CN103524397B - 一种3-磺酰亚胺基吲哚类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3-磺酰亚胺基吲哚类化合物及其制备方法。其通式如式（I）所示，R1、R2和R3均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基、苯基、含有取代基的苯基、氟、氯、溴、甲氧基、酰基和羧酸酯基；R3可以连接到吲哚的C4-C7位。本发明提供的制备式（I）化合物的方法，是在路易斯酸或路易斯碱催化或无催化条件下，式（II）所示的吲哚类化合物和N-氟苯磺酰亚胺在溶剂中发生芳香亲电取代反应，得到目标产物。催化剂的摩尔用量为式（II）所示化合物的摩尔用量的0.1-2，反应温度为-78—150℃，反应时间为0.1—120小时。本发明第一次实现吲哚C3位C-H键的直接磺酰亚胺化反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基取代的吲哚类化合物，特别是涉及一种3-磺酰亚胺基吲哚类化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚及其衍生物广泛存在于天然产物、具有生物活性的化合物和药物中。因此早在一个世纪以前，化学家就开始了对吲哚结构单元的衍生和修饰研究。相对来说，对于吲哚参与傅克烷基化、酰基化、芳基化、烯基化和炔基化反应构筑C-C键的研究比较充分，而相应的直接将吲哚C-H键转化成C-N键的反应及其罕见，而且这少数几例报道也全部是吲哚C2位C-H键参与反应：2010年，加拿大麦吉尔大学李朝军教授等报道了第一例吲哚C2位的酰胺化反应，采用溴化亚铜作为催化剂、叔丁基过氧化氢为氧化剂(Q.Shuai,G.J.Deng,Z.J.Chua,D.S.Bohle,C.J.Li,Adv.Synth.Catal.2010,352,632.)；2011年兰州大学梁永明教授等报道了钯和铜共催化的吲哚C2位与N-氯代苯磺酰胺的偶联反应，反应需要消耗化学当量的碱用于中和反应过程中产生的氯化氢(X.Y.Liu,P.Gao,Y.W.Shen,Y.M.Liang,Org.Lett.2011,13,4196.)；韩国Chang等人报道了三价铑催化下定位基导向的芳烃C-H键与芳基叠氮或者磺酰基叠氮的酰胺化反应(J.Ryu,K.Shin,S.H.Park,J.Y.Kim,S.Chang,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9904.)，随后，该反应被上海药物研究所李援朝教授用于吲哚C2位的酰胺化反应(J.Shi,B.Zhou,Y.Yang,Y.Li,Org.Biomol.Chem.2012,10,8953.)。因为以上三类方法都必须使用过渡金属催化剂，2012年兰州大学梁永明教授对吲哚酰胺化反应进行了进一步改进，在化学计量的单质碘的存在下，不使用过渡金属催化剂，实现了吲哚C2位和N-芳基苯磺酰胺的反应(Y.-X.Li,H.-X.Wang,S.Ali,X.-F.Xia,Y.-M.Liang,Chem.Commun.2012,48,2343.)。但是，以上所有的方法都只能实现吲哚C2位的酰胺化反应；而且存在使用过渡金属催化剂、反应原料昂贵、产率低、操作复杂、需要无水无氧条件、与底物中其它官能团不兼容等一个或者多个缺陷。
发明内容
为克服上述技术问题，本发明提供一种C3位取代的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物及其制备方法。
本发明提供的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物，其结构通式如式(I)所示，
式(I)中，Bs表示
式(I)中，R1、R2和R3均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基、苯基、含有取代基的苯基、氟、氯、溴、甲氧基、对甲苯磺酸基、嘧啶基、羰基、酰基和羧酸酯基；R3可以连接到吲哚的C4-C7位；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
上述3-磺酰亚胺基吲哚类化合物的制备方法，是在无催化条件或以路易斯酸或者路易斯碱作为催化剂的条件下，式(II)结构通式所示的吲哚类化合物和N-氟苯磺酰亚胺发生分子间的芳香亲电取代反应，得到3-磺酰亚胺基吲哚类化合物；
式(II)中，R1、R2和R3均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基、苯基、含有取代基的苯基、氟、氯、溴、甲氧基、对甲苯磺酸基、嘧啶基、羰基、酰基和羧酸酯基；R3可以连接到吲哚的C4-C7位；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
式(II)结构通式所示的吲哚类化合物和N-氟代苯磺酰亚胺发生分子间的芳香亲电取代反应的反应方程式如下：
上述3-磺酰亚胺基吲哚类化合物的制备方法，式(II)结构通式所示的反应物为吲哚类化合物。
上述3-磺酰亚胺基吲哚类化合物的制备方法，所述路易斯酸选自下述化合物中的任意一种或以任意比例混合的几种：FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl2、CuCl2、TiCl4、Fe(OTf)3,Zn(OTf)2、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Sm(OTf)3、Fe(OAc)3、Zn(OAc)2、Sn(OAc)2、Cu(OAc)2、Sm(OAc)3,Cu(CH3CN)4PF6、CuSO4、ZnSO4和Fe2(SO4)3。
上述3-磺酰亚胺基吲哚类化合物的制备方法，所述路易斯碱选自下述化合物中的任意一种或以任意比例混合的几种：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铯，碳酸氢锂，C1-C6的烷基醇钠，C1-C6的烷基醇钾，C1-C6的烷基醇铯，C1-C6的烷基醇锂，C1-C6的烷基羧酸钠，C1-C6的烷基羧酸钾，C1-C6的烷基羧酸铯，C1-C6的烷基羧酸锂，C1-C6的烷基胺。
上述3-磺酰亚胺基吲哚类化合物的制备方法，所述芳香亲电取代反应是在溶剂中进行的。所用溶剂选自下述化合物中的任意一种或以任意比例混合的几种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水。上述催化剂的摩尔用量为式(II)结构通式所示化合物的摩尔用量的0.1-2，反应温度为-78—150℃，反应时间为0.1—120小时。
本发明的有益效果在于：(1)本发明第一次实现吲哚C3位C-H键的直接磺酰亚胺化反应；(2)本发明中所使用的原料吲哚类化合物可以直接购买或者极易大量制备；(3)催化剂价廉易得，在空气中稳定；(4)反应条件温和，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于此。
