TWI399369B - 咪唑蒽醌衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Description

咪唑蒽醌衍生物及其合成方法
本發明係關於具備抑制癌細胞增殖活性的一雜環基蒽醌(heteroannelated anthraquinone)衍生物，尤指該衍生物之系列取代基化合物及其合成方法。
在正常的體細胞內，染色體末端的端粒在每一次的細胞分裂後會逐漸縮短，當端粒縮短到一定的程度之後，細胞無法繼續進行複製就會凋亡(apoptosis)。端粒酶(telomerase)是一種核酸蛋白(ribonucleoprotein)，它能作用在真核生物染色體末端的端粒上以延長或維持端粒的長度。端粒酶主要包含兩個部分：一個是具反轉錄活性的蛋白質次單元，亦稱為hTERT(human telomerase reverse transcriptase)；另一個是用以合成端粒重複序列的RNA模板，其包含與端粒序列互補的單股RNA序列-1，亦稱為hTR(human telomerase RNA component)。端粒酶的活性在人類正常體細胞中很少發現，在不斷分裂的細胞中(如：造血細胞、胚源細胞及幹細胞等)常可測得端粒酶之活性。而人體腫瘤細胞中，約有85-90%的細胞有端粒酶的活性，這就是腫瘤細胞不斷分化，而不會像正常細胞一樣自然凋亡的原因(Urquidi et al.,2000)。hTERT mRNA表現量與細胞端粒酶活性，無論在細胞老化或癌化的過程中，均呈現平行增減之趨勢(Bestilny et al.,1996)，此外，將hTERT cDNA送入體細胞中大量表現，可以在許多原本不具端粒酶活性之體細胞中重建端粒酶活性(Bodnar et al.,1998)。
真核生物染色體末端的端粒富含guanine，在正常的生理 狀態下，端粒部分的單股DNA會自然形成G-quadruplex的結構。G-quadruplex的結構包含兩個部分：一是由TTA組成的小環；二是由四個guanine以環化氫鍵結所形成的guanine-tetrad。為了達到抑制腫瘤細胞分化的目的，除了直接抑制端粒酶的活性外，穩定G-quadruplex的結構進而抑制其與互補單股RNA(AAUCCC)的作用亦可使端粒酶無法延長端粒的長度。將此方式應用在腫瘤細胞上面，可能可以抑制其染色體複製，進而直接或間接達到抗癌的效果(Smogorzewska et al.,2004)。
目前的研究報導指出，蒽醌(anthraquinone)類的化合物因具平面三環結構，在穩定G-quadruplex的結構方面有很好的效果。而由具有四環結構的quindoline(10H-indolo[3,2-b]quinoline)衍生物和非平面多環結構的小蘗鹼(berberine)和其合成的類似物可知，芳香環的部分對於G-quardruplex的鍵結扮演著一個重要的作用。而已知癌基因的過量表達常誘發惡性腫瘤，亦與體內許多細胞增殖性疾病(如慢性淋巴細胞性白血病、食管癌、骨髓瘤等)的發病有關係。此外該等基因還參與體內炎症、免疫、凋亡、遷移、再塑、損傷等許多病理生理過程。許多實驗證明抑制癌基因的過量表達，是防治腫瘤的重要途徑。因而如加拿大第2,428,206號專利，已經將研發治療細胞增殖性疾病的藥物涵蓋到治療人類癌症。
雜環基蒽醌衍生物的合成雖然已有文獻報導(Peng et al.,2005)，將起始物1,2-diaminoanthraquinone以醯化反應形成雙取代之衍生物，再縮合得到產物。但是該方法只揭示芳香環結構取代基部份，而且產率不高。
職是之故，申請人經悉心試驗與研究，並本一鍥而不捨之精神，保留蒽醌類衍生物平面三環結構的發色基團以及位在9,10位置有較佳鍵結能力的羰基，把原本的三環結構改變成四環結構，再以不同取代基做結構修飾變化，接上不同的側鏈基團，而合成雜環基蒽醌(heteroannelated anthraquinone)系列之衍生物，以構思出本案「細胞增殖抑制劑」，以下為本案之簡要說明。
本案所提供具有雜環基蒽醌結構之之系列取代基化合物，具備抑制癌細胞增殖的活性，其對於癌細胞的研究與應用具有正面幫助。
本案之目的之一為提供一種化合物，其由一般式(I)所示： 其中，R1係選自下列取代基所組成的群組：i)氫基、硫基、胺基、硝基、羥基及氰基；ii)(CH2)nX、(CH2)n之直鏈烷基、烷氧基或帶有支鏈取代之烷基，及C3~C12環烷基或環烷氧基，其中1n12且該X係選自氟、氯、溴、碘之鹵族元素其中之一；iii)C1~C8含單一雙鍵之直鏈烷基、烷氧基或帶有支鏈取代之烷基，及C3~C8環烷基；及iv)C5~C12碳數之雜環基團，其中在上述環烷基或上述雜環基團之鄰位、間位或對位更可選自下列取代基所組成的群組所單一或多取代：帶有C1~C3支鏈取 代之烷基、胺基、硝基、羥基、氰基及未取代或經鹵素取代之C1~C5烷基、C1~C5烷氧基或C3~C5環烷氧基。
根據上述構想，其中該R1選自取代基群組ii)包含：甲烷基、乙烷基、丙烷基、丁烷基、異丁烷基、戊烷基、異戊烷基、環戊烷基、庚烷基、異庚烷基、環庚烷基、辛烷基、異辛烷基、環辛烷基、經C1~C5直鏈烷基支鏈所取代的直鏈或環烷基及上述取代基之烷氧基或鹵族基團。
根據上述構想，其中該該R1選自取代基群組iii)包含：乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯、異戊烯基、環戊烯、己烯、環己烯、庚烯基、環庚烯、經C1~C3直鏈烷基支鏈所取代的直鏈或環烷基及上述取代基之烷氧基或鹵族基團。
本案之目的之一為提供另一種化合物，其由一般式(II)所示：
本案之目的之一為提供另一種化合物，其係由一般式(III)所示： 其中，R2、R3分別或同時選自下列取代基所組成的群組：(i)氫、硫基；及(ii)C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、C3~C8環 烷基、C3~C8環烷氧基、於直鏈烷基或環烷基上帶有支鏈取代之烷基及上述取代基之鹵族基團。
根據上述構想，其中該R2、R3選自取代基群組ii)包含：甲基、乙基、丙基、丁基、異丁烷基、戊烷基、異戊烷基、環戊烷基、庚烷基、異庚烷基、環庚烷基、辛烷基、異辛烷基、環辛烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、經C1~C3直鏈烷基支鏈所取代的直鏈或環烷基及上述取代基之烷氧基或鹵族基團。
本案之目的之一為提供另一種化合物，其係由一般式(IV)所示： 其中，R4同時選自下列取代基所組成的群組：氫、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或酮基、經C1~C3直鏈烷基支鏈所取代的直鏈烷基及經鹵素取代之C1~C4烷基或C1~C4烷氧基。
本案之另一目的為提供一種用於抑制癌細胞之醫藥組合物，其係含有上述任一化合物為有效成分搭配賦型劑，經由抑制端粒酶達到抑制癌細胞生長活性。
本案之另一目的為提供一種用於抑制細胞增殖性疾病之醫藥組合物，其係含有上述任一之化合物為有效成分搭配賦型劑，經由抑制端粒酶達到抑制細胞增殖性疾病之活性。
本案之另一目的為提供一種製備上述式I及式II化合物之方法，其步驟包含：a)將一雙胺基蒽醌溶於一溶劑中，形成一溶液A；b)執行以下步驟其中之一：b1)將一醯基氯化物加 入該溶液A中並使其溶解，形成一溶液B；b2)將一醛基化合物加入該溶液A中，形成一溶液B；或b3)將一硫化物加入該溶液A中，形成一溶液B；c)攪拌該溶液B使反應進行；及d)降低該溶液B之溫度，使其析出該式I化合物。
根據上述構想，其中該溶劑係選自一二甲基甲醯胺溶液或一亞硫醯氯溶液。
根據上述構想，其中該步驟b2)更包含以下步驟：將一酸性溶液加入該溶液B中使其呈現酸性。
根據上述構想，其中該酸性溶液為一硫酸溶液。
根據上述構想，其中該硫化物是一二硫化碳。
根據上述構想，其中該步驟c)於一室溫下反應。
根據上述構想，其中該步驟d)更包含以下步驟：過濾該溶液B並收集沉澱，再以一醇類結晶該式I及式II化合物。
根據上述構想，其中該醇類為一乙醇。
根據上述構想，其中該步驟d)更包含以下步驟：以二氯甲烷萃取該溶液B，抽乾後再以一醇類結晶該式I及式II化合物。
根據上述構想，其中該醇類為一乙醇。
本案之另一目的為提供第一種製備上述式III化合物之方法，其步驟包含：a)將一雙胺基蒽醌溶於一溶劑中，形成一溶液A；b)將一酸性溶液加入該溶液A中以形成一溶液B；c)攪拌該溶液B使反應進行；d)將該溶液B通入一鹼性管柱中並得到一溶液C；及e)以一醇類處理該溶液C以結晶該式III化合物。
根據上述構想，其中該溶劑為一丙酮。
根據上述構想，其中該酸性溶液為一硫酸溶液。
根據上述構想，其中該步驟c)於一室溫下反應。
根據上述構想，其中該鹼性管柱為一碳酸鉀管柱。
根據上述構想，其中該步驟d)之後更包含一減壓濃縮步驟。
根據上述構想，其中該醇類為一甲醇。
本案之另一目的為提供第二種製備上述式III化合物之方法，其步驟包含：a)將一雙胺基蒽醌溶於一溶劑中，形成一溶液A；b)將一酸性溶液加入該溶液A中以形成一溶液B；c)攪拌該溶液B使反應進行；及d)降低該溶液B之溫度，使其析出該式III化合物。
根據上述構想，其中該溶劑為一二甲基甲醯胺溶液。
