CN1938006A - 用于口服摄取基质的肠溶包衣 - Google Patents

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Abstract

公开了用于口服摄取基质例如药片和食品补充剂的肠溶膜包衣系统。在优选的方面，所述肠溶膜包衣包含乙基纤维素分散体和基本上胃不溶性孔形成剂例如海藻酸钠。

Description

用于口服摄取基质的肠溶包衣
发明背景
发明领域
本发明的领域为用于口服摄取基质(substrate)的肠溶包衣，所述基质例如药片和食品补充剂。
现有技术的描述
在该领域中，已经存在大量有用的肠溶包衣制剂，包括Acryl-EZE和Sureteric，这两种都由本申请的受让人制备和出售。然而，目前市售的肠溶包衣制剂的所有成分都已被批准用于全球每个目标市场的食品、营养补剂和药物应用。而且，在食品、营养补剂和药物市场中继续存在发展新的、肠溶包衣产品的需要，该产品可使药物或营养补剂的公司能明确地从竞争中脱颖而出。
一本名为“Alginates for Pharmaceutical Applications”(代号：PHARM/ALG/0800)的小册子，由International Specialty Products出版，本文将其引入作为参考，指出藻酸盐例如海藻酸钠已被用于某些市售片包衣系统中，用以获得在胃中的肠溶屏障。其还指出藻酸盐可以以5-10％的水平溶于水中，如果加入增塑剂例如甘油或丙二醇，则产生具有较好完整性的膜。然而，在该小册子中没有公开或暗示如何以高于10％的固体水平水溶液进行包衣，所述包衣将产生更快的包衣方法，和总的来说更经济的操作。而且，增加海藻酸钠水溶液的浓度高于10％(w/w)将导致溶液增粘，其将使得难于或不可能压出和喷雾溶液。
US 6,365,148公开了一种复合系统(multiple systems)，当包衣在乳酸菌颗粒上时，该系统能获得肠溶效果。也公开了可使用低温下藻酸盐的单独包衣或与“控释”表层包衣联合以用于获得肠溶效果，该表层包衣可由海藻酸钠和/或乙基纤维素组成。已证实无论是单独的控释层(表层包衣)，还是乙基纤维素和海藻酸钠在单一包衣层中的特定组合，都将不能起有效的肠溶包衣的效果。而且，′148专利公开了使用有限数量的增塑剂，其不是必需的，也不是用于成膜和特殊感觉性质最优选的。例如，′148专利没有记载有关癸二酸二丁酯和中链甘油三酸酯(也称为分馏的椰子油)的用途。
尽管现有技术已经提供了一些改进，但其继续需要改善肠溶包衣系统。本发明符合这一需要。
发明简述
本发明的一个主题是制备肠溶包衣系统，其具有广泛的调节接受性(regulatory acceptance)，且能以较高生产方法施用于口服摄取基质。根据这一和其它的主题，本发明一个优选的方面包括肠溶包衣系统，该系统包含乙基纤维素水性分散体和基本上胃不溶性孔形成剂(pore former)(即，在胃中pH为约1下不溶)。在本发明优选的一个方面，膜包衣系统的纤维素部分通过包含Surelease来提供，Surelease为Colorcon，West Point，PA的一种产品，其为包含乙基纤维素水性分散体和增塑剂的配制的产品。优选的基本上胃不溶性孔形成剂为海藻酸钠。
本发明的另外方面包括制备本文描述的膜包衣系统的方法，以及用本发明的肠溶衣系统包衣的口服摄取基质(片、胶囊形片等)。
发明详述
a)分散体的乙基纤维素部分
根据本发明的第一个方面，提供包含乙基纤维素分散体和基本上胃不溶性孔形成剂的肠溶包衣系统。本发明的乙基纤维素分散体包括乙基纤维素，其在乳化剂例如油酸铵的帮助下均匀地分散在水中，乙基纤维素的粒径范围为亚微米至微米，通常范围为约0.1至10微米。乙基纤维素分散体可任选地和优选地包含增塑剂例如癸二酸二丁酯或中链甘油三酸酯。这样的乙基纤维素分散体可以根据US专利No.4,502,888来制备，本文将其引入作为参考。一种这样的乙基纤维素分散体产品可根据在本专利中公开的方法制备，其商品名为Surelease，售自Colorcon of West Point，PA。根据该实施方案，乙基纤维素颗粒与油酸和增塑剂混合，然后挤压并熔化。之后，于减压下在高剪切混合装置中，将熔化的增塑的乙基纤维素直接乳化于氨水中。油酸铵在原位(in situ)形成，用于稳定和形成增塑的乙基纤维素颗粒分散体。然后，另外加入纯净水，得到最终固体物质。也可参见U.S专利No.4,123,403，将其引入本文作为参考。
