CN101642717A - L-色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了L－色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂的应用，具有通用性强、催化效率高、反应条件温和、产物收率高、生产成本低、安全无毒等优点，且可以获得羰基化合物与1，3－二酮化合物的缩合产物，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的新应用，特别涉及L-色氨酸作为Knoevenagel(克脑文盖尔)反应催化剂的应用。
背景技术
Knoevenagel反应是羰基化合物与活泼亚甲基化合物之间的缩合反应，是有机合成中形成碳碳双键的重要方法，长期以来受到人们的高度重视和广泛的应用，已成为有机化学中的经典反应。Knoevenagel反应通常采用的催化剂有碱、Lewis酸、沸石和非均相催化剂等，但这些催化剂缺乏通用性，当羰基化合物为芳香醛时可以取得较好的催化效果，当羰基化合物为脂肪醛或α，β-不饱和醛时则催化效果较差。
此外，目前限制Knoevenagel反应广泛应用的主要问题是难以捕获羰基化合物与1，3-二酮化合物的缩合产物，因为这些缩合产物是Michael(迈克尔)加成反应的良好受体，在现有反应条件下很容易进一步发生Michael加成反应，从而难以获得所期望的缩合产物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供L-色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂的应用，可以解决现有Knoevenagel反应催化剂缺乏通用性的问题，当羰基化合物为芳香醛、杂环芳香醛、脂肪醛或α，β-不饱和醛时均可以取得较好的催化效果；还可以解决目前限制Knoevenagel反应广泛应用的主要问题，可以获得羰基化合物与1，3-二酮化合物的缩合产物；从而便于化学工作者更好地应用Knoevenagel反应。
为达到此目的，本发明提供了L-色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂的应用。
进一步，所述应用是向羰基化合物与活泼亚甲基化合物的反应中投入L-色氨酸作为催化剂，室温下搅拌反应，得缩合产物；
进一步，所述羰基化合物为芳香醛、杂环芳香醛、脂肪醛或α，β-不饱和醛；所述活泼亚甲基化合物为1，3-二酮化合物；
进一步，所述反应以二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂；
进一步，所述L-色氨酸与羰基化合物的摩尔比为0.3∶1。
本发明的有益效果在于：与现有Knoevenagel反应催化剂相比，以L-色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂，具有以下特点：(1)通用性强，当羰基化合物是芳香醛、杂环芳香醛、脂肪醛或α，β-不饱和醛时，均可以取得良好的催化效果；(2)催化效率高，当活泼亚甲基化合物为反应性较低的1，3-二酮化合物如乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮时，也可以取得良好的催化效果；(3)反应条件温和，产物收率高，生产成本低，安全无毒；(4)克服了目前限制Knoevenagel反应广泛应用的主要问题，可以获得羰基化合物与1，3-二酮化合物的缩合产物，这些缩合产物是优良的Michael反应受体，可以直接利用Diels-Alder(狄尔斯-阿尔德)反应进一步制备药物中间体或药物。因此，L-色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂的应用具有良好的前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
在优选实施例中，原料和试剂均为市售品且未经进一步纯化；核磁共振氢谱(1H NMR)用Bruker AV-300核磁共振波谱仪进行测定，频率为300MHz，溶剂为氘代氯仿，内标为四甲基硅(TMS)。
实施例1～30、L-色氨酸催化的Knoevenagel反应
R3和R4为吸电子基团
通法：向含有羰基化合物(1mmol)、活泼亚甲基化合物(1～2mmol)与DMSO(2mL)的反应体系中加入L-色氨酸(0.3mmol)，室温下搅拌反应，采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应至结束，加入二氯甲烷(10mL)稀释反应液，用水洗涤2次(每次5ml)除去L-色氨酸，水洗液用二氯甲烷萃取2次(每次10mL)，合并有机层，用水(30mL)洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得缩合产物粗品，用快速柱色谱法(固定相为200～300目硅胶，流动相为乙酸乙酯与石油醚的混合液)纯化，即得缩合产物。具体原料、反应条件和产物收率详见表1。
表1L-色氨酸催化的Knoevenagel反应
续表1
续表1