根據上述構想，其中該酸性溶液為一硫酸溶液。
根據上述構想，其中該步驟b)更包含以下步驟：將一甲基乙烯基酮溶液或一苯乙酮溶液加入該溶液A中。
根據上述構想，其中該步驟c)於一室溫下反應。
根據上述構想，其中該步驟d)更包含以下步驟：過濾該溶液B並收集沉澱，再以一醇類結晶該式III化合物。
根據上述構想，其中該醇類為一乙醇。
本案之另一目的為提供製備上述式IV化合物之方法，其步驟包含：a)將一雙胺基蒽醌溶於一溶劑中，形成一溶液A；b)將一醛基酒精溶液或一酸性溶液加入該溶液A中，形成一溶液B；c)進行一迴流反應；及d)降低該溶液B之溫度，使其析出該式IV化合物。
根據上述構想，其中該溶劑為一二甲基甲醯胺溶液。
根據上述構想，其中該酸性溶液包含一草酸溶液。
根據上述構想，其中該步驟d)更包含以下步驟：過濾該溶液B並收集沉澱，再以一醇類結晶該式III化合物。
根據上述構想，其中該醇類為一乙醇。
於上述製備本發明化合物方法的某些步驟中，有取代方案；例如使用水分較少的溶劑，將有助於化合物產率的提昇。 而產物純化的過程中，可以使用酒精做再結晶，也可以利用熱酒精去沖洗。水溶性好或是溶解度高的產物，可以使用酒精將其全部溶解後，做再結晶；溶解度不佳的化合物，就改用熱酒精去沖洗，把不要的起始物或反應過程中產生的雜質與副產物洗去，雖然會損失部分產物，但卻比再結晶來的容易取得純化合物。
本案得藉由下列詳細說明，俾得更深入之了解：
本發明之組合物必要時添加各種賦形劑、載體、或稀釋劑，例如依照習知之製劑方法於添加澱粉、羧酸甲基纖維素鈉等類黏合劑，調製成顆粒劑、錠劑，或是填充成膠囊。或以磷酸鹽類緩衝液調整酸鹼度使其pH值達適當程度以調製成注射劑型。亦可依習知之製劑方法或添加滲透促進劑，調製成經皮吸收取劑型。
本發明將藉由下述之較佳實施例及其實驗結果，做進一步之詳細說明。
具體而言本案之製備雜環基蒽醌衍生物方法，其步驟包含環化步驟以及縮合反應。
實施例1. 2-甲基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Methyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，2)
取化合物1.19 g 1,2-雙胺基蒽醌(1,2-diaminoanthraquinone,5 mmol)溶於30 mL二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)中，加入0.5 mL氯乙醯氯(chloroacetyl chloride,6 mmol)，迴流攪拌反應10小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精沖洗，得到黑色化合物2。
化合物2具有以下特性：分子量262.0724(C16H9N2O2)；Rf：0.79(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：1667(CO)；EI-MS m/z：262(M+,100%)；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.72(3H,s,-CH3),7.75-7.82(2H,m,Ar-H7,10),7.93(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),8.13(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),8.19-8.23(1H,m,Ar-H8,9),11.01(1H,br,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：23.89,120.23,121.22,125.29,126.19,126.75,127.19,128.17,128.87,132.98,134.18,134.42,148.22,158.09,182.43(CO),185.13(CO)。
實施例2. 2-氯甲基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Chloromethyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，3)
除了反應溫度控制在50~60℃以外，其他合成步驟與實施例2相同，即可得到土黃色化合物3。
化合物3具有以下特性：分子量296.0353(C16H9N2O2Cl)；Rf：0.5(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3359(NH),1660(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C16H10N2O2Cl+[M+H]+：297.0425,found：297.0426；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.92(2H,s,-CH2Cl),7.80-7.83(2H,m,Ar-H7,10),8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),8.24(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.26-8.35(2H,m,Ar-H8,9),δ11.21(1H,br,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO)δ(ppm)：37.80,119.35,121.27,125.95,126.83,127.40,129.06,132.35,133.47,133.64,134.88,135.10,148.89,156.93,183.04(CO),183.83(CO)。
實施例3. 2-乙基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Ethyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，4)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於dimethylformamide(30 mL)中，加入0.29 g正丙醛 (propionaldehyde,5 mmol)，再加入濃硫酸(0.1 mL)催化，室溫下攪拌反應1小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，與二氯甲烷(dichloromethane)萃取後抽乾，以酒精再結晶，得到褐色化合物4。
化合物4具有以下特性：分子量276.0899(C17H12N2O2)；比移值(Rf)：0.75乙酸乙酯；二氯甲烷(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；紅外光譜(IR,KBr)cm-1：1669(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C17H13N2O2 +[M+H]+：277.0971,found：277.0975 calcd for C17H12N2O2Na+[M+Na]+：299.0971,found：299.0794；氫-核磁共振光譜(1H-NMR,300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.51(3H,t,J=7.5Hz,-CH3),3.05(2H,q,J=7.5Hz,-CH2-),7.73-7.81(2H,m,Ar-H7,10),7.99(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.16(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.21-8.23(1H,m,Ar-H9),δ8.27-8.31(1H,m,Ar-H8),δ10.85(1H,br,-NH)；以及碳-核磁共振光譜(13C-NMR,75MHz,CDCl3)δ(ppm)：11.87,22.89,117.74,121.50,125.21,126.47,127.55,128.21,132.72,133.24,133.72,133.99,134.37,148.90,161.64,182.81(CO),185.15(CO)。
實施例4. 2-異丙基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Isopropyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，5)
將反應物propionaldehyde替換成0.41 g異丁醛(isobutyraldehyde,5 mmol)，其他步驟與實施例3相同，即可得到黃色化合物5。
