CN103319438B - 4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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- CN103319438B CN103319438B CN201310214730.7A CN201310214730A CN103319438B CN 103319438 B CN103319438 B CN 103319438B CN 201310214730 A CN201310214730 A CN 201310214730A CN 103319438 B CN103319438 B CN 103319438B
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Abstract
本发明涉及医药技术领域。发明提供了一类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐,该化合物的结构通式如式I所示。本发明的还提供了上述的4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法,以及在制备拓扑异构酶抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物,及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。国内外统计资料表明,肿瘤已经上升为仅次于心脑血管疾病的世界第二位“杀手”。肿瘤的常见治疗方法主要有放射治疗、手术治疗和药物治疗等,但就目前情况而言,药物治疗是肿瘤治疗的重要手段。随着全球老龄化社会的到来以及肿瘤发病率的上升,临床上对疗效好、毒副作用小抗肿瘤药物的需求激增。
拓扑异构酶I(TopoisomeraseI,Top1)是真核细胞核中广泛存在的异构酶,能够释放DNA转录、复制、重组和修复过程中DNA链中积累的扭力,维持DNA正常的拓扑构型。由于肿瘤细胞中,尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的Top1含量大大高于正常组织,它们对Top1抑制剂更加敏感,因此该类药物对肿瘤细胞具有很高的选择性。加之该酶抑制剂具有疗效高、抗瘤谱广等特性,该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。
喜树碱(CPT)及其类似物是最重要的一类Top1抑制剂。无论体外还是体内还是体外,该类化合物都对多种肿瘤细胞株显示了很强的活性。该类化合物中,10-羟基喜树碱、依立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)已成功开发上市。然而,尽管CPT类化合物活性高、抗瘤谱广,且已在抗肿瘤化疗领域取得了重要突破,该类化合物还存以下几个较突出的问题:1)体内代谢不稳定,活性必需的内酯结构在人体内过快的水解成无活性的羧酸盐;2)去除喜树碱后,拓扑异构酶I又会恢复活性,在肿瘤的治疗中要求长期的不间断服药;3)水溶性差、毒性大。
其他非喜树碱类的Top1抑制剂如茚并喹啉类(Indenoisoquinolines)、吲哚并咔唑类(Indolocarbazoles)等虽然表现出良好的TopI抑制活性,但是到目前为止还没有相关药物上市。因此,寻找高效、低毒的新结构类型的Top1抑制剂类抗肿瘤药物仍具有非常重要的意义和良好的发展前景。
发明内容
本发明的目的在于寻找一类高效、低毒、广谱的新型抗肿瘤化合物,提供一类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐,本发明的另一目的是提供该类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法,本发明的第三目的是提供该类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物中的应用。
本发明的第一方面,是提供一类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐,该化合物的结构通式如式I所示:
其中R基团选自(A)至(K)任一:
(A)苯硫基或取代苯硫基
取代苯硫基苯环上取代基可位于苯环的邻位、间位和对位,可以是单取代,也可以是多取代,取代基为:
a.卤素:F、Cl、Br、I,
b.1-6个碳原子的直链或支链烷基,
所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基指:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基;
c.氰基、氰基甲基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基;
(B)苯磺酰基或取代苯磺酰基
取代苯磺酰基苯环上取代基可位于苯环的邻位、间位和对位,可以是单取代,也可以是多取代,取代基为:
a.卤素:F、Cl、Br、I,
b.1-6个碳原子的直链或支链烷基,
所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基指:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基;
c.氰基、氰基甲基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基;
(C)苄硫基或取代苄硫基
取代苄硫基苯环上取代基可位于苯环的邻位、间位和对位,可以是单取代,也可以是多取代,取代基为:
a.卤素:F、Cl、Br、I,
b.1-6个碳原子的直链或支链烷基,
所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基指:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基;
c.氰基、氰基甲基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基;
(D)苄基磺酰基或取代苄基磺酰基
取代苄基磺酰基苯环上取代基可位于苯环的邻位、间位和对位,可以是单取代,也可以是多取代,取代基为:
a.卤素:F、Cl、Br、I,
b.1-6个碳原子的直链或支链烷基,
所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基指:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基;
c.氰基、氰基甲基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基;
(E)奈硫基、奈磺酰基、苯并噻唑硫基、苯并噻唑磺酰基
(F)苯胺基或取代苯胺基
取代苯胺基苯环上取代基可位于苯环的邻位、间位和对位,可以是单取代,也可以是多取代,取代基为:
a.卤素:F、Cl、Br、I,
b.1-6个碳原子的直链或支链烷基,
所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基指:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基;
c.氰基、氰基甲基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基;
(G)苄胺基或取代苄胺基
取代苄胺基苯环上取代基可位于苯环的邻位、间位和对位,可以是单取代,也可以是多取代,取代基为:
a.卤素:F、Cl、Br、I,
b.1-6个碳原子的直链或支链烷基,
所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基指:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基;
c.氰基、氰基甲基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基;
(H)氨基或取代氨基
取代氨基为单氨基取代,取代基为:
a.1-8个碳原子的直链或支链烷基,
所述的1-8个碳原子的直链或支链烷基指:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基;
b.环丁基、环戊基、环己基;
(I)哌嗪-1-基或取代哌嗪-1-基
取代哌嗪-1-基的取代基为:
a.甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基,
b.甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁氧羰基,
c.吡啶基、苯基、苄基;
(J)哌啶基、吡洛烷基、氮杂环丁烷基
(K)卤素:F、Cl、Br、I。
所述药学上可接受的盐,较优的是,R基团为(F)-(J)时的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐;
所述药学上可接受的盐,不含结晶水,或含一个或一个以上分子的结晶水,优选0.5-3.0分子的结晶水。
本发明部分优选化合物包括,但不限于以下:
