CN115737657A - 米替福新及其药学上可接受的盐在制备治疗神经病变疾病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了米替福新及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病或化疗引起的周围神经病变的药物中的用途。实验结果表明，米替福新能够明显改善糖尿病和化疗诱导的周围神经病变模型鼠神经传导速度缓慢以及感觉缺失，可用于制备治疗糖尿病和化疗诱导的周围神经病变的药物。

Description

米替福新及其药学上可接受的盐在制备治疗神经病变疾病的 药物中的应用

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及米替福新及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病周围神经病变等外周神经病变的药物中的应用。

背景技术

糖尿病周围神经病变(DiabeticPeripheralNeuropathy，DPN)是一种常见的糖尿病微血管并发症，影响高达66％的糖尿病患者。DPN的临床特征包括疼痛、感觉异常和感觉丧失，这些是烧伤、损伤和足部溃疡的危险因素。感觉异常有麻木、蚁走、虫爬、发热、触电样感觉，往往从远端脚趾上行可达膝上，患者有穿袜子与戴手套样感觉。感觉障碍严重的病例可出现下肢关节病及溃疡。

DPN发病机制极其复杂，是多种因素共同影响的结果，其确切病理机制尚不明确，因此为研制有效药物十分重要。目前研究者普遍认为DPN的发病由神经炎症等因素相互作用从而引发神经细胞的损伤及神经纤维脱髓鞘。

炎症是DPN的一个重要发病特征，在糖尿病患者的神经及视网膜等组织发现炎症信号升高，同时DPN患者的血浆以及DPN模型鼠的外周神经中发现炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平增加，缺乏TNF-α的糖尿病鼠其神经传导速度以及对机械刺激及热刺激等伤害性刺激没有显著性改变。

米替福新(Miltefosine)其结构如下图，CAS号：58066-85-6。它是一种烷基化磷胆碱，在体外和体内对多种细菌、真菌和寄生虫(包括几种利什曼原虫)具有活性。米替福新与2002年在印度和2014年在美国获准使用，是第一个口服治疗内脏和皮肤利什曼病的药物。目前对于其改善外周感觉缺失，从而起到抗糖尿病或化疗引起的周围神经病变的作用未见报道。本发明进一步发现米替福新具有保护改善外周感觉缺失的作用，因此本发明进一步发现了它对新的适应症治疗的潜在性。

发明内容

本发明的一个目的是提供米替福新及其药学上可接受的盐的新的医药用途，即其在制备用于治疗糖尿病或化疗引起的周围神经病变的药物中的用途。

在所述用途中，米替福新及其药学上可接受的盐是可以改善外周感觉缺失的小分子化合物。

所述药学上可接受的盐，包括无机酸盐、有机酸盐，例如苹果酸盐等。

本发明的另一个目的是提供米替福新及其药学上可接受的盐改善外周感觉缺失从而在制备治疗与外周神经损伤相关的外周神经病变的药物中的用途。

所述与外周感觉缺失相关的神经病变包括但不限于化疗引起周围神经病变等。

本发明的另一目的是提供包含米替福新或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗糖尿病周围神经病变的药物中的用途，所述药物组合物包含米替福新或其药学上可接受的盐及药学上可接受的各种辅料。

本发明还公开了该药物组合物在制备与外周感觉缺失相关的外周神经病变的药物中的用途。

有益效果:本发明发现了米替福新的新的作用机制和药效，具有改善外周感觉缺失的作用。该化合物可用于治疗糖尿病周围神经病变及与化疗引起的外周感觉缺失相关的神经病变。

附图说明

图1米替福新(Miltefosine)能够明显改善1型糖尿病周围神经病变模型小鼠的痛觉阀值。

图2为米替福新(Miltefosine)能够明显延长1型糖尿病周围神经病变模型小鼠的热痛潜伏期。

图3为米替福新(Miltefosine)能够明显改善1型糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度。

其中，***P<0.001代表正常组vs.模型组组；^&&&P<0.001代表模型+米替福新(1.5mg/kg)组vs.模型组,^###P<0.001代表模型+米替福新(2.5mg/kg)组vs.模型组。单因素方差分析。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不应解释为限制本发明。

实施例1：米替福新(Miltefosine)改善糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度以及感觉缺失。