化合物5具有以下特性：分子量290.1055(C18H14N2O2)；Rf：0.7(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3445(NH),1662(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C18H15N2O2 +[M+H]+：291.1120,found：291.1123；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ1.56(6H,d,J=6.6Hz,-CH3),δ3.40(1H,sp,J=6.6Hz,-CH-),δ7.78-7.85(2H,m,Ar-H7,10),δ8.11(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.23(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.25-8.36(2H,m,Ar-H8,9),δ10.88(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：21.15,29.21,117.66,121.36,125.21,126.32,127.42,128.05,132.49,133.10,133.61,133.86,134.24,148.71,165.35,181.05(CO),182.73(CO)。
實施例5. 2-丁基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Butyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，6)
將反應物propionaldehyde替換成0.45 g戊醛(pentanal,5 mmol)，其他步驟與實施例3相同，即可得到褐色化合物6。
化合物6具有以下特性：分子量304.1212(C19H16N2O2)；Rf：0.65(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：1669(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C19H17N2O2 +[M+H]+：305.1276,found：305.1282 calcd for C19H15N2O2 -[M-H]-：303.1131,found：303.1135；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ1.00(3H,t,J=7.2Hz,-CH3),δ1.50(2H,sx,J=7.5Hz,-CH2-),δ1.93(2H,qt,J=7.8Hz-CH2-),δ3.04(2H,t,J=7.5Hz,-CH2-),δ7.62-7.83(2H,m,Ar-H7,10),δ8.03(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.20,1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ8.24-8.35(2H,m,Ar-H8,9),δ10.83(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：12.98,21.78,28.60,29.27,117.32,121.07,124.64,125.98,127.08,127.83,132.17,132.84,133.20,133.61,133.86,148.25,160.29,182.31(CO),184.78(CO)。
實施例6. 2-仲丁基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-sec-Butyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，7)
將反應物propionaldehyde替換成0.46 g甲基丁醛(methylbutyraldehyde,5 mmol)，其他步驟與實施例3相同，即可得到黃色化合物7。
化合物7具有以下特性：分子量304.1212(C19H16N2O2)；Rf：0.57(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：1665(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C19H17N2O2 +[M+H]+：305.1276,found：305.1280 calcd for C19H15N2O2 -[M-H]-：303.1131,found：303.1137；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ1.00(3H,t,J=7.2Hz,-CH3),δ1.52(3H,d,J=6.9Hz,-CH3),δ1.82-2.02(2H,m,-CH2-),δ3.04(1H,sx,J=7.2Hz,-CH-),δ7.62-7.83(2H,m,Ar-H7,10),δ8.03(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.20(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ8.24-8.35(2H,m,Ar-H8,9),δ10.83(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：11.09,18.09,28.40,35.71,117.39,121.07,124.75,125.95,127.09,127.84,131.92,132.83,133.22,133.59,133.87,148.06,164.30,182.31(CO),184.82(CO)。
實施例7. 2-叔丁基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-tert-Butyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，8)
將反應物propionaldehyde替換成0.46 g三甲基乙醛(trimethylacetaldehyde,5 mmol)，其他步驟與實施例3相同，即可得到黃色化合物8。
化合物8具有以下特性：分子量304.1212(C19H16N2O2)； Rf：0.8(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3568(NH),1664(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C19H17N2O2 +[M+H]+：305.1276,found：305.1283calcd for C19H15N2O2 -[M-H]-：303.1131,found：303.1136；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ1.58(9H,s,-C(CH3)3),δ7.77-7.84(2H,m,Ar-H7,10),δ8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.21(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.25-8.28(1H,m,Ar-H8),δ8.33-8.36(1H,m,Ar-H9),δ10.83(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：29.24,117.79,121.47,125.41,126.39,127.56,128.17,132.70,133.23,133.74,133.96,134.37,148.73,168.00,182.77(CO),185.26(CO)。
實施例8. 2-庚基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Heptyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，9)
將反應物propionaldehyde替換成0.29 g辛醛(octanal,5 mmol)，其他步驟與實施例3相同，即可得到褐色化合物9。
