TWI533871B - 萘并［２，３－ｆ］喹喔啉－７，１２－二酮化合物緩解疼痛的應用 - Google Patents

萘并［２，３－ｆ］喹喔啉－７，１２－二酮化合物緩解疼痛的應用 Download PDF

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Description

萘并[2,3- f ]喹喔啉-7,12-二酮化合物緩解疼痛的應用
本案係關於一種萘并[2,3-f]喹喔啉(naphtho[2,3-f]quinoxaline)組合物呈現止痛療效，尤其係關於一種醫藥領域之應用。
式I或式II之萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione,)類化合物係一種含有雜環基之蒽醌(anthraquinone)衍生物，已知合成方法以及經由穩定鳥嘌呤-四股螺旋(G-quadruplex)結構，抑制端粒酶活性，呈現抑制腫瘤細胞株之活性，已經揭示於本國第097112087號申請案。
在已知三環蒽醌衍生物，例如第I378792號公告案、第I402066號公告案、第201249792號公開案與第200840582號公開案揭示用於治療過度增殖疾病及伴隨血管生成的疾病之經取代2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹啉唑衍生物，而第I245036號公告案除 具備抑制腫瘤細胞株之活性外，尚有抗過敏、抗發炎之活性。但是並未發現蒽醌衍生物，是否具備止痛活性，甚至可用於止痛之醫療用途。
本案申請人鑑於習知技術中的不足，經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案發明「萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮化合物緩解疼痛的應用」，且能夠克服先前技術的不足，以下為本案之簡要說明。
為了克服先前技術的缺點，本發明經由動物實驗，探討止痛活性。因此，本發明提供一種止痛之醫藥用途。具體而言，本發明係涉及萘并[2,3-f]喹喔啉化合物之止痛醫藥用途。
根據上述構想，止痛治療應用包括本發明之方法及組合物，可用於治療生物個體任何經由炎症、傷害、神經病變等因素導致的急性和慢性之疼痛。
根據上述構想，本發明提供一種醫藥化合物或是組合物之用途，其係用於製備止痛之化合物或是組合物，選自以下式I或是式II所示之萘并[2,3-f]喹喔啉化合物：
其中R4為一氫基或甲基。
圖一 為傷害性急性疼痛治療功效
圖一A 化合物D1之抑制功效
圖一B 化合物C3之抑制功效
圖一C 化合物D2之抑制功效
圖二 為不同投藥途徑之慢性神經病變疼痛治療功效
圖二A 化合物D1之抑制功效
圖二B 化合物D1,C3,D2之抑制功效
圖三 為連續三週投藥之慢性神經病變疼痛治療功效
圖四 為慢性發炎性疼痛之治療功效
圖四A 化合物D1配合佛蘭氏完全佐劑之抑制功效
圖四B 化合物D1,C3,D2分別配合佛蘭氏完全佐劑之抑制功效
本案將可由以下的實施例說明而得到充分瞭解，使得熟習本技藝之人士可以據以完成之，然而本案之實施並非可由下列實施例而被限制其實施型態，熟習本技藝之人士仍可依據除既揭露之實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。
本發明所提供之萘并[2,3-f]喹喔啉化合物，如流程所示係以1,2-二甲基蒽醌(1,2-diaminoanthraquinone)溶於二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide,DMF)為原料，依照需求進行合成之產物。當原料與甲基乙烯基酮(methyl vinyl ketone)反應可獲得2,3位取代基為甲基之2,3-二甲基萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮(2,3-dimethylnaphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione,NSC745886,C3)。而當原料與乙二醛(glyoxal)反應可獲得2,3位取代基為氫基之萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione,NSC745887,D1)。此外原料與草酸(oxalic acid)反應可獲得2,3位取代基為酮基，如式II所示之萘并[2,3-f]喹喔啉-2,3,7, 12-四酮(naphtho[2,3-f]quinoxaline-2,3,7,12(1H,4H)-tetraone,NSC745888,D2)。
