CN110404497B - 一种多取代溴氟取代苯丙咪唑化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种多取代溴氟取代苯丙咪唑化合物的制备方法，其利用一种特制反应釜制备，该反应釜具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)；是以2‑溴‑5‑氟苯胺作为合成起点，得到(E)‑N‑(2‑溴‑5‑氟苯基)‑2‑(羟胺)乙酰胺，再由此制备得到7‑溴‑4‑氟吲哚啉‑2,3‑二酮；再经2‑氨基‑3‑溴‑6‑氟苯甲酸过渡；制得7‑溴‑4‑氟‑1H‑苯基[d]咪唑‑2‑醇；加入乙酸乙酯和三溴氧磷，得产品2,7‑二溴‑4‑氟‑1H‑苯基[d]并咪唑。

Description

一种多取代溴氟取代苯丙咪唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及药物中间体2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑的合成方法。
背景技术
咪唑及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此咪唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN201611006995.8中给出了一种咪唑苯甲醛缩对苯二胺双席夫碱及其制备方法，这是咪唑类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑鲜少有作为医药中间体的应用或者制备方法出现，或者有文献或者资料公开出来。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。
此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的四口瓶作为反应容器的显著不足，一般此类实验室制备都用四口瓶作为反应容器，几点不足特点突出：一、固定性能的不足，四口瓶中混合物需要搅拌时，因为四口瓶一般都是夹持主瓶颈处以实现高速搅拌，但是四口瓶底部不平，使得搅拌棒无法深入，且难以实现高速搅拌，以现有的四口瓶主口处插入搅拌棒的方式，最多稳定的搅拌速度在350-400转/min，再高之后装置整体抖动太剧烈，会有整瓶破损风险，且由于瓶底的不平，物料在很多时候也难以得到有效充分地搅拌，影响反应充分进行；二、现有氮气保护方式的不足，现有的氮气保护都是从四口瓶的一个口通入氮气，从另一个口引出瓶内气体，但是这样的方式由于四口瓶形状的局限性，瓶内会产生较大的死体积或者不参与对流的体积，根据红外视频检测，这种的死体积的出现情况是大概率事件，且目前的简单的通氮气方式难以克服；三、移出反应混合物大量损失问题，四口瓶的多个口，以及主口偏小的问题，使得每一步骤后的处理时，反应混合物难以被妥善的移出，实践中大量或者大部分被损失，往往每一步都要在移出时由于操作问题减少1-2成的产物数量，不仅影响了实际得到的产物数量，而且还使得每个步骤的产率计算偏离了实际情况，这是使用四口瓶体系所无法克服的。还有就是存在加热回流的需要，四口瓶加热回流时，冷凝管和四口瓶僵硬地结合，中间的空隙无法忽略，且整体装置结合性不好，在高速搅拌时重心偏置，晃动明显，有装置崩坏的风险。再有个问题，虽然在很多有机反应中不需要升温到100℃以上或者使其沸腾/回流，但是有机物沸点低，在40℃以上挥发较明显，在物料较少时，挥发至器壁上的物质较多，而且其不能直接接触回流冷凝管附近的液体/物质往往不容易冷凝，大量粘附在器壁上，尤其在物料较少时，对于反应按预期按比例进行的期望有极大影响。
发明内容
本发明首先是提供一种特殊的反应釜，该反应釜相对四口瓶体系明显性能优异，不仅能实现高速下更稳定的搅拌，而且由于气流结构，氮气保护的效果更好，每一步都能实现更高的产率，并且由于结构是圆柱阔口且没有边口，反应混合物能够比较轻松地完全移出，避免了四口瓶反应移出的损失，还有，由于底部是圆柱形，接触面积远比四口瓶为大，底部配以适配的加热/冷冻装置，也能比四口瓶体系实现更好的加热/制冷效果。由于筒体设置颈部和冷却件，有大量挥发的反应物在竖直器壁部分就被冷却下来，既减轻了回流冷凝的压力/在要求低时可替代回流冷凝/抑制了大量反应物挥发后粘附在器壁顶部附近，减少了可能的损失。
一种反应釜，其具有玻璃材质的本体，该本体具备釜盖、下凸缘、筒体，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合、出气组合、固定装置、搅拌部；釜盖的中心处具有中间孔，中间孔是中心位于釜盖中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管的外周表面贴合；以釜盖的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔和出气孔；所述中间孔旁边釜盖上还设有一圆形通孔的加料孔，该加料孔具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞，所述加料塞具有截面积大于加料孔的塞部以及具有磨砂外表面的体部，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表。釜盖上在加料孔相对于中间孔大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔，回流孔上设置有适配的回流密封塞和回流带孔塞，回流密封塞是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞为橡胶材质，且回流带孔塞中间有一上大下小的中间通孔，该中间通孔与回流冷凝管适配。如此设置，在不需回流时，回流密封塞填满回流孔，不使流出如四口瓶带胶塞的孔处的颈部，而颈部会有残留反应物的风险，在回流带孔塞和冷凝管结合时，由于橡胶的弹性，这样结合的韧性极好，高速搅拌时装置没有崩坏的风险，远好于普通四口瓶口与冷凝管口结合。
所述筒体具有与釜盖适配的筒口部、颈部以及筒身，筒身的外径比筒口部外径大4-7cm之间，颈部连接筒身及筒口部，呈自然过渡的上小下大的空心圆台形；颈部适配有一个冷却件，该冷却件由透明或半透明的软性TPU制成且内部中空，该冷却件整体呈带弧度的带一个缺口的圆环形，该弧度与颈部的外部适配，该冷却件在缺口处两边具有适配的一对单层TPU扣片，该一对扣片上具有位置对应的两对固定扣，该冷却件的缺口处两端靠外侧嵌入式地粘接有聚碳酸酯的圆柱型空心进水管和出水管。
进气组合包括进气管、进气空心胶塞以及进气通孔，所述进气管是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管的高度为筒体高度的1-1.3倍之间，所述进气空心胶塞是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔，其内径使得进气管插入其中并与进气空心胶塞紧密结合。
出气组合包括出气管、出气空心胶塞以及出气通孔，所述出气管是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管的高度为筒体高度的0.2-0.4倍之间，所述出气空心胶塞是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔，其内径使得出气管插入其中并与出气空心胶塞紧密结合。
