CN112274644B - 一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物，公开了头孢菌素类抗生素的一项特殊用途：溶于注射用生理盐水后通过静脉或局部病灶给药可有效治疗脊柱与骨关节及其周围肌肉组织的无菌性病变，如炎症、水肿、渗出，并减轻其所造成的疼痛、麻木、肌肉黏连、痉挛与不适感。本发明还包括了上述头孢菌素类抗生素与甾体类抗炎药的组合物，能显著加强治疗效果，解决了现行的各种关节炎症和疼痛症治疗技术中的疗效不佳、见效慢、持效时间短的问题。

Description

一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物
技术领域
本发明涉及医药技术领域,更具体的说是涉及一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物。
背景技术
脊柱与骨关节无菌性病变是临床上极为常见的痛性疾病，医学数据统计几乎每人的一生中都会遇到这种病变，且难以治愈，好发于颈腰椎与四肢大关节部位，其病因大致分三种：1.肌肉过度劳累2.自身免疫性疾病3.高尿酸血症。其共同病理特点为脊柱与骨关节内有炎症、水肿、渗出，且常常累及周围的肌肉组织，主要症状为病变部位有肿胀、发红、发热、疼痛，甚至活动受限。该类病变以慢性居多，病程迁延反复，给患者带来了经济、身体、精神上的巨大压力，因此该病一直是临床和基础研究亟需解决的难题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种价格低廉、剂量小、毒副作用小的可有效治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛症状的药物。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，由以下成分组成：头孢菌类抗生素以及其与甾体类抗炎药的组合物；所述头孢菌素类和甾体类抗炎药均为注射用剂型，用于针对脊柱与骨关节病变。
优选的，在上述一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物中，所述头孢菌素类抗生素均为注射用剂型：溶于生理盐水后可通过静脉滴注、静脉注射、局部病灶注射给药。
优选的，在上述一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物中，所述甾体类抗炎药均为注射用剂型：溶于生理盐水后可通过静脉滴注、静脉注射、局部病灶注射给药。
优选的，在上述一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物中，所述头孢菌类抗生素选自以下任意一种或其药物学上可接受的盐：头孢噻吩、头孢拉定、头孢氨苄、头孢噻啶、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替安、头孢美唑、头孢西丁、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢替坦、拉氧头孢、头孢米诺、头孢唑喃、头孢硫脒、头孢唑林、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替唑、头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢地嗪、头孢尼西。
优选的，在上述一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物中，所述甾体类抗炎药选自地塞米松、甲泼尼龙、倍他米松、氢化可的松、曲安奈德中任意一种或其药物学上可接受的盐。
优选的，在上述一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物中，所述脊柱与骨关节病变，均为无菌性病变。
优选的，在上述一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物中，所述无菌性病变，其特征在于，包含腰椎间盘突出症、颈椎病、胸椎病、钩椎关节炎、腰椎后关节炎、强直性脊柱炎、颈肩肌筋膜炎、腰肌筋膜炎、骨质疏松症、腕管综合征、屈肌腱鞘炎、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、肩关节周围炎、无菌性股骨头坏死、膝关节炎、踝关节损伤、足跟炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎。