化合物9具有以下特性：分子量346.1681(C22H22N2O2)；Rf：0.85(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3447(NH),1664(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C22H23N2O2 +[M+H]+：347.1754,found：347.1752；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ0.87-0.91(3H,m,-CH3),δ1.26-1.35(6H,m,-CH2-),δ1.56(2H,sx,J=7.0Hz,-CH2-),δ2.36(2H,q,J=7.0Hz,-CH2-),δ2.71(2H,t,J=7.0Hz,-CH2-),δ7.75-7.81(2H,m,Ar-H7,10),δ8.04(1H,d,J=8.0Hz,Ar-H5),δ8.17(1H,d,J=8.0Hz,Ar-H4),δ8.23-8.25(1H,m,Ar-H8),δ8.31-8.33(1H,m,Ar-H9),δ10.93(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：14.08,22.63,27.99,28.79,29.24,29.46,31.79,117.49,121.66,125.28,126.37,127.54,130.56,133.27,133.67,134.06,134.31,137.37,149.40,158.89,182.69(CO),185.25(CO)。
實施例9. 2-(1-丁烯基)-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮((E)-2-(But-1-enyl)-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，10)
將反應物propionaldehyde替換成0.46 g反式-2-戊烯醛(trans-2-pentenal,5 mmol)，其他步驟與實施例3相同，即可得到褐色化合物10。
化合物10具有以下特性：分子量302.1055(C19H15N2O2)；Rf：0.57(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：1664(CO)；EI-MS m/z：302(M+,100%)；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ0.98(3H,t,J=6.9Hz,-CH3),δ1.94-1.98(2H, CDCl3)δ(ppm)：δ0.98(3H,t,J=6.9Hz,-CH3),δ1.94-1.98(2H,m,-CH2-),δ6.16-6.29(1H,m,-CH-),δ6.51(1H,d,J=18Hz,-CH-),δ7.68(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ7.82-7.89(2H,m,Ar-H7,10),δ8.14(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ8.27-8.35(2H,m,Ar-H8,9),δ10.74(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：14.39,27.40,117.37,120.03,121.07,124.75,125.95,127.09,127.84,131.92,132.83,133.22,133.59,133.87,134.90,135.37,149.06,182.73(CO),185.18(CO)。
實施例10. 2-硫酮-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Thione-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，23)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於N,N-dimethylformamide(30 mL)中，加入0.4 g二硫化碳(carbon disulfide,5 mmol)，再加入3 mL三乙基胺(triethylamine)，室溫下充分攪拌後，迴流10小時，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精沖洗，得到土紅色化合物23(熔點407-409℃)，產率80。
化合物23具有以下特性：分子量280.0306(C15H8N2O2S)；Rf：0.80(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1： 3221(NH),3192(NH),1665(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C15H9N2O2S+[M+H]+：281.0379,found：281.0389；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ7.54(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H5),δ8.02(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ7.91-7.94(2H,m,Ar-H7,10),δ8.18-8.22(2H,m,Ar-H8,9),δ12.73(1H,s,-NH),δ13.29(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：113.89,115.27,122.41,126.26,126.76,126.88,130.95,132.89,133.06,134.25,134.47,138.19,172.89,181.79(CO),182.46(CO)。
實施例11. 2-苯基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Phenyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，11)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於dimethylformamide(30 mL)中，加入0.6 mL苯甲醛(benzaldehyde,5 mmol)，再加入濃硫酸(0.1 mL)催化，室溫下攪拌反應1小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精沖洗，得到土黃色化合物11。
化合物11具有以下特性：分子量324.0899(C21H12N2O2)；Rf：0.55(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3296(NH),1660(CO)；EI-MS m/z：324(M+,100.00%), 325(19%)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C21H13N2O2 +[M+H]+：325.0971,found：325.0973；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ7.57(3H,t,J=3Hz,Ar`-H3,4,5),δ7.89(2H,m,Ar-H7,10),δ8.03(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.16(2H,m,Ar-H8,9),δ8.40(2H,dd,J=6,3Hz,Ar`-H2,6)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：119.62,121.72,125.06,126.85,127.42,128,79,128.86,129.41,129.50,131.72,133.72,133.77,134.92,135.07,149.26,158.25,183.06(CO),183.79(CO)。
實施例12. 2-(4-N,N-二甲胺基)苯基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-(4-N,N-Dimethylamino)phenyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，12)
將反應物benzaldehyde替換成0.77g對二甲胺基苯甲醛(4-dimethylaminobenzaldehyde,5 mmol)，其他合成步驟與實施例11相同，即可得到暗褐色化合物12。
化合物12具有以下特性：分子量367.1321(C23H17N3O2)；Rf：0.6(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3404(NH),1659(CO)；EI-MS m/z：366(27%),367(M+,100.00%), 368(20%)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C23H18N3O2 +[M+H]+：368.1393,found：368.1393；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ3.09(6H,s,-N(CH3)2),δ6.81(2H,d,Ar-H),δ7.79~7.82(3H,m,Ar-H),δ8.03-8.22(3H,m,Ar-H),δ8.27~8.36(2H,m,Ar-H),δ11.10(1H,br,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：39.95,111.65,115.23,117.13,121.83,124.24,126.33,127.37,127.44,128.27,133.27,133.45,133.54,134.12,150.11,152.10,157.59,182.47(CO),185.09(CO)。