在本发明的另一方面，乙基纤维素分散体还可通过如下方式制备：先将乙基纤维素溶于水不混溶的有机溶剂中，在水中使有机溶液乳化，任选地借助于添加剂，和从混悬液中除去有机溶剂。该方法详细描述于美国专利No.4,330,338，将其引入本文作为参考。一种这样的产品是根据在该专利中描述的方法制备的，商品名为AquacoatECD，售自FMC of Philadelphia，PA。然而，在该制备过程中，掺入到乙基纤维素分散体中的增塑剂不是常规的，所述增塑剂可任选地和优选地在分散体制备完成后加入。
用于本发明膜包衣系统的非限定性的适宜增塑剂包括羧酸烷基酯、聚丙二醇、蓖麻油、分馏的椰子油、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋汀、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯或其混合物。优选地，增塑剂为癸二酸二丁酯、中链甘油三酸酯例如分馏的椰子油或其混合物。增塑剂的存在量可以为最多占本发明膜包衣系统中乙基纤维素含量的约30％。优选地，增塑剂的存在量为膜包衣系统中乙基纤维素含量的约10％至约25％，更优选地为约10％至约25％。
包括在本发明的膜包衣系统中的乙基纤维素的含量主要取决于选择的类型，但为了阐述而不是限定的目的，乙基纤维素的浓度通常为约5％至30％，最优选7.5％至20％。
b)胃不溶性孔形成剂
包括在本发明的膜包衣系统中的胃不溶性孔形成剂可以是任意本领域已知的可以与乙基纤维素分散体相容使用的形成孔的化学种类，其基本上在低于约3的pH下不溶，但是在高于约5的pH下易溶。优选地，胃不溶性孔形成剂为海藻酸钠。另外的或除了海藻酸钠之外，本发明的膜包衣系统还可包括海藻酸或其它藻酸盐，例如海藻酸钾或其它脱质子化海藻酸和单价阳离子形成的盐。优选的的是，低粘度级的海藻酸钠，尤其是在1％水性溶液中溶液粘度低于约100厘泊的那些。特别优选的是KeltoneLVCR和ManucolLB低粘度海藻酸钠级，售自ISP。
包括在本发明的膜包衣系统中的胃不溶性孔形成剂的含量将主要取决于选择的胃不溶性孔形成剂，但为了阐述而不是限定的目的，海藻酸钠浓度通常为约0.5至10％，，优选为约1.0至5.0％，最优选含量为约1.5-3.5％。
c)乙基纤维素：胃不溶性孔形成剂的比例
在本发明最优选的方面，膜包衣系统中乙基纤维素与胃不溶性孔形成剂的比例范围为约1∶1至约10∶1。在优选的方面，比例为约3.5∶1至约6∶1，然而在更优选的方面，其为约4.25∶1。
如前所述，优选的胃不溶性孔形成剂为海藻酸钠，优选的乙基纤维素分散体的来源为Surelease。一个包含这两个组分的本发明的膜包衣系统的实例将实质上包含的Surelease的非水成分(标称25％固体)与海藻酸钠的优选比例为85∶15(w/w)。由于Surelease的非水成分包括约75％的乙基纤维素，乙基纤维素与海藻酸钠的优选比例为63.75∶15或约4.25∶1(w/w)。为了描述的目的，“固体”指所有的非水成分，包括可能的增塑剂，当纯净时以液体状态存在。
d)优选的分散体固体水平
Surelease为供应25％固体的分散体，而且在本发明中，将其与包含适宜量海藻酸钠的水性溶液混合以得到上文描述的比率。在本发明优选的方面，本发明分散体最终的％固体水平为不会增加分散体粘度至分散体难于制备的尽可能的高。如本领域技术人员所能理解的，人们开始认识到当粘度大于约2,000厘泊(cps)时，难于喷雾分散体(不考虑含量)。因此，本发明最终膜包衣系统或分散体的粘度小于约2,000cps。优选地，分散体粘度为约100至约1,000cps。粘度指数随着分散体中海藻酸钠含量的增加而增加。因此，非常重要的是小心监测海藻酸钠含量和全部固体水平，使其保持在本发明描述的范围内。粘度低于100厘泊的分散体是可以制备的；然而，这些分散体将可能具有低的总固体水平，从包衣处理时间上来说其将是不利的。优选地，本发明的分散体将施用到片剂或片芯上，全部固体水平不低于10％，同时保持乙基纤维素和海藻酸钠比例为优选的范围1∶1至10∶1。通常，本发明的膜包衣系统施用时，其固体水平为约10至约20％，更优选的水平为约15.0％。
e)辅助成分
肠溶膜包衣系统可包含大量在膜包衣领域常用的添加剂。这些添加剂包括表面活性剂、乳化剂、抗粘剂(detackifiers)、助流剂、调味剂、着色剂等，及其混合物.