固定装置具有左固定板、右固定板、左一法兰、左二法兰、右一法兰、右二法兰、前螺栓组合、后螺栓组合、左固定台、右固定台、固定底板、橡胶里衬。
左固定板上右侧中间具有左半圆缺口，右固定板上左侧中间具有右半圆缺口，所述橡胶里衬是均由半圆形的左橡胶里衬和右橡胶里衬组成，左橡胶里衬和右橡胶里衬分别用强力胶粘在左半圆缺口和右半圆缺口的缺口内，以使得左半圆缺口和右半圆缺口合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬和本体的磨砂外表紧密结合。
左一法兰位于左固定板前边缘最右侧，左二法兰位于左固定板后边缘最右侧，右一法兰位于右固定板前边缘最左侧，右二法兰位于右固定板后边缘最左侧，当左固定板和右固定板缺口对齐拼合时，所述左一法兰和右一法兰对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰和右二法兰对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰和左二法兰以及左固定板是一体成型的，所述右一法兰、右二法兰和右固定板是一体成型的。
所述左固定台具备长方体状的左固定台座以及左箍，左箍从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座之上，所述右固定台具备长方体状的右固定台座以及右箍，右箍从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板41的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座之上。
搅拌部包括顶盖、内套管、外套管、搅拌棒、叶片，外套管具备上外套管和下外套管，顶盖呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖的下部中间压紧内套管上表面，所述上外套管之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大，中间第二内腔内径明显小于第一内腔，使得第一内腔下部形成一承托内套管下部的圆环形台阶，第三内腔内径与第一内腔近似，且其侧壁具有第二内螺纹，内套管为实心且其外径略小于上述第一内腔，内套管外部和第一空腔之间填满了凡士林，所述下外套管整体为圆环盖状，中间有一个大于搅拌棒外径的通孔，上侧靠外部有一向上的圆环凸部，圆环凸部的外侧有与第二内螺纹适配的第二外螺纹，下外套管上侧在圆环凸部内侧还有一较高的第二圆环凸部，当第二内螺纹和第二外螺纹完全旋紧后，第二圆环凸部的顶部离内套管下表面的距离在1cm之内。
优选地，还包括内槽为空心圆柱形槽且大于所述筒体下部的冰水浴锅、水浴锅、电加热套、零下降温槽；所述加料孔的内径略大于加样用滴管。
一种2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑的制备方法，其利用如前所述反应釜进行，其制备步骤在于如下。
1)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体固定在固定装置上，打开釜盖，先加入450-550ml水，然后依次加入20-22g的羟胺盐酸盐、111-115g硫酸钠、19-21g的2-溴-5-氟苯胺，再加入23-27ml的2N的HCl，合上釜盖，以600-750转/min的转速搅拌10min，降速至100-180转/min，从加料孔以缓慢的速度加入18-18.2g的水合氯醛，将冷却件搭在颈部之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，用水浴锅将体系加热至50-60℃反应14-18h，去掉冷却件和水浴锅，保持搅拌下冷却体系至室温，待析出固体基本不再增加，抽滤，水洗，在真空烘箱中烘干，得到步骤1产物(E)-N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟胺)乙酰胺。
2)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体固定在固定装置上，打开釜盖，先加入40-50ml的浓硫酸，合上釜盖，将冷却件搭在颈部之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以50-80转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至50-60℃，从加料孔以缓慢的速度加入17-18g的步骤1产物，将冷却件内常温冷却水速度升至100-140ml/min，在回流孔上装设回流带孔塞以及通有循环冷却水的回流冷凝管，提升搅拌速度至140-180转/min，用水浴锅加热至75-85℃，反应2.5-3.5h，撤去水浴锅，冷却至室温，拆下本体，打开釜盖，将300ml的冰水混合物倒入筒体之内，搅拌10min后全部移出，用200ml的乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相用适量饱和碳酸氢钠洗涤两次，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得步骤2产物7-溴-4-氟吲哚啉-2,3-二酮。
3)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体固定在固定装置上，打开釜盖，先加入55-65ml的质量分数5％的NaOH溶液，再加入5.5-6.5g的步骤2产物，合上釜盖，将冷却件搭在颈部之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以100-150转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至45-55℃，从加料孔以缓慢的速度加入55-65ml的33％的双氧水，保持加热温度搅拌反应30-60min，停止加热，卸下本体，将体系调酸至pH至1.5-2.5之间，静置直至沉淀基本不再析出，抽滤后用10-20ml水洗三次，真空干燥，得步骤3产物2-氨基-3-溴-6-氟苯甲酸。
4)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体固定在固定装置上，打开釜盖，先加入45-55ml甲苯，然后再加入3-3.4g步骤3产物，合上釜盖，将冷却件搭在颈部之上并固定，从进水管以100-150ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以100-180转/min的转速搅拌，从加料孔以缓慢的速度加入4.8-5g的叠氮磷酸二苯酯以及2.5-2.7g的三乙胺，用水浴锅将体系加热至75-85℃，反应2.5-3.5h，撤去水浴锅，保持搅拌冷却至室温，并在100-180转/min的转速继续搅拌下，从加料孔以缓慢的速度滴入45-55ml水，用100ml乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用20-30ml饱和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，再用4-6ml二氯甲烷打浆，得到步骤4产物7-溴-4-氟-1H-苯基[d]咪唑-2-醇。