實施例13. 2-(4-硝基苯基)-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-(4-Nitrophenyl)-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dion，13)
將反應物benzaldehyde替換成0.78g對硝基苯甲醛(4-nitrobenzaldehyde,5 mmol)，其他合成步驟與實施例11相同，即可得到紅棕色化合物13。
化合物13具有以下特性：分子量369.0750(C21H11N3O4)；Rf：0.6(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3460(NH),1657(CO),1517,1345(NO2)；EI-MS m/z：249(100%),369(M+,35%)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C21H12N3O4 + [M+H]+：370.0822,found：370.0823；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ7.79-7.82(3H,m,Ar-H7,10),δ7.14(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ8.23(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H5),δ8.23-8.32(2H,m,Ar-H8,9),δ8.39(2H,d,J=8.1Hz,Ar’-H2,6),δ8.58(2H,d,J=8.1Hz,Ar’-H3,5),δ10.15(1H,br,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：117.81,122.43,123.62,125.24,125.88,126.10,127.92,133.22,133.36,134.53,143.08,146.39,146.77,155.89,172.18,178.35,179.40,183.20(CO),185.56(CO)。
實施例14. 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，14)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於dimethylformamide(30 mL)中，加入0.77g香草醛(vanillin,5 mmol)，之後再加入濃硫酸(0.1 mL)催化，室溫下攪拌反應1小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精再結晶，得到褐色化合物14。
化合物14具有以下特性：分子量370.0954(C22H14N2O4)；Rf：0.2(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1： 3411(OH),3411(NH),1664(CO)；EI-MS m/z：369(57%),370(M+,100%)HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C22H15N2O4 +[M+H]+：370.1026,found：370.1025；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ3.91(3H,s,-OCH3),δ6.90(1H,d,J=8.4Hz,Ar’-H5),δ7.81-7.88(3H,m,Ar-H7,10,Ar`-H2),δ7.92-7.96(3H,m,Ar-H4,5,Ar`-H6),δ7.99(1H,s,-NH),δ8.11(2H,td,J=Hz,Ar-H8,9),δ9.78(1H,br,-OH)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：56.57,112.72,116.37,119.21,119.65,122.05,122.95,123.88,126.81,127.41,128.42,133.50,133.64,134.87,135.09,148.48,150.87,158.33,182.85(CO),183.79(CO)。
實施例15 2-對甲苯基-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-p-Tolyl-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，15)
將反應物vanillin替換成0.7 ml對甲基苯甲醛(ρ-tolualdehyde,5 mmol)，其他步驟與實施例14相同，即可得到黃褐色化合物15。
化合物15具有以下特性：分子量338.1055(C22H14N2O4)；Rf：0.65(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3397(NH),1659(CO)；EI-MS m/z：338(M+,100%),339(24%) HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C22H15N2O4 +[M+H]+：339.1128,found：339.1128；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ2.46(3H,s,Ar`-CH3),δ7.37(2H,d,J=8.1Hz,Ar`-H3,5),δ7.79(2H,t,J=3.6Hz,Ar-H7,10),δ8.03(2H,d,J=7.8Hz,Ar`-H2,6),δ8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.21(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.24-8.34(2H,m,Ar-H8,9),δ11.21(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：21.58,117.89,121.96,125.44,125.75,126.46,127.00,127.58,128.43,130.00,133.20,133.26,133.72,133.99,134.38,142.05,149.50,156.86,182.60(CO),185.16(CO)。
實施例16. 2-(4-溴基苯基)-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-(4-Bromophenyl)-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，16)
將反應物vanillin替換成0.93 g 4-溴基苯甲醛(4-bromobenzaldehyde,5 mmol)，其他合成步驟與實施例14相同，即可得到紅棕色化合物16。
化合物16具有以下特性：分子量402.0004(C21H11N2O2Br)；Rf：0.4(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)； IR(KBr)cm-1：3391(NH),1658(CO)；EI-MS m/z：402(M+,100%),404(97%),HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C21H12N2O2Br+[M+H]+：403.0085,found：403.0073 calcd for C21H10N2O2Br-[M-H]-：400.9939,found：400.9923；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ7.72(2H,d,J=8.7Hz,Ar`-H3,5),δ7.80-7.83(2H,m,Ar-H7,10),δ8.06(2H,d,J=8.7Hz,Ar`-H2,6),δ8.13(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.25(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.27-8.36(2H,m,Ar-H8,9),δ11.29(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：122.18,125.86,126.11,126.57,127.64,127.69,128.50,128.89,132.61,133.20,133.35,133.87,134.01,134.57,149.40,155.62,182.63(CO),185.25(CO)。
