CN103356493B - 苯磺酸氨氯地平片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了苯磺酸氨氯地平片的制备方法，采用湿法制粒压片，将配方中各成分分别过80目筛，置50℃烘干备用；将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交聚维酮混合均匀后用5％的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃烘干，然后于18目筛整粒，得颗粒I；另将淀粉、糊精分别混合均匀后用5％的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃烘干；然后于18目筛整粒，得颗粒II。取颗粒I与颗粒II混合，加硬脂酸镁，混合均匀；压片即得。每片含氨氯地平5mg。本发明主要成分苯磺酸氨氯地平片性状为白色结晶粉末，流动性较好，制备的颗粒可压性和流动性均较好。片剂的崩解时间适宜，片剂含量、含量均匀度和溶出度均符合要求，有较大的临床应用价值。本发明方法简单，宜于工业化生产。

Description

苯磺酸氨氯地平片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及苯磺酸氨氯地平片的制备方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂（钙离子拮抗或慢通道阻滞剂）。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。苯磺酸氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。它是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关，降低幅度与治疗前血压相关，中度高血压患者（舒张压105~114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90~104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。苯磺酸氨氯地平缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和心率血压乘积，减少心肌氧需，治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。临床主要用于（1）高血压（单独或与其他药物合并使用）；（2）心绞痛：尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）。辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜），其于1992年7月31日获FDA批准上市。现有制备方法是将处方中的所有原辅料一起制粒压片，由于苯磺酸氨氯地平微溶于水，由此制得的片剂氨氯地平溶出不佳。同时由于一起混合制粒，易导致产品质量不稳定。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计提高苯磺酸氨氯地平片溶出度，增加稳定性的制备方法。

本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平片的制备方法。

配方：

（其中，5%淀粉浆淀粉3.4~3.6g是指5%的淀粉浆中含淀粉3.4~3.6克）。

本发明人从崩解行为、颗粒可压性和生产对片硬度的要求等因素考虑，对所用辅料进行选择。淀粉是片剂常用的填充剂，由于压性差，与糊精混合使用作为可压性载体，增加药品的可压性。苯磺酸氨氯地平微溶于水，微晶纤维素作为填充剂和崩解剂可以改善药物的溶出，交聚维酮（亦称为交联聚乙烯吡咯烷酮）是崩解剂，三者混合制粒可增加药品的释放，达到崩解片释放标准。硬脂酸镁为润滑剂。而且淀粉和糊精经济实用，可降低成本以降低药价，有利于广大患者的使用。经过严格、科学的筛选得到上述配方。

本发明的苯磺酸氨氯地平片的制备方法包括下列步骤：

（1）先将各成分分别过80目筛，置50℃，20~40分钟，烘干备用；

（2）将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交聚维酮混合均匀后，用5%的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃，20~40分钟，烘干，再于18目筛整粒，得颗粒Ⅰ；

（3）将淀粉、糊精混合均匀后，用5%的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃烘干，然后于18目筛整粒，得颗粒Ⅱ；

（4）取颗粒Ⅰ与颗粒Ⅱ混合，加硬脂酸镁，混合均匀得到苯磺酸氨氯地平制剂原料；

（5）取苯磺酸氨氯地平制剂原料于压片机（ф8mm浅凹冲模，4~5kg压力）压制成片即得。

本发明苯磺酸氨氯地平片的规格为每片含氨氯地平5mg。

由于填充剂淀粉和糊精有一定吸湿性，崩解剂交聚维酮引湿性很强，所以制剂过程要求是在干燥的环境中进行。过程控制的方法主要是通过测定片剂硬度和崩解时间，要求片剂硬度应在4~5KG之间，崩解时间应小于3分钟。

本发明制剂制备采用淀粉浆湿法制粒压片，主要成分苯磺酸氨氯地平片性状为白色结晶粉末，流动性较好，本发明制备的颗粒可压性和流动性均较好。制得的片剂的崩解时间适宜，片剂含量、含量均匀度和溶出度均符合要求，有较大的临床应用价值。本发明方法简单，宜于工业化生产。

具体实施方式

实施例所用的主要原料通过市售得到。

（1）苯磺酸氨氯地平，苏州东瑞制药有限公司生产，质量标准：WS-405（X-343）-2002

（2）淀粉，浙江海盐六和淀粉化工有限公司生产，质量标准符合中国药典2005版二部910页

（3）糊精，淮南山河药用辅料有限公司生产，质量标准符合中国药典2005版二部924页

（4）微晶纤维素，湖州展望药业有限公司生产，符合中国药典2005版二部924页

（5）交聚维酮，美国国际特品有限公司，质量标准符合进口注册标准JX19990242

（6）硬脂酸镁，湖州展望药业有限公司生产，符合中国药典2005版二部912页

实施例1苯磺酸氨氯地平片制备

配方：

方法：

（1）先将各成分分别过80目筛，置50℃，20~40分钟，烘干备用；

（2）将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交聚维酮混合均匀后，用5%的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃，20~40分钟，烘干，再于18目筛整粒，得颗粒Ⅰ；