5)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体固定在固定装置上，打开釜盖，先加入45-55ml的乙酸乙酯以及1.4-1.6g的步骤4产物，合上釜盖，将冷却件搭在颈部之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以100-180转/min的转速搅拌，从加料孔以缓慢的速度加入5.4-5.8g的三溴氧磷，加入完毕后，在回流孔上装设回流带孔塞以及通有循环冷却水的回流冷凝管，用水浴锅将体系加热至出现回流，反应10-16h，撤去水浴锅，冷却至室温，撤去搅拌，打开釜盖，向筒体内倒入100ml冰水混合物，充分搅拌后移出并分液，将有机相用水洗，浓缩粗品后，用100-200目硅胶柱层析，得最终产品2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑。
一种医药中间体的应用，其用如前制备的2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑用作医药中间体以制备药物。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。
与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该反应釜相对四口瓶体系明显性能优异，不仅能实现高速下更稳定的搅拌，可以轻松实现600转以上的稳定搅拌，而普通四口瓶体系不可以，或者高速时极不稳定，有掉落的风险，而且由于气流结构，氮气保护的效果更好，每一步都能实现更高的产率，用普通四口瓶很难保证确切的氮气保护效果，瓶中部底部是否能顶出气体无控制手段，只能听天由命，并且由于结构是圆筒形阔口，反应混合物能够比较轻松地完全移出，避免了普通四口瓶反应移出的损失，普通四口瓶口小，多口，想要完全彻底地移出反应物非常困难，还有，由于底部是圆柱形，接触面积远比四口瓶为大，底部配以适配的加热/冷冻装置，也能比四口瓶体系实现更好的加热/制冷效果，这也是用普通四口瓶远远不及的；再者，通过双塞配合式添加冷凝管，冷凝管能够更有韧性的结合，不放冷凝管时，也不存在如四口瓶与冷凝管简单结合带来的装置不稳固，有崩坏风险的问题，因为四口瓶和冷凝管是硬结合，缺乏弹性。此时橡胶塞要选取能耐180℃高温不变性的种类。由于筒体设置颈部和冷却件，有大量挥发的反应物在竖直器壁部分就被冷却下来，既减轻了回流冷凝的压力/在要求低时可替代回流冷凝/抑制了大量反应物挥发后粘附在器壁顶部附近，减少了可能的损失。冷却件使用软性TPU，柔韧易充水，也有较好的耐压耐热强度，进水管出水管采用硬质TPU，保证了进水出水不易堵塞。
目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，以0.1mol2-溴-5-氟苯胺出发可以得到1.2g的最终产物，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于过滤产物的反复精细操作，以及低温下操作，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，利用传统四口瓶体系进行上述类似操作，收率极低，经多次尝试，收率没有超过2％的情况，可以说没有实用价值。四口瓶一是容积不足，难以进行如上大量溶剂下的反应，二是转移物料困难，在每次转移出都要损失大部分，不如本申请装置能够完全彻底移出。同时由于四口瓶结构复杂，在物料少时，大量物质粘附在各个口颈处，影响反应的完全性，进而严重影响了产率。
附图说明
图1是本申请反应釜的侧面剖视图。
图2是本申请进气组合和出气组合从侧面的剖视图。
图3是本申请固定装置的俯视图。
图4是本申请搅拌器的侧面剖视图。
图5是本申请回流孔两种配置情况的侧面剖视图。
图6是本申请冷却件的俯视图。
图7是本申请制备得到的2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑的HNMR谱图。
附图标记表示：本体1、釜盖11、下凸缘12、筒体13、进气组合2、出气组合3、固定装置4、搅拌部5、中间孔14、进气孔15、出气孔16、加料孔18、加料塞19、塞部191、磨砂外表17、进气管21、进气空心胶塞22、进气通孔23、出气管31、出气空心胶塞32、出气通孔33、左固定板41、右固定板42、左一法兰411、左二法兰412、右一法兰421、右二法兰422、前螺栓组合43、后螺栓组合44、左固定台45、右固定台46、固定底板47、橡胶里衬48、左橡胶里衬481、右橡胶里衬482、左固定台座452、左箍451、右固定台座462、右箍461、顶盖51、内套管52、外套管53、搅拌棒54、叶片55、上外套管531、下外套管532。回流孔10、回流密封塞101、回流带孔塞102、中间通孔103、筒口部131、颈部132、筒身133、冷却件134、单层TPU扣片135、进水管136、出水管137。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑的制备方法，其工艺路线如下：
Figure GDA0003059013750000071
实施例1
一种反应釜，其具有玻璃材质的本体1，该本体具备釜盖11、下凸缘12、筒体13，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合2、出气组合3、固定装置4、搅拌部5。该反应釜整体性地改进了目前四口瓶体系的整体问题：不够稳固，底部接触面积小，加热制冷慢，搅拌无法提高速度，氮气保护效果不好，加料必须彻底敞开一口，移出反应混合物非常麻烦且很难完全的问题。
釜盖11的中心处具有中间孔14，中间孔14是中心位于釜盖11中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管53的外周表面贴合；以釜盖11的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔15和出气孔16；所述中间孔14旁边釜盖11上还设有一圆形通孔的加料孔18，该加料孔18具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞19，所述加料塞19具有截面积大于加料孔18的塞部191以及具有磨砂外表面的体部，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表17。釜盖11上在加料孔18相对于中间孔14大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔10，回流孔上设置有适配的回流密封塞101和回流带孔塞102，回流密封塞101是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞102为橡胶材质，且回流带孔塞102中间有一上大下小的中间通孔103，该中间通孔103与回流冷凝管适配。如此设置使得装置整体的气密性得以保证，且加料塞易于封闭开启，口径小，为进一步保持气密性提供了保证。釜盖上在加料孔相对于中间孔大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔，回流孔上设置有适配的回流密封塞和回流带孔塞，回流密封塞是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞为橡胶材质，且回流带孔塞中间有一上大下小的中间通孔，该中间通孔与回流冷凝管适配。如此设置，在不需回流时，回流密封塞填满回流孔，不使流出如四口瓶带胶塞的孔处的颈部，而颈部会有残留反应物的风险，在回流带孔塞和冷凝管结合时，由于橡胶的弹性，这样结合的韧性极好，高速搅拌时装置没有崩坏的风险，远好于普通四口瓶口与冷凝管口结合。
