CN101284753B - 一种锰催化氧化的氯代芳基格氏试剂自身偶联反应方法 - Google Patents

一种锰催化氧化的氯代芳基格氏试剂自身偶联反应方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种使用二氯化锰为催化剂，1，2-二氯乙烷作为再氧化剂催化氯代芳基格氏试剂自身偶联反应从而得到相对应的对称结构的联芳基化合物的合成方法。该方法是在合成路线中使用各种氯代芳基化合物与活化金属镁生成格氏试剂，在通过加入二氯化锰为催化剂，1，2-二氯乙烷作为再氧化剂催化格氏试剂发生自身偶联反应。合成路线简单，原料、催化剂价格低廉，产率高，操作简便，易于纯化。此发明应用于农用化学品、药物、天然产物、传导材料、不对称合成催化剂的合成中。

Description

一种锰催化氧化的氯代芳基格氏试剂自身偶联反应方法
所属技术领域
本发明涉及使用二氯化锰为催化剂，1，2-二氯乙烷作为再氧化剂催化氯代芳基格氏试剂自身偶联反应从而得到相对应的对称结构的联芳基化合物的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术
联芳基结构是大量农用化学品、药物、天然产物、传导材料、不对称合成催化剂结构中的重要结构模块。近年来，由于其在化学合成中广泛的应用，联芳基结构直接有效、环境友好的合成方法学研究得到了普遍的关注，并成为合成研究的一个热点。
其中采用芳基金属试剂进行氧化自身偶联反应是合成对称联芳基骨架最有效的合成方法，而芳基格氏试剂是芳基金属试剂当中应用最广的试剂之一。关于使用过渡金属氯化物作为催化剂进行芳基格氏试剂自身偶联和交叉偶联反应的报道有很多。最常用的过渡金属氯化物有PdCl2、NiCl2、TiCl4、VO(OEt)Cl2、CoCl2、CuCl2和FeCl3等。但是由于PdCl2、NiCl2催化剂价格非常昂贵，导致生产成本过高，同时PdCl2、NiCl2这两种催化剂很容易发生中毒。因此找到一种新型的对环境友好的低廉的催化剂引起了广泛的兴趣。
另外，在使用芳基格氏试剂进行联芳基结构合成时，所采用的卤代烃几乎全部都是使用的溴代芳烃，这主要是由于溴代芳烃的反应活性非常好。但是溴代芳烃也有它不可忽视的缺点即价格昂贵。而本发明所采用的氯代芳烃克服了成本上的缺点，同时我们找到的催化剂MnCl2价格低廉、稳定性好，并很好的解决了氯代芳烃反应活性较其对应的溴代芳烃差的问题，达到与溴代芳烃同等的产率。
发明内容
本发明为解决溴代芳烃不可忽视价格昂贵的缺点，而提出采用锰催化氧化的氯代芳基格氏试剂自身偶联反应来克服成本上的缺点，并在本发明中采用先进的在线红外技术，对整个反应进行了监测，可以很好的了解整个反应的历程，同时根据监测结果将反应时间缩短一半，进一步降低了同类反应的成本，见图2。
本发明采取的技术方案是：
在合成路线中使用二氯化锰为催化剂，1，2-二氯乙烷作为再氧化剂催化氯代芳基格氏试剂自身偶联反应，具体路线如下：
Figure S2008101067268D00011
氯代芳基格氏试剂的具体合成方法是：在装有氮气保护干燥的容器中加入无水四氢呋喃(THF)，活化金属镁，室温下电磁搅拌，然后加入氯代芳基的无水四氢呋喃(THF)溶液，加完后升温至回流，反应1-3小时，降至室温，得到氯代芳基化合物的格氏试剂，单一格氏试剂的产率通过高效液相色谱(HPLC)检测达到97％；
自身偶联反应产生的联芳基化合物的合成方法是：将氯代芳基格氏试剂的无水四氢呋喃(THF)溶液加入到氮气保护干燥的容器中，然后加入MnCl2，缓慢加入1，2-二氯乙烷，保持加料时溶液温度低于室温，加完后反应搅拌1-3h，反应混合物用甲醇淬灭，过滤反应液，并使用四氢呋喃(THF)冲洗滤饼，合并滤液，减压蒸除四氢呋喃(THF)，得到对应的联苯基化合物粗产品，将粗产品过硅胶色谱柱纯化，得到纯的联苯基化合物。
氯代芳基化合物的格氏试剂的结构式中的取代基R可以是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氰基、N，N-二甲胺基、甲氧基甲氧基、噁唑琳等基团；取代基的位置可以是邻位、间位、对位，也可以是二取代或三取代。
使用本发明的方法对多种氯代芳基化合物的格氏试剂的自身偶联反应效果很好。
本发明的优点是：
(1)首次在格氏试剂自身偶联反应中采用MnCl2作为催化剂，这种催化剂价格较PdCl2、NiCl2低廉很多，对空气稳定，不易中毒，催化效果很好，其中一个反应产率达到99％。
(2)根据本发明方法，可以对多种氯代芳基格氏试剂进行催化自身偶联反应，从而合成出相对应的具有对称结构的联芳基化合物，其中包括具有空间位阻的氯代芳基格氏试剂和一些具有官能团的氯代芳基格氏试剂，如：硝基、氰基等官能团，而且本方法对这些官能团具有耐受性，产率较好。由于具有官能团，反应后得到的联芳基化合物用途更加广泛，可以应用于农用化学品、药物、不对称合成催化剂等多个领域。
(3)本发明采用氯代芳基进行格氏试剂的合成，其价格较相对应的溴代芳基化合物低廉很多，这将大大降低成本，同时反应产率较好。
