CN101594848A - 包含药物活性物质和乳化剂的颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个方面涉及体积加权平均直径为1－200μm的颗粒，所述颗粒包含：至少0.1wt.％的药物活性物质；至少10wt.％的乳化剂；以及0－89.9wt.％的可分散在水中的糖；所述药物活性物质、所述乳化剂和所述可分散在水中的糖的组合总共占所述颗粒的至少60wt.％；其中所述颗粒是单相的或者所述颗粒包含含有所述药物活性物质的分散相，所述分散相的体积加权平均直径小于300nm。本发明的另一个方面涉及所述含有药物活性物质的颗粒的制备方法。

Description

包含药物活性物质和乳化剂的颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含药物活性物质和乳化剂的颗粒。本发明的颗粒尤其适合用在经粘膜(例如口含、舌下、经口(peroral)、经鼻、经肺、直肠、子宫内或阴道内)施用的剂量单位中。
本发明还提供了制备该颗粒的方法。
背景技术
为使药物活性物质能够递送发挥全身药物作用，施用后该药物活性物质必须被吸收到血流中。尤其是如果药物物质经粘膜施用，则所述药物活性物质快速从药物剂量单位中释放到粘膜组织附近的水性环境中从而其可被所述粘膜组织吸收是重要的。特别是在药物活性物质基本上不溶于水或在水中分散差的情况下，其面临的主要挑战是配制可实现所述药物活性物质以其能被所述粘膜组织有效吸收的方式在所述粘膜流体中快速释放的递送系统。
US 4,840,799描述了一种用于制备包含药物活性化合物的快速崩解核心的方法，所述方法包括向所述药物活性化合物在水∶醇混合物的溶液中加入乳化剂/表面活性剂以形成可泵送的组合物；将所述可泵送组合物在选自匀浆器、胶体磨、珠磨机和砾磨机的设备中进行强烈处理，其中所述组合物在具有至少一种固体材料(所述固体材料具有大的有效表面积并且具有与所述药物活性化合物不结合的性质)的床上分布从而形成聚集物；以及干燥所述聚集物以形成具有不规则或球形形状的颗粒。
WO 97/36577描述了一种干固体脂质组合物，其包含：以当施用给哺乳动物时足以提供治疗作用的量存在的亲脂性物质的第一组分；含有至少一种固体脂肪的脂质的第二组分；以及至少一种磷脂的第三组分，其中所述第二组分和第三组分以当施用给哺乳动物时足以增加所述亲脂性物质的生物利用度的量存在。据说亲脂性物质包括药物。大麻素、激素和维生素作为亲脂性物质的实例而被提及。据说WO 97/365577中所述干固体脂质组合物可用于亲脂性物质的口服递送。更具体地，据说所述干固体脂质组合物对所述亲脂性化合物而言表现出出乎意料地高的载药率和提高的口服生物利用度。
WO 97/36577还描述了一种用于制备前述干固体脂质组合物的方法，所述方法包括：
·将所述三种组分溶解在合适的有机溶剂中；
·将所述溶剂蒸发至完全干；
·利用水相将所得的干固体脂质混合物水合以得到在水中的脂质分散体；
·匀化所得的脂质分散体以将粒径减小至亚微米级范围；以及
·干燥所述匀化的分散体以形成脂质-干药物混合物。
US 4,719,239描述了一种用于亲脂性活性剂的经皮(全身)施用的药物多组分体系，其包含：
·0.1-15wt.％的固体活性剂或高达65wt.％的液体活性剂；
·1-50wt.％的表面活性剂；
·0-80wt.％的助表面活性剂；以及
·0-85wt.％的油组分，
所述助表面活性剂和所述油组分的总量为至少2.5wt.％。没有提及颗粒。
US 5,342,625描述了一种包含环孢霉素、亲水相组分、亲脂相组分和表面活性剂的药物组合物，其中所述组合物是微乳预浓缩物，当用水稀释时其能够提供水包油型微乳。在US 5,342,625中记载了用于口服施用的合适剂型，包括例如液体、颗粒等。优选的剂型是单位剂型，例如片剂或胶囊剂的形式，尤其是硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式。