所述筒体13具有与釜盖11适配的筒口部131、颈部132以及筒身133，筒身133的外径比筒口部131外径大4-7cm之间，颈部132连接筒身133及筒口部131，呈自然过渡的上小下大的空心圆台形；颈部132适配有一个冷却件134，该冷却件由透明或半透明的软性TPU制成且内部中空，该冷却件134整体呈带弧度的带一个缺口的圆环形，该弧度与颈部132的外部适配，该冷却件134在缺口处两边具有适配的一对单层TPU扣片135，该一对扣片135上具有位置对应的两对固定扣，该冷却件134的缺口处两端靠外侧嵌入式地粘接有聚碳酸酯的圆柱型空心进水管136和出水管137。
进气组合2包括进气管21、进气空心胶塞22以及进气通孔23，所述进气管21是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管21的高度为筒体13高度的1-1.3倍之间，所述进气空心胶塞22是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞22的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔23，其内径使得进气管21插入其中并与进气空心胶塞22紧密结合。这样的设置使得进气效率得以保证，氮气可以直接进入较瓶底的部位，进气管可以根据需要调整插入深度，在搅拌速度较高时可上调。进气管21上口连接氮气输出装置。
出气组合3包括出气管31、出气空心胶塞32以及出气通孔33，所述出气管31是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管31的高度为筒体13高度的0.2-0.4倍之间，所述出气空心胶塞32是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞32的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔33，其内径使得出气管31插入其中并与出气空心胶塞32紧密结合。出气管31上口用橡胶管或者聚酯透明管连接流量泵或转子流量计。
固定装置4具有左固定板41、右固定板42、左一法兰411、左二法兰412、右一法兰421、右二法兰422、前螺栓组合43、后螺栓组合44、左固定台45、右固定台46、固定底板47、橡胶里衬48。这样的设置使得本体被有效固定，即使高速旋转也能够保持稳定，如果有需要的话，固定装置4下方可以从具有多个高度的木制长方体垫块中选择，垫起本体。在一般情况下，左固定板和右固定板下方的空间足够盛放冰水浴锅、水浴锅、电加热套、零下降温槽。
左固定板41上右侧中间具有左半圆缺口，右固定板42上左侧中间具有右半圆缺口，所述橡胶里衬48是均由半圆形的左橡胶里衬481和右橡胶里衬482组成，左橡胶里衬481和右橡胶里衬482分别用强力胶粘在左半圆缺口和右半圆缺口的缺口内，以使得左半圆缺口和右半圆缺口合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬48和本体1的磨砂外表17紧密结合。两个橡胶里衬的结构保证了结合的稳固性和韧性，本体不至于受到大的应力作用。为了保证观察性能和坚韧性，左固定板和右固定板，包括法兰，可采用帕姆板材料。
左一法兰411位于左固定板41前边缘最右侧，左二法兰412位于左固定板41后边缘最右侧，右一法兰421位于右固定板42前边缘最左侧，右二法兰422位于右固定板42后边缘最左侧，当左固定板41和右固定板42缺口对齐拼合时，所述左一法兰411和右一法兰422对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合43包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰412和右二法兰422对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合44包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰411和左二法兰412以及左固定板41是一体成型的，所述右一法兰421、右二法兰422和右固定板42是一体成型的。
所述左固定台45具备长方体状的左固定台座452以及左箍451，左箍451从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板41的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座452之上，所述右固定台46具备长方体状的右固定台座462以及右箍461，右箍461从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板41的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座452之上。从上方看，左箍和右箍各自具有至少30cm的宽度，以保证这种固定的有效性。
搅拌部5包括顶盖51、内套管52、外套管53、搅拌棒54、叶片55，外套管53具备上外套管531和下外套管532，顶盖51呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管531外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖51的下部中间压紧内套管52上表面，所述上外套管531之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大，中间第二内腔内径明显小于第一内腔，使得第一内腔下部形成一承托内套管52下部的圆环形台阶，第三内腔内径与第一内腔近似，且其侧壁具有第二内螺纹，内套管52为实心且其外径略小于上述第一内腔，内套管52外部和第一空腔之间填满了凡士林，所述下外套管532整体为圆环盖状，中间有一个大于搅拌棒54外径的通孔，上侧靠外部有一向上的圆环凸部，圆环凸部的外侧有与第二内螺纹适配的第二外螺纹，下外套管532上侧在圆环凸部内侧还有一较高的第二圆环凸部，当第二内螺纹和第二外螺纹完全旋紧后，第二圆环凸部的顶部离内套管52下表面的距离在1cm之内。这样设置后，在内套管52的侧面和下部都涂抹凡士林，这样既保证了固定效果，且内套管和搅拌棒的组合还可以实现高速旋转，如果有少量凡士林被挤出，会落入下外套管532形成的槽内，而不会流入反应体系，整体为高速搅拌提供了有效保障。
反应釜还包括内槽为空心圆柱形槽且大于所述筒体13下部的冰水浴锅、水浴锅、电加热套、零下降温槽；所述加料孔18的内径略大于加样用滴管。
实施例2
1)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入500ml水，然后依次加入21g的羟胺盐酸盐、113g硫酸钠、20g的2-溴-5-氟苯胺，再加入25ml的2N的HCl，合上釜盖11，以680转/min的转速搅拌10min，降速至140转/min，从加料孔18以缓慢的速度加入18.1g的水合氯醛，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，用水浴锅将体系加热至55℃反应16h，去掉冷却件134和水浴锅，保持搅拌下冷却体系至室温，待析出固体基本不再增加，抽滤，水洗，在真空烘箱中烘干，得到步骤1产物(E)-N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟胺)乙酰胺17.5g。
