CN113582992A - 一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，属于药物化学领域。该药物制备方法包括：起始原料1与甲醇成酯化反应制备中间体I无需加入有机溶剂析晶、离心、洗涤及干燥系列后处理，直接与胡椒醛缩合环化制备中间体Ⅱ，并经过氯乙酰化、胺解环合及精制步骤制备终产品他达拉非精品。本发明提高了产品收率及质量，制备过程大幅缩短了反应周期，降低操作步骤及生产成本，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法。
背景技术
他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。
他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：
美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。该方法产品总收率不高，且采用柱层析方法不利于大生产。
Revell等人报道将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。
针对现有技术存在的技术问题，如何简便操作，降低生产成本，获得顺式四氢咔啉中间体并提高产品总收率及纯度，对工业生产化具有重要研究意义。
发明内容
本发明克服现有技术存在的缺陷，一种磷酸二酯酶抑制剂他达拉非的制备方法进行改进，提高了产品收率及质量，以及简化操作，降低了生产成本的工作难题。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将甲醇与起始原料1混合后加入氯化亚砜，加热回流反应制备中间体Ⅰ，减压蒸除溶剂，然后加入异丙醇、胡椒醛，加热反应完成后经冷却析晶、分离、干燥，得到中间体Ⅱ；
(2)将中间体Ⅱ、二氯甲烷混合，加入有机碱，降温后加入氯乙酰氯，反应完成后除去溶剂，加入异丙醇水溶液，降温析晶、分离、干燥，得到中间体Ⅲ；
(3)将中间体Ⅲ与甲醇混合，加入甲胺水溶液加热反应，然后冷却析晶、分离、干燥得到他达拉非粗品；
(4)将他达拉非粗品、冰醋酸混合，过滤后加入甲醇，冷却析晶、抽滤、洗涤、干燥得到他达拉非精品。
其反应式见下：
优选地，步骤(1)中采用以下步骤：将甲醇加入到反应釜中，加入起始原料1，在20±5℃条件下加入氯化亚砜，加热至回流65±3℃，制备中间体Ⅰ，减压蒸除溶剂，再加入异丙醇、胡椒醛，搅拌加热至回流，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到中间体Ⅱ；所述的起始原料1与氯化亚砜投料摩尔比为1:1-1.5，优选1:1.5，所述的制备中间体1回流反应时间为1-2h，起始原料1、胡椒醛反应摩尔比为1:1-1.2，加入胡椒醛回流反应时间为7-10h，优选7-8h。
优选地，步骤(2)中采用以下步骤：将二氯甲烷抽入到反应釜中，加入中间体Ⅱ、有机碱，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入氯乙酰氯保温10±5℃反应，减压蒸除溶剂，加入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末状的中间体Ⅲ；所述的中间体Ⅱ与氯乙酰氯投料摩尔比为1:1.4-2，优选1:1.4，有机碱为三乙胺或三乙胺与4-二甲氨基吡啶混合物，中间体Ⅱ与有机碱投料摩尔比为1:2-2.6，优选1:2.6。
优选地，步骤(3)中采用以下步骤：将甲醇抽入到反应釜中，加入中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺水溶液，加热至回流，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得他达拉非粗品；中间体Ⅲ与甲胺反应摩尔比为1:3-5，优选1:5，反应时间为1.5-2h，优选1.5h，中间体Ⅲ与甲醇质量体积比为1g:10-15ml。
优选地，步骤(4)中采用以下步骤：将冰醋酸抽入反应釜中，加入他达拉非粗品，活性炭脱色，加热至80±3℃，搅拌60min，过滤，加入甲醇，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得他达拉非精品；所述的他达拉非粗品、冰醋酸与甲醇质量体积比为1g:10-15ml:5ml，活性炭脱色时间为10-15min，所述干燥条件是在温度80±5℃，压力0.09MPa干燥5h。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明采用起始原料1在氯化亚砜和甲醇条件下反应一步成盐，制备的中间体Ⅰ含有盐酸盐代替现有技术三氟乙酸催化P-S(Pictet-Spengler)反应制备中间体Ⅱ，提高了顺式异构体产品收率，并且后处理无需加入有机溶剂搅拌析晶、离心、洗涤及干燥系列后处理，简化了操作步骤，缩短了反应周期，降低了生产成本。
2、精制过程采用冰醋酸作为他达拉非粗品的良性溶剂，甲醇为其惰性溶剂，并在特定的干燥条件等关键工艺参数下，提高了产品收率及纯度，降低了溶剂残留，保证了产品质量。
3、通过对本发明的每一步反应条件及操作方式进行优化，即降低生产成本，又保证产品收率及纯度。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
中间体Ⅱ的制备
将1.8L甲醇加入到反应釜中，加入361g起始原料1，在20±5℃条件下，滴加2.65mol氯化亚砜，滴毕，加热至回流65±3℃反应1h，监测起始原料1反应完毕后，减压蒸除溶剂，再加入1.8L异丙醇、265g胡椒醛，搅拌加热至回流7h，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅱ596g，收率87.2％，纯度99.10％，异构体杂质未检出。
实施例2
中间体Ⅱ的制备
将1.8L甲醇加入到反应釜中，加入353g起始原料1，在20±5℃条件下，滴加1.73mol氯化亚砜，滴毕，加热至回流65±3℃反应1h，监测起始原料1反应完毕后，减压蒸除溶剂，再加入1.8L异丙醇、260g胡椒醛，搅拌加热至回流8h，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅱ554g，收率82.8％，纯度98.53％，异构体杂质未检出。