（3）将淀粉、糊精混合均匀后，用5%的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃烘干，然后于18目筛整粒，得颗粒Ⅱ；

（4）取颗粒Ⅰ与颗粒Ⅱ混合，加硬脂酸镁，混合均匀得到苯磺酸氨氯地平制剂原料；

（5）取苯磺酸氨氯地平制剂原料于压片机（ф8mm浅凹冲模，4~5kg压力）压制成片即得。

制得苯磺酸氨氯地平片的规格为每片含氨氯地平5mg。

实施例2

配方：

制备方法同实施例1。

实施例3

配方：

制备方法同实施例1。

实施例4苯磺酸氨氯地平片检测

含量测定

按照中国药典2005年版二部附录VD（高效液相色谱法）项下规定进行试验。

（1）色谱条件

Waters高效液相色谱仪：515HPLC泵，Rheodyne7725i定量进样器，996photodiodearray检测器，millennium³²色谱数据工作站。反相高效液相色谱C18柱（diamonsilTM 5μm,250mm×4.6mm）,流动相位甲醇-0.03mol/L，磷酸二氢钾溶液（75:25），检测波长237mm，流速1.0ml/min，进样量20uL，柱温为室温（约25℃）。理论塔板数以氨氯地平的峰计算应不低于500.

（2）测定方法

对照品溶液制备：精密称取常温减压干燥至恒重的苯磺酸氨氯地平对照品适量，置于100ml量瓶中，用水20ml使溶解，加流动相约160ml，超声处理30分钟，取出，放冷至室温，加流动相至刻度，摇匀，用0.2μm有机相微孔滤膜过滤，取续滤液备用。

测定法：分别精取供试品（实施例1、2、3的产品）和对照品（大连辉瑞络活喜）溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中氨氯地平含量，结果见表1。

表1  HPLC含量测定结果

根据含量测定结果，苯磺酸氨氯地平片中含氨氯地平应为标示量的95.0%~105.0%，符合规定。

（3）含量均匀度测定

按照中国药典2005年版二部附录XE（含量均匀度检查法）项下规定进行试验。各取10片（实施例1、2、3的产品），分别置于200ml量瓶中，加水20ml，使片剂崩解，按含量测定项下方法测定并计算含量和标准差。结果见表2，其中A为表示标示量与均值X之差的绝对值（A＝|100-X|），S为标准差。

表2  含量均匀度测定结果

根据含量均匀度测定结果，苯磺酸氨氯地平片的A+1.80S≤15.0，即含量均匀度符合规定。

（4）崩解度测定

按照中国药典2005年二部附录XA（崩解时限检查法）项下规定进行试验。将吊篮置浸入1000ml烧杯中，调节吊篮位置使其下降时筛网距离烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的蒸馏水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。启动崩解仪，各取本品6片（实施例1、2、3的产品），分别置于吊篮的玻璃管中，待其崩解后，记录崩解时间。结果见表3。

表3  崩解度测定结果

根据测定结果，三批样品的崩解时间均≤15分钟，符合规定。

（5）溶出曲线及溶出度测定

①溶出曲线测定方法，按照溶出度测定法（中国药典2005年版附录XC第二法），采用溶出度测定法的第二法的装置。（实施例1、2、3的产品）分别以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在1、3、5、10、15、30分钟取样5ml为溶剂，及时补充盐酸溶液（0.9→1000）5ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A），在237nm波长处测定吸收度，用标准曲线公式计算出供试品溶液浓度和每片的累积溶出率。另取大连辉瑞制药有限公司市售的苯磺酸氨氯地平片（商品名为络活喜，规格以氨氯地平计为5mg/片）作为参照。结果见表4、5、6、7。

表4 苯磺酸氨氯地平片的累积溶出率（实施例1）

表5 苯磺酸氨氯地平片的累积溶出度（实施例2）

表6 苯磺酸氨氯地平片的累积溶出度（实施例3）

表7 大连辉瑞络活喜的累积溶出度

结果：3批样品的累积溶出度释放曲线与络活喜的释放曲线基本一致。

②溶出度测定方法：按照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法），采用溶出度测定法的第二法的装置。（实施例1、2、3的产品）分别以盐酸溶液（0.9→1000）500ml溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取苯磺酸氨氯地平对照品（大连辉瑞络活喜）15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量溶解后加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置于50ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀，1ml中约含15μg苯磺酸氨氯地平，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录IVA），在237nm波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%。

表8三批样品溶出度结果

根据测定结果，三批样品的溶出度均大于标示量的80%，符合规定。

结论

苯磺酸氨氯地平片的制剂制备采用淀粉浆湿法制粒压片，主要成分苯磺酸氨氯地平片性状为白色结晶粉末，流动性较好。制备的颗粒可压性和流动性均较好，制得的片剂的崩解时间适宜，片剂含量、含量均匀度和溶出度均符合要求。

