CN118206598A - 一种红景天苷衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种红景天苷衍生物及其制备方法与用途。红景天苷呋咱衍生物结构如式I所示：其中，R1选自H、羰基；R2选自H、
Description
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，涉及一种红景天苷衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的用途。
背景技术
近年来，癌症的发病率和死亡率呈现迅猛升高趋势，严重危害着人类的身心健康。虽然癌症的预防、诊断和治疗手段迅速发展，但它仍是导致死亡的主要杀手之一。
天然产物的多靶向潜力使其成为一个重要的研究药物类别。红景天苷(Salidroside)是由景天科红景天属红景天(RhoDiola.L.)的块根或块茎中提取得到的化合物，是药用植物红景天的有效活性成分。近现代研究表明红景天苷具有抗疲劳、免疫调节、抗缺氧，抗辐射，抗炎，抗病毒，保肝护肾，抗糖尿病等多种药理作用。尽管红景天苷具有抗肿瘤活性，但其活性有待提高。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种红景天苷呋咱衍生物及制药要用途。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的第一个目的是提供红景天苷呋咱衍生物，所述红景天苷呋咱衍生物结构如式I所示：
其中，R1选自H、羰基；
R2选自H、X选自O、NH；
m为3～6的整数，n为0、3～6的整数。
进一步的，所述的红景天苷衍生物选自如下化合物：
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物以前述红景天苷呋咱衍生物为有效成分。
进一步的，所述药物组合物辅以药学上可接受的载体。
所述的红景天苷衍生物可以单独或与一种或一种以上药用载体制成不同剂型。
进一步的，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂、纳米制剂。
本发明的第三个目的是提供前述的红景天苷呋咱衍生物或前述药物组合物或药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
进一步的，所述红景天苷呋咱衍生物或药物组合物单独使用或与抗肿瘤药物和/或放射治疗联合应用。
进一步的，所述抗肿瘤药物为抗代谢药物、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素类药物。
进一步的，所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、胃癌。
本发明的另一个目的是提供了一种所述的红景天苷衍生物的制备方法，
当X选自O、NH,R1选自H，R2选自H、时，合成路线如下：
其中n＝0,m＝3～6；
包括以下步骤：
步骤(1)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅱ；其中，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的摩尔比为1:1.5～1:4，优选为1:3。
步骤(2)、以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，红景天苷、苷元酪醇或4-氨基苯乙醇与化合物Ⅱ反应生成红景天苷衍生物；其中，所述的红景天苷、酪醇或4-氨基苯乙醇与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1；化合物Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为1:4～1:6；化合物Ⅱ与碘化钾的摩尔比为1:0.2；
当X选自O,R1选自H，R2选自时，合成路线如下：
其中n＝0,m＝3～6；
包括以下步骤：
步骤(1)、以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，酪醇与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅲ；其中，所述的酪醇与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:3，所述的酪醇与与碳酸钾的摩尔比为1:4～1:6；所述的酪醇与碘化钾的摩尔比为1:0.2；
步骤(2)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与化合物Ⅲ反应生成红景天苷衍生物；其中，所述的化合物Ⅲ与3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的摩尔比为1:2，化合物Ⅲ与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的摩尔比为1:1.5～1:4，优选为1:3。
当X选自O,R1选自羰基，R2选自时，合成路线如下：
其中m＝3,n＝3～6；
包括以下步骤：
步骤(1)、以丙酮为溶剂，以三乙胺为碱催化剂，对羟基苯乙酸与式Br(CH2)nOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅳ；其中，所述的对羟基苯乙酸与溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:2；溴代脂肪醇类化合物与三乙胺的体积比为1:1～1:1.5；
步骤(2)、以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应生成化合物Ⅴ；其中，所述的化合物Ⅳ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1:2；化合物Ⅳ与与碳酸钾的摩尔比为1:4～1:6；化合物Ⅳ与碘化钾的摩尔比为1:0.2；
步骤(3)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，在EDCI，DMAP和氮气保护的条件下，化合物Ⅴ与5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应生成红景天苷衍生物；其中，所述的化合物Ⅴ与5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸的摩尔比为1:3～1:5；化合物Ⅴ与EDCI的摩尔比为1:1.5～1:2；化合物Ⅴ与DMAP的摩尔比为1:0.2。
