JP2016523262A - 慢性外傷性脳障害ｉｉを予防及び／又は治療する方法 - Google Patents
慢性外傷性脳障害ｉｉを予防及び／又は治療する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016523262A JP2016523262A JP2016522141A JP2016522141A JP2016523262A JP 2016523262 A JP2016523262 A JP 2016523262A JP 2016522141 A JP2016522141 A JP 2016522141A JP 2016522141 A JP2016522141 A JP 2016522141A JP 2016523262 A JP2016523262 A JP 2016523262A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- subject
- solvate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 49
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 49
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 46
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 28
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 claims description 26
- 230000009514 concussion Effects 0.000 claims description 26
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 3,5-bis- (trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- (piperazin-1-yl) -4-o-tolylnicotinamide Chemical compound 0.000 abstract description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 53
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 53
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 19
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 12
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 12
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 9
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 6
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 6
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 5
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000007333 Brain Concussion Diseases 0.000 description 2
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 2
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 2
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-[2-fluoroethyl(methyl)amino]naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound C1=C(C(C)=C(C#N)C#N)C=CC2=CC(N(CCF)C)=CC=C21 IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013883 Blast injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 0 C*(Cc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)C(c(cnc(N(CC1)CCN1I)c1)c1-c1c(C)cccc1)=O Chemical compound C*(Cc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)C(c(cnc(N(CC1)CCN1I)c1)c1-c1c(C)cccc1)=O 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1-c(cc(N1CCN(C)CC1)nc1)c1C(N(C)Cc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)=O Chemical compound Cc(cccc1)c1-c(cc(N1CCN(C)CC1)nc1)c1C(N(C)Cc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)=O HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010036313 Post-traumatic headache Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 208000012759 altered mental status Diseases 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、対象にＮ−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルニコチンアミド、又はその４−アルキル−ピペラジン−１−イル誘導体を投与することによる、慢性外傷性脳障害を予防及び／又は治療する方法に関する。【選択図】図４
Description
本発明は、慢性外傷性脳障害を予防及び／又は治療する方法に関する。
震盪は、米国、豪州及び国際的に他でも重大な公的健康問題となっている。これは、中でも、豪州フットボールコード、例えば、ＡＦＬ及びＮＲＬ、アイスホッケー、アメリカンフットボール、並びにボクシングを含む、多数のコンタクトスポーツにおいて共通する。米国単独でも、毎年３００，０００件を越えるスポーツ関連の震盪が発生しており、その数は世界的に増加しつつある（Ｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎら、２０１０、Ｗｏｒｌｄ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７４、５６０〜５７５）。震盪性損傷はまた、軍隊及び産業の仕事場における問題でもある。前者の場合、爆発のエネルギーへの暴露から生じる外傷性脳損傷は、慢性外傷性脳障害と区別できない神経病理及び後遺症を導く、類似の神経病理学的機序を開始させる（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（２０１２）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．４（１３４）：１〜１６）。震盪は、肉眼所見、例えば、出血、及び構造的脳画像における異常を引き起こさない（ＭｃＣｒｏｒｙら、２００９、Ｐｈｙｓ．Ｓｐｏｒｔｓｍｅｄ．３７、１４１〜１５９）。意識消失も存在しないことがあるが、多くの他の愁訴、例えば、眩暈、吐き気、注意力及び集中力の低下、記憶障害、並びに頭痛が報告されている。震盪が深刻であればあるほど、意識を失う可能性が高い。この種の震盪性頭部衝撃は、アメリカンフットボールにおいて非常に頻発し、その運動選手、特に、ラインマン及びラインバッカーは、１シーズン当たり１，０００回を越える衝撃にさらされることがある（Ｃｒｉｓｃｏら、２０１０、Ｊ．Ａｔｈｌ．Ｔｒａｉｎ．４５、５４９〜５５９）。複数回の震盪の作用は、これらのプロのフットボール選手では比較的認識されつつあるが、アマチュアのティーンエイジャー及び若者の脳における繰り返された震盪の長期作用についてはほとんど知られていない。さらに、アマチュアのフットボールコードは、プロのコードより統制されておらず、そして若者の脳は、震盪に対してより脆弱であり得る。プロのフットボール選手のよく発達した頸部筋肉組織、厳密にコントロールされたタックル及び震盪したプロ選手の良好なアフターケアが高ければ高いほど、スポーツにおける震盪の長期公的健康問題が、大幅に低く見積もられることを意味する。