本发明在STZ诱导的1型糖尿病小鼠中检测米替福新对糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度以及痛觉响应的影响，实验表明米替福新具有明显的改善糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度以及感觉缺失的作用。

1、实验原理

机械痛实验基于当啮齿类动物的爪受到一个机械刺激，他们会缩回反射。Vonfrey可提供0.4g-4g的刺激力，尼龙丝的粗细及伸出长度决定提供刺激力的大小。实验根据实际情况选定粗细得当的尼龙丝，调节适当的伸出长度，垂直地刺激皮肤，可通过调节伸长、更换尼龙丝调整刺激力大小，直到尼龙丝弯曲，以此来评估小鼠对痛觉的反应。

热痛阈值的检测采用热板实验，即根据动物对后爪的舔或者抖动、抬脚为指标来评价动物对热的敏感程度，热痛阀值可反映动物小神经病变的损伤程度。小鼠足底放置红外仪，保持不动，当小鼠的爪弹回记录时间，此时间便为小鼠的热痛反应时间。

运动神经传导速度的检测基于双电极单刺激，以0.05ms的持续时间及3V的强度刺激，仪器自动记录曲线，根据己报道的方法计算，最终以m/s表示，以此观察小鼠的运动神经传导速度的变化。

1、实验材料与方法

1)DPN动物模型：C57BL/6J小鼠购自北京维通利华，适应性饲养一周后腹腔注射STZ(150mg/kg)，4-7天测定血糖，挑选血糖大于16mmol/L的小鼠。造模成功后每周检测体重、血糖、机械痛和热痛，STZ注射6周后根据体重和血糖进行分组，分别分为正常组(生理盐水)、模型组(STZ)、模型+米替福新(STZ+Miltefosine1.5mg/kg/day)低剂量给药组、模型+米替福新(STZ+Miltefosine2.5mg/kg/day)高剂量给药组。米替福新溶于生理盐水中，所有动物均采用腹腔注射的给药方式，持续给药4周，给药期间正常组和模型组均给予等量的生理盐水，每周检测体重、血糖、机械痛和热痛。运动神经传导速度分别于STZ注射第0周、第4周和第10周的时候检测。

2)Vonfrey纤维丝测痛仪和红外热痛测试仪均购于UGO公司。

3)机械痛检测实验：选定粗细当得的尼龙丝，调节适当的伸出长度，垂直地刺激皮肤，可通过调节伸长、更换尼龙丝调整刺激力大小，直到尼龙丝弯曲。一只鼠测定五次以确定阈值，根据50％threshold＝(10^(x^f+kδ))/10000计算小鼠50％的机械痛阈值。

4)热痛检测实验：首先将小鼠置于一个透明玻璃的表面的小室内，适应至少半小时，此时动物不再对其进行探索随意走动，然后利用一个可以移动的热辐射源对准其足部，并刺激其足底，当小鼠出现抬脚、舔爪或甩脚等反应时仪器会自动停止刺激并记录下时间，每组小鼠测试3次，每次间隔至少15min,取平均值，就可利用其对热刺激的反应时间评估小鼠对热痛觉的灵敏性，从而反应其神经病变情况。

5)运动神经传导速度检测实验：①电极放置：刺激电极置于神经干，记录电极置于肌腹，参考电极置于肌腱；地线置于刺激电极和记录电极之间。②运动神经传导速度的计算：超强刺激神经干远端和近端，在该神经支配的肌肉上可记录到2次复合肌肉动作电位，测定其不同的潜伏期，用远端和近端之间的距离除以两点间潜伏期差，即为神经的传导速度。计算公式为：神经传导速度(m/s)＝两点间距离(cm)×10/两点间潜伏期差。

2、实验结果

结果如图1-3所示，米替福新能够提高1型糖尿病周围神经病变模型鼠的运动神经传导速度以及痛觉响应阈值。因此，可用于治疗糖尿病周围神经病变。

Claims (6)

1.米替福新及其药学上可接受的盐在制备治疗周围神经病变相关疾病的药物中的应用。

2.米替福新及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病周围神经病变的药物中的应用。

3.米替福新及其药学上可接受的盐在制备治疗化疗药物引起的周围神经病变的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的化疗药物包括紫杉醇、铂类或长春碱。

5.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括无机酸盐、有机酸盐。

6.一种药物组合物在制备治疗神经病变的药物中的用途，所述药物组合物包含米替福新或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。

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