ES2344467T3 - Compuestos de benzimidazol. - Google Patents

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ES2344467T3 ES06731998T ES06731998T ES2344467T3 ES 2344467 T3 ES2344467 T3 ES 2344467T3 ES 06731998 T ES06731998 T ES 06731998T ES 06731998 T ES06731998 T ES 06731998T ES 2344467 T3 ES2344467 T3 ES 2344467T3
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Shuhei Miyazawa
Masanobu Shinoda
Tetsuya Kawahara
Nobuhisa Watanabe
Hitoshi Harada
Daisuke Iida
Hiroki Terauchi
Junichi Nagakawa
Hideaki Fujisaki
Atsuhiko Kubota
Masato Ueda
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por **(Ver fórmula)** donde R1 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un grupo representado por **(Ver fórmula)** donde W2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un átomo de halógeno (con la condición de que, las apariciones de W2 en un anillo de benceno pueden ser de 1 a 3, y pueden ser iguales o diferentes); n1 representa 1 a 5; n2 representa 1 a 4; y n3 representa 1 a 6, teniendo dicho grupo opcionalmente de 1 a 4 grupos seleccionados entre el grupo A1 que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo; R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo haloalcoxi C1-C6, o una combinación de R5 y R6 representa un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi; y W1 representa un enlace sencillo, o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o una de sus sales, o un solvato de éstas.

Description

Compuestos de benzimidazol.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas, útil como inhibidor de la secreción de ácido gástrico.
La presente invención también se refiere a un compuesto de benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas, útil como agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido (especialmente enfermedades de reflujo gastroesofágico, enfermedades sintomáticas de reflujo gastroesofágico, úlceras gástricas y úlceras duodenales).
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Técnica antecedente
Las úlceras pépticas tales como la úlcera gástrica o la úlcera duodenal están causadas posiblemente por la alteración del equilibrio entre factores agresivos, tales como el ácido y la pepsina, y factores defensivos, tales como el mucus y el flujo sanguíneo, que conduce a autodigestión.
La úlcera péptica se trata principalmente con asistencia médica, de manera que se han probado diversas terapias con fármacos como asistencia médica. Particularmente, en los últimos años, se ha desarrollado y puesto en uso clínico un medicamento capaz de inhibir específicamente la ATPasa H^{+}/K^{+}, que es una enzima presente en las células parietales y responsable de la etapa final de la secreción de ácido gástrico, suprimiendo así la secreción de ácido gástrico e inhibiendo la autodigestión. Los ejemplos de tal medicamento incluyen omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, y rabeprazol.
Estos medicamentos tienen efectos terapéuticos excelentes; no obstante, todavía se desea desarrollar un medicamento que inhiba más persistentemente la secreción de ácido gástrico, sea más seguro, y sea apropiadamente estable fisicoquímicamente. En particular, también se sugiere que la velocidad de curación de las enfermedades de reflujo gastroesofágico se puede mejorar manteniendo el pH intragástrico a un alto valor durante un período de tiempo prolongado (Documento No de Patente 1).
Los compuestos particularmente relevantes de la presente invención se describen en los Documentos de Patente 1 y 2. No obstante, los compuestos descritos en estos documentos de patente difieren en su estructura química de los compuestos descritos específicamente en la presente invención.
Documento de Patente 1: WO 91/19712
Documento de Patente 2: JP-A-59-181277
Documento No de Patente 1: Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67
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Descripción de la invención Problema a resolver mediante la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso que tiene un efecto inhibidor excelente de la secreción de ácido gástrico, útil como agente terapéutico o profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido y que es excelente manteniendo el efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico, manteniendo así el pH intragástrico durante un período de tiempo prolongado.
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Medios para resolver el problema
Los autores de la presente invención han realizado estudios intensivos con miras a lograr los objetos anteriormente mencionados. Como resultado, encontraron que un compuesto de benzimidazol que tiene una estructura química novedosa tiene un efecto inhibidor excelente de la secreción de ácido gástrico, es excelente manteniendo el efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico, manteniendo de ese modo el pH intragástrico a un alto valor durante un período de tiempo prolongado, y es particularmente útil como agente terapéutico o profiláctico para la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la enfermedad reflujo gastroesofágico sintomática, la úlcera gástrica y la úlcera duodenal. Basándose en estos descubrimientos, se llevó a cabo la presente invención.
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Más concretamente, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (1) o una de sus sales, o un solvato de éstas.
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Además, la presente invención proporciona un medicamento que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas.
La presente invención también proporciona un inhibidor de la secreción de ácido gástrico que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas o el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas para producir una composición farmacéutica.
También adicionalmente, la presente invención se refiere un agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido, tales como la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (incluyendo la enfermedad por reflujo gastroesofágico con recaídas y recurrencias repetidas), el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, la regurgitación gastroesofágica, DNU (dispepsia no ulcerosa), la sensación anómala en la garganta, el esófago de Barrett, la úlcera inducida por AINES, la gastritis, el sangrado gástrico, la gastritis hemorrágica, el sangrado gastrointestinal, la úlcera péptica, la úlcera sangrante, la úlcera por estrés, la hiperacidez gástrica, la dispepsia, la gastroparesis, las ulceras en ancianos, la úlcera intratable, la lesión de la mucosa gástrica aguda, el ardor de estómago, la pirosis del síndrome de apnea del sueño, el bruxismo, la gastralgia, la sensación de pesadez estomacal, las arcadas, las náuseas, la artrosis de la articulación temporomandibular, o la gastritis erosiva, y que contiene un compuesto que tiene la fórmula general (1) anterior o una de sus sales o un solvato de éstas.
Los ejemplos preferibles de las enfermedades o los síntomas relacionados con el ácido pueden incluir la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, y la lesión de la mucosa gástrica aguda. Los ejemplos más preferibles pueden incluir la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la úlcera gástrica, y la úlcera duodenal. Adicionalmente los ejemplos más preferibles pueden incluir (1) enfermedad por reflujo gastroesofágico o la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática y (2) la úlcera gástrica, o la úlcera duodenal.
Por otra parte, la presente invención se refiere a un agente bactericida o un agente bactericida auxiliar contra Helicobacter pilori, que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas.
Obsérvese que el "agente profiláctico" mencionado antes incluye, a diferencia de un agente profiláctico que se administra antes del comienzo de una enfermedad o síntoma, un agente terapéutico de mantenimiento y un agente preventivo de la recurrencia después de la curación.
Además, el "agente bactericida auxiliar" mencionado antes hace referencia a un agente que controla el entorno de trabajo de un agente bactericida que es difícil que funcione en condiciones ácidas para producir el efecto.
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En la fórmula (1), R^{1} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} a C_{6}; y R^{2} está representado por la [fórmula 2], que puede tener de 1 a 4 grupos seleccionados entre el grupo A1 de más abajo.
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2 
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El grupo A1 es el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, y un grupo hidroxilo.
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo haloalcoxi C_{1}-C_{6}, o una combinación de R_{5} y R_{6} representa un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi, y W^{1} representa un enlace sencillo, o un grupo alquileno C_{1} a C_{8} lineal o ramificado.
W^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno (con la condición de que, las apariciones de W^{2} en un anillo de benceno pueden ser de 1 a 3, y pueden ser iguales o diferentes);
n1 representa 1 a 5, n2 representa 1 a 4, y n3 representa 1 a 6.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" utilizado en la presente memoria hace referencia a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo neopentilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 1,2-dimetilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo 1-etilbutilo o un grupo 2-etilbutilo.
