BRPI0913434B1 - Formulação lipofílica em suspensão de 3-z-[1-(4-(n-((4-metilpiperazin-1-il)-metilcarbonil)-nmetil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonii-2-indolinona monoeta nossulfonato e cápsula gelatinosa mole contendo-a - Google Patents

Formulação lipofílica em suspensão de 3-z-[1-(4-(n-((4-metilpiperazin-1-il)-metilcarbonil)-nmetil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonii-2-indolinona monoeta nossulfonato e cápsula gelatinosa mole contendo-a Download PDF

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Rudolf Binder
Thomas Bock
Werner Brox
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Abstract

FORMULAÇÃO DE DERIVADO DE INDOLINONA E SEU USO, CÁPSULA, RECIPIENTE DE VIDRO OU RECIPIENTE DE PLÁSTICO FLEXÍVEL/RÍGIDO, E BLISTER DE PLÁSTICO. A presente invenção refere-se a uma formulação de suspensão contendo a substância ativa de 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-manoetanossulfonato, a uma forma de dosagem farmacêutica em cápsula contendo a referida formulação de suspensão, a um processo para preparar a referida formulação em suspensão, a um processo para preparar a referida cápsula compreendendo a referida formulação em suspensão e a material de embalagem para a cápsula final.

Description

A presente invenção refere-se a uma formulação de suspensão contendo a substância ativa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona-monoetanossulfonato, a uma forma de dosagem farmacêutica em cápsula contendo a referida formulação de suspensão, a um processo para preparar a referida formulação em suspensão, a um processo para preparar a referida cápsula compreendendo a referida formulação em suspensão e ao material de embalagem para a cápsula final.
Antecedentes da invenção
Algumas substâncias farmacologicamente ativas podem ter propri- edades biofarmacêuticas e/ou físico-químicas que dificultam a sua formulação em formas comuns para administração. Estas substâncias podem ser conveni- entemente administradas em forma líquida seja em sistema veículo lipofílico ou hidrofílico, seja em solução ou em suspensão, seja misturadas com um único excipiente veículo ou misturadas com um meio veículo complexo formado por vários componentes. O encapsulamento destas formulações líquidas em cáp- sulas gelatinosas moles oferece potencialmente uma maneira muito convenien- te para administrar substâncias farmacologicamente ativas.
Soluções
Para o sistema ser formulado em solução, é preciso que o veícu- lo dissolva a substância ativa. A absorção gastrointestinal (Gl) de fármacos pouco absorvíveis pode ser melhorada aumentando-se a taxa de dissolução do fármaco na presença de ácidos biliares. Os ácidos biliares, no interior do trato gastrointestinal, atuam como detergentes biológicos que, quando mistu- rados com fosfolipídios, formam micelas mistas termodinamicamente está- veis. Em muitas situações, a escolha de formulação será restringida pela capacidade do solvente e, em outras, o fármaco não será suficientemente solúvel em quaisquer formulações lipídicas.
O meio veículo pode ser criado para formar espontaneamente uma emulsão ou microemulsão no estômago, facilitando com isso a absor- ção da substância farmacologicamente ativa. Esses sistemas são comumen- te conhecidos como sistemas auto (micro)emulsionantes de liberação de fármacos (SEDDS ou SMEDDS). Estes sistemas precisam ser preparados com exatidão e mesmo ligeiras modificações na composição não podem ser toleradas sem que o sistema seja irreversivelmente comprometido, destruin- do suas propriedades benéficas. Por exemplo, a substância ativa pode se precipitar em consequência de as propriedades solubilizantes da formulação de cápsula terem se alterado. Esse processo de precipitação pode ser irre- versível e fazer com que a dose administrada do paciente fique abaixo da adequada. As propriedades emulsionantes da formulação de cápsula podem também se alterar e, quando administrada, pode não ser formada uma e- mulsão no estômago. Consequentemente, a absorção da substância farma- cologicamente ativa pode não ser correta ou reprodutível.
Suspensões
Pelo fato de suspensões efetivamente representarem sistemas multifásicos termodinamicamente instáveis, várias características precisam ser consideradas durante o seu desenvolvimento. A estabilidade física da formulação de suspensão precisa ser assegurada a partir da perspectiva de crescimento de partículas, bem como a partir da perspectiva de recristaliza- ção em forma potencialmente polimórfica que pode ter solubilidade diferente ou a partir da perspectiva de sedimentação associada por compactação do sedimento. Esses fatores podem influenciar a liberação da substância ativa da forma de dosagem farmacêutica e, por conseguinte, alterar o nível de exposição do paciente durante o prazo de validade do produto. Portanto, nenhuma solubilidade da substância ativa, em um único excipiente veículo ou no sistema veículo, não seria o pré-requisito para um sistema fisicamente estável.
