CN102266331A - 一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物及其制备方法 - Google Patents
一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物及其制备方法，该组合物包括活性成分左旋氨氯地平和氯沙坦钾及药学上可接受的辅料，其中，左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。本发明组合物由于含有前述晶体，该晶体改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，能实现苯磺酸左旋氨氯地平和氯沙坦钾的同步释放，使两者更好地发挥协同作用。其方法采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物及其制备方法。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构式为：
苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拈抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，苯磺酸左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。苯磺酸左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。苯磺酸左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。
氯沙坦钾是一种用于治疗原发性高血压的药品，适用于联合用药治疗的患者。属于血管紧张素II受体拈抗剂(Angiotensin II Antagonists)。可同其他抗高血压药物一起使用，本品可与或不与食物同时服用。
现有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的协同作用，如PCT专利申请WO2005070463公开了一种含有左旋氨氯地平与血管紧张素II受体拈抗剂的药物组合物，其中血管紧张素II受体拈抗剂包括厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦钾，该专利申请在其实施例中还公开了左旋氨氯地平氯沙坦钾(重量比为1∶20)的片剂实施例。CN1883478A公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，由活性成份和可药用载体制备而成；活性成份包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素II受体拈抗剂；所述左旋氨氯地平可药用盐包括马来酸盐、本磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐；所述血管紧张素II受体拈抗剂为氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦。CN101849942A公开了一种治疗高血压的药物组合物，该药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦钾，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦钾以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦钾的重量比为1∶11～19。其中实施例2涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平和氯沙坦钾的复方片剂，其制备工艺为：先将苯磺酸左旋氨氯地平和淀粉放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉纳、微晶纤维素混合均匀，最后加入氯沙坦钾混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。
苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，其在水中的溶解度为0.053mg/mL，氯沙坦钾在水中易溶，采用常规的处方和工艺会导致如果氯沙坦钾释药速率合适，苯磺酸左旋氨氯地平就会释放不出来。而苯磺酸左旋氨氯地平释药速率合适的话，就会控制不住氯沙坦钾的释放，而导致氯沙坦钾的突释，使得二者的协同作用非常有限。要实现两个药物在体内的同步释放，采用常规的处方或工艺显然不能满足其在体内的同步释放。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明人从难溶于水的苯磺酸左旋氨氯地平入手，经过大量的精制试验制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而且更为惊喜地发现采用该晶体与氯沙坦钾的药用组合物能够很好地克服上述缺陷，实现两种药物活性成分在体内的同步释放。因此，本发明的首要目的就在于提供这种苯磺酸左旋氨氯地平晶体和氯沙坦钾的全新药用组合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物，包括活性成分左旋氨氯地平和氯沙坦钾及药学上可接受的辅料，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的药物组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
根据前述的药用组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的药用组合物，其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5～8∶1。
根据前述的药用组合物，其中，步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
根据前述的药用组合物，其中，步骤3)中所述的静置养晶为在20～25℃下养晶4-8小时。
根据前述的药用组合物，其中，所述的药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。
根据前述的药用组合物，其中，所述的药用组合物由如下原料组分组成：
优选：
更优选：
其中，苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。
本发明的目的还在于提供上述药用组合物的制备方法，该方法工艺简单、可行，适于工业化大生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明所述的药用组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将氯沙坦钾过80目筛，备用；
2)将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60-80目筛，备用；
3)按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅，置于混合机内混合25分钟，再加入处方量硬脂酸镁，混合5分钟，使物料混合均匀，得到所述的药用组合物。
本发明中，所述的制备方法还包括将步骤3)所得的药用组合物取样检测后进行压片和包衣得到片剂，或者将步骤3)所得的药用组合物取样检测后进行胶囊充填得到胶囊剂。
以下详细描述本发明：
一方面，本发明提供一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物，该药用组合物能够克服现有技术中的缺陷，实现药物活性成分在体内的同步释放。