震盪を経験した軍人は、広範な有害状態及び慢性病状を経験する。イラクにおいて派遣された兵士の間で生じた震盪は、兵士が帰還してから３〜４カ月後のＰＴＳＤ及び身体的健康問題と強く相関する。ＰＴＳＤ及びうつ病は、軽度の外傷性脳損傷と身体的健康問題との間の関連の重要な仲介因子である。ＰＴＳＤは、軽度の外傷性脳損傷と強く相関していた。全体として、精神状態が変化した兵士の２７．３％、他の損傷を有する兵士の１６．２％、及び損傷を有さない兵士の９．１％と比較して、意識消失を報告した兵士の４３．９％がＰＴＳＤの基準に合致することが報告された（Ｈｏｇｅら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００８；３５８、４５３〜６３）。また派遣と関連する震盪を被った、帰還した軍隊の３隊において１隊より多くが、外傷後頭痛の基準に合致する頭痛を有する（Ｔｈｅｅｌｅｒら、２０１０、Ｈｅａｄａｃｈｅ：Ｊ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｆａｃｅ Ｐａｉｎ ５０、１２６２〜１２７２）。戦闘要員の１５％近くが、職務中に震盪を被ったことが示されている（Ｈｏｇｅら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００８；３５８、４５３〜６３）。震盪事故の大部分が、関連する爆発であったことを示す研究と共に、繰り返された震盪は、戦闘要員にとって深刻な問題である。事故と事故の間の期間の中央値は４０日であり、２０％が、１度目から２週間以内に、８７％が、３カ月以内に２度目の事故を経験している（ＭａｃＧｒｅｇｏｒら、２０１１、Ｊ Ｒｅｈａｂ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐ、４８、１２６９〜１２７８）。震盪及びＰＴＳＤの衝撃は、有意な経済的負担となった（Ｔｈｅ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ−Ｃｏｎｇｒｅｓｓｉｏｎａｌ Ｂｕｄｇｅｔ Ｏｆｆｉｃｅ、Ｔｈｅ Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ’ｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰＴＳＤ ａｎｄ Ｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ Ａｍｏｎｇ Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｏｍｂａｔ Ｖｅｔｅｒａｎｓ、２０１２年２月）。単独の震盪は無害な事故であると広く考えられているが、最近の研究（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６８、７０９〜７３５、Ｂｌｅｎｎｏｗら、２０１２、Ｎｅｕｒｏｎ ７６、８８６〜９９）は、繰り返された震盪が、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）として知られる神経変性障害の発症と関連づけられることを示唆している。ＣＴＥは、スポーツ又は軍隊のキャリアを終えた数年又は数十年後の中年においてしばしば生じる異常と考えられている（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６８、７０９〜７３５、Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。ＣＴＥのケースの約３分の１は進行性であるが、臨床的な進行が、必ずしも結果として起こるか、又は予測通りであるとは限らない。臨床症状は広範囲で変動し、状態を有する運動選手のうち、様々な複数の損傷に恐らく起因する（Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。重症度は、軽度の愁訴から、認知症、パーキンソン様症状、及び行動変化を付随する重篤な欠陥まで変動する。臨床症状は、精神障害及び行動障害と共に神経学的愁訴及び認知の愁訴を含む。初期の神経学的症状は、発話能力の問題及び平衡障害を含むことがあり、一方その後の症状は、運動の遅延及び振戦と共に、運動失調、痙縮、協調運動障害、及び錐体外路症状を含む（Ｂｌｅｎｎｏｗら、２０１２、Ｎｅｕｒｏｎ ７６、８８６〜９９、Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。認知問題、例えば、注意欠陥及び記憶障害は、後期の疾患における主要な要因としばしばなるが、ＣＴＥの経過を通じて様々な時間で生じることがある。精神問題及び行動問題は、洞察力及び判断力の欠如、うつ病、脱抑制及び多幸感、軽躁状態、易刺激性、攻撃性傾向、並びに自殺傾向を含む。
ＣＴＥを有する運動選手の検死研究において、神経原線維濃縮体の広範囲に及ぶ存在が報告されている（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６８、７０９〜７３５、Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。濃縮体は、ニューロンの細胞質において細胞内で見られ、過剰リン酸化されたタウタンパク質の糸状の凝集体からなる。タウは、微小管にそれらの微小管結合ドメインを介して結合し、故に、微小管の構築及び安定性を促進する、正常の軸索タンパク質である。タウの過剰リン酸化された形態は、微小管の分解を引き起こし、故に、軸索輸送の障害、ニューロン及びシナプス機能の損傷への到達、タウ凝集の傾向の増大、並びに不溶性線維及び濃縮体のその後の形成を引き起こす。アルツハイマー病におけるものとは異なり、ＣＴＥを有する運動選手における濃縮体は、表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部にて血管周囲で蓄積する傾向にある。ＣＴＥにおけるタウの病理はまた、パッチ状であり、かつ不規則に分布し、身体的外傷により誘導される、多くの異なる方向の機械的な力と恐らく関連する（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６８、７０９〜７３５）。それは過剰リン酸化されたタウタンパク質の蓄積であり、ＣＴＥ及びその関連する精神障害及び行動障害の発症をもたらすと考えられる。
ＣＴＥを有する運動選手におけるこれらの精神障害及び行動障害を考えると、慢性外傷性脳障害を予防及び／又は治療するための治療的介入の明確な必要がある。
本明細書において先行技術として示された特許文書又は他の事柄の参照は、全ての特許請求の範囲の優先日に、当該文書若しくは事柄が公知であるか、又はそれに含まれる情報が共通の一般的な知識の一部であると認めることとして受け取られるべきではない。
本発明は、慢性外傷性脳障害と関連する状態又は震盪性損傷後に重複する神経病理学及び後遺症を有する関連する状態を治療することに関する。
したがって、１つの態様において、本発明は、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を提供する。
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明はまた、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用を提供する。
更なる態様において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を治療するために用いられる医薬組成物を提供する。
なお更なる態様において、本発明はまた、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、対象におけるタウ過剰リン酸化と関連する疾患、状態又は容態の進行を阻害する方法を提供する。
なお更なる態様において、本発明はまた、対象におけるタウ過剰リン酸化と関連する疾患、状態又は容態、例えば、震盪性損傷の進行を阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用を提供する。
更なる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、震盪性損傷を有する当該対象を治療する方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、それを必要とする当該対象におけるＣＴＥと関連する精神問題及び行動問題を治療する方法を提供する。
実施態様において、精神問題及び行動問題は、うつ病、易刺激性、脱抑制及び多幸感、軽躁状態、攻撃性傾向、並びに自殺傾向からなる群から選択される。
更なる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、それを必要とする当該対象における、ＣＴＥと関連する認知的問題を治療する方法を提供する。
実施態様において、ＣＴＥと関連する認知的問題は、注意欠陥及び記憶障害からなる群から選択される。
本明細書にわたり用いられる種々の用語は、当業者により十分に理解される意味を有する。しかしながら、これらの用語のいくつかを参照しやすいようにここで定義する。
本明細書にわたり用いられる用語「慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）」は、過剰リン酸化されたタウタンパク質からなる神経原線維濃縮体の蓄積となる、繰り返された震盪に応答して出現する状態である。表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部でのこれらの神経原線維濃縮体の血管周囲での出現は、運動選手に固有であり、精神障害及び行動障害のその後の発症と関連する。