US 6,054,136描述了一种用于口服施用的基本上无水的药物组合物，其能够与机体的生物流体在原位形成微乳。该药物组合物包含：
i.由脂肪酸酯和甘油酯的混合物组成的亲脂相；
ii.选自聚乙二醇化甘油酯和油酸聚甘油酯的HLB小于16的表面活性剂；
iii.选自月桂酸丙二醇酯、油酸聚甘油酯和油酸乙基二甘醇酯的助表面活性剂；以及
iv.药物活性成分。
在该美国专利中观察到其中所描述的药物组合物在存在人体或动物体的胃和肠的生理流体的情况下形成微乳而无需提供形成此微乳的亲水性外相。没有提及颗粒。
本专利申请的优先权日之后公开的WO 2007/024133描述了一种用于制备胶囊(encapsulate)的方法，所述方法利用：
·可泵送的乳液，其包含(i)含有溶剂和溶解在所述溶剂中形成基质的溶质的连续相，以及(ii)分散相；
·含有超临界气体、亚临界气体或液化气体的萃取剂；
所述溶剂基本上比所述形成基质的溶质更易溶于所述萃取剂中，并且所述方法包括以下连续步骤：
a.在混合条件下将所述可泵送的乳液与所述萃取剂混合；
b.形成颗粒胶囊，其中所述分散相被包封在所述形成基质的溶质的固体基质中；
c.收集所述胶囊并将其从所述萃取剂中分离开来。
此国际专利申请的实施例2描述了从含有11.15g安茴酰牛扁碱、30ml水、1.62g乳清粉、1.0g Tween-20和5.98g熔融大麻的乳液制备胶囊。将该乳液与CO2一起通过双流体喷嘴喷雾进加压高压容器(6升)中。通过夹套将所述容器加热至40℃并加压至30巴。由此获得干胶囊。
发明内容
本发明人开发了一种包含至少0.1wt.％药物活性物质的颗粒，其可有利地用于制备经粘膜递送的药物剂量单位。尤其是，本发明的颗粒能制备所述药物活性物质表现出提高的溶解性和/或生物利用度的经粘膜的剂量单位。
本发明的颗粒特征还在于其具有1-200μm的体积加权平均直径；其；含有显著量即至少10wt.％的乳化剂以及0-89.9wt.％的可分散在水中的糖，所述乳化剂选自糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、聚甘油酯、硬脂酰乳酸钙、硬脂酰乳酸钠及其组合；所述药物活性物质、所述乳化剂和所述可分散在水中的糖的组合总共占所述颗粒的至少60wt.％；其中所述颗粒是单相的或者所述颗粒包含含有所述药物活性物质的分散相，所述分散相的体积加权平均直径小于300nm。
本发明的颗粒具有以下优点：施用后，即使在所述活性物质本身基本上不溶于水或在水中分散差的情况下，所述药物活性物质快速且基本上完全地释放在粘膜组织附近的生物流体中。虽然本发明人不希望受理论限制，但相信所述颗粒的微粒性质、所述颗粒相对小的直径以及高乳化剂含量的组合大大促进了药物活性物质分散进入生物流体中。此外，如果所述药物活性物质基本上不溶于水，则乳化剂促进所述物质在生物流体中形成非常细的(微)乳液，由此能使所述物质被粘膜组织快速吸收。
除了有助于递送药物活性物质以外，所述乳化剂还起到保护药物活性物质在例如氧、紫外线、反应性物质和/或湿气影响下免受降解的目的。
本发明人已开发了一种用于制备含有药物活性物质的颗粒的方法，所述方法利用：
·可泵送的乳液，其包含(i)含有至少30wt.％的极性溶剂的连续相和(ii)含有至少10wt.％的乳化剂和至少0.1wt.％的药物活性物质的分散相；
·萃取剂，其包含至少60wt.％的超临界气体、亚临界气体或液化气体；
所述溶剂基本上比所述乳化剂更易溶于所述萃取剂中；
所述方法包括以下连续步骤：
a.在混合条件下将所述可泵送的乳液与所述萃取剂混合；
b.形成包含所述乳化剂和所述药物活性物质的颗粒；
c.收集所述颗粒并将其与所述萃取剂分离开来。