4-溴-蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-碘-蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-苯硫基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-氟苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-氟苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-氯苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-氯苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-甲基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-甲基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-乙氧基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(3-乙氧基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-氟苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-氟苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-氯苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-氯苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-溴苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-溴苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-甲氧基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-甲氧基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-异丙基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-异丙基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-叔丁基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-叔丁基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(苄硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(苄基磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-氯苄硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-氯苄基磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-萘硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-萘磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-噻吩硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-噻吩磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-苯并[d]噻唑硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-苯并[d]噻唑磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-甲基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-甲基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-环己氨基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-甲氧基苯基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-乙氧基苯基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-氯苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-三氟甲基苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-((吡啶-3-基甲基)氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(丙氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(异丙基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(异丁基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(2-甲基丙氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(己氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(庚氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(辛氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(吡咯烷-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(哌啶-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-甲基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-甲酰基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-苄基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-(哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-氨基-蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮
4-氨基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮盐酸盐
4-(哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮琥珀酸盐
4-(苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮马来酸盐4-(吡咯烷-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮苹果酸盐。
本发明的第二方面,是提供上述的4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明化合物的反应流程如下:
上述反应流程中,R1指R基团中(A)、(C)、(E),R2指R基团中(B)和(D),R3指R基团中(F)-(J)。
具体步骤如下:
将原料I(1,2-二氨基蒽醌)(4mmol)溶于冰醋酸(20mL),50℃搅拌15分钟后缓慢滴加溴素(0.3mL,6mmol)的乙酸(5mL)溶液,继续反应1小时得到中间体II(4-溴-1,2-二氨基蒽醌);
将中间体I或中间体II(1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL),加入氯化亚砜(9mmol),缓慢滴加吡啶(0.75mL)的二氧六环溶液(5mL),70℃反应1小时得到中间体III(4-溴蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮)或中间体VI(蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮);
将中间体III(0.43mmol)溶于DMF(10mL),加入硫醇(0.9mmol),110℃反应2小时得到目标化合物IV;
将目标化合物IV(0.1mmol)溶于冰醋酸(8mL),滴加双氧水(1mL),100℃反应0.5小时得到目标化合物V;
将中间体VI(蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮)(0.56mmol)溶于DMF(10mL),加入一水合醋酸铜(0.056mmol)和环己基胺(0.22g,2.3mmol),110℃微波反应0.5小时得到目标产物VII。
所述药学上可接受的盐的反应流程如下:
目标产物VII+HX
HX为盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟醋酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、对甲苯磺酸或甲磺酸等。
本发明的第三目的是提供上述的4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
本发明的化合物经抗肿瘤活性实验,证明大部分化合物具有较好抗肿瘤活性。
本发明的化合物经Top1活性抑制试验,证明大部分化合物具有较好的Top1抑制活性。
本发明为深入研究和开发新结构类型抗肿瘤药物开辟了新的途径。
附图说明
图1是本发明部分化合物100μM时抑制Top1介导的DNA解螺旋作用的电泳结果图,
其中条带1:超螺旋质粒DNA(pBR322);条带2,DNA+Top1;条带3,DNA+Top1+喜树碱;条带4-13,DNA+Top1+目标化合物(27,29,31,28,30,32,45,46,54,和55)。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图,对本发明作进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1:4-溴-蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物1)
制备中间体II:4-溴-1,2-二氨基蒽醌:
取1,2-二氨基蒽醌(1g,4mmol)溶于冰醋酸(20mL),50℃搅拌15分钟后缓慢滴加溴素(0.3mL,6mmol)的乙酸(5mL)溶液,继续反应1小时。反应完后将反应液倒入冰水中,调pH值7-8,过滤,滤饼经硅胶柱层析(石油醚:二氯甲烷=2:1)纯化得到红色固体180.9g,收率70%。1HNMR(CDCl3/DMSO-d6=2:1,600MHz)δ:7.69-7.75(m,2H),7.80(s,1H),8.17(dd,J=7.5Hz,1.4Hz,1H),8.24(dd,J=7.5Hz,1.4Hz,1H).