國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain)，認為疼痛係身體組織因損傷，所引起的不舒服知覺和心理感覺，可區分為急性和慢性疼痛。一般性疼痛會自然消退，或於患部移除及用藥處理後1至3個月內減緩其疼痛的程度，係為急性疼痛，如因盲腸炎所引起之疼痛；若疼痛的時間超過預期復原的時間，或是疼痛自身已成為疾病，則係慢性疼痛，如癌症所引起之長期疼痛，一般慢性疼痛的時間多長達6個月以上，患者需要接受適當治療以改善疼痛的情況。
臨床於生物體組織呈現疼痛，其病因可能為炎症疼痛(inflammatory pain)，臟器、肢體因痛覺接受器受到刺激而引起的傷害性疼痛(nociceptive pain)，或中樞神經或者周邊神經系統，因病變或損傷所引起的神經病變疼痛(neuropathic pain)，抑或上述原因的混合。
每一種疼痛型式係以在受傷位置及正常組織附近的高敏感性為特徵。雖然侵害性疼痛經常係在有限的期限內及對有效的類鴉片治療法有良好的反應，但是神經病變疼痛會在引發事件復原之後仍可以持續很久，以例如常在截肢之後的"些許疼痛" 作為證明。以任何各種受傷觸發慢性疼痛徵候群(如慢性神經病變疼痛)，包括以外科手術、壓迫傷害或創傷、致病因子、毒性藥物、發炎性異常或代謝性疾病，如糖尿病或缺血。
不幸的是適合的慢性神經病變疼痛治療(如三環抗抑鬱劑、抗侵襲藥物及局部麻醉注射劑)只暫時緩和症候及緩和成不同的程度。而且，目前的治療法有嚴重的副效應，如認知改變、鎮靜作用、噁心及在麻醉藥物情況中的成癮性。因此，對提供以長期減輕慢性疼痛之新穎方法仍有需求。
術語「生物體」包含溫血動物，其係包含人、犬、貓、牛、豬、羊和馬等哺乳動物。術語「疼痛」，在一般情況包含着慢性或急性疼痛，以及各種組織基於患部發炎性或神經異常等不適所呈現的疼痛。術語「投藥」，在一般情況係將醫藥組合物投予生物體的方式，以緩和生物體之疼痛。該投藥方式包括(但不限於此)口服、注射，在進一步的具體實施例中，將萘并[2,3-f]喹喔啉化合物經皮下、脊髓腔、腹腔投藥。
術語「發炎」，在一般情況可分為慢性或急性的發炎。當生物組織受到外傷、出血、或病原感染等刺激，患部因組織胺、前列腺素、介白素、腫瘤壞死因子(TNF-α)、單核球趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、γ型干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)等類前發炎細胞介素(proinflammatory cytokine)釋放所激發的生理反應。長期發炎可引起一系列疾病如類風濕性關節炎、癌症等。
術語「緩解疼痛」，在一般情況係用於緩和各種型式的疼痛，包括(但不限於此)神經病變疼痛(如以糖尿病神經病變引起的疼痛)、內臟疼痛、手術後疼痛、以癌症或癌症治療引起的疼痛、以例如關節炎或腸道過敏徵候群引起的發炎性疼痛、頭痛及肌肉疼痛。
運用傷害性疼痛-酸溶液誘發之動物急性疼痛模式評 估化合物之治療疼痛功效
於分化抗原1(CD1)品系，8到12周大的小鼠右後爪之足底表面，注射小鼠萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione)化合物
於小鼠，5分鐘後，再注射25μL酸溶液(pH5.0)，酸注射後60分鐘，直接進行小鼠機械性高敏感度疼痛試驗。經以生理食鹽水作為對照組，如圖一A所示，注射25μL的pH5.0酸溶液可誘發小鼠右後爪的疼痛，其縮足閾值約為1.1±0.065克。皮下注射每公斤2.2微克劑量的化合物萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione,NSC745887,D1)於小鼠右後爪，可回復縮足閾值至4.0克(對照組4.0±0克)。因此，每公斤2.2微克劑量的化合物D1可抑制酸所引發的急性疼痛。單純注射化合物D1(NSC745887)，未注射酸並不會造成疼痛，其縮足閾值為4.0±0克(如同對照組4.0±0克)，說明化合物本身並不會引發疼痛反應。
同樣的將小鼠注射每公斤2.4或24微克劑量的化合物C3(NSC745886)，再以pH5.0酸溶液誘發小鼠疼痛，如圖一B所示，當劑量達到每公斤24微克劑量時，縮足閾值可回復至2.0克(對照組4.0±0克)。每公斤24微克劑量的化合物C3可降低酸所引發的急性疼痛。