定义
本文中使用的术语“颗粒”指由离散的粒子组成的微粒物质。本发明颗粒中的离散粒子包含乳化剂和药物活性物质。
本文中使用的术语“单相”指基本上由单一亲脂相组成的颗粒。在所述单一亲脂相中，所述药物活性物质和所述乳化剂可以(固体)溶液的形式或分子分散体的形式存在。因此，本发明的单相颗粒不包含两个或更多个不相混溶的相，例如亲脂相和亲水相。“分子分散体”是其中所述分散相由单个分子组成的分散体。如果分子小于胶体大小，则得到真溶液。
本文中使用的术语“乳化剂”指包含一种或多种具有极性或离子部分和非极性(例如脂肪族)部分的物质的表面活性成分，所述表面活性成分能够稳定乳液，尤其是稳定水包油型乳液。应当指出，本发明包括使用含有两种或更多种表面活性物质的乳化剂，特别是使用O/W(水包油)型乳化剂和助乳化剂的组合。
本文中使用的术语“O/W型乳化剂”指促进水包油型乳化的表面活性成分。通常，O/W型乳化剂表现出3-7的HLB值。
本文中使用的术语“助乳化剂”指具有疏水性质的表面活性成分，其能够增强与其组合的O/W型乳化剂的水包油型乳化性质。通常，助乳化剂表现出至少8的HLB值。
本文中使用的术语“糖”包括单糖、二糖、含有3-10个糖组分的寡糖和含有至少11个糖组分的多糖。
本文中使用的术语“经粘膜施用”指一种其中包含药物活性物质的剂量单位被置于或递送至粘膜组织附近，并且其中所述药物活性物质在被所述粘膜组织吸收后发挥其药物作用的施用方式。经粘膜施用的实例包括：口含、舌下、经口、经鼻、经肺、直肠、子宫内和阴道内施用。
本文中使用的术语“经粘膜的剂量单位”指被设计成适于经粘膜施用其所含有的药物活性物质的剂量单位。
除非另外指出，本文中使用的术语“口服”(“oral”)指包括将药物剂量单位置入口中或通过口的施用方式。口服施用的实例包括口服、口含和舌下施用。
本文中使用的术语“经口”指包括不需要在口腔中明显停留而吞下药物剂量单位的施用方式。
本文中使用的术语“亚临界气体”指既非超临界状态也非液化状态但已被加压到至少10巴，优选至少20巴的压缩气体。
具体实施方式
本发明的一个方面涉及具有1-200μm的体积加权平均直径的颗粒，所述颗粒包含：
·至少0.1wt.％的药物活性物质；
·至少10wt.％的选自以下的乳化剂：糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、聚甘油酯、硬脂酰乳酸钙、硬脂酰乳酸钠及其组合；以及
·0-89.9wt.％的可分散在水中的糖；
·所述药物活性物质、所述乳化剂和所述可分散在水中的糖的组合总共占所述颗粒的至少60wt.％；
其中所述颗粒是单相的或者所述颗粒包含含有所述药物活性物质的分散相，所述分散相的体积加权平均直径小于300nm，优选小于100nm。
根据一个特别优选的实施方案，本发明的颗粒是自由流动的粉末。优选地，本发明颗粒的体积加权平均直径为至少3μm，更优选至少5μm。所述颗粒的体积加权平均直径优选不超过100μm，更优选不超过80μm。所述颗粒的体积加权平均直径可通过图像分析方法进行适当地测定。
除了药物活性物质和乳化剂以外，本发明的颗粒还可适当包含其它成分，例如抗氧化剂、防腐剂、脂肪、蜡、其它药物活性物质等。
根据本发明的一个实施方案，本发明的颗粒是单相颗粒。如本文中前面所述，本发明的单相颗粒可采取溶液或分子分散体的形式。最优选地，所述单相颗粒包含(真)溶液形式的单一亲脂相。在本发明的单相颗粒中，所述药物活性物质和所述乳化剂总共优选占所述颗粒的至少60wt.％。根据一个特别优选的实施方案，所述药物活性物质和所述乳化剂总共占本发明颗粒的至少80wt.％。
本发明包括使用多种乳化剂。优选地，根据本发明所使用的乳化剂包括非离子型乳化剂。
根据另一个优选的实施方案，所述乳化剂包含含有1至4个C6-24脂肪酸残基的酯。这些脂肪酸残基包含在所述乳化剂的亲脂性部分中。