Sistemas veículos lipofílicos
Excipientes lipofílicos são comumente empregados como siste- mas de barreira à umidade para proteger substâncias quimicamente instá- veis. Para essa finalidade, diferentes tipos de gorduras ou ceras podem ser aplicados sobre formas farmacêuticas sólidas ou sobre seus intermediários de fabricação para prevenir a migração de vapor d’água ou oxigênio, presen- tes no ambiente, e para melhorar a estabilidade química da substância ativa. Inclusões por fusão a quente do fármaco em aglutinantes lipofílicos podem também prevenir o contato com a umidade. Dado que sistemas hidrofóbicos não se desintegram com facilidade, a liberação de fármacos nestes sistemas é retardada, ao contrário de liberação de fármacos em formulações lipídicas líquidas de baixa viscosidade. Essa liberação de fármacos retardada está refletida nos perfis plasmáticos específicos da substância ativa de um siste- ma modificado de liberação de fármacos (Ritschel W. et a!., Die Tablette, 2002, 2a ed., ECV, Aulendorf, p. 267f). Dessa forma, a viscosidade de siste- mas líquidos é um parâmetro fundamental e precisa ser cuidadosamente ajustada para assegurar a liberação adequada do fármaco.
Na prática, formulações lipofílicas ou “lipídicas” são um grupo di- verso de formulações que tem uma ampla gama de propriedades. Estas re- sultam da mistura de até cinco classes de excipientes, variando de óleos de triglicerídeos puros a glicerídeos mistos, tensoativos lipofílicos, tensoativo s hidrofílicos e cossolventes solúveis em água.
Avaliação de qualidade
O desempenho de uma formulação pode ser avaliado medindo- se sua biodisponibilidade relativa, isto é, comparando sua biodisponibilidade com aquela de uma solução aquosa da substância ativa. Se os sistemas exibirem biodisponibilidade comparável, não com respeito à taxa de dissolu- ção, porém também com relação à permeabilidade do fármaco, a metaboli- zação pré-sistêmica ou sistêmica da substância ativa determinará a exposi- ção sistêmica. Por conseguinte, suspensões (lipídicas) podem também exibir exposição satisfatória do paciente graças à solubilidade adequada da subs- tância ativa dentro de condições fisiológicas. 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona- monoetanossulfonato é uma nova substância com propriedades farmacoló- gicas de valor, especialmente para o tratamento de doenças oncológicas, doenças imunológicas ou condições patológicas envolvendo um componente imunológico, ou doenças fibróticas.
A estrutura química desta substância está descrita abaixo como a Fórmula (I).
Figure img0001
Esta substância está descrita como base em WO 01/27081, em forma de sal de monoetanossulfonato em WO 2004/013099, para seu uso no tratamento de doenças imunológicas ou condições patológicas envolvendo um componente imunológico em WO 2004/017948, para seu uso no trata- mento de doenças oncológicas em WO 2004/096224, para seu uso no tra- tamento de doenças fibróticas em WO 2006/067165, e em outras formas de sal em WO 2007/141283.
O objetivo da presente invenção é obter para o princípio ativo a- cima uma forma de dosagem farmacêutica oral corresponde a estabilidade química adequada, bem como requisitos de biodisponibilidade para o inter- valo desejado da dosagem ajustado para o tratamento, e um material ade- quado para embalar o produto. Esta forma de dosagem farmacêutica especí- fica não é conhecida na técnica para este princípio ativo.
Sumário da invenção
A presente invenção tem como primeiro objeto uma formulação da substância ativa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona- monoetanossulfonato, a qual compreende uma suspensão da substância ativa.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação acima na qual a suspensão da substância ativa é uma suspensão viscosa de de 3- Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato, compre- endendo um veículo, um espessante e, opcionalmente, um agente deslizan- te/solubilizante.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação acima na qual o veículo é selecionado a partir de glicerol, monoglicerídeos acetila- dos, glicerídeos de óleo de milho, triglicerídeos de ácido cáprico e caprílico, triglicerídos de cadeia média, glicerídeos parciais de cadeia média, triglicerí- deos de ácido caprílico/cáprico/linoleico, triglicerídeos de ácido capríli- co/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, oleato de etila, mono/dioleato de glicerol, monolinolato de glicerol, caprilocaprato de macro- golglicerol, linoleato de macrogolglicerol, ácido oleico, polietilenoglicóis líqui- dos ou semissólidos de baixa viscosidade ou intermediária (por exemplo, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, polietilenoglicol 600), óleo de poli- oxil rícino, óleo de polioxil rícino hidrogenado, monocaprilato de propilenogli- col, monolaurato de propilenoglicol, óleo refinado de origem animal, óleo re- finado de soja, óleo vegetal refinado, monoestearato de sorbitano, triacetina, citrato de trietila, ou misturas dos mesmos.