2)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入45ml的浓硫酸，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以65转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至55℃，从加料孔18以缓慢的速度加入17.5g的步骤1产物，将冷却件134内常温冷却水速度升至120ml/min，在回流孔10上装设回流带孔塞102以及通有循环冷却水的回流冷凝管，提升搅拌速度至160转/min，用水浴锅加热至80℃，反应3h，撤去水浴锅，冷却至室温，拆下本体1，打开釜盖11，将300ml的冰水混合物倒入筒体13之内，搅拌10min后全部移出，用200ml的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用适量饱和碳酸氢钠洗涤两次，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得步骤2产物7-溴-4-氟吲哚啉-2,3-二酮8.3g；核磁数据为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.61-7.56(dd,1H),6.69-6.36(m,3H)。
3)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入60ml的质量分数5％的NaOH溶液，再加入6g的步骤2产物，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以125转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至50℃，从加料孔18以缓慢的速度加入60ml的33％的双氧水，保持加热温度搅拌反应45min，停止加热，卸下本体1，将体系调酸至pH至2左右，静置直至沉淀基本不再析出，抽滤后单次用15ml水洗三次，真空干燥，得步骤3产物2-氨基-3-溴-6-氟苯甲酸3.2g；核磁数据为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.84-7.79(m,1H),6.89-6.84(m,1H)。
4)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入50ml甲苯，然后再加入3.2g步骤3产物，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以125ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以140转/min的转速搅拌，从加料孔18以缓慢的速度加入4.9g的叠氮磷酸二苯酯以及2.6g的三乙胺，用水浴锅将体系加热至80℃，反应3h，撤去水浴锅，保持搅拌冷却至室温，并在140转/min的转速继续搅拌下，从加料孔18以缓慢的速度滴入50ml水，用100ml乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用25ml饱和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，再用5ml二氯甲烷打浆，得到步骤4产物7-溴-4-氟-1H-苯基[d]咪唑-2-醇1.5g。
5)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入50ml的乙酸乙酯以及1.5g的步骤4产物，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以140转/min的转速搅拌，从加料孔18以缓慢的速度加入5.6g的三溴氧磷，加入完毕后，在回流孔10上装设回流带孔塞102以及通有循环冷却水的回流冷凝管，用水浴锅将体系加热至出现回流，反应13h，撤去水浴锅，冷却至室温，撤去搅拌，打开釜盖11，向筒体13内倒入100ml冰水混合物，充分搅拌后移出并分液，将有机相用水洗，浓缩粗品后，用100-200目硅胶柱层析，得最终产品2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑1.2g。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.43(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.08(dd,J＝10.2,8.8Hz,1H)。MS:(M+H)+:m/z＝292.9。
实施例3
1)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入500ml水，然后依次加入22g的羟胺盐酸盐、114g硫酸钠、21g的2-溴-5-氟苯胺，再加入27ml的2N的HCl，合上釜盖11，以640转/min的转速搅拌10min，降速至160转/min，从加料孔18以缓慢的速度加入18.2g的水合氯醛，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，用水浴锅将体系加热至58℃反应17h，去掉冷却件134和水浴锅，保持搅拌下冷却体系至室温，待析出固体基本不再增加，抽滤，水洗，在真空烘箱中烘干，得到步骤1产物(E)-N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟胺)乙酰胺17.92g；2)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入50ml的浓硫酸，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以75转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至59℃，从加料孔18以缓慢的速度加入17.92g的步骤1产物，将冷却件134内常温冷却水速度升至130ml/min，在回流孔10上装设回流带孔塞102以及通有循环冷却水的回流冷凝管，提升搅拌速度至170转/min，用水浴锅加热至85℃，反应3.5h，撤去水浴锅，冷却至室温，拆下本体1，打开釜盖11，将300ml的冰水混合物倒入筒体13之内，搅拌10min后全部移出，单次用200ml的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用适量饱和碳酸氢钠洗涤3次，用30g无水硫酸钠干燥20min，旋干得步骤2产物7-溴-4-氟吲哚啉-2,3-二酮8.51g；核磁数据为1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.61-7.56(dd,1H),6.69-6.36(m,3H)。