本发明的高分辨质谱(HRMS)数据通过质谱仪JEOLJMS-700(简称ESI)测定；本发明的核磁共振(NMR)数据通过光谱分析仪BrukerAvance400在常温下测定；本发明的红外光谱数据通过光谱仪Nicolet6700测定；本发明的化合物熔点通过郑州长城科工熔点仪测定。
实施例1
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子和式IIa结构式所示的化合物31.8mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，60摄氏度反应24小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别用25ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物86.4mg，产率95％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.215-217℃；IR(KBr)ν1709cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,4H),7.69(t,J＝7.2Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,4H),7.36～7.29(m,2H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.47,139.24,134.62,134.37,129.19,128.80,127.83,127.15,126.25,124.43,118.95,116.81,116.72,24.02.
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC22H19N2O5S2,455.0730；found:455.0716.
实施例2
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子和式IIa结构式所示的化合物31.8mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾28.0mg(0.20mmol)及无水三氯化铁3.2mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，60摄氏度反应24小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别用25ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物81.8mg，产率90％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例1。
实施例3
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子和式IIa结构式所示的化合物31.8mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水三氯化铁3.2mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，60摄氏度反应24小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别用25ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物72.7mg，产率80％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例1。
实施例4
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子和式IIa结构式所示的化合物31.8mg(0.2mmol)，再加入金属钠干燥的甲苯0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，60摄氏度反应24小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别用25ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物60.0mg，产率66％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例1。
实施例5
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子和式IIa结构式所示的化合物31.8mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入碳酸氢钾2.0mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，60摄氏度反应24小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物77.3mg，产率85％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例1。
实施例6
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIb结构式所示的化合物44.2mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，110摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIb消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ib结构式所示化合物97.1mg，产率94％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.220-222℃；IR(KBr)ν1731,1705cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,4H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(s,3H),7.56～7.50(m,6H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.32,139.37,135.16,134.25,132.71,129.56,129.23,129.19,128.88,128.78,128.72,128.10,126.06,124.69,119.14,116.50,116.08.
HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcdforC27H20N2O5S2Na,539.0706；found:539.0709.