实施例3
中间体Ⅱ的制备
将1.8L甲醇加入到反应釜中，加入359g起始原料1，在20±5℃条件下，滴加1.76mol滴加氯化亚砜，滴毕，加热至回流65±3℃反应2h，监测起始原料1反应完毕后，减压蒸除溶剂，再加入1.8L异丙醇、317g胡椒醛，搅拌加热至回流10h，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅱ569g，收率83.6％，纯度99.22％，异构体杂质未检出。
实施例4
中间体Ⅱ的制备
将1.8L甲醇加入到反应釜中，加入357g起始原料1，在20±5℃条件下，滴加2.62mol氯化亚砜，滴毕，加热至回流65±3℃反应1h，监测起始原料1反应完毕后，减压蒸除溶剂，再加入1.8L异丙醇、262g胡椒醛，搅拌加热至回流8h，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅱ603g，收率89.10％，纯度99.38％，异构体杂质未检出。
对比例1
中间体Ⅱ的制备
将1.8L甲醇加入到反应釜中，加入367g起始原料1，在20±5℃条件下，滴加2.70mol氯化亚砜，滴毕，加热至回流65±3℃反应1h，监测起始原料1反应完毕后，减压蒸除溶剂，再加入1.8L异丙醇、270g胡椒醛，搅拌加热至回流6.5h，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅱ603g，收率86.7％，纯度96.50％，异构体杂质含量1.50％。
实施例5
中间体Ⅲ的制备
将4L二氯甲烷抽入到反应釜中，加入501g中间体Ⅱ、3.37mol三乙胺，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入1.81mol氯乙酰氯，保温10±5℃反应30min，减压蒸除溶剂，加入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅲ521g，收率94.2％，纯度99.52％，最大单杂0.05％，总杂0.48％。
实施例6
中间体Ⅲ的制备
将4L二氯甲烷抽入到反应釜中，加入498g中间体Ⅱ、2.06mol三乙胺和1.29mol 4-二甲氨基吡啶，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入1.80mol氯乙酰氯，保温10±5℃反应30min，减压蒸除溶剂，抽入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅲ536g，收率97.6％，纯度99.81％，最大单杂0.03％，总杂0.19％。
实施例7
中间体Ⅲ的制备
将4L二氯甲烷抽入到反应釜中，加入497g中间体Ⅱ、2.57mol三乙胺，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入1.80mol氯乙酰氯，保温10±5℃反应30min，减压蒸除溶剂，抽入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅲ506g，收率92.3％，纯度99.45％，最大单杂0.07％，总杂0.55％。
实施例8
中间体Ⅲ的制备
将4L二氯甲烷抽入到反应釜中，加入505g中间体Ⅱ、2.61mol三乙胺，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入2.61mol氯乙酰氯，保温10±5℃反应30min，减压蒸除溶剂，抽入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅲ510g，收率91.6％，纯度99.33％，最大单杂0.07％，总杂0.67％。
对比例2
中间体Ⅲ的制备
将4L二氯甲烷抽入到反应釜中，加入503g中间体Ⅱ、3.38mol三乙胺，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入1.30mol氯乙酰氯，保温10±5℃反应30min，减压蒸除溶剂，抽入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末中间体Ⅲ498g，收率89.8％，纯度98.87％，最大单杂0.18％，总杂1.13％。
实施例9
他达拉非粗品的制备
将4.8L甲醇抽入到反应釜中，加入480g中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺(甲胺摩尔数为5.62mol)水溶液，加热至回流1.5h，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得他达拉非粗品418g，收率95.40％，纯度99.08％，最大单杂0.06％，总杂0.92％。
实施例10
他达拉非粗品的制备
将7.0L甲醇抽入到反应釜中，加入465g中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺(甲胺摩尔数为5.45mol)水溶液，加热至回流2h，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得他达拉非粗品411g，收率96.81％，纯度98.94％，最大单杂0.08％，总杂1.06％。
实施例11
他达拉非粗品的制备
将4.9L甲醇抽入到反应釜中，加入485g中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺(甲胺摩尔数为3.41mol)水溶液，加热至回流1.5h，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得他达拉非粗品415g，收率93.80％，纯度98.76％，最大单杂0.12％，总杂1.24％。
对比例3
他达拉非粗品的制备
将5.0L甲醇抽入到反应釜中，加入497g中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺(甲胺摩尔数为5.82mol)水溶液，加热至回流1h，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得他达拉非粗品389g，收率85.73％，纯度98.23％，最大单杂1.02％，总杂1.77％。