优选的，在上述一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物中，所述甾体类抗炎药属于糖皮质激素，本身具有强大的抗炎作用，且起效迅速，其与头孢菌类抗生素联合应用可显著缓解上述的脊柱与骨关节的病变，减轻其疼痛、发麻与不适感的症状。
与现行的疗法相比，本发明至少有以下优点：价格低廉、药物用量少、毒副作用少、消炎效果好、起效快、效力持久，可以满足绝大多数该类患者的需求，减轻他们的症状。
抗生素是一类用于抑制细菌生长或杀死细菌的药物，在临床上用于预防或治疗细菌感染所造成的病变，头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烷烯的半合成抗生素，属于β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，然而在实验中我们观察到其对无菌性病变同样有强大的抗炎与镇痛效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明的不同处理条件下小鼠踝关节红肿程度对比示意图。
图2附图为本发明的不同处理组小鼠关节得分示意图。
图3附图为本发明的不同处理组小鼠50％机械缩爪阈值示意图。
图4附图为本发明的小鼠踝关节H&E染色检测组织损伤和炎症细胞浸润示意图。
图5附图为本发明的使用ELISA检测小鼠血清三种症状指标示意图。
图6附图为本发明的不同处理条件下大鼠踝关节红肿程度对比示意图。
图7附图为本发明的不同处理组大鼠足趾容积对比示意图。
图8附图为本发明的使用机械刺激法检测不同处理组大鼠痛觉阈值示意图。
图9附图为本发明的使用ELISA检测大鼠血清三种症状指标示意图。
图10附图为本发明的大鼠踝关节H&E染色检测组织损伤和炎症细胞浸润示意图。
图11附图为本发明的不同处理条件下小鼠踝关节红肿程度对比示意图。
图12附图为本发明的不同处理组小鼠足趾容积对比示意图。
图13附图为本发明的不同处理组小鼠足趾容积对比示意图。
图14附图为本发明的小鼠踝关节H&E染色检测组织损伤和炎症细胞浸润示意图。
图15附图为本发明的使用ELISA检测小鼠血清三种症状指标示意图。
图16附图为本发明的不同处理下小鼠对机械刺激敏感程度对比示意图。
图17附图为本发明的不同处理组小鼠炎症指标对比示意图。
图18附图为本发明的不同处理下小鼠对机械刺激敏感程度对比示意图。
图19附图为本发明的不同处理组小鼠炎症指标对比示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅附图1-19，为本发明公开的一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物。
实施例一：评估注射用头孢唑林钠对类风湿性关节炎小鼠的治疗及疼痛缓解作用
1、实验材料和方法
1.1、实验动物及分组
实验动物：野生型SPF级雄性BALB/c小鼠(6-8周龄)购买自扬州大学实验动物中心，并于西北大学实验中心按照标准饲养条件饲养，环境温度(22±3)℃，湿度(55±5)％，光照:12h/12h昼夜交替，小鼠可自由摄食和饮水。
开始实验前，所有动物在该环境中适应性饲养一周。
依据实验需要，实验动物共分为6组：空白组，关节炎组，地塞米松组，头孢唑林低剂量组、头孢唑林中剂量组、头孢唑林高剂量组。
1.2、类风湿性关节炎造模方法
使用浓度为0.01mol/L无菌醋酸将牛Ⅱ型胶原(Chondrex)调配至终浓度为2g/L，并避光置于4℃环境下，旋转过夜至溶解完全。取等量弗氏完全佐剂(Chondrex)或弗氏不完全佐剂(Chondrex)于冰上，与牛Ⅱ型胶原充分乳化制成胶原乳剂备用。
除空白组外，其他各组均建立类风湿性关节炎模型。第0天，在小鼠尾根部皮内注射100μL牛Ⅱ型胶原与弗氏完全佐剂制成的胶原乳剂。此外，在第21天注射牛Ⅱ型胶原与弗氏不完全佐剂制成的胶原乳剂100μL以加强免疫效果。空白组注射等体积0.9％氯化钠溶液。