实施例7
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIc结构式所示的化合物39.0mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIc消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别用25ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ic结构式所示化合物69.7mg，产率71％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.210-212℃；IR(KBr)ν1731,1708cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,2H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,4H),7.67(t,J＝7.2Hz,2H),7.53(t,J＝7.2Hz,4H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.13～7.07(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.36,157.52,139.79,134.56,134.05,129.08,128.86,128.80,128.66,128.00,124.71,123.06,118.89,117.22,116.66.
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC24H19N4O4S2,491.0842；found:491.0834.
实施例8
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IId结构式所示的化合物54.2mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，110摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IId消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Id结构式所示化合物79.3mg，产率70％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.190-192℃；
IR(KBr)ν1731,1707cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(t,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,4H),7.43(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,4H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),2.38(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ145.73,139.27,135.03,134.31,134.05,130.20,129.16,128.74,128.54,128.48,127.20,125.65,124.20,119.61,116.99,113.86,21.75.
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC27H23N2O6S3,567.0713；found:567.0707.
实施例9
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIe结构式所示的化合物41.8mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIe消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ie结构式所示化合物35.3mg，产率35％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.195-197℃；
IR(KBr)ν1731,1707cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝5.2Hz,2H),8.02(d,J＝7.6Hz,4H),7.73(s,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,4H),7.23(t,J＝4.8Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),2.38(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.52,157.66,139.86,133.98,133.76,131.67,129.18,129.06,128.87,127.78,124.59,123.11,118.40,116.89,114.67,22.33.
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC25H21N4O4S2,505.0999；found:505.0991.
实施例10
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIf结构式所示的化合物38.7mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIf消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式If结构式所示化合物63.6mg，产率65％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.216-218℃；
IR(KBr)ν1716,1708cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,4H),7.70(t,J＝7.2Hz,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,4H),7.30(d,J＝10Hz,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),2.57(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.18,139.12,136.06,134.31,129.25,129.07,128.79,126.92,126.13,125.61,124.61,115.52,115.37,24.03.
HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcdforC22H17N2O5S2ClNa,511.0160；found:511.0161.
实施例11
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物85.1mg，产率85％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.214-216℃；
IR(KBr)ν1716cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,4H),7.70(d,J＝6.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,4H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝8Hz,2H),2.56(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.13,138.92,135.93,134.36,129.77,129.44,129.12,129.07,127.15,125.82,116.16,115.90,112.95,24.05.
HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcdforC22H17N2O5S2BrNa,554.9654；found:554.9655.
实施例12
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIh结构式所示的化合物47.1mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIh消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ih结构式所示化合物84.9mg，产率80％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
熔点mp：217.0-218.0℃；
whitesolid；m.p.242-244℃；
IR(KBr)ν1713cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,6H),7.49(d,J＝6.4Hz,7H),7.33(t,J＝7.2Hz,3H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(s,1H),2.41(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.15,139.75,138.20,135.93,135.48,134.25,130.56,129.75,128.92,128.21,127.97,127.76,127.34,126.08,125.20,116.41,115.72,23.97.
HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcdforC28H22N2O5S2Na,553.0862；found:553.0864.
实施例13
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIi结构式所示的化合物57.0mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIi消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ii结构式所示化合物67.0mg，产率63％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.242-244℃；
IR(KBr)ν1723cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,4H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(t,J＝6.8Hz,4H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.87(s,1H),2.57(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.23,139.15,134.60,133.33,129.47,129.28,128.84,128.77,128.08,121.75,118.24,118.07,116.10,23.84.
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC22H17N2O5S2BrNa,554.9654；found:554.9636.
实施例14
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIj结构式所示的化合物47.0mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIj消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ij结构式所示化合物86.0mg，产率81％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.217-219℃；
IR(KBr)ν1715cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,4H),7.67(d,J＝6.4Hz,2H),7.57(m,5H),7.36(m,6H),7.05(s,1H),2.61(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.33,140.78,139.44,137.74,134.36,134.03,129.21,128.89,128.76,128.38,127.64,127.37,127.33,125.68,117.25,117.14,116.98,23.95.
HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcdforC28H22N2O5S2Na,553.0862；found:553.0865.
