JP2017210488A - シクロスポリンaの形態2およびその作製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本特許出願は、2011年11月15日に出願された米国特許仮出願第61/559,830の優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
シクロスポリンA(CsA)は、以下の化学構造:
ポリソルベート80からの沈殿によるもの
シクロスポリンAのForm2は、ポリソルベート80(ポリオキシエチレンソルビタン−モノ−オレエート)を含む水中に、非晶質シクロスポリンAを懸濁させた後、溶液を約55℃〜約75℃の温度に加熱して、少なくとも約18時間〜約48時間、その温度で保存し、その後、沈殿物であるシクロスポリンAの形態2を除去することによって得てもよい。
シクロスポリンAの形態2はまた、シクロスポリンAの形態2を種結晶として使用して形成してもよい。この方法では、非晶質シクロスポリンAをポリソルベート80の水溶液に懸濁させ、この溶液を、上述のとおりに加熱することができる。その後、溶液にシクロスポリンAの形態2を種として入れ、続いて溶液を上述の温度で上述の時間維持し、その間常に溶液を攪拌することができる。この工程の終わりに、さらに沈殿物を上述のとおりに回収することができる。
非常に一般的に述べれば、シクロスポリンAの形態2を、1)シクロスポリンAを、水中、または,水とアセトニトリル、1,4−ジオキサン、若しくはエタノールとの溶液中のどちらかに懸濁させること;2)懸濁液を特定の速度で加熱すること;3)懸濁液を特定の速度で冷却すること;4)この加熱と冷却のサイクルを反復すること;5)および結果として得られた沈殿物を回収することによって得てもよい。溶媒の選択が非常に重要であり:ある溶媒によってCsA形態2の形成が生じるかどうか、予測が得られる構造的特徴または他の性質を、本発明人らは見出だすことができなかった。
本発明をさらに、以下の実施例により例示する。
本発明の方法により得られたCsA形態2を、シクロスポリンAによる(Restasis(登録商標)による等の)局所治療に適したどんな眼の状態の治療にも使用してよい。例えば、本発明の組成物を、数ある状態のうち、ドライアイを患う患者の治療、眼瞼炎および瞼板腺疾患の治療、眼の屈折矯正手術に起因して障害をうけた角膜知覚の回復、アレルギー性結膜炎、およびアトピー性角結膜炎および春季カタルの治療、および翼状片(ptyregia)の治療、結膜と角膜の炎症、角結膜炎、移植片対宿主病、移植後緑内障、角膜移植片、真菌性角膜炎、タイゲソン表層点状角膜炎、ぶどう膜炎、およびテオドール上輪部角結膜炎に使用してもよい。
Claims (23)
- シクロスポリンAの形態2を作製する方法であって:
a)水と、アセトニトリル、1,4−ジオキサンおよびエタノールからなる群から選択される成分とを含む溶媒中のシクロスポリンAの懸濁液を調製するステップ;
b)該懸濁液を約5℃〜約50℃の温度に加熱した後、約1℃〜約35℃の温度に冷却することを含む第1の加熱冷却サイクルのステップ;
c)該懸濁液を約5℃〜約50℃の温度に加熱した後、約1℃〜約35℃の温度に冷却することを含む第2の加熱冷却サイクルのステップ;および
d)該懸濁液を約5℃〜約50℃の温度に加熱した後、約1℃〜約35℃の温度に冷却することを含む第3の加熱冷却サイクルのステップ
を含む、方法。 - 溶媒が水およびアセトニトリルを含む、請求項1記載の方法。
- 溶媒中の水のモル分率が約0.8〜約1.0である、請求項2に記載の方法。
- 溶媒中の水のモル分率が約0.87である、請求項3に記載の方法。
- 溶媒が水および1,4−ジオキサンを含む、請求項1に記載の方法。
- 溶媒中の水のモル分率が約0.8〜約1.0である、請求項5に記載の方法。
- 溶媒中の水のモル分率が約0.90である、請求項6に記載の方法。
- 溶媒が水およびエタノールを含む、請求項1に記載の方法。
- 溶媒中の水のモル分率が約0.8〜約1.0である、請求項8に記載の方法。
- 溶媒中の水のモル分率が約0.89である、請求項9に記載の方法。
- 第1、第2または第3の加熱冷却サイクルが、懸濁液を約5℃〜約50℃の温度に毎分約0.05℃〜約2℃の速度で加熱した後、約1℃〜約35℃の温度に毎分約0.01℃〜約1℃の速度で冷却することを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも二つの加熱冷却サイクルが、懸濁液を約5℃〜約50℃の温度に毎分約0.05℃〜約2℃の速度で加熱した後、約1℃〜約35℃の温度に毎分約0.01℃〜約1℃の速度で冷却することを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 第1、第2および第3の加熱冷却サイクルが、懸濁液を約5℃〜約70℃の温度に毎分約0.05℃〜約2℃の速度で加熱した後、約1℃〜約35℃の温度に毎分約0.05℃〜約2℃の速度で冷却することを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 第1、第2および第3の加熱冷却サイクルが、懸濁液を約5℃〜約50℃の温度に毎分約0.1℃の速度で加熱した後、約5℃の温度に毎分約1℃の速度で冷却することを含む、請求項13に記載の方法。
- シクロスポリンAの形態2を作製する方法であって:
a)溶媒中のシクロスポリンAの懸濁液を調製するステップ;
b)該懸濁液を加熱するステップ;
c)該懸濁液にシクロスポリンAの形態2を加えるステップ;
d)該懸濁液を攪拌するステップ;および
e)該懸濁液からシクロスポリンAの形態2を単離するステップ
を含む、方法。 - 懸濁液を加熱するステップが、懸濁液を約40℃〜70℃の温度で加熱することを含む、請求項15に記載の方法。
- 懸濁液を加熱するステップが、懸濁液を約60℃〜65℃の温度で加熱することを含む、請求項16に記載の方法。
- 懸濁液を攪拌するステップが、懸濁液を約20℃〜70℃の温度で攪拌することを含む、請求項15〜17のいずれかに記載の方法。
- 懸濁液を攪拌するステップが、懸濁液を約60℃〜65℃の温度で攪拌することを含む、請求項18に記載の方法。
- 懸濁液を攪拌するステップが、懸濁液を約24時間〜約72時間攪拌することを含む、請求項15〜19のいずれかに記載の方法。
- 懸濁液を攪拌するステップが、懸濁液を約22時間〜約23時間攪拌することを含む、請求項15〜19のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜21のいずれかに記載の方法により製造される、シクロスポリンAの形態2。
- ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、角膜知覚障害、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタルおよび翼状片(ptyregia)から選択される眼状態を治療する方法であって、患者に、請求項22の方法により得られたシクロスポリンAの形態2を投与するステップを含む前記方法。
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