本发明所提供的含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物包括活性成分左旋氨氯地平和氯沙坦钾及药学上可接受的辅料，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，其在水中的溶解度为0.053mg/mL，氯沙坦钾在水中易溶，采用常规的处方和工艺会导致如果氯沙坦钾释药速率合适，苯磺酸左旋氨氯地平就会释放不出来。而苯磺酸左旋氨氯地平释药速率合适的话，就会控制不住氯沙坦钾的释放，而导致氯沙坦钾的突释，使得二者的协同作用非常有限。要实现两个药物在体内的同步释放，采用常规的处方或工艺显然不能满足其在体内的同步释放。
为克服所述缺陷，本发明人从难溶于水的苯磺酸左旋氨氯地平入手，经过大量的精制试验制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而且更为惊喜地发现采用该晶体与氯沙坦钾的药用组合物能够很好地克服所述缺陷，实现两种药物活性成分在体内的同步释放。因此，本发明的首要目的就在于提供含有这种苯磺酸左旋氨氯地平晶体和氯沙坦钾的药用组合物。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
本发明从溶解性试验表明本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平相比具有更好的溶解性，能显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平采用如下方法制备：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与其稳定性和生物利用度有很大关系。本发明人从原料药苯磺酸左旋氨氯地平入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。并进一步通过溶解性试验表明本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平相比具有更好的溶解性，能显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地晶体的粒径为80～120μm。
此外，由于在本发明的制备方法中引入了超声波，所制得的晶体粒径较小，比表面积增大，在随后进行的含有该晶体的片剂的研究中更加惊喜地发现采用本发明的晶体所制备的复方制剂由于含有所述粒径较小的晶体，从而加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
另一方面，本发明还提供所述药用组合物的制备方法，该方法工艺简单、方便、可行、重现性好，适于工业化大生产。
本发明所提供的制备方法包括如下步骤：
1)将氯沙坦钾过80目筛，备用；
2)将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60-80目筛，备用；
3)按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅，置于混合机内混合25分钟，再加入处方量硬脂酸镁，混合5分钟，使物料混合均匀，得到所述的药用组合物。
本发明所提供的药用组合物可进一步经取样检测、压片、包衣后得到含本发明药用组合物的片剂；
或者经取样检测、胶囊充填后得到含本发明药用组合物的胶囊剂。
因此，本发明所述的制备方法还包括进一步将步骤3)所得的药用组合物取样检测后进行压片和包衣得到片剂，或者将步骤3)所得的药用组合物取样检测后进行胶囊充填得到胶囊剂。
具体地说，当将本发明所提供的药用组合物制备成片剂时，其制备方法包括如下步骤：
1)将氯沙坦钾过80目筛，备用；
2)将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60-80目筛，备用；
3)按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅，置于混合机内混合25分钟，再加入处方量硬脂酸镁，混合5分钟，使物料混合均匀，得到混合粉备用；
4)取样检测混合粉末，根据含量测定结果，计算片重，将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片；
5)配制包衣液，包衣，即得所述的药物组合物。
当将本发明所提供的药用组合物制备成胶囊剂时，其制备方法包括如下步骤：
1)将氯沙坦钾过80目筛，备用；
2)将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60-80目筛，备用；
3)按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅，置于混合机内混合25分钟，再加入处方量硬脂酸镁，混合5分钟，使物料混合均匀，得到混合粉备用；
4)取样检测混合粉末，根据含量测定结果，计算粒重，将所得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。
本制备方法，可以使得主药成份充分混匀并能均匀分散，使得该组合物具有很好的稳定性、具有较好的崩解时限和溶出度。
本发明苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾药用组合物的口服片剂服用时无需用水送服，能快速崩解和溶解，采用特殊制作工艺和选择合适辅料极大地改善了口感，提高了患者的服药依从性。
实验结果表明：采用本处方、工艺能顺利地制备苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾组合物，该药用组合物具有以下特点：
①采用的原辅料安全适宜；
②制成的药用组合物质量稳定、可迅速崩解及溶解，起效快，口感良好，无砂砾感；
③工艺简单，成本低，效益好；
④本发明的药用组合物能实现苯磺酸左旋氨氯地平和氯沙坦钾的同步释放，更好地发挥其协同作用。
附图说明
图1为本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
所得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，如图1所示。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
表1
注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的倍数；
B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。
对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
以下为药用组合物实施例1-9，具体组成见下表2，其制备方法为：
1)将氯沙坦钾过80目筛，备用；
2)将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁分别过70目筛，备用；
3)按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平晶体、氯沙坦钾、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅，置于混合机内混合25分钟，再加入处方量硬脂酸镁，混合5分钟，使物料混合均匀，得到混合粉备用，即为所述的药用组合物。
表2、药用组合物实施例1-9
注：其中药用组合物实施例1-9中所用的苯磺酸左旋氨氯地平分别对应为实施例1-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
【制剂实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片
处方同药用组合物实施例1，该处方为制成1000片的用量，其制备方法为进一步将步骤3)所得的备用的混合粉进行如下步骤4)和步骤5)得到片剂：
4)取样检测混合粉末，根据含量测定结果，计算片重，将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片；
5)配制包衣液，调节进风温度为60℃，预热素片温度为50℃，调节压缩空气压力为0.35MPa，使喷出的包衣液成细雾状，进行薄膜包衣，包衣时间1.5小时，片子增重为0.16％，停止包衣，调节进风温度为60℃，继续干燥10分钟，即得所述的苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片。