Em uma concretização preferida, de acordo com a presente in- venção, o veículo é um lipídio (lipofílico).
Em uma concretização preferida, de acordo com a presente in- venção, o veículo é selecionado a partir dos seguintes veículos lipídicos (li- pofílicos): monoglicerídeos acetilados, glicerídeos de óleo de milho, triglice- rídeos de cadeia média, glicerídeos parciais de cadeia média, triglicerídeos de ácido cáprico e caprílico, triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico/linoleico, triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, oleato de etila, mono/dioleato de glicerol, monolinolato de glicerol, caprilocaprato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, ácido oieico, óleo de polioxil rícino, óleo de polioxil rícino hidrogenado, mo- nocaprilato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, óleo refinado de origem animal, óleo refinado de soja, óleo vegetal refinado, monoesteara- to de sorbitana, ou misturas destes.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação acima na qual o espessante é selecionado a partir de polietilenoglicóis semissóli- dos altamente viscosos ou sólidos (por exemplo, polietileno 1000 a 20000), de preferência, polietilenoglicóis 1000 a 6000, de preferência, polietilenogli- col 4000, ou excipientes em forma de óleo-gel, tais como Sílica Coloidal ou Bentonita, ou excipientes lipofílicos ou anfifílicos de alta viscosidade, tais como cera de abelhas, monoestearato de glicerol, óleo vegetal hidrogenado, óleo vegetal parcialmente hidrogenado ou gorduras firmes.
Em uma concretização preferida de acordo com a presente in- venção, o espessante é selecionado a partir de excipientes em forma de ó- leo-gel, tais como Sílica Coloidal ou Bentonita, ou excipientes lipofílicos ou anfifílicos de alta viscosidade, tais como cera de abelhas, monoestearato de glicerol, óleo vegetal hidrogenado, óleo vegetal parcialmente hidrogenado ou gorduras firmes.
Em outra concretização preferida, a formulação compreende a- inda um agente deslizante/solubilizante.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação acima na qual o agente deslizante/solubilizante é selecionado a partir de lecitina.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação acima compreendendo uma suspensão viscosa de de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil- piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato em triglicerídeos de ca- deia média, gordura firme e lecitina.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação acima a qual compreende ainda um ou mais macrogolgliceróis e/ou agentes solubi- lizantes como lauroil macrogol glicerídeos, linoleoil macrogol glicerídeos, caprilocaprato de macrogolglicerol, linolato de macrogolglicerol, oleoil ma- crogol glicerídeos, óleo de polioxil rícino, óleo de polioxil rícino hidrogenado, polissorbato e monolaurato de propilenoglicol.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação acima, em que os macrogolgliceróis são selecionados a partir de hidroxiestearato de macrogolglicerol ou ricinoleato de macrogolglicerol.
A presente invenção tem como outro objeto uma cápsula com- preendendo um invólucro de cápsula e uma formulação de cápsula, caracte- rizada pelo fato de a formulação de cápsula compreender a formulação aci- ma.
A presente invenção tem como outro objeto a cápsula acima, ca- racterizada pelo fato de a cápsula ser uma cápsula de gelatina mole.
A presente invenção tem como outro objeto a cápsula acima, ca- racterizada pelo fato de o invólucro da cápsula compreender glicerol como agente plastificante.
A presente invenção tem como outro objeto uma cápsula com- preendendo um invólucro de cápsula e uma formulação de cápsula, caracte- rizada pelo fato de a formulação de cápsula compreender a formulação aci- ma e pelo fato de a cápsula ser uma cápsula gelatinosa dura ou de hidroxi- propilmetilcelulose (HPMC), uma cápsula de polímero de álcool polivinílico ou de pululano, opcionalmente com um lacre ou tira.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação defini- da acima ou a cápsula definida acima para uso como medicamento.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação defini- da acima ou a cápsula definida acima para uso como composição farmacêu- tica com atividade antiproliferativa.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação defini- da acima ou a cápsula definida acima para o tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de doenças oncológicas, doenças imunológi- cas ou condições patológicas envolvendo um componente imunológico, e doenças fibróticas.
A presente invenção tem como outro objeto o uso da formulação definida acima ou da cápsula definida acima para for preparar um medica- mento destinado ao tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de doenças oncológicas, doenças imunológicas ou condições patológi- cas envolvendo um componente imunológico, e doenças fibróticas.
A presente invenção tem como outro objeto um processo para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou condição selecionada a par- tir de doenças oncológicas, doenças imunológicas ou condições patológicas envolvendo um componente imunológico, e doenças fibróticas, caracterizada pelo fato de uma quantidade efetiva da formulação definida acima ou da cápsula definida acima ser administrada por via oral para um paciente uma ou várias vezes ao dia.