本发明的有益效果在于：
本发明的目的是以红景天苷为先导物进行结构修饰改造，通过引入NO供体基团如呋咱氮氧化物和引入PARP抑制基团，提供了一系列红景天苷呋咱衍生物。药理实验表明，本发明红景天苷衍生物的抗肿瘤活性优良，活性较红景天苷明显提高。且本发明红景天苷衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
步骤(1)将苯硫乙酸(16.8g,0.1mol)溶于75mL冰醋酸中，滴加30％过氧化氢溶液(20.2mL，0.2mol)，室温搅拌3h，缓慢滴加发烟硝酸(38mL，0.9mol)，滴加过程中冰浴控制温度不超过40℃，1h内滴完；滴加完毕后，升温至100℃回流反应，用饱和NaOH溶液吸收尾气，反应4h后冷却至室温，有白色针状晶体析出，过滤取晶体，放置在红外灯下干燥，得3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物13.3g，产率51.1％。
步骤(2)取3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(200mg，0.546mmol)于反应瓶中，加入无水二氯甲烷(3mL)溶解，0℃下，加入3-溴-1-丙醇(98.8μL，1.09mmol)、DBU(163.1μL，1.09mmol)，常温反应12h后，TLC检测反应结束；反应液旋干，硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1，V:V)，得到化合物A1(白色固体)173mg，产率87.5％。
步骤(3)取红景天苷(300mg,1mmol)、化合物A1(376mg，1mmol)、无水碳酸钾(552mg，4mmol)和碘化钾(2mg，0.01mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶解,室温反应12h,TLC检测反应结束；向反应液中加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(30ml×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1V:V)，得到化合物Ⅰ-1(白色固体)107mg，产率18.4％。
ESI-MS:583.15[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δppm:8.07-8.00(m,2H),7.95-7.86(m,1H),7.79-7.73(m,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),5.01(s,1H),4.93(s,1H),4.91(s,1H),4.49(s,1H),4.18(d,J＝7.7Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.42(d,J＝6.3Hz,1H),3.12(t,J＝8.8Hz,1H),3.07(dd,J＝5.9,2.0Hz,1H),3.03(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),2.95(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),2.88(td,J＝7.0,2.3Hz,2H),2.49(p,J＝1.9Hz,4H).
实施例2
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以4-溴-1-丁醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅰ-2(白色固体)210mg，产率35.2％。
ESI-MS:597.17[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δppm:8.04-7.98(m,2H),7.92-7.86(m,1H),7.73(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),7.21-7.14(m,2H),6.88-6.82(m,2H),5.01(d,J＝4.9Hz,1H),4.97(d,J＝4.7Hz,1H),4.93(d,J＝4.9Hz,1H),4.51(t,J＝5.9Hz,1H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),4.18(d,J＝7.7Hz,1H),4.01(t,J＝6.2Hz,2H),3.90(ddd,J＝9.6,8.2,6.8Hz,1H),3.67(ddd,J＝11.8,5.9,2.0Hz,1H),3.59(ddd,J＝9.6,8.3,6.5Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),3.15-3.11(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.96(ddd,J＝8.9,7.8,4.8Hz,1H),2.81-2.76(m,2H),1.91(dt,J＝11.3,6.3Hz,2H),1.86-1.78(m,2H).
实施例3
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以5-溴-1-戊醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅰ-3(白色固体)192mg，产率22.5％。
ESI-MS:611.18[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δppm:7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),4.94(d,J＝4.9Hz,1H),4.89(d,J＝4.7Hz,1H),4.85(d,J＝5.0Hz,1H),4.44(t,J＝5.9Hz,1H),4.36(t,J＝6.2Hz,2H),4.12(d,J＝7.8Hz,1H),3.90(t,J＝6.3Hz,2H),3.62-3.51(m,2H),3.37(dt,J＝11.6,5.8Hz,1H),3.12-3.06(m,1H),3.00(ddd,J＝13.5,7.3,3.4Hz,2H),2.90(dt,J＝8.6,4.2Hz,1H),2.73(td,J＝7.4,3.3Hz,2H),1.73(dp,J＝22.2,6.6Hz,4H),1.46(qd,J＝9.6,8.9,6.1Hz,2H).