El "átomo de halógeno" utilizado en la presente memoria hace referencia a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" utilizado en la presente memoria hace referencia a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentoxi, un grupo isopentoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo neopentoxi, un grupo hexiloxi, un grupo 4-metilpentoxi, un grupo 3-metilpentoxi, un grupo 2-metilpentoxi, un grupo 3,3-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 1,1-dimetilbutoxi, un grupo 1,2-dimetilbutoxi, un grupo 1,3-dimetilbutoxi grupo o un grupo 2,3-dimetilbutoxi.
El "grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}" utilizado en la presente memoria hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno sustituyentes como se ha mencionado antes, por ejemplo, incluyendo un grupo monofluorometilo, un grupo monoclorometilo, un grupo monobromometilo, un grupo monoyodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo dibromometilo, un grupo diyodometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo tribromometilo, un grupo triyodometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo 1-bromobutilo, un grupo 1-cloropentilo, y un grupo 1-fluoro-
hexilo.
El "grupo haloalcoxi C_{1}-C_{6}" utilizado en la presente memoria hace referencia a un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno sustituyentes mencionado antes, por ejemplo incluyendo un grupo monofluorometiloxi, un grupo monoclorometiloxi, un grupo monobromometiloxi, un grupo monoyodometiloxi, un grupo difluorometiloxi, un grupo diclorometiloxi, un grupo dibromometiloxi, un grupo diyodometiloxi, un grupo trifluorometiloxi, un grupo triclorometiloxi, un grupo tribromometiloxi, un grupo triyodometiloxi, un grupo 1-fluoroetiloxi, un grupo 2-fluoroetiloxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetiloxi, un grupo 1-cloroetiloxi, un grupo 2-cloroetiloxi, un grupo 2,2,2-tricloroetiloxi, un grupo 1-fluoropropiloxi, un grupo 2-bromopropiloxi, un grupo 1-bromobutiloxi, un grupo 1-cloropentiloxi, y un grupo 1-fluorohexiloxi.
El "grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}" utilizado en la presente memoria hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene un solo sustituyente de un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} mencionado antes, por ejemplo, incluyendo un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 3-etoxipropilo, un grupo 4-metoxibutilo, un grupo 4-etoxibutilo, un grupo 4-propoxibutilo, un grupo 5-metoxipentilo, un grupo 5-etoxipentilo, un grupo 5-propoxipentilo, un grupo 6-metoxihexilo, y un grupo 6-etoxihexilo.
La "cadena alquilénica C_{1}-C_{8} de cadena lineal o cadena ramificada" utilizada en la presente memoria hace referencia a metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno(1-metiletileno), 1-metiltrimetileno, o 2-metiltrimetileno.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" de R^{1} mencionado antes es preferiblemente un grupo metilo.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" de R^{3} mencionado antes es preferiblemente un grupo metilo.
El "átomo de halógeno" de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} mencionado antes es preferiblemente un átomo de flúor o cloro, y más preferiblemente, un átomo de flúor.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} mencionado antes es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y más preferiblemente, un grupo metilo.
El "grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}" de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} mencionado antes es preferiblemente un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo o un grupo trifluorometilo, y más preferiblemente, un grupo monofluorometilo.
El "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} mencionado antes es preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, y más preferiblemente, un grupo metoxi.
El "grupo haloalcoxi C_{1}-C_{6}" de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} mencionado antes es preferiblemente un grupo monofluorometiloxi, un grupo monoclorometiloxi, un grupo difluorometiloxi, un grupo diclorometiloxi, un grupo trifluorometiloxi o un grupo triclorometiloxi, y más preferiblemente, un grupo monofluorometiloxi o un grupo difluorometil-
oxi.
El "átomo de halógeno" del grupo A1 es preferiblemente un átomo de flúor.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" del grupo A1 mencionado antes es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, más preferiblemente, un grupo metilo o un grupo etilo, y muy preferiblemente, un grupo me-
tilo.
El "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" del grupo A1 mencionado antes es preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, y más preferiblemente, un grupo metoxi.
El "grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}" del grupo A1 mencionado antes es preferiblemente un grupo fluorometilo o un grupo difluorometilo, y más preferiblemente, un grupo fluorometilo.
El "grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}" del grupo A1 mencionado antes es preferiblemente un grupo metoximetilo o un grupo etoximetilo.
W^{1} mencionado antes es preferiblemente un enlace sencillo, un grupo metileno o un grupo etileno, y más preferiblemente, un grupo metileno.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" de W^{2} mencionado antes es preferiblemente un grupo metilo.
El "átomo de halógeno" de W^{2} mencionado antes es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferiblemente, un átomo de flúor.
El número de sustituyentes presentes en un anillo de benceno de W^{2} mencionado antes es preferiblemente uno.
W^{2} mencionado antes es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
n1 mencionado antes es preferiblemente 1 a 3, y más preferiblemente, 1 o 2.
n2 mencionado antes es preferiblemente 1 o 2, y más preferiblemente, 1.
n3 mencionado antes es preferiblemente 1 a 4, y más preferiblemente, 1 o 2.
En la memoria, la estructura de un compuesto a veces representa cierto isómero por conveniencia; no obstante, la presente invención incluye todos los isómeros generados estructuralmente tales como los isómeros geométricos, los isómeros ópticos, los isómeros rotacionales, los estereoisómeros, los tautómeros y sus mezclas, y por lo tanto no está limitada por la expresión de una fórmula representativa. Es aceptable cualquier isómero o mezcla de isómeros. Por lo tanto, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede tener a veces una sustancia ópticamente activa y una forma racémica, que no limitará la presente invención e incluirá ambos en la presente invención. El compuesto puede tener a veces un polimorfismo cristalino, que no limitará la presente invención. Es aceptable una sola sustancia cristalina así como una mezcla de sustancias cristalinas. Además, los ejemplos de un compuesto de acuerdo con la presente invención pueden incluir formas anhidras y solvatos (particularmente hidratos). Por otra parte, se puede incluir en la presente invención un denominado metabolito producido mediante degradación in-vivo de un compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. Además, la presente invención incluye compuestos (denominados profármacos) que producen un compuesto (1) de acuerdo con la presente invención siendo metabolizados in vivo a través de oxidación, reducción, hidrólisis, y conjugación, etc.
En un compuesto de acuerdo con la presente invención representado mediante la fórmula (1) mencionada antes, se forma una sal en un grupo NH de las posiciones 1^{a} o 3^{a} de un esqueleto de benzimidazol.
La "sal" no está particularmente limitada con tal que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de semejante sal incluyen sales de bases inorgánicas y sales de bases orgánicas.
Los ejemplos preferibles de las sales de bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio, y sal de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de metales de transición tales como sal de cinc; sal de aluminio; y sal de amonio. Los ejemplos preferibles de las sales orgánicas incluyen sal de dietilamina, sal de dietanolamina, sal de meglumina y sal de N,N'-dibenciletilendi-
amina.
El "solvato" de la presente invención no está particularmente limitado con tal que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tal solvato incluyen un hidrato, solvato de etanol, y solvato de acetona. Un ejemplo preferible es un hidrato.
