RU2674653C2 - Способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии - ii - Google Patents
Способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии - ii Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674653C2 RU2674653C2 RU2016103098A RU2016103098A RU2674653C2 RU 2674653 C2 RU2674653 C2 RU 2674653C2 RU 2016103098 A RU2016103098 A RU 2016103098A RU 2016103098 A RU2016103098 A RU 2016103098A RU 2674653 C2 RU2674653 C2 RU 2674653C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- subject
- compound
- pharmaceutically acceptable
- solvate
- Prior art date
Links
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 58
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 44
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 37
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 26
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 abstract 1
- 101710115937 Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 abstract 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 44
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 40
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 40
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 32
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 32
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 13
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 13
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 5
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 5
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene hydroxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 3
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 2
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-[2-fluoroethyl(methyl)amino]naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound C1=C(C(C)=C(C#N)C#N)C=CC2=CC(N(CCF)C)=CC=C21 IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000007333 Brain Concussion Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036313 Post-traumatic headache Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000008376 long-term health Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использована для лечения хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ). Способ и применение по изобретению включают введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I). Использование изобретений позволяет предотвратить развитие ХТЭ за счет ингибирования форсфорилирования тау-белка. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сотрясение мозга стало важной проблемой здравоохранения в Соединенных Штатах, Австралии и в других местах по всему миру. Оно свойственно для многих контактных видов спорта, включая, среди прочего, австралийские футбольные кодексы, такие как AFL и NRL, хоккей на льду, американский футбол и бокс. Только в Соединенных Штатах более 300000 связанных со спортом сотрясений мозга случается ежегодно, и показатели растут по всему миру (Ellenbogen et al., 2010, World Neurosurg. 74, 560-575). Ударные повреждения также представляют собой проблему в военной области и на промышленных рабочих местах. В первом случае травматическое повреждение возникает в результате воздействия силы взрыва, которое запускает схожие невропатологические механизмы, которые ведут к невропатологии и осложнениям, неотличимым от хронической травматической энцефалопатии (Goldstein et al (2012) Sci. Transl. Med. 4(134): 1-16). Сотрясение мозга не вызывает тяжелых патологий, таких как геморрагия, и аномалий при структурной визуализации головного мозга (McCrory et al., 2009, Phys. Sportsmed. 37, 141-159). Также может отсутствовать потеря сознания, но сообщалось о многих других жалобах, таких как головокружение, тошнота, ослабленное внимание и концентрация, проблемы с памятью и головная боль. Более высокая вероятность бессознательного состояния возникает при более тяжелых сотрясениях мозга. Эти типы ударных воздействий на голову очень часто встречаются в американском футболе, в котором игроки, в частности, линейные игроки и полузащитники, могут подвергаться больше чем 1000 ударов за сезон (Crisco et al., 2010, J. Athl. Train. 45, 549-559). Эффекты множественных сотрясений мозга более узнаваемы у этих профессиональных футболистов, но значительно меньше известно длительных эффектах повторного сотрясения мозга, оказываемых на головной мозг подростков-любителей. Кроме того, любительские футбольные кодексы подвержены менее строгому регулированию, чем профессиональные кодексы, и головной мозг подростка может быть более подвержен сотрясению мозга. Более хорошо развитая мускулатура шеи профессионального футболиста, более строго контролируемое снаряжение и более хороший последующий уход за травмированным профессионалом обозначает, что долгосрочные проблемы здравоохранения, связанные с сотрясением мозга в спорте, значительно недооценены.
Военные, которые перенесли сотрясение мозга, испытывают ряд вредоносных и хронических медицинских состояний. Сотрясение мозга, встречающееся среди солдат, дислоцированных в Ираке, в значительной мере связано с PTSD и проблемами с физическим здоровьем от 3 до 4 месяцев после того, как солдаты вернулись домой. PTSD и депрессия являются важными посредниками в зависимости между умеренным травматическим повреждением головного мозга и проблемами с физическим здоровьем. PTSD в значительной мере связан с умеренным травматическим повреждением головного мозга. Сообщалось, что в целом 43,9% солдат, которые докладывали о потере сознания, отвечают критериям для PTSD, по сравнению с 27,3% тех, у кого изменялся психический статус, 16,2% тех, у кого были другие повреждения, и 9,1% тех, у кого не было повреждений (Hoge et al, N Engl J Med. 2008; 358,453–63). Также больше чем 1 из 3 возвратившихся солдат, у которых сохранялось связанное с дислокацией сотрясение мозга, имеют головные боли, которые отвечают критериям для посттравматической головной боли (Theeler et al., 2010, Headache: J Head and Face Pain 50, 1262-1272). Показано, что приблизительно у 15% боевого состава сохранялось сотрясение мозга при исполнении служебных обязанностей (Hoge et al, N Engl J Med. 2008; 358,453–63). Повторное сотрясение мозга является серьезной проблемой для боевого состава, причем исследование показывает, что большинство случаев сотрясения мозга связано с контузией. Среднее время между событиями составляло 40 суток, причем 20% переносили второе событие в пределах 2 недель после первого, а 87% в пределах 3 месяцев (MacGregor et al, 2011, J Rehab Research and Develop, 48, 1269-1278).
Результатом влияния от сотрясения мозга и PTSD стало значительное экономическое бремя, (The Congress of the United States - Congressional Budget Office, The Veterans Health Administration’s Treatment of PTSD and Traumatic Brain Injury Among Recent Combat Veterans, February 2012).