表面活性剂和乳化剂有助于制备稳定的乳剂。所述乳化剂可以是阴离子乳化剂，例如月桂硫酸钠(USP)，阳离子乳化剂例如季铵卤化物(例如鲸蜡基吡啶鎓氯化物)或非离子乳化剂例如直链脂肪醇ethoxylatesor或聚氧乙烯缩合物(示例为Spans和吐温或聚氧乙烯聚丙二醇如Pluronic F68，售自BASF Corp.，Mt.Olive，NJ)。也使用其它的试剂来产生这些功能，包括材料例如脂肪酸多甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、脂肪和脂肪酸的丙二醇单酯或二酯、硫酸月桂酯钠和脱水山梨醇单硬脂酸酯。通常，本发明的乳剂和胶乳可在不使用表面活性剂或乳化剂下制备，但是在大多数情况下，使用这些添加剂会得到良好的粒径和更好的稳定性。在没有添加剂的益处下，上列的生物可降解聚合物形成乳液和产生胶乳。
多种其它的添加剂可有利地包括在分散体中用于增强其性质，例如鲸蜡醇、蜂蜡、(黄色、漂白的或白色和自然白)、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、可可脂、脂肪酸例如硬脂酸、单甘油酯、甘油二酯和甘油三酸酯(包括单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯等和自乳化单硬脂酸甘油酯)、甘油乳酸硬脂酸酯、油酸酯或棕榈酸酯(其它自乳化蜡)、脂肪酸甘油乳酸酯(也是自乳化的)月桂酸、月桂醇、亚油酸、辛醇和醋酸酯和石蜡。大量添加剂例如巴西棕榈蜡和chlorowax改善片剂包衣的外观。当然，这些可作为抛光剂加入到系统中。
乳化剂和表面活性剂构成膜包衣系统的约0.1％至10％重量。更优选地，乳化剂为系统的约0.3％至6％重量，而最优选地，其为0.5％至约3.5％重量。
调味剂，其主要用于掩蔽味道和/或气味，可以是香草醛、柠檬酸钠、柠檬酸、薄荷、桔子、柠檬油或其它药用批准的调味剂或掩味剂及其组合。
着色剂可以是FD&和D&C色淀、二氧化钛、铁氧化物、天然颜料、珠光剂或由U.S.Federal Drug Administration批准用于摄入的染料，或其组合。优选地，着色剂的含量占系统的约0.01％至约30％重量。对于包含在系统中的Surelease而言，着色剂应当是任意上述的着色剂，其在分散体的pH下(约为10)是稳定的。
g)制备膜包衣系统—分散体的方法
根据本发明的另一个方面，提供制备本发明的膜包衣系统的方法。该方法包括提供和制备乙基纤维素颗粒(具有上述的粒径分布)的水性分散体，和将该分散体与包含胃不溶性孔形成剂的溶液混合。用合适的混合器例如旋桨式搅拌器混合该混合物，直到得到基本均匀的分散体。在本发明优选的方面，本发明的肠溶分散体是按下述方法制备的：将适宜的海藻酸钠例如Manucol LB加入到适宜量的蒸馏水中形成约5％的溶液，用旋桨式搅拌器搅拌该组合物足够时间直到海藻酸钠完全溶解，均匀分散在水中，从而制备得到包含胃不溶性孔形成剂海藻酸钠的溶液。给该溶液中加入包含增塑剂的Surelease商标的充分配制的乙基纤维素分散体。轻轻混合得到的分散体足够时间直到得到均匀的包衣分散体，优选地具有约10-20％的固体含量，在室温下粘度为100-2,000厘泊(Brookfield viscometer，spindle 2，20 r.p.m.)。
辅助成分可以按多种方式加入。首先，在水中分散之前，将辅助成分加入到胃不溶性孔形成剂中。在这种情况下，优选地，在加入水之前，将辅助成分与胃不溶性孔形成剂预混合，得到均匀的混合物。第二，在乙基纤维素分散体加入之前，连续将辅助成分加入到搅拌的胃不溶性孔形成剂水溶液中，确保辅助成分均匀分散。第三，在给分散体中加入胃不溶性孔形成剂水溶液之前，可将辅助成分加入到乙基纤维素分散体中，确保辅助成分均匀分散。第四和最后，在胃不溶性孔形成剂和乙基纤维素分散体混合后，可将辅助成分加入到它们的混合物中。再次，注意操作以确保所有成分都均匀混合。