1.3、给药方法
类风湿性关节炎造模成功后(即免疫加强后)，对地塞米松组，通过尾静脉注射1mg/kg地塞米松磷酸钠注射液，每隔三天给药1次，共注射7次。对头孢唑林低剂量组，头孢唑林中剂量组，头孢唑林高剂量组，分别注射头孢唑林钠(源叶生物)200mg/kg，400mg/kg和800mg/kg。每隔三天给药1次，共注射7次。注射用头孢唑林钠使用0.9％氯化钠溶液作为溶解剂。空白组和模型组分别注射等体积的生理盐水。
1.4、类风湿性关节炎动物评价
从加强免疫当天开始，每隔3天对各组小鼠进行次关节指数评分。观测记录小鼠踝关节红肿程度，小鼠活动程度以及不同组小鼠关节指数。关节指数按如下方式计分：关节正常且无明显红肿(0分)；小鼠出现1个趾关节红肿(1分)；小鼠出现2个及以上趾关节红肿(2分)；小鼠整个脚掌红肿(3分)；小鼠整个脚掌严重红肿，并且踝或腕关节变形或强直(4分)。对小鼠四肢关节分别评分，并进行累加，总评分为0-16分。
1.5机械刺激法检测痛觉阈值
从第一次给药开始，每次给药后3h分别测定各组的机械刺激痛阈值。首先，将小鼠置于机械测痛仪的测痛笼中适应20min，用Von-Frey机械刺激针垂直刺激小鼠足底中部，继而记录小鼠反应情况，若在刺激时间内小鼠出现迅速弹足，缩足或舔足等活动则记为阳性反应。若小鼠未出现此类反应，则记为阴性；使用up-down法测定及分析50％缩足阈值。
1.6、组织病理检测
将小鼠麻醉后处死，使用生理盐水冲洗关节组织，随后在10％多聚甲醛溶液中固定，使用石蜡包埋后，将组织切成4微米切片用H&E染色。使用Olympus BX51荧光显微镜观测染色后切片，观察炎性细胞浸润以及组织损伤情况。
1.7、ELISA检测炎症因子水平
将小鼠麻醉后处死，从小鼠眼球部取血，在室温下静置2h后，按照3000r/min速度离心10min，随后回收血清。继而按照ELISA试剂盒官方说明分别测定不同组小鼠血清中TNF-α，IL-6和IL-1β的水平。
1.8、实验结果
图1为不同处理条件下小鼠踝关节红肿程度情况对比
A:空白组B:关节炎组C:地塞米松组D:头孢唑林低剂量组E:头孢唑林中剂量组F:头孢唑林高剂量组；
图2为不同处理条件小鼠关节得分。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性；
图3为不同处理下小鼠对机械刺激敏感程度(50％机械缩爪阈值)。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性；
图4为不同处理条件下小鼠踝关节组织炎性细胞浸润和组织损伤示意图。鼠踝关节H&E染色检测组织损伤和炎症细胞浸润实验结果显示，A:空白组B:关节炎组C:地塞米松组D:头孢唑林低剂量组E:头孢唑林中剂量组F:头孢唑林高剂量组
图5为不同处理条件下小鼠炎症指标对比示意图，使用ELISA分别检测小鼠血清中三个关节炎炎症指标(A)TNF-α(B)IL-1β和(C)IL-6的含量。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性；
从图1和图2中可以看出，模型组小鼠踝关节明显红肿，关节指数评分显著高于其他组。使用地塞米松和不同剂量的头孢唑林，都可以缓解踝关节红肿情况，并降低关节得分。头孢唑林中等剂量和高剂量治疗效果最好，优于地塞米松组。
由图3实验结果显示，模型组小鼠对机械刺激敏感程度显著低于其他各组。使用地塞米松以及不同剂量的头孢，都可以提升疼痛敏感阈值，中等剂量和高剂量治疗组提升效果最好，且与空白组无统计学差异。
由图4中H&E组织病理染色结果显示，正常组小鼠踝关节未出现组织结构损伤和炎症细胞浸润。模型组小鼠踝关节组织损伤严重，且有明显炎症细胞浸润。地塞米松组显示出炎症细胞浸润降低。头孢唑林低、中、高剂量组炎症细胞都少于模型组，高剂量组炎症细胞浸润最少。并且头孢唑林中，高剂量组炎症细胞浸润都少于地塞米松组。
由图5结果显示，类风关模型组小鼠炎症三个炎症指标对比正常组都有显著上升。地塞米松组以及头孢唑林低，中，高组都能降低这些炎症指标。且头孢唑林中，高剂量组炎症指标都低于地塞米松组。
实施例二：评估注射用头孢呋辛钠对痛风性关节炎大鼠的治疗及疼痛缓解作用
2、实验动物及方法
2.1动物及分组