本发明颗粒中所使用的乳化剂有利地包含至少一个游离羟基，优选至少两个游离羟基。所述游离羟基包含在所述乳化剂的亲水部分中。
乳化剂中亲水性和亲脂性是不同的，这两者的平衡值称为HLB值。HLB值可以为0～20。具有较高亲脂性的乳化剂表现出较低的HLB，而较高的亲水性则反映为较高的HLB。根据一个特别优选的实施方案，所述乳化剂包括HLB值大于6、更优选8-18的O/W型乳化剂。除了前述的O/W型乳化剂以外，所述乳化剂还可适当地包含助乳化剂，尤其是HLB不大于6的助乳化剂。
根据一个特别优选的实施方案，本发明中所使用的乳化剂是糖脂肪酸酯，更优选是每个分子中含有1-3个脂肪酸残基的糖脂肪酸酯。甚至更优选所述糖脂肪酸酯的每个分子中包含1个或2个酸残基。最优选地，所述糖脂肪酸酯的每个分子中包含1个脂肪酸残基。前述糖脂肪酸酯中的糖残基最优选为蔗糖残基。
本发明颗粒中所包含的药物活性物质的量通常为0.1-50wt.％。优选地，所述颗粒包含0.3-30wt.％的药物活性物质。本发明颗粒的有利性质在所述药物活性物质基本上完全溶解在所述颗粒基质中的情况下是最显著的。因此，在一个优选的实施方案中，所述颗粒包含0.1-50％、甚至更优选0.3-30wt.％的溶解的药物活性物质。
如本文前面所述，本发明的颗粒特别适于递送基本上不溶于水或在水中分散差的药物活性物质。因此，在一个优选的实施方案中，所述药物活性物质是亲脂性的或两亲性的物质。最优选地，所述药物活性物质是亲脂性物质。通常，所述药物活性物质在35℃下的水溶解度小于1mg/ml。优选地，在35℃下的水溶解度小于0.1mg/ml。
可有利地掺入本发明颗粒中的药物活性物质的实例包括大麻素、类固醇、类黄酮、多酚及其组合。优选的类固醇是包含四个稠合的环的碳骨架的萜类脂质，所述稠合的环以6-6-6-5方式排列。
将可分散在水中的糖掺入本发明的颗粒中可有助于微乳的形成，尤其是在所述乳化剂和所述药物活性物质微细地分散到整个所述可分散在水中的糖基质中的情况下。本发明颗粒中任选的可分散在水中的糖有利地在35℃下的水中溶解度为至少10mg/ml，优选至少30mg/ml。而且，所述可分散在水中的糖的分子量优选小于10,000，优选小于6,000g。
可用于本发明颗粒中的糖的实例包括麦芽糊精、海藻糖、纤维二糖、葡萄糖、果糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖、乳果糖、麦芽糖、龙胆双糖(gentobiose)、乳糖、异麦芽糖、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、帕拉金糖醇(palatinitol)、木糖醇、甘露醇、山梨醇、卫矛醇、核糖醇、蔗糖、棉子糖、龙胆三糖、车前糖、毛蕊花糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖和肌醇。
根据本发明的一个有利的实施方案，当所述颗粒被分散到温度为37℃的足量的水中时，其能够形成微乳。微乳可按具有一种或多种、优选全部的以下性质来识别：
·当使其成分相互接触时其自发或基本上在没有外力作用下形成，即没有明显的能量供应，例如不存在加热或利用高剪切设备或其它显著上的搅拌。
·其表现出热力学稳定性。
·当通过光学显微方法进行观察时其基本上是非不透明的，即是透明的或有乳光的。
·微乳包含分散相或微粒(液滴)相，其粒度小于2,000A°。
本发明还提供了用于制备本发明颗粒的方法，所述方法提供了能制备粒度分布非常均匀的颗粒的优点。均匀的粒度分布是理想的，因为不均匀的颗粒表现出分离(segregate)的趋势。本发明的颗粒有利地表现出均匀的粒度分布，证据在于标准偏差与平均直径的比值小于100％。