若將小鼠注射每公斤2.43或24.3微克劑量的化合物D2(NSC745888)，再以pH5.0酸溶液誘發小鼠疼痛，如圖一C所示，當劑量達到每公斤24.3微克劑量時，縮足閾值可回復至4.0克(對照組4.0±0克)。因此，每公斤24.3微克劑量的化合物D2可抑制酸所引發的急性疼痛。
化合物D1抑制酸所引發的急性疼痛所需有效劑量(每公斤2.2微克)較C3(每公斤24微克)及D2(每公斤24.3微克)為低。D2較C3更為有效，因為注射相同劑量(每公斤24 微克)時，D2可完全抑制酸溶液誘發疼痛(縮足閾值可回復至4.0克如同對照組)。
神經病變疼痛-坐骨神經慢性壓迫損傷(chronic constriction injury(CCI)of Sciatic nerve)誘發之慢性神經病變疼痛之治療疼痛功效
神經病變疼痛-坐骨神經慢性壓迫損傷法之動物模式，可評估化合物之治療慢性疼痛功效。Bennett及Xie於1988年建立坐骨神經慢性壓迫損傷法，用以模擬神經病變疼痛。實驗小鼠在手術後因輕微接觸，使該實驗小鼠感到痛苦、畏縮而出現足爪回縮的反應，產生長久永續的高敏感度疼痛(慢性疼痛)。
於坐骨神經慢性壓迫損傷一週後的小鼠，分別將0.22、2.2及22微克/公斤(μg/kg)等不同劑量的萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione)經由皮下注射，或將2.2μg/kg劑量的經由脊髓腔注射(intrathecal injection,i.t.)，或將43μg/kg劑量的經由腹腔注射(intraperitoneal injection,ip)，在注射後60分鐘，利用觸覺纖維絲測量小鼠對機械性刺激產生痛覺敏感性。以注射生理食鹽水作為手術對照組，以注射加巴潘汀(gabapentin)作為陽性對照組。
如圖二A所示坐骨神經慢性壓迫損傷一週後的小鼠其縮足閾值降低至0.9±0.23克，經由周邊皮下注射每公斤2.2微克(μg)劑量化合物D1(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione,NSC745887)，可回復縮足閾值至3.3±0.67克(對照組為3.6±0.29克)，即可有效抑制坐骨神經慢性壓迫損傷所引發的慢性疼痛。劑量增加至每公斤22微克時，亦有相同功效(縮足閾值為3.3±0.67克)。以每公斤2.2微克(μg)劑量經由脊髓腔注射雖可降低坐骨神經慢性壓迫損傷所引發的慢性疼痛(縮足閾值為2.0克)，但未完全抑制疼痛。
經由腹腔注射每公斤43微克的化合物，亦可達到完 全抑制疼痛的效果。然以目前用於治療神經病變疼痛的藥物加巴潘汀(gabapentin)腹腔注射，則需每公斤15000微克的劑量，方可抑制坐骨神經慢性壓迫損傷所引發的慢性疼痛。證明萘并[2,3-f]喹喔啉化合物抑制神經病變性疼痛所需劑量，較目前使用的加巴潘汀藥物為低。另證明周邊皮下注射所需劑量較脊髓腔或腹腔注射所需劑量為低。
如圖二B所示坐骨神經慢性壓迫損傷一週後的小鼠其縮足閾值降低至0.9±0.23克，經由周邊皮下注射每公斤2.2微克(μg)劑量D1化合物或每公斤24.3微克(μg)劑量D2化合物，即可有效抑制坐骨神經慢性壓迫損傷所引發的慢性疼痛(縮足閾值回復至2.0克如同對照組)。注射每公斤24微克(μg)劑量C3化合物，雖可降低坐骨神經慢性壓迫損傷所引發的慢性疼痛，但未完全抑制坐骨神經慢性壓迫損傷所引發的慢性疼痛(縮足閾值回復至1.4克)。結果顯示D1化合物止痛的有效劑量小於D2及C3。
如圖三所示，於坐骨神經慢性壓迫損傷後的小鼠，經由周邊皮下連續三週注射每公斤2.2微克劑量D1化合物(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione,NSC745887)，皆可降低神經病變疼痛所引發的機械性高敏感度。連續三週注射，止痛效果並未減弱；縮足閾值第一週為3.3±0.67克，第二週為3.3±0.67克，第三週為3.0±0.1克。顯示萘并[2,3-f]喹喔啉化合物，經連續三週之投藥，其止痛效果尚未出現明顯耐受性(tolerance)現象。
發炎性疼痛-CFA誘發之慢性發炎性疼痛
藉由在小鼠右後爪之足底表面注射50%佛蘭氏完全佐劑(complete Freund’s adjuvant,CFA)，以誘發足爪水腫及慢性發炎性疼痛。分別將0.22、2.2及22微克/公斤(μg/kg)等不同劑量的萘并[2,3-f]喹喔啉-7,12-二酮(naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione)經由皮下注射，5分鐘後，再注射50%佛蘭氏完全佐 劑，佛蘭氏完全佐劑注射後60分鐘，使用觸覺纖維絲量測小鼠對機械性刺激產生痛覺敏感性。