【制剂实施例2】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片
处方同药用组合物实施例2，该处方为制成1000片的用量，其制备方法为进一步将步骤3)所得的备用的混合粉进行如下步骤4)和步骤5)得到片剂：
4)取样检测混合粉末，根据含量测定结果，计算片重，将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片；
5)配制包衣液，调节进风温度为60℃，预热素片温度为45℃，调节压缩空气压力为0.25MPaMPa，使喷出的包衣液成细雾状，进行薄膜包衣，包衣时间2小时，片子增重为0.08％，停止包衣，调节进风温度为60℃，继续干燥10分钟，即得所述的苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片。
【制剂实施例3】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片
处方同药用组合物实施例3，该处方为制成1000片的用量，其制备方法为进一步将步骤3)所得的备用的混合粉进行如下步骤4)和步骤5)得到片剂：
4)取样检测混合粉末，根据含量测定结果，计算片重，将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片；
5)配制包衣液，调节进风温度为60℃，预热素片温度为55℃，调节压缩空气压力为0.45MPa，使喷出的包衣液成细雾状，进行薄膜包衣，包衣时间1小时，片子增重2％，停止包衣，调节进风温度为60℃，继续干燥10分钟，即得所述的苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片。
【制剂实施例4】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片
处方同药用组合物实施例4，该处方为制成1000片的用量，其制备方法同制剂实施例1。
【制剂实施例5】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片
处方同药用组合物实施例5，该处方为制成1000片的用量，其制备方法同制剂实施例1。
【制剂实施例6】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾胶囊
处方同药用组合物实施例1，该处方为制成1000粒的用量，其制备方法为进一步将步骤3)所得的备用的混合粉进行如下步骤4)得到胶囊剂：
4)取样检测混合粉末，根据含量测定结果，计算粒重，将所得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。
【制剂实施例7】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾胶囊
处方同药用组合物实施例2，该处方为制成1000粒的用量，其制备方法同制剂实施例6。
【制剂实施例8】苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾胶囊
处方同药用组合物实施例3，该处方为制成1000粒的用量，其制备方法同制剂实施例6。
试验例1
溶解度试验
试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在水中的溶解度。
表3、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较
| 溶解度(mg/mL) | |
| 现有技术 | 0.053 |
| 实施例1 | 21.312 |
| 实施例2 | 21.408 |
| 实施例3 | 21.413 |
| 实施例4 | 21.416 |
| 实施例5 | 21.389 |
| 实施例6 | 21.397 |
| 实施例7 | 21.420 |
| 实施例8 | 21.386 |
| 实施例9 | 21.421 |
从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
试验例2
释放度测定
按照释放度测定法(《中国药典》2005版二部附录XD)第二法加沉降篮，以水900mL为溶出介质，转速为100转/分，依法操作，在2、4、6、8、10、12、14、18、24h分别取溶液10mL，使用0.22μm微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补介质10mL。参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第20页5.1.2释放度测定方法和分析方法。
试验制剂：本发明制剂实施例1的苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片；
参比制剂A：参照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制备苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片，所不同的是所用的苯磺酸左旋氨氯地平为现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)；
参比制剂B：按照CN101849942A实施例2制备的苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片。
表4、释放度试验结果
注：表中LB为苯磺酸左旋氨氯地平；LP为氯沙坦钾。
从上表可以看出，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平/氯沙坦钾片可实现药物活性成分苯磺酸左旋氨氯地平和氯沙坦钾的同步释放，两者具有相似的释放曲线，从而更好地发挥协同作用。
对本发明其它实施例也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物，包括活性成分左旋氨氯地平和氯沙坦钾及药学上可接受的辅料，其特征在于，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5～8∶1。
5.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
6.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，步骤3)中所述的静置养晶为在20～25℃下养晶4-8小时。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药用组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物由如下原料组分组成：
优选：
更优选：
其中苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。
9.一种权利要求7或8所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将氯沙坦钾过80目筛，备用；
2)将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60-80目筛，备用；
3)按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅，置于混合机内混合25分钟，再加入处方量硬脂酸镁，混合5分钟，使物料混合均匀，得到所述的药用组合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括将步骤3)所得的药用组合物取样检测后进行压片和包衣得到片剂，或者将步骤3)所得的药用组合物取样检测后进行胶囊充填得到胶囊剂。
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