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De los compuestos representados mediante la fórmula
(1)
de la presente invención, los compuestos preferibles incluyen
(2)
un compuesto donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(3)
un compuesto donde R^{1} es un grupo metilo, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
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(4)
un compuesto donde R^{2} es un grupo representado por
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3 
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donde W^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno (con la condición de que, las apariciones de W^{2} en un anillo de benceno pueden ser de 1 a 3, y pueden ser iguales o diferentes); n1 representa 1 a 5, n2 representa 1 a 4; y n3 representa 1 a 6,
el grupo opcionalmente que tiene 1 o 2 grupos seleccionados entre el grupo A2 que consiste en un átomo de flúor, metilo grupo, etilo grupo, propilo grupo, metoxi grupo y monofluorometilo grupo; o una de sus sales, o un solvato de éstas;
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(5)
un compuesto donde R^{2} está representado por
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4
400 
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o una de sus sales, o un solvato de éstas;
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(6)
un compuesto donde R^{2} está representado por
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5 
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o una de sus sales o un solvato de éstas;
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(7)
un compuesto donde R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una de sus sales o un solvato de éstas;
(8)
un compuesto donde R^{3} es un grupo metilo, o una de sus sales o un solvato de éstas;
(9)
un compuesto donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, metilo grupo, etilo grupo, metoxi grupo, etoxi grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(10)
un compuesto donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, metilo grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(11)
un compuesto donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(12)
un compuesto donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, metilo grupo, etilo grupo, metoxi grupo, etoxi grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(13)
un compuesto donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, metilo grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(14)
un compuesto donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(15)
un compuesto donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, metilo grupo, etilo grupo, metoxi grupo, etoxi grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(16)
un compuesto donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, metilo grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(17)
un compuesto donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(18)
un compuesto donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, metilo grupo, etilo grupo, metoxi grupo, etoxi grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(19)
un compuesto donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, metilo grupo, o un átomo de flúor, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(20)
un compuesto donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(21)
un compuesto donde W^{1} es un enlace sencillo, a metileno grupo, o etileno grupo, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(22)
un compuesto donde W^{1} es a metileno grupo, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(23)
un compuesto donde W^{2} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(24)
un compuesto donde n1 es 1 a 3, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(25)
un compuesto donde n1 es 1 o 2, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(26)
un compuesto donde n2 es 1 o 2, o una de sus sales, o un solvato de éstas;
(27)
un compuesto donde n3 es 1 a 4, o una de sus sales, o un solvato de éstas; y
(28)
un compuesto donde n3 es 1 o 2, o una de sus sales, o un solvato de éstas.
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Además, se pueden hacer uso preferiblemente de un compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas que satisfaga las siguientes condiciones en cualquier combinación: R1 se selecciona entre (2) o (3); R2 se selecciona entre (4) o (6); R3 se selecciona entre (7) o (8); R4 se selecciona entre (9) a (11); R5 se selecciona entre (12) a (14); R6 se selecciona entre (15) a (17); R7 se selecciona entre (18) a (20); y W^{1} se selecciona entre (21) o (22), W^{2} se selecciona entre (23), n1 se selecciona entre (24) o (25), n2 se selecciona entre (26), n3 se selecciona entre (27) o (28).
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De los compuestos específicos o sus sales o los solvatos de éstas, los compuestos adecuados de la presente invención incluyen
2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil-1H-benzimidazol; o
2-(((4-((5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol; o sus sales, o los solvatos de éstas (particularmente, sus sales de sodio anhidras o hidratadas de su sal de sodio).
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Los compuestos adicionalmente adecuados de la presente invención incluyen
2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol;
2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol; o
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol; o sus sales, o los solvatos de éstas (particularmente, anhidras o hidratadas de sus sales de sodio).
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De los isómeros ópticos (que existen en este momento) de los compuestos mencionado antes, se hace uso más preferiblemente de un compuesto que exhibe un efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico más sobresaliente o un compuesto que tiene una persistencia más sobresaliente del efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico.
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Ventajas de la invención
El compuesto de la presente invención tiene un efecto inhibidor sobresaliente de la secreción de ácido gástrico, persistencia más sobresaliente del efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico, mantiene el pH intragástrico alto durante un período de tiempo prolongado, y es más seguro y tiene una estabilidad fisicoquímica más apropiada. Por lo tanto, el compuesto es útil como medicamento, particularmente como agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido y como agente bactericida o agente bactericida auxiliar contra Helicobacter pilori.
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Mejor modo de llevar a cabo la invención
El compuesto de la presente invención se puede producir mediante uno cualquiera de los métodos descritos más abajo; no obstante, el método de producción de la presente invención no está limitado a estos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Un compuesto (1) de acuerdo con la presente invención se puede producir mediante el Método A siguiente.
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6 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y W^{1} se definen como antes y X^{2} representa un grupo eliminable.
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Los ejemplos del grupo eliminable de X^{2} incluyen grupos sulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, y trifluorometanosulfoniloxi, grupos halógeno tales como cloro, bromo, y yodo, grupos aciloxi tales como acetiloxi, trifluoroacetiloxi, y propioniloxi, y preferiblemente se utiliza metanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi, cloro o acetiloxi.
Ahora, se explicarán más abajo las etapas individuales del Método A.
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Etapa A-1
Introducción de un grupo eliminable o halogenación (1) Reacción para introducir un grupo eliminable
En esta etapa, un compuesto (3) se hace reaccionar con un agente de introducción de un grupo eliminable en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte y en presencia de una base para producir un compuesto (3a) o una de sus sales.
El disolvente que se utiliza en la presente memoria no está particularmente limitado con tal que pueda disolver una sustancia de partida hasta cierto punto y no inhiba la reacción. Los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y benzotrifluoruro; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y dimetiléter de dietilenglicol; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; y piridina; y mezclas disolventes de estos. Preferiblemente, son hidrocarburos halogenados, éteres, o mezclas disolventes de éteres e hidrocarburos aromáticos, y muy preferiblemente, diclorometano, tetrahidrofurano, o una mezcla disolvente de tetrahidrofurano y tolueno.
Los ejemplos del agente para introducir el grupo eliminable que se utiliza en la presente memoria incluyen agentes sulfonilantes tales como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, trifluorocloruro de metanosulfonilo, N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida). Preferiblemente, se utilizan cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, y muy preferiblemente cloruro de metanosulfonilo.
Los ejemplos de la base que se utiliza en la presente memoria incluyen alquilaminas terciarias tales como trimetilamina y trietilamina; piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio. Preferiblemente, se utilizan trietilamina o hidróxido de sodio, y muy preferiblemente, trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, el agente introductor del grupo eliminable, y la base. La temperatura de reacción es generalmente de -50ºC a 100ºC, y preferiblemente de -20ºC a 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, el agente introductor del grupo eliminable, la base, y la temperatura de reacción. El tiempo de reacción es generalmente de 15 minutos a 12 horas, y más preferiblemente, de 30 minutos a 2 horas.
El compuesto obtenido en esta etapa puede no ser aislado particularmente y sometido directamente a la siguiente etapa.
(2) Halogenación (adoptando la cloración como ejemplo representativo)
En esta etapa, un compuesto (3) se hace reaccionar con un agente clorante en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte y en presencia o ausencia de una base para producir un compuesto (3a).
El disolvente que se utiliza en la presente memoria no está particularmente limitado con tal que pueda disolver una sustancia de partida hasta cierto punto y no inhiba la reacción. Los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y benzotrifluoruro; y éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y dimetiléter de dietilenglicol. Preferiblemente un hidrocarburo halogenado o un hidrocarburo aromático, y muy preferiblemente, diclorometano, cloroformo, o tolueno se utiliza. Los ejemplos del agente clorante que se utiliza en la presente memoria incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y ácido clorhídrico; y preferiblemente, cloruro de tionilo o ácido clorhídrico se utiliza. Los ejemplos de la base que se utiliza en la presente memoria incluyen alquilaminas terciarias tales como trimetilamina y trietilamina; y piridina; etc. Preferiblemente, trietilamina se utiliza.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, y el agente clorante. La temperatura de reacción es generalmente de -20ºC a 30ºC, y preferiblemente de 0ºC a 10ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, el agente clorante, y la temperatura de reacción. El tiempo de reacción es generalmente, de 10 minutos a 6 horas, y preferiblemente, 10 minutos a 2 horas.
El compuesto en esta etapa puede no ser aislado particularmente y sometido directamente a la siguiente etapa.