注：a为快速柱色谱法纯化后的产物收率；b为产物中Z/E-异构体的摩尔比，Z/E-异构体的结构用1H NMR表征，并与文献进行比较(B.Jose et al.J.Am.Chem.Soc.2007，129，7772-7773；A.Roberto et al.Tetrahedron，2002，58，589-596.)。
由表1可知：(1)当羰基化合物为空间位阻较大的芳香醛(实施例13～24)和杂环芳香醛(实施例29～30)时，与空间位阻较小的α，β-不饱和芳香醛(实施例1～10)和脂肪醛(实施例11～12，25～28)相比，与活泼亚甲基化合物的反应时间明显延长，说明空间位阻对L-色氨酸催化的Knoevenagel反应具有一定影响，空间位阻较小的羰基化合物反应时间较短；(2)当羰基化合物为苯环被给电子基取代的芳香醛(实施例23～24)时，与苯环被吸电子基取代(实施例13～20)或未取代(实施例21～22)的芳香醛相比，与活泼亚甲基化合物的反应时间明显延长，说明电子效应对L-色氨酸催化的Knoevenagel反应也具有一定影响，电子云密度较小的羰基化合物反应时间较短；(3)当活泼亚甲基化合物为乙酰丙酮(实施例13、15、17、19、21、23、29)时，与乙酰乙酸乙酯(实施例14、16、18、20、22、24、30)相比，与芳香醛和杂环芳香醛的反应时间明显延长，推测其原因在于乙酰丙酮的烯醇化物较乙酰乙酸乙酯的烯醇化物稳定，从而使反应速率降低；(4)在L-色氨酸催化下，芳香醛(实施例13～24)、杂环芳香醛(实施例29～30)、脂肪醛(实施例11～12，25～28)或α，β-不饱和醛(实施例1～12)与反应性较低的活泼亚甲基化合物1，3-二酮化合物(乙酰丙酮和乙酰乙酸乙酯)的反应均可以取得良好的结果，产物收率基本在70％以上，提示当使用反应性较强的活泼亚甲基化合物时可以取得更好的结果；(5)实施例1～30的反应产物为三取代烯烃或α，β，γ，δ-不饱和羰基化合物，这些化合物是优良的Michael反应受体，可以直接利用Diels-Alder反应进一步制备药物中间体或药物，在药物合成领域应用非常广泛，提示L-色氨酸催化的Knoevenagel反应具有良好的应用前景。
以乙酰乙酸乙酯为例，L-色氨酸催化的Knoevenagel反应的推测机理如下：
反应共包括4个步骤：步骤A：L-色氨酸的羧基使醛的羰基氧原子质子化，同时L-色氨酸的氨基对醛的羰基碳原子进行亲核进攻，生成反应中间体(a)；步骤B：反应中间体(a)失去1分子水形成反应中间体(b)；步骤C或C1：乙酰乙酸乙酯的烯醇化物(c或d)与反应中间体(b)进行双分子亲核取代反应(SN2反应)，生成反应中间体(e或f)；步骤D或D1：反应中间体(e或f)键裂得到缩合产物(Z/E-异构体)和L-色氨酸。其中，步骤(C或C1)是速率和产物结构限定步骤，由于步骤C中乙酰乙酸乙酯的烯醇化物(c)容易形成、空间位阻小且亚甲基碳原子的负电性较强，故醛与乙酰乙酸乙酯的反应趋向于按步骤C进行，从而使产物中Z-异构体的比例高于E-异构体。
本发明还考察了溶剂和L-色氨酸用量对L-色氨酸催化的Knoevenagel反应的影响。
1、溶剂的影响
向含有对甲氧基肉桂醛(1mmol)、乙酰丙酮(1mmol)与溶剂(2mL)的反应体系中加入L-色氨酸(0.3mmol)，室温下搅拌反应24小时，得缩合产物，结果见表2。
表2溶剂对L-色氨酸催化的Knoevenage反应的影响
注：a为快速柱色谱法纯化后的产物收率。
由表2可知，溶剂对L-色氨酸催化的Knoevenagel反应具有显著影响，当不加入溶剂时，产物收率中等；当加入溶剂为环己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、水或1，2-二氯乙烷时，无产物生成或产物收率低；当溶剂为DMF或DMSO时，产物收率较高，DMSO是良好的反应溶剂。
2、L-色氨酸用量的影响
向含有对甲氧基肉桂醛(1mmol)、乙酰丙酮(1mmol)与DMSO(2mL)的反应体系中加入不同量的L-色氨酸，室温下搅拌反应1小时，得缩合产物，结果见表3。
表3L-色氨酸用量对L-色氨酸催化的Knoevenage反应的影响
注：a为快速柱色谱法纯化后的产物收率。
由表3可知，当L-色氨酸与醛的摩尔比为0.3∶1时，催化效果最好，产物收率最高。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (5)
1、L-色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂的应用。
2、根据权利要求1所述的L-色氨酸的应用，其特征在于：所述应用是向羰基化合物与活泼亚甲基化合物的反应中投入L-色氨酸作为催化剂，室温下搅拌反应，得缩合产物。
3、根据权利要求2所述的L-色氨酸的应用，其特征在于：所述羰基化合物为芳香醛、杂环芳香醛、脂肪醛或α，β-不饱和醛；所述活泼亚甲基化合物为1，3-二酮化合物。
4、根据权利要求3所述的L-色氨酸的应用，其特征在于：所述反应以二甲基亚砜或N，N二甲基甲酰胺为溶剂。
5、根据权利要求4所述的L-色氨酸的应用，其特征在于：所述L-色氨酸与羰基化合物的摩尔比为0.3∶1。
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