MX2010013203A - Forma de dosificacion farmaceutica en capsula que comprende una formulacion en suspension de un derivado de indolinona. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación en suspensión que contiene la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin- 1-il)-metiIcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-feniI-metilen]-6-n etoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato, a una forma de dosificación farmacéutica en cápsula que contiene dicha formulación en suspensión, a un procedimiento para preparar dicha formulación en suspensión, a un prc4cedimiento para preparar dicha cápsula que comprende dicha formulación en suspensión y el material de embalaje para la cápsula terminada.
Description
FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA EN CÁPSULA Q RENDE UNA FORMULACIÓN EN SUSPENSIÓN DE UN DERI
INDOLINONA
La presente invención se refiere a una formulación en su contiene la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piper rbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-ona-monoetanosulfonato, a una forma de dosificación farmac a que contiene dicha formulación en suspensión, a un procedimi ar dicha formulación en suspensión, a un procedimiento para ápsula que comprende dicha formulación en suspensión y al m aje para la cápsula terminada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Algunas sustancias activas farmacológicamente pued iades biofarmacéuticas y/o fisicoquímicas que las hace dif ir en formas de administración comunes. Tales sustancias pu tradas convenientemente en forma lí uida o en un sistema La absorción gastrointestinal (Gl) mejorada de fármacos d ibles puede llevarse a cabo al incrementar la proporción de diso o en presencia de ácidos biliares. En el tracto gastrointestinal, s se comportan como detergentes biológicos que, cuando se me pidos, forman micelas mezcladas estables termodinámicam s ejemplos la elección de la formulación estará limitada por la olvente, y en otros el fármaco no será suficientemente soluble en ación de lípidos.
El medio portador debe ser diseñado para formar espontá ulsión o microemulsión en el estómago y así facilitar la absor cia activa farmacológicamente. Estos sistemas son co dos como sistemas de administración de fármaco auto onante (SEDDS o SMEDDS). Tienen que ser correctamente pre ligeras variaciones en la composición no pueden ser toleradas iblemente el sistema, y destruir sus propiedades benéficas. Por ancia activa puede precipitar como consecuencia de un camb ades de solubilidad de la formulación en cápsula. Este pr te el desarrollo de estos sistemas. La estabilidad física de la form nsión debe ser asegurada desde la perspectiva del creci ula al igual que desde la perspectiva de la recristalización en rfica potencial que puede tener una solubilidad diferente o ectiva de la sedimentación asociada al apelmazamiento del s factores pueden influir en la liberación de la sustancia activa de la ación y además alterar la extensión de la exposición del pacient media del producto. Además la no solubilidad de la sustancia ac nte portador simple o en el sistema portador sería el requisito p tema estable físicamente.
as portadores lipófilos
Los excipientes lipófilos se emplean comúnmente como a de humedad para proteger sustancias inestables químicame ropósito, se deben aplicar diferentes tipos de grasas o ceras sob sificacion sólidas o sobre sus intermedios de fabricación para p ;ión del vapor de agua u oxígeno ambiental y mejorar la estabilida sustancia activa. Las inclusiones en caliente del fármaco en ag segurar la adecuada liberación del fármaco.
En la práctica las formulaciones lipófilas o lipídicas' son o de formulaciones que tienen un amplio intervalo de propieda de la mezcla de hasta cinco clases de excipientes, que van de l ridos puros, a glicéridos mezclados, tensioactivos lipófilos, ten los y codisolventes solubles en agua.
ción de la calidad
El resultado de una formulación puede evaluarse al onibilidad relativa, es decir comparando su biodisponibilida onibilidad de una solución acuosa de la sustancia activa. Si los an una biodisponibilidad comparable, no con respecto a la prop ión sino con respecto a la permeabilidad del fármaco, la meta témica o sistémica de la sustancia activa determinará la e ica. Por ello, las suspensiones (lipídicas) pueden mostrar tam ción satisfactoria del paciente debido a la solubilidad adecuad cia activa en condiciones fisiológicas.
3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-a
la (I)
Esta sustancia está descrita como base en el docum 81 , como forma de sal de monoetanosulfonato en el docum 13099, para su uso en el tratamiento de enfermedades inmuno S patológicos que implican un componente inmunologico en el d 04/017948, para su uso en el tratamiento de enfermedades oncol mento WO 2004/096224, para su uso en el tratamiento de enfer as en el documento WO 2006/067165, y como otras formas de s ento WO 2007/141283.