h)片芯的施用万法
根据本发明的另一个方面，提供用本文描述的含有肠溶膜包衣系统包衣口服摄取基质的方法。该方法包括将本文描述的肠溶膜包衣系统施用到基质例如口服摄取基质上。可用本发明包衣系统包衣的适宜基质的非限定实例包括压片、胶囊形片、包含药物的、营养品和食品补充剂的芯，以及其它本领域已知的口服摄取芯。Garlic片和包含鱼油的软明胶胶囊是适宜口服摄取基质的实例。优选地，将肠溶膜包衣系统施用到片剂或其它核上直到实现增重为约0.5％至约20％。更优选地，增重为约2％至约10％，然而最优选地，增重为约4％至约8％。优选使用本领域已知的包衣药片或多微粒方法进行包衣。
在本发明的另一方面，在应用本发明的肠溶包衣之前，片芯用隔离衣来包衣，使增重至多为约3％重量。隔离衣的目的在于提高片芯的机械强度，并起基质和表层包衣之间的屏障层作用，以防止基质和肠溶表层之间的可能相互作用。适宜的隔离衣包括基本上不能延迟芯中活性成分制剂释放的那些包衣。这些速释释放膜包衣系统的非限定性实例为Opadry、Opadry II、Opadry NS和Opaglos2，售自Colorcon。
实施例
下述实施例用于对本发明进一步的解释，但不意味着以任何方式限制本发明的范围。
下述材料用于本发明的实施例：
材料   功能  供应商
Surelease(乙基纤维素含量：18.8％)(中链甘油三酸酯含量：4％，21.3％，相对于以乙基纤维素)(25％固体w/w)   成膜剂  Colorcon
海藻酸钠a)Manucol LBb)Keltone LVCR   膜/孔形成剂1％溶液＝4cP1％溶液＝50cP  ISP Alginates
OpadryNS Clear   成膜剂/隔离层  Colorcon
OpadryClear   膜/孔形成剂  Colorcon
片芯
Garlic Core A-11.2毫米标准凹圆(总重545毫克)
Garlic Core B-19.2-毫米胶囊形片剂(总重875毫克)
实施例1
a)物质组合物
使用隔离包衣分散体和由本发明组合物的肠溶包衣分散体顺序包衣Garliccores(1.0Kg总量Core A)，隔离包衣分散体由OpadryNS Clear包衣组合物制成。
首先，Opadry NS隔离包衣分散体是通过将Opadry NS制剂(30克)加入到蒸馏水(345克)中，并使用螺旋桨式搅拌器搅拌该混合物45分钟来制备的。得到的分散体为均匀的，黄棕色。将该分散体包衣到片剂上产生30克/1,000克或3％的理论增重。
本发明的肠溶分散体是按下述方法制备的。海藻酸钠溶液是通过将Manucol LB(12克)加入到蒸馏水(249.33克)中，并使用螺旋桨式搅拌器搅拌该混合物45分钟制备的。得到的溶液为不透明的，黄棕色。将Surelease(272克)加入到该溶液中，用螺旋桨式搅拌器轻轻混合得到的分散体30分钟。由于Surelease包含25％(w/w)非水或“干”成分，由Surelease分散体加入到得到的混合物中的非水成分的含量为68克。因此，非水Surelease成分与海藻酸钠的相对比率为68∶12克或85％比15％(w/w)。最终包衣分散体具有的分散体固体含量为533.33克总包衣分散体中的非水成分80克，或约15％固体。最终的包衣分散体为不透明的，米色，室温保持粘度为378厘泊(Brookfield粘度计，纺锤状2，20 r.p.m.)。
b)施用方法
将片芯(Garlic Core A，1.0kg量)加入到全穿孔的、侧面排气的包衣锅(1千克容量)中，该包衣锅装有含有一个泵压头的Cole-Parmer Masterflex泵、硅酮管和一个空气辅助的喷嘴。在下述处理条件下，顺序用Opadry NS隔离层(3％理论增重，8％固体)和本发明的包衣分散体包衣该芯：