3)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入65ml的质量分数5％的NaOH溶液，再加入6.3g的步骤2产物，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以85ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以130转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至55℃，从加料孔18以缓慢的速度加入65ml的33％的双氧水，保持加热温度搅拌反应50min，停止加热，卸下本体1，将体系调酸至pH至2-2.5之间，静置直至沉淀基本不再析出，抽滤后单次用15ml水洗三次，真空干燥，得步骤3产物2-氨基-3-溴-6-氟苯甲酸3.32g；核磁数据为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.84-7.79(m,1H),6.89-6.84(m,1H)。
4)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入55ml甲苯，然后再加入3.32g步骤3产物，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以130ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以150转/min的转速搅拌，从加料孔18以缓慢的速度加入5g的叠氮磷酸二苯酯以及2.7g的三乙胺，用水浴锅将体系加热至85℃，反应3.5h，撤去水浴锅，保持搅拌冷却至室温，并在150转/min的转速继续搅拌下，从加料孔18以缓慢的速度滴入55ml水，用105ml乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用28ml饱和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，再用6ml二氯甲烷打浆，得到步骤4产物7-溴-4-氟-1H-苯基[d]咪唑-2-醇1.57g。
5)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体1固定在固定装置4上，打开釜盖11，先加入55ml的乙酸乙酯以及1.57g的步骤4产物，合上釜盖11，将冷却件134搭在颈部132之上并固定，从进水管以90ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以150转/min的转速搅拌，从加料孔18以缓慢的速度加入5.7g的三溴氧磷，加入完毕后，在回流孔10上装设回流带孔塞102以及通有循环冷却水的回流冷凝管，用水浴锅将体系加热至出现回流，反应15h，撤去水浴锅，冷却至室温，撤去搅拌，打开釜盖11，向筒体13内倒入100ml冰水混合物，充分搅拌后移出并分液，将有机相用水洗，浓缩粗品后，用100-200目硅胶柱层析，得最终产品2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑1.261g。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.43(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.08(dd,J＝10.2,8.8Hz,1H)。MS:(M+H)+:m/z＝292.9。
最终产物2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑的NMR谱图如图7所示。
一种医药中间体的应用，其用前述任意一个方法所得到制备的2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑用作医药中间体以制备药物。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (5)

1.一种反应釜，其具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)；
釜盖(11)的中心处具有中间孔(14)，中间孔(14)是中心位于釜盖(11)中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管(53)的外周表面贴合；以釜盖(11)的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔(15)和出气孔(16)；所述中间孔(14)旁边釜盖(11)上还设有一圆形通孔的加料孔(18)，该加料孔(18)具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞(19)，所述加料塞(19)具有截面积大于加料孔(18)的塞部(191)以及具有磨砂外表面的体部，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表(17)；釜盖(11)上在加料孔(18)相对于中间孔(14)大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔(10)，回流孔上设置有适配的回流密封塞(101)和回流带孔塞(102)，回流密封塞(101)是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞(102)为橡胶材质，且回流带孔塞(102)中间有一上大下小的中间通孔(103)，该中间通孔(103)与回流冷凝管适配；
所述筒体(13)具有与釜盖(11)适配的筒口部(131)、颈部(132)以及筒身(133)，筒身(133)的外径比筒口部(131)外径大4-7cm之间，颈部(132)连接筒身(133)及筒口部(131)，呈自然过渡的上小下大的空心圆台形；颈部(132)适配有一个冷却件(134)，该冷却件由透明或半透明的软性TPU制成且内部中空，该冷却件(134)整体呈带弧度的带一个缺口的圆环形，该弧度与颈部(132)的外部适配，该冷却件(134)在缺口处两边具有适配的一对单层TPU扣片(135)，该一对扣片(135)上具有位置对应的两对固定扣，该冷却件(134)的缺口处两端靠外侧嵌入式地粘接有聚碳酸酯的圆柱型空心进水管(136)和出水管(137)；
进气组合(2)包括进气管(21)、进气空心胶塞(22)以及进气通孔(23)，所述进气管(21)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管(21)的高度为筒体(13)高度的1-1.3倍之间，所述进气空心胶塞(22)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞(22)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔(23)，其内径使得进气管(21)插入其中并与进气空心胶塞(22)紧密结合；
出气组合(3)包括出气管(31)、出气空心胶塞(32)以及出气通孔(33)，所述出气管(31)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管(31)的高度为筒体(13)高度的0.2-0.4倍之间，所述出气空心胶塞(32)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞(32)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔(33)，其内径使得出气管(31)插入其中并与出气空心胶塞(32)紧密结合；