實施例17. 2-(4-氰基苯基)-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-(4-Cyanophenyl)-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，17)
將反應物vanillin替換成0.67 g對氰基苯甲醛(4-cyanobenzaldehyde,5 mmol)，其他合成步驟與實施例14相同，即可得到土黃色化合物17。
化合物17具有以下特性：分子量349.0851(C22H11N3O2)； Rf：0.65(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3341(NH),2229(CN),1667(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C22H12N3O2 +[M+H]+：350.0924,found：350.0925；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ7.80-7.85(2H,m,Ar-H7,10),δ8.06(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H3`,5`),δ8.18(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.27-8.32(4H,m,Ar-H4,8,2`,6`),δ8.35-8.38(1H,m,Ar-H9),δ11.46(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：114.71,118.04,118.52,122.39,126.39,126.63,127.57,127.75,129.45,132.76,133.04,133.11,133.34,133.93,133.99,134.70,149.17,154.25,182.56(CO),185.21(CO)。
實施例18. 2-(2,5-二甲氧基苯基)-1(3)H-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，18)
將反應物vanillin替換成0.89 g 2,5-二甲氧基苯甲醛(2,5-dimethoxybenzaldehyde,5 mmol)，其他合成步驟與實施例14相同，即可得到紅棕色化合物18。
化合物18具有以下特性：分子量384.1110(C23H16N2O4)； Rf：0.4(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3417(NH),1660(C=O),1226(C-O)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C23H17N2O4 +[M+H]+：385.1183,found：385.1181；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ3.93(3H,s,Ar5`-OCH3),δ4.21(H,s,Ar2`-OCH3),δ7.09(2H,d,J=1.2Hz,Ar-H3`,4`),δ7.79-7.82(2H,m,Ar-H7,10),δ8.13(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H5),δ8.13(1H,s,Ar-H6`),δ8.25(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ8.29-8.36(2H,m,Ar-H8,9),δ12.37(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：56.08,56.69,113.13,113.36,116.86,118.14,119.98,121.92,124.92,126.46,127.54,129.92,132.57,133.43,133.70,134.06,134.24,135.39,152.20,154.23,155.18,182.82(CO),184.88(CO)。
實施例19. 2-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1(3)H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，19)
將反應物vanillin替換成0.77 g胡椒醛(piperonal,5 mmol)，其他合成步驟依據本案實施例14的方法，即可得到紅棕色化合物19。
化合物19具有以下特性：分子量368.0797(C22H12N2O4)；Rf：0.45(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3444(NH),1670(C=O),1257(C-O),1210(C-O)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C22H13N2O4 +[M+H]+：369.0867,found：369.0887；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ6.11(2H,s,-OCH2O-),δ7.00(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H5`),δ7.67(1H,s,Ar-H2`),δ7.79-7.82(2H,m,Ar-H7,10),δ8.13(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H5),δ8.24(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H6`),δ8.25(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ8.29-8.36(2H,m,Ar-H8,9),δ11.18(1H,s,-NH)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：101.93,107.37,108.96,117.86,121.83,122.05,122.78,125.35,126.52,127.62,128.40,133.27,133.43,133.76,134.08,134.44,148.71,149.62,150.56,156.55,182.66(CO),185.27(CO)。
實施例20. 蒽醌[2,1-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(Anthra[2,1-c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione，22)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於30 mL四氢呋喃(THF)中，滴加0.15 g亞硫醯氯(thionyl chloride,20 mmol)，之後再加入3 mL三乙基胺(triethylamine)催化，室溫下攪拌反應1小時之後，將反應完的混合液倒入冰 水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精再結晶(熔點227-228℃)，得到黃色化合物22，產率74%。
化合物22具有以下特性：分子量266.0150(C14H6N2O2S)；Rf：0.8(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：1671(CO)；EI-MS m/z：210(57%),238(64%),266(M+,100%),HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C14H7N2O2S+[M+H]+：267.0223,found：267.0226；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ7.84(1H,dd,J=12.15,6.9Hz,Ar-H7),δ7.85(1H,dd,J=13.2,7.5Hz,Ar-H10),δ8.33(1H,dd,J=22.5,7.2Hz,Ar-H8),δ8.33(1H,dd,J=22.5,7.2Hz,Ar-H9),δ8.41(1H,d,J=9.3Hz,Ar-H5),δ8.56(1H,d,J=9.3Hz,Ar-H4)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：125.07,126.35,126.99,127.34,127.61,132.08,133.47,134.15,134.75,135.16,150.93,157.99,181.97(CO),183.31(CO)。