A presente invenção tem como outro objeto a formulação defini- da acima ou a cápsula definida acima para uso em intervalo de dose de 0,1 mg a 20 mg de substância ativa/ kg de peso corporal, de preferência, 0,5 mg a 4 mg de substância ativa /kg de peso corporal.
A presente invenção tem como outro objeto um recipiente de vi- dro ou recipiente de plástico flexível/rígido, adequado para o acondiciona- mento de cápsulas, contendo uma ou mais das cápsulas definidas acima.
A presente invenção tem como outro objeto uma embalagem fle- xível (“pouch”)de alumínio ou polissaco duplo para o acondicionamento de cápsulas, contendo uma ou mais das cápsulas definidas acima.
A presente invenção tem como outro objeto um blisterde plásti- co (por exemplo, PVC, PVDC ou Aclar®) adequado para o acondicionamento de cápsulas, contendo uma ou mais das cápsulas definidas acima, opcio- nalmente com embalagem externa de pouchde alumínio.
A presente invenção tem como outro objeto um blisterde alumí- nio adequado para o acondicionamento de cápsulas, contendo uma ou mais das cápsulas definidas acima.
Descrição das figuras
Figura 1 - Ganho de massa por sorção de umidade (Dm em %) sob diferentes condições de umidade relativa (ur em %) para cápsula de ge- latina mole (A) e para formulação lipídica em suspensão (B).
Figura 2 - Efeito da quantidade empregada de lecitina sobre o comportamento de dissolução in vitro(em % de dissolução) sobre o tempo (em minutos) de cápsulas gelatinosas moles: (A) 30% de lecitina da quanti- dade preferida, (B) 75% de lecitina da quantidade preferida, (C) 90% de leci- tina da quantidade preferida, (D) quantidade preferida de lecitina (equivale a 100%), (E) 200% da lecitina da quantidade preferida, (F) 0% de lecitina.
Figura 3 - Efeito da faixa de fusão da gordura firme sobre o comportamento de dissolução in vitro(em % de dissolução) sobre o tempo (em minutos) de cápsulas gelatinosas moles: (A) faixa de fusão de 33 °C - 40 °C, (B) faixa de fusão de 40°C - 44 °C.
Figura 4 - Comparação da biodisponibilidade absoluta (BA em %) testada no rato sobre 24 horas para a solução aquosa (S) versusdiferen- tes sistemas veículos (P1, P2 e P3) da substância ativa - As barras de erro indicam desvios-padrão.
Descrição detalhada da invenção
Foi constatado, surpreendentemente, que uma cápsula de gela- tina mole, incluindo uma formulação líquida compreendendo uma suspensão viscosa de de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona- monoetanossulfonato em triglicerídeos de cadeia média, gordura firma e leci- tina, atende aos requisitos adequados de biodisponibilidade para o intervalo desejado da dose, ajustada para tratamento com o princípio ativo de 3-Z-[1- (4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato. Esta formula- ção líquida consiste em suspensão lipídica da substância ativa.
Uma vantagem desta cápsula de gelatina mole contendo uma suspensão lipídica é tornar muito improvável a absorção de água na formu- lação. A forma de dosagem farmacêutica é dividida em três diferentes com- partimentos, a saber, (a) um invólucro hidrofílico de cápsula e (b) o sistema veículo hidrofóbico no qual (c) a substância ativa em pó levemente higroscó- pico está suspensa. A umidade ambiente permite que o teor hídrico varie dentro destes diferentes compartimentos. Haverá migração por difusão até ser atingido um estado de equilíbrio. O teor hídrico pode afetar diferentes propriedades do fármaco, tal como a estabilidade química da substância ati- va (predominantemente mediante hidrólise) ou a elasticidade do invólucro da cápsula. A absorção de água no presente sistema ocorre primariamente no invólucro da cápsula. Isso pode ser mostrado por experimentos de sorção de vapor cTágua (apresentados na figura 1), bem como pela correlação do ga- nho de massa com o amolecimento da cápsula. Adicionalmente, a absorção de água não afeta a estabilidade química do princípio ativo. Isso é confirma- do por estudos de estabilidade sob estresse de, por exemplo, 1 mês a 70 °C, e pelos resultados de estudos de estabilidade em longo prazo (3 anos) e sob condições aceleradas (6 meses) para os sistemas de acordo com a presente invenção.
Além disso, estudos demonstraram que não há aumento em massa ou dificuldades envolvendo aderência para as cápsulas de acordo com a presente invenção, quando armazenadas em materiais de embala- gem apertada. Dessa forma, a embalagem recomendada para estas cápsu- las é, por exemplo, blisters de alu/alu e frascos de HDPE.