固定装置(4)具有左固定板(41)、右固定板(42)、左一法兰(411)、左二法兰(412)、右一法兰(421)、右二法兰(422)、前螺栓组合(43)、后螺栓组合(44)、左固定台(45)、右固定台(46)、固定底板(47)、橡胶里衬(48)；左固定板(41)上右侧中间具有左半圆缺口，右固定板(42)上左侧中间具有右半圆缺口，所述橡胶里衬(48)是均由半圆形的左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)组成，左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)分别用强力胶粘在左半圆缺口和右半圆缺口的缺口内，以使得左半圆缺口和右半圆缺口合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬(48)和本体(1)的磨砂外表(17)紧密结合；
左一法兰(411)位于左固定板(41)前边缘最右侧，左二法兰(412)位于左固定板(41)后边缘最右侧，右一法兰(421)位于右固定板(42)前边缘最左侧，右二法兰(422)位于右固定板(42)后边缘最左侧，当左固定板(41)和右固定板(42)缺口对齐拼合时，所述左一法兰(411)和右一法兰(421)对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合(43)包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰(412)和右二法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合(44)包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰(411)和左二法兰(412)以及左固定板(41)是一体成型的，所述右一法兰(421)、右二法兰(422)和右固定板(42)是一体成型的；
所述左固定台(45)具备长方体状的左固定台座(452)以及左箍(451)，左箍(451)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上，所述右固定台(46)具备长方体状的右固定台座(462)以及右箍(461)，右箍(461)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上；
搅拌部(5)包括顶盖(51)、内套管(52)、外套管(53)、搅拌棒(54)、叶片(55)，外套管(53)具备上外套管(531)和下外套管(532)，顶盖(51)呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管(531)外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖(51)的下部中间压紧内套管(52)上表面，所述上外套管(531)之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大，中间第二内腔内径明显小于第一内腔，使得第一内腔下部形成一承托内套管(52)下部的圆环形台阶，第三内腔内径与第一内腔近似，且其侧壁具有第二内螺纹，内套管(52)为实心且其外径略小于上述第一内腔，内套管(52)外部和第一空腔之间填满了凡士林，所述下外套管(532)整体为圆环盖状，中间有一个大于搅拌棒(54)外径的通孔，上侧靠外部有一向上的圆环凸部，圆环凸部的外侧有与第二内螺纹适配的第二外螺纹，下外套管(532)上侧在圆环凸部内侧还有一较高的第二圆环凸部，当第二内螺纹和第二外螺纹完全旋紧后，第二圆环凸部的顶部离内套管(52)下表面的距离在1cm之内。
2.如权利要求1所述的一种反应釜，其特征在于：
还包括内槽为空心圆柱形槽且大于所述筒体(13)下部的冰水浴锅、水浴锅、电加热套、零下降温槽；
所述加料孔(18)的内径略大于加样用滴管；所述筒体(13)的容积在2000-3000ml之间。
3.一种多取代溴氟取代苯丙咪唑化合物的制备方法，其利用如权利要求2所述反应釜进行，其制备步骤在于：
1)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入450-550ml水，然后依次加入20-22g的羟胺盐酸盐、111-115g硫酸钠、19-21g的2-溴-5-氟苯胺，再加入23-27ml的2N的HCl，合上釜盖(11)，以600-750转/min的转速搅拌10min，降速至100-180转/min，从加料孔(18)以缓慢的速度加入18-18.2g的水合氯醛，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，用水浴锅将体系加热至50-60℃反应14-18h，去掉冷却件(134)和水浴锅，保持搅拌下冷却体系至室温，待析出固体基本不再增加，抽滤，水洗，在真空烘箱中烘干，得到步骤1产物(E)-N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟胺)乙酰胺；
2)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入40-50ml的浓硫酸，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以50-80转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至50-60℃，从加料孔(18)以缓慢的速度加入17-18g的步骤1产物，将冷却件(134)内常温冷却水速度升至100-140ml/min，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，提升搅拌速度至140-180转/min，用水浴锅加热至75-85℃，反应2.5-3.5h，撤去水浴锅，冷却至室温，拆下本体(1)，打开釜盖(11)，将300ml的冰水混合物倒入筒体(13)之内，搅拌10min后全部移出，用200ml的乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相用适量饱和碳酸氢钠洗涤两次，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得步骤2产物7-溴-4-氟吲哚啉-2,3-二酮；
3)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入55-65ml的质量分数5％的NaOH溶液，再加入5.5-6.5g的步骤2产物，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以100-150转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至45-55℃，从加料孔(18)以缓慢的速度加入55-65ml的33％的双氧水，保持加热温度搅拌反应30-60min，停止加热，卸下本体(1)，将体系调酸至pH至1.5-2.5之间，静置直至沉淀基本不再析出，抽滤后用10-20ml水洗三次，真空干燥，得步骤3产物2-氨基-3-溴-6-氟苯甲酸；
