CN103814014B - 3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供工业上有利地制造3，4－二氢异喹啉衍生物的方法。本发明的方法是通式（1）表示的3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法，所述方法中，在烃系溶剂中或无溶剂下，在酸的存在下，使通式（2）表示的化合物与通式（3）表示的化合物进行反应。
Description
技术领域
本发明涉及3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法。
背景技术
已知3，4－二氢异喹啉衍生物可成为各种领域中的重要的制造中间体。例如，对于作为该衍生物之一的1，3，3－三甲基－3，4－二氢异喹啉，专利文献1、专利文献2中记载了其作为医疗用药剂的制造中间体，另外，专利文献3中记载了其作为洗涤用洗涤剂组合物的制造中间体。因此，能够有效率地制造3，4－二氢异喹啉衍生物的方法是非常重要的。
对现有技术进行调查，得知现有技术公开了如下内容：（1）使苯乙基氯衍生物与乙腈在四氯化锡的存在下进行反应的方法（非专利文献1）；（2）向装入有硫酸及乙酸的乙腈中加入苯乙醇衍生物，使其反应3天后，进而进行环化的方法（专利文献3）；（3）在苯溶剂中、在硫酸的存在下使氰乙酸乙酯与苯乙醇衍生物进行反应的方法（专利文献1）；（4）在苯溶剂中、在硫酸的存在下使乙腈与苯乙醇衍生物进行反应的方法（专利文献2）等。
然而，这些方法可举出如下所示的问题点。方法（1）使用在废弃方面成为问题的过渡金属。方法（2）反应时间明显长，而且需要两道工序。方法（3）未记载收率，所以详细情况不明，但由于需要除去氰乙酸乙酯的乙氧羰基，因而原子利用率不好。方法（4）也不使用过渡金属，用一道工序得到目标物，而且起始原料的原子效率也优异，但收率低。
由以上可知，尽管3，4－二氢异喹啉衍生物是有用的制造中间体，但现有技术中完全没有能够以工业规模令人满意地提供该3，4－二氢异喹啉衍生物的方法。
专利文献1：欧洲专利第1433789号说明书
专利文献2：国际公开第2003/64389号公报
专利文献3：国际公开第2001/16275号公报
非专利文献1：门捷列夫通讯（MendeleevCommunications，MendeleevCommun.），第8卷，4号，153－154页（1998）.
发明内容
本发明的课题在于提供涉及3，4－二氢异喹啉衍生物的在工业上有利的制造方法。
为了解决上述课题而进行了深入研究，结果知晓，通过在不使用溶剂的情况下、在酸的存在下使苯乙醇衍生物与烷基腈衍生物进行反应而可高效地制造目标3，4－二氢异喹啉衍生物。进一步推进研究时发现，通过在烃系溶剂中进行反应，与以往的使用苯溶剂的反应相比，以高收率得到目标物。溶剂存在下的反应由于容易控制反应时产生的放热，所以适于大规模下的生产。
综上，本发明的方法不仅收率优异，而且可避免使用苯那样的不符合环境要求的溶剂，进而操作性也简便，因此是解决上述课题的有效的手段。从而完成了本发明。
即，本发明为：
通式（1）表示的化合物的制造方法，所述方法是：
在烃系溶剂中或无溶剂下，在酸的存在下，使通式（2）表示的化合物与通式（3）表示的化合物进行反应的方法。
（式中，R1及R2各自独立地表示也可被取代的碳原子数为1～6的烷基，X表示卤素原子、可被取代的碳原子数为1～6的烷基、可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基，n表示0～4的整数，R3表示碳原子数为1～3的烷基。）
（式中，R1、R2、X及n与上述含义相同。）
R3-CN(3）
（式中，R3与上述含义相同。）
[1]所述的制造方法，其中n＝0。
通过本发明，可避免使用不符合环境要求的溶剂，通过简便的操作以高收率制造目标3，4－二氢异喹啉衍生物。因此，本发明适合作为工业的制造方法。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式。
通式（1）中的R1及R2中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基中的取代基表示卤素原子及碳原子数为1～6的烷氧基。卤素原子是氟、氯、溴、碘。碳原子数为1～6的烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2－甲基丁氧基、新戊氧基、1－乙基丙氧基、己基氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、1－甲基戊氧基、3，3－二甲基丁氧基、2，2－二甲基丁氧基、1，1－二甲基丁氧基、1，2－二甲基丁氧基、1，3－二甲基丁氧基、2，3－二甲基丁氧基、2－乙基丁氧基这样的直链或支链的烷氧基。优选为碳原子数为1～4的烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。对取代基的数目没有特别限制，各取代基可以相同也可以不同。
通式（1）中的R1及R2中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基中的烷基表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2－甲基丁基、新戊基、1－乙基丙基、己基、4－甲基戊基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3，3－二甲基丁基、2，2－二甲基丁基、1，1－二甲基丁基、1，2－二甲基丁基、1，3－二甲基丁基、2，3－二甲基丁基、2－乙基丁基这样的直链或支链的烷基。优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为甲基或乙基。