De modo geral, cápsulas gelatinosas moles possuem invólucro feito de gelatina, um ou mais agentes plastificantes, especialmente glicerol, opcionalmente, materiais adjuvantes adicionais, tais como materiais auxilia- res adicionais, tais como corantes, pigmentos coloridos, agentes de sabor, açúcar, oligossacarídeos ou polissacarídeos e uma formulação de cápsula (ou conteúdo de cápsula), contendo um solvente, adjuvantes e uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas. O termo gelatina, nesta descrição, inclui não só gelatina não modificada, como na Farmacopeia Europeia, mas também gelatina modificada como, por exemplo, gelatina succínica.
Como já previamente mencionado nesta descrição, a presente invenção refere-se a uma formulação lipídica em suspensão da substância ativa de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona- monoetanossulfonato.
Em uma concretização preferida de acordo com a presente in- venção, formulação lipídica em suspensão da substância ativa de 3-Z-[1-(4- (N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato compreende uma suspensão viscosa de de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona-monoetanossulfonato em veículo lipídico, um espessante e um agente deslizante/solubilizante.
Em ainda outra concretização de acordo com a presente inven- ção, a quantidade de de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona- monoetanossulfonato está compreendida no intervalo de 1 e 90% em peso da formulação lipídica em suspensão, de preferência entre 10 e 50%.
Com a finalidade de evitar as questões envolvendo estabilidade física mencionadas acima, tais como recristalização ou crescimento de partí- culas, a substância ativa precisa ser completamente insolúvel ou estar dis- solvida no veículo. Uma pesquisa quanto à solubilidade de excipientes lipofí- licos, hidrofílicos e anfifílicos e misturas revelou vários potenciais veículos para formular a suspensão lipídica de acordo com a presente invenção. A escolha destes veículos lipídicos para a suspensão lipídica de acordo com a presente invenção representa um objeto adicional da presente invenção.
Portanto, em uma concretização preferida, veículos ou compo- nentes de veículos adequados para a substância ativa de 3-Z-[1-(4-(N-((4- metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato incluem monoglicerídeos acetilados, glicerídeos de óleo de milho, oleato de etila, mono/dioleato de glicerol, monolinolato de glicerol, caprilocaprato de macrogolglicerol, linolea- te de macrogolglicerol, glicerídeos parciais de cadeia média, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos de ácido cáprico e caprílico, triglicerídeos de á- cido caprílico/cáprico/linoleico, triglicerídeos de ácido capríli- co/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, ácido oleico, óleo de polioxil rícino, óleo de polioxil rícino hidrogenado, monocaprilato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, óleo refinado de origem ani- mal, óleo refinado de soja, óleo vegetal refinado, monoestearato de sorbita- na, triacetina, citrato de trietila, ou misturas dos mesmos.
Questões envolvendo estabilidade, tais como degradação hidro- lítica da substância ativa, podem também ser causadas por componentes hidrofílicos do veículo. Por conseguinte, sistemas veículos à base de polieti- lenoglicóis hidrofílicos exibirão geralmente instabilidade inferior à de veículos mais hidrofóbicos tais como veículos lipídicos.
De acordo com a presente invenção, os veículos lipídicos mais preferidos são triglicerídeos de cadeia média. Estes se encontram no inter- valo de 1 e 90% em peso da formulação lipídica em suspensão, de preferên- cia entre 10 e 70%. Triglicerídeos de cadeia média adequados podem ser os produtos comerciais Miglyol 812®, Miglyol 810®, Miglyol 818®, Miglyol 829® ou Miglyol 840®.
Um espessante ajusta a viscosidade da suspensão. O espes- sante estabiliza o sistema em suspensão, assegura processamento ótimo e garante que a qualidade da cápsula seja adequada, especialmente no que diz respeito à uniformidade de conteúdo ou o comportamento de dissolução. Em uma concretização preferida, espessantes adequados a serem utilizados na presente invenção são excipientes em forma de óleo-gel, tais como Sílica Coloidal ou Bentonita, ou excipientes lipofílicos ou anfifílicos de alta viscosi- dade, tais como cera de abelhas, monoestearato de glicerol, óleo vegetal hidrogenado, óleo vegetal parcialmente hidrogenado ou gorduras firmes.
De acordo com a presente invenção, o espessante mais preferi- do é gordura firme. Esta se encontra de preferência no intervalo de 1 a 30% em peso da formulação de suspensão, mais preferivelmente entre 10 e 30% em peso. As gorduras firmes mais adequadas apresentam faixa de fusão de 30 °C a 44°C, mais preferivelmente, na faixa de fusão de 33 °C a 40°C. Pro- dutos adequados disponíveis comercialmente são Gelucire® 33/01, Witep- sol® W35 ou Softisan® 378. A faixa de fusão mais adequada para gorduras firmes pode ser determinada como mostrado na figura 3, medindo-se o efeito da faixa de fusão da gordura firme sobre o comportamento de dissolução in vitrosobre o tempo.
