CN104971042A - 替格瑞洛口服自微乳组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛口服自微乳组合物，该组合物由替格瑞洛和辅料组成，辅料由油相、乳化剂、助乳化剂组成，各成分的重量比为替格瑞洛∶油相∶乳化剂∶助乳化剂=0.5～3∶3～18∶2～15∶1～6。按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂和助乳化剂，混合均匀后，再按照比例向其中加入油相，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物。该自微乳组合物提高了替格瑞洛的溶解度和生物利用度。

Description

替格瑞洛口服自微乳组合物

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种替格瑞洛的口服自微乳组合物及其制备方法。即通过制备自微乳制剂来提高替格瑞洛的溶解度和生物利用度。

背景技术：

替格瑞洛(Ticagrelor)，又名替卡格雷，是一种新型的小分子口服抗血小板药。它的化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2,3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇；其结构式如下：

替格瑞洛化学结构式

近年来，全世界范围内的心脑血管疾病发病率和死亡率都在逐年增高。据世界卫生组织(WHO)2007年统计结果，全球每年平均有1700万人被心脑血管疾病夺走生命，占世界总死亡人数的30％，已超过肿瘤、传染病、呼吸系统疾病等造成的死亡。血栓性疾病是一种血管内腔狭窄与闭塞引发的常见心脑血管病，通常表现为心肌梗死、脑卒中以及周围血管病变。中国是血栓性疾病高发国家，每年以血栓栓塞为主要表现的脑卒中和心肌梗死所导致的死亡人数为260万，平均每12秒就有1人死亡；每年由高血压引致的脑血栓(主要是缺血性中风)患者多达120万人，存活者中有75％的患者因病致残，其中40％以上为重度致残，严重地影响了生存质量。

急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，属于一种血栓性疾病。对于ACS的治疗，通常采用抗血栓药。目前，临床上使用的抗血栓药按其作用机制可以分为：抗血小板药，抗凝血药及溶栓药。临床常用的抗血小板药包括：环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、GP IIb／IIIa受体拮抗剂等。

替格瑞洛是一种选择性的ADP(P2Y12)受体拮抗剂，它能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。由于替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，因此尤其适用于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人。

替格瑞洛是由英国阿斯利康公司研制开发的，商品名为贝林达(Brilinta)，于2011年7月被美国FDA批准上市，用于急性冠脉综合征(ACS)，以减少心血管相关事件发作风险。上市后，替格瑞洛被众多国际治疗指南推荐用于ACS的治疗。2012年12月，替格瑞洛获准在中国正式上市。

替格瑞洛目前批准上市的剂型为普通片剂。由于替格瑞洛的溶解度极低，通过生物膜的渗透性也很低，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的IV类药物，因此其口服给药的生物利用度很低。为使替格瑞洛在人体内达到有效治疗浓度而发挥理想的治疗作用，就需要给予很大的剂量，因此，目前上市的替格瑞洛片的剂量高达90mg。即便采用了较高的剂量，由于生物利用度低，吸收不完全，个体差异大，也容易导致给药方案的失败，或产生严重的不良反应。此外，由于替格瑞洛原料的合成工艺步骤较多，难度较大，生产成本非常高，剂量又大，就导致了制剂高昂的成本和售价，这也增加了患者的经济负担。为降低替格瑞洛的口服给药剂量，以减少不良反应的发生，并大大减轻患者负担，本发明采用自微乳化技术，提供了一种在水性环境中溶解度高，吸收良好、生物利用度较高的替格瑞洛新剂型。

发明内容：

本发明的目的是提供一种稳定性好、生物利用度高、能够有效治疗急性冠脉综合征(ACS)的替格瑞洛自微乳组合物及其制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：替格瑞洛口服自微乳组合物，其特征是：所述自微乳组合物由替格瑞洛和辅料组成。

以下为上述技术方案的进一步阐述：

所述辅料包括以下组分：

油相、乳化剂和助乳化剂。

所述油相为以下成分中的一种或两种：

油酸乙酯、亚油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸丁酯、辛酸或癸酸三酰甘油、油酸或亚油酸或亚麻酸甘油酯。

所述乳化剂为以下成分中的一种或两种：

吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-85、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯。

所述助乳化剂为以下成分中的一种或两种：

乙醇、丙三醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚。

所述自微乳组合物中各成分的重量百分比为：

所述自微乳组合物中各成分的重量百分比为：

所述自微乳组合物中各成分的重量百分比为：

替格瑞洛自微乳组合物的制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂、助乳化剂；

b、将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37℃水浴中加热，搅拌使混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，置锥形瓶内，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物，分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存。

有益效果：

本发明采用以上技术方案，将替格瑞洛做成自微乳化制剂，在提高替格瑞洛生物利用度，保持药物稳定性的同时，也拓宽了药物的使用人群范围；将替格瑞洛做成自微乳制剂后，不仅提高了在胃肠道中难溶解、难吸收药物的生物利用度，而且降低了替格瑞洛治疗的毒副作用。

本发明的制剂稳定性高、生物利用度高、能够有效地治疗急性冠脉综合征，所以具有较高的经济价值和社会推广价值。

附图说明：

图1为替格瑞洛自微乳组合物再分散性试验粒径分布图；

图2为替格瑞洛自微乳组合物大鼠给药的血浆药时曲线图。

具体实施方式：

实施例1：替格瑞洛口服自微乳组合物，所述自微乳组合物由替格瑞洛和辅料组成。

所述辅料由油相、乳化剂、助乳化剂组成。

所述油相由油酸乙酯、亚油酸乙酯组成；

所述乳化剂由吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油组成；

所述助乳化剂为：丙三醇；

所述自微乳组合物各成分的重量百分比为：

替格瑞洛自微乳组合物的制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂、助乳化剂；

b、将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37℃水浴中加热，搅拌使混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，置锥形瓶内，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物，分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存。

对替格瑞洛自微乳组合物进行了再分散性试验，包括以下步骤：

取制备所得的自微乳组合物，向其中加入20倍量的水，磁力搅拌至分散均匀，以马尔文激光粒度仪测定其粒径，结果见图1。

马尔文激光粒度仪的粒径分析结果：

由图1可以看出，替格瑞洛自微乳组合物再分散后测得的平均粒径为44.07nm，粒径分布较窄，多分散指数(PDI=0.227)较好，符合自微乳给药系统的要求。

为了评价替格瑞洛自微乳制剂的体内吸收效果，我们进行了以市售替格瑞洛片(90mg／片)为参比制剂的替格瑞洛自微乳制剂的大鼠体内药代动力学研究。具体实施方案如下：将健康雄性SD大鼠平均分为两组，每组6只，实验前禁食(不禁水)12h，两组分别单剂量灌胃给予市售替格瑞洛片的混悬液(以5％羧甲基纤维素钠溶液混悬均匀)以及替格瑞洛自微乳制剂(两组给药剂量均相当于替格瑞洛7.2mg·kg^-1)。分别于给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48小时眼眶后静脉丛取血0.5ml，置于预先准备好的肝素钠抗凝管中，5000r·min^-1离心5min，吸取上清分离血浆，置-40℃冰箱冷冻保存，备用。取上述离心后得到的上清分离血浆，用叔丁基甲醚沉淀蛋白并提取药物，取上清液，用氮气吹干，用甲醇复溶，采用HPLC-MS测定其中替格瑞洛含量，绘制药时曲线图(见图2)并计算其相对生物相对利用度。

根据药动学统计参数计算，替格瑞洛自微乳制剂组和混悬液对照组之间的相对生物利用度为197.4％。

以上列举的仅是本发明的一个具体实施例，从本发明公开的内容推导出的所有变形，均属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.替格瑞洛口服自微乳组合物，其特征是：所述自微乳组合物由替格瑞洛、油相、乳化剂和助乳化剂组成，各成分的重量比为替格瑞洛∶油相∶乳化剂∶助乳化剂=0.5～3∶3～18∶2～15∶1～6。

2.根据权利要求1所述的替格瑞洛自微乳组合物，其特征在于，

所述油相选自：肉豆蔻酸异丙酯，亚油酸乙酯，油酸甘油酯；

所述乳化剂选自：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80：

所述助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚，聚乙二醇400、丙三醇或乙醇。

3.如权利要求1所述的替格瑞洛口服自微乳组合物的制备方法，其特征是：所述制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂和助乳化剂；

b、将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37℃水浴中加热，搅拌使混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，置锥形瓶内，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物，分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存。