本明細書にわたり用いられる用語「タウ過剰リン酸化」は、微小管の分解を引き起こすことから、軸索輸送の障害、ニューロン及びシナプス機能の損傷への到達、タウ凝集の傾向の増大、並びに不溶性線維及び濃縮体のその後の形成を引き起こす、タウのリン酸化された形態を意味すると解されるものとする。
この点について、慢性外傷性脳障害として知られる疾患状態又は容態は、過剰リン酸化されたタウタンパク質の蓄積、ニューロン及びシナプス機能の損傷への到達、タウ凝集の傾向の増大、不溶性線維及び濃縮体のその後の形成、並びに精神障害及び行動障害の発症と関連する。
関連する状態は、重複する神経病理及び後遺症を有する状態である。
本明細書にわたり用いられる用語「予防する」は、対象における疾患、状態又は容態の発病を予防又は遅延させる介入を意味すると解されるものとする。本明細書にわたり用いられる用語「治療する」は、対象の予後及び／又は容態を疾患、状態又は容態を改善する介入を意味すると解されるものとする。
本明細書にわたり用いられる用語「対象」は、ヒト又は動物対象を意味すると解されるものとする。
本発明は、軍隊応用、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、頭部に関与する爆風損傷又は外傷性事故後直ちに救護所にて、又は次の回復中に投与することをさらに有する。
本発明は、本発明の範囲内に獣医学的応用をさらに含むとも解されるものとする。例えば、動物対象は、哺乳類、霊長類、家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、又はヤギ）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ）、実験室試験動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、トリ、ウサギ）、獣医学的に重要である動物、又は経済的に重要である動物であってもよい。
上述の通り、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療する方法を提供する。
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
により表される。
により表される。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
により表される。
により表される。
式（Ｉ）の化合物は、欧州特許第１１０３５４６号（参照によりその全体が組み込まれる）に記載される通りに調製されてもよい。
本発明のこの実施態様は、対象に１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することによる、タウ過剰リン酸化と関連する疾患、状態又は容態を予防及び／又は治療することを目的とする。
タウ過剰リン酸化は、例えば、震盪事故又は脳の機械受容器を活性化する機械的衝撃を含む、多様な理由により誘導されることがある。この点について、タウ過剰リン酸化は、例えば、一対象内で測定される経時的な過剰リン酸化されたタウの蓄積のいずれか又は両方と関連付けることができ、或は集団における過剰リン酸化されたタウの蓄積と比較して、一対象における過剰リン酸化されたタウの蓄積であることができる。
本発明の種々の実施態様において、対象における過剰リン酸化されたタウの蓄積と関連する疾患、状態又は容態は、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）を含む。
濃縮体は、表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部にて血管周囲で蓄積する傾向にあるゆえに、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）は、過剰リン酸化されたタウを含有する、これらの濃縮体の蓄積と関連する疾患として通常分類される。通常、疾患の確証は脳組織の検死検査後に得られるため、ＣＴＥ診断のため決定的な血液又は実験室試験は現時点で存在しない。それにもかかわらず、多数の臨床基準、及び対象における震盪事故の既往歴は、仮診断をなすことにおいて通常十分である。この点について、精神障害の診断及び統計マニュアル（米国精神医学会）が、対象におけるＣＴＥの存在及び重症度の指標を提供するための多数のパラメーターを評価するために一般に用いられる。ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を含む、核医学画像処理もまた、ＣＴＥの存在及び重症度を評価するために用いられてもよい。ＰＥＴを用いて対象におけるＣＴＥを評価する方法は、例えば、Ｓｍａｌｌら、（２０１３）Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２１：１３８〜１４４を含む。
したがって、更なる実施態様において、本発明は、対象に（生きているヒトにおいてＣＴＥを可視化するための）ＰＥＴ分子画像処理プローブを注入することにより、行われることができる、ＣＴＥ診断ステップを含んでもよい。かかる画像処理プローブ、例えば、ＦＤＤＮＰ（２−１−｛６−［（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリデン）マロノニトリルが公知である。かかるプローブは、タウ濃縮体を可視化することができる。
更なる実施態様において、診断ステップは、例えば、Ｒｉｓｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１０；２８：５９５〜５９９（これは引用により全体として組み込まれる）において記載される、イムノアッセイを用いて、総タウ（Ｔ−タウ）の血漿レベルの評価を含むことができる。
実施態様において、ＣＴＥの診断は、１．５ｎｇＬ−１より上、例えば、１．６ｎｇＬ−１より上、１．７ｎｇＬ−１より上、１．８ｎｇＬ−１より上、１．９ｎｇＬ−１より上、２．０ｎｇＬ−１より上、２．１ｎｇＬ−１より上、２．２ｎｇＬ−１より上、２．３ｎｇＬ−１より上、２．４ｎｇＬ−１より上、２．５ｎｇＬ−１より上、２．６ｎｇＬ−１より上、又は２．７ｎｇＬ−１より上の（上述のアッセイに基づく）タウの血漿レベルに基づきなされてもよい。
１つの特定の実施態様において、過剰リン酸化されたタウの蓄積と関連する疾患、状態又は容態は、慢性外傷性脳障害である。
別の特定の実施態様において、過剰リン酸化されたタウの蓄積と関連する多様な状態又は容態は、震盪事故又は損傷である。
１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグはまた、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するための医薬の製造において用いられてもよい。
したがって、別の実施態様において、本発明は、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用を提供する。
１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグはまた、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するために、医薬組成物において用いられてもよい。
したがって、別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するために用いられる医薬組成物を提供する。
１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの投与はまた、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態と関連する疾患、状態又は容態の進行を阻害するために用いられてもよい。
したがって、別の実施態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、慢性外傷性脳障害又は関連する状態の進行を阻害する方法を提供する。
本発明の種々の実施態様において送達されるべき式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量は、有用な作用又は治療作用を一般に発揮するような量及び形態である限り、特に制限されない。用語「有効量」は、送達されたとき、対象の予後を改善する量である。送達されるべき量は、治療される状態の特定の特徴、送達の方法、並びに対象の特徴、例えば、一般的な健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物に対する耐性に依存する。
実施態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量は、（例えば、本明細書において上で同定されたイムノアッセイにより）１ｎｇＬ−１未満、例えば、０．９ｎｇＬ−１未満、又は０．８ｎｇＬ−１未満の総タウ（Ｔ−タウ）の血漿レベルを回復させるために送達されるべき量である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量は、単一用量又は繰り返される投薬量を含んでもよい。
したがって、本発明の種々の実施態様において、作用の所望される部位への送達のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの適当な投薬量が、選択されてもよい。
