BR112021002200B1 - Sal erbumina de trepostinila - Google Patents
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Abstract
"sal erbumina de trepostinila". a presente invenção refere-se a um novo sal de treprostinil e métodos de sua preparação e uso.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um novo sal de treprostinil e suas formas cristalinas.
[0002] Treprostinil (CAS No. 81846-19-7) o nome químico do qual é ácido (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexaidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3- hidroxi octil]-1H-benz[f] inden-5-il] óxi] acético tem a seguinte fórmula:
[0003] Ele tem um peso molecular de 390,5 e uma fórmula mole cular de C23H34O5.
[0004] Treprostinil é o ingrediente ativo em Remodulin, Tyvaso, e orenitran, que são indicados para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar para diminuir sintomas associados com exercício (Remodu- lin) e para aperfeiçoar habilidade de exercício (Tyvaso e Orenitran). Tyvaso e Orenitran são, respectivamente, formas de dosagem de inalação e oral, e Remodulin é indicado para uso subcutâneo ou intravenoso como uma infusão contínua.
[0005] Formulações correntemente aprovadas de treprostinil inclu em o sal de sódio e ácido livre, mas a estabilidade física e química destas formas de treprostinila, são sensíveis às condições nas quais elas são testadas, estocadas e usadas, particularmente em termos de estabilidade térmica e higroscopicidade, e assim requerem específicos processos e equipamentos, incluindo rígidos controles de temperatura e umidade.
[0006] Assim, há uma necessidade de formas aperfeiçoadas de treprostinil com propriedades superiores que não requerem tais rígidos controles ambientais.
[0007] Prévios esforços para identificar formas aperfeiçoadas de treprostinil foram empreendidos. Por exemplo, a patente US 8 252839 descreve um sal de dietanolamina de treprostinila, e estabelece que os compostos ali descritos têm aperfeiçoada biodisponibilidade oral para as formas de sal ou ácido livre. Similarmente, a patente U.S. número 8 350 079 descreve uma forma monoidrato de treprostinil fabricada a partir de sal de dietanolamina que é estabelecida prover aperfeiçoada estabilidade em temperatura ambiente. Finalmente, a patente U.S. número 9 701 611 descreve sais de metais de Grupo IA ou IIA de tre- prostinil e estabelece que tais sais têm solubilidade aperfeiçoada.
[0008] Não obstante, permanece a necessidade de novas formas de treprostinil com superiores propriedades físicas, e que possam ser manuseadas, estocadas e usadas em instalações analíticas e/ou de fabricação sem a necessidade de controles ambientais indevidamente incômodas.
[0009] Devido à sensitividadede ácido livre treprostinil e sal de só dio de treprostinil - as duas formas físicas mais comuns de treprostinil - a condições ambientais, foram empreendidos esforços para identificar uma forma de tresprostinil com superiores propriedades físicas. Foi verificado que o sal erbumina de treprostinil tem propriedades físicas surpreendentemente superiores, incluindo reduzida sensitividade a umidade e aperfeiçoada estabilidade térmica. A aperfeiçoada estabilidade térmica do sal erbumina permite aperfeiçoado desempenho sob condições de secagem, e simplifica expedição, estocagem e análises.
[0010] Em um aspecto, a presente invenção provê sal erbumina de treprostinil tendo a seguinte estrutura:
[0011] Em uma outra realização, a presente invenção provê sal erbumina de treprostinil em forma cristalina caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pulverizado (XRD) obtido de fonte CuKα (Á = 1,54060 angstrons) que compreende picos em 5,1o e pelo menos um de 10,2o, 20,5o e 6,8o com uma tolerância para os ângulos de difra- ção de 0,2o.
[0012] Em uma outra realização, a presente invenção provê sal erbumina de treprostinil em forma cristalina caracterizada por um padrão XRD obtido de fonte CuKα (Á = 1,54060 angstrons) que com- prende picos em 5,1o e em cada um de 10,2o, 20,5o e 6,8o com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o.
[0013] Em uma outra realização, a presente invenção provê sal erbumina de treprostinil em forma cristalina caracterizada por um padrão XRD obtido de fonte CuKα (Á = 1,54060 angstrons) que compreende picos em 5,1o, 10,2o, 20,5o, 6,8o e pelo menos um de 13,7o. 14,5o, 16,3o, 18,7oi, 19,6o e 21,5o com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o.