通式（1）中的X中的卤素原子为氟、氯、溴、碘。
通式（1）中的X中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基与通式（1）中的R1及R2中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基含义相同。
通式（1）中的X中的可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基中的取代基为卤素原子，为氟、氯、溴、碘。对取代基的数目没有特别限制，各取代基可以相同也可以不同。
通式（1）中的X中的可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基中的烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2－甲基丁氧基、新戊氧基、1－乙基丙氧基、己基氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、1－甲基戊氧基、3，3－二甲基丁氧基、2，2－二甲基丁氧基、1，1－二甲基丁氧基、1，2－二甲基丁氧基、1，3－二甲基丁氧基、2，3－二甲基丁氧基、2－乙基丁氧基这样的直链或支链的烷氧基。优选为碳原子数为1～4的烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
通式（1）中的R3中的碳原子数为1～3的烷基表示甲基、乙基、丙基及异丙基。
通式（1）中的n为0～4的整数。
通式（1）中的n为2以上时，X可以相同也可以不同。
通式（2）中的R1、R2、X及n与通式（1）中含义相同。
关于通式（2）表示的化合物，例如，1，1－二甲基－2－苯基乙醇可以以市售品形式得到。
通式（3）中的R3与通式（1）中含义相同。
关于通式（3）表示的化合物，例如，乙腈可以以市售品形式得到。
通式（1）表示的化合物可在烃系溶剂中或无溶剂下、在酸的存在下使通式（2）表示的化合物与通式（3）表示的化合物进行反应而得到。
用于反应的烃系溶剂表示戊烷、己烷、庚烷、辛烷、2－甲基丁烷、异己烷、环己烷、甲基环己烷等由碳和氢构成的直链状、支链状及环状的溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等由氯、碳及氢构成的溶剂。优选为由碳和氢构成的直链状及环状的溶剂、和由氯、碳及氢构成的溶剂，进一步优选为己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、二氯乙烷。另外，这些溶剂可以单独使用或以任意的比例混合两种以上来使用。
本反应也可在无溶剂下实施，当使用烃系溶剂时，通常，相对于通式（2）表示的化合物，优选为20重量倍以下。
使用的酸只要使反应进行即可，没有特别限制，优选磺酸类。作为磺酸类，可例举三氟甲磺酸、硫酸，优选为硫酸。
市售的硫酸含有3～5%左右的水，但也可使用任意的硫酸。如实施例所记载，市售的硫酸也可用发烟硫酸将含有的水分转化为硫酸，然后用于反应。
酸的使用量只要使反应进行即可，没有特别限制，通常，相对于通式（2）表示的化合物，为3当量以上30当量以下，优选为5当量以上15当量以下。
反应温度只要使反应进行即可，没有特别限制，通常为0℃以上80℃或溶剂的沸点以下，优选为10℃以上50℃以下或溶剂的沸点以下。
作为烃系溶剂使用时的实施方式，可举出将通式（2）表示的化合物和通式（3）表示的化合物混合至烃系溶剂中，将得到的混合物加入到装入有烃系溶剂的酸中的方法；将通式（2）表示的化合物和通式（3）表示的化合物混合至烃系溶剂中，将得到的混合物加入到酸中的方法；将通式（2）表示的化合物与通式（3）表示的化合物混合，将得到的混合物加入到装入有烃系溶剂的酸中的方法等，但不受它们的限制，可适当设定。
下面说明反应后处理。
在反应结束后，可添加水或碱水溶液。从安全方面考虑，当使用大量的酸时，优选在添加水之后用碱水溶液进行中和操作的方法。关于使用的碱水溶液，可使用将氨、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等溶解在水中而得到的溶液。在中和操作后有盐析出的情况下，可追加水将盐溶解或通过过滤操作而除去盐。
可在中和操作后进行分液。当反应中使用烃系溶剂时，可以直接分液，或者也可另行追加适当的溶剂。当反应中未使用烃系溶剂时，可装入适当的溶剂进行分液操作。作为此时的溶剂，可例举甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等含氯烃系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等，可追加与水不互溶的溶剂。对于分液的次数没有特别限制，可根据目标纯度来实施。
上述得到的含有化合物（1）的反应混合物可使用硫酸钠或硫酸镁等干燥剂除去水分，但该工序并非必须。
上述得到的含有化合物（1）的反应混合物可蒸馏去除溶剂。
蒸馏去除溶剂而得到的含有化合物（1）的反应混合物可根据目标纯度进一步进行精制。当化合物（1）表示的化合物是固体时，进行利用适当的溶剂的洗涤、重沉淀或重结晶即可，当为液体时，可进行蒸馏。另外，固体和液体也均可进行利用柱色谱进行的精制。
如上所述，通过本发明，可通过简便的操作高效地制造3，4－二氢异喹啉衍生物。
实施例
下面通过实施例进一步详细地表示本发明，但本发明不受它们的限制。
将2－甲基－1－苯基丙烷－2－醇称为化合物（I），将1，3，3－三甲基－3，4－二氢异喹啉称为化合物（II），将高效液相色谱称为HPLC。