实施例4
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以6-溴-1-己醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅰ-4(白色固体)147.9mg，产率23.7％。
ESI-MS:625.2[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS)δppm:8.00-7.91(m,2H),7.87-7.78(m,1H),7.68(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),4.95(d,J＝4.8Hz,1H),4.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.86(d,J＝4.8Hz,1H),4.45(t,J＝5.9Hz,1H),4.34(t,J＝6.3Hz,2H),4.13(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),3.92-3.80(m,3H),3.63-3.56(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),1.76-1.60(m,4H),1.37(p,J＝11.5,8.7Hz,4H).
实施例5.
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以酪醇替代红景天苷，其他条件不变，制得化合物Ⅱ-1(白色固体)67.9mg，产率16.2％。
ESI-MS:421.10[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.00(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,2H),4.64(t,J＝6.2Hz,2H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.5Hz,2H),2.83(t,J＝6.7Hz,2H),2.35(p,J＝6.3Hz,2H).
实施例6
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以酪醇替代红景天苷，以4-溴-1-丁醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅱ-2(白色固体)52mg，产率11.9％。
ESI-MS:435.11[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3，TMS)δppm:8.14-8.03(m,2H),7.81-7.67(m,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),4.54(t,J＝6.2Hz,2H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(t,J＝6.5Hz,2H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),2.11(dq,J＝7.9,6.3Hz,2H),2.00(dq,J＝9.5,6.1Hz,2H).
实施例7
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以酪醇替代红景天苷，以5-溴-1-戊醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅱ-3(白色固体)52mg，产率11.9％。
ESI-MS:449.13[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3，TMS)δppm:8.06(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),7.78-7.69(m,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.45(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(t,J＝6.2Hz,2H),3.82(d,J＝7.4Hz,2H),2.82(t,J＝6.5Hz,2H),1.96(dq,J＝8.2,6.6Hz,2H),1.87(dq,J＝8.2,6.3Hz,2H),1.72-1.63(m,2H).
实施例8
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以酪醇替代红景天苷，以6-溴-1-己醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅱ-4(白色固体)52mg，产率11.9％。
ESI-MS:463.15[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.08-8.01(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),6.88-6.83(m,2H),4.43(t,J＝6.5Hz,2H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(t,J＝6.5Hz,2H),2.81(t,J＝6.5Hz,2H),1.92(q,J＝6.7Hz,2H),1.82(p,J＝6.6Hz,2H),1.55(tt,J＝6.7,3.2Hz,4H).
实施例9
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以4-氨基苯乙醇替代红景天苷，其他条件不变，制得化合物Ⅲ-1(白色固体)55mg，产率13.1％。
ESI-MS:420.12[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.05(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),7.81-7.70(m,1H),7.67-7.52(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.70-6.61(m,2H),4.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.80(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(t,J＝6.3Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.20(dt,J＝12.4,6.1Hz,2H).
实施例10
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以4-氨基苯乙醇替代红景天苷，以5-溴-1-戊醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅲ-2(白色固体)51.8mg，产率11.6％。
ESI-MS:448.15[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.07(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),7.81-7.72(m,1H),7.62(dt,J＝8.4,5.3Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(t,J＝6.3Hz,2H),3.81(t,J＝6.7Hz,2H),3.22-3.10(m,2H),2.95-2.71(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.77-1.68(m,2H),1.67-1.55(m,2H).
实施例11
参照化合物Ⅰ-1的制备方法，以4-氨基苯乙醇替代红景天苷，以6-溴-1-己醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅲ-3(白色固体)45.5mg，产率9.8％。
ESI-MS:462.16[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.09-8.02(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.65-7.56(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.62-6.55(m,2H),4.43(t,J＝6.5Hz,2H),3.79(t,J＝6.5Hz,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),1.90(p,J＝6.5Hz,2H),1.67(p,J＝7.0Hz,2H),1.54-1.48(m,4H).
实施例12
取酪醇(69mg,0.5mmol)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(3mL)溶解,加入3-溴-1-丙醇(98μL，1mmol)，室温反应12h,TLC检测反应结束，向反应液中加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(30ml×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液；加入3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(200mg，0.546mmol)，室温反应4h,TLC检测反应结束，硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1V:V)，得到化合物Ⅳ-1(白色固体)44mg，产率13.7％。
ESI-MS:644.09[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:7.97(ddd,J＝18.3,8.5,1.3Hz,4H),7.77-7.67(m,2H),7.54(dtd,J＝8.6,7.4,1.8Hz,4H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),4.65(t,J＝6.1Hz,2H),4.59(t,J＝6.6Hz,2H),4.18(t,J＝5.9Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.37(p,J＝6.0Hz,2H).