实验动物：野生型SPF级健康雄性SD大鼠(180±20g)购买自扬州大学实验动物中心，并于西北大学实验中心按照标准饲养条件饲养，环境温度(22±3)℃，湿度(55±5)％，光照:12h/12h昼夜交替，所有大鼠可自由摄食和饮水。
开始实验前，所有动物在该环境中适应性饲养一周。
依据实验需要，实验动物共分为6组：空白组，痛风组，阳性药组(地塞米松磷酸钠注射液)，头孢呋辛低剂量组，头孢呋辛中剂量组，头孢呋辛高剂量组。
2.2痛风性关节炎造模方法
采用尿酸钠诱导大鼠足趾部痛风的方法对空白组除外大鼠建立急性痛风模型。首先，用生理盐水和吐温80(体积9:1)将尿酸钠配制成25mg/ml的尿酸钠混悬液。将大鼠麻醉后，注射0.2mL尿酸钠混悬液到需要造模大鼠踝关节的骨关节腔内。对照组大鼠则在相同部位注射相同体积的生理盐水。造模1-2小时后，观察大鼠足趾部是否出现明显肿胀。
2.3给药方法
痛风性关节炎造模完成24h后开始给药，对地塞米松组，通过尾静脉注射0.5mg/kg地塞米松磷酸钠注射液，每天给药1次，共注射3次。对头孢呋辛低剂量组100mg/kg，头孢呋辛中剂200mg/kg，头孢呋辛高剂量组400mg/kg。每天给药1次，共注射3次。注射用头孢呋辛钠使用0.9％氯化钠溶液作为溶解剂。空白组和模型组分别注射等体积的生理盐水。
2.4痛风性关节炎动物评价
在给药开始第0h，2h，4h，8h，16h，24h，36h，48h，60h和72h分别采用足趾容积测量仪测量每组大鼠踝关节同一部位的容积值，记录大鼠踝关节肿胀度。
2.5机械刺激法检测痛觉阈值
从给药第1天开始，在第0h，2h，4h，8h，16h，24h，36h，48h，60h和72h分别测定各组大鼠的机械刺激痛阈值。首先，将大鼠置于机械测痛仪的测痛笼中适应5min，用Von-Frey机械刺激针垂直刺激大鼠足底中部，继而记录大鼠反应情况，若在刺激时间内实验动物出现迅速弹足，缩足或舔足等活动则记为阳性反应。若未出现此类反应，则为阴性；按照up-down法测定及分析50％缩足阈值。
2.6组织病理检测
在最后一次给药和检测结束后，将大鼠麻醉后处死，切开踝关节囊，使用生理盐水冲洗踝关节滑膜组织，随后在10％多聚甲醛溶液中固定，使用石蜡包埋后，将组织切成4微米切片，通过H&E方法染色。使用Olympus BX51荧光显微镜观测染色后切片，观察炎性细胞浸润以及组织损伤情况。
2.7ELISA检测
在最后一次给药和检测结束后，从大鼠眼球部取血，在室温下静置2h后，用低温高速离心机在3000r/min条件下离心10min，回收血清。按ELISA试剂盒官方说明书进行操作，绘制标准曲线，测定上清液中IL-1β，IL-8，TNF-α的水平。
2.8实验结果
图6为不同处理条件下，大鼠踝关节肿胀程度对比。A:空白组B:关节炎组C:地塞米松组D:头孢呋辛低剂量组E:头孢呋辛中剂量组F:头孢呋辛高剂量组；
图7为不同处理条件下，大鼠足趾容积对比。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性；
图8为使用机械刺激法检测不同处理组大鼠痛觉阈值。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性；
图9为使用ELISA分别检测大鼠血清中三个痛风性关节炎常用炎症指标(A)IL-1β(B)TNF-α和(C)IL-8的含量。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性。
图10为大鼠踝关节H&E染色检测组织损伤和炎症细胞浸润。A:空白组B:关节炎组C:地塞米松组D:头孢呋辛低剂量组E:头孢呋辛中剂量组F:头孢呋辛高剂量组
由图6和图7结果显示，痛风性关节炎模型组大鼠右踝关节肿胀程度明显高于空白组，使用地塞米松和不同剂量的头孢呋辛都能缓解大鼠踝关节的肿胀程度。头孢呋辛中高剂量组都要优于地塞米松组，且与空白组无统计学差异。
由图8实验结果显示，模型组大鼠对机械刺激敏感程度显著低于其他各组。使用不同剂量的头孢呋辛，都可以提升疼痛敏感阈值，中等剂量和高剂量治疗组提升效果最好，且与空白组无统计学差异
由图9结果显示，痛风模型组大鼠炎症三个炎症指标对比正常组都有显著上升。地塞米松组以及头孢呋辛低，中，高组都能降低这些炎症指标。且头孢呋辛中，高剂量组，炎症指标都低于地塞米松组。