Хотя изолированное сотрясение мозга повсеместно рассматривают как безвредное событие, последние исследования (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Blennow et al., 2012, Neuron 76, 886-99) показали, что повторное сотрясение мозга связано с развитием нейродегенеративного нарушения, известного как хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ). ХТЭ рассматривают в качестве нарушения, которое часто возникает в среднем возрасте, через годы или десятилетия после окончания спортивной или военной карьеры (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Приблизительно в трети случаев ХТЭ прогрессирует, но клиническое прогрессирование не всегда является последовательным или предсказуемым. Клинические симптомы широко варьируют, что вероятно обусловлено множеством различных мест повреждения среди атлетов с этим состоянием (Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Тяжесть варьирует от умеренных жалоб до тяжелой недостаточности, сопровождаемой деменцией, симптомами, похожими на болезнь Паркинсона, и изменениями поведения. Клинические симптомы включают неврологические и когнитивные жалобы вместе с психиатрическими и поведенческими отклонениями. Ранние неврологические симптомы могут включать проблемы с речью и нарушенное равновесие, тогда как более поздние симптомы включают атаксию, спастичность, нарушенную координацию и экстрапирамидальные симптомы, с замедленностью движений и тремором (Blennow et al., 2012, Neuron 76, 886-99; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Когнитивные проблемы, такие как дефицит внимания и нарушения памяти, часто становятся основными факторами на более поздних стадиях заболевания, несмотря на то, что могут возникать в различные моменты времени на всем протяжении течения ХТЭ. Психиатрические и поведенческие проблемы включают недостаток интуитивного понимания и способности выносить суждения, депрессию, растормаживание и эйфорию, гипоманию, раздражимость, агрессивность и суицидальные наклонности.
В посмертных исследованиях атлетов с ХТЭ сообщалось об обширном присутствии нейрофибриллярных клубков (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Клубки находят внутри клеток в цитоплазме нейронов, и они состоят из нитевидных агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка. Тау-белок представляет собой нормальный белок аксонов, который связывается с микротрубочками через свое связывающие микротрубочки домены, таким образом способствуя сборке и стабильности микротрубочек. Гиперфосфорилированная форма тау-белка является причиной разборки микротрубочек и, таким образом, ослабленного аксонального транспорта, что ведет к нарушенной нейрональной и синаптической функции, увеличенной предрасположенности к агрегированию тау-белка и последующему формированию нерастворимых волокон и клубков. В отличие от болезни Альцгеймера, клубки у атлетов с ХТЭ склонны к накоплению периваскулярно внутри поверхностных неокортикальных слоев, в частности, в основании борозд. Патология тау-белка при ХТЭ также является неоднородной и неправильно распределенной, что, возможно, связано со многими различными направлениями механических усилий, вызываемых физическими травмами (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735). Полагают, что накопление гиперфосфорилированного тау-белка ведет к развитию ХТЭ и ассоциированных с ней психиатрических и поведенческих нарушений.
Принимая во внимание эти психиатрические и поведенческие нарушения у атлетов с ХТЭ, существует четкая необходимость в терапевтическом вмешательстве для того, чтобы предотвращать и/или лечить хроническую травматическую энцефалопатию.
В настоящем документе ссылку на патентный документ или что-то другое, которая приведена в качестве известного уровня техники, не следует принимать за признание того, что этот документ или другое было известно или что информация, которую оно содержит, являлась частью общедоступного знания на дату приоритета по любому из заявленных пунктов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к лечению состояний, связанных с хронической травматической энцефалопатией, или связанного состояния, обладающего перекрывающимися невропатологией и осложнениями после ударного повреждения.
Соответственно, в одном из аспектов настоящее изобретение предоставляет способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):
Формула (I),
где R1 представляет собой H или C1-4 алкил или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в приготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния у субъекта.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при лечении хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния, композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство.
В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к способу ингибирования прогрессирования заболевания или состояния, связанного с гиперфосфорилированием тау-белка, у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в приготовлении лекарственного средства для ингибирования прогрессирования заболевания или состояния, связанного с гиперфосфорилированием тау-белка, у субъекта, например, ударного повреждения.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта с ударным повреждением, который включает стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способам лечения психиатрических и поведенческих проблем, связанных с ХТЭ, у нуждающегося в этом субъекта, которые включают стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления психиатрические и поведенческие проблемы выбирают из группы, состоящей из депрессии, раздражимости, растормаживания и эйфории, гипомании, агрессивности и суицидальных наклонностей.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способам лечения когнитивных проблем, связанных с ХТЭ, у нуждающегося в этом субъекта, которые включают стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления когнитивные проблемы, связанные с ХТЭ, выбирают из группы, состоящей из дефицита внимания и нарушений памяти.
Различные термины, которые использованы на всем протяжении описания, имеют значения, которые легко поняты специалисту, для которого они предназначены. Однако для удобства пользования некоторые из этих терминов определены далее.
Термин «хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ)», как используют повсюду в описании, представляет собой состояние, которое возникает в ответ на повторное сотрясение мозга, ведущее к накоплению нейрофибриллярных клубков, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-белка. Периваскулярное появление этих нейрофибриллярных клубков в поверхностных неокортикальных слоях и, в частности, в основании борозд, является уникальным для атлетов и связано с последующим развитием психиатрических и поведенческих нарушений.
Термин «гиперфосфорилирование тау-белка», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение фосфорилированной формы тау-белка, которая вызывает разборку микротрубочек и, таким образом, ослабленный аксональный транспорт, что ведет к нарушенной нейрональной и синаптической функции, увеличенной предрасположенности к агрегированию тау-белка и последующему формированию нерастворимых волокон и клубков.
В этом отношении, состояние заболевания, известное как хроническая травматическая энцефалопатия, связано с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка, что ведет к нарушению нейрональной и синаптической функции, увеличенной предрасположенности к агрегированию тау-белка, последующему формированию нерастворимых волокон и клубков и развитию психиатрических и поведенческих нарушений.
Связанное состояние представляет собой состояние, которое имеет перекрывающуюся невропатологию и осложнения.
Термин «предотвращать», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение вмешательства, которое предотвращает или отсрочивает начало заболевания или состояния у субъекта. Термин «лечить», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение вмешательства, которое улучшает прогноз и/или состояние субъекта в отношении заболевания или состояния.
Термин «субъект», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение субъекта человека или животного.
Настоящее изобретение, кроме того, имеет военные применения, такие как введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в медицинском пункте вскоре после контузионного повреждения или травматических событий, затрагивающих голову, или в период после восстановления.