实施例13
参照化合物Ⅳ-1的制备方法，以4-溴-1-丁醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅳ-2(白色固体)35mg，产率10.6％。
ESI-MS:658.10[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.10-8.03(m,2H),7.97(dt,J＝7.2,1.4Hz,2H),7.80-7.72(m,2H),7.65-7.54(m,4H),7.31-7.22(m,2H),6.96-6.89(m,2H),4.60(t,J＝6.6Hz,1H),4.54(t,J＝6.2Hz,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.13(dq,J＝8.2,6.4Hz,2H),2.03(td,J＝9.0,8.5,4.0Hz,2H).
实施例14
参照化合物Ⅳ-1的制备方法，以5-溴-1-戊醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅳ-3(白色固体)51mg，产率15.1％。
ESI-MS:672.12[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.05(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),7.76-7.70(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),4.58(t,J＝6.6Hz,2H),4.47(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(t,J＝6.2Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),1.97(dd,J＝8.5,6.4Hz,2H),1.93-1.83(m,2H),1.69(tt,J＝10.1,6.2Hz,2H).
实施例15
参照化合物Ⅳ-1的制备方法，以6-溴-1-己醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅳ-3(白色固体)57mg，产率16.6％。
ESI-MS:686.14[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.07-8.03(m,2H),7.96-7.92(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.92-6.87(m,2H),4.58(t,J＝6.7Hz,2H),4.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),1.92(p,J＝6.7Hz,2H),1.84(q,J＝6.8Hz,2H),1.60(s,1H),1.58-1.55(m,2H).
实施例16
取对羟基苯乙酸(154mg,immol)于反应瓶中，加入丙酮(3mL)溶解,加入3-溴-1-丙醇(98μL，1mmol)和三乙胺(100μL)，室温反应6h，TLC检测反应结束，旋干溶液；加入二甲基亚砜(3mL)溶解，加入化合物A1(376mg，1mmol)、无水碳酸钾(552mg，4mmol)和碘化钾(2mg，0.01mmol)，室温反应12h，TLC检测反应结束，向反应液中加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(30ml×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液；加入二氯甲烷(5ml)溶解，加入5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(596mg，2mmol)、EDCI(274mg，1.5mmol)、DMAP(24mg，0.2mmol)，氮气保护，室温反应6h，TLC检测反应结束，旋干溶液，硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝90:1V:V)，得到化合物Ⅴ-1(白色固体)59mg，产率7.6％。
ESI-MS:773.19[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:10.61(d,J＝17.7Hz,1H),8.48(ddt,J＝7.8,4.1,2.2Hz,1H),8.06-8.03(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.90(dt,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.81-7.70(m,4H),7.65-7.59(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.08(ddd,J＝10.0,8.5,1.1Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),6.86-6.81(m,1H),4.64(t,J＝6.1Hz,1H),4.53(t,J＝6.2Hz,1H),4.44(t,J＝6.1Hz,1H),4.38(t,J＝6.1Hz,1H),4.32(d,J＝3.3Hz,2H),4.29-4.27(m,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,1H),3.59(d,J＝6.1Hz,2H),2.36(p,J＝5.9Hz,1H),2.22(dp,J＝12.4,6.1Hz,2H),2.13-2.05(m,1H).
实施例17
参照化合物Ⅴ-1的制备方法，以4-溴-1-丁醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅴ-2(白色固体)56mg，产率7.1％。
ESI-MS:787.20[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:10.12(d,J＝21.6Hz,1H),8.47(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),8.07(dd,J＝7.9,3.3Hz,2H),7.89(d,J＝6.6Hz,1H),7.77(ddd,J＝12.0,5.3,2.3Hz,4H),7.62(t,J＝7.9Hz,2H),7.44(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.14-7.05(m,1H),6.87(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H),4.53(td,J＝6.2,2.7Hz,2H),4.43(t,J＝6.2Hz,1H),4.38(t,J＝5.8Hz,1H),4.31(d,J＝3.3Hz,2H),4.26(d,J＝6.3Hz,1H),4.19(t,J＝6.2Hz,1H),4.11(t,J＝6.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.0Hz,1H),3.59(d,J＝3.3Hz,2H),2.24(t,J＝6.2Hz,1H),2.10(p,J＝6.5Hz,2H),2.04-1.96(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.83(q,J＝7.4,6.9Hz,1H).