実施態様において、方法は、複数（１度より多い）の震盪事故に暴露される患者を含む、震盪性損傷を治療するための方法に関する。かかる方法において、付き添いの医師が、対象が激しく揺さぶられること、及び対象が少なくとも１度の従前の震盪を有していることを決定する。対象が激しく揺さぶられたかどうかを決定するための方法は、例えば、多様な神経心理学的評価ツールを含む（Ｋｅｌｌｙら、２０１２、Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ ２７、３７５〜８８、Ｅｃｈｅｍｅｎｄｉａら、２０１２、Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ ２６、１０７７〜９１）。しかしながら、記憶喪失、精神容態の変化（意識混濁、頭痛、眩暈、錯乱、失見当識）、可能性のある意識消失、又は限局性神経障害の検出は、震盪事故のフィールド上での診断のため、より一般的に用いられる。他の診断基準は、米国スポーツ医学会の声明（Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ、２０１３、４７、１５〜２６）において詳細に概説され、定期的にアップデートされる疾病対策センター（米国）ウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ／ｓｐｏｒｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）にて要約される。診断基準が確立されると、次に、医師が、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与する。
１つの実施態様において、本発明の種々の実施態様において対象に投与される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。例えば、投薬量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．０ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、２６．０ｍｇ／ｋｇ、２７．０ｍｇ／ｋｇ、２８．０ｍｇ／ｋｇ、２９．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、３１．０ｍｇ／ｋｇ、３２．０ｍｇ／ｋｇ、３３．０ｍｇ／ｋｇ、３４．０ｍｇ／ｋｇ、３５．０ｍｇ／ｋｇ、３６．０ｍｇ／ｋｇ、３７．０ｍｇ／ｋｇ、３８．０ｍｇ／ｋｇ、３９．０ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、４１．０ｍｇ／ｋｇ、４２．０ｍｇ／ｋｇ、４３．０ｍｇ／ｋｇ、４４．０ｍｇ／ｋｇ、４５．０ｍｇ／ｋｇ、４６．０ｍｇ／ｋｇ、４７．０ｍｇ／ｋｇ、４８．０ｍｇ／ｋｇ、４９．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、５１．０ｍｇ／ｋｇ、５２．０ｍｇ／ｋｇ、５３．０ｍｇ／ｋｇ、５４．０ｍｇ／ｋｇ、５５．０ｍｇ／ｋｇ、５６．０ｍｇ／ｋｇ、５７．０ｍｇ／ｋｇ、５８．０ｍｇ／ｋｇ、５９．０ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、６１．０ｍｇ／ｋｇ、６２．０ｍｇ／ｋｇ、６３．０ｍｇ／ｋｇ、６４．０ｍｇ／ｋｇ、６５．０ｍｇ／ｋｇ、６６．０ｍｇ／ｋｇ、６７．０ｍｇ／ｋｇ、６８．０ｍｇ／ｋｇ、６９．０ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、７１．０ｍｇ／ｋｇ、７２．０ｍｇ／ｋｇ、７３．０ｍｇ／ｋｇ、７４．０ｍｇ／ｋｇ、７５．０ｍｇ／ｋｇ、７６．０ｍｇ／ｋｇ、７７．０ｍｇ／ｋｇ、７８．０ｍｇ／ｋｇ、７９．０ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、８１．０ｍｇ／ｋｇ、８２．０ｍｇ／ｋｇ、８３．０ｍｇ／ｋｇ、８４．０ｍｇ／ｋｇ、８５．０ｍｇ／ｋｇ、８６．０ｍｇ／ｋｇ、８７．０ｍｇ／ｋｇ、８８．０ｍｇ／ｋｇ、８９．０ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、９１．０ｍｇ／ｋｇ、９２．０ｍｇ／ｋｇ、９３．０ｍｇ／ｋｇ、９４．０ｍｇ／ｋｇ、９５．０ｍｇ／ｋｇ、９６．０ｍｇ／ｋｇ、９７．０ｍｇ／ｋｇ、９８．０ｍｇ／ｋｇ、又は９９．０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、対象に０．２５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
更なる実施態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、総タウ（Ｔ−タウ）の血漿レベルが、７日後に約１ｎｇＬ−１未満であるように、対象に１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で震盪事故の２４時間以内に投与される。
実施態様において、化合物は、損傷事故後の震盪と関連する損傷の予防として投与されると予想される。
実施態様において、化合物は、損傷事故後の震盪と関連する損傷の治療として投与されると予想される。
実施態様において、化合物は、過剰リン酸化されたタウを低減するための予防として投与されると予想される。
実施態様において、化合物は、過剰リン酸化されたタウを低減するための治療として投与されると予想される。
実施態様において、有効量は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの血液濃度を治療範囲に、少なくとも３日間、例えば、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間維持することができる量である。
実施態様において、有効量は、単一又は複数回用量として投与される。
実施態様において、有効量は、単一又は複数回経口用量として投与される。
したがって、別の態様において、本発明は、複数の震盪事故に暴露された対象を治療するための方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを単一経口用量として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの血液濃度を治療範囲に、少なくとも３日間維持することができる量で投与するステップを含み、ここで、投与ステップは、２度目の震盪事故後、及び必要に応じて、それぞれの更なる震盪事故後に再度行われる、方法を提供する。
実施態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、震盪事故の２４時間以内に投与される。
実施態様において、投与は、震盪事故の２０時間以内、例えば、１９時間以内、１８時間以内、１７時間以内、１６時間以内、１５時間以内、１４時間以内、１３時間以内、１２時間以内、１１時間以内、１０時間以内、９時間以内、８時間以内、７時間以内、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内、及び１時間以内に提供される。
実施態様において、経口用量は、錠剤、カプセル剤、ドリンク溶剤、又は非経口の形態である。
一般に、医薬組成物における式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの投薬量は、一対象当たり１０〜５，０００ｍｇの範囲にあってもよく、典型的には、一対象当たり５０〜２，０００ｍｇの範囲にある。
医薬組成物の製造のための方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８編、１９９０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．及びＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ： Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、１９８４、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａにおいて記載される。
本明細書において既に考察された通り、組成物の投与及び送達は、例えば、静脈内経路、腹腔内経路、皮下経路、筋肉内経路、経口経路、若しくは局所経路により、又は直接的注射によるものであってもよい。大抵の場合における投与の様式及び経路は、震盪事故の重症度及び頻度に依存する。
投薬形態、及び頻度は、投与の様式及び経路に依存すると予想される。
上述の通り、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの投与はまた、投与されるべき薬剤の特定の物理的特徴、微生物学的特徴及び化学的特徴を考慮して、薬学的に許容される塩、アミノ酸、ポリペプチド、ポリマー、溶媒、緩衝液、賦形剤、保存剤及び充填剤を含む、１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤の使用を含んでもよい。