Lecitina é um excipiente comum para sistemas veículos em cáp- sulas gelatinosas moles. É utilizada como deslizante da suspensão altamen- te concentrada durante o encapsulamento, previne a obstrução de dutos e bombas e garante alta uniformidade de massa da formulação encapsulada. Ademais, a lecitina atua como tensoativo, o que pode melhorar a distribuição de gotículas da formulação durante os testes de dissolução in vitro,bem co- mo na reabsorção do fármaco in vivo.Adicionalmente, pode umedecer os cristais da substância ativa. Uma lecitina adequada pode ser o produto co- mercial Topcithin®.
Foi surpreendentemente constatado que lecitina, até certo teor, é útil para melhorar o comportamento de dissolução das cápsulas finais. Quantidades excedentes não trazem benefício adicional durante testes de dissolução in vitro,como dissolução apresentado na figura 2.
Em uma concretização preferida de acordo com a presente in- venção, a quantidade de lecitina encontra-se no intervalo de 0,1 a 10% em peso da formulação lipídica em suspensão, mais preferivelmente entre 0,25 e 2,5 %.
Em uma concretização alternativa, a presente invenção refere-se a uma formulação lipídica em suspensão da substância ativa de 3-Z-[1-(4- (N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato, compreen- dendo uma suspensão viscosa de de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona-monoetanossulfonato em triglicerídeos de cadeia média, gordura firme, lecitina e um ou mais macrogolgliceróis, tais como, por exemplo, hi- droxiestearato de macrogolglicerol (comercializado, por exemplo, sob o no- me de Eumulgin® HRE 40 PH) ou ricinoleato de macrogolglicerol (também conhecido como óleo de polioxil rícino e comercializado, por exemplo, sob o nome de Cremophor® EL, Cremophor® RH40 ou Eumulgin® RO 35 PH).
Em uma concretização preferida, de acordo com a presente in- venção, a quantidade de macrogolglicerol(óis) encontra-se no intervalo de 0,1 a 50% em peso da formulação lipídica em suspensão, mais preferivel- mente entre 0,3 e 10%.
Três sistemas veículos (as formulações semissólidas em sus- pensão, hidrofílica P3, lipofílica P1 e lipofílica com tensoativo s P2, descritas acima) foram testados quanto à biodisponibilidade em estudos pré-clínicos e todos estes foram identificados como opções adequadas para forma de do- sagem farmacêutica oral da substância ativa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil- piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato.
Contudo, por razões relativas à biodisponibilidade, como eviden- te a partir dos resultados apresentados na figura 4, formulações lipídicas (lipofílicas) em suspensão compreendendo uma suspensão viscosa de de 3- Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato em trigli- cerídeos de cadeia média, gordura firma e lecitina são preferidas.
Por conseguinte, a figura 4 apresenta os resultados de uma comparação da biodisponibilidade absoluta (BA em %) testada no rato sobre 24 horas para a solução aquosa (S) versusdiferentes sistemas veículos (P1, P2 e P3) da substância ativa de acordo com a presente invenção. O experi- mento é descrito a seguir.
A tabela abaixo apresenta a composição dos sistemas veículos testados (formulações semissólidas em suspensão).
Figure img0002
* ligeiros desvios das quantidades em direção a 100 porcento podem ser causados por erros de arredondamento.
As suspensões semissólidas são preenchidas em cápsulas gelatinosas duras (Capsugel, n° Y0303490). Cada cápsula contém aproximadamente 15 a 20 mg da formulação. As cápsulas são administradas aos ratos com um dispositivo especial à gavagem. Para comparação, uma solução aquosa contendo Natrosol 250 HX a 0,5% é aplicada por meio de gavagem. Para calcular a biodisponibilidade absoluta, um grupo adicional de ratos é administrado por via intravenosa com o composto dissolvido em solução de glicose a 5% (solução aquosa (S)). 5 machos de rato Han Wistar (linhagem: CrIGIxBrIHamWI) são utilizados por grupo. Os tempos para coleta de amos- tra de sangue são: 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h após a dose, e o plasma é analisado por um método validado de HPLC/MS/MS. A partir das curvas de nível plasmático-tempo, áreas sob a curva (AUC) são calculadas por regra trapezoidal linear. AUCs normalizadas por dose da formulação oral são divi- didas por AUCs normalizadas por dose da formulação intravenosa para o cálculo de biodisponibilidade absoluta. Como pode ser visto a partir dos re- sultados do experimento, apresentados na figura 4, a biodisponibilidade é semelhante para a solução aquosa (S: 11%) e os diferentes sistemas veícu- los de substância ativa (P1: 14%, P2: 10% e P3: 10%). Contudo, a variação interindividual (desvio padrão de biodisponibilidade) e menor para a solução aquosa (S) e o sistema veículo (P1), quando comparada aos sistemas veícu- los (P2) e (P3) (2,8 e 4,1 versus7,4 e 7,1), indicando uma biodisponibilidade relativa praticamente completa para as formulações testadas (P1, P2 e P3) versusa solução (S), porém uma variação mais alta nos sistemas veículos (P2) e (P3).