(4)首次采用在线红外技术监测格氏试剂自身偶联反应的过程，并根据监测结果将反应时间减少一半，反应产率未受任何影响，降低了成本。
附图说明
图1-锰催化的氯代芳基格氏试剂的自身偶联反应图
图2-在线红外监测的联芳基结构生成过程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不只限于下面的例子。
实施例1
将对氯甲苯的格氏试剂的无水四氢呋喃(THF)溶液30ml(其中含对氯甲苯格氏试剂9.7mmol)加入到50ml三口烧瓶中，然后加入MnCl2(126mg，1mmol)，用注射器缓慢滴加1，2-二氯乙烷(1.19g，12mmol)，10分钟加完，加料的时候氮气保护，保持加料温度为25℃。反应搅拌1h，反应混合物用2ml甲醇淬灭，过滤反应液，并使用四氢呋喃(THF)冲洗滤饼，合并滤液，减压蒸除四氢呋喃(THF)，得到900mg4，4-二甲基联苯粗产品，将粗产品过硅胶色谱柱纯化(流动相体积比为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到白色固体850mg(99％产率)，为4，4’-二甲基联苯。各比较例中未提及的反应条件和实施例1相同：
实施例2
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入邻氯甲苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率87.4％。
实施例3
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入对甲氧基氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率80.4％。
实施例4
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入邻甲氧基氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率73.5％。
实施例5
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入3-N，N-二甲氨基氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率45.3％。
实施例6
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入4-甲氧基甲氧基氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率57.6％。
实施例7
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入3-硝基，4-甲基氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率60.6％。
实施例8
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入邻氯苯甲腈格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率69.3％。
实施例9
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入对硝基氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率94％。
实施例10
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率99％。
实施例11
条件同实施例1，仅将加入对氯甲苯格氏试剂改变为加入4-噁唑琳氯苯格氏试剂，反应结果是得到对应的联芳基化合物产率60％。
本发明可根据需要调整反应剂量。

Claims (2)

1.一种式(1)的氯代芳基格氏试剂自身偶联反应方法，其特征在于：在合成路线中使用二氯化锰为催化剂，1，2-二氯乙烷作为再氧化剂催化式(1)的氯代芳基格氏试剂自身偶联反应，具体路线如下：
其中结构式中的R为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氰基、N，N-二甲胺基、甲氧基甲氧基或噁唑琳基，取代基的位置是邻位、间位或对位。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：将式(1)的氯代芳基格氏试剂的无水四氢呋喃溶液加入到氮气保护干燥的容器中，然后加入MnCl2，缓慢加入1，2-二氯乙烷，保持加料时溶液温度低于室温，加完后反应搅拌1-3h，淬灭反应混合物，过滤反应液，并使用四氢呋喃冲洗滤饼，合并滤液，减压蒸除四氢呋喃，得到对应的联苯基化合物粗产品，将粗产品过硅胶色谱柱纯化，得到纯的联苯基化合物。
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