La bromación se realiza mediante el uso de un reactivo tal como bromo/fósforo rojo, tribromuro de fósforo, y pentabromuro de fósforo. La yodación se realiza mediante el uso de un reactivo tal como yodo/fósforo rojo. Alternativamente, se pueden obtener un bromuro y un yoduro haciendo reaccionar un reactivo tal como bromuro de sodio y yoduro de sodio respectivamente con el grupo eliminable sintetizado en la etapa A-1.
Etapa A-2
Tioeterificación
En esta etapa, un compuesto (2) se hace reaccionar con un compuesto (3a) o una de sus sales (particularmente, una o varias sales hidrocloruro) en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte y en presencia o ausencia de una base, para producir un compuesto (4).
El disolvente que se utiliza en la presente memoria no está particularmente limitado con tal que pueda disolver una sustancia de partida hasta cierto punto y no inhiba la reacción. Los ejemplos de tal disolvente incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, y metilcellosolve; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y dimetiléter de dietilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; agua; y mezclas disolventes de estos. Preferiblemente, diclorometano, un alcohol, un éter o mezclas disolventes de un éter y tolueno, y muy preferiblemente, se utilizan metanol, tetrahidrofurano o mezclas disolventes de tetrahidrofurano y tolueno.
Los ejemplos de la base que se utiliza en la presente memoria incluyen bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio; bases orgánicas tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Preferiblemente, una base inorgánica tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o trietilamina, y muy preferiblemente, se utilizan hidróxido de sodio o trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, y la base; y es generalmente de 0ºC a 100ºC, y preferiblemente de 10ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, la base, y temperatura de reacción; y es generalmente de 30 minutos a 3 días.
Etapa A-3
Oxidación
En esta etapa, un compuesto (4) se hace reaccionar con un agente oxidante en presencia o ausencia de un disolvente para producir un compuesto (1).
El disolvente que se utiliza en la presente memoria no está particularmente limitado con tal que pueda disolver una sustancia de partida hasta cierto punto y no inhiba la reacción. Los ejemplos de tal disolvente incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, y metilcellosolve; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y triamida hexametilfosfórica; nitrilos tales como acetonitrilo. Preferiblemente, un hidrocarburo aromático, un alcohol, un hidrocarburo halogenado o una mezcla disolvente de estos, y muy preferiblemente, se utilizan tolueno, una mezcla disolvente de tolueno y metanol o diclorometano.
Los ejemplos del agente oxidante que se utiliza en la presente memoria incluyen peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, hidroperóxido de cumeno, peryodato sódico, ácido peracético, ácido perbenzoico, ácido 3-cloroperbenzoico, compuesto de adición de urea y peróxido de hidrógeno ((NH_{2})_{2}CO\cdotH_{2}O_{2}). Preferiblemente, se utilizan ácido 3-cloroperbenzoico o hidroperóxido de cumeno.
Obsérvese que la oxidación asimétrica se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en los siguientes documentos; WO96/02535, WO2001/83473, WO2004/087702, WO2004/052881, WO2004/052882, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31., Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228., y Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410.
Más específicamente, la oxidación asimétrica se realiza haciendo reaccionar un compuesto (4) y un agente oxidante en presencia de un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, hidroperóxido terc-butilo, hidroperóxido de urea, e hidroperóxido de cumeno. En particular, cuando un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría contiene titanio, circonio o hafnio, se utiliza hidroperóxido de cumeno. Cuando contiene vanadio, se utiliza peróxido de hidrógeno.
El agente oxidante que se utiliza en la presente memoria puede estar presente en una cantidad que excede la del compuesto (4), preferiblemente se encuentra en el intervalo de 1,01 a 10 equivalentes molares. En particular, cuando un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría contiene titanio, se utilizan 1,05 equivalentes de agente oxidante. Cuando un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría contiene circonio o hafnio, se utilizan 1,2 equivalentes de agente oxidante. Cuando contiene vanadio, se utilizan generalmente 1,1 equivalentes de agente oxidante.
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Los ejemplos de tal agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría incluyen
(1)
complejos de titanio ópticamente activos tales como los complejos de un diol ópticamente activo y alcóxido de titanio (IV) y agua o un alcohol;
(2)
complejos de circonio ópticamente activos complejos tales como complejos de un diol ópticamente activo y alcóxido de circonio (IV) (el agua puede estar presente o no presente);
(3)
complejos de hafnio ópticamente activos tales como complejos de un diol ópticamente activo y alcóxido hafnio (IV);
(4)
complejos de vanadio ópticamente activos tales como complejos de una base de Schiff ópticamente activa y vanadil-acetilacetona;
(5)
complejos de hierro ópticamente activos tales como complejos de una base de Schiff ópticamente activa y acetilacetonato de hierro (III);
(6)
complejos de manganeso ópticamente activos (por ejemplo, complejo salen-manganeso) tales como complejos de una base de Schiff ópticamente activa y manganeso; y
(7)
complejos de tungsteno ópticamente activos tales como complejos de un alcaloide de Cinchona ópticamente activo y tungsteno (III).
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Los ejemplos de los dioles ópticamente activos incluyen
(1)
alquildioles tales como ésteres de ácido tartárico, por ejemplo, (+) o (-)tartrato de dimetilo, tartrato de dietilo, tartrato de diisopropilo y tartrato de dibutilo; y tartaramida tal como tetrametiltartaramida; y
(2)
dioles aromáticos tales como (R)- o (S)-binaftol.
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Los ejemplos de la base de Schiff ópticamente activa incluyen bases de Schiff derivadas de salicil-aldehídos sustituidos tales como (S)-(-)-2-(3,5-di-terc-butilsalicilidenoamino)-3,3-dimetil-1-butanol, y (1R,2S)-1-((2-hidroxi-3,5-di-terc-butilbencilideno)amino)indan-2-ol, y bases de Schiff de tipo salen.
Cuando se realiza la oxidación asimétrica, si fuera necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base utilizada no están particularmente limitados con tal que no inhiba la reacción e incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas, preferiblemente, aminas terciarias tales como diisopropiletilamina y trietilamina, y muy preferiblemente, diisopropiletilamina. La base se añade generalmente en una cantidad de 0,1 a 1 equivalente con respecto a un compuesto (4).
Obsérvese que se utiliza un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría que contiene vanadio, generalmente no se utiliza base.
Los ejemplos del disolvente que se utiliza en la oxidación asimétrica incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; y ésteres tales como acetato de etilo. Particularmente cuando se utiliza un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría que contiene titanio, circonio o hafnio, preferiblemente se utiliza tolueno o terc-butilmetiléter. Cuando se utiliza un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría que contiene vanadio, se utiliza preferiblemente acetonitrilo o diclorometano. Cuando se utiliza un agente de inducción de asimetría o un catalizador de inducción de asimetría que contiene titanio, es eficaz la adición de agua. La cantidad de agua incluyendo el agua contenida en un disolvente, agente reactivo (excluyendo un agente oxidante) y sustrato preferiblemente se encuentra en el intervalo de 0,1 a 0,33 equivalentes con respecto a un compuesto (4), y muy preferiblemente, de 0,13 a 0,25 equivalentes. El contenido de agua se puede controlar con tamices moleculares
3A.