實施例21. 2,2-二甲基-2,3-二氫基蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione，20)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於100 mL脫水丙酮(dry acetone)中，加入濃硫酸(0.1 mL)，在室溫下攪拌反應48小時之後，將反應完的混合液直接通到碳 酸鉀管柱中，收集後，用甲醇再結晶，得到紫色化合物20，產率31%。在本實施例的純化過程中，以一般萃取方法除去酸將會使產率大量降低，用鹼性的管柱來去除粗萃取物內的酸將使化合物的產量提高。
化合物20具有以下特性：熔點235-237℃；分子量278.1055(C17H14N2O2)；Rf：0.5(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3419(NH),3239(NH),1639(CO)；EI-MS m/z：263(100%),278(M+,8.6%),HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C17H15N2O2 +[M+H]+：279.1128,found：279.1133；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ1.48(6H,s,-CH3),δ6.26(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H4),δ7.37(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H5),δ7.73-7.76(m,2H,Ar-H7,10),δ8.05(s,1H,-NHC-),δ8.08-8.12(m,2H,Ar-H8,9),δ8.79(s,1H,-CNH-)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：30.18,81.70,104.02,108.04,120.99,123.54,126.32,127.07,133.41,133.54,134.79,135.46,143.05,148.12,179.89(CO),182.47(CO)。
實施例22. 2-甲基-2-苯基-2,3-二氫基)-蒽醌[1,2-d]咪唑-6,11-二酮(2-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione,21)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於N,N-dimethylformamide(30 mL)中，加入0.5 ml苯乙酮(acetophenone,6 mmol)，再加入濃硫酸(0.1 mL)室溫攪拌反應72小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精再結晶，得到黑色化合物21，產率28%。
化合物21具有以下特性：熔點368-371℃；分子量340.1212(C22H16N2O2)；Rf：0.8(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3348(NH),1671(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C22H17N2O2 +[M+H]+：341.1284,found：341.1033；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ1.22(3H,s,-CH3),δ7.56-7.62(3H,m,Ar`-H2,4,6),δ7.90-7.94(2H,m,Ar-H7,10),δ8.08(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H5),δ8.22(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H4),δ8.18-8.22(2H,m,Ar’-H3,5),δ8.40-8.42(2H,m,Ar-H8,9)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO)δ(ppm)：28.79,83.56,103.62,109.74,119.13,121.35,124.03,126.20,1267.76,128.32,128.77,131.31,132.99,134.30,134.45,143.05,157.25,182.60(CO),182.89(CO)。
實施例23. 2,3-二甲基-萘并[2,3-f]喹喔啉-7,11-二酮(2,3-dimethylnaphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione，24)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於N,N-dimethylformamide(30 mL)中，加入0.36 g甲基乙烯基酮(methyl vinyl ketone,5 mmol)以及濃硫酸(0.1 mL)，室溫攪拌反應72小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精再結晶，得到黑色化合物24，產率25%。
化合物24具有以下特性：熔點>400℃；分子量288.0899(C18H12N2O2)；Rf：0.6(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：1671(CO)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C18H13N2O2 +[M+H]+：289.0988,found：289.0970；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ2.72(3H,s,-CH3),δ2.88(3H,s,-CH3),δ7.91-7.94(2H,m,Ar-H8,11),δ8.07(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H5),δ8.16(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H4),δ8.19-8.21(2H,m,Ar-H9,10)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：14.91,30.74,120.19,125.46,126.21,126.26,127.16,128.18,128.87,133.01,133.10,134.19,134.27,134.42,158.87,162.28,182.49(CO),183.37(CO)。
實施例24. 萘并[2,3-f]喹喔啉-7,11-二酮(Naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione，25)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於N,N-dimethylformamide(30 mL)中，加入溶於50 mL乙醇(EtOH)之0.8g 40%乙二醛(glyoxal,5 mml)，迴流反應16小時並將水蒸出。將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精與dichloromethane反覆沖洗，得到黑色化合物25，產率23%。
化合物25具有以下特性：熔點270-272℃；分子量260.0586(C16H8N2O2)；Rf：0.45(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：3413(NH),3365(NH),1626(CO)；EI-MS m/z：150(54%),238(73%),260(M+,100%)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C16H9N2O2 +[M+H]+：261.0659,found：261.0663；1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ7.82-7.87(2H,m,Ar-H8,11),δ8.29-8.36(2H,m,Ar-H9,10),δ8.48(1H,d,J=8.7Hz,Ar-H5),δ8.72(1H,d,J=8.7Hz,Ar-H6),δ8.99(1H,d,J=1.5Hz,-N=CH-),δ9.25(1H,d,J=1.5Hz,-CH=N-)；以及13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：126.72,127.05,127.46,130.05,131.98,133.77,134.76,135.18,135.88,135.93,136.03,145,42,146.40,147.77,183.21(CO),183.61(CO)。