制备中间体IV:蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮:
取1,2-二氨基蒽醌(0.5g,2.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL),加入氯化亚砜(0.65mL,9mmol),缓慢滴加吡啶(0.75mL)的二氧六环溶液(5mL),70℃反应1小时。反应完后加水(50mL)稀释,用乙酸乙酯萃取(3×50mL),有机相合并、无水硫酸钠干燥,然后蒸干溶剂,残留物经硅胶柱层析(石油醚:二氯甲烷=5:1,1:1梯度洗脱)分离纯化,得到黄色固体0.44g,收率78%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.90-7.98(m,2H),8.17-8.21(m,2H),8.42(d,J=9.5Hz,1H),8.5(d,J=9.5Hz,1H).HRMS(ESI,positive)m/z计算值C14H6NaN2S(M+Na):289.0048;实验值289.0049.
制备4-溴-蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮:
取4-溴-1,2-二氨基蒽醌(0.5g,1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL),加入氯化亚砜(0.65mL,9mmol),缓慢滴加吡啶(0.75mL)的二氧六环溶液(5mL),70℃反应1小时。反应完后加水(50mL)稀释,用乙酸乙酯萃取(3×50mL),有机相合并、无水硫酸钠干燥,然后蒸干溶剂,残留物经硅胶柱层析(石油醚:二氯甲烷=5:1,1:1梯度洗脱)分离纯化,得到黄色粉末0.33g,收率65%。1HNMR(CDCl3/DMSO-d6=2:1,300MHz)δ:7.81-7.87(m,2H),8.25(dd,J=7.3Hz,2.1Hz,1H),8.32(dd,J=7.3Hz,2.1Hz,1H),8.76(s,1H).
实施例2:4-碘-蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物2)
按照实施例1的方法,得到黄色固体0.9g,收率76%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.90-7.98(m,2H),8.17-8.21(m,2H),8.42(d,J=9.5Hz,1H),8.5(d,J=9.5Hz,1H).ESI-MS(m/z):392.91[M+1].
实施例3:4-苯硫基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物3)
将中间体III(0.15g,0.43mmol)溶于DMF(10mL),加入苯硫醇(0.087mL,0.9mmol),110℃反应2小时。反应完后,加入乙酸乙酯(20mL)稀释,静置冷却,有沉淀析出,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,烘干得到橙色粉末50mg,收率31%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.58-7.63(m,3H),7.71(s,1H),7.72-7.74(m,2H),7.76-7.85(m,2H),8.16(dd,J=7.4Hz,1.1Hz,1H),8.35(dd,J=7.4Hz,1.1Hz,1H).ESI-MS(m/z):375.51[M+1].
实施例4:4-(苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物4)
取目标化合物3(40mg,0.1mmol)溶于冰醋酸(8mL),滴加双氧水(1mL),100℃反应0.5小时。反应完后,加水(20mL)稀释,静置冷却,有沉淀析出,过滤,滤饼用乙醇洗涤,烘干得到黄色粉末50mg,收率31%。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.61(t,J=7.9Hz,2H),7.69(t,J=7.2Hz,1H),7.94-7.98(m,2H),8.17(s,1H),8.22-8.24(m,3H),8.28(dd,J=6.4Hz,2.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):407.67[M+1].
实施例5:4-(3-氟苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物5)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.17g,收率68%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.28-7.34(m,1H),7.44(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.50-7.59(m,2H),7.76-7.87(m,3H),8.18(dd,J=7.2Hz,1.0Hz,1H),8.35(dd,J=7.2Hz,1.0Hz,1H).ESI-MS(m/z):393.45[M+1].
实施例6:4-(3-氟苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物6)
按照实施例4的方法,得到黄色固体78mg,收率91%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.59-7.64(m,1H),7.67-7.74(m,1H),7.99-8.09(m,4H),8.24-8.26(m,2H),9.13(s,1H).ESI-MS(m/z):425.09[M+1].
实施例7:4-(3-氯苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物7)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.18g,收率75%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.50-7.62(m,3H),7.71(s,1H),7.77(s,1H),7.78-7.87(m,2H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),8.35(d,J=8.5Hz,1H).ESI-MS(m/z):409.52[M+1].
实施例8:4-(3-氯苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物8)
按照实施例4的方法,得到黄色固体85mg,收率93%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.82(d,J=9.5Hz,1H),7.95-7.98(m,2H),8.19-8.27(m,4H),9.15(s,1H).ESI-MS(m/z):441.63[M+1].
实施例9:4-(3-甲基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物9)
按照实施例3的方法,得到橙色固体75mg,收率45%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.46(s,3H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.72(s,1H),7.74-7.86(m,2H),8.16(dd,J=7.6Hz,1.1Hz,1H),8.34(dd,J=7.6Hz,1.1Hz,1H).ESI-MS(m/z):389.82[M+1].
实施例10:4-(3-甲基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物10)
按照实施例4的方法,得到黄色固体26mg,收率80%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.42(s,3H),7.42-7.44(m,2H),7.88-7.91(m,2H),8.06(s,1H),8.12(d,J=5.1Hz,1H),8.35-8.38(m,2H),9.41(s,1H).ESI-MS(m/z):421.57[M+1].