Cuando se sintetiza un complejo de alcóxido de titanio (IV) y un alcohol, se utiliza eficazmente isopropanol como alcohol, usualmente en una cantidad de 1,2 equivalentes con respecto al titanio.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, y el agente oxidante; y es generalmente de -100ºC a 100ºC, y preferiblemente de -70ºC a 70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, el agente oxidante, y la temperatura de reacción; y es generalmente, de 15 minutos a 72 horas, y más preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto obtenido antes se puede convertir en una sal mediante un método convencional. Más específicamente, un compuesto (1) se hace reaccionar con una base en presencia o ausencia de un disolvente. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de acetonitrilo; un alcohol tal como metanol o etanol; agua o una mezcla disolvente de estos, y preferiblemente, una mezcla disolvente de etanol y agua. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; un hidróxido de metal alcalinotérreo tal como hidróxido de magnesio; y un alcóxido tal como metóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-pentóxido de sodio o metóxido de magnesio. Preferiblemente, se utiliza una disolución acuosa de hidróxido de sodio. La temperatura de reacción es generalmente de -50 a 50ºC, y preferiblemente de 10 a 40ºC. El tiempo de reacción es generalmente de 1 minuto a 2 horas y preferiblemente de 1 minuto a 1 hora.
Alternativamente, una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio y una sal de potasio se puede someter a una reacción de intercambio de sal con un cloruro metálico o un sulfato metálico tal como cloruro de bario, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, o sulfato de cinc en presencia o ausencia de un disolvente para convertirla en las correspondientes sales metálicas tales como una sal de bario, sal de magnesio, y sal de cinc.
Después de oxidar un compuesto (4), un compuesto (1) se puede someter a conversión en una sal sin someterlo a una operación de aislamiento para obtener una sal metálica.
Como compuesto (2) y compuesto (3), que son intermedios en el Método A, se puede hacer uso de compuestos asequibles comercialmente o compuestos producidos fácilmente a partir de uno o varios compuestos asequibles comercialmente de acuerdo con un método convencional realizado usualmente por un experto en la técnica. Especialmente, un compuesto (3) se puede producir de acuerdo con el Método B como menciona más abajo.
7
En la fórmula, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y W^{1} se definen como antes; y X^{1} representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo, y más preferiblemente un átomo de cloro.
Ahora, las etapas individuales del Método B se explicarán a continuación.
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Etapa B-1
Halogenación (adoptando la cloración como una reacción representativa)
En esta etapa, un compuesto (5) se hace reaccionar con un agente clorante en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para producir un compuesto (6).
En esta etapa, la reacción se realiza deseablemente en el agente clorante generalmente sin utilizar un disolvente. No obstante, cuando se utiliza un disolvente, el disolvente no está particularmente limitado con tal que pueda disolver una sustancia de partida hasta cierto punto y no inhiba la reacción. Los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; y éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, y dimetoxietano, y dimetiléter de dietilenglicol.
Los ejemplos del agente clorante que se utiliza en la presente memoria incluyen cloruro de acetilo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, y pentacloruro de fósforo, y preferiblemente se utiliza cloruro de acetilo.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, y el agente de cloración; y es generalmente de -50ºC a 30ºC, y preferiblemente de -30ºC a 10ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, el agente de cloración, y la temperatura de reacción; y es generalmente, de 30 minutos a 8 horas, y más preferiblemente, de 1 a 5 horas.
Cuando se realiza la bromación, se utiliza un reactivo tal como bromuro de acetilo, bromuro de hidrógeno, bromo/fósforo rojo, tribromuro de fósforo, y pentabromuro de fósforo. Cuando se realiza la yodación, se utiliza un reactivo tal como yodo/fósforo rojo o se realiza la bromación y después de eso se hace reaccionar yoduro de sodio.
Etapa B-2
Reacción de introducción de un grupo R^{2}-W^{1}-O
En esta etapa, un compuesto (6) se hace reaccionar con un alcohol (7), esto es, un grupo R^{2}-W^{1}-OH (donde R^{2} y W^{1} se definen como antes) en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte y en presencia de una base, para producir un compuesto (8).
El disolvente que se utiliza en la presente memoria no está particularmente limitado con tal que pueda disolver una sustancia de partida hasta cierto punto y no inhiba la reacción. Los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y dimetiléter de dietilenglicol; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, y N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido; agua; y mezclas disolventes de estos. Preferiblemente, dimetilsulfóxido, un éter, o una amida, y muy preferiblemente, se utiliza dimetilsulfóxido.
Los ejemplos de la base que se utiliza en la presente memoria incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos preparados mediante un metal alcalino; n-butil litio; y diisopropilamiduro de litio. Preferiblemente, se utilizan un hidruro de metal alcalino y muy preferiblemente, hidruro de sodio.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, y la base; y es generalmente de 0ºC a 100ºC, y preferiblemente de 10ºC a 100ºC en caso de que el alcohol (7), esto es, R^{2}-W^{1}-OH sea un alcohol primario; y de 50 a 100ºC en caso de que el alcohol sea un alcohol secundario.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, la base, y la temperatura de reacción; y es generalmente, de 15 minutos a 48 horas, y más preferiblemente, de 30 minutos a 12 horas.
Etapa B-3
Reordenamiento a un éster de ácido acético
En esta etapa, un compuesto (8) se hace reaccionar con anhídrido acético en ausencia de un disolvente y en presencia o ausencia de una base para producir un acetato del compuesto (3).
Los ejemplos de la base que se utiliza en la presente memoria incluyen aminas terciarias tales como trimetilamina, diisopropiletilamina y trietilamina; y piridina; etc. Preferiblemente, se utiliza trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida y el disolvente; y es generalmente de 20ºC a 150ºC, y preferiblemente de 20ºC a 60ºC en presencia de una base, y de 50 a 100ºC en ausencia de una base.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, y temperatura de reacción; y es generalmente, de 10 minutos a 6 horas, y preferiblemente, de 30 minutos a 5 horas.
Después de la reacción, el residuo obtenido destilando el anhídrido acético se somete usualmente directamente a la siguiente etapa. Alternativamente, el acetato se somete a la etapa A-2 del Método A para obtener un compuesto (4).
Etapa B-4
Reacción de hidrólisis
En esta etapa, el compuesto obtenido en la etapa B-3 se hace reaccionar con una base en presencia o ausencia de un disolvente para producir un compuesto (3).
El disolvente que se utiliza en la presente memoria no está particularmente limitado con tal que pueda disolver una sustancia de partida hasta cierto punto y no inhiba la reacción. Los ejemplos de tal disolvente incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, y metilcellosolve; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, y éter de petróleo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y dimetiléter de dietilenglicol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, y triamida hexametilfosfórica; y mezclas disolventes de estos. Preferiblemente, se utilizan alcohol o una mezcla disolvente de un alcohol y agua, y muy preferiblemente, una mezcla disolvente de metanol y agua.
Los ejemplos de la base que se utiliza en la presente memoria incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio; hidróxido de metal alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; metal alcóxidos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y t-butóxido de potasio; y amoníacos tales como amoníaco acuoso, y amoníaco concentrado-metanol, etc. Preferiblemente, se utiliza un hidróxido de metal alcalino, y muy preferiblemente, hidróxido de sodio.
La temperatura de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, y la base; y es generalmente de 0ºC a 60ºC, y preferiblemente de 10ºC a 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la sustancia de partida, el disolvente, la base, y la temperatura de reacción; y es generalmente, de 10 minutos a 6 horas.
En cada uno de los métodos, una vez completada la reacción en cada etapa, se puede obtener un compuesto diana a partir de una mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional.
Por ejemplo, en el caso en el que una mezcla de reacción completa es una disolución, se obtiene un compuesto diana devolviendo la temperatura de la mezcla de reacción si fuera necesario a la temperatura ambiente o enfriando la mezcla de reacción sobre hielo, neutralizando un ácido, álcali, agente oxidante, o agente reductor, y añadiendo agua y un disolvente orgánico tal como acetato de etilo no miscible con agua y no reactivo con un compuesto diana, separando de ese modo una capa que contiene el compuesto diana, y después de eso, añadiendo un disolvente no miscible a la capa obtenida y no reactivo con el compuesto diana, lavando la capa que contiene el compuesto diana, y separando la capa. Además, si la capa obtenida es una capa orgánica, el compuesto deseado se puede obtener secando la capa orgánica mediante el uso de un agente deshidratante tal como carbonato de potasio, sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro y separando mediante destilación un disolvente. Por otra parte, si la capa obtenida es una capa acuosa, el compuesto deseado se puede obtener sometiendo la capa a las etapas de eliminación de las sales eléctricamente y liofilización.