[0014] Em uma outra realização, a presente invenção provê sal erbumina de treprostinil em forma cristalina caracterizada por um padrão XRD obtido de fonte CuKα (Á = 1,54060 angstrons) que compreende picos em 5,1o, 10,2o, 20,5o, 6,8o, 13,7o, 14,5o, 16,3o, 18,7o, 19,6o e 221,5o com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o.
[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos sais de erbumina de treprostinil descritos acima e pelo menos um de um car- reador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0016] Em certas realizações, a composição farmacêutica ainda compreende uma substância adicional com atividade farmacológica. Em certas realizações, a substância adicional com atividade farmacológica é uma insulina. Em certas realizações, a insulina é insulina lispro.
[0017] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto do de tratamento ou prevenção de hiperglicemia em um paciente em sua necessidade compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos sais de erbumina de treprostinil descritos acima, pelo menos de um de um carreador, excipiente ou diluente farma- ceuticamente aceitável, e uma insulina.
[0018] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto do de tratamento ou prevenção de hipertensão em um sujeito em sua necessidade compreendendo administração de uma quantidade far- maceuticamente efetiva de qualquer um dos sais de erbumina de tre- prostinil descritos acima.
[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uso de qualquer um dos sais de erbumina de treprostinil descritos acima em tratamento ou prevenção de hipertensão.
[0020] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uso de qualquer um dos sais de erbumina de treprostinil na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de hipertensão.
[0021] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uso de qualquer um dos sais de erbumina de treprostinil descritos acima como um padrão de referência para determinação de potência de treprostinil em uma composição compreendendo treprostinila.
[0022] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do de fabricação de sal de erbumina de treprostinil de qualquer uma das realizações descritas acima compreendendo:
[0023] a) contato de ácido livre treprostinil com um anti-solvente para criar uma suspensão;
[0024] b) contato de suspensão com uma solução compreen dendo t-butil amina (erbumina); e
[0025] c) isolamento de resultante sal de erbumina de treprosti- nil sólido.
[0026] A Fig. 1: Recobrimento da análise gravimétrica térmica (TGA) e termogramas de calorimetria de exploração diferencial (DSC) de erbumina treprostinila.
[0027] A Fig. 2: Recobrimento da análise gravimétrica térmica (TGA) e termogramas de calorimetria de exploração diferencial (DSC) de ácido livre treprostinila.
[0028] A Fig. 3: Isoterma de sorção / ressorção de vapor dinâmi ca de sal de erbumina de treprostinila.
[0029] A Fig. 4: Isoterma de sorção / ressorção de vapor dinâmi ca de sal de sódio de treprostinila.
[0030] Como notado acima, treprostinil é o agente ativo aprovado em vários produtos aprovados para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar. Treprostinil também foi descrito para uso em outras áreas terapêuticas, incluindo aperfeiçoamento de funções de rim (ver patente U.S. número 7 199 157), tratamento de lesões isquêmicas (ver patente U.S. Número 8 765 813), tratamento de úlceras de pé diabéticas neuropáticas (ver patente U.S. número 8 563 614), tratamento de doença de pulmão intersitial e asma (pedido de patente número 2014018431), e tratamento de vasculopatia (ver pedido de patente número 2014193379).
[0031] Treprostinil também foi descrito como sendo capaz de ace lerar o perfil de tempo de ação de uma insulina (ver patente U.S. nú- mero 9 439 952). Quando aqui usado, o termo “insulina” refere-se a insulina humana, insulina bovina, insulina suína, ou qualquer seu análogo ou derivado, incluindo os análogos de insulina de rápida atuação insulina lispro, insulina asparte e insulina glulisina.
[0032] Erbumina (número CAS 107133-36-8), que também pode ser referida como t-butil amina, tem a fórmula (CH3)3CNH2, uma massa molar de 73,14, e a seguinte estrutura:
[0033] O sal erbumina de treprostinil da presente invenção tem a seguinte estrutura:
[0034] Será reconhecido que o sal erbumina de treprostinil da pre sente invenção pode ser apropriado para uso em qualquer dos contextos descritos acima.