如圖四A所示，注射佛蘭氏完全佐劑(CFA)的小鼠，其縮足閾值降低至0.4±0.033克，經由周邊皮下注射每公斤小鼠2.2微克劑量D1化合物，可回復縮足閾值至1.1±0.15克，而皮下注射每公斤22微克時，可回復縮足閾值至2.0±0.411克(對照組為3.8±0.171克)，即可緩和CFA所引發的慢性發炎性疼痛。
如圖四B所示，經由周邊皮下注射每公斤22微克(μg)劑量D1化合物，可回復縮足閾值至2.3克(對照組為3.7±0.171克)，而注射每公斤24微克(μg)劑量C3化合物或每公斤24.3微克(μg)劑量D2化合物，則可回復縮足閾值分別至1.4克及1.0克。結果顯示止痛的有效劑量D1<C3<D2。
如上述動物模式評定化合物之疼痛實驗功效，顯示本發明所提供萘并[2,3-f]喹喔啉化合物之醫藥組合物，以及包括有效劑量之選擇性與醫藥組合物投予生物體的方式，足以緩和生物體之疼痛。上述可緩和各種型式的疼痛，包括(但不限於此)神經病變疼痛(如糖尿病神經病變引起的疼痛)、內臟疼痛、手術後疼痛、以癌症或癌症治療引起的疼痛、以及例如關節炎或腸道過敏徵候群引起的發炎性疼痛、頭痛及肌肉疼痛。
本發明中所指賦形劑或稱為『藥學上可接受之載體或賦形劑』、『生物可利用之載體或賦形劑』，係包括溶媒、分散劑、包衣、抗菌或抗真菌劑，保存或延緩吸收劑等任何習知用於製備成劑型之適當化合物。通常此類載體或賦形劑，本身不具備治療疾病之活性，且將本技術所揭示之化合物，搭配藥學上可接受之載體或賦形劑，製備成各劑型，投與動物或人類不致於造成不良反應、過敏或其它不適當反應。因而本技術所揭示之化合物，搭配藥學上可接受之載體或賦形劑，係適用於臨床及人類。『有效劑量』係代表足以改善或防止醫學症狀或生物體狀態之劑量。有 效劑量亦說明投與化合物之劑量足供用於診斷之劑量。除非說明書另有敘述，否則『活性化合物』以及『醫藥活性化合物』於此均可替換使用，係指稱一具有製藥學、藥理學或治療以及其他效果之物質。
該載體隨各劑型而不同，無菌注射之組成物可將溶液或懸浮於無毒之靜脈注射稀釋液或溶劑，此類溶劑如1,3-丁二醇。其間可接受之載體可為甘露醇(mannitol)或水。此外固定油或以合成之單或雙甘油酯懸浮介質，係一般習用之溶劑。脂肪酸，如油酸(oleic acid)、橄欖油或蓖麻油等與其甘油酯衍生物，尤其經多氧乙基化之型態皆可作為製備注射劑並為天然醫藥可接受之油類。此等油類溶液或懸浮液可包含長鏈酒精稀釋液或分散劑、羧甲基纖維素或類似之分散劑。其他一般使用之介面活性劑如Tween、Spans或其他相似之乳化劑或是一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他可用於劑型開發之生物可利用增強劑。
用於口服投藥之組合物則係採用任何一種口服可接受之劑型，其型式包括膠囊、錠劑、片劑、乳化劑、液狀懸浮液、分散劑、溶劑。口服劑型一般所使用之載體，以錠劑為例可為乳糖、玉米澱粉、潤滑劑，如硬脂酸鎂為基本添加物。而膠囊使用之稀釋液包括乳糖與乾燥玉米澱粉。製成液狀懸浮液或乳化劑劑型，係將活性物質懸浮或溶解於結合乳化劑或懸浮劑之油狀介面，視需要添加適度之甜味劑，風味劑或是色素。
使用動物模式評定化合物治療疼痛之功效
傷害性疼痛-酸溶液誘發之急性疼痛
藉由在分化抗原1(cluster of differentiation CD1)品系，8到12周大的小鼠右後爪之足底表面中注射25μL的pH5.0酸溶液來誘發足爪機械性痛覺過敏。以注射生理食鹽水作為對照組，僅注射酸溶液，作為酸注射組，注射酸及化合物，作為酸及 化合物之注射組。
pH5.0酸溶液的配置為：將1.952公克的2-(N-吗啉)乙磺酸(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid,MES)用滅菌後的二次水調配成1M的緩衝溶液，以1N的NaOH調配至pH5.0。注射前再以生理食鹽水稀釋至10mM。