c)包衣参数-隔离层和肠溶层
 参数     隔离层     肠溶层
 进气温度(℃)     57     57
 排气温度(℃)     44     44
 产品温度(℃)     43     41
 流体给料速率(g/min.)     12     12
 雾化压力(psi)     25     30
 模式(pattern)气压(psi)     25     30
 干燥空气体积(cfm)     120     120
 平锅转速(rpm)     15     16
 处理时间(分钟)     28     37
将肠溶层有4、6和8％增重的样品从包衣锅中移出用于分析。
d)分析方法
在盐酸(0.1N)中对六个片剂进行崩解分析1小时。在这段时期后，从崩解池中移除片剂，检查破裂、剥落、膨胀或膜破裂的机箱。以“通过”的鉴定结果为表示六个片剂没有显示破裂、剥落、膨胀或膜破裂。
在0.1N HCl中测试之后，将片剂直接放置于pH6.8磷酸缓冲液中，检测崩解时间。所列结果为片芯(garlic core)完全崩解需要的平均时间。
                 崩解结果-实施例1
  理论增重     肠道崩解     pH6.8缓冲液崩解时间(分钟:秒)
  Garlic Core A     不适用     40:42+/-5:14
  4％     通过     71:54+/-13:48
  6％     通过     87:30+/-8:30
  8％     通过     95:30+/-4:52
实施例2-4
实施例2-4为按照与实施例1中描述的方法类似的方法制备的本发明组合物，对组合物或施用方法做了微小调整，如下表中所述。
在实施例2-4中，最终剂型的外观和结构类似于实施例1中的剂型的性质。记录实施例2中的不同，实施例2中Surelease固体与海藻酸钠的比例为75/25，需要更高的肠溶层增重以获得肠溶保护。而且，在pH6.8缓冲液中和在与实施例1相比相等的增重下，较高的海藻酸钠含量提供更快的崩解时间。
因此，实施例3-4表明较高的粘度和较高的分子量等级的海藻酸钠可被成功地用于本发明的组合物；然而，需要使用较高粘度等级的海藻酸钠，如此可制备低固体含量的分散体，从而确保它们可以是充分的低粘度，易于喷雾到片剂上。
比较数据表-实施例2-4
                    分散体中的重量(克)
  成分     实施例2     实施例3     实施例4
  Surelease(与实施例1相同)Keltone LVCR海藻酸钠50cPManucol LB     24020     27212     27212
海藻酸钠4cP另加的水总分散体(克)芯类型Garlic Core AGarlic Core B隔离衣(如果应用)Opadry NS Clear干固体含量(％)分散体粘度(cP) 273.3533.3××15％690 356.0640××12.5％1550 356.0640×12.5％1550
                 崩解结果-实施例2-4
  理论增重     肠道崩解     pH6.8缓冲液中崩解时间(分钟:秒)
  Garlic Core B     不适用     55:12
  实施例2-8％     通过     62:00+/-4:34
  实施例3-4％     通过     98:12+/-5:57
  实施例4-4％     通过     97:24+/-8:17
实施例5-6
实施例5-6为按与实施例1中描述的方法类似的方法制备比较组合物和分散体，对组合物或施用方法做了微小调整，如下表中所述。