El propósito de la presente invención es obtener para la ) anterior una forma de dosificación farmacéutica oral que r )-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-m
mprende una suspensión de la sustancia activa.
Otro objeto de la presente invención es la formulación ant suspensión de la sustancia activa es una suspensión viscosa de met¡l-piperazin-1
icarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato que comprende un ve espesante y opcionalmente un agente deslizante/solubilizante.
Otro objeto de la presente invención es la formulación ant | vehículo se elige entre glicerol, monoglicéridos acetilados, glic de maíz, triglicéridos caprílico-cáprico, triglicéridos de caden ridos parciales de cadena media, triglicéridos caprílico/cáprico ridos caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de prop de etilo, mono/dioleato de glicerol, glicerol monolinolato, capriloc golglicerol, linoleato de macrogolglicerol, ácido oleico, polietil s o semisólidos de viscosidad baja/intermedia (p.ej. polietileng englicol 400, polietilenglicol 600), aceite de ricino de polioxilo, hidrogenado de polioxilo, monocaprilato de propilenglicol, monol , glicéridos parciales de cadena media, triglicéridos caprílic ridos caprílico/cáprico/l'inoleico, triglicéridos caprílico/cáprico/ ilato/dicaprato de propilenglicol, oleato de etilo, mono/dioleato d inolato de glicerol, caprilocaprato de macrogolglicerol, lino golglicerol, ácido oleico, aceite de ricino de polioxilo, aceite enado de polioxilo, monocaprilato de propilenglicol, monola nglicol, aceite refinado derivado de animal, aceite refinado de s ceite refinado vegetal, monoestearato de sorbitán, o sus mezclas.
Otro objeto de la presente invención es la formulación ant agente espesante se elige entre polietilenglicoles semisólidos os o sólidos (p.ej. polietileno 1000 a 20000), prefere englicoles 1000 a 6000, preferentemente polietilenglicol ntes que forman oleogel, tal como Colloidal Silica o Bentonit, o e s o anfífilos de alta viscosidad, tal como cera de abeja, monoest l, aceite vegetal hidrogenado, aceite vegetal parcialmente hidro ; duras.
En una realización preferida de acuerdo con la presente i Otro objeto de la presente invención es la formulación an rende una suspensión viscosa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-pipe arbonil)-N-metil-am¡no)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2 ona-monoetanosulfonato en triglicéridos de cadena media, gra a.
Otro objeto de la presente invención es la formulación an ende además uno o más macrogolgliceroles y/o agentes solu macrogolglicéridos de laurilo, macrogolglicéridos de linoleilo, capr acrogolglicerol, macrogolglicerol linolato, macrogolglicéridos d de ricino de polioxilo, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo, p olaurato de polipropilenglicol .
Otro objeto de la presente invención es la formulación ante s macrogolgliceroles se eligen entre hidroxiestearato de macrogol ato de macrogolglicerol.
Otro objeto de la presente invención es una cápsula que c voltura de cápsula y una formulación en la cápsula, caracterizad ulación de la cápsula comprende la anterior formulación y esta c psula de gelatina dura o una cápsula de hidroxipropilmetiicelulosa ápsula de polímero poli (alcohol vinílico) o una cápsula de almente con un sello o banda.
Otro objeto de la presente invención es la anterior fo a o la anterior cápsula definida para uso como medicamento, bjeto de la presente invención es la anterior formulación defi r cápsula definida para uso como composición farmacéutica ad antiproliferativa.
Otro objeto de la presente invención es la anterior fo a o la anterior cápsula definida para el tratamiento de una enfe elegido entre enfermedades oncológicas, enfermedades inmuno S patológicos que implican un componente inmunológico, y enfer as.
Otro objeto de la presente invención es el uso de la ción definida o la anterior cápsula definida para la preparaci mento para el tratamiento de una enfermedad o estado elegi al día.
Otro objeto de la presente invención es el uso de l ación definida o la anterior cápsula definida para uso en un int ación de 0.1 mg a 20 mg de sustancia activa/ kg peso ntemente 0.5 mg a 4 mg de sustancia activa /kg peso corporal.
Otro objeto de la presente invención es un recipiente de v nte de plástico flexible/duro adecuado para el embalaje de cáps e una o más de las anteriores cápsulas definidas.
Otro objeto de la presente invención es una bolsa de alumi sa doble adecuada para el embalaje de las cápsulas, que contie las anteriores cápsulas definidas.