由图10大鼠踝关节H&E组织病理染色结果显示，正常组大鼠踝关节未出现组织结构损伤和炎症细胞浸润。痛风模型组大鼠踝关节组织损伤严重，且有明显炎症细胞浸润。地塞米松组显示出炎症细胞浸润降低。头孢呋辛低、中、高剂量组炎症细胞都少于模型组，高剂量组炎症细胞浸润最少。并且头孢呋辛中，高剂量组炎症细胞都少于地塞米松组。
实施例三：评估注射用头孢噻肟钠和地塞米松磷酸钠注射液组合对慢性炎症疼痛小鼠的治疗及疼痛缓解作用
3.材料和方法
3.1实验动物及分组
实验动物：野生型SPF级雄性BALB/c小鼠(6-8周龄)购买自扬州大学实验动物中心，并于西北大学实验中心按照标准饲养条件饲养，环境温度(22±3)℃，湿度(55±5)％，光照:12h/12h昼夜交替，小鼠可自由摄食和饮水。
开始实验前，所有动物在该环境中适应性饲养一周。
依据实验需要，实验动物共分为7组：空白组，模型组，地塞米松组，头孢噻肟低剂量组，头孢噻肟高剂量组，头孢噻肟低+地塞米松组，头孢噻肟高+地塞米松组。
3.2慢性炎症疼痛造模方法
本实施例采用注射弗氏完全佐剂的方法建立小鼠慢性炎症疼痛模型。将需要造模的小鼠麻醉后，在左侧足皮下组织注射弗氏完全佐剂溶液20μL，造成慢性炎症疼痛模型。造模48h后，观测足部出现明显红肿，小鼠行动迟缓，则表明造模成功。
3.3给药方法
慢性炎症性疼痛造模成功后，对地塞米松组，通过尾静脉注射1mg/kg地塞米松磷酸钠注射液，每天给药1次，共注射7次。对头孢噻肟低剂量组，头孢噻肟高剂量组，分别注射头孢噻肟钠(源叶生物)200mg/kg，600mg/kg。每天给药1次，共注射7次。头孢噻肟低+地塞米松组以及头孢噻肟高+地塞米松组采用和单药注射相同的剂量。注射用头孢噻肟钠使用0.9％氯化钠溶液作为溶解剂。空白组和模型组分别注射等体积的生理盐水。
3.4慢性炎性疼痛模型动物评价
在造模前和每天给药后的2h，分别采用足趾容积测量仪测量每组小鼠足部同一部位的容积值，记录小鼠踝关节肿胀度。
3.5机械刺激法检测痛觉阈值
从给药第1天开始，每次给药后3h分别测定各组的机械刺激痛阈值。首先，将小鼠置于机械测痛仪的测痛笼中适应5min，用Von-Frey机械刺激针垂直刺激小鼠足底中部，继而记录小鼠反应情况，若在刺激时间内小鼠出现迅速弹足，缩足或舔足等活动则记为阳性反应。若小鼠未出现此类反应，则记为阴性；按照up-down法测定及分析小鼠机械疼痛阈值。
3.6组织病理检测
将小鼠麻醉后处死，解剖获取小鼠踝关节组织，并使用生理盐水冲洗，随后在10％多聚甲醛溶液中固定，使用石蜡包埋后，将组织切成4微米切片，通过H&E方法染色。使用Olympus BX51荧光显微镜观测染色后切片，观察炎性细胞浸润以及组织损伤情况。
3.7ELISA检测炎症因子水平
将小鼠麻醉后处死，从小鼠眼球部取血，在室温下静置2h后，按照3000r/min速度离心10min，随后回收血清。继而按照ELISA试剂盒官方说明，绘制标准曲线，分别测定TNF-α，IL-6和IL-1β的水平。
3.8实验结果
图11为不同处理组小鼠踝关节红肿程度。A:空白组B:关节炎组C:地塞米松组D:头孢噻肟低剂量组E:头孢噻肟中剂量组F:头孢噻肟低+地塞米松组G：头孢噻肟高+地塞米松
图12为不同处理下小鼠足趾容积检测。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性。
图13为使用机械刺激法检测不同处理组小鼠痛觉阈值。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性；
图14为小鼠踝关节H&E染色检测组织损伤和炎症细胞浸润。A:空白组B:关节炎组C:地塞米松组D:头孢噻肟低剂量组E:头孢噻肟中剂量组F:头孢噻肟低+地塞米松组G：头孢噻肟高+地塞米松；
图15.使用ELISA分别检测小鼠血清中三个炎症指标(A)IL-1β(B)IL-6和(C)TNF-α的含量。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性。
从图11和12中可以看出，模型组小鼠足部明显红肿，且足趾容积显著高于其他组。使用地塞米松和不同剂量的头孢噻肟，都可以缓解踝关节红肿情况，降低小鼠足趾容积。高剂量头孢噻肟治疗效果优于地塞米松组，不同剂量头孢噻肟与地塞米松组合效果较单独使用更优。