本发明还提供了包含至少10wt.％、优选至少20wt.％的本发明颗粒的固体或半固体药物剂量单位。除了所述颗粒以外，所述药物剂量单位还可适当包含高达90wt.％的赋形剂，优选可溶于水的赋形剂。本发明所包括的药物剂量单位的实例是片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂和凝胶剂。最优选地，所述剂量单位是供口服施用特别是供舌下或口含施用的片剂。
本发明的另一个方面涉及本发明颗粒在制备药物剂量单位中的用途，所述制备包括将所述颗粒掺入到所述药物剂量单位中。
本发明的另一方面涉及含有本发明颗粒的药物剂量单位在治疗性或预防性治疗方法中的用途，所述治疗包括经粘膜施用所述剂量单位。如本文前面所述，经粘膜施用的实例包括口含、舌下、经口、经鼻、经肺、直肠、子宫内和阴道内施用。优选地，所述治疗包括口服(例如经口、口含或舌下)或经肺施用，甚至更优选的是口服施用。最优选地，所述治疗包括舌下或口含施用所述药物活性物质。本发明的药物剂量单位有利地用于治疗哺乳动物、最有利地用于治疗人。
本发明的又一个方面还涉及用于制备包含药物活性物质的颗粒的方法，所述方法利用：
·可泵送的乳液，其包含(i)含有至少30wt.％、优选至少50wt.％的极性溶剂的连续相和(ii)含有至少10wt.％的乳化剂和至少0.1wt.％的药物活性物质的分散相；
·萃取剂，其包含至少60wt.％的超临界气体、亚临界气体或液化气体；
所述溶剂基本上比所述乳化剂更易溶于所述萃取剂中；
所述方法包括以下连续步骤：
a.在混合条件下将所述可泵送乳液与所述萃取剂混合；
b.形成包含所述乳化剂和所述药物活性物质的颗粒；
c.收集所述颗粒并将其与所述萃取剂分离开来。
根据一个优选的实施方案，通过将所述可泵送的乳液流与所述萃取剂流供料到混合区域(在此使两股料流充分混合)而将所述可泵送乳液和所述萃取剂混合。所述混合流从所述混合区域有利地转移到另一个区域(沉淀区域)，在此在受控条件下形成颗粒。本方法提供了其可适合地以连续或半连续方式操作的优点。
利用内径大于1mm的喷嘴将所述乳液喷雾到含有所述萃取剂的混合区域中而使本方法的可泵送乳液有利地与所述萃取剂混合。利用直径相对大的喷嘴提供了所述乳液在引入所述混合区域中时不破裂的优点。
根据一个优选的实施方案，所述乳液和所述萃取剂以1∶5～1∶500、优选1∶10～1∶300的重量比进行混合。
本方法的可泵送乳液适于通过使所述溶剂与将构成分散相的一种或多种药物活性物质和/或乳化剂相混合并同时或随后进行匀化而形成。优选地，当所述乳化剂呈液(例如熔融)态时将所述乳化剂与所述溶剂混合。
本方法中使用的所述可泵送乳液可适当地包含5～60wt.％、优选30～50wt.％的分散相。所述可泵送乳液的分散相的体积加权平均液滴大小优选为1-200μm，更优选为3-100μm。
原则上，乳化剂、溶剂和萃取剂的任意组合都可用在本方法中，前提是所述溶剂可溶解在所述萃取剂中并且所述乳化剂基本上很少可溶于所述萃取剂中。优选地，在本方法所采用的萃取条件下，所述溶剂在所述萃取剂中的溶解度超过0.1％(w/w)，优选超过0.5％(w/w)。
通常，所述乳化剂在所述萃取剂中的溶解度不超过5％(w/w)。优选地，在本方法所采用的萃取条件下，所述溶剂在所述萃取剂中的溶解度是所述乳化剂在所述同萃取剂中的溶解度的至少100倍，更优选至少1000倍。
所述极性溶剂有利地选自：C1-6醇、酮、水及其组合。甚至更优选地，所述有机极性溶剂选自：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮及其混合物。
本发明人出乎意料地发现，即使在所述分散相在所述萃取剂中的溶解度与在所述溶剂中的相等或甚至比在所述溶剂中的更好的情形下，利用本方法可获得极好的效果。虽然本发明人不希望受理论限制，但相信所述分散相在所述溶剂中的溶解度与本方法的有效性负相关。因此，所述分散相在所述溶剂中的溶解度优选不超过0.1wt.％，更优选不超过0.01wt.％。在所述分散相构成乳液的情况下，所述乳液的连续相应符合前述的溶解度标准。