例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、例えば、水溶液、油性調製物、脂肪性乳濁液、乳濁液、再構成用凍結乾燥粉末などの形態の多様な薬学的に許容される組成物に製造され得、無菌かつ発熱物質を含まない筋肉内注射若しくは皮下注射として、又は器官への注射として、或は埋め込まれた調製物又は経粘膜調製物として、鼻腔、直腸、子宮、膣、肺などを通じて投与され得る。組成物は、経口調製物（例えば、固形調製物、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤又は粉剤；液体調製物、例えば、シロップ剤、乳濁剤、分散剤又は懸濁剤）の形態で投与されてもよい。
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物も本発明の範囲及び趣旨内であることが理解されるものとする。用語「プロドラッグ」は、広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物に変換される、それらの誘導体を包含する。当業者であれば、かかる誘導体を容易に考え付くものと予想される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含有する組成物はまた、１つ又は複数の薬学的に許容される保存剤、緩衝化剤、希釈剤、安定剤、キレート剤、粘度増強剤、分散剤、ｐＨ制御剤、又は等張剤を含有してもよい。
適当な保存剤の例は、パラ−ヒドロキシ安息香酸の安息香酸エステル、プロピレングリコール、フェノール、フェニルエチルアルコール又はベンジルアルコールである。適当な緩衝液の例は、リン酸ナトリウム塩、クエン酸、酒石酸などである。適当な安定剤の例は、酸化防止剤、例えば、アルファ−酢酸トコフェロール、アルファ−チオグリセリン、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アセチルシステイン、８−ヒドロキシキノリン、キレート剤、例えば、エデト酸２ナトリウムである。適当な粘度増強剤、懸濁剤又は分散剤の例は、置換セルロースエーテル、置換セルロースエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボマー、ポリオキシプロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。
適当なｐＨ制御剤の例は、塩酸、水酸化ナトリウムなどを含む。適当な等張剤の例は、グルコース、Ｄ−ソルビトール又はＤ−マンニトール、塩化ナトリウムである。
本発明の種々の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの投与はまた、投与される薬剤の物理的特性、化学的特性及び微生物学的特性を考慮して、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、懸濁化剤、平滑剤、アジュバント、ビヒクル、送達システム、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、滑剤、抗付着剤、結合剤、風味剤又は甘味剤を含有する組成物の形態であってもよい。
これらの目的のため、組成物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体を含有する投薬製剤において移植されたリザーバーを介して、又は任意の他の便利な投薬形態により、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、吸着により、吸収により、局所的、経直腸的、経鼻的、経粘膜的、経皮的、経頬的、経膣的、経脳室的に投与されてもよい。本明細書において用いられる非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、及び頭蓋内注射又は点滴技術を含む。
非経口的に投与されるとき、組成物は、単位投薬量である無菌の発熱物質を含まない注射可能な形態（液剤、懸濁剤又は乳濁剤、そしてこれらは、使用に先立ち再構成されてもよい）に通常あり、そして薬学的に許容される担体で受容者の血液と一般に等張である。かかる無菌の注射可能な形態の例は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤である。これらの懸濁剤は、当該技術分野において公知の技術により、適当なビヒクル、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて製剤化されてもよい。無菌の注射可能な形態はまた、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤としてであってもよい。利用されることができる薬学的に許容されるビヒクル及び溶媒は、水、エタノール、グリセロール、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、等張塩化ナトリウム溶液、及びハンクス溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常利用される。この目的のため、合成モノ−又はジ−グリセリド、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、及びゴマ油を含む、任意の無刺激の不揮発性油が利用されてもよい。脂肪酸、例えば、オリーブ油及びヒマシ油を含む、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、並びにオレイン酸及びそのグリセリド誘導体、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンにあるものが、注射可能である調製物において有用である。これらの油性液剤又は懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有してもよい。
担体は、少量の添加剤、例えば、溶解性、等張性、及び化学的安定性を増強する物質、例えば、抗酸化剤、緩衝液及び保存剤を含有してもよい。
加えて、組成物は、投与に先立ち再構成されるべき形態であってもよい。例は、投与に先立ち、薬学的に許容される溶媒との再構成のための適当な固形形態を生じるための、凍結乾燥物、スプレー乾燥物などを含む。
組成物は、１つ又は複数の緩衝液、充填剤、等張剤、並びに抗凍結剤及び凍結乾燥防止剤を含んでもよい。賦形剤の例は、リン酸塩、クエン酸、非還元、例えば、スクロース又はトレハロース、ポリヒドロキシアルコール、アミノ酸、メチルアミン、並びに還元糖、例えば、マルトース又はラクトースの代わりに通常用いられるリオトロピック塩を含む。
経口的に投与されるとき、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、当該技術分野において公知の従来の装置及び技術を用いて、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプレット、カシェ剤、粉剤、顆粒剤、ビーズ、咀嚼トローチ剤、カプセル剤、液剤、水性懸濁剤若しくは溶剤、又は類似の投薬形態に通常製剤化される。かかる製剤は、固形、半固形、又は液状担体を典型的に含む。典型的な担体は、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、ココアバター、テオブロマの油、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、置換セルロースエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどを含む。
錠剤は、薬剤を、場合により１つ又は複数の副成分と共に圧縮すること、又は形作ることにより、作製されてもよい。圧縮された錠剤は、適当な機械において、場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と混合された、自由に流動する形態、例えば、粉末又は顆粒の有効成分を圧縮することにより、製造されてもよい。形作られた錠剤は、適当な機械において、不活性な液状希釈剤で湿らせた、粉末化された有効成分と適当な担体の混合物を形作ることにより、作製されてもよい。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの投与はまた、制御放出技術を利用してもよい。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグはまた、持続放出性医薬組成物として投与されてもよい。持続放出作用をさらに増大させるために、薬剤は、更なる成分、例えば、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマシ油、ピーナッツ油、菜種油）；中級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル；ポリシロキサン誘導体；或は、水溶性高分子量化合物、例えば、ヒアルロン酸又はその塩、カルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロースエーテル、コラーゲンポリエチレングリコールポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共に製剤化されてもよい。