Также следует понимать, что объем настоящего изобретения, кроме того, включает ветеринарные применения. Например, субъект животное может представлять собой млекопитающее, примата, сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корову, овцу, свинью или козу), животное-компаньон (например, собаку, кошку), лабораторное тестовое животное (например, мышь, крысу, морскую свинку, птицу, кролика), животное с ветеринарной значимостью или животное с экономической значимостью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг. 1 представлена иммуногистология с использованием антитела для фосфорилированного тау-белка на срезах головного мозга человека, у которого диагностирована ХТЭ, которая демонстрирует периваскулярное появление (A) гиперфосфорилированного тау-белка в поверхностных неокортикальных слоях и, в частности, в основании борозд (B) (from McKee et al, 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735).
На фиг. 2 представлены эффекты соединения формулы (I’’), оказываемые на фосфорилирование тау-белка после ударного повреждения. Следует отметить, что ударное повреждение у крыс вызывает экстенсивное фосфорилирование тау-белка (B) через 3 суток после ударного происшествия по сравнению с непораженными животными (A). Введение соединения формулы (I’’) через 30 минут после индукции повреждения ведет к почти полному ингибированию фосфорилирования тау-белка в этот момент времени через 3 суток (C).
На фиг. 3 представлена объективная оценка иммунологического мечения, представленного выше на фиг. 2, которой достигают способами цветовой развертки для того, чтобы определять процентную долю DAB на сканируемых слайдах, как описано ранее подробно (Helps et. al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 20(1): 82-90).
На фиг. 4 представлена схематическая модель того, как ударные происшествия приводят к высвобождению вещества P и последующему гиперфосфорилированию тау-белка. Нейрональные чувствительные волокна, окружающие кровеносные сосуды, подвергаются растяжению в ответ на ударное происшествие. Получаемая механическая стимуляция активирует механорецепторы и запускает высвобождение вещества P. Вещество P связывается со своими рецепторами, что активирует группу киназ, для которых известна связь с гиперфосфорилированием тау-белка. Гиперфосфорилирование тау-белка дестабилизирует микротрубочки и ведет к нейрофибриллярным клубкам.
На фиг. 5 представлены поля напряжений после имитации ускорения вращения в моделях, воспроизводящих ткань головного мозга без борозд (A) и ткань головного мозга со сложными строением борозд (B-D). Более высокое напряжение показано черным, и оно сосредоточено в основании борозд независимо от морфологии борозды.
ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как описано выше, настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представлено как
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представлено как
Соединения формулы (I) можно получать, как описано в EP 1 103 546 B1 (который включен посредством ссылки в полном объеме).
Этот вариант осуществления настоящего изобретения направлен на предотвращение и/или лечение заболевания или состояния, связанного с гиперфосфорилированием тау-белка, посредством введения субъекту одного или нескольких соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
Гиперфосфорилирование тау-белка могут индуцировать различные причины, включая, например, ударное происшествие или механический удар, который активирует механорецепторы головного мозга. В связи с этим, гиперфосфорилирование тау-белка может быть ассоциировано, например, с одним или несколькими из накопления гиперфосфорилированного тау-белка с течением времени, как измеряют у одного субъекта, или может представлять собой накопление гиперфосфорилированного тау-белка у одного субъекта по сравнению с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка в популяции.
Заболевания или состояния, связанные с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка у субъекта, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения включают хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ).
Хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ) обычно классифицируют как заболевание, связанное с накоплением клубков, содержащих гиперфосфорилированный тау-белок, причем эти клубки склонны к периваскулярному накоплению в поверхностных неокортикальных слоях, в частности, в основании борозд. В настоящее время не существует анализа крови или лабораторного теста, который является определяющим для диагноза ХТЭ, а подтверждение заболевания обычно происходит после посмертного исследования ткани головного мозга. Тем не менее, множество клинических критериев и анамнез ударных происшествий у субъекта обычно являются достаточными для постановки предположительного диагноза. В связи с этим широко используют Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association) для того, чтобы оценивать множество параметров для того, чтобы предоставлять показатели присутствия и тяжести ХТЭ у субъекта. Радионуклидную медицинскую визуализацию, включая позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), также можно использовать для того, чтобы оценивать присутствие и тяжесть ХТЭ. Способы оценки ХТЭ у субъекта с использованием ПЭТ включают, например, Small et al. (2013) Am. J. Geriatr. Psychiatry. 21: 138-144.
Соответственно, в дополнительном варианте осуществления изобретение может включать стадию диагностики ХТЭ, которую можно осуществлять посредством инъецирования субъекту молекулярного зонда для ПЭТ-визуализации (для того, чтобы визуализировать ХТЭ у живых людей). Известны такие зонды для визуализации, например, FDDNP(2-1-{6-[(2-[F-18]фторэтил)(метил)амино]-2-нафтил}этилиден)малононитрит. Такие зонды способны визуализировать тау-клубки.
В дополнительном варианте осуществления диагностическая стадия может включать оценку уровней общего тау-белка в плазме (T-tau) с использованием иммунологического анализа, например, как описано в Rissen et al, Nature Biotechnology 2010;28:595-599 (которая включена по ссылке в полном объеме).
В одном из вариантов осуществления диагноз ХТЭ можно ставить на основании уровня тау-белка в плазме (на основании указанного выше анализа) выше 1,5 нг/л, например, выше 1,6, выше 1,7, выше 1,8, выше 1,9, выше 2,0, выше 2,1, выше 2,2, выше 2,3, выше 2,4, выше 2,5, выше 2,6 или выше 2,7 нг/л.
В одном конкретном варианте осуществления заболевание или состояние, связанное с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка, представляет собой хроническую травматическую энцефалопатию.
В другом конкретном варианте осуществления заболевание или состояние, связанное с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка, представляет собой ударное происшествие или повреждение.
Одно или несколько соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство также можно использовать в приготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния.
Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в приготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния.
Одно или несколько соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство также можно использовать в фармацевтической композиции для того, чтобы предотвращать и/или лечить хроническую травматическую энцефалопатию или связанное состояние.
Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, когда используют для того, чтобы предотвращать и/или лечить хроническую травматическую энцефалопатию или связанное состояние, композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство.
Введение одного или нескольких соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства также можно применять для того, чтобы ингибировать прогрессирование заболевания или состояния, связанного с хронической травматической энцефалопатией, или связанного состояния у субъекта.
Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ ингибирования прогрессирования хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
Эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, подлежащего доставке, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения конкретно не ограничено, при условии, что оно находится в пределах такого количества и в такой форме, что в целом проявляет полезный или терапевтический эффект. Термин «эффективное количество» представляет собой количество, которое при доставке улучшает прогноз для субъекта. Количество, подлежащее доставке, зависит от конкретных характеристик состояния, которое лечат, вида доставки и характеристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, пол, возраст, генотип, масса тела и переносимость лекарственных средств.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства представляет собой количество, подлежащее доставке для того, чтобы возвращать уровни общего тау-белка (T-tau) в плазме (например, по иммунологическому анализу, идентифицированному ранее в настоящем документе) к меньше чем 1 нг/л, например, меньше чем 0,9 нг/л или меньше чем 0,8 нг/л. Это может включать однократную дозу или повторные дозы.
Соответственно, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения можно выбирать подходящую дозу соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства для доставки в желаемое место действия.
В одном из вариантов осуществления способ относится к способу лечения ударного повреждения, которое включает воздействие на пациента посредством множества (больше чем одного) ударных происшествий. В таком способе лечащий врач должен определять сотрясение мозга, и что субъект имел по меньшей мере одно предыдущее сотрясение мозга. Способы определения, имеет ли субъект сотрясение мозга или нет, включают, например различные нейрофизиологические инструменты оценки (Kelly et al., 2012, Arch Clin Neuropsycho 27, 375-88; Echemendia et al., 2012, Clin Neuropsychol 26, 1077-91). Однако, обнаружение потери памяти, изменения душевного состояния (ментальная холодность, головная боль, головокружение, спутанность, дезориентация), возможная потеря сознания или очаговая неврологическая недостаточность является более широко используемой для полевой постановки диагноза ударного происшествия. Другие диагностические критерии подробно описаны в заключении о состоянии здоровья в соответствии с American Society for Sports Medicine (Br J Sports Med, 2013, 47, 15-26) и сведены на регулярно обновляемом веб-сайте Centres for Disease Control and Prevention (USA) (http://www.cdc.gov/concussion/sports/index.html). Когда это установлено, затем врач должен вводить эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, вводимого субъекту, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг. Например, количество дозы может составлять 0,5 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 3,0 мг/кг, 4,0 мг/кг, 5,0 мг/кг, 6,0 мг/кг, 7,0 мг/кг, 8,0 мг/кг, 9,0 мг/кг, 10,0 мг/кг, 11,0 мг/кг, 12,0 мг/кг, 13,0 мг/кг, 14,0 мг/кг, 15,0 мг/кг, 16,0 мг/кг, 17,0 мг/кг, 18,0 мг/кг, 19,0 мг/кг, 20,0 мг/кг, 21,0 мг/кг, 22,0 мг/кг, 23,0 мг/кг, 24,0 мг/кг, 25,0 мг/кг, 26,0 мг/кг, 27,0 мг/кг, 28,0 мг/кг, 29,0 мг/кг, 30,0 мг/кг, 31,0 мг/кг, 32,0 мг/кг, 33,0 мг/кг, 34,0 мг/кг, 35,0 мг/кг, 36,0 мг/кг, 37,0 мг/кг, 38,0 мг/кг, 39,0 мг/кг, 40,0 мг/кг, 41,0 мг/кг, 42,0 мг/кг, 43,0 мг/кг, 44,0 мг/кг, 45,0 мг/кг, 46,0 мг/кг, 47,0 мг/кг, 48,0 мг/кг, 49,0 мг/кг, 50,0 мг/кг, 51,0 мг/кг, 52,0 мг/кг, 53,0 мг/кг, 54,0 мг/кг, 55,0 мг/кг, 56,0 мг/кг, 57,0 мг/кг, 58,0 мг/кг, 59,0 мг/кг, 60,0 мг/кг, 61,0 мг/кг, 62,0 мг/кг, 63,0 мг/кг, 64,0 мг/кг, 65,0 мг/кг, 66,0 мг/кг, 67,0 мг/кг, 68,0 мг/кг, 69,0 мг/кг, 70,0 мг/кг, 71,0 мг/кг, 72,0 мг/кг, 73,0 мг/кг, 74,0 мг/кг, 75,0 мг/кг, 76,0 мг/кг, 77,0 мг/кг, 78,0 мг/кг, 79,0 мг/кг, 80,0 мг/кг, 81,0 мг/кг, 82,0 мг/кг, 83,0 мг/кг, 84,0 мг/кг, 85,0 мг/кг, 86,0 мг/кг, 87,0 мг/кг, 88,0 мг/кг, 89,0 мг/кг, 90,0 мг/кг, 91,0 мг/кг, 92,0 мг/кг, 93,0 мг/кг, 94,0 мг/кг, 95,0 мг/кг, 96,0 мг/кг, 97,0 мг/кг, 98,0 мг/кг, или 99,0 мг/кг.
В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство вводят субъекту в дозе от 0,25 мг/кг до 25 мг/кг.
В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство вводят субъекту в дозе от 1 мг/кг до 10 мг/кг в пределах 24 часов от ударного происшествия так, что уровни общего тау-белка (T-Tau) в плазме меньше приблизительно 1 нг/л после 7 суток.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве профилактики повреждения, связанного с сотрясением мозга после повреждающего события.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве лечения для повреждения, связанного с сотрясением мозга, после повреждающего события.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве профилактики для того, чтобы снижать гиперфосфорилированный тау-белок.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве лечения для того, чтобы снижать гиперфосфорилированный тау-белок.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество представляет собой количество, которое способно поддерживать концентрацию в крови соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в терапевтическом диапазоне в течение по меньшей мере 3 суток, например, по меньшей мере 4 суток, по меньшей мере 5 суток, по меньшей мере 6 суток, по меньшей мере 7 суток, по меньшей мере 8 суток, по меньшей мере 9 суток, по меньшей мере 10 суток, по меньшей мере 11 суток, по меньшей мере 12 суток, по меньшей мере 13 суток, по меньшей мере 14 суток, по меньшей мере 15 суток, по меньшей мере 16 суток, по меньшей мере 17 суток, по меньшей мере 18 суток, по меньшей мере 19 суток или по меньшей мере 20 суток.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество вводят в виде однократной или множественной дозы.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество вводят в виде однократной или множественной пероральной дозы.
Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, который подвергался множественным ударным происшествиям, который включает стадию введения субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, в виде однократной пероральной дозы в количестве, которое способно поддерживать концентрацию в крови соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в терапевтическом диапазоне в течение по меньшей мере 3 суток, где стадию введения осуществляют после второго ударного происшествия и, при необходимости, снова после каждого дополнительного ударного происшествия.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство вводят в пределах 24 часов от ударного происшествия.
В одном из вариантов осуществления введение обеспечивают в пределах 20 часов, например, в пределах 19 часов, 18 часов, 17 часов, 16 часов, 15 часов, 14 часов, 13 часов, 12 часов, 11 часов, 10 часов, 9 часов, 8 часов, 7 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часов, 3 часов, 2 часов и в пределах 1 часа от ударного происшествия.
В одном из вариантов осуществления пероральная доза имеет форму таблетки, капсулы, питьевых растворов или парентерального средства.
В целом, доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в фармацевтической композиции может находиться в диапазоне 10-5000 мг на субъекта и типично находится в диапазоне 50-2000 мг на субъекта.
В данной области известны способы получения фармацевтических композиций, например, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. и U.S. Pharmacopeia: National Formulary, 1984, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Как рассмотрено в настоящем документе ранее, введение и доставка композиций может происходить, например, посредством внутривенного, интраперитонеального, подкожного, внутримышечного, перорального или топического пути или посредством непосредственной инъекции. Вид и путь введения в большинстве случаев зависит от тяжести и частоты ударных происшествий.
Дозированная форма, частота и назначение зависят от вида и пути введения.
Как описано выше, введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, также может включать использование одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, включая фармацевтически приемлемые соли, аминокислоты, полипептиды, полимеры, растворители, буферы, эксципиенты, консерванты и наполнители, принимая в расчет конкретные физические, микробиологические и химические характеристики средств, подлежащих введению.
Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство можно получать в различных фармацевтически приемлемых композициях, например, в форме водного раствора, масляного препарата, жировой эмульсии, эмульсии, лиофилизированного порошка для восстановления и т. д., и их можно вводить в виде стерильной и апирогенной внутримышечной или подкожной инъекции или в виде инъекции в орган или в виде внедренного препарата или в виде трансмукозального препарата через носовую полость, прямую кишку, матку, вагину, легкие и т. д. Композицию можно вводить в форме пероральных препаратов (например, твердых препаратов, таких как таблетки, каплеты, капсулы, гранулы или порошки; жидких препаратов, таких как сиропы, эмульсии, дисперсии или суспензии).
Следует принимать во внимание, что любое соединение, которое представляет собой пролекарственное средство соединения формулы (I), также входит в объем и сущность изобретения. Термин «пролекарственное средство» используют в его самом широком смысле, и он включает те производные, которые in vivo превращаются в соединения по изобретению. Такие производные без труда придут на ум специалистам в данной области.
Композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство, также могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых консервантов, буферных средств, разбавителей, стабилизаторов, хелатирующих средств, увеличивающих вязкость средств, диспергирующих средств, контролирующих pH средств или изотонических средств.
Примеры подходящих консервантов представляют собой сложные эфиры бензойной кислоты из п-гидроксибензойной кислоты, пропиленгликоль, фенолы, фенилэтиловый спирт или бензиловый спирт. Примеры подходящих буферов представляют собой соли фосфата натрия, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п. Примеры подходящих стабилизаторов представляют собой антиоксиданты, такие как α-токоферол ацетат, α-тиоглицерин, метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, ацетилцистеин, 8-гидроксихинолин, хелатирующие средства, такие как эдетат динатрия. Примеры подходящих увеличивающих вязкость средств, суспендирующих или диспергирующих средств представляют собой замещенные простые эфиры целлюлозы, замещенные сложные эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли, карбомер, полиоксипропиленгликоли, сорбитанмоноолеат, сорбитансесквиолеат, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 60.
Примеры подходящих контролирующих pH средств включают соляную кислоту, гидроксид натрия и т.п. Примеры подходящих изотонических средств представляют собой глюкозу, D-сорбит или D-маннит, хлорид натрия.
Введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в различных вариантах осуществления настоящего изобретения также может быть в форме композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент, суспендирующее средство, смазку, адъювант, наполнитель, систему доставки, эмульсификатор, разрыхлитель, абсорбент, консервант, поверхностно-активное вещество, красящее вещество, скользящее средство, средство против прилипания, связующее средство, ароматизатор или подсластитель, принимая в расчет физические, химические и микробиологические свойства средств, подлежащих введению.
Для этих целей композицию можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляционного спрея, адсорбции, абсорбции, топически, ректально, назально, через слизистую, трансдермально, буккально, вагинально, внутрь желудочков, через имплантированный резервуар в дозированных составах, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, или посредством какой-либо другой удобной дозированной формы. Термин парентерально, как используют в настоящем документе, включает способы подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраперитонеальной, интратекальной, внутрижелудочковой, интрастернальной и внутричерепной инъекции или инфузии.
При парентеральном введении композиции обычно имеют стандартную дозу, стерильную, апирогенную инъецируемую форму (раствор, суспензия или эмульсия, которые можно восстанавливать перед использованием), которая в целом является изотоничной крови реципиента, с использованием фармацевтически приемлемого носителя. Примеры таких стерильных инъецируемых форм представляют собой стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии. Эти суспензии можно формулировать в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие наполнители, диспергирующие или увлажняющие средства и суспендирующие средства. Стерильные инъецируемые формы также могут представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в виде растворов в 1,3-бутандиоле. Среди фармацевтически приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, представлены вода, этанол, глицерин, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы, изотонический раствор хлорида натрия и раствор Хэнка. Кроме того, стерильные жирные масла стандартно используют в качестве растворителей или суспензионных сред. С этой целью можно использовать какое-либо смешанное жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды, кукурузное, хлопковое, арахисовое и сезамовое масло. Жирные кислоты, такие как этилолеат, изопропилмиристат и олеиновая кислота, и их глицеридные производные, включая оливковое масло и касторовое масло, в частности, в их полиоксиэтилированных версиях, можно использовать в приготовлении инъецируемых средств. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или дисперсанты.