实施例11:4-(3-乙氧基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物11)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.12g,收率50%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.44(t,J=6.7Hz,3H),4.05-4.12(m,2H),7.12(dd,J=8.0Hz,2.3Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.74-7.86(m,3H),8.17(dd,J=7.4Hz,1.0Hz,1H),8.35(dd,J=7.4Hz,1.0Hz,1H).ESI-MS(m/z):419.47[M+1].
实施例12:4-(3-乙氧基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物12)
按照实施例4的方法,得到黄色固体54mg,收率63%。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:1.32(t,J=7.0Hz,3H),4.10-4.13(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.69-7.70(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.99-8.00(m,2H),8.24-8.25(m,1H),8.27-8.28(m,1H),9.12(s,1H).ESI-MS(m/z):451.49[M+1].
实施例13:4-(4-氟苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物13)
按照实施例3的方法,得到橙色固体30mg,收率17%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.69-7.87(m,4H),8.17(dd,J=8.8Hz,1.1Hz,1H),8.35(dd,J=8.8Hz,1.1Hz,1H).ESI-MS(m/z):393.60[M+1].
实施例14:4-(4-氟苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物14)
按照实施例4的方法,得到黄色固体34mg,收率79%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.19-7.26(m,2H),7.87-7.93(m,2H),8.32-8.38(m,4H),9.40(s,1H).ESI-MS(m/z):425.32[M+1].
实施例15:4-(4-氯苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物15)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.18g,收率75%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.74(s,1H),7.81-7.87(m,2H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):409.58[M+1].
实施例16:4-(4-氯苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物16)
按照实施例4的方法,得到黄色固体78mg,收率90%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.99(brs,2H),8.22-8.27(m,4H),9.11(s,1H).ESI-MS(m/z):441.66[M+1].
实施例17:4-(4-溴苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物17)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.15g,收率58%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.57(dd,J=6.5Hz,1.8Hz,2H),7.72(dd,J=6.5Hz,1.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.78-7.85(m,2H),8.19(dd,J=7.2Hz,1.1Hz,2H),8.35(dd,J=7.2Hz,1.1Hz,2H).ESI-MS(m/z):454.89[M+1].
实施例18:4-(4-溴苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物18)
按照实施例4的方法,得到黄色固体70mg,收率81%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.80(t,J=3.5Hz,2H),8.16(d,J=8.2Hz,2H),8.22-8.27(m,2H),9.11(s,1H).ESI-MS(m/z):486.95[M+1].
实施例19:4-(4-甲氧基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物19)
按照实施例3的方法,得到橙色固体37g,收率35%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.93(s,3H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.61-7.87(m,5H),7.17(d,J=7.1Hz,1H),8.36(d,J=7.1Hz,1H).ESI-MS(m/z):405.85[M+1].
实施例20:4-(4-甲氧基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物20)
按照实施例4的方法,得到黄色固体20mg,收率61%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.80(s,3H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.96-8.00(m,2H),8.16(d,J=8.9Hz,2H),8.19-8.26(m,2H),9.06(s,1H).ESI-MS(m/z):437.78[M+1].
实施例21:4-(4-异丙基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物21)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.17g,收率71%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.35(s,3H),1.38(s,3H),3.01-3.10(m,1H),7.45(d,J=7.9Hz,2H),7.64(d,J=7.9Hz,2H),7.74(s,1H),7.76-7.86(m,2H),8.17(dd,J=7.5Hz,1.2Hz,1H),8.36(dd,J=7.5Hz,1.2Hz,1H).ESI-MS(m/z):417.43[M+1].
实施例22:4-(4-异丙基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物22)
按照实施例4的方法,得到黄色固体67mg,收率80%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.21(s,3H),1.23(s,3H),2.91-2.99(m,1H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.88-7.92(m,2H),8.22(d,J=8.3Hz,2H),8.34-8.37(m,2H),9.39(s,1H).ESI-MS(m/z):449.50[M+1].
实施例23:4-(4-叔丁基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物23)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.12g,收率48%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,9H),7.51(s,1H),7.69(brs,4H),7.89-7.94(m,2H),8.05(dd,J=7.6Hz,1.4Hz,1H),8.16(dd,J=7.6Hz,1.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):431.63[M+1].
实施例24:4-(4-叔丁基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物24)
按照实施例4的方法,得到黄色固体62g,收率73%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24(s,9H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),7.99(brs,2H),8.16(d,J=8.6Hz,2H),8.24-8.27(m,2H),9.09(s,1H).ESI-MS(m/z):463.77[M+1].
实施例25:4-(苄硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物25)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.11g,收率50%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.56(s,2H),7.28-7.41(m,3H),7.55(d,J=7.2Hz,2H),7.81-7.88(m,2H),8.26-8.27(m,2H),8.37(dd,J=8.3Hz,1.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):389.51[M+1].
实施例26:4-(苄基磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物26)
按照实施例4的方法,得到黄色固体36mg,收率56%。1HNMR(CDCl3/DMSO-d6=2:1,300MHz)δ:5.04(s,2H),7.15-7.25(m,5H),7.91-7.95(m,2H),8.21-8.26(m,2H),8.77(s,1H).ESI-MS(m/z):421.60[M+1].