实施例15
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIk结构式所示的化合物35.4mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIk消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ik结构式所示化合物76.5mg，产率81％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；m.p.230-232℃；
IR(KBr)ν1725cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,4H),7.70(t,J＝7.2Hz,2H),7.55(t,J＝6.8Hz,4H),7.28(s,1H),6.91-6.81(m,2H),2.57(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.33,163.14,160.74,139.25,134.44,129.24,128.81,127.20,124.06,119.95,116.84,113.14,112.93,104.42,103.86,23.65.
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC22H18N2O5S2F,473.0636；found:473.0644.
实施例16
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIl结构式所示的化合物43.4mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,2-二氯乙烷(DCE)0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸钾2.8mg(0.02mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，80摄氏度密封反应24小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIl消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Il结构式所示化合物76.9mg，产率75％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据如下：
该产物为固体；
whitesolid；
m.p.201-203℃；IR(KBr)ν1731,1708cm-1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,4H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝6.8Hz,2H),7.55(t,J＝7.2Hz,4H),7.47(s,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(s,3H),2.63(s,3H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.12,167.17,139.18,134.50,134.07,131.46,129.77,129.28,128.79,128.12,125.54,118.81,118.53,116.72,52.37,24.02.
HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcdforC24H20N2O7S2Na,535.0604；found:535.0605.
实施例17
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的四氯化碳0.5ml，溶解完全后加入无水碳酸铯6.5mg(0.02mmol)、无水碳酸氢钠6.7mg(0.08mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，150摄氏度密封反应48小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物60.3mg，产率58％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例18
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的苯0.3ml和二甲苯0.2ml，溶解完全后加入无水碳酸氢锂13.6mg(0.2mmol)、无水碳酸氢钾20.0mg(0.2mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，10摄氏度密封反应60小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物58.1mg，产率56％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例19
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的三氯甲烷0.2ml和乙醚0.3ml，溶解完全后加入无水正丙酸钠14.4mg(0.15mmol)、无水正丁酸铯10.3mg(0.05mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，5摄氏度密封反应120小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物41.5mg，产率40％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例20
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的四氢呋喃0.5ml，溶解完全后加入无水乙醇钾6.7mg(0.08mmol)、无水甲醇钠8.6mg(0.16mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，70摄氏度密封反应0.1小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物25.2mg，产率25％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例21
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,4-二氧六环0.2ml和乙腈0.3ml，溶解完全后加入无水正丁醇锂12.0mg(0.15mmol)、无水正己醇钾14.0mg(0.1mmol)、碳酸氢钾15.1mg(0.15mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，-75摄氏度密封反应120小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物21.6mg，产率21％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例22