实施例18
参照化合物Ⅴ-1的制备方法，以5-溴-1-戊醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅴ-3(白色固体)68mg，产率8.5％。
ESI-MS:801.22[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:10.23(d,J＝15.8Hz,1H),8.48(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),8.08-8.03(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.80-7.72(m,4H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(q,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.09(dd,J＝10.8,8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),4.59(dt,J＝44.4,6.2Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,1H),4.37(t,J＝6.4Hz,1H),4.30(d,J＝9.4Hz,5H),4.17(t,J＝6.0Hz,1H),4.15-4.10(m,1H),3.99-3.93(m,2H),3.62-3.56(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.84(d,J＝8.8Hz,2H),1.62(s,4H).
实施例19
参照化合物Ⅴ-1的制备方法，以6-溴-1-己醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得化合物Ⅴ-4(白色固体)50mg，产率6.1％。
ESI-MS:815.23[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:10.63(d,J＝5.9Hz,1H),8.52-8.45(m,1H),8.08-8.03(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.84-7.76(m,3H),7.76-7.71(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.22(dd,J＝8.5,3.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.08(ddd,J＝10.2,8.4,1.7Hz,1H),6.92-6.85(m,1H),6.83-6.80(m,1H),4.64(t,J＝6.1Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,1H),4.36(d,J＝6.7Hz,1H),4.32(s,2H),4.28(d,J＝6.2Hz,1H),4.17(t,J＝5.8Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.58(d,J＝3.6Hz,2H),2.27-2.16(m,2H),1.81(dt,J＝7.5,3.9Hz,2H),1.69(dd,J＝11.7,5.1Hz,2H),1.53(p,J＝3.4Hz,2H),1.30-1.26(m,2H).
实施例20
(一)化合物的体外抗肿瘤细胞增殖实验
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT法)对本发明红景天苷衍生物进行抗肿瘤活性测试，选取红景天苷(SAL)、阿霉素(Dox)作为阳性对照药。
仪器：超净工作台(SW-CJ-1FD，AIRTECH，苏净安泰)、恒温CO2培养箱(3111，Thermo，美国)、平板摇床(Kylin-bell lab Instruments)、高压灭菌锅(YXO.SG41.280，上海华线)、离心机(SIGMA)、多功能酶标仪(POLARstar，Omega，美国)。
试剂：DMEM(KeyGEN)、RPMI-1640(KeyGEN)、胎牛血清(GIBCO)、胰蛋白酶(SIGMA)、DMSO(SIGMA)、MTT(Beyotime)。
细胞株：人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，人乳腺癌细胞株MCF-7，人非小细胞肺癌细胞株A549，人胃癌细胞BGC-823，人正常乳腺细胞株MCF-10A；其中BGC-823细胞用RPMI-1640培养基培养，MCF-10A细胞、MCF-7细胞、A549细胞和MDA-MB-231细胞用DMEM(高糖)培养基培养(均购自江苏凯基生物技术股份有限公司)。
培养条件：MDA-MB-231(DMEM+10％胎牛血清)，MCF-7(DMEM+10％胎牛血清)，A549(DMEM+10％胎牛血清)，BGC-823(RPMI1640+10％胎牛血清)，MCF-10A(DMEM+10％胎牛血清)。
方法：将冻存的细胞株复苏，置于恒温37℃、5％CO2培养箱中培养，每天换液一次，待其处于指数生长期且状态良好时即可铺板。加入1mL 0.25％胰蛋白酶消化液，消化1-2min，在显微镜下观察细胞状态，当贴壁细胞变圆收缩时即可吸除消化液，加入1-2mL含10％胎牛血清的培养基制成细胞悬液，进行细胞计数，按照每孔5×103个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将此细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，周围用PBS液封，置于恒温37℃、5％CO2培养箱中培养24h。
称取适量受试化合物和DOX，用DMSO溶解配制浓度为10mmol/L的母液，再用培养基稀释成0.25、0.5、1、2、4μmol/L的系列溶液，并设置空白对照(DMSO用培养基稀释为浓度4μmol/L的溶液)，每个药物浓度设3个复孔，培养48h。将MTT试剂(5mg/mL)加入到96孔板中，10μL/孔，继续孵育4h。吸除板内培养基，每孔加入150μLDMSO，用多功能酶标仪在波长570nm处检测每孔的吸光值，并按下列公式计算细胞抑制率。