实施例27:4-(2-氯苄硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物27)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.16g,收率65%。1HNMR(CDCl3/DMSO-d6=2:1,300MHz)δ:4.00(s,2H),6.59-6.61(m,2H),6.75-6.78(m,1H),6.91-6.94(m,1H),7.14-7.25(m,2H),7.52-7.58(m,3H).ESI-MS(m/z):424.02[M+1].
实施例28:4-(2-氯苄基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物28)
按照实施例4的方法,得到黄色固体71mg,收率83%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:5.24(s,2H),7.28-7.42(m,4H),7.94-8.02(m,2H),8.21-8.26(m,2H),8.72(s,1H).ESI-MS(m/z):455.88[M+1].
实施例29:4-(2-萘硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物29)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.12g,收率48%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.58-7.72(m,3H),7.74-7.85(m,3H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),8.11(d,J=7.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.35(d,J=7.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):425.61[M+1].
实施例30:4-(2-萘磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物30)
按照实施例4的方法,得到黄色固体42mg,收率49%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.67(m,2H),7.86-7.96(m,4H),8.05(d,J=7.3Hz,1H),8.19(dd,J=9.0Hz,2.3Hz,1H),8.34-8.38(m,2H),8.93(s,1H),9.48(s,1H).ESI-MS(m/z):457.85[M+1].
实施例31:4-(2-噻吩硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物31)
按照实施例3的方法,得到黄色固体90mg,收率41%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.31-7.33(m,1H),7.53(dd,J=3.6Hz,1.3Hz,1H),7.76-7.84(m,1H),7.79(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.83-7.86(m,1H),8.18(dd,J=7.7Hz,1.5Hz,1H),8.35(dd,J=7.7Hz,1.5Hz,1H).ESI-MS(m/z):381.23[M+1].
实施例32:4-(2-噻吩磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物32)
按照实施例4的方法,得到黄色固体42mg,收率65%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.26(dd,J=5.0Hz,3.9Hz,1H),7.97-8.02(m,2H),8.15-8.27(m,4H),9.04(s,1H).ESI-MS(m/z):413.52[M+1].
实施例33:4-(2-苯并[d]噻唑硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物33)
按照实施例3的方法,得到橙色固体0.16g,收率64%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.46(t,J=7.1Hz,1H),7.54(t,J=7.1Hz,1H),7.80-7.90(m,3H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),8.26(dd,J=7.7Hz,1.6Hz,1H),8.38(dd,J=7.7Hz,1.6Hz,1H).ESI-MS(m/z):432.56[M+1].
实施例34:4-(2-苯并[d]噻唑磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物34)
按照实施例4的方法,得到红色固体51mg,收率59%。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.43-7.56(m,2H),7.95-8.02(m,3H),8.09-8.12(m,1H),8.27-8.36(m,2H),9.12(s,1H).ESI-MS(m/z):464.32[M+1].
实施例35:4-(4-甲基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物35)
按照实施例3的方法,得到黄色固体91mg,收率39%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.48(s,3H),7.42(d,J=7.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.80-7.82(m,1H),7.86-7.88(m,1H),8.08(d,J=6.8Hz,1H),8.19(d,J=6.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):389.56[M+1].
实施例36:4-(4-甲基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物36)
按照实施例4的方法,得到黄色固体25mg,收率31%。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.36(s,3H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.79-8.02(m,2H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),8.23-8.28(m,2H),9.10(s,1H).ESI-MS(m/z):420.60[M+1].
实施例37:4-环己氨基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物37)
将中间体VI(0.15g,0.56mmol)溶于DMF(10mL),加入一水合醋酸铜(11mg,0.056mmol)和环己基胺(0.22g,2.3mmol),110℃微波反应0.5小时,反应完后加入1M盐酸(50mL),乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥。然后蒸干溶剂,残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:二氯甲烷=5:1;2:1;1:1梯度洗脱),得到紫色固体0.13g,收率65%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:1.32-1.38(m,1H),1.44-1.56(m,4H),1.74-1.78(m,1H),1.88-1.91(m,2H),2.21-2.23(m,2H),3.80-3.84(m,1H),6.17(d,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=7.5Hz,1H),7.82(t,J=7.5Hz,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.37(d,J=7.5Hz,1H).ESI-MS(m/z):350.47[M+1].
实施例38:4-(2-甲氧基苯基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物38)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.1g,收率70%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:3.91(s,3H),7.30(s,1H),7.38-7.41(m,5H),7.73-7.75(m,1H),7.79-7.81(m,1H),8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.37(d,J=7.6Hz,1H).ESI-MS(m/z):388.40[M+1].
实施例39:4-(4-乙氧基苯基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物39)
按照实施例37的方法,得到紫色固体80mg,收率65%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:1.46(t,J=7.6Hz,3H),3.65(s,1H),4.08-4.11(m,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.66(s,1H),7.68-7.73(m,1H),7.77-7.80(m,1H),8.20(d,J=7.4Hz,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):402.53[M+1].