[0035] Em adição, em vista de sua reduzida sensitividade a umi dade, o sal erbumina de treprostinil da presente invenção também é útil como um padrão de referência para uso em análise de uma amostra compreendendo qualquer forma de treprostinila.
[0036] Ácido livre treprostinil (100 mg) é adicionado a acetona (2 mL) enquanto agitando em temperatura ambiente. A suspensão é aquecida a 50oC. Em um vaso separado, t-butil amina (26 mg, 1,4 equiv.) é misturada com acetona (1 mL). A solução base é adicionada em gotas e a suspensão se torna uma solução por poucos minutos, após cujo tempo uma suspensão se forma. Acetona (1 mL) é adicionada e mistura continua por 2 horas. A mistura é agitada e resfriada por toda noite. O sólido branco é isolado por filtração a vácuo sobre papel Whatman. A resultante torta de sólido branco é secada a ar no local para render 99 mg (83% de rendimento) do composto título.
[0037] Os padrões de XRD de sólidos cristalinos são obtidos sobre um difratômetro de raios-x de pulverizado Bruker D4 Endeavor, equipado com uma fonte CuKα Á= 1,54060 angstrons e um detetor Vantec, operando em 35 kV e 50 mA. A amostra é explorada entre 4 e 40o em 2θ, com um tamanho de etapa de 0,008o em 2θ e uma taxa de exploração de 0,5 segundos / etapa, e com 0,6 mm de divergência, 5,28 fixo anti-exploração , e 9,5 mm de fendas de detetor. O pulverizado seco é empacotado sobre um fixador de amostra de quartzo e uma superfície lisa é obtida usando uma lâmina de vidro. Os padrões de difração de forma cristal são coletados em temperatura ambiente e umidade relativa. É bem conhecido na técnica de cristalografia que, para qualquer dada forma cristal, as intensidades relativas dos picos de difração podem variar devido a orientação preferida resultante de fatores tais como morfologia de cristal e hábito. Os efeitos de orientação preferida estão presentes, intensidades de picos são alteradas, mas as características posições de picos do polimorfo são inalteradas. Ver, por exemplo, The United States Pharmacopeia # 23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995. Além disso, é bem conhecido na técni- ca de cristalografia que para uma dada forma de cristal as posições de picos angulares podem variar levemente. Por exemplo, posições de picos podem desviar devido a uma variação na temperatura ou umidade na qual uma amostra é analisada, deslocamento de amostra, ou a presença ou ausência de um padrão interno. No presente caso, uma variabilidade de posição de pico de +/- 0,2 em 2θ levará em conta estas potenciais variações sem impedimento de inequívoca identificação da forma cristal indicada. Confirmação de uma forma cristal pode ser feita baseado em qualquer combinação única de picos distintos (em unidades de o 2θ), tipicamente os picos mais proeminentes. Os padrões de difração de forma cristal, coletados em temperatura ambiente e umidade relativa, são ajustados baseado em padrões de picos NIST 675 em 8,853 e 26,774 o 2θ.
[0038] Uma amostra preparada do sal erbumina cristalino é anali sada por XRD como descrito acima e é caracterizada por um padrão XRD como tendo picos de difração como descrito na Tabela 1 abaixo, e em particular tendo picos em 5,1o em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo consistindo em 10,2o, 20,5o, e 6,8o; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o. Tabela 1: Picos de XRD de erbumina treprostinil cristalina
[0039] A estabilidade térmica de amostras de sal erbumina de tre- prostinila, preparado como descrito acima, e ácido livre treprostinila, adquirido de uma companhia de supri mento químico, é analisada através de análises gravimétricas térmicas (TGA) realizadas sobre um analisador gravimétrico térmico TA Instruments TGA-Q5000 e calorimetria de exploração diferencial (DSC) realizada sobre um calorímetro de exploração diferencial TA Instruments Q2000.
[0040] As Figuras 1 (sal erbumina) e 2 (ácido livre) mostram so breposições dos termogramas TGA de 25-225oC e os termogramas DSC de 25-300oC. Os dados de TGA mostram que perda de peso enter 25-100oC é de 0,2318% para o sal erbumina e 1,090% entre 26- 70oC para o ácido livre. Dados DSC para o sal erbumina mostram um evento endotérmico simples (provavelmente fusão ou decomposição) começando em 143,73oC e três eventos endotérmicos (71,17oC, 95,57oC, e 125,15oC) para o ácido livre, correspondendo ao que é provavelmente um hidrato junto com pelo menos duas formas cristais anidras. Os dados de caracterização térmica mostram que o sal de erbu- mina tem aperfeiçoada estabilidade térmica em relação ao ácido livre e é termicamente estável até pelo menos 100oC.