於酸溶液(pH5.0)注射前5分鐘，經由周邊皮下注射每公斤2.2微克劑量化合物。酸注射後60分鐘，使用觸覺纖維絲(von Frey filament,Touch-Test North Coast Medical,Inc.,Margan Hill,CA)量測小鼠對機械性刺激產生痛覺敏感性。做實驗前先將小鼠置放於位於金屬網狀平台上透明玻璃樹脂盒中(10×8×10cm)，每日至少30分鐘，持續2天，使小鼠適應測試室。在評定機械性疼痛之前60分鐘或其他適當時間間隔投予測試化合物，利用一系列不同克數觸覺纖維絲(0.6,1.0,1.4,2.0,4.0g)，垂直置放在小鼠之後爪之足底表面，且隨後用足以使纖維絲產生輕度彎曲的力固持在該位置約5s。陽性反應包括後爪因刺激突然退縮或刺激移除後立即出現縮腿行為。每克數纖維絲測試5次，當小鼠縮腿行為次數超過50%時，則定義此纖維絲重量(克數，g)為縮足閾值(Paw withdrawal threshold,PWT)。該實驗小鼠於試驗期間所接受之飲食係符合一般實驗室之飼養標準，並且置於一溫度、光照皆維持於正常範圍之環境進行餵養，以確保該實驗小鼠生理狀態正常。
神經病變疼痛-坐骨神經慢性壓迫損傷誘發之慢性神經病變疼痛
依照Bennett及Xie於1988年揭示方法，將CD1(cluster of differentiation)品系，8到12周大的小鼠，進行小鼠坐骨神經慢性壓迫損傷(chronic constriction injury of sciatic nerve)。藉由壓迫坐骨神經方法引發神經病變疼痛的動物模式。先將小鼠腹腔注射240mg/kg的三溴乙醇(2,2,2-Tribromoethanol,Avertin)，使小 鼠麻醉，然後切開小鼠右側後腿的肌肉，將小鼠坐骨神經，用絲質縫合線繞三個結並輕微觸碰到神經，再利用手術縫合線將肌肉及毛皮縫合起來。以相同手術程序但無神經壓迫損傷小鼠為未手術對照組。實驗組為坐骨神經慢性壓迫損傷一週後的小鼠，再以周邊皮下、脊髓腔或腹腔注射待測化合物，注射後60分鐘後直接進行小鼠機械性高敏感度疼痛試驗。以注射生理食鹽水作為手術對照組，以注射加巴潘汀(gabapentin)作為陽性對照組。
發炎性疼痛-CFA誘發之慢性發炎性疼痛
藉由在小鼠右後爪之足底表面中注射25μL溶於生理食鹽水中之50%佛蘭氏完全佐劑(complete Freund’s adjuvant,CFA)溶液來誘發足爪水腫及慢性發炎性疼痛。於50% CFA注射前5分鐘，經由周邊皮下注射每公斤0.22,2.2,及22微克劑量化合物。50% CFA注射後60分鐘，使用觸覺纖維絲量測小鼠對機械性刺激產生痛覺敏感性。
本發明實屬難能的創新發明，深具產業價值，援依法提出申請。此外，本發明可以由本領域技術人員做任何修改，但不脫離如所附申請專利範圍所要保護的範圍。
參考文獻
Bennett GJ and Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107
Linhart O, et al., The inflammatory mediators serotonin, prostaglandin E2 and bradykinin evoke calcium influx in rat sensory neurons, Neuroscience. 2003; 118(1): 69-74.

Claims (8)

  1. 一種化合物於製備止痛之醫藥用途，該化合物係選自以下式I與式II所示之萘并[2,3-f]喹喔啉化合物之一； 其中R4為一氫基或甲基。
  2. 一種組合物於製備止痛之醫藥用途，係選自以下式I或是式II所示之萘并[2,3-f]喹喔啉化合物之一； 其中R4為一氫基或甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其止痛係用於治療生物個體經由炎症、傷害、神經病變導致的急性和慢性之疼痛。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其止痛係用於治療生物個體經由炎症、傷害、神經病變導致的急性和慢性之疼痛。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其止痛係用於治療生物個體經由癌症或癌症治療導致的急性和慢性之疼痛。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其止痛係用於治療生物個體經由癌症或癌症治療導致的急性和慢性之疼痛。
  7. 一種化合物於製備抑制發炎性疼痛之醫藥用途，該化合物係選自以下式I 與式II所示之萘并[2,3-f]喹喔啉化合物之一； 其中R4為一氫基或甲基。
  8. 一種組合物於製備抑制發炎性疼痛之醫藥用途，係選自以下式I與式II所示之萘并[2,3-f]喹喔啉化合物之一； 其中R4為一氫基或甲基。
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