4)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入45-55ml甲苯，然后再加入3-3.4g步骤3产物，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以100-150ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以100-180转/min的转速搅拌，从加料孔(18)以缓慢的速度加入4.8-5g的叠氮磷酸二苯酯以及2.5-2.7g的三乙胺，用水浴锅将体系加热至75-85℃，反应2.5-3.5h，撤去水浴锅，保持搅拌冷却至室温，并在100-180转/min的转速继续搅拌下，从加料孔(18)以缓慢的速度滴入45-55ml水，用100ml乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用20-30ml饱和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，再用4-6ml二氯甲烷打浆，得到步骤4产物7-溴-4-氟-1H-苯基[d]咪唑-2-醇；
5)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入45-55ml的乙酸乙酯以及1.4-1.6g的步骤4产物，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以100-180转/min的转速搅拌，从加料孔(18)以缓慢的速度加入5.4-5.8g的三溴氧磷，加入完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，用水浴锅将体系加热至出现回流，反应10-16h，撤去水浴锅，冷却至室温，撤去搅拌，打开釜盖(11)，向筒体(13)内倒入100ml冰水混合物，充分搅拌后移出并分液，将有机相用水洗，浓缩粗品后，用100-200目硅胶柱层析，得最终产品2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
1)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入500ml水，然后依次加入21g的羟胺盐酸盐、113g硫酸钠、20g的2-溴-5-氟苯胺，再加入25ml的2N的HCl，合上釜盖(11)，以680转/min的转速搅拌10min，降速至140转/min，从加料孔(18)以缓慢的速度加入18.1g的水合氯醛，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，用水浴锅将体系加热至55℃反应16h，去掉冷却件(134)和水浴锅，保持搅拌下冷却体系至室温，待析出固体基本不再增加，抽滤，水洗，在真空烘箱中烘干，得到步骤1产物(E)-N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟胺)乙酰胺；
2)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入45ml的浓硫酸，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以65转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至55℃，从加料孔(18)以缓慢的速度加入17.5g的步骤1产物，将冷却件(134)内常温冷却水速度升至120ml/min，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，提升搅拌速度至160转/min，用水浴锅加热至80℃，反应3h，撤去水浴锅，冷却至室温，拆下本体(1)，打开釜盖(11)，将300ml的冰水混合物倒入筒体(13)之内，搅拌10min后全部移出，用200ml的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用适量饱和碳酸氢钠洗涤两次，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得步骤2产物7-溴-4-氟吲哚啉-2,3-二酮；
3)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入60ml的质量分数5％的NaOH溶液，再加入6g的步骤2产物，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以125转/min的转速搅拌，用水浴锅将体系加热至50℃，从加料孔(18)以缓慢的速度加入60ml的33％的双氧水，保持加热温度搅拌反应45min，停止加热，卸下本体(1)，将体系调酸至pH至2左右，静置直至沉淀基本不再析出，抽滤后单次用15ml水洗三次，真空干燥，得步骤3产物2-氨基-3-溴-6-氟苯甲酸；
4)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入50ml甲苯，然后再加入3.2g步骤3产物，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以125ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以140转/min的转速搅拌，从加料孔(18)以缓慢的速度加入4.9g的叠氮磷酸二苯酯以及2.6g的三乙胺，用水浴锅将体系加热至80℃，反应3h，撤去水浴锅，保持搅拌冷却至室温，并在140转/min的转速继续搅拌下，从加料孔(18)以缓慢的速度滴入50ml水，用100ml乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用25ml饱和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，再用5ml二氯甲烷打浆，得到步骤4产物7-溴-4-氟-1H-苯基[d]咪唑-2-醇；
5)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入50ml的乙酸乙酯以及1.5g的步骤4产物，合上釜盖(11)，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以80ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，以140转/min的转速搅拌，从加料孔(18)以缓慢的速度加入5.6g的三溴氧磷，加入完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，用水浴锅将体系加热至出现回流，反应13h，撤去水浴锅，冷却至室温，撤去搅拌，打开釜盖(11)，向筒体(13)内倒入100ml冰水混合物，充分搅拌后移出并分液，将有机相用水洗，浓缩粗品后，用100-200目硅胶柱层析，得最终产品2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑。
5.一种医药中间体的应用，其用权利要求3-4任意一个方法所得到制备的2,7-二溴-4-氟-1H-苯基[d]并咪唑用作医药中间体以制备药物。
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