Alternativamente, cuando la mezcla de reacción completa es una disolución, y si fuera posible, un compuesto diana se puede obtener separando mediante destilación otros compuestos (p. ej., disolvente, reactivo) a presión normal o presión reducida.
Además, cuando sólo precipita un compuesto diana en forma de sólido o la mezcla de reacción completa es un líquido y sólo precipita un compuesto diana en el curso del procedimiento de recuperación, el compuesto diana se puede obtener mediante una filtración, lavando el compuesto diana filtrado con un disolvente apropiado, y secando. Adicionalmente, el compuesto diana se puede obtener a partir del producto filtrado de la misma manera que en el caso en el que la mezcla de reacción completa es una disolución, adicionalmente.
Por otra parte, cuando uno o varios reactivos o un catalizador solo están presentes en forma de sólido en la mezcla de reacción, o en el caso en el que la mezcla de reacción completa es una disolución, además de precipitar uno o varios reactivos o un catalizador solo en forma de sólido en el curso del procedimiento de recuperación y disolver el compuesto diana en el disolvente, el compuesto diana se puede obtener separando mediante filtración el reactivo o los reactivos o el catalizador, lavando el reactivo o los reactivos filtrados o el catalizador con un disolvente orgánico o inorgánico adecuado, combinando el líquido de la lavado y el producto filtrado, tratando la mezcla de la misma manera que en el caso en el que la mezcla de reacción completa es una disolución.
En particular, en el caso en el que otros compuestos además de un compuesto diana contenido en la mezcla de reacción no inhiben la reacción de la siguiente etapa, la mezcla se puede utilizar directamente en la siguiente etapa sin aislar el compuesto diana.
Para mejorar la pureza del compuesto diana obtenido en la etapa anteriormente mencionada, se pueden aplicar apropiadamente un método de recristalización, diferentes métodos cromatográficos y un método de destilación.
Cuando el compuesto diana obtenido es un sólido, la pureza del compuesto diana mejora generalmente mediante el método de recristalización. En el método de recristalización, se puede utilizar un solo disolvente o una mezcla disolvente de una pluralidad de disolventes no reactivos con el compuesto diana. Más específicamente, un compuesto diana se puede recristalizar disolviendo primero un compuesto diana en un solo disolvente o una mezcla disolvente de una pluralidad de disolventes a temperatura ambiente o calentando, y después, enfriando la disolución resultante con agua con hielo, etc., agitándola o dejándola estar a temperatura ambiente, o añadiendo un disolvente en el que la diana se disuelve con baja solubilidad, recuperando de ese modo un compuesto diana cristalizado de la disolución.
La pureza de un compuesto diana se puede mejorar mediante diferentes métodos cromatográficos. Generalmente, se puede hacer uso de cromatografía en columna de gel de sílice utilizando geles de sílice débilmente ácidos tales como gel de sílice 60 (mallas 70 a 230 o mallas 340 a 400) fabricados por Merck Ltd., BW-300 (malla 300) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., o un cartucho de columna de gel de sílice desechable para cromatografía líquida de presión media (columna High Frash), fabricado por Yamazen Corporation. Cuando un compuesto diana es alcalino y es adsorbido excesivamente por los geles de sílice mencionados antes, se puede hacer uso de gel de sílice de revestimiento de propilamina (mallas 200 a 350) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., o gel de sílice NH utilizado en cartuchos de columna de gel de sílice desechables para cromatografía líquida de presión media, (High Frash, Amino) fabricado por Yamazen Corporation. Alternativamente, cuando un compuesto diana tiene bipolaridad o debe ser eluido con un disolvente muy polar tal como metanol, se pueden utilizar NAM-200H o NAM-300H (fabricado por NAM Laboratory). Cuando un compuesto diana se hace eluir uno utilizando cualquiera de estos geles de sílice y un solo disolvente o una mezcla disolvente de una pluralidad de disolventes no reactivos con el compuesto diana, y se elimina el disolvente, se puede obtener el compuesto diana con una pureza mejorada.
Cuando el compuesto diana obtenido es un líquido, la pureza del compuesto diana se pueden mejorar mediante el método de destilación. En el método de destilación, un compuesto diana se puede destilar a presiones normales o reduciendo la presión a temperatura ambiente o mientras se calienta.
En lo anterior, se ha explicado un método de producción representativo de un compuesto (1). Los compuestos de partida y los reactivos para su uso en la fabricación de un compuesto de acuerdo con la presente invención pueden ser sales o solvatos tales como los hidratos, varían dependiendo de la sustancia de partida y del disolvente que se vaya a utilizar, y no están particularmente limitados con tal que no inhiban la reacción. Huelga decir que, el disolvente que se va a utilizar varía dependiendo de la sustancia de partidas y los reactivos y no está particularmente limitado con tal que no inhiba la reacción y pueda disolver la sustancia de partida hasta cierto punto. Cuando un compuesto (1) de acuerdo con la presente invención se puede obtener en forma libre, éste se puede convertir en una sal o un solvato, en el que se puede convertir el compuesto (1), de acuerdo con un método convencional.
Cuando un compuesto (1) de acuerdo con la presente invención se obtiene en forma de una sal o un solvato del compuesto (1), la sal o el solvato se pueden convertir en un compuesto (1) en forma libre de acuerdo con un método convencional.
Además, algunos isómeros (tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos, isómeros rotacionales, estereoisómeros, y tautómeros) de un compuesto (1) de acuerdo con la presente invención se purifican y aíslan mediante un método de separación convencional, por ejemplo, un método de recristalización, un método con sal diastereomérica, un método de separación enzimática, diferentes métodos cromatográficos (tales como cromatografía en capa fina, cromatografía en columna, y cromatografía de gases).
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como medicamento, usualmente, el compuesto se mezcla con aditivos apropiados para confeccionar una formulación, que es puesta en uso. No obstante, no se elimina el cado el que el presente compuesto se utiliza directamente como medicamento.
Los ejemplos de tales aditivos incluyen un excipiente, aglutinante, lubricante, disgregante, colorante, mejorador del sabor y el olor, emulsionante, tensioactivo, solubilizante, agente suspensor, agente de isotonicidad, tampón, conservante, antioxidante, estabilizador, y acelerador de la absorción que se utilizan usualmente en medicina. Si se desea, se pueden utilizar combinados.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar refinada, glucosa, almidón de maíz, manitol, sorbitol, almidón, \alpha-almidón, dextrina, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio, e hidrogenofosfato de calcio.
Los ejemplos del aglutinante incluyen poli(alcohol vinílico), metilcelulosa, etilcelulosa, goma Arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil-celulosa sódica, polivinilpirrolidona, y macrogol.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio, talco, polietilenglicol, y sílice coloidal.
Los ejemplos del disgregante incluyen celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonate de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón, carboximetilalmidón sódico.
Los ejemplos del colorante incluyen colorantes farmacéuticos aceptables tales como sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, carmín, caramelo, \beta-caroteno, óxido de titanio, talco, fosfato sódico de riboflavina, y laca de aluminio amarilla.
Los ejemplos del mejorador del sabor y el olor incluyen polvo de cacao, mentol, empasm, aceite de menta, alcanfor de Borneo, y polvo de canela.
Los ejemplos del emulsionante o el tensioactivo incluyen estearil-trietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, monoestearato de glicerina, ésteres de ácidos grasos y sacarosa, y ésteres de ácidos grasos y glicerina.