或は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、数日に渡る制御放出のための疎水性ポリマーマトリックスに取り込まれてもよい。次に、薬剤は、頻繁な再投薬を必要とすることなく長時間にわたり有効濃度の薬剤をもたらすのに適当な、固形インプラント、又は外面的に適用されるパッチに形作られてもよい。かかる制御放出性フィルムは、当該技術分野において周知である。用いられることができるこの目的のため通常利用されるポリマーの他の例は、非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーを含み、そしてこれは、外面的又は内面的に用いられてもよい。ある種のヒドロゲル、例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール）はまた、他のポリマー放出システム、例えば、上述のものより短い放出サイクルに有用であることができる。
担体はまた、固形分解性ポリマー、又は適当な時間放出特徴及び放出動態を有する生分解性ポリマーの混合物であってもよい。次に、薬剤は、頻繁な再投薬を必要とすることなく長時間にわたり有効濃度の薬剤をもたらすのに適当な、固形インプラントに形作られてもよい。薬剤は、当業者に公知の任意の適当な方法で、生分解性ポリマー又はポリマー混合物に組み込まれることができ、かつ生分解性ポリマーとの均一なマトリックスを形成してもよく、又は何らかの方法でポリマー内にカプセル化されてもよく、又は固形インプラントに形作られてもよい。
局所投与のため、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、液剤、スプレー剤、ローション剤、クリーム剤（例えば、非イオン性クリーム剤）、ゲル剤、ペースト又は軟膏の形態であってもよい。或は、組成物は、リポソーム、ナノソーム、リボソーム、又はニュートリディフューザー（nutri-diffuser）用のビヒクルを介して送達されてもよい。
薬剤の送達のためのポリペプチドをコードする核酸の使用を含む、かかる薬剤の投与の他の形態がまた考慮されることは、よく理解されていると予想される。
本発明の上記一般的原理を具体化する実験の参照がここで成される。しかしながら、以下の説明は上記説明の普遍性を制限するものではないと解されることとする。
実施例１ 震盪は過剰リン酸化されたタウの蓄積をもたらす
現在、多数の臨床研究及び実験的研究が、震盪性損傷後に、過剰リン酸化されたタウの蓄積が存在することを示している。過剰リン酸化されたタウを含有する神経原線維濃縮体の蓄積は、特に、この蓄積を、表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部にて血管周囲かつ優勢に見出すとき、慢性外傷性脳障害の特徴的病理である。ヒト研究（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６８、７０９〜７３５）において、例えば、過剰リン酸化されたタウのかかる分布は、繰り返された震盪事故の既往歴を有する対象において容易に明らかである（図１）。この特定の実施例において、過剰リン酸化されたタウの局在性を、繰り返された震盪の既往歴を有するＮＦＬフットボールプレーヤーにおいて示す。溝の基底部にて、最大の蓄積を有する過剰リン酸化されたタウの血管周囲局在性（Ａ）に注意されたい。この病理は、慢性外傷性脳障害に固有である。今日までのこれらの研究において用いた実験動物における溝の非存在が、かかる蓄積が、溝の基底部での局在性のヒトパターンを再現するという証明を不可能にしたが、過剰リン酸化されたタウの類似の蓄積を、動物における実験的震盪後に示した。
現在、多数の臨床研究及び実験的研究が、震盪性損傷後に、過剰リン酸化されたタウの蓄積が存在することを示している。過剰リン酸化されたタウを含有する神経原線維濃縮体の蓄積は、特に、この蓄積を、表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部にて血管周囲かつ優勢に見出すとき、慢性外傷性脳障害の特徴的病理である。ヒト研究（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６８、７０９〜７３５）において、例えば、過剰リン酸化されたタウのかかる分布は、繰り返された震盪事故の既往歴を有する対象において容易に明らかである（図１）。この特定の実施例において、過剰リン酸化されたタウの局在性を、繰り返された震盪の既往歴を有するＮＦＬフットボールプレーヤーにおいて示す。溝の基底部にて、最大の蓄積を有する過剰リン酸化されたタウの血管周囲局在性（Ａ）に注意されたい。この病理は、慢性外傷性脳障害に固有である。今日までのこれらの研究において用いた実験動物における溝の非存在が、かかる蓄積が、溝の基底部での局在性のヒトパターンを再現するという証明を不可能にしたが、過剰リン酸化されたタウの類似の蓄積を、動物における実験的震盪後に示した。
実施例２ 震盪は血管周囲でのサブスタンスＰ放出をもたらす
本発明者らは、過剰リン酸化されたタウが、震盪性損傷後に血管周囲に蓄積するということを確立し、震盪が、サブスタンスＰの血管周囲での放出を生じるかどうかを調査するための震盪動物モデルを用いた。本発明者らは、震盪事故を再現するために震盪のげっ歯類モデルを開発し（Ｄｏｎｋｉｎら、２００４、７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、７５〜７８ページ、Ｍｅｄｉｍｏｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｌｏｇｎａ、Ｉｔａｌｙ）、かかる事故後にサブスタンスＰを放出したかどうかをその後に決定した。震盪事故後の脳血管周囲でのサブスタンスＰ免疫活性における明確な増大が存在する（図２）。本発明者らは、感覚神経線維の機械的刺激が、サブスタンスＰのこの血管周囲での放出に関与したことを提案する。これらの結果は、感覚神経線維の機械的刺激が、サブスタンスＰ放出を誘導することを示す、非脳組織における従前の研究と一致する（Ａｎｇら、２０１１、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６、ｅ２４５３５）。
本発明者らは、過剰リン酸化されたタウが、震盪性損傷後に血管周囲に蓄積するということを確立し、震盪が、サブスタンスＰの血管周囲での放出を生じるかどうかを調査するための震盪動物モデルを用いた。本発明者らは、震盪事故を再現するために震盪のげっ歯類モデルを開発し（Ｄｏｎｋｉｎら、２００４、７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、７５〜７８ページ、Ｍｅｄｉｍｏｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｌｏｇｎａ、Ｉｔａｌｙ）、かかる事故後にサブスタンスＰを放出したかどうかをその後に決定した。震盪事故後の脳血管周囲でのサブスタンスＰ免疫活性における明確な増大が存在する（図２）。本発明者らは、感覚神経線維の機械的刺激が、サブスタンスＰのこの血管周囲での放出に関与したことを提案する。これらの結果は、感覚神経線維の機械的刺激が、サブスタンスＰ放出を誘導することを示す、非脳組織における従前の研究と一致する（Ａｎｇら、２０１１、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６、ｅ２４５３５）。
実施例３ 式（Ｉ”）の化合物、又は薬学的に許容される塩の投与はタウリン酸化を予防する
本発明者らは、機械的損傷が、震盪性損傷後にサブスタンスＰの放出を生じることを示し、次に、式（Ｉ）の化合物が、震盪性損傷後にタウ過剰リン酸化を低減するかどうかを調べた。図２は、震盪性損傷後の式（Ｉ”）の化合物のタウリン酸化に対する作用を示す。ラットにおける震盪性損傷が、損傷していない動物（Ａ）と比較して、震盪事故の３日後に広範なタウリン酸化（Ｂ）を生じることに注意されたい。損傷誘導の３０分後での式（Ｉ”）の化合物の投与（１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）は、この３日の時間点でのタウリン酸化のほぼ完全な阻害をもたらす（Ｃ）。故に、式（Ｉ”）の化合物の投与は、タウ過剰リン酸化を予防し、故に、ＣＴＥの発症を予防する。
本発明者らは、機械的損傷が、震盪性損傷後にサブスタンスＰの放出を生じることを示し、次に、式（Ｉ）の化合物が、震盪性損傷後にタウ過剰リン酸化を低減するかどうかを調べた。図２は、震盪性損傷後の式（Ｉ”）の化合物のタウリン酸化に対する作用を示す。ラットにおける震盪性損傷が、損傷していない動物（Ａ）と比較して、震盪事故の３日後に広範なタウリン酸化（Ｂ）を生じることに注意されたい。損傷誘導の３０分後での式（Ｉ”）の化合物の投与（１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）は、この３日の時間点でのタウリン酸化のほぼ完全な阻害をもたらす（Ｃ）。故に、式（Ｉ”）の化合物の投与は、タウ過剰リン酸化を予防し、故に、ＣＴＥの発症を予防する。
実施例４ 震盪は溝の基底部にて最大の機械的圧力をもたらす
両方の、サブスタンスＰの放出と、過剰リン酸化されたタウの蓄積が、震盪事故後に生じたことを確立し、なぜ、ヒトＣＴＥにおける過剰リン酸化されたタウの蓄積が、脳溝の基底部にて顕著であったかを示すことが残っている。本発明者らは、サブスタンスＰ放出が、感覚神経線維において機械的受容器の刺激に応答して生じることを、実施例２において示した。現在の開示における１つの高度に革新的なステップは、ヒトを含む、皺脳の動物において、溝が、圧力点を溝の基底部に集中させることにより、大脳皮質を機械的損傷から保護するという認識である。これは、両方の、溝を脳組織内部に取り込み、溝を脳組織内部から排除し、機械的圧力の作用をその後刺激する脳組織モデルにおいて最も説明される（Ｃｌｏｏｔｓら、２００８、Ａｎｎ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．３６、１２０３〜１２１５）。溝あり及びなしの脳組織を再現したモデルにおける回転加速である代表的な機械的圧力の作用の刺激を、図５において示す。より高い機械的圧力を黒色として示す。これらの結果は、モデルへの溝の付加が、溝の形態論に関係なく、圧力を溝の基底部に集中させることを明確に示す。この機械的圧力パターンは、ＣＴＥにおいて報告し、図１において示した過剰リン酸化されたタウの検死後の局在性と顕著に類似する。