本方法中使用的超临界气体、亚临界气体或液化气体优选选自二氧化碳、氧化亚氮、乙烷、乙烯、丙烷、、环丙烷、丙烯、丁烷、氩气、氮气及其混合物。最优选地，所述气体包括超临界、亚临界或液化的二氧化碳。
在本方法中，萃取剂与沉淀颗粒之间的接触时间优选尽可能短，以便防止所述乳化剂和/或药物活性物质从所述胶囊中被萃取出来。通常，颗粒与萃取剂之间的平均接触时间不超过60分钟。优选地，所述接触时间不超过30分钟，最优选不超过10分钟。
根据一个特别优选的实施方案，在继续沉淀的同时将所述颗粒与所述萃取剂分离开来。这可以例如借助旋风分离器或通过收集与萃取剂不相混溶的介质中的粒子而实现。
在本方法的一个优选的实施方案中，在分离所述萃取剂之后，从所述萃取剂中除去被萃取出来的溶剂，并将所述萃取剂再循环用于所述方法的步骤a中。因此，本方法中所使用萃取剂的总量可达到最少，而不会对方法效率或胶囊质量造成明显的不良影响。在一个特别优选的实施方案中，所述被萃取出来的溶剂以高选择性方式被有效除去。通过除去溶剂但不除去例如所述分散相中的溶解成分，可避免从所述胶囊中不希望地萃取出所述分散相。有利地，所述溶剂的除去效率是除去所述分散相成分的至少10倍、优选至少100倍。
可通过采用吸附/吸收所述溶剂但不吸附/吸收所述萃取剂的吸附剂或吸收剂从所述萃取剂中有效除去溶剂。或者，通过降低含有所述溶剂的萃取剂的压力或温度而使溶剂冷凝来除去溶剂。还可通过使用选择性膜而除去溶剂。在将所述萃取剂与所述冷凝的溶剂分离后，在将所述萃取剂再循环用于步骤a之前将其再次加压。
在本发明的一个具体实施方案中，所述极性溶剂包含水，所萃取出的水通过使所述萃取剂与不溶于所述萃取剂的水吸附剂或水吸收剂相接触而从所述萃取剂中除去。
在本方法中，当所述萃取剂与所述可泵送乳液混合时，所述萃取剂的压力优选为至少10巴、甚至更优选为至少20巴。根据一个特别优选的实施方案，所述萃取剂是具有至少0.3xPc的压力和至少Tc-60℃的温度的液化气体或超临界气体，Pc代表所述气体的临界压力，Tc代表所述气体的临界温度。
由本方法得到的分离的颗粒的体积加权平均直径通常为1-200μm，更优选为3-100μm，最优选为5-80μm。
通过以下实施例进一步举例说明本发明。
实施例
实施例1
在氮气流下将单月桂酸蔗糖酯(HLB＝15)和四氢大麻酚(THC)加热至120℃。THC与单月桂酸蔗糖酯的比例是1∶15(以重量计)。充分混合后，采用以下任一种方法用CO2将油灰样熔融物饱和(并从而软化)：
·将所述温热的熔融物倾倒到预热到120℃的高压釜中并加压至250巴。利用柱塞泵(LeWa)用二氧化碳加压高压釜，并通过夹套以加热油加热。通过利用BüchiTM磁力搅拌器在超临界CO2中搅拌熔融物至少30分钟而以CO2进行饱和，据此进一步使团块(lump)液化。
·将所述熔融物冷却至-20℃并压碎以获取最大表面积。为此，在惰性干气氛中使用预先冷却至-20℃的研钵。将所得粉末倒入预热到60℃的高压釜中并加压至250巴。利用柱塞泵(LeWa)以二氧化碳加压高压釜并通过夹套以加热油加热。在连续搅拌下利用加热油和热CO2(120℃)将容器进一步加热至120℃，使得获得最佳的CO2溶解。
停止搅拌后，使熔融物沉降在高压釜底部。打开高压釜底部的阀门。高压釜中的高压且使所述熔融物通过120℃伴热管道进入到120℃伴热340μm喷嘴(Spraying Systems Inc)中。当压力由250巴减压至大气压时形成粉末。所述微颗粒通过光学显微镜测定的平均直径为30μm。
实施例2
将THC溶解在单月桂酸蔗糖酯在2-丙醇中的65％(w/v)溶液中至7.3％(w/v)的最终浓度。利用二氧化碳通过柱塞泵(Williams)将高压容器加压到200巴并通过夹套以加热油加热至40℃。
通过注射泵(ISCO 260D)经同轴喷嘴将溶液喷雾到所述容器中。所述喷嘴由两个同心管组成；通过内管(内径＝0.5mm，外径＝1.27mm)加入25ml/分钟的乳液，通过外管(内径＝1.7mm)加入500g/分钟的二氧化碳。在喷雾之前将二氧化碳加热到60℃。在所述容器底部的过滤器上收集容器内形成的粉末。所述微颗粒通过S.E.M.测定的平均直径为5-50μm。
实施例3
将水与硬脂酸蔗糖酯(CrodestaTM F-160；HLB＝15)混合。将混合物加热至60℃并利用UltraturraxTM搅拌器将熔融的THC分散到此混合物中直到形成稳定的乳液。所得的水包油型乳液包含10wt.％THC、30wt.％硬脂酸蔗糖酯和60wt.％水。通过夹套利用加热油将高压釜加热到40℃。
利用CO2将高压釜加压至30巴，并通过两个流体喷嘴利用注射泵(ISCO 260D)将溶液喷雾到所述容器中。此喷嘴由两个同心管组成；通过内管(内径＝0.5mm，外径＝1.27mm)加入0.3ml/分钟的乳液，通过外管(内径＝1.7mm)加入500g/分钟的二氧化碳。在喷雾之前将二氧化碳加热到40℃。在所述容器底部的过滤器上收集容器内形成的粉末。所述微颗粒通过S.E.M.测定的平均直径为5-50μm。通过改变流速和喷嘴参数，所述粒度可在宽范围内变化。
实施例4
将水与硬脂酸蔗糖酯(CrodestaTM F-160；HLB＝15)和单硬脂酸甘油酯(硬脂酸蔗糖酯∶单硬脂酸甘油酯为10∶1[w/w])混合。将混合物温热至60℃并利用UltraturraxTM搅拌器将熔融的THC分散到此混合物中直到形成稳定的乳液。所得的水包油型乳液包含10wt.％THC、30wt.％乳化剂和60wt.％水。通过夹套利用加热油将高压釜加热到40℃。
利用CO2将高压釜加压至30巴，通过两个流体喷嘴利用注射泵(ISCO 260D)将溶液喷雾到所述容器中。此喷嘴由两个同轴管组成；通过内管(内径＝0.5mm，外径＝1.27mm)加入0.5ml/分钟的乳液，通过外管(内径＝1.7mm)加入500g/分钟的二氧化碳。在喷雾之前将二氧化碳加热到40℃。在所述容器底部的过滤器上收集容器内形成的粉末。所述微颗粒通过S.E.M.测定的平均直径为5-50μm。
实施例5
如下制备包含四氢大麻酚(THC)的微颗粒。在DMSO中制备浓度为25％(w/w)的包含单月桂酸蔗糖酯(HLB＝15)、海藻糖、THC、维生素C和维生素E(重量比4∶20∶1∶0.05∶0.05)的乳液。
将所述乳液转移至注射泵中(ISCO)。然后将乳液以5ml/分钟的流速泵送并通过同轴喷嘴与600g/分钟的CO2流逆流喷雾到容器中。预先在40℃下加热所述容器并利用100巴的超临界CO2加压。在喷雾前同样将二氧化碳加热至40℃。在所述容器底部的过滤器中收集容器内形成的微颗粒。所述微颗粒的质量加权平均直径为50μm。
实施例6
如下制备包含四氢大麻酚(THC)的微颗粒。在DMSO中制备浓度为25％(w/w)的包含单月桂酸蔗糖酯(HLB＝15)、麦芽糖糊精20、THC、维生素C和维生素E(重量比4∶20∶1∶0.05∶0.05)的乳液。
将所述乳液转移至注射泵中(ISCO)。然后将乳液以1.5ml/分钟的流速泵送并通过同轴喷嘴与600g/分钟流速的CO2流一起喷雾。预先在40℃下加热所述容器并利用90巴的超临界CO2加压。在喷雾前同样将二氧化碳加热至40℃。在所述容器底部的过滤器中收集容器内形成的微颗粒。所述微颗粒的质量加权平均直径为50μm。
实施例7
利用以下成分混合用于直接压片的片剂粉末：
·50mg实施例1中所述的微颗粒
·4mg SiO2(硅胶)
·15mg淀粉羟乙酸钠(PrimojelTM)
·60mg NaHCO3
·50mg柠檬酸(1aq.)
施加15kN的力压缩所述粉末得到总重量129mg的10mm片剂。所述片剂强度为40N，所述片剂在37℃的水中60秒钟内崩解形成微乳。
所述粉末混合和压片是在干燥惰性气氛中进行的。
实施例8
利用以下成分混合用于直接压片的片剂粉末：
·5g实施例1中所述的微颗粒
·10g麦芽糊精
·5g乳糖
·2g淀粉羟乙酸钠(PrimojelTM)
·0.05g硅胶
·0.05g硬脂酸镁
施加15kN的力压缩所述粉末得到总重量60mg的7mm片剂。所述片剂强度为25N，所述片剂在37℃的水中5分钟内崩解形成微乳。
实施例9
利用以下成分混合用于直接压片的片剂粉末：
·5g实施例1中所述的微颗粒
·15g山梨醇
·0.2g硬脂酸镁
施加15kN的力压缩所述粉末得到总重量60mg的7mm片剂。所述片剂强度为40N，所述片剂在37℃的水中41/2分钟内崩解形成微乳。

Claims (14)

1.一种体积加权平均直径为1-200μm的颗粒，所述颗粒包含：
·至少0.1wt.％的药物活性物质；
·至少10wt.％的选自以下的乳化剂：糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、聚甘油酯、硬脂酰乳酸钙、硬脂酰乳酸钠及其组合；以及
·0-89.9wt.％的可分散在水中的糖；
·所述药物活性物质、所述乳化剂和所述可分散在水中的糖的组合总共占所述颗粒的至少60wt.％；
其中所述颗粒是单相的或者所述颗粒包含含有所述药物活性物质的分散相，所述分散相的体积加权平均直径小于300nm。
2.根据权利要求1的颗粒，其中所述乳化剂HLB值大于6，优选为8-18。
3.根据权利要求1或2的颗粒，其中所述乳化剂是糖脂肪酸酯。
4.根据前述权利要求中任一项的颗粒，其中所述药物活性物质选自大麻素、类固醇、类黄酮、多酚及其组合。
5.根据前述权利要求中任一项的颗粒，其中所述可分散在水中的糖的分子量小于10,000，优选小于6,000g。
6.一种固体或半固体药物剂量单位，其含有至少10wt.％、优选至少20wt.％的根据前述权利要求中任一项的颗粒。
7.根据权利要求1-5中任一项的颗粒在制备药物剂量单位中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述药物剂量单位用在治疗性或预防性治疗的方法中，所述治疗包括经粘膜施用所述药物剂量单位。
9.根据权利要求8的用途，其中所述治疗包括舌下、口含、经肺或经口施用所述药物剂量单位。
10.一种用于制备包含药物活性物质的颗粒的方法，所述方法利用：
·可泵送的乳液，其包含(i)含有至少30wt.％的极性溶剂的连续相和(ii)含有至少10wt.％的乳化剂和至少0.1wt.％的药物活性物质的分散相；
·萃取剂，其包含至少60wt.％的超临界气体、亚临界气体或液化气体；
所述溶剂基本上比所述乳化剂更易溶于所述萃取剂中；
所述方法包括以下连续步骤：
a.在混合条件下将所述可泵送乳液与所述萃取剂混合；
b.形成包含所述乳化剂和所述药物活性物质的颗粒；
c.收集所述颗粒并将其与所述萃取剂分离开来。
11.根据权利要求10的方法，其中所述可泵送乳液与所述萃取剂通过以下方式混合：将所述可泵送乳液流与所述萃取剂流输送到混合区域，在此使这两股料流充分混合。
12.根据权利要求10或11的方法，其中所述乳液与所述萃取剂以1∶10～1∶300的重量比进行混合。
13.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中所述有机极性溶剂选自C1-6醇、酮、水及其组合。
14.根据权利要求10-13中任一项的方法，其中所述萃取剂选自二氧化碳、氧化亚氮、乙烷、乙烯、丙烷、环丙烷、丙烯、丁烷、氩气、氮气及其混合物。
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