Los ejemplos del solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, polisorbato 80, y nicotinamida.
Los ejemplos del agente suspensor incluyen, a diferencia de los tensioactivos anteriormente mencionados, polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.
Los ejemplos del agente de isotonicidad incluyen glucosa, cloruro de sodio, manitol, y sorbitol.
Los ejemplos del tampón incluyen soluciones tampón de fosfato, acetato, carbonato, y citrato.
Los ejemplos del conservante incluyen metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, y ácido sórbico.
Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfito, ascorbato, y \alpha-tocoferol.
En cuanto a los ejemplos del estabilizador, se mencionan los utilizados generalmente en medicina.
En cuanto a los ejemplos del acelerador de la absorción, se mencionan los utilizados generalmente en medicina.
Los ejemplos de la preparación incluyen agentes perorales tales como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, trociscos, e inhalantes; preparaciones externas tales como supositorios, pomadas, pomadas oculares, agentes para cintas, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas, cataplasmas, y lociones; e inyectables.
Los agentes perorales mencionados antes se preparan combinando apropiadamente el compuesto de la presente invención con los aditivos mencionados antes. Obsérvese que, si fuera necesario, se puede revestir la superficie de las preparaciones.
Las preparaciones externas se forman combinando apropiadamente el compuesto de la presente invención con los aditivos anteriormente mencionados, en particular, un excipiente, aglutinante, mejorador del sabor y el olor, emulsionante, tensioactivo, solubilizante, agente suspensor, agente de isotonicidad, conservante, antioxidante, estabilizador y acelerador de la absorción.
Los inyectables se preparan combinando apropiadamente el compuesto de la presente invención con los aditivos mencionados anteriormente, en particular, un emulsionante, tensioactivo, solubilizante, agente suspensor, agente de isotonicidad, conservante, antioxidante, estabilizador y acelerador de la absorción.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como medicamento, la dosis varía dependiendo de los síntomas y de la edad; no obstante, generalmente de 0,15 a 5000 mg (preferiblemente, de 0,5 a 1500 mg) en el caso de un agente peroral, de 0,5 a 1500 mg (preferiblemente, de 1,5 a 500 mg) en el caso de una preparación externa, de 0,3 a 5000 mg (preferiblemente de 1 a 500 mg) en el caso de un inyectable. La cantidad de la dosis se puede administrar en un solo momento o dividiéndola en 2 a 6 veces al día. Obsérvese que, en los casos del agente peroral y el inyectable, la dosis es la cantidad administrada virtualmente, mientras que en la preparación externa, la dosis indica una cantidad absorbida virtualmente por el organismo.
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Un compuesto (1) de la presente invención se puede producir mediante el método mostrado en los Ejemplos más abajo. El efecto del compuesto se puede confirmar mediante el método descrito en los Ejemplos de Ensayo (más abajo). Estos Ejemplos se describen a modo de ejemplo pero no limitarán la presente invención de ningún modo.
Los nombres de las materias de partida y los reactivos asequibles comercialmente utilizados en los Ejemplos y los fabricantes se muestran más abajo. El nombre de los documentos se muestra en la columna del fabricante disponible, significando que el compuesto se forma de acuerdo con el método descrito en el documento.
Benciloxiacetaldehído (Aldrich),
2,2-Dimetil-1,3-propanodiol (Kanto Chemical Co., Inc.),
Monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Hidróxido de paladio al 20% (Aldrich),
Hidruro de sodio, en aceite (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Acetona (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
1-Oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (obtenido de Sanyo Fine Co., Ltd.; no obstante, es un compuesto conocido descrito en J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-1788),
Anhídrido acético (Kanto Chemical Co., Inc.),
Disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Trietilamina (Kanto Chemical Co., Inc., o Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloruro de metanosulfonilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
2-Mercaptobenzimidazol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ácido 3-cloroperbenzoico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,1-Bis(hidroximetil)ciclopropano (Aldrich),
3-Oxohexanoato de etilo (ACROS)
Etilenglicol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Hidruro de litio y aluminio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
1,3-Dibenciloxi-2-propanol (Aldrich),
Complejo de trióxido de azufre-piridina (Aldrich),
Ortoformiato de trietilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Ortoformiato de Trimetilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Propionilacetato de metilo (Aldrich)
Hidroxiacetona (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloruro de benzoilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
D-(-)-Tartrato de dietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Tolueno (deshidratado) (Kanto Chemical Co., Inc.),
Isopropóxido de titanio (IV) (Kanto Chemical Co., Inc. o Aldrich),
N,N-Diisopropiletilamina (Aldrich o Nakarai Tesque)
Hidroperóxido de cumeno (Nakarai Tesque, Inc. o Aldrich),
L-(+)-Tartrato de dietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. o Aldrich),
2-(Hidroximetil)-1,3-propanodiol (E-MERCK o Aldrich),
Tetrahidrofurano (deshidratado) (Kanto Chemical Co., Inc.),
1,3-Difluoroacetona (SYNQUEST)
1,3-Propanodiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol Aldrich)
2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-ona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Bromuro de bencilo (E-MERCK)
Yoduro de tetrabutilamonio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
DOWEX(R) 50W-X8 (Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha, Ltd.),
Ciclobutanona (AVOCADO),
Tetrahidro-4H-piran-4-ona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Diclorometano (deshidratado) (Kanto Chemical Co., Inc.),
Ácido perclórico al 70% (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
2,3,5-Colidina (ACROS),
Ácido sulfúrico (Junsei Chemical Co., Ltd.),
Ácido nítrico, humeante (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloruro de acetilo (Junsei Chemical Co., Ltd.),
N,N-dimetilformamida (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Disolución acuosa 0,1N de hidróxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Hidróxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloruro de p-toluenosulfonilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Cloruro de Tionilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
t-Butóxido de potasio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Pentaeritritol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ortoacetato de trietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ortopropionato de trietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
3-Pentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclopentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclohexanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Monoetilencetal de 1,4-Ciclohexanodiona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclopropanocarbonitrilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclobutanocarbonitrilo (AVOCADO),
Benciloxiacetaldehído (Aldrich),
1-Benciloxi-2-propanona (Aldrich),
Ácido picolínico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,3-Pentanodiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
2,2-Dimetil-1,3-propanodiol (Kanto Chemical Co., Inc.),
Acetoacetato de Etilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
4-Metoxiacetoacetato de metilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Yoduro de etilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
Cloruro de tionilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Diisopropilamina (Aldrich),
n-Butil litio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Hidruro de litio y aluminio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Borohidruro de sodio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Gas hidrógeno (TOMOE SHOKAI Co., LTD),
Gás ácido clorhídrico (TOMOE SHOKAI Co., LTD),
3-Oxopentanoato de etilo (Aldrich),
1-Bromobutan-2-ona (Trans World Chemicals, Inc.),
Acetato de potasio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Carbonato de potasio (Kanto Chemical Co., Inc.),
4-Metoxiacetoacetato de metilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)
Dihidroxiacetona (E-MERCK),
Piridina (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloruro de benzoilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (Aldrich),
Fluoruro de nonafluoro-1-butanosulfonilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Benzoato de sodio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Trifluoruro de (dietilamino)azufre (FLUKA),
disolución en metanol al 28% de metóxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Benciloxiacetaldehído (Aldrich),
3-Hidroxi-2-metilpiridina (Aldrich),
N-Feniltrifluorometanosulfonimida (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
(Trimetilsilil)acetileno (Aldrich),
Cloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio (II) (N.E.CHEMCAT),
Yoduro de cobre (I) (Kanto Chemical Co., Inc.),
Fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1N en tetrahidrofurano) (Aldrich),
Paladio/carbono al 10% (N.E.CHEMCAT),
3,4-Diamino-1-fluorobenceno (Lancaster),
Disulfuro de carbono (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Dimetilacetal de formaldehído (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Bromuro de litio (Aldrich),
Monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
2-Metil-6-nitroanilina (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
N-oxido de 4-nitro-2-picolina (Lancaster),
Disolución acuosa 0,1N de hidróxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Hidróxido de sodio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloruro de p-toluenosulfonilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
t-Butóxido de potasio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
5,5-Dimetil-1,3-dioxano-2-etanol (Aldrich),
Glicerol formal (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
2-Hidroximetil-1,4-benzodioxano (Aldrich),
2-(Aliloxi)etanol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Yodo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
18-Corona-6 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Complejo de isopropóxido de circonio (IV)/isopropanol (Aldrich),
(-)-Tetrametil-(D)-tartaramida (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Tetrabutóxido de hafnio (Aldrich),
Vanadil-acetilacetona (Aldrich),
(S)-(-)-2-(3,5-Di-terc-butilsalicilidenoamino)-3,3-dimetil-1-butanol (Aldrich),
Peróxido de hidrógeno al 30% (Kanto Chemical Co., Inc.),
3-Amino-4-nitrotolueno (Aldrich),
2-Metoxi-6-nitroanilina (J. de Chem. Soc. (1954) 2977-2978),
4-Amino-3-nitrobenzotrifluoruro (ACROS),
4-(2-Hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Aldrich),
DL-\alpha-0-Bencilglicerol (SIGMA),
3-Pentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1-Benciloxi-2-propanona (Aldrich),
(+)-1,4-Dioxaespiro[4,5]decano-2-metanol (Aldrich),
4-Benciloxi-2-butanona (FLUKA),
(R)-(+)-1,2,4-Butanotriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
(S)-(-)-1,2,4-Butanotriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Acetoacetato de metilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)
6,7-Dihidro-1H-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[D]imidazo-2-tiol (MAYBRIDGE),
5-Nitro-1,3-benzodioxol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Nitrate de tetrametilamonio (Aldrich),
Anhídrido trifluorometanosulfónico (Aldrich),
2-Ciclopentanonacarboxilato de metilo (Aldrich),
Mono-2,2-dimetiltrimetilencetal de 1,4-ciclohexanodiona (Aldrich).