Носитель может содержать незначительные количества добавок, таких как вещества, которые увеличивают растворимость, изотоничность и химическую стабильность, например, антиоксиданты, буферы и консерванты.
Кроме того, композиции могут быть в форме, подлежащей восстановлению перед введением. Примеры включают лиофилизацию, распылительную сушку и т.п. для получения подходящей твердой формы для восстановления с использованием фармацевтически приемлемого растворителя перед введением.
Композиции могут содержать один или несколько буферов, наполнителей, изотонических средств и криопротекторов и лиопротекторов. Примеры эксципиентов включают фосфатные соли, лимонную кислоту, химически не восстанавливающие средства, такие как сахароза или трегалоза, полигидроксиспирты, аминокислоты, метиламины и лиотропные соли, которые обычно используют вместо химически восстанавливающих сахаров, таких как мальтоза или лактоза.
При пероральном введении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство обычно формулируют в стандартных дозированных формах, таких как таблетки, каплеты, крахмальные капсулы, порошок, гранулы, крупинки, жевательные пастилки, капсулы, жидкости, водные суспензии или растворы или схожие дозированные формы, с использованием стандартного оборудования и способов, известных в данной области. Такие составы типично содержат твердый, полутвердый или жидкий носитель. Образцовые носители включают эксципиенты, такие как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, минеральное масло, кокосовое масло, масло какао, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, замещенные простые эфиры целлюлозы, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и т.п.
Таблетку можно создавать посредством прессования или формования средства необязательно с использованием одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получать в подходящей машине посредством прессования активного ингредиента в свободной сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанной со связующим средством, смазывающим средством, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки можно создавать в подходящей машине посредством формования смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Для введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства также можно использовать технологию контролируемого высвобождения.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство также можно вводить в виде фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. Для того чтобы дополнительно увеличивать эффект замедленного высвобождения, средство можно формулировать с использованием дополнительных компонентов, таких как растительное масло (например, соевое масло, сезамовое масло, масло камелии, касторовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло); триглицериды средней длины; сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат; производные полисилоксана; альтернативно, водорастворимые высокомолекулярные соединения, такие как гиалуроновая кислота или ее соли, карбоксиметилцеллюлоза натрия, простой эфир гидроксипропилцеллюлозы, коллагенполиэтиленгликольполиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлозаметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон.
Альтернативно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство можно встраивать в гидрофобную полимерную матрицу для контролируемого высвобождения в течение периода в сутки. После этого средство можно превращать в твердый имплантат или пластырь для наружного применения, который подходит для обеспечения эффективных концентраций средств в течение пролонгированного периода времени без необходимости частого повторного дозирования. Такие пленки с контролируемым высвобождением хорошо известны в данной области. Другие примеры полимеров, обыкновенно используемых с этой целью, которые можно использовать, включают неразлагаемые сополимеры этилен-винилацетата, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, которые можно применять наружно или внутрь. Определенные гидрогели, такие как поли(гидроксиэтилметакрилат) или поли(винилспирт), также можно использовать, но для более коротких циклов высвобождения, чем другие полимерные системы высвобождения, такие как те, которые указаны выше.
Носитель также может представлять собой твердый биоразрушаемый полимер или смесь биоразрушаемых полимеров с подходящими временными характеристиками высвобождения и кинетикой высвобождения. Затем средство можно превращать в твердый имплантат, подходящий для обеспечения эффективных концентраций средств в течение пролонгированного периода времени без необходимости частого дозирования. Средство можно встраивать в биоразрушаемый полимер или полимерную смесь любым подходящим образом, известным специалисту в данной области, и можно формировать гомогенную матрицу с использованием биоразрушаемого полимера, или его можно инкапсулировать некоторым образом внутри полимера или из него можно формировать твердый имплантат.
Для топического введения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство может быть в форме раствора, спрея, лосьона, крема (например, неионного крема), геля, пасты или мази. Альтернативно, композицию можно доставлять с помощью липосомы, наносомы, ривосомы или алиментарного диффузионного наполнителя.
Следует принимать во внимание, что также предусмотрены другие формы введения средств, включая использование нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, для доставки таких средств.
ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Далее дана ссылка на эксперименты, в которых осуществлены приведенные выше основные принципы настоящего изобретения. Однако следует понимать, что следующее описание не предназначено для того, чтобы ограничивать универсальность приведенного выше описания.
Пример 1
Сотрясение мозга ведет к накоплению гиперфосфорилированного тау-белка.
На данный момент множество клинических и экспериментальных исследований показывает, что имеет место накопление гиперфосфорилированного тау-белка после ударного повреждения. Накопление нейрофибриллярных клубков, содержащих гиперфосфорилированный тау-белок, представляет собой знаковую патологию хронической травматической энцефалопатии, в частности, когда это накопление является периваскулярным и преимущественно обнаруживаемым в пределах поверхностных неокортикальных слоев, в частности, в основании борозд. В исследованиях у человека (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735) такое распределение гиперфосфорилированного тау-белка без труда наблюдают у субъектов, в анамнезе которых присутствуют повторные ударные происшествия (фиг. 1). В этом конкретном примере показана локализация гиперфосфорилированного тау-белка у футбольного игрока NFL с анамнезом повторного сотрясения мозга. Стоит отметить периваскулярную локализацию гиперфосфорилированного тау-белка (A), причем наибольшее накопление имеет место в основании борозд. Эта патология уникальна для хронической травматической энцефалопатии. Схожее накопление гиперфосфорилированного тау-белка показано после экспериментального сотрясения мозга у животных, несмотря на то, что отсутствие борозд у экспериментальных животных, используемых в этих исследованиях, до настоящего времени служило препятствием для демонстрации того, что такое накопление повторяет паттерн локализации в основании борозд у человека.