如图13实验结果显示，模型组小鼠对机械刺激敏感程度显著低于其他各组。使用不同剂量的头孢噻肟，都可以提升疼痛敏感阈值，且提升效果优于地塞米松组，不同剂量头孢噻肟与地塞米松组合效果较单独使用更优。
如图14小鼠踝关节H&E组织病理染色结果显示，正常组小鼠踝关节未出现组织结构损伤和炎症细胞浸润。模型组小鼠踝关节组织损伤严重，且有明显炎症细胞浸润。地塞米松组显示出炎症细胞浸润降低。头孢噻肟低、高剂量组炎症细胞都少于模型组，高剂量组炎症细胞浸润更少。不同剂量头孢噻肟与地塞米松组合炎症细胞浸润降低效果较单独使用更优。
如图15结果所示，慢性炎症疼痛模型组小鼠炎症三个炎症指标对比正常组都有显著上升。地塞米松组以及头孢低，高组都能显著降低这些炎症指标。特别的头孢噻肟高剂量组中三个炎症指标水平都低于地塞米松组。此外，不同剂量头孢噻肟与地塞米松组合对炎症因子指标的降低效果较单独使用更优。高剂量头孢噻肟与地塞米松组合三个炎症指标与空白组无统计学差异。
实施例四：评估注射用头孢哌酮钠对坐骨神经痛小鼠的治疗及疼痛缓解作用
4实验材料和方法
4.1实验动物及分组
野生型SPF级雄性BALB/c小鼠(6-8周龄)购买自扬州大学实验动物中心，并于西北大学实验中心所按照标准饲养条件饲养，环境温度(22±3)℃，湿度(55±5)％，光照:12h/12h昼夜交替，小鼠可自由摄食和饮水。
开始实验前，所有动物在该环境中适应性饲养一周。
依据实验需要，实验动物共分为6组：空白组，关节炎组，地塞米松组，头孢哌酮低剂量组，头孢哌酮中剂量组，头孢哌酮高剂量组。
4.2坐骨神经痛造模方法
将需要造模小鼠进行麻醉，使其背部朝上置于操作台，在左侧大腿处备皮，涂抹酒精消毒，割开皮肤后，使用羊肠线结扎坐骨神经干，结扎标准为引起动物小腿肌肉轻度颤动反应。将结扎后的坐骨神经复位，缝合皮肤，并在造模小鼠伤口处注射青霉素钠防止感染。造模完成后，对小鼠实行7天的恢复性饲养。对假手术组，只在割开皮肤后，缝合伤口，不进行性神经结扎。
4.3给药方法
造模七天后，对地塞米松组，通过尾静脉注射1mg/kg地塞米松磷酸钠注射液，每天给药1次，共注射7次。对头孢哌酮钠低剂量组，头孢哌酮中剂量组，头孢哌酮高剂量组，分别注射头孢哌酮钠(源叶)100mg/kg，200mg/kg和600mg/kg。每天给药1次，共注射7次。注射用头孢哌酮钠使用0.9％氯化钠溶液作为溶解剂。空白组和模型组分别注射等体积的生理盐水。
4.4机械刺激法检测痛觉阈值
从给药第1天开始，每次给药后3h分别测定各组的机械刺激痛阈值。首先，将小鼠置于机械测痛仪的测痛笼中适应5min，用Von-Frey机械刺激针垂直刺激小鼠足底中部，继而记录小鼠反应情况，若在刺激时间内小鼠出现迅速弹足，缩足或舔足等活动则记为阳性反应。若小鼠未出现此类反应，则记为阴性；按照up-down法测定及分析疼痛阈值。
4.5ELISA检测炎症因子水平
在最后一次给药和检测结束后，从小鼠眼球部取血，在室温下静置2h后再3000rpm转速下离心10分钟，回收血清。继而按照ELISA试剂盒官方说明，做标准曲线，分别测定IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。
4.6实验结果
图16为不同处理条件下使用机械刺激法检测对小鼠痛觉阈值。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性
图17.使用ELISA分别检测不同组小鼠血清中三个炎症指标(A)IL-1β(B)IL-6和(C)TNF-α的含量。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性。
如图16实验结果显示，模型组小鼠对机械刺激敏感程度显著低于其他各组。使用不同剂量的头孢哌酮，都可以提升疼痛敏感阈值，中等剂量和高剂量治疗组提升效果最好，且与空白组无统计学差异。
如图17结果显示，坐骨神经痛模型组小鼠炎症三个炎症指标对比正常组都有显著上升。地塞米松组以及头孢哌酮低，中，高组都能降低这些炎症指标。特别的头孢哌酮高剂量组中三个炎症指标含量最低。且头孢哌酮高剂量组，炎症指标都低于地塞米松组。
实施例五：评估注射用头孢他啶对强制性脊柱炎小鼠的治疗及疼痛缓解作用
5、材料和方法
5.1实验动物及分组