实施例40:4-(4-氯苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物40)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.11g,收率74%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:4.74(d,J=5.7Hz,2H),6.46(t,J=5.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.38(brs,4H),7.72-7.74(m,1H),7.79-7.82(m,1H),8.23(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),8.35(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):406.70[M+1].
实施例41:4-(4-三氟甲基苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物41)
按照实施例37的方法,得到紫色固体90mg,收率70%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:4.83(d,J=5.7Hz,2H),6.51(t,J=5.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.57(d,J=7.9Hz,2H),7.66(d,J=7.9Hz,2H),7.71-7.74(m,1H),7.78-7.81(m,1H),8.20(dd,J=7.8Hz,0.9Hz,1H),8.35(dd,J=7.8Hz,0.9Hz,1H).ESI-MS(m/z):440.51[M+1].
实施例42:4-(苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物42)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.1g,收率50%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:4.68(d,J=5.6Hz,2H),6.50(t,J=5.6Hz,1H),7.27-7.29(m,1H),7.33-7.38(m,4H),7.49(s,1H),7.70-7.72(m,1H),7.77-7.79(m,1H),8.21(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.35(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H).ESI-MS(m/z):372.56[M+1].
实施例43:4-((吡啶-3-基甲基)氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物43)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.11g,收率52%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:4.78(d,J=5.6Hz,2H),6.53(t,J=5.6Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.53-7.58(m,2H),7.71-7.75(m,1H),7.77-7.82(m,1H),8.23-8.25(m,2H),8.35(dd,J=7.8Hz,0.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):373.68[M+1].
实施例44:4-(丙氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物44)
按照实施例37的方法,得到紫色固体27mg,收率19%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:1.12(t,J=7.4Hz,3H),1.84-1.88(m,2H),3.51-3.54(m,2H),6.17(s,1H),7.24(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.78-7.81(m,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):324.11[M+1].
实施例45:4-(异丙基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物45)
按照实施例37的方法,得到紫色固体41mg,收率37%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:1.45(s,3H),1.46(s.3H),4.13-4.16(m,1H),6.08(d,J=7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.81(t,J=7.5Hz,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),8.36(d,J=7.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):324.35[M+1].
实施例46:4-(异丁基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物46)
按照实施例37的方法,得到紫色固体69mg,收率50%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:1.10(s,3H),1.11(s.3H),2.11-2.15(m,1H),3.39(t,J=6.7Hz,2H),6.24(s,1H),7.28(s,1H),7.72(t,J=7.4Hz,1H),7.79(t,J=7.4Hz,1H),8.23(d,J=7.4Hz,1H),8.36(d,J=7.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):338.47[M+1].
实施例47:4-(2-甲基丙氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物47)
按照实施例37的方法,得到紫色固体55mg,收率61%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:1.07(t,J=7.4Hz,3H),1.41(t,J=6.4Hz,3H),1.73-1.82(m,2H),3.91-3.96(m,1H),6.06(d,J=8.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.72(t,J=7.5Hz,1H),7.79(t,J=7.5Hz,1H),8.23(d,J=7.7Hz,1H),8.36(d,J=7.7Hz,1H).ESI-MS(m/z):338.73[M+1].
实施例48:4-(己氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物48)
按照实施例37的方法,得到紫色固体25mg,收率21%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.34-1.42(m,4H),1.49-1.54(m,2H),1.81-1.86(m,2H),3.55-3.58(m,2H),6.17(t,J=2.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.81(t,J=7.5Hz,1H),8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.36(d,J=7.5Hz,1H).ESI-MS(m/z):366.50[M+1].
实施例49:4-(庚氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物49)
按照实施例37的方法,得到紫色固体33mg,收率32%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.30-1.33(m,4H),1.38-1.42(m,2H),1.47-1.53(m,2H),1.81-1.86(m,2H),3.54-3.56(m,2H),6.17(t,J=5.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.72(t,J=7.4Hz,1H),7.80(t,J=7.4Hz,1H),8.23(d,J=7.5Hz,1H),8.35(d,J=7.5Hz,1H).ESI-MS(m/z):380.21[M+1].
实施例50:4-(辛氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物50)
按照实施例37的方法,得到紫色固体27mg,收率26%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:0.86-0.91(m,3H),1.25-1.30(m,2H),1.37-1.40(m,2H),1.48-1.52(m,4H),1.82-1.84(m,2H),3.29-3.30(m,2H),3.54-3.55(m,2H),6.17(s,1H),7.23(s,1H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),8.23(d,J=6.7Hz,1H),8.35(d,J=6.7Hz,1H).ESI-MS(m/z):394.67[M+1].
实施例51:4-(吡咯烷-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物51)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.15g,收率83%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:2.11-2.15(m,4H),3.99-4.04(m,4H),7.06(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.75-7.78(m,1H),8.16(dd,J=7.7Hz,0.9Hz,1H),8.32(dd,J=7.7Hz,0.9Hz,1H).ESI-MS(m/z):336.53[M+1].
实施例52:4-(哌啶-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物52)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.13g,收率67%。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:1.72(brs,6H),4.01(brs,4H),7.30(s,1H),7.80(t,J=7.3Hz,1H),7.87(t,J=7.3Hz,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),8.12(d,J=7.5Hz,1H).ESI-MS(m/z):350.47[M+1].