A presente invenção refere-se ainda a uma forma de dosagem farmacêutica em cápsula consistindo em um invólucro de cápsula e uma formulação de cápsula (ou conteúdo da cápsula), caracterizada pelo fato de a formulação de cápsula (ou conteúdo da cápsula) compreender a formula- ção lipídica em suspensão como previamente descrito acima. A forma de dosagem farmacêutica em cápsula pode ser uma cápsula de gelatina mole, uma cápsula gelatinosa dura ou uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou uma cápsula de polímero de álcool polivinílico ou uma cápsula de pululano.
No caso de cápsula gelatinosa dura ou de cápsula de hidroxi- propilmetilcelulose (HPMC), uma cápsula de polímero de ácido polivinílico ou uma cápsula de pululano, o material preenchido na cápsula pode estar ainda lacrado ou fechado com uma tira.
Em uma concretização preferida de acordo com a presente in- venção, a cápsula é de gelatina mole, formada por um invólucro de cápsula compreendendo gelatina, um ou mais agentes plastificantes e, opcionalmen- te, materiais auxiliares adicionais, e uma formulação de cápsula (ou enchi- mento de cápsula), caracterizada pelo fato de a formulação de cápsula (ou enchimento de cápsula) compreender a formulação lipídica em suspensão como descrito acima.
A forma de dosagem farmacêutica em cápsula de acordo com a invenção e, especialmente as cápsulas gelatinosas moles, podem ser arma- zenadas em recipientes de vidro adequados ou em recipientes de plástico flexível/rígido, de preferência em materiais à base não de PVC, ou em blis- tersde plástico (por exemplo, PVC, PVDC ou Aclar®), opcionalmente com embalagem externa de alumínio (pouchde alumínio), ou em blistersde alu- mínio, consistindo em, por exemplo, película de fundo de PA/AI/PVC e tam- pa de película de alumínio, a última conferindo a mais alta proteção contra água. Portanto, os recipientes podem ser projetados de modo a conferirem proteção especial à forma de dosagem farmacêutica em cápsula de acordo com a invenção e, especialmente, as cápsulas gelatinosas moles, por exem- plo, para protegê-las da luz, oxigênio ou água. Recipientes de plástico flexí- vel podem conter proteção adicional, por exemplo, na forma de embalagem adicional de alumínio.
A forma de dosagem farmacêutica em cápsula de acordo com a invenção pode ser preparada por métodos convencionais de produção de cápsulas, conhecidos a partir da literatura. A cápsula de gelatina mole de acordo com a invenção pode ser preparada por métodos convencionais de produção de cápsulas gelatinosas moles, conhecidos a partir da literatura, tal como, por exemplo, o “procedimento com matriz rotativa”, descrito, por e- xemplo, em Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, p. 269 ff, ou em Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy’',2a edição, páginas 404-419, 1976, ou outros procedimentos como aqueles descritos, por exemplo, em Jimerson R. F. et al., “Soft gelatin capsule update”, Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, N° 8- 9, pp. 1133-44, 1986.
A formulação lipídica em suspensão pode ser preparada por mé- todos convencionais de produção de formulações, conhecidos a partir da literatura, ou seja, misturando-se os ingredientes em temperatura pré- determinada em ordem predeterminada para obter-se uma suspensão ho- mogeneizada.
Alternativamente, a formulação lipídica em suspensão pode ser preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 10, o qual é também objeto da presente invenção.
A formulação lipídica em suspensão da substância ativa, cápsu- las gelatinosas moles finais, contendo a mesma, e materiais de embalagem acondicionar cápsulas gelatinosas moles finais de acordo com a invenção estão ilustrados pelos Exemplos e as figuras a seguir. Os Exemplos servem puramente como ilustração e não devem ser interpretados como uma limita- ção.
Exemplos de sistemas veículos (formulações), cápsulas de gelatinosas mo- les, materiais de embalagem e de um processo de fabricação para preparar uma formulação lipídica em suspensão da substância ativa
A substância ativa em todos os Exemplos é de 3-Z-[1-(4-(N-((4- metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato.