Otro objeto de la presente invención es una ampolla d VC, PVDC o Aclar®) adecuada para el embalaje de las cáps e una o más de las anteriores cápsulas definidas, opcionalment je adicional con una bolsa de aluminio.
Otro objeto de la presente invención es una ampolla de da para el embalaje de las cápsulas, que contiene una o m , (B) 75% de cantidad preferida de lecitina, (C) 90% de cantidad itina, (D) de cantidad preferida de lecitina (igual a 100%), (E) ad preferida de lecitina, (F) 0% de lecitina.
Figura 3 - Efecto del intervalo de fusión de la grasa dura rtamiento de la disolución in-vitro (en % de disolución) en el ti s) de cápsulas de gelatina blanda: (A) intervalo de fusión a 33° rvalo de fusión a 40°C - 44 °C.
Figura 4 - Comparación de la biodisponibilidad absoluta ( da en rata durante 24 horas para la disolución acuosa (S tes sistemas de transporte (P1 , P2 y P3) de la sustancia acti de error indican las desviaciones estándar.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado, sorprendentemente, que una cápsula d que incluye una formulación líquida que comprende una su de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-meti -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonat idos de cadena media, grasa dura y lecitina, reúne los reque inados (a) una envoltura de la cápsula hidrófila y (b) el si orte hidrófobo en el que se suspende (c) el polvo ligeramente hig tancia activa. Debido a la humedad ambiental el contenido de ag en estos diferentes compartimentos. Migrará por difusión hast a un estado en equilibrio. El contenido de agua puede afectar a ades del producto fármaco, tal como ta estabilidad química de la
(predominantemente vía hidrólisis) o la elasticidad de la envolt a. El agua atrapada en el presente sistema está primerame ra de la cápsula. Esto se puede mostrar mediante experim ¡ón de vapor de agua (mostrados en la Figura 1 ) al igual que la c anancia de masa con el reblandecimiento de la cápsula. El agua e afectar posteriormente a la estabilidad química de la sustancia confirma mediante los estudios de estabilidad forzada de, por e
70°C, y mediante los resultados del estudio de estabilidad a largo y acelerada (6 meses) para los sistemas de acuerdo con ión.
Además, los estudios han mostrado que no hay incre ación en cápsula (o relleno de cápsula) que contiene un d antes o una o más sustancias activas farmacológicamente. E a tai y como se usa en este texto incluye no solamente ge ada como en la Farmacopea Europea si no también gelatina m o por ejemplo gelatina succinada.
Tal como ya se ha mencionado anteriormente, la presente i re una formulación en suspensión lipídica de la sustancia activa metil^iperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-feni carbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato.
En una realización preferida de acuerdo con la presente i ulación en suspensión lipídica de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-
carbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato comprende una su de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-meti -1-fenil-metilen]-6-metox¡carbonil-2-indolinona-monoetanosulfonat o lipídico, un agente espesante y un agente deslizante/solubilizan
En otra realización preferida de acuerdo con la presente i los potenciales para formular la suspensión lipídica de acuer te invención. La elección de estos vehículos (ipídicos para la s de acuerdo con la presente invención representa otro objet te invención.
Por ello, en una realización preferida, los vehículos o com ores adecuados para la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-pi ilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil ona-monoetanosul-fonato son monoglicéridos acetilados, glic de maíz, oleato de etilo, mono/dioleato de glicerol, monolinolato d caprato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, les de cadena media, triglicéridos de cadena media, triglicéridos , triglicéridos caprílico/cáprico/linoleico, tri o/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, acei de ricino de polioxilo, aceite de ricino hidrogenado de aprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, aceite o de animal, aceite refinado de semilla de soja, aceite refinad stearato de sorbitán, triacetina, citrato de trietilo, o sus mezclas. . Los triglicéridos de cadena media pueden ser los productos co I 812®, Miglyol 810®, Miglyol 818®, Miglyol 829® o Miglyol 840®
Un agente espesante ajusta la viscosidad de la su liza el sistema de la suspensión, asegura un procesamiento iza una calidad de la cápsula adecuada, especialmente en lo que niformidad del contenido o el comportamiento de la disolución ción preferida, los agentes espesantes a usar en la presente inve ntes que forman oleogel, tal como Colloidal Silica o Bentonit, o e s o anfífilos de alta viscosidad, tal como cera de abeja, monoest l, aceite vegetal hidrogenado, aceite vegetal parcialmente hidro duras.