實施例25. 萘并[2,3-f]喹喔啉-2,3,7,12(1H,4H)-四酮(Naphtho[2,3-f]quinoxaline-2,3,7,12(1H,4H)-tetraone，26)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19 g,5 mmol)溶於N,N-dimethylformamide(30 mL)中，加入0.46 g乙二酸(oxalic acid,5 mmol)及濃硫酸(0.1 mL)，迴流攪拌反應16小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200 mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精沖洗，得到黑色化合物26，產率30%。
化合物26具有以下特性：熔點245-246℃；分子量292.0484(C16H8N2O4)；Rf：0.25(ethyl acetate：dichloromethane=1：4)；IR(KBr)cm-1：1710(CO),1671(CONH)；EI-MS m/z：248(100%),292(M+)；HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C16H9N2O4 +[M+H]+：293.0557,found：293.0568；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ7.71(1H,d,J=8.0Hz,Ar-H5),δ7.93-7.98(2H,m,Ar-H8,11),δ8.04(1H,d,J=8.0Hz,Ar-H6),δ8.17-8.24(2H,m,Ar-H9,10),δ8.99(1H,d,J=1.5Hz,-NH-),δ9.25(1H,d,J=1.5Hz,-NH-)；以及13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：118.08,120.52,122.87,126.26,126.34,126.78,127.71,128.17,129.58,134.48,134.55,135.07,154.64(NHCO),154.73(NHCO),180.08(CO),181.07(CO)。
以上式(I)系列之雜環基蒽醌衍生物之結構式、產率及熔點如表一所示，而式(II)、式(III)及式(IV)系列之雜環基蒽醌衍生物之結構式、產率及熔點，分別於標註於各實施例。
表一為本發明式(I)系列之化合物之結構式、產率及熔點。
表一
本發明利用端粒序列複製法(Telomeric repeat amplification protocol,TRAP)來偵測本發明合成的雜環基蒽醌衍生物對端粒酶活性的抑制效果。該方法的第一階段是利用端粒酶在90℃ 10分鐘，72℃ 3分鐘，50℃ 60秒，94℃ 30秒的反應條件下 延長帶有端粒序列的寡核酸(TSG4 primer：序列2)；第二階段則在端粒酶產物中加入不同化合物，利用聚合酶連鎖反應(PCR)大量複製端粒酶產物(CX primer：序列3)，當化合物有抑制端粒酶活性時，將無法再做端粒序列的複製。PCR的反應條件為50℃ 30秒、72℃ 60秒進行39次PCR循環反應，緊隨著以94℃ 30秒、50℃ 30秒、72℃ 30秒、72℃ 1分鐘的條件進行1個循環反應，最後在4℃終止整個反應。PCR的反應產物以10%的acrylamide膠體電泳做分析，在本發明的膠體電泳結果中，陽性對照組(P)是以滅菌三次水來代替化合物進行分析，陰性對照組(N)是以5 μl 0.1 mg/mL RNase A(CLONTECH)來代替化合物進行分析。陽性對照組(P)會製造出許多的端粒片段，陰性對照組(N)則無。本發明之化合物可經由穩定G-quadruplex結構，使端粒酶無法與端粒作用，進而達到抑制端粒酶的作用，或是直接抑制端粒酶來達到抑制端粒增長的效果。由本實驗可以發現，本發明中實施例5及6的端粒酶抑制效果較佳。
另外，經由美國癌症研究中心之藥物研發計畫(development therapeutics program)活體外試驗可知，本發明合成的雜環基蒽醌衍生物在1.0x10-5莫爾濃度下對不同種類的癌細胞株的生長有不同程度的抑制作用(請參閱表二)，例如本發明的實施例3對於乳癌細胞HS 578T的生長有抑制的影響等。其中，又以實施例22對於不同癌細胞的抑制效果最為全面性及顯著。因此，本發明合成的雜環基蒽醌衍生物日後十分有潛力作為癌細胞的抑制藥物。
表二為本發明之化合物對不同種類之癌細胞株生長的影響。
xxx未測定
綜上所述，藉由該等實施例當可說明具有上述雜環基蒽醌衍生物之細胞增長抑制劑確有抑制端粒增長之功效，進而可以作為抗癌藥物之應用。然而，必須說明的是，上述實施例僅用以說明本發明之較佳實施方式，然而本發明之範圍當不受限於該上述之各項具體實施方式；且本發明得由熟悉技藝之人任施匠思而為諸般修飾，然不脫如附申請範圍所欲保護者。
引用文獻
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<141> 97.4.2
<160> 3
<210> 1
<211> 6
<212> RNA
<213> 人類
<220>
<223> Human telomerase RNA component
<400> 1
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> 人類
<220>
<223> TSG4 primer序列
<400> 2
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人類
<220>
<223> CX primer序列
<400> 3

Claims (7)

  1. 一種化合物，其係由一般式(I)所示： 其中，R1係選自下列取代基所組成的群組：i)氫基、胺基、硝基、羥基及氰基；ii)C1~C12之直鏈或支鏈烷基、C1~C12之烷氧基、C3~C12環烷基、C3~C12環烷氧基，或(CH2)nX其中1n12且該X係選自氟、溴、碘之鹵族元素其中之一；iii)C2~C8含單一雙鍵之直鏈烯基；iv)苯環或含有O、S、N雜原子之C9~C12雙環基團，其中之一為苯環；及其中在上述環烷基或苯基更可選自下列取代基所組成的群組所單一或多取代：帶有C1~C12之烷基、胺基、硝基、羥基、氰基、未取代或經鹵素取代之C1~C5烷基、未取代或經鹵素取代之C1~C5烷氧基及未取代或經鹵素取代之C3~C5環烷氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係選自下列取代基所組成的群組ii)，該群組可選自包含：乙烷基、丙烷基、丁烷基、異丁烷基、戊烷基、異戊烷基、環戊烷基、庚烷基、異庚烷基、環庚烷基、辛烷基、異辛烷基、環辛烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係選自下列取代基所組成的群組iii)，該群組可選自包含：乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯、異戊烯基、環戊烯、己烯、環己烯、庚烯基、環庚烯。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係選自下列取代基所組成的群組iv)，該苯環之鄰位、間位或對位更可選自下列取代基所組成的群組所單一或多取代：帶有C1~C12直鏈或支鏈取代之烷基、胺基、硝基、羥基、氰基。
  5. 一種用於抑制細胞端粒增長之醫藥組合物，其係以申請專利範圍第1~4項中任一項之化合物為有效成分搭配賦型劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其係以申請專利範圍第1~4項中任一項之化合物為有效成分搭配賦型劑，製備成用於抑制癌細胞之組合物。
  7. 一種製備如申請專利範圍第1項所示式(I)化合物之方法，其步驟包含：a)將一雙胺基蒽醌溶於一二甲基甲醯胺溶液中，形成一溶液A；b)將一苯甲醛加入該溶液A中並使其溶解，形成一溶液B；c)以一濃硫酸溶液催化反應，之後將該溶液B倒入冰水中，形成一溶液C；d)過濾該溶液C得一沉澱；以及e)以一乙醇沖洗該沉澱以得到該式I化合物。
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