Exemplo 1
Sistema veículo à base de lipídios
Figure img0003
* ligeiros desvios das quantidades em direção a 100 porcento podem ser causados por erros de arredondamento
Exemplo 2
Sistema veículo á base de lipídios com tensoativo adicional
Figure img0004
* ligeiros desvios das quantidades em direção a 100 porcento podem ser causados por erros de arredondamento
Exemplo 3
Sistema veículo hidrofílico
Figure img0005
* ligeiros desvios das quantidades em direção a 100 porcento podem ser causados por erros de arredondamento
Exemplo 4
Cápsula de gelatina mole contendo 50 mg de substância ativa
Figure img0006
Figure img0007
* As figuras referem-se à quantidade de sal de etanossulfonato (base seca) equivalente à quantidade rotulada da base livre
Exemplo 5
Cápsula de gelatina mole contendo 100 mg de substância ativa
Figure img0008
Figure img0009
* As figuras referem-se à quantidade de sal de etanossulfonato (base seca) equivalente à quantidade rotulada da base livre
Exemplo 6
Cápsula de gelatina mole contendo 125 mg de substância ativa
Figure img0010
Figure img0011
* As figuras referem-se à quantidade de sal de etanossulfonato (base seca) equivalente à quantidade rotulada da base livre.
Exemplo 7
Cápsula de gelatina mole contendo 150 mg de substância ativa
Figure img0012
Figure img0013
* As figuras referem-se à quantidade de sal de etanossulfonato (base seca) equivalente à quantidade rotulada da base livre
Exemplo 8
Cápsula de gelatina mole contendo 200 mg de substância ativa
Figure img0014
* As figuras referem-se à quantidade de sal de etanossulfonato (base seca) equivalente à quantidade rotulada da base livre
Exemplo 9
Os materiais de embalagem para acondicionar as cápsulas de gelatinas moles dos Exemplos 4 a 8 acima podem ser recipientes de vidro, recipientes de plástico flexíveis/rígidos ou blistersde PVC/PVDC, opcional-mente dentro de um pouchde alumínio, ou blistersde alu/alu.
Exemplo 10
A seguir, são descritos um processo de fabricação para preparar uma formulação lipídica em suspensão da substância ativa e um processo para o encapsulamento. a. Gordura firme e partes de triglicerídeos de cadeia média são misturados na unidade de processamento. Subsequentemente, lecitina, o resto de triglicerídeos de cadeia média e a substância ativa são adicionados. A suspensão é misturada, homogeneizada, desaereada e, finalmente, penei-rada para produzir a formulação (Fillmix). b. Os componentes básicos da massa de gelatina (glicerol, água e gelatina) são misturados e dissolvidos em temperatura elevada. Em segui-da, as cores correspondentes são adicionadas e misturadas, produzindo Massa de Gelatina Colorida. c. Após ajuste da máquina de encapsulamento, Fillmix e a Massa de Gelatina Colorida são processados em cápsulas gelatinosas moles, empregando o processo de matriz rotativa. Este processo está descrito, por exemplo, em Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical techno-logy, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, p. 269 ff. d. A secagem inicial é conduzida em secadora rotativa. Para a etapa final de secagem, as cápsulas são colocadas em bandejas. A secagem é realizada a 15 - 26 °C e baixa umidade relativa. e. Após inspeção visual de 100% das cápsulas para separação de cápsulas deformadas ou com vazamento, as cápsulas são separadas por tamanho. f. Finalmente, as cápsulas são impressas, empregando uma tec- nologia de impressão Offset ou tecnologia de impressão com jato de tinta. Alternativamente, a impressão da cápsula pode ser feita com a tecnologia de impressão Ribbon, uma tecnologia na qual as tiras de gelatina são impressas antes da etapa c. de encapsulamento.

Claims (9)

1. Formulação da substância ativa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil- piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanossulfonato, caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensão lipídica viscosa da substância ativa com- preendendo: triglicerídeos de cadeia média na faixa de 1 a 90% em peso, gordura dura na faixa de 1 a 30% em peso, e lecitina na faixa de 0,1 a 10% em peso da formulação de suspensão lipídica.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende triglicerídeos de cadeia média na faixa de 10 a 70% em peso, gordura dura na faixa de 10 a 30% em peso, e lecitina na faixa de 0,25 a 2,5% em peso da formulação de suspensão lipídica.
3. Cápsula, caracterizada pelo fato de que compreende um invó- lucro de cápsula e uma formulação de cápsula, em que a formulação de cápsula compreende a formulação de suspensão lipídica, como definida na reivindicação 1 ou 2.
4. Cápsula de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula de gelatina mole.
5. Cápsula de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o invólucro da cápsula compreende glicerol como agente plastifi- cante.
6. Cápsula de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a cápsula é uma cápsula gelatinosa dura ou cápsula de hidroxi- propilmetilcelulose (HPMC), uma cápsula de polímero de álcool polivinílico ou cápsula de pululano, opcionalmente com um lacre ou uma tira.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de ser para uso como medicamento.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de para uso como composição farmacêutica com atividade antiprolifera-tive .
9. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de uma doença ou condição selecionada a par-tir de doenças oncológicas, doenças imunológicas ou condições patológicas envolvendo um componente imunológico, e doenças fibróticas.
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