Пример 2
Сотрясение мозга ведет к периваскулярному высвобождению вещества P
Установив, что гиперфосфорилированный тау-белок накапливается периваскулярно после ударного повреждения, авторы изобретения использовали животную модель сотрясения мозга для того, чтобы исследовать, вызывает ли сотрясение мозга периваскулярное высвобождение вещества P. Авторы изобретения разработали модель сотрясения мозга на грызунах для того, чтобы воспроизводить ударное происшествие (Donkin et al., 2004, 7th International Neurotrauma Symposium, стр. 75-78, Medimond Publishers, Bologna, Italy), и впоследствии определяли, высвобождалось ли вещество P после такого события. Имело место явное увеличение иммунологической реактивности периваскулярного вещества P головного мозга после ударного происшествия (фиг. 2). Авторы изобретения предполагают, что механическая стимуляция чувствительных нервных волокон отвечала за это периваскулярное высвобождение вещества P. Эти результаты находятся в соответствии с предыдущими исследованиями не в ткани головного мозга, которые демонстрируют, что механическая стимуляция чувствительных нервных волокон индуцирует высвобождение вещества P (Ang et al., 2011, PLoS One 6, e24535).
Пример 3
Введение соединения формулы (I’’) или фармацевтически приемлемой соли предотвращает фосфорилирование тау-белка.
Показав, что механическое повреждение вызывает высвобождение вещества P после ударного повреждения, затем авторы изобретения исследовали, уменьшает ли соединение формулы (I) гиперфосфорилирование тау-белка после ударного повреждения. На фиг. 2 представлены эффекты соединения формулы (I’’), оказываемые на фосфорилирование тау-белка после ударного повреждения. Следует отметить, что ударное повреждение у крыс вызывает экстенсивное фосфорилирование тау-белка (B) через 3 суток после ударного происшествия по сравнению с непораженными животными (A). Введение соединения формулы (I’’) через 30 минут после индукции повреждения (1 мг/кг внутривенно) ведет к почти полному ингибированию фосфорилирования тау-белка в этот момент времени через 3 суток (C). Таким образом, введение соединения формулы (I’’) предотвращает гиперфосфорилирование тау-белка и, таким образом, предотвращает развитие ХТЭ.
Пример 4
Сотрясение мозга вызывает наибольшее механическое напряжение в основании борозд
Установив, что и высвобождение вещества P и накопление гиперфосфорилированного тау-белка, возникавшие после ударного происшествия, остается показать, почему накопление гиперфосфорилированного тау-белка при ХТЭ человека было значительным в основании борозд головного мозга. В примере 2 авторы изобретения показали, что высвобождение вещества P происходит в ответ на стимуляцию механорецепторов на чувствительных нервных волокнах. Один очень инновационный шаг в данном раскрытии состоит в представлении о том, что у животных, имеющих извилины головного мозга, включая человека, борозды защищают кору головного мозга от механических повреждений посредством сосредоточения точек напряжения в основании борозд. Лучше всего это иллюстрируют модели ткани головного мозга, которые и содержат и не содержат борозды в своих пределах, и последующая имитация эффекта механического напряжения (Cloots et al., 2008, Ann. Biomed. Eng. 36, 1203-1215). Имитация эффекта механического напряжения, типичного для ускорения вращения в моделях, воспроизводящих ткань головного мозга, с бороздами и без них, показана на фиг. 5. Более сильное механическое напряжение показано черным. Эти результаты четко показывают, что добавление борозд в модель сосредотачивает напряжение в основании борозд, независимо от морфологии борозды. Этот паттерн механических напряжений обладает заметным сходством с локализацией гиперфосфорилированного тау-белка при вскрытии, о которой сообщали для ХТЭ и которая показана на фиг. 1.
Этот пример подтверждает, что в головном мозге с извилинами при воздействии механического ударного происшествия сосредоточение механической силы происходит в основании борозд, тем самым предпочтительно активируя механорецепторы чувствительных нервов в этом местоположении. В примере 2 уже показано, что активация механорецепторов на чувствительных нервных волокнах вызывает периваскулярное высвобождение вещества P.
Claims (24)
1. Способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ) у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):
Формула (I)
где R1 представляет собой H или C1-4 алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
2. Способ по п. 1, в котором предотвращение и/или лечение ХТЭ включает ингибирование прогрессирования гиперфосфорилирования тау-белка у субъекта.
3. Способ по п. 1, в котором субъект имел ударное повреждение.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где соединение формулы (I) представлено как
5. Способ по любому из пп. 1-3, где соединение формулы (I) представлено как
6. Способ по п. 1, в котором субъект подвергался множественным ударным происшествиям, и который включает стадию введения субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в виде однократной пероральной дозы в количестве, которое способно поддерживать концентрацию в крови соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в терапевтическом диапазоне в течение по меньшей мере 3 суток, где стадию введения осуществляют после второго ударного происшествия и, при необходимости, снова после каждого дополнительного ударного происшествия.
7. Применение соединения формулы (I):
Формула (I)
где R1 представляет собой H или C1-4 алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ) у субъекта.
8. Применение по п. 7, в котором предотвращение и/или лечение ХТЭ включает ингибирование прогрессирования гиперфосфорилирования тау-белка у субъекта.
9. Применение по п. 7, в котором субъект имел ударное повреждение.
10. Применение по любому из пп. 7-9, где соединение формулы (I) представлено как
11. Применение по любому из пп. 7-9, где соединение формулы (I) представлено как
12. Применение по п. 7, в котором субъект подвергался множественным ударным происшествиям, и которое включает введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в виде однократной пероральной дозы в количестве, которое способно поддерживать концентрацию в крови соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в терапевтическом диапазоне в течение по меньшей мере 3 суток, где указанное введение осуществляют после второго ударного происшествия и, при необходимости, снова после каждого дополнительного ударного происшествия.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2013902457A AU2013902457A0 (en) | 2013-07-02 | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy - ii | |
AU2013902457 | 2013-07-02 | ||
PCT/AU2014/050108 WO2015000033A1 (en) | 2013-07-02 | 2014-07-02 | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-ii |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016103098A RU2016103098A (ru) | 2017-08-03 |
RU2016103098A3 RU2016103098A3 (ru) | 2018-06-19 |
RU2674653C2 true RU2674653C2 (ru) | 2018-12-12 |
Family
ID=52142942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016103098A RU2674653C2 (ru) | 2013-07-02 | 2014-07-02 | Способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии - ii |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160136160A1 (ru) |
EP (1) | EP3016657B1 (ru) |
JP (1) | JP6464421B2 (ru) |
KR (1) | KR101903713B1 (ru) |
CN (1) | CN105358153A (ru) |
AU (2) | AU2014286926A1 (ru) |
BR (1) | BR112015032534B1 (ru) |
CA (1) | CA2914523A1 (ru) |
HK (2) | HK1220639A1 (ru) |
IL (1) | IL242898B (ru) |
MX (1) | MX2015017881A (ru) |
NZ (1) | NZ714708A (ru) |
RU (1) | RU2674653C2 (ru) |
SG (1) | SG11201509855VA (ru) |
WO (1) | WO2015000033A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201508872B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3746078A4 (en) * | 2018-02-02 | 2021-11-17 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) | ORAL FORMULATIONS AND USES THEREOF |
CN111741755B (zh) * | 2018-02-02 | 2024-04-16 | 尤斯特拉里斯制药有限公司(以普雷舒拉纽罗作为商号) | 肠胃外制剂及其用途 |
US20230124548A1 (en) * | 2019-08-23 | 2023-04-20 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Therapeutic Methods And Uses Thereof |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003006016A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of nk-1 receptor antagonists with pyridinic structure, for the treatment of brain, spinal or nerve injury |
US20090253698A1 (en) * | 2000-01-18 | 2009-10-08 | Alan John Nimmo | Brain, Spinal and Nerve Injury Treatment |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6303790B1 (en) | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
-
2014
- 2014-07-02 KR KR1020167000309A patent/KR101903713B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-02 BR BR112015032534-3A patent/BR112015032534B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-02 MX MX2015017881A patent/MX2015017881A/es unknown
- 2014-07-02 AU AU2014286926A patent/AU2014286926A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 JP JP2016522141A patent/JP6464421B2/ja active Active
- 2014-07-02 CA CA2914523A patent/CA2914523A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 WO PCT/AU2014/050108 patent/WO2015000033A1/en active Application Filing
- 2014-07-02 SG SG11201509855VA patent/SG11201509855VA/en unknown
- 2014-07-02 EP EP14819550.6A patent/EP3016657B1/en active Active
- 2014-07-02 RU RU2016103098A patent/RU2674653C2/ru active
- 2014-07-02 US US14/902,228 patent/US20160136160A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 CN CN201480038316.8A patent/CN105358153A/zh active Pending
- 2014-07-02 NZ NZ714708A patent/NZ714708A/en unknown
-
2015
- 2015-12-03 IL IL242898A patent/IL242898B/en active IP Right Grant
- 2015-12-03 ZA ZA2015/08872A patent/ZA201508872B/en unknown
-
2016
- 2016-07-25 HK HK16108842.5A patent/HK1220639A1/zh unknown
- 2016-08-15 HK HK16109746.0A patent/HK1221637A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-31 AU AU2019257499A patent/AU2019257499A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090253698A1 (en) * | 2000-01-18 | 2009-10-08 | Alan John Nimmo | Brain, Spinal and Nerve Injury Treatment |
WO2003006016A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of nk-1 receptor antagonists with pyridinic structure, for the treatment of brain, spinal or nerve injury |
US20060247240A1 (en) * | 2001-07-10 | 2006-11-02 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
STERN RA. et al., Long-term consequences of repetitive brain trauma: chronic traumatic encephalopathy, PM R., 2011 Oct;3(10 Suppl 2):S460-7 - с.s460-s466. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016103098A (ru) | 2017-08-03 |
IL242898B (en) | 2020-06-30 |
US20160136160A1 (en) | 2016-05-19 |
JP6464421B2 (ja) | 2019-02-06 |
KR20160029066A (ko) | 2016-03-14 |
EP3016657B1 (en) | 2019-06-26 |
HK1221637A1 (zh) | 2017-06-09 |
KR101903713B1 (ko) | 2018-10-04 |
RU2016103098A3 (ru) | 2018-06-19 |
NZ714708A (en) | 2019-06-28 |
CN105358153A (zh) | 2016-02-24 |
EP3016657A1 (en) | 2016-05-11 |
CA2914523A1 (en) | 2015-01-08 |
AU2014286926A1 (en) | 2015-12-17 |
EP3016657A4 (en) | 2017-03-22 |
JP2016523262A (ja) | 2016-08-08 |
HK1220639A1 (zh) | 2017-05-12 |
BR112015032534A2 (pt) | 2017-07-25 |
AU2019257499A1 (en) | 2019-11-21 |
BR112015032534B1 (pt) | 2020-03-03 |
SG11201509855VA (en) | 2016-01-28 |
MX2015017881A (es) | 2016-09-14 |
ZA201508872B (en) | 2017-08-30 |
WO2015000033A1 (en) | 2015-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019257499A1 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-II | |
US20220218663A1 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-i | |
KR20150027800A (ko) | 경도 인지 장해의 예방 및/또는 치료제 | |
US20180296564A1 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy - iii | |
US20180263993A1 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iv | |
TW201806621A (zh) | 乙醯膽鹼酯酶抑制劑和艾達魯吡啶用於在帕金森氏病患者中減少跌倒之用途 | |
Bang et al. | Improvement of Lingual Dystonia Following Cerebellar Infarction through Botulinum Toxin Injection: a Case Report | |
Mila | Alzheimer | |
Milà | Alzheimer’s Association International Conference 2018 | |
KR20150085131A (ko) | 경막 내 반복 투여를 위한 클로로프로카인계 제약 조성물 | |
WO2013115083A1 (ja) | ドネペジルを含む線維筋痛症の治療剤 | |
US20150259302A1 (en) | Indication of naphtho[2,3-f]quinoxaline-7,12-dione compound in alleviating pain | |
WO1998026778A1 (fr) | Medicaments pour traiter/prevenir les mouvements anormaux qui accompagnent les troubles du systeme nerveux extrapyramidal | |
JPWO2014088106A1 (ja) | 線維筋痛症の予防または治療薬 |