对比例4
他达拉非粗品的制备
将4.1L甲醇抽入到反应釜中，加入455g中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺(甲胺摩尔数为5.33mol)水溶液，加热至回流1.5h，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶2h，离心，真空干燥，得他达拉非粗品376g，收率90.52％，纯度97.02％，最大单杂1.26％，总杂2.98％。
实施例12
他达拉非的精制
将3.8L冰醋酸抽入反应釜中，加入他达拉非粗品380g，活性炭脱色10-15min，加热至80±3℃，搅拌60min，过滤，加入1.9L甲醇，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，80±5℃/0.09MPa真空干燥5h，得他达拉非精品325g，收率85.5％，纯度99.99％，总杂0.01％，异丙醇残留0.20％，冰醋酸残留0.26％。
实施例13
他达拉非的精制
将6.0L冰醋酸抽入反应釜中，加入他达拉非粗品397g，活性炭脱色10-15min，加热至80±3℃，搅拌60min，过滤，加入2.0L甲醇，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，80±5℃/0.09MPa真空干燥5h，得他达拉非精品329g，收率82.9％，纯度99.99％，总杂0.01％，异丙醇残留0.23％，冰醋酸残留0.35％。
对比例5
他达拉非的精制
将3.9L冰醋酸抽入反应釜中，加入他达拉非粗品390g，活性炭脱色10-15min，加热至80±3℃，搅拌60min，过滤，加入2.0L甲醇，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，65±5℃/0.09MPa真空干燥8h，得他达拉非精品330g，收率84.6％，纯度99.99％，总杂0.01％，异丙醇残留0.68％，冰醋酸残留0.96％。
Claims (10)
1.一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将甲醇与起始原料1混合后加入氯化亚砜，加热回流反应制备中间体Ⅰ，减压蒸除溶剂，然后加入异丙醇、胡椒醛，加热反应完成后经冷却析晶、分离、干燥，得到中间体Ⅱ；
(2)将中间体Ⅱ、二氯甲烷混合，加入有机碱，降温后加入氯乙酰氯，反应完成后除去溶剂，加入异丙醇水溶液，降温析晶、分离、干燥，得到中间体Ⅲ；
(3)将中间体Ⅲ与甲醇混合，加入甲胺水溶液加热反应，然后冷却析晶、分离、干燥得到他达拉非粗品；
(4)将他达拉非粗品、冰醋酸混合，过滤后加入甲醇，冷却析晶、抽滤、洗涤、干燥得到他达拉非精品；
具体反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中采用以下步骤：将甲醇加入到反应釜中，加入起始原料1，在20±5℃条件下加入氯化亚砜，加热至回流65±3℃，制备中间体Ⅰ，减压蒸除溶剂，再加入异丙醇、胡椒醛，搅拌加热至回流，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到中间体Ⅱ。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中起始原料1与氯化亚砜投料摩尔比为1:1-1.5，所述的制备中间体1回流反应时间为1-2h，起始原料1、胡椒醛反应摩尔比为1:1-1.2，加入胡椒醛回流反应时间为7-10h。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中起始原料1与氯化亚砜投料摩尔比为1:1.5，加入胡椒醛回流反应时间为7-8h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(2)中采用以下步骤：将二氯甲烷抽入到反应釜中，加入中间体Ⅱ、有机碱，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入氯乙酰氯保温10±5℃反应，减压蒸除溶剂，加入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末状的中间体Ⅲ。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特在于，步骤(2)中间体Ⅱ与氯乙酰氯投料摩尔比为1:1.4-2，优选1:1.4，有机碱为三乙胺或三乙胺与4-二甲氨基吡啶混合物，中间体Ⅱ与有机碱投料摩尔比为1:2-2.6，优选1:2.6。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(3)中采用以下步骤：将甲醇抽入到反应釜中，加入中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺水溶液，加热至回流，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得他达拉非粗品。
8.如权利要求1或7所述的制备方法，其特在于，步骤(3)中，中间体Ⅲ与甲胺反应摩尔比为1:3-5，优选1:5，反应时间为1.5-2h，优选1.5h，中间体Ⅲ与甲醇质量体积比为1g:10-15ml。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(4)中采用以下步骤：将冰醋酸抽入反应釜中，加入他达拉非粗品，活性炭脱色，加热至80±3℃，搅拌60min，过滤，加入甲醇，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得他达拉非精品。
10.如权利要求1或9所述的制备方法，其特在于，步骤(4)中，所述的他达拉非粗品、冰醋酸与甲醇质量体积比为1g:10-15ml:5ml，活性炭脱色时间为10-15min，所述干燥条件是在温度80±5℃，压力0.09MPa干燥5h。
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