De acuerdo con la presente invención, el agente espes o es una grasa dura. Está comprendida preferentemente en el 30 % en peso de la formulación en suspensión, más prefere 0 y 30 % en peso. Las grasas duras más adecuadas tienen un ón de 30 °C a 44°C, más preferentemente un intervalo de fusión . Los productos adecuados comercialmente disponibles son sulada. Además la lecitina actúa como tensioactivos, que puede r ución de las gotas de formulación durante el ensayo de disolución ue in-vivo para la reabsorción del fármaco. Además también pued ado de los cristales de la sustancia activa. La lecitina adecuada ucto comercial Topcithin®
Se encontró sorprendentemente que la lecitina, hasta ido, es útil para mejorar el comportamiento de la disolución de las adas. Cantidades excedentes no muestran un beneficio adiciona yo de disolución in-vitro, como se muestra en la Figura 2.
En una realización preferida de acuerdo con la presente i idad de lecitina está comprendida en el intervalo de 0.1 a 10 % en ulación en suspensión lipídica, más preferentemente entre 0.25 y
En una realización alternativa, la presente invención se refi ción en suspensión lipídica de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N- in-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6- arbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato, que comprend sión viscosa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)
tidad de macrogolglicerol(es) está comprendida en el intervalo de peso de la formulación en suspensión lipídica, más preferenteme 0 %.
Los tres sistemas portadores (los tensioactivos hidrófilo P ipófilo con formulaciones en suspensión semi-sólidas de tensioa as anteriormente) se ensayaron para biodisponibilidad en est s y todos se identificaron como opciones adecuadas para una ación oral de la sustancia activa 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piper rbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-ona-monoetanosulfonato.
Sin embargo, por razones de biodisponibilidad, como es e e las resultados mostrados en la Figura 4, formulaciones en su (lipofílica) que comprenden una suspensión viscosa de 3-Z-[1-( iperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]- arbonil-2-indolinona- monoetanosulfonato en triglicéridos de grasa dura y lecitina son preferidas.
Por consiguiente, la Figura 4 muestra los resultados Formulación P1 P2 P3
Ingredientes [%r
Sustancia activa 43.48 42.19 31.75
Triglicéridos,
37.83 41.77 —
Cadena media
Grasa dura 18.26 12.66 —
Cremophor RH40 — 2.95 —
Lecitina 0.43 0.42 —
Glicerol 85% — — 3.17
Agua purificada — — 4.76
Macrogol 600 — 58.10
Macrogol 4000 — 2.22
* desviaciones ligeras de las cantidades hacia 100 por ciento pu
causado por errores de redondeo
Las suspensiones semi-sólidas se rellenan en cápsulas de
apsugel, no. Y0303490). Cada cápsula contiene aproximadame
de la formulación.
Las cápsulas se aplican a las ratas con un mecanismo
¡mentación forzada. Para una comparación se aplica una solució lizadas con la dosis de la formulación oral se dividen media tizadas con la dosis de la formulación intravenosa para ei cálc on¡bilidad absoluta. Tal como se puede ver a partir de los resul mento mostrado en la Figura 4, la biodisponibilidad es simila n acuosa (S: 1 1 %) y los diferentes sistemas portadores de la (P1 : 14%, P2: 10% y P3: 10%), sin embargo la variación inter- ción estándar de la biodisponibilidad) es más pequeña para la (S) y el sistema portador (P1) cuando se compara con los ores (P2) y (P3) (2.8 y 4.1 versus 7.4 y 7.1), que in onibilidad relativa completa para las formulaciones ensayadas ( rsus la solución (S) pero una variación más alta en los sistemas p (P3).
La presente invención se refiere además a una f ción farmacéutica en cápsula que consiste en una envoltura de mulación en cápsula (o relleno de cápsula), caracterizada porq ción de la cápsula (o relleno de cápsula) comprende la formul sión lipídica tal como se ha descrito anteriormente. La f sula es una cápsula de gelatina blanda que consiste en una en la que comprende gelatina, uno o más agentes plastifi almente otros materiales auxiliares, y una formulación en c de cápsula), caracterizada porque la formulación en cápsula (o r a) comprende la formulación en suspensión lipídica tal como se h rmente.