[0041] Análises de higroscopicidade de sal erbumina dde trepros- tinila, preparado como descrito acima, e sódio treprostinila, adquirido de uma companhia de suprimento químico, são realizadas sobre um analisador de sorção TA Instruments Q5000SA. Perfis de higroscopici- dade são gerados sobre amostras secas a 25oC, aumentando umidade relativa por 5% até 95%, então diminuindo em intervalos de 5% de volta para 5% de umidade relativa. As amostras são equilibradas em cada instrumento até mudança de porcentagem em peso ser < 0,0100 por 5 minutos.
[0042] Isotermas de sorção / ressorção de vapor dinâmicas são providas em Figuras 3 (sal erbumina) e 4 (sal de sódio). Para o sal de sódio, no ponto de 80% de umidade relativa a amostra tem um aumento de peso de 25%, que é classificado como muito higroscópico, e uma vez adsorvida, dessorção de água não parece começar até umidade relativa ter diminuído para 45% de umidade relativa. Análises XRD foram realizadas como descrito acima sobre amostras coletadas em di-ferentes pontos no processo de adsorção / dessorção, e os dados mostram uma mudança em forma de cristal quando o sal de sódio é exposto a alta umidade relativa, seguido por uma mudança não- reversível para estado amorfo ou pobremente cristalino quando retornando para baixa umidade relativa. Surpreendentemente, por outro lado, para o sal erbumina, no ponto de 80% de umidade relativa o au mento em peso da amostra é < 0,2% que é caracterizado como não- higroscópico a levemente higroscópico (como definido em European Pharmacopoeia Online, 9th edition, monograph 5.11, embora condições experimentais difiram do que é aqui descrito). Análises XRD foram realizadas e não mostram uma mudança em forma física em ter-mos da amorfização como vista para o sal de sódio. Estes dados suportam a surpreendente falta de higroscopicidade do sal erbumina, o que permite aperfeiçoadas condições de estocagem e controle de potência sob condições ambientes. Por isso, ambos, dados de sorção de umidade e térmicos mostram surpreendentemente que o sal de erbu- mina tem estabilidade física significantemente aperfeiçoada em relação ao ácido livre e sal de sódio.
Claims (13)
1. Sal de treprostinil erbumina, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
2. Sal de treprostinil erbumina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está em forma cristalina apresentando um padrão de XRD obtido de fonte CuKα (Á = 1,54060 angstrons), que compreende picos em 5,1o e pelo menos um de 10,2o, 20,5o e 6,8o com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o.
3. Sal de treprostinil erbumina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende picos em cada um de 10,2o, 20,5o e 6,8o com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o.
4. Sal de treprostinil erbumina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por padrão XRD compreende ainda picos em pelo menos u m de 13,7o, 14,5o, 16,3o, 18,7o, 19,6o e 21,5o com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o.
5. Sal de treprostinil erbumina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por padrão XRD compreende ainda picos em cada um de 13,7o, 14,5o, 16,3o, 18,7o, 19,6o e 21,5o com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2o.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal de treprostinil erbumina, como definido em qualquer uma de reivindicações 1 a 4, e pelo menos um de um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreende ainda uma substância adicional com atividade farmacológica.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por substância adicional com atividade farmacológica ser uma insulina.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a insulina é insulina lispro.
10. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de hiperglicemia em um sujeito em sua necessidade.
11. Uso de uma quantidade eficaz de um sal de treprostinil erbumina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de hipertensão em um sujeito em necessidade do mesmo.
12. Uso do sal de treprostinil erbumina, como definido em qualquer uma de reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é como um padrão de referência para determinação de potência de treprostinil em uma composição compreendendo treprostinila.
13. Método para fabricação do sal de treprostinil erbumina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) contatar de ácido livre de treprostinil com um anti- solvente para criar uma suspensão; (b) contatar a suspensão com uma solução compreendendo t-butilamina (erbumina); e (c) isolar o sal resultante de treprostinil erbumina sólido.
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