在实施例5-6中，在pH6.8的缓冲液中记录崩解时间的差异。将OpadryClear包含于肠溶膜包衣系统中会显著地增加崩解时间至一点，在该点这些包衣的剂型将被认为不适于人类消耗。这表明海藻酸钠使产生了孔，通过这些孔，周围的介质或活性成分可以比基于羟丙甲基纤维素的膜包衣系统以更有效地移动。
比较数据表-实施例5-6
                    分散体中的重量(克)
成分  实施例5  实施例6
Surelease E-7-19010(与实施例1相同)Opadry Clear另加的水总分散体(克)芯类型Garlic Core B隔离衣(如果适用)Opadry NS Clear干固体含量(％)分散体粘度(cP)     27212516800×10％44     27212516800××1O％44
               崩解结果-实施例5-6
  理论增重     肠道崩解     pH6.8缓冲剂崩解时间(分钟:秒)
  实施例5-4％     通过     ＞300分钟
  实施例6-4％     通过     ＞300分钟

Claims (25)

1.肠溶膜包衣系统，包含乙基纤维素分散体和基本上胃不溶性孔形成剂。
2.权利要求1的肠溶膜包衣系统，其中所述基本上胃不溶性孔形成剂为海藻酸钠。
3.权利要求1的肠溶膜包衣系统，其中所述乙基纤维素分散体中的乙基纤维素与胃不溶性孔形成剂的比例为约1∶1至约10∶1。
4.权利要求3的肠溶膜包衣系统，其中所述乙基纤维素分散体中的乙基纤维素与胃不溶性孔形成剂的比率为约3.5∶1至约6∶1。
5.权利要求4的肠溶膜包衣系统，其中所述乙基纤维素分散体中的乙基纤维素与胃不溶性孔形成剂的比率为约4.25∶1。
6.权利要求1的肠溶膜包衣系统，其中所述乙基纤维素分散体包含增塑的乙基纤维素颗粒。
7.权利要求1的肠溶膜包衣系统，其中所述乙基纤维素分散体中的乙基纤维素颗粒具有约0.1至约10微米的平均粒径。
8.权利要求1的肠溶膜包衣系统，还包含增塑剂。
9.权利要求8的肠溶膜包衣系统，其中增塑剂选自癸二酸二丁酯、中链甘油三酸酯及其混合物。
10.权利要求8的肠溶膜包衣系统，其中增塑剂的存在量至多为乙基纤维素量的约30％。
11.权利要求10的肠溶膜包衣系统，其中增塑剂的存在量为乙基纤维素量的约15％至约25％。
12.权利要求1的肠溶膜包衣系统，其中粘度小于约2,000厘泊。
13.权利要求12的肠溶膜包衣系统，其中粘度为约100至约1,000厘泊.
14.权利要求2的肠溶膜包衣系统，其中海藻酸钠的浓度为约0.5至约10％。
15.权利要求14的肠溶膜包衣系统，其中海藻酸钠的浓度为约1.0至约5.0％。
16.权利要求15的肠溶膜包衣系统，其中所述海藻酸钠的浓度为约1.5至约3.5％.
17.权利要求1的肠溶膜包衣系统，其中总固体水平为至少约10％。
18.权利要求17的肠溶膜包衣系统，其中总固体水平为约10至约20％。
19.权利要求1的肠溶膜包衣系统，还包含选自乳化剂、抗粘剂、表面活性剂、助流剂、调味剂、着色剂及其混合物中成分。
20.用权利要求1的肠溶膜包衣系统包衣的口服摄取基质。
21.权利要求20的口服摄取基质，还包含隔离衣。
22.权利要求20的口服摄取基质，其中所述肠溶膜包衣系统的使用量为增重约0.5至约20％。
23.权利要求22的口服摄取基质，其中所述肠溶膜包衣系统的使用量为增重约4至约8％。
24.用肠溶膜包衣来包衣口服摄取基质的方法，包括将权利要求1的肠溶膜包衣系统施用到口服摄取基质上。
25.权利要求24的方法，还包括在施用肠溶膜包衣系统之前，施用隔离衣的步骤。
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