实施例53:4-(4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物53)
按照实施例37的方法,得到紫色固体31mg,收率12%。1HNMR(CDCl3/DMSO-d6=2:1,600MHz)δ:1.43(s,9H),3.60(brs,4H),4.02(brs,4H),7.39(s,1H),7.83-7.86(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.14(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),8.16(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):451.49[M+1].
实施例54:4-(4-甲基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物54)
按照实施例37的方法,得到紫色固体58mg,收率28%。1HNMR(CDCl3/DMSO-d6=2:1,600MHz)δ:2.41(s,3H),2.70(brs,4H),4.11(brs,4H),7.52(s,1H),7.73(t,J=7.2Hz,1H),7.81(t,J=7.2Hz,1H),8.23(d,J=7.4Hz,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):365.51[M+1].
实施例55:4-(4-甲酰基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物55)
按照实施例37的方法,得到紫色固体77mg,收率35%。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.07(s,3H),3.71-3.73(m,2H),3.74-3.76(m,2H),4.02-4.04(m,2H),4.08-4.09(m,2H),7.36(s,1H),7.82-7.85(m,1H),7.89-7.92(m,1H),8.12(dd,J=7.7Hz,1.0Hz,1H),8.15(dd,J=7.7Hz,1.0Hz,1H).ESI-MS(m/z):393.51[M+1].
实施例56:4-(4-苄基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物56)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.18g,收率75%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:2.71-2.73(m,4H),3.61(s,2H),4.08-4.10(m,4H),7.27-7.29(m,1H),7.33-7.37(m,4H),7.50(s,1H),7.70-7.73(m,1H),7.78-7.81(m,1H),8.21(dd,J=7.7Hz,0.8Hz,1H),8.34(dd,J=7.7Hz,0.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):441.31[M+1].
实施例57:4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物57)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.11g,收率46%。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:3.87-3.89(m,4H),4.24-4.26(m,4H),6.68-6.72(m,2H),7.53-7.56(m,2H),7.72-7.75(m,1H),7.79-7.82(m,1H),8.23-8.24(m,2H),8.36(dd,J=7.7Hz,0.9Hz,1H).ESI-MS(m/z):428.44[M+1].
实施例58:4-(哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物58)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.1g,收率50%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.61(brs,4H),4.05(brs,4H),5.12(s,1H),7.39(s,1H),7.83-7.86(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.14(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),8.16(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):351.09[M+1].
实施例59:4-氨基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮(目标化合物59)
按照实施例37的方法,得到紫色固体0.08g,收率40%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:5.09(s,2H),7.82-7.87(m,2H),8.25(dd,J=7.3Hz,2.1Hz,1H),8.32(dd,J=7.3Hz,2.1Hz,1H),8.76(s,1H)..ESI-MS(m/z):351.09[M+1].
目标化合物1-59的结构式如表1所示,表1中编号1-59即对应目标化合物1-59。
表1.本发明部分优选化合物的结构式
实施例60:4-氨基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮盐酸盐(目标化合物60)
在50mL圆底烧瓶中,加入0.1g4-氨基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮,加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液20mL溶解,室温反应3小时,反应完后抽滤、洗涤、干燥得到4-氨基蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮盐酸盐0.05g,收率44%。
实施例61:4-(哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮琥珀酸盐(目标化合物61)
在50mL圆底烧瓶中,加入0.2g4-(哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮,加入乙醇溶液20mL溶解,加入热的琥珀酸乙醇溶液,室温反应3小时,反应完后抽滤、洗涤、干燥得到4-(哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮琥珀酸盐0.11g。
实施例62:4-(苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮马来酸盐(目标化合物62)
在50mL圆底烧瓶中,加入0.2g4-(苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮,乙醇溶解,加入热的马来酸乙醇溶液,室温反应3小时,反应完后抽滤、洗涤、干燥得到4-(苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮马来酸盐0.11g。
实施例63:4-(吡咯烷-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮苹果酸盐(目标化合物63)
在50mL圆底烧瓶中,加入0.2g4-(吡咯烷-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮,乙醇溶解,加入热的苹果酸乙醇溶液,室温反应3小时,反应完后抽滤、洗涤、干燥得到4-(吡咯烷-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮苹果酸盐0.14g。
实施例64:本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验,试验方法采用常规的MTT法(吕秋军主编《新药药理学研究方法》,化学工业出版社,2007:242-243)。
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、MDA-MB-435或ZR-75-30(人乳腺癌细胞)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液配制:用DMSO(Merck)溶解后,加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液,然后用DMSO的PBS(-)稀释,最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将上市的抗肿瘤药物拓扑替康、喜树碱以同样的条件配成对照品溶液。96孔板每孔加入浓度为3×104个/mL的细胞悬液100μL,即3000个细胞/孔,置37℃、5%CO2培养箱内。24小时后,分别加入样品液和对照品液,10μL/孔,37℃作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL,作用4小时后加入溶解液DMSO,100μL/孔,置培养箱内,次日用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。计算半数抑制浓度IC50。
表2.本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μg/mL)
1CPT=Camptothecin
表3.本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μg/mL)
实施例65:本发明化合物对Top1抑制作用试验
对本发明的化合物进行了Top1活性抑制试验,试验方法采用常规的Top1介导的DNA解螺旋实验(Dong,G.Q.,etal.NewTricksforanOldNaturalProduct:DiscoveryofHighlyPotentEvodiamineDerivativesasNovelAntitumorAgentsbySystemicStructure-ActivityRelationshipAnalysisandBiologicalEvaluations.JournalofMedicinalChemistry2012,55,7593-7613.)
