CN102579440B - 一种稳定的左旋氨氯地平组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的左旋氨氯地平药物组合物，包括：以左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐组成的活性成分，稳定剂，填充剂，崩解剂和润滑剂。所述的稳定剂为磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、枸橼酸或枸橼酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物。本发明通过选择合适的辅料，在片剂内形成一个弱酸性的微环境，阻断其湿、热、光照条件下的降解，以此来保证药品的稳定性质量。

Description

一种稳定的左旋氨氯地平组合物

技术领域

本发明涉及一种稳定的左旋氨氯地平药物组合物，具体涉及左旋氨氯地平的药物制剂、配方组成及制备方法。

背景技术

左旋氨氯地平(Levamlodipine)是氨氯地平的左旋异构体，其为长效的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可以阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，从而产生药理作用。本品可以直接舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而具有抗高血压的作用。同时本品还是一种有效地缓解心绞痛的药物，它对血管有较高的亲和力，而且能够显著延长缺血性心肌患者的运动时间和运动致心绞痛发作的时间，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油的消耗量。苯磺酸左旋氨氯地平是左旋氨氯地平的成盐产物，在氨氯地平的基础上去掉无生物活性的右旋成分而成，减轻了右旋成分的毒副作用，使药效提高了2倍。适用于单用或联合用药治疗高血压、心绞痛(尤其是自发性心绞痛、冠心病心绞痛)。初始计量为2.5mg，根据患者临床反应，可将剂量增加，最大可增至5.0mg。

目前左旋氨氯地平已经在临床上广泛使用，大量临床实践表明左旋氨氯地平是长效、安全、有效的药物，在临床上有特殊的药理作用和治疗效果。但由于左旋氨氯地平在湿、热、光照条件下均不稳定，易发生降解生成副产物，影响片剂质量，并进一步影响片剂在人体内的安全性。且在市场上左旋氨氯地平类药物的体外溶普遍偏低，目前尚无报道显示通过改进处方工艺的方法从而得到一种稳定性良好的且体外溶出较好的左旋氨氯地平片。

发明内容

为了克服左旋氨氯地平稳定性差及体外溶出偏低的缺点，本发明提供了一种左旋氨氯地平的片剂配方及制备方法。

由于左旋氨氯地平在湿、热、光照条件下均不稳定，本发明通过选择合适的辅料，在片剂内形成一个弱酸性的微环境，阻断其湿、热、光照条件下的降解，以此来保证药品的稳定性质量。在生产工艺中，通过采用粉末直接压片的方法，保证药品在生产过程中不受湿度和温度的影响。通过对处方及工艺的优化，保障了药物在生产过程中的稳定性，提高了产品质量。于此同时，本发明通过合理的辅料选取及比例分配在保证稳定性的前提下，很好的解决了左旋氨氯地平体外溶出偏低的问题。

本发明所制得的左旋氨氯地平片稳定性良好，体外溶出良好。

本发明提供的左旋氨氯地平片采用粉末直接压片法，其工艺简单、易操作、重复性好，适用于产业化大生产。

本发明提供了一种稳定的左旋氨氯地平组合物，该组合物包括：以组合物重量计，以左旋氨氯地平计2％～15％的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分，20％～60％的稳定剂，15％～50％的填充剂，5％～25％的崩解剂，0.2％～5％的润滑剂。

优选，本发明的稳定的左旋氨氯地平组合物，以组合物重量计，包括以左旋氨氯地平计2％～10％的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分，20％～45％的稳定剂，20％～50％的填充剂，5％～20％的崩解剂，0.2％～5％的润滑剂。

合适的活性成分选自左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种：乙酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐，优选苯磺酸盐、马来酸盐。

合适的稳定剂选自磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、枸橼酸或枸橼酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选磷酸氢钙。

合适的填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精或甘露醇中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物，更优选微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比为4:1～1:1。

合适的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选交联聚维酮。

合适的润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂醇富马酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选硬脂酸镁。

本发明提供的组合物采用粉末直接压片技术进行制备，以减少在制备过程中造成的左旋氨氯地平降解，制备方法为：

1)将左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐与稳定剂混合均匀后过80目标准筛；

2)将所述1)中的物料与剩余的填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀后，采用粉末直接压片法进行制备。

本发明组合物可以用于治疗高血压，心绞痛，尤其是自发性心绞痛、冠心病心绞痛。

本发明组合物在处方组成中，选择了适当的稳定剂，使稳定剂在片剂内形成一个弱酸性的微环境，阻断其湿、热、光照条件下的降解途径，保证了药品在湿、热、光照条件下的稳 定性，提高了药品的质量；在生产工艺中，通过采用粉末直接压片的方法，保证药品在生产过程中不受湿度和温度的影响。通过对处方及工艺的优化，保障了药物在生产过程中的稳定性，提高了产品质量。于此同时，本发明通过合理的辅料选取及比例分配在保证稳定性的前提下，很好的解决了左旋氨氯地平片体外溶出偏低的问题。