[比较例1]国际公开第2003/64389号公报的记载例的重复试验
在0℃下将含有化合物（I）7.0g和乙腈1.62ml的苯溶液7.0ml滴加到97%硫酸10ml中。滴加结束后，在室温下进行一夜搅拌。用HPLC分析得到的反应混合物，结果生成化合物（II）2.72g。根据国际公开第2003/64389号公报的记载，分离出化合物（II）2.53g，重现了该专利文献。收率以化合物（I）为基准为33.4%，以乙腈为基准为50.6%。
[实施例1]以环己烷为溶剂的化合物（II）的合成
向97%硫酸252.41g中加入环己烷75ml，冷却至15℃。维持在20℃以下，经45分钟向其中滴加含有化合物（I）50.00g和乙腈23.23g的环己烷75ml。滴加结束后，在20℃下进行20小时搅拌。接着，在50℃以下的温度下向冷却至10℃的水375ml中滴加上述反应混合物。在该时刻，用HPLC观测反应混合物，结果以反应收率89.9%生成了化合物（II）。在25℃下滴加25%氨水溶液，然后加入环己烷350ml进行分液。在减压下浓缩得到的有机层，以纯度93.7%得到化合物（II）52.30g。收率85.0%。
由比较例可知，通过将环己烷作为溶剂，可显著改善收率。
另外，为了进行分析，在5torr82℃下对得到的化合物进行蒸馏。分析值与国际公开第2003/64389号公报一致。
化合物（II）的物质数据
1H－NMR（CDCl3）δ：7.48（1H，d，J＝7.6Hz），7.35－7.33（1H，m），7.29－7.27（1H，m），7.14（1H，d，J＝7.6Hz），2.69（2H，s），2.37（3H，s），1.20（6H，s）.
[实施例2]以环己烷为溶剂的化合物（II）的合成
向95%硫酸103.09g中加入环己烷30ml，冷却至15℃。在20℃以下的温度下，向其中滴加含有化合物（I）20.00g和乙腈9.29g的环己烷30ml。滴加结束后，在20℃下进行20小时搅拌。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率87.5%生成了化合物（II）。
[实施例3]以环己烷为溶剂的化合物（II）的合成
在向97%硫酸63.88g中加入25%发烟硫酸34.06g后，加入环己烷30ml，冷却至15℃。在20℃以下的温度下，滴加含有化合物（I）20.00g和乙腈9.29g的环己烷30ml。滴加结束后，在20℃下进行20小时搅拌。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率84.0%生成了化合物（II）。
[实施例4]以甲基环己烷为溶剂的化合物（II）的合成
除了用甲基环己烷代替环己烷以外，与实施例3同样地进行反应。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率78.7%生成了化合物（II）。
[实施例5]以庚烷为溶剂的化合物（II）的合成
除了用庚烷代替环己烷以外，与实施例3同样地进行反应。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率84.0%生成了化合物（II）。
[实施例6]无溶剂下的化合物（II）的合成
将97%硫酸67.31g冷却至10℃，然后维持在15℃以下，滴加将化合物（I）10.00g和乙腈4.10g混合而得到的混合物。在6～10℃下进行3小时搅拌后，升温至室温，进行16小时搅拌。反应结束后，用HPLC观测反应混合物，结果以反应收率85.6%生成了化合物（II）。
[实施例7]以二氯乙烷为溶剂的化合物（II）的合成
将装入有97%硫酸101.0g的二氯乙烷30ml冷却至15℃，然后在20℃以下的温度下滴加含有化合物（I）20.00g和乙腈9.29g的二氯乙烷30ml。滴加结束后，在20℃下进行20小时搅拌。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率79.0%生成了化合物（II）。
[参考例1]
除了用甲苯代替环己烷以外，与实施例3同样地进行反应。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率18.0%生成了化合物（II）。可知甲苯这样的苯系溶剂显著降低反应收率。
[参考例2]
除了用二甲苯代替环己烷以外，与实施例3同样地进行反应。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率20.2%生成了化合物（II）。可知二甲苯这样的苯系溶剂显著降低反应收率。
产业上的可利用性
通过本发明，可以通过简便的操作以高收率提供3，4－二氢异喹啉衍生物。进而，本发明除了可避免不符合环境要求的溶剂以外，还可在工业上有利地进行生产，因此在产业上的利用价值高。
Claims (1)
1.通式(1)表示的化合物的制造方法，所述方法包括如下步骤：
在选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、2-甲基丁烷、异己烷、环己烷、甲基环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳组成的组的溶剂中或无溶剂下，在酸的存在下，使通式(2)表示的化合物与通式(3)表示的化合物进行反应，
式中，R1及R2各自独立地表示甲基，X表示卤素原子、可被取代的碳原子数为1～6的烷基、可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基，n＝0，R3表示甲基，
式中，R1、R2、X及n与上述含义相同，
R3-CN(3)
式中，R3与上述含义相同。
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