(1)试验材料
小牛胸腺DNA拓扑异构酶I、负超螺旋DNA质粒pBR322:均购自Takara公司。
(2)仪器
凝胶电泳采用BioRad公司PowerPac电泳仪和Sub-CellModel96电泳槽,凝胶扫描定量采用BioRad公司的GelDocEZ全自动凝胶成像系统。
(3)其它材料
琼脂糖:GENETECH进口分装
DMSO:Merck
10×buffer缓冲液:Takara
0.1%BSA:Takara
EtBr:GENETECH
(4)样品配置
待测样品用DMSO(Merck)溶解,按所需稀释成不同浓度待测溶液。
(5)试验方法
a)用1×TAE溶液配制成浓度为0.8%的琼脂糖凝胶。
b)依次向1.5mL样品管中加入10μL水,2μLbuffer,2μL0.1%BSA,Top10.5U,DNA0.5μL,不同的药物0.2μL,定容到20μL.
c)将样品管放入37℃水浴中,孵化15分钟。
d)加入3.5μL6×loadingbuffer至样品管中。
60V电泳40~50min,用0.5μg/mLEtBr染色15min,凝胶成像系统观察电泳结果,部分化合物电泳结果如图1所示。
结果显示目标化合物能够明显抑制Top1的解螺旋作用,其中化合物28、30、32、45、54、55对Top1抑制活性超过阳性药物喜树碱,表现出对Top1的强抑制作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (3)
1.一类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,该衍生物为:
4-碘-蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(3-氟苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(3-氟苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(3-甲基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(3-乙氧基苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-氟苯硫基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-氟苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-氯苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-甲氧基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-异丙基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-叔丁基苯磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(苄基磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(2-氯苄基磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(2-萘磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(2-噻吩磺酰基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(2-甲氧基苯基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-三氟甲基苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(苄基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-((吡啶-3-基甲基)氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(异丙基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(异丁基氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(2-甲基丙氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(己氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(庚氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(辛氨基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(吡咯烷-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮,或
4-(4-甲酰基哌嗪-1-基)蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮。
2.一种如权利要求1所述的一类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶抑制剂中的应用。
3.一种如权利要求1所述的一类4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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US20090253707A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | National Defense Medical Center | Heteroannelated anthraquinone derivatives and the synthesis method thereof |
US20100249143A1 (en) * | 2008-04-02 | 2010-09-30 | National Defense Medical Center | Method for inhibiting growth of cancer cells and cell telomere and diseases of cell proliferation by using heteroannelated anthraquinone derivative compounds |
US20100256155A1 (en) * | 2008-04-02 | 2010-10-07 | National Defense Medical Center | Method for inhibiting growth of cancer cells and cell telomere and diseases of cell proliferation by using heteroannelated anthraquinone derivative compounds |
US20110224218A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-09-15 | National Defense Medical Center | Method for inhibiting growth of cancer cells and cell telomere and diseases of cell proliferation by using heteroannelated anthraquinone derivative compounds |
US20120122937A1 (en) * | 2008-04-02 | 2012-05-17 | Hsu-Shan Huang | Methods for inhibiting cancer cell proliferation and inducing cancer cell apoptosis |
CN101979392A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-02-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
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Different roles of p53 in the regulation of DNA damage caused by 1,2-heteroannelated anthraquinones and doxorubicin;Yung-Lung Chang,等;《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》;20110812;第43卷(第12期);1720-1728 * |
RN:19922-37-3、19922-40-8、19922-41-9、19922-42-0、19922-43-1、14557-70-1、19949-07-6、19949-13-4、33491-13-3;CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE;《STN Registry数据库》;19841116;参见CAS RN:19922-37-3、19922-40-8、19922-41-9、19922-42-0、19922-43-1、14557-70-1、19949-07-6、19949-13-4、33491-13-3 * |
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Selection of Evodiamine as a Novel Topoisomerase I Inhibitor by Structure-Based Virtual Screening and Hit Optimization of Evodiamine Derivatives as Antitumor Agents;Guoqiang Dong,等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20101013;第53卷(第21期);7521-7531 * |
Synthesis, cytotoxicity and human telomerase inhibition activities of a series of 1,2-heteroannelated anthraquinones and anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione homologues;Hsu-Shan Huang,等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20090923;第17卷(第21期);7418-7428 * |
全新结构类型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂:虚拟筛选和生物活性评价;盛春泉 等;《2010施慧达杯第十届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集》;20101231;172-178 * |
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