野生型SPF级雄性BALB/c小鼠(6-8周龄)购买自扬州大学实验动物中心，并于西北大学按照标准饲养条件饲养，环境温度(22±3)℃，湿度(55±5)％，光照:12h/12h昼夜交替，小鼠可自由摄食和饮水。
开始实验前，所有动物在该环境中适应性饲养一周。
依据实验需要，实验动物共分为6组：空白组，关节炎组，地塞米松组，头孢他啶低剂量组，头孢他啶中剂量组，头孢他啶高剂量组。
5.2强直性脊柱炎造模方法
首先，取蛋白聚糖75μg和弗氏完全佐剂150μL，将两者乳化振荡混匀。第0天，对需要造模的小鼠腹腔注射。在第7天，将蛋白聚糖75μg和弗氏不完全佐剂150μL乳化振荡混匀，给小鼠腹腔注射，加强免疫。最后一次腹腔注射完成一周后，形成强直性脊柱炎小鼠模型。
5.3给药方法
强直性脊柱炎小鼠模型造成后，对地塞米松组，通过尾静脉注射1mg/kg地塞米松磷酸钠注射液，每天给药1次，共注射7次。对头孢他啶低剂量组，头孢他啶中剂量组，头孢他啶高剂量组，分别注射头孢他啶(源叶生物)100mg/kg，200mg/kg和600mg/kg。每天给药1次，共注射7次。注射用头孢他啶使用0.9％氯化钠溶液作为溶解剂。空白组和模型组分别注射等体积的生理盐水。
5.4机械刺激法检测痛觉阈值
从给药第1天开始，每次给药后3h分别测定各组的机械刺激痛阈值。首先，将小鼠置于机械测痛仪的测痛笼中适应20min，用Von-Frey机械刺激针垂直刺激小鼠足底中部，继而记录小鼠反应情况，若在刺激时间内小鼠出现迅速弹足，缩足或舔足等活动则记为阳性反应。若小鼠未出现此类反应，则记为阴性；该方法按照Dixon的up-down法测定及分析缩足阈值50％。
5.5ELISA检测炎症因子水平
将小鼠麻醉后处死，从小鼠眼球部取血，在室温下静置2h后，按照3000r/min速度离心10min，随后回收血清。继而按照ELISA试剂盒官方说明分别测定IL-1β、IL-6和TNF-α的水平
5.6实验结果
图18.使用机械刺激法检测不同处理组小鼠痛觉阈值。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性；
图19.使用ELISA分别检测不同组小鼠血清中三个炎症指标(A)IL-6(B)TNF-α和(C)IL-1β的含量。不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.01,相同字母代表两组之间无显著性。
如图18实验结果显示，模型组小鼠对机械刺激敏感程度显著低于其他各组。使用不同剂量的头孢他啶以及地塞米松都可以提升疼痛敏感阈值，中等剂量和高剂量头孢他啶治疗组提升效果最好，且与空白组无统计学差异。
如图19结果显示，强直性脊柱炎模型组小鼠三个炎症指标对比正常组都有显著上升。地塞米松组以及头孢他啶低，中，高组都能降低这些炎症指标。特别的头孢他啶高剂量组中三个炎症指标含量最低，且头孢他啶中，高剂量组，炎症指标都低于地塞米松组。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (4)

1.头孢菌类抗生素在制备治疗脊柱与骨关节病变的疼痛、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎的药物中的应用；
所述头孢菌类抗生素为注射用剂型，用于针对脊柱与骨关节病变；
所述脊柱与骨关节病变均为无菌性病变；
所述头孢菌类抗生素为头孢噻肟、头孢唑林、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢他啶或其药物学上可接受的盐。
2.头孢噻肟与地塞米松的组合物在制备治疗脊柱与骨关节病变的疼痛的药物中的应用；所述脊柱与骨关病变均为无菌性病变。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述头孢菌素类抗生素均为注射用剂型：溶于生理盐水后可通过静脉滴注、静脉注射、局部病灶注射给药。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述头孢噻肟和地塞米松均为注射用剂型：溶于生理盐水后可通过静脉滴注、静脉注射、局部病灶注射给药。
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