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的丙腈0.2ml、二甲基亚砜0.1ml和二氯甲烷0.2ml，溶解完全后加入TiCl413.3mg(0.07mmol)、SnCl27.6mg(0.04mmol)、CuSO411.2mg(0.07mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，120摄氏度密封反应72小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物60.7mg，产率58％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例23
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的N,N-二甲基甲酰胺0.2ml、N,N-二甲基乙酰胺0.1ml、甲苯0.1ml和乙醚0.1ml，溶解完全后加入Fe(OTf)310.1mg(0.02mmol)、Sm(OTf)312.0mg(0.02mmol)、Sn(OAc)214.2mg(0.06mmol)和N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，75摄氏度密封反应90小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物61.3mg，产率59％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例24
在氩气保护下，向干燥、洁净的耐压反应试管中依次加入磁子和式IIg结构式所示的化合物47.6mg(0.2mmol)，再加入氢化钙干燥的1,4-二氧六环0.2ml和水0.3ml，溶解完全后加入N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)126.0mg(0.4mmol)，110摄氏度密封反应120小时后，降低温度至室温，薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。分别以25ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物20.6mg，产率20％。其反应式如下：
化合物分析鉴定数据同实施例11。
实施例25
本发明实施例1制备的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物针对人类成神经细胞瘤细胞线SH-SY5Y的细胞活性试验如下：将浓度为3×103个细胞/100μl培养液的SH-SY5Y细胞置于盛有胶原质(1000毫升去离子水中加入蛋白胨1克，氯化钠1克，酵母粉0.5克。搅拌充分溶解后，以25毫升/瓶分装入50毫升锥形瓶，121℃灭菌15分钟，冷却)的培养皿，在含有5％小牛血清(fetalcalfserum)的动物细胞培养基(MEMD，Dulbecco’smodifiedEaglemedium，动物细胞培养基，含有较高浓度的营养成分(包括氨基酸和维生素)，另加有非必需氨基酸和微量元素。首先报告的是用来培养小鼠的胚胎细胞，以后发现适于各种细胞的培养，包括原代的小鼠和鸡胚细胞的培养。在浓度为5.6mmol/L的葡萄糖和5％的二氧化碳的环境中37℃下发酵24小时。加入本发明实施例1制备得到的式Ia结构通式所示的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物后，继续在5％的二氧化碳的环境中37℃下发酵24小时。按照GuzwitandCunningham报道的方法(Guzwit,D.Cunningham,D.D.Proc.Acac.Sci.U.S.A.,1988，85，3440-3444)测量神经突的生长活性，可知本发明制备的式Ia结构通式所示的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物对于抑制人类成神经细胞瘤细胞线SH-SY5Y细胞增长的IC50为600μM。
实施例26
本发明实施例1制备的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物针对人类成神经细胞瘤细胞线SH-SY5Y的细胞活性试验如下：将浓度为3×103个细胞/100μl培养液的SH-SY5Y细胞置于盛有胶原质(1000毫升去离子水中加入蛋白胨1克，氯化钠1克，酵母粉0.5克。搅拌充分溶解后，以25毫升/瓶分装入50毫升锥形瓶，121℃灭菌15分钟，冷却)的培养皿，在含有5％小牛血清(fetalcalfserum)的动物细胞培养基(MEMD，Dulbecco’smodifiedEaglemedium，动物细胞培养基，含有较高浓度的营养成分(包括氨基酸和维生素)，另加有非必需氨基酸和微量元素。首先报告的是用来培养小鼠的胚胎细胞，以后发现适于各种细胞的培养，包括原代的小鼠和鸡胚细胞的培养。在浓度为25mmol/L葡萄糖和5％的二氧化碳的环境中37℃下发酵24小时。加入本发明实施例1制备得到的式Ia结构通式所示的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物后，继续在5％的二氧化碳的环境中37℃下发酵24小时。按照GuzwitandCunningham报道的方法(Guzwit,D.Cunningham,D.D.Proc.Acac.Sci.U.S.A.,1988，85，3440-3444)测量神经突的生长活性，可知本发明制备的式Ia结构通式所示的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物对于抑制人类成神经细胞瘤细胞线SH-SY5Y细胞增长的IC50为600μM。
Claims (2)
1.一种3-磺酰亚胺基吲哚类化合物，其结构通式如下所示，
。
2.一种3-磺酰亚胺基吲哚类化合物的制备方法，是在无催化条件或者路易斯碱作为催化剂的条件下，式（II）结构通式所示的吲哚类化合物和N-氟代苯磺酰亚胺发生分子间的芳香亲电取代反应，得到所述式（I）的3-磺酰亚胺基吲哚类化合物；
......................（I），
式（I）中，R2为氢原子，R1和R3均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基、苯基、含有取代基的苯基、氟、氯、溴、甲氧基、嘧啶基；R3可以连接到吲哚的C4-C7位的任一位置；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基；
......................（II），
式（II）中，R2为氢原子，R1和R3均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基、苯基、含有取代基的苯基、氟、氯、溴、甲氧基、嘧啶基；R3连接到吲哚的C4-C7位的任一位置；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基；
所述路易斯碱选自下述化合物中的任意一种或以任意比例混合的两种以上：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铯，碳酸氢锂，C1-C6的烷基醇钠，C1-C6的烷基醇钾，C1-C6的烷基醇铯，C1-C6的烷基醇锂，C1-C6的烷基羧酸钠，C1-C6的烷基羧酸钾，C1-C6的烷基羧酸铯，C1-C6的烷基羧酸锂，C1-C6的烷基胺；
所述芳香亲电取代反应是在溶剂中进行的；
所述溶剂选自下述化合物中的任意一种或以任意比例混合的两种以上：1，2-二氯乙烷，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水；
所述催化剂与式（II）结构通式所示化合物的物质的量之比为0.1-2:1；
所述芳香亲电取代反应的反应温度为-78—150℃；
所述芳香亲电取代反应的反应时间为0.1—120小时。
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