实施例5

稳定性试验

根据10天影响因素试验、6个月加速试验及室温6个月留样观察试验，结果表明：

（1）苯磺酸氨氯地平片（实施例1）经高温试验10天后，样品颜色、崩解时间、溶出度、含量及降解产物与0天数据比较无明显变化，90%±5%湿度条件和75%±5%湿度条件下，样品有一定吸湿，两者的颜色及降解产物与0天数据比较无明显变化。经光照后，样品受光面颜色稍有加深，含量和溶出度有一定降低，杂质含量增加，崩解时间无变化。为保证临床用药质量，苯磺酸氨氯地平片宜遮光、密封保存。

（2）三批样品（实施例1、2、3）按市售包装（遮光密闭保存）在40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行6个月加速试验，第1、2、3、6个月末取样，三批样品外观色泽、崩解时限、溶出度、含量及有关物质与0个月数据比较无明显变化，有关物质均小于1.0%，表明本品在该条件下存放6个月其质量稳定。因此苯磺酸氨氯地平片稳定。

（3）三批样品（实施例1、2、3）按市售包装（遮光密闭保存）在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下留样考核12个月。现已放置6个月，所取6个月样品外观色泽、崩解时间、溶出度、含量及有关物质与0个月数据比较均无明显变化，有关物质均小于1.0%，表明本品在该条件下存放6个月其质量稳定。

实施例6

本发明苯磺酸氨氯地平片配方的选择试验

淀粉是国内片剂常用的填充剂，由于压性差，常与糊精混合使用，作为可压性载体，增加药品的可压性。苯磺酸氨氯地平微溶于水，微晶纤维素作为填充剂和崩解剂可以改善药物的溶出，交聚维酮（亦称为交联聚乙烯吡咯烷酮）是目前常用的崩解剂，三者混合制粒可增加药品的释放，达到崩解片释放标准，硬脂酸镁为润滑剂。本发明配方制备的颗粒可压性和流动性均较好。

在配方成分确定后，采用正交设计考察三个因素：压片压力、糊精的用量（与淀粉的比例）和交聚维酮的用量。每个因素三个水平，以崩解时间为考察指标，对处方进行评价和筛选。崩解度的考察参照中国药典2005奶奶版二部附录XA，测定各处方的崩解是将对处方进行评价和筛选。为固定片重，用淀粉调节每片重为0.200g。

苯磺酸氨氯地平片处方筛选因素表

备注：F_0.05(2,2)=19.00

实验结果表明，①压片压力对崩解时间的影响最大（有显著性差异），根据试验的实际情况，选择压片压力为4~5kg；②糊精含量（相当于糊精和淀粉的比例），同时考虑崩解时间和颗粒可压性，选择配方5为最佳配方（试验号5），即糊精的用量为37%，与淀粉的比例为1:1；交聚维酮的用量为6%。

（2）苯磺酸氨氯地平片的制剂制备选择

本发明苯磺酸氨氯地平片的制剂采用湿法制粒压片。主要成分苯磺酸氨氯地平为白色结晶性粉末，流动性较好。首先将配方中各成分分别过80目筛，置50℃烘干备用；将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交聚维酮三组分分别称取配方量，混合均匀后用5%的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃烘干，然后于18目筛整粒，得颗粒Ⅰ；将淀粉、糊精分别称取配方量，混合均匀后用5%的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃烘干；然后于18目筛整粒，得颗粒Ⅱ。按配方量取颗粒Ⅰ与颗粒Ⅱ混合，加硬脂酸镁，混合均匀；取适量填充于ф8mm浅凹冲模内，在4~5kg压力下压制成片，理论片重为0.200g（含氨氯地平5mg）。

试验表明：单用上述颗粒Ⅰ的结果是片剂的可压性不好，（易出现松片、裂片、麻点及片重差异过大等问题。），如果将配方中除硬脂酸镁外的所有原辅料一起制粒压片，由于苯磺酸氨氯地平微溶于水，由此制得的片剂氨氯地平溶出不佳，（溶出度小于45%（使用本发明方法，溶出度可超过80%）。因此，本发明按照上述制备，颗粒Ⅱ可有效保证片剂的可压性，又能很好保证片剂的崩解，而颗粒Ⅰ可以实现片剂崩解后氨氯地平的有效溶出。

该制备方法是本发明人通过创造性研究科研成果，很好的解决了生产的实际问题，该方法此前从未见任何报道。

Claims (2)

1.苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，

所述苯磺酸氨氯地平片配方为：

润湿剂：淀粉浆5％淀粉          3.4～3.6

                  水           65～73

                制成           1000片；

制备方法包括下列步骤：

(1)先将各成分分别过80目筛，置50℃，20～40分钟，烘干备用；

(2)将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交聚维酮混合均匀后，用5％的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃，20～40分钟，烘干，再于18目筛整粒，得颗粒Ⅰ；

(3)将淀粉、糊精混合均匀后，用5％的淀粉浆制软材，过18目筛制粒，于50℃烘干，然后于18目筛整粒，得颗粒Ⅱ；

(4)取颗粒Ⅰ与颗粒Ⅱ混合，加硬脂酸镁，混合均匀得到苯磺酸氨氯地平制剂原料；

(5)取苯磺酸氨氯地平制剂原料于压片机压制成片即得。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)压片机为ф8mm浅凹冲模，4～5kg压力。