在已授权专利《苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法》(公开号：CN101559043)中，优选乳糖作为填充剂，根据文献及试验结果，苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖有配伍禁忌，试验结果见表7。通过对此专利药品稳定性的考察结果可知，苯磺酸左旋氨氯地平长期留样6个月时，有关物质已显著升高，对药品质量产生很大影响，试验结果见表8。

在已授权专利《苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法》(公开号：CN102028662)中，同样采用了乳糖作为填充剂，如前所述，苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖有配伍禁忌，虽在处方中加入了β-环糊精作为包合剂，但在长期试验过程中，仍发现其有关物质显著升高，对其稳定性无显著提高。

附图说明

图1实例一～实施例五及对比例一样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线

实施例一的样品溶出曲线 实施例二的样品溶出曲线 实施例三的样品溶出曲线 

实施例四的样品溶出曲线 实施例五的样品溶出曲线 对比例一的样品溶出曲线 

下面以苯磺酸左旋氨氯地平为例但不局限于苯磺酸左旋氨氯地平对本发明进行进一步的说明。

实施例一

处方：

工艺：

1)将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与磷酸氢钙混合后过80目标准筛；

2)将剩余的辅料与所述1)中的物料混合均匀，以Φ6.0mm冲压片即得。 

实施例二

处方：

工艺：

1)将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与硫酸钙混合后过80目标准筛；

2)将剩余的辅料与所述1)中的物料混合均匀，以Φ6.0mm冲压片即得。 

实施例三

处方：

工艺：

1)将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与磷酸钙混合后过80目标准筛；

2)将剩余的辅料与所述1)中的物料混合均匀，以Φ6.0mm冲压片即得。 

实施例四

处方：

工艺：

1)将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与枸橼酸混合后过80目标准筛；

2)将剩余的辅料与所述1)中的物料混合均匀，以Φ6.0mm冲压片即得。 

实施例五

处方：

工艺：

1)将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与枸橼酸钠混合后过80目标准筛；

2)将剩余的辅料与所述1)中的物料混合均匀，以Φ6.0mm冲压片即得。 

根据实施例制备不含稳定剂的对比例处方，具体内容见实施例一。

对比例一

处方：

工艺：

1)将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平过80目标准筛； 

2)将剩余的辅料与所述1)中的物料混合均匀，以Φ6.0mm冲压片即得。 

根据已授权专利《苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法》(公开号：CN101559043)和已授权专利《苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法》(公开号：CN102028662)两个专利中所述的实施例制备对比例二和对比例三的样品，具体内容见对比例二和对比例三。

对比例二

处方

制备方法： 

1)按上述处方，称取原、辅料采用倍散稀释混合法混合，置高速超微粉碎机内磨粉1～2分钟，将粉碎后的混合粉过200目标准筛，备用。

2)用80％乙醇水溶液做为润湿剂。

3)将润湿剂对处方下的混合细粉混合搅拌均匀，并制软材，用18目筛制成颗粒，置60℃混箱内干燥3小时，得到干燥颗粒。

4)将3)中的干燥颗粒加入处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁混合均匀后用16目标准筛整粒，以Φ6.5mm的浅冲圆形冲模压片。

对比例三

处方

制备工艺： 

1)按照以上处方称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平及β-环糊精，将β-环糊精加3倍量的纯化水研磨均匀，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95％乙醇溶液，将溶解后的β-环糊精溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均匀，置胶体磨中充分研磨至糊状，抽滤，纯化水洗涤，40℃真空干燥2小时，作为母粉；

2)称取处方量的乳糖和微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均匀，磨粉过100目筛；

3)加入适量的2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇溶液，用18目标准筛制粒；

4)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水分控制在4％以内；

5)干燥后的颗粒用16目标准筛整粒后加入处方量的交联聚依稀吡咯烷酮和硬脂酸镁，充分混合均匀；

6)用Φ6.5mm的浅圆形冲压片。

取实施例一～实施例5样品和对比例一样品进行稳定性试验及溶出度考察，试验方法如下：

(1)取实施例一～实施例5样品和对比例样品，分别于高温60℃、40℃、RH75％、RH92.5％和光照强度4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天相比较，试验结果见表1-表6。

(2)取实施例一～实施例5样品和对比例一样品按照苯磺酸左旋氨氯地平片国家药品标准([WS₁-(X-020)-2002Z])进行溶出度考察，分别于5min、10min、20min、30min、45min、60min取样5ml，同时补充同温度同体积的溶出介质，过滤，取续滤液作为供试品溶液。照溶出度测定项下方法进行测定，并以时间与溶出度绘制溶出曲线，见图1。

表1实施例一自制片影响因素试验结果

表2实施例二自制片影响因素试验结果

表3实施例三自制片影响因素试验结果

表4实施例四自制片影响因素试验结果

表5实施例五自制片影响因素试验结果

表6对比例一自制片影响因素试验结果

通过实施例与对比例的影响因素结果进行对比不难看出，加入稳定剂的实施例样品的稳定性明显好于不加稳定剂的对比例样品。因此加入适当的稳定剂可以改善苯磺酸左旋氨氯地平片的稳定性。通过实施例中加入不同稳定剂样品的影响因素试验结果可以得出，在不同稳 定剂中，磷酸氢钙在改善片剂内微环境的能力明显优于其他稳定剂，可以很好的在片剂内形成一个弱酸性的微环境，有效地阻断了药物在湿、热、光照条件下的降解，从而使药品的稳定性得到保障。

根据实文献报道，乳糖与苯磺酸左旋氨氯地平有配伍禁忌，根据这一报道取苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖以1∶5的比例按照药物影响因素试验方法进行试验，配制样品置于40℃、60℃恒温烘箱及光照强度为4500Lx±500Lx的光照箱中，于0天、5天、10天考察其有关物质变化。试验结果见表7。

表7苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖辅料相容性试验结果

通过苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖的辅料相容性试验结果可知，苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖有配伍禁忌，因此为保证药品的质量不宜在处方中使用乳糖。

取实施例一样品与对比例二及对比例三样品按市售包装，在温度25℃±2℃、RH60％±10％的条件下放置12个月。每3个月取样1次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样进行检测，并将结果与0月比较，对其长期稳定性进行评价，试验结果见表8。

表8苯磺酸左旋氨氯地平片长期稳定性试验结果

通过实施例一与对比例二和对比例三的长期稳定性试验结果可知，按照已授权专利《苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法》(公开号：CN101559043)和已授权专利《苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法》(公开号：CN102028662)两个专利中所述的实施例所制得的对比例二和对比例三样品，因其处方中存在与主药有配伍禁忌的乳糖，且二者均在制备过程中引入了不利于制剂稳定性的湿和热，因此其所制得的样品在长期放置6个月时有关物质已经明显增加，药品质量存在严重缺陷，不利于药物的长期储存。

而通过实验证明本发明组合物在处方组成中，加入了适当的稳定剂，在片剂内形成一个弱酸性的微环境，阻断其湿、热、光照条件下的降解，以此来保证药品的质量；在生产工艺中，通过采用粉末直接压片的方法，保证药品在生产过程中不受湿度和温度的影响。通过对处方及工艺的优化，保障了药物在生产过程中的稳定性，提高了产品质量。

与未加入稳定剂的对比例一样品的影响因素试验结果相比及与对比例二和对比例三样品的长期稳定性试验的对比充分说明了本发明所制得的左旋氨氯地平片在提高稳定性方面的优越性。

同时本发明通过合理的辅料选取及比例分配，使本发明所制得的左旋氨氯地平片在体外溶出上具有明显优，较好的解决了市场上左旋氨氯地平片类药物溶出偏低的问题，使药品质量得到了提高。见附图1，最下面的曲线是对比例一的溶出曲线。

结论：

1、本发明所提供的左旋氨氯地平片在体外溶出上具有明显的优势，较好的解决了左旋氨氯地平类药物体外溶出偏低的问题。

2、本发明所提供的左旋氨氯地平的药物组合及其制备方法较好的控制了湿、热等不利于制剂质量的因素，并通过加入适当的稳定剂以及使用较好的制备工艺严格控制了水分、温度对制剂稳定性的影响，从而有效的提高了制剂的稳定性，使本发明所制得的左旋氨氯地平片在稳定性上具有独特的优越性。

3、本发明所提供的左旋氨氯地平片稳定性良好，体外溶出良好，较好的提高了药品的质量。

4、本发明采用粉末直接压片工艺，工艺简单易行，重复性好，质量可控，适用于工业化生产。

Claims (6)

1.一种稳定的左旋氨氯地平组合物，该组合物包括：以组合物重量计，以左旋氨氯地平计2％～15％的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分，20％～45％的稳定剂，20％～50％的填充剂，5％～20％的崩解剂，0.2％～5％的润滑剂；

其中所述稳定剂为磷酸氢钙；

所述填充剂为微晶纤维素和预胶化淀粉，微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比4∶1～1∶1；

所述崩解剂为交联聚维酮；

该组合物是采用包括如下步骤的方法制备：

1)将药物活性成分与稳定剂混合均匀；

2)将所述1)中的物料与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀后，采用粉末直接压片法进行压片。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中以组合物重量计，所述活性成分为左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，其中左旋氨氯地平药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种：乙酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐或者酒石酸盐。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中以组合物重量计，所述活性成分左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量以左旋氨氯地平计为2％～10％。

4.根据权利要求1所述的组合物，所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂醇富马酸钠中的一种或二种以上的组合物。

5.根据权利要求4所述的组合物，所述润滑剂为硬脂酸镁，以组合物重量计，其含量为0.2％～5％。

6.根据权利要求1所述的一种稳定的左旋氨氯地平组合物，其特征在于，适用于单用或联合用药治疗高血压，心绞痛。