La forma de dosificación farmacéutica en cápsula de acuer ión, y especialmente las cápsulas de gelatina blanda, pueden alm ipientes de vidrio adecuados o en recipientes de plástico flexibl ntemente basado en materiales no-PVC, o en ampollas de plás VDC o Aclar®) opcionalmente con un sobre-embalaje de alumi minio), o en ampollas de aluminio que consisten en p.ej. una io en el fondo de PA/AI/PVC y una hoja tapa de aluminio, prov la mayor protección al agua. Además, los recipientes pu dos de manera a proveer una protección particular para la ción farmacéutica en cápsula de acuerdo con la inve lmente las cápsulas de gelatina blanda, p.ej. para protegerlas n, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1 269 y siguientes o en Lachmann et al., "The Theory and P rial Pharmacy", 2a Edición, páginas 404-419, 1976, y otros proced o aquellos descritos por ejemplo en Jimerson R. F. et al., "S e update", Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, No. 8-9, pp. 1133-44, 1
La formulación en suspensión lipídica puede prepararse os convencionales para producir formulaciones conocidos en la bi ir al mezclar los ingredientes a una temperatura predetermina predeterminado con el fin de obtener una suspensión homogénea.
Alternativamente, la formulación en suspensión lipidie arse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo n es un objetivo de la presente invención
La formulación en suspensión lipídica de la sustancia a as terminadas de gelatina blanda que contiene la misma y mat je para el embalaje de cápsulas terminadas de gelatina blanda d invención están ilustrados en los Ejemplos y Figuras que sig os sirven puramente como una ilustración y no pueden ser inte _1
portador basado en lípid
ciones ligeras de las cantidades hacia 100 por ciento puede estar causado por o
lo 2
a portador basado en lípidos con tensioactivos adicional
Ingredientes [%]*
Sustancia activa 42.19
a portador hidrófilo
ciones ligeras de las cantidades hacia 100 por ciento puede estar causado por o
lo 4
la de gelatina blanda que contiene 50 mg de sustancia activa
Formulación Formulación Formula
A B C
mg por mg por mg po
Ingredientes Función
cápsula cápsula cápsul
Sustancia Ingrediente
60.20 60.20 60.20 *
Formador
Gelatina 72.25 72.25 72.25 de película
Plastifi- Glicerol 85% 32.24 32.24 32.24 cante
Dióxido de
Colorante 0.20 0.20 0.20 titanio
xido de hierro
Colorante 0.32 0.32 0.32 A
xido de hierro
Colorante 0.32 0.32 0.32 B
otal Peso de
245.33 245.33 245.33 cápsula
Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (b nte a la cantidad etiquetada de la base libre
o 5
a de gelatina blanda que contiene 100 mg de sustancia activa
Formulación Formulación Formulaci
A B C
mg por mg por mg por
Ingredientes Función
agente
humececitina 1.20 1.20 1.80 tante /
deslizante
Formador
elatina 1 1 1.58 1 1 1.58 1 11.58 de película
Plastifi- licerol 85% 48.79 48.79 48.79 cante
ióxido de
Colorante 0.36 0.36 0.36 itanio
xido de hierro
Colorante 0.06 0.06 0.06
xido de hierro
Colorante 0.17 0.17 0.17
otal Peso de
440.96 440.96 440.96 ápsula
Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (
nte a la cantidad etiquetada de la base libre
lo 6
la de gelatina blanda que contiene 125 mg de sustancia activa Agente
95.625 63.75 63.7 espesante
Grasa dura
agente
humec¬
Lecitina 1.50 1.50 2.2 tante /
deslizante
Formador
Gelatina 142.82 142.82 142.8 de película
Plastifi- Glicerol 85% 62.45 62.45 62.4 cante
ióx¡do de titanio Colorante 0.47 0.47 0.47
ido de hierro A Colorante 0.08 0.08 0.08
ido de hierro B Colorante 0.22 0.22 0.22
otal Peso de
556.04 556.04 556.0 cápsula
Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (b nte a la cantidad etiquetada de la base libre
a de gelatina blanda que contiene 150 mg de sustancia activa
Agente
1 14.75 76.50 76.5 espesante
rasa dura
agente
humeccitina 1.80 1.80 2.7 tante /
deslizante
Formador
latina 142.82 142.82 142.
de película
Plastifi-icerol 85% 62.45 62.45 62.4 cante
óxido de titanio Colorante 0.47 0.47 0.47
ido de hierro A Colorante 0.08 0.08 0.08
ido de hierro B Colorante 0.22 0.22 0.22
tal Peso de
626.04 626.04 626.0 psula
Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (b
nte a la cantidad etiquetada de la base libre
lo 8
la de gelatina blanda que contiene 200 mg de sustancia activa Agente
153,50 102.00 102.00 espesante
dura
agente
humeca 2.40 2.40 1.20
tante /
deslizante
Formador
a 203.19 203.19 203.19
de película
Plastifi- l 85% 102.61 102.61 102.61
cante
de
Colorante 0.57 0.57 0.57
de hierro
Colorante 0.90 0.90 0.90
de hierro
Colorante 0.90 0.90 0.90
Peso de
868.17 868.17 868.17 ia
Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (b
nte a la cantidad etiquetada de la base libre
imiento para la encapsulación.