両方の、サブスタンスＰの放出と、過剰リン酸化されたタウの蓄積が、震盪事故後に生じたことを確立し、なぜ、ヒトＣＴＥにおける過剰リン酸化されたタウの蓄積が、脳溝の基底部にて顕著であったかを示すことが残っている。本発明者らは、サブスタンスＰ放出が、感覚神経線維において機械的受容器の刺激に応答して生じることを、実施例２において示した。現在の開示における１つの高度に革新的なステップは、ヒトを含む、皺脳の動物において、溝が、圧力点を溝の基底部に集中させることにより、大脳皮質を機械的損傷から保護するという認識である。これは、両方の、溝を脳組織内部に取り込み、溝を脳組織内部から排除し、機械的圧力の作用をその後刺激する脳組織モデルにおいて最も説明される（Ｃｌｏｏｔｓら、２００８、Ａｎｎ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．３６、１２０３〜１２１５）。溝あり及びなしの脳組織を再現したモデルにおける回転加速である代表的な機械的圧力の作用の刺激を、図５において示す。より高い機械的圧力を黒色として示す。これらの結果は、モデルへの溝の付加が、溝の形態論に関係なく、圧力を溝の基底部に集中させることを明確に示す。この機械的圧力パターンは、ＣＴＥにおいて報告し、図１において示した過剰リン酸化されたタウの検死後の局在性と顕著に類似する。
この実施例は、皺脳において、機械的震盪事故への暴露が、機械的圧力を溝の基底部に集中させ、これにより、その場所において、感覚神経の機械的受容器を優先的に活性化することを確かにする。実施例２は、感覚神経線維における機械的受容器の活性化が、サブスタンスＰの血管周囲での放出を生じることを既に示している。
Claims (9)
- 有効量の式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療する方法。 - 対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用。
- 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を治療するために用いられる医薬組成物。
- 対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象におけるタウ過剰リン酸化に関連する疾患、状態又は容態の進行を阻害する方法。
- 対象におけるタウ過剰リン酸化に関連する疾患、状態又は容態、例えば、震盪性損傷の進行を阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用。
- 震盪性損傷を有する対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
- 式（Ｉ）の化合物が、
により表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用、方法、又は組成物。 - 式（Ｉ）の化合物が、
により表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用、方法、又は組成物。 - 複数の震盪事故に暴露された対象を治療するための方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、単一経口用量として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの血液濃度を治療範囲に、少なくとも３日間維持することができる量で投与するステップを含み、ここで投与ステップは、２度目の震盪事故後、及び必要に応じて、それぞれの更なる震盪事故後に再度行われる、方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2013902457A AU2013902457A0 (en) | 2013-07-02 | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy - ii | |
| AU2013902457 | 2013-07-02 | ||
| PCT/AU2014/050108 WO2015000033A1 (en) | 2013-07-02 | 2014-07-02 | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-ii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016523262A true JP2016523262A (ja) | 2016-08-08 |
| JP6464421B2 JP6464421B2 (ja) | 2019-02-06 |
Family
ID=52142942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016522141A Active JP6464421B2 (ja) | 2013-07-02 | 2014-07-02 | 慢性外傷性脳障害ｉｉを予防及び／又は治療する方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160136160A1 (ja) |
| EP (1) | EP3016657B1 (ja) |
| JP (1) | JP6464421B2 (ja) |
| KR (1) | KR101903713B1 (ja) |
| CN (1) | CN105358153A (ja) |
| AU (2) | AU2014286926A1 (ja) |
| BR (1) | BR112015032534B1 (ja) |
| CA (1) | CA2914523A1 (ja) |
| HK (2) | HK1220639A1 (ja) |
| IL (1) | IL242898B (ja) |
| MX (1) | MX2015017881A (ja) |
| NZ (1) | NZ714708A (ja) |
| RU (1) | RU2674653C2 (ja) |
| SG (1) | SG11201509855VA (ja) |
| WO (1) | WO2015000033A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201508872B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021512869A (ja) * | 2018-02-02 | 2021-05-20 | ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） | 経口製剤及びその使用 |
| JP2021512864A (ja) * | 2018-02-02 | 2021-05-20 | ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） | 非経口製剤及びその使用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3149980A1 (en) * | 2019-08-23 | 2021-03-04 | Pierre Vankan | Therapeutic methods and uses thereof |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004536119A (ja) * | 2001-07-10 | 2004-12-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 脳、脊髄又は神経損傷の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303790B1 (en) | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| AUPQ514600A0 (en) * | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
-
2014
- 2014-07-02 JP JP2016522141A patent/JP6464421B2/ja active Active
- 2014-07-02 NZ NZ714708A patent/NZ714708A/en unknown
- 2014-07-02 KR KR1020167000309A patent/KR101903713B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-02 BR BR112015032534-3A patent/BR112015032534B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-02 US US14/902,228 patent/US20160136160A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 RU RU2016103098A patent/RU2674653C2/ru active