细胞抑制率％＝[(空白对照OD值－给药组OD值)/空白对照组OD值]×100％。
3次初筛结果平均值为最终抑制率，计算受试药物的IC50值(graphpad软件)，3次重复实验结果为所测化合物的最终IC50值。
表1.受试化合物对MDA-MB-231、BGC-823、A549、MCF-7及MCF-10A细胞株的抑制
注：NA表示未进行检测。
基于表1可知，与红景天苷相比，本发明红景天苷衍生物对MDA-MB-231、BGC-823、A549、MCF-7肿瘤细胞株抑制作用均有明显提高，同时表现出较好的选择性。以化合物Ⅴ-1活性最佳，其对MDA-MB-231细胞株的IC50值为0.002±0.0002μM，且对正常人正常乳腺细胞株MCF-10A毒性较低，IC50值为8.227±0.405μM，有望成为新的抗肿瘤候选药物，值得进一步研究。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.红景天苷呋咱衍生物，其特征在于，所述红景天苷呋咱衍生物结构如式I所示：
其中，R1选自H、羰基；
X选自O、NH；
m为3～6的整数，n为0、3～6的整数。
2.根据权利要求1所述的红景天苷呋咱衍生物，其特征在于，所述的红景天苷衍生物选自如下化合物：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以权利要求1所述红景天苷呋咱衍生物为有效成分。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物辅以药学上可接受的载体。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂、纳米制剂。
6.权利要求1所述的红景天苷呋咱衍生物或权利要求3所述药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述红景天苷呋咱衍生物或药物组合物单独使用或与抗肿瘤药物和/或放射治疗联合应用。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗代谢药物、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素类药物。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、胃癌。
10.权利要求1所述红景天苷呋咱衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自以下(a)～(c)中的其中一种：
(a)当X选自O、NH，R1选自H，R2选自H、n＝0,m＝3～6时；包括以下步骤：
步骤(1)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅱ；其中，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的摩尔比为1:1.5～1:4，优选为1:3；
步骤(2)、以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，红景天苷、苷元酪醇或4-氨基苯乙醇与化合物Ⅱ反应生成红景天苷衍生物；其中，所述的红景天苷、酪醇或4-氨基苯乙醇与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1；化合物Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为1:4～1:6；化合物Ⅱ与碘化钾的摩尔比为1:0.2；
(b)当X选自O,R1选自H，R2选自n＝0,m＝3～6时；包括以下步骤：
步骤(1)、以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，酪醇与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅲ；其中，所述的酪醇与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:3，所述的酪醇与与碳酸钾的摩尔比为1:4～1:6；所述的酪醇与碘化钾的摩尔比为1:0.2；
步骤(2)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与化合物Ⅲ反应生成红景天苷衍生物；其中，所述的化合物Ⅲ与3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的摩尔比为1:2，化合物Ⅲ与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的摩尔比为1:1.5～1:4，优选为1:3；
(c)当X选自O,R1选自羰基，R2选自m＝3,n＝3～6时；包括以下步骤：步骤(1)、以丙酮为溶剂，以三乙胺为碱催化剂，对羟基苯乙酸与式Br(CH2)nOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅳ；其中，所述的对羟基苯乙酸与溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:2；溴代脂肪醇类化合物与三乙胺的体积比为1:1～1:1.5；
步骤(2)、以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应生成化合物Ⅴ；其中，所述的化合物Ⅳ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1:2；化合物Ⅳ与与碳酸钾的摩尔比为1:4～1:6；化合物Ⅳ与碘化钾的摩尔比为1:0.2；步骤(3)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，在EDCI，DMAP和氮气保护的条件下，化合物Ⅴ与5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应生成红景天苷衍生物；其中，所述的化合物Ⅴ与5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸的摩尔比为1:3～1:5；化合物Ⅴ与EDCI的摩尔比为1:1.5～1:2；化合物Ⅴ与DMAP的摩尔比为1:0.2。
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