a: Se mezclan previamente grasa dura y partes de tri dena media en una unidad de procesamiento. Subsecuente n, lecitina, el resto de los triglicéridos de cadena media y la La suspensión se mezcla, se homogeneíza, se desgasifica y final para producir la formulación (Fillmix).
b: Los componentes de masa básica de gelatina (glice ina) se mezclan y se disuelven a temperatura elevada. Luego, lo ondientes se añaden y se mezclan, para producir la Masa de ada.
c: Después de ajustar la máquina de encapsulamiento, a de Gelatina Coloreada se procesan en cápsulas de gelatin el procedimiento recortador rotativo. Este procedimiento está Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technolog , 1990, Vol. 2, pp 269 y siguientes.
d: El secado inicial se lleva a cabo usando un secador etapa de secado final, las cápsulas se sitúan en bandejas. El s rimen antes de la etapa de encapsulacion c.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. - Formulación de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N zin-lHl)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-carbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato que comprende una SU ustancia activa. 2. - Formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en l sión de la sustancia activa es una suspensión viscosa de 3-Z-[1 - iperazin-1 -il)-met¡lcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen carbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato que comprende un v nte espesante. 3. - Formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en IO se elige entre monoglicéridos acetilados, glicéridos de aceite de etilo, mono/dioleato de glicerol, monolinolato de glicerol, caprato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, es de cadena media, triglicéridos de cadena media, triglicéridos , triglicéridos caprílico/cáprico/linoleico, tri os o polietilenglicoles sólidos, excipientes que forman oleogel, e s o anfífilos de alta viscosidad, y grasas duras. 5. - Formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en l lo es un vehículo lipídico (lipófilo). 6. - Formulación de acuerdo con la reivindicación 2, que co s, un agente deslizante/solubilizante. 7. - Formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en l deslizante/solubilizante se elige entre lecitina. 8. - Formulación de acuerdo con la reivindicación 7, que co spensión viscosa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilca mino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-tanosulfonato en triglicéridos de cadena media, grasa dura y leciti 9. - Formulación de acuerdo con una cualquiera icaciones 1 a 8, que comprende además uno o más macrogolglic S solubilizantes. 10. - Formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en l la cápsula es una cápsula de gelatina blanda. 13. - Cápsula de acuerdo con la reivindicación 11 , cara la envoltura de la cápsula comprende glicerol como agente plasti 14. - Cápsula de acuerdo con la reivindicación 11 , cara la cápsula es una cápsula de gelatina dura o una cá propilmetilcelulosa (HPMC), una cápsula de polímero poli(alcoho cápsula de pululan, opcionalmente con un sello o banda. 15. - Formulación de acuerdo con una cualquiera icaciones 1 a 10 o cápsula de acuerdo con una cualquier icaciones 11 a 14 para uso como medicamento. 16. - Formulación de acuerdo con una cualquiera icaciones 1 a 10 o cápsula de acuerdo con una cualquier icaciones 11 a 14 para uso como composición farmacéutica d antiproliferativa. 17. - Formulación de acuerdo con una cualquiera icaciones 1 a 10 o cápsula de acuerdo con una cualquier icaciones 1 1 a 14 para el tratamiento de una enfermedad o estad riente inmunológico, y enfermedades fibróticas. 19. - Procedimiento para el tratamiento y/o prevención iedad o estado elegido entre enfermedades oncológicas, enfer ológicas o estados patológicos que implican un componente inm rmedades fibróticas, caracterizado porque una cantidad efica ación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones a de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 stra oralmente a un paciente una vez o varias veces al día. 20. - Formulación de acuerdo con una cualquiera icaciones 1 a 10 o cápsula de acuerdo con una cualquier leaciones 11 a 14 para uso en un intervalo de dosificación de 0.1 sustancia activa/ kg peso corporal. 21. - Recipiente de vidrio o recipiente de plástico fle do para el embalaje de cápsulas, que contiene una o más cá o con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14. 22. - Ampolla de plástico, opcionalmente con un embalaje inio, o ampolla de aluminio adecuada para el embalaje de cáps
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