- 2014-07-02 SG SG11201509855VA patent/SG11201509855VA/en unknown
- 2014-07-02 CN CN201480038316.8A patent/CN105358153A/zh active Pending
- 2014-07-02 CA CA2914523A patent/CA2914523A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 WO PCT/AU2014/050108 patent/WO2015000033A1/en active Application Filing
- 2014-07-02 EP EP14819550.6A patent/EP3016657B1/en active Active
- 2014-07-02 AU AU2014286926A patent/AU2014286926A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 MX MX2015017881A patent/MX2015017881A/es unknown
-
2015
- 2015-12-03 ZA ZA2015/08872A patent/ZA201508872B/en unknown
- 2015-12-03 IL IL242898A patent/IL242898B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-07-25 HK HK16108842.5A patent/HK1220639A1/zh unknown
- 2016-08-15 HK HK16109746.0A patent/HK1221637A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-31 AU AU2019257499A patent/AU2019257499A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004536119A (ja) * | 2001-07-10 | 2004-12-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 脳、脊髄又は神経損傷の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J NEUROPATHOL EXP NEUROL, vol. 71, no. 2, JPN6017045848, 2012, pages 116 - 129 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021512869A (ja) * | 2018-02-02 | 2021-05-20 | ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） | 経口製剤及びその使用 |
| JP2021512864A (ja) * | 2018-02-02 | 2021-05-20 | ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） | 非経口製剤及びその使用 |
| US11801244B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-10-31 | Eustralis Pharmaceuticals Limited | Parenteral formulations and uses thereof |
| JP7400180B2 (ja) | 2018-02-02 | 2023-12-19 | ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） | 非経口製剤及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016103098A (ru) | 2017-08-03 |
| RU2674653C2 (ru) | 2018-12-12 |
| EP3016657A1 (en) | 2016-05-11 |
| MX2015017881A (es) | 2016-09-14 |
| CA2914523A1 (en) | 2015-01-08 |
| RU2016103098A3 (ja) | 2018-06-19 |
| AU2014286926A1 (en) | 2015-12-17 |
| WO2015000033A1 (en) | 2015-01-08 |
| KR101903713B1 (ko) | 2018-10-04 |
| CN105358153A (zh) | 2016-02-24 |
| EP3016657B1 (en) | 2019-06-26 |
| EP3016657A4 (en) | 2017-03-22 |
| NZ714708A (en) | 2019-06-28 |
| JP6464421B2 (ja) | 2019-02-06 |
| SG11201509855VA (en) | 2016-01-28 |
| HK1221637A1 (zh) | 2017-06-09 |
| IL242898B (en) | 2020-06-30 |
| AU2019257499A1 (en) | 2019-11-21 |
| KR20160029066A (ko) | 2016-03-14 |
| BR112015032534A2 (pt) | 2017-07-25 |
| ZA201508872B (en) | 2017-08-30 |
| HK1220639A1 (zh) | 2017-05-12 |
| US20160136160A1 (en) | 2016-05-19 |
| BR112015032534B1 (pt) | 2020-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10966962B2 (en) | Method for treating neurodegenerative diseases | |
| ES2941769T3 (es) | Tratamiento de trastornos del sistema nervioso utilizando combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas | |
| US10016409B2 (en) | Method for improving interstitial flow | |
| AU2019257499A1 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-II | |
| US11426384B2 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-i | |
| US20180296564A1 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy - iii | |
| US20180263993A1 (en) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iv | |
| WO1998026778A1 (fr) | Medicaments pour traiter/prevenir les mouvements anormaux qui accompagnent les troubles du systeme nerveux extrapyramidal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170410 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171205 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180305 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180507 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180605 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180828 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181023 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181211 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181214 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6464421 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |