CN104688734B - 一种含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物，所述的药物组合物含有苯磺酸左旋氨氯地平、聚维酮、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有硬脂酰乳酸钠。本发明的本发明的产品稳定性好，光学纯度高、溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平，化学名为(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，为钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道( 慢通道) 进入细胞，直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。
专利200910192965.4 以β-环糊精包合苯磺酸左旋氨氯地平，增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性。
专利200910147904.6公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。含有苯磺酸左旋氨氯地平1～10g，特别优选地2.5g；乳糖50～100g，优选地，67～87g，特别优选地80g；低取代羟丙基纤维素5～55g，优选地20～40g，特别优选地30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2～20g，优选地5g；硬脂酸镁0.5～2.5g，优选地1.5g。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片溶出度95％以上、产品稳定性好。采用乙醇水溶液或水为湿润剂。但专利显示，其在高温、光照条件下有关物质增加明显，初始有关物质也较高。
虽然苯磺酸左旋氨氯地平片已经有数种的专利，但苯磺酸左旋氨氯地平在水中不溶，且对湿、热不稳定，干燥温度超过40℃就变色，因此采用湿法制粒工艺所得片剂溶出好，其他专利或采用包合的方法增加原料的稳定性，但工艺复杂，在制备过程中也会与水接触、在干燥过程中受热，不可避免的增加杂质；或采用片剂包薄膜衣的方式，减少其吸湿性，增加贮存期间的稳定性，但其采用湿法制粒工艺，在制备过程中也会造成杂质增加，防潮包衣对溶出也会有一定影响。
制备一种适用普通压片机生产的苯磺酸左旋氨氯地平片，并具有有关物质少、溶出完全、质量稳定的特点，以保证临床药效的稳定、安全，是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物，该含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物的稳定性好、光学纯度高、溶出度高。
本发明的另一个目的在于提供一种含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物，含有：苯磺酸左旋氨氯地平、聚维酮、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有硬脂酰乳酸钠。
所述的含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物为片剂。
所述的含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物，各组分的重量比为：
苯磺酸左旋氨氯地平 10~20重量份
硬脂酰乳酸钠 3~5重量份
填充剂 30~60重量份
崩解剂 4~20重量份
润滑剂 1~5重量份
聚维酮 5~10重量份。
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2) 将步骤(1)所得的粉末与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3)润滑剂、崩解剂与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，光学纯度高于99%、溶出度高于96%。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
3-乙基-5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯（简称：杂质D）：
有关物质检测方法
取本品细粉适量，精密称定，加流动相适量，超声使溶解并稀释制成每1ml中含1.0mg（以苯磺酸左旋氨氯地平计）的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中含3μg的溶液，作为对照溶液；取苯磺酸适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含苯磺酸0.28mg的溶液，作为苯磺酸的定位溶液。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品5mg，加入5ml过氧化氢，于70℃加热45min，放冷，滤过，取续滤液作为系统适用性试验溶液，照含量测定项下的色谱条件，精密量取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质D的相对保留时间约为0.5，左旋氨氯地平峰与相邻杂质峰D的分离度应大于4.5。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10～20%。再精密量取苯磺酸的定位溶液，对照溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰（除苯磺酸峰外），按校正后的峰面积计算杂质D及有关物质的峰面积。
溶出度 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录 ⅩC 第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约14mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml棕色量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，将结果与0.7211相乘，限度为标示量的80%，应符合规定。
光学纯度 照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录 V D)测定。避光操作。
色谱条件与系统适用性试验 ULTRON ES-OVM手性柱（φ2.0mm L150mm），0.02mol/L磷酸氢二钠溶液（pH7.0）-乙腈（80:20）为流动相，检测波长为360nm；取苯磺酸左旋氨氯地平对照品适量，加50%乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为系统适用性溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定法 取含量测定项下细粉适量，精密称定，加50%乙腈溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg（以苯磺酸左旋氨氯地平计）的溶液，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算左旋氨氯地平峰面积。
含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
用十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-0.7%三乙胺溶液（用磷酸调节pH至3.0±0.1）（15:35:50）为流动相；检测波长为237nm，理论板数按左旋氨氯地平峰计算应不低于2000。
测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于左旋氨氯地平2.5mg）,置100ml棕色量瓶中，加流动相适量超声使溶解，以流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品17mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml棕色量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，将结果与0.7211相乘，即得。
试验例1：处方筛选试验
分别取苯磺酸左旋氨氯地平13g（含量99.9%，总杂0.09%），按下述处方（见表1）制得含有苯磺酸左旋氨氯地平片，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1 苯磺酸左旋氨氯地平处方（单位：g）
制备方法：
(1) 将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠（处方1不加入硬脂酰乳酸钠）混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2) 将步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 交联聚维酮、硬脂酸与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
表2试验结果
试验结果表明：采用本发明处方制备的苯磺酸左旋氨氯地平片剂的光学纯度显著高于无乳化剂添加的处方，但当硬脂酰乳酸钠的量增大到一定的程度后左旋氨氯地平的光学纯度并未成正比例增加，并有下降趋势。
试验例2：影响因素试验
分别取苯磺酸左旋氨氯地平13g（含量99.9%，总杂0.09%）、聚维酮8g、甘露醇8g、微晶纤维素25g、低取代羟丙基纤维素8.3g、硬脂酰乳酸钠4g，按下述处方制备苯磺酸左旋氨氯地平片剂及按中国专利200910147904.6实施例1方法制得的产品（对比例）。
制备方法：
(1) 将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2) 将步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和甘露醇混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 低取代羟丙基纤维素、甘露醇与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
表3 样品影响因素试验考察结果
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及高湿下的稳定性优于对比例；特别是在光照的条件下，本发明的产品的光学纯度及溶出度均显著高于对比例。
试验例3：加速试验
取实施例3、5、6、8产品及按200910147904.6实施例1方法制得的产品进行加速试验，结果见表3。
表4 苯磺酸左旋氨氯地平片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温、光照下的稳定性优于对比例。
制备例
实施例1
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 10g
硬脂酰乳酸钠 3.6g
淀粉 35g
干淀粉 4g
微粉硅胶 1.8g
聚维酮 5g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与淀粉、干淀粉混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 干淀粉和微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例2
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 15g
硬脂酰乳酸钠 4.5g
乳糖 38g
羧甲基淀粉钠 8g
滑石粉 2.8g
聚维酮 6g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 羧甲基淀粉钠和滑石粉与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例3
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 20g
硬脂酰乳酸钠 4.0g
糖粉 45g
低取代羟丙基纤维素 12g
微粉硅胶 2.5g
聚维酮 7.6g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与糖粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例4
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 15g
硬脂酰乳酸钠 4.3g
甘露醇 54g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
硬脂酸镁 2.5g
聚维酮 8.3g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例5
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 13g
硬脂酰乳酸钠 3.2g
微晶纤维素 37g
交联羧甲基纤维素钠 16g
微粉硅胶 1.2g
硬脂酸镁 0.5g
聚维酮 10g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例6
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 18g
硬脂酰乳酸钠 4g
微晶纤维素 85g
干淀粉 6g
羧甲基淀粉钠 4g
滑石粉 0.8g
硬脂酸镁 0.5g
聚维酮 6.3g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、干淀粉混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例7
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 14.0g
硬脂酰乳酸钠 4.2g
预胶化淀粉 53g
低取代羟丙基纤维素 7g
交联羧甲基纤维素钠 5g
微粉硅胶 4g
聚维酮 9.3g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例8
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 17g
硬脂酰乳酸钠 3.8g
微晶纤维素 48g
羧甲基淀粉钠 5g
低取代羟丙基纤维素 9.2g
微粉硅胶 1.5g
聚维酮 8.4g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例9
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 20g
硬脂酰乳酸钠 4.5g
甘露醇 60g
交联羧甲基纤维素钠 3g
滑石粉 3g
聚维酮 6.8g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 交联羧甲基纤维素钠、滑石粉与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
实施例10
处方
苯磺酸左旋氨氯地平 4.0g
硬脂酰乳酸钠 4.1g
甘露醇 10g
低取代羟丙基纤维素 19g
微粉硅胶 5g
聚维酮 9.3g。
制备方法
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
Claims (1)
1.一种含有苯磺酸左旋氨氯地平的药物组合物，其特征在于药物组合物各组分的重量比为：
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种；
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；
药物组合物制备成片剂，其中片剂的制备方法为：
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)将步骤(1)所得的粉末与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，加入聚维酮制成软材，20目筛制粒；
(3)润滑剂、崩解剂与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
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