4-Ciclohexanonacarboxilato de etilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Dietilacetal de glicolaldehído (Lancaster),
1,1-Ciclobutanodicarboxilato de dietilo (Lancaster)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
En las fórmulas químicas descritas en los Ejemplos, el átomo marcado con la marca de referencia * representa un átomo asimétrico.
Ejemplo 1
Sal de sodio de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
8
(1a) 2-((benciloxi)metil)-5,5-dimetil-1,3-dioxano 
\vskip1.000000\baselineskip
9
A una mezcla de benciloxiacetaldehído (5 g, 33,3 mmoles), 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (4,16 g, 40 mmoles) y tolueno (70 ml), se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (287 mg, 1,51 mmoles) y se sometió a reflujo durante 4 horas mientras se eliminaba el agua con el aparato Dean-Stark. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (4 ml) a la mezcla de reacción y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 200 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/9) para obtener el compuesto del título (7,6 g, rendimiento: 96,6%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,73 (3H, s), 1,19 (3H, s), 3,46 (2H, d, J = 10 Hz), 3,55 (2H, d, J = 4 Hz), 3,64 (2H, d, J = 10 Hz), 4,60 (2H, s), 4,66 (1H, t, J = 4 Hz), 7,26-7,35 (5H, m).
(1b) (5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metanol
10
El 2-((benciloxi)metil)-5,5-dimetil-1,3-dioxano (7,6 g, 32,2 mmoles) obtenido mediante la etapa (1a) se mezcló con hidróxido de paladio al 20% (700 mg) y acetato de etilo (70 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se dejó estar durante 5 días adicionales en la misma atmósfera de hidrógeno. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se separó mediante filtración, y el disolvente se separó mediante destilación para obtener el compuesto del título (4 g, rendimiento: 85%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,75 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,88-1,95 (1H, ancho), 3,47 (2H, d, J = 10 Hz), 3,63-3,66 (4H, m), 4,54 (1H, t, J = 4 Hz).
(1c) 1-oxido de 4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina
11
El (5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metanol (2 g, 13,7 mmoles) obtenido en la etapa (1b) se mezcló con hidruro de sodio en aceite (822 mg, 20,6 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) y dimetilsulfóxido (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-oxido de (2,16 g, 13,7 mmoles) y se agitó a 50ºC durante la noche, y adicionalmente se dejó estar durante un día a temperatura ambiente. Después de separar el dimetilsulfóxido mediante destilación, se añadieron metanol y gel de sílice NH al residuo y después el metanol se separó mediante destilación. La mezcla de la mezcla de reacción y gel de sílice NH se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 200 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/1 a 4/1\rightarrowmetanol/acetato de etilo=1/9) para obtener el compuesto del título (3,1 g, rendimiento: 84,6%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,70 (3H, s), 1,12 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 11 Hz), 3,59 (2H, d, J = 11 Hz), 4,06 (2H, d, J = 4 Hz), 4,82 (1H, t, J = 4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7 Hz).
(1d) (4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
12
El 1-oxido de 4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina (3,1 g, 11,6 mmoles) obtenido mediante la etapa(1c) se mezcló con anhídrido acético (9,87 ml, 104 mmoles). Después de agitar la mezcla a 85ºC durante 45 minutos, se eliminó el anhídrido acético. El residuo se disolvió en metanol (40 ml) y se añadió a la mezcla una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (5,1 ml, 25,5 mmoles) mientras se enfriaba sobre hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El metanol se separó mediante destilación y se añadió agua helada al residuo, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de separar el disolvente mediante destilación, la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 120 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/4 a 4/1) para obtener el compuesto del título (1,23 g, rendimiento: 39,7%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,77 (3H, s), 1,23 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,52 (2H, d, J = 12 Hz), 3,69 (2H, d, J = 12 Hz), 4,12 (2H, d, J = 4 Hz), 4,65 (2H, s), 4,85 (1H, t, J = 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6 Hz).
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(1e) 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
13
El (4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (500 mg, 1,87 mmoles) obtenido mediante la etapa (1d) se mezcló con trietilamina (1,04 ml, 7,48 mmoles) y tetrahidrofurano (15 ml). Esta mezcla se enfrió a -19ºC y a esto se le añadió cloruro de metanosulfonilo (217 \mul, 2,81 mmoles) y después se agitó a -19ºC durante 30 minutos. En las mismas condiciones, se añadió 2-mercaptobenzimidazol (309 mg, 2,06 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de agitar la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron a la mezcla metanol y gel de sílice NH, y después, el disolvente se separó mediante destilación. La mezcla de la mezcla de reacción y el gel de sílice NH se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 80 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/1 a 4/1 \rightarrow metanol/acetato de etilo=1/9) para obtener el compuesto del título (599 mg, rendimiento: 80,2%) en forma de una espuma de color rojo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,71 (3H, s), 1,13 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,50 (2H, d, J = 11 Hz), 3,59 (2H, d, J = 11 Hz), 4,09 (2H, d, J = 4 Hz), 4,69 (2H, s), 4,84 (1H, t, J = 4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 6 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,36-7,51 (2H, ancho), 8,22 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1f) 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
14
El 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (599 mg, 1,5 mmoles) obtenido mediante la etapa(1e) se mezcló con metanol (5 ml) y tolueno (15 ml), y la mezcla se enfrió a -50ºC. Se añadió lentamente gota a gota a la mezcla ácido 3-cloroperbenzoico (358 mg, 1,35 mmoles, puesto que el contenido se consideró como el 65%) disuelto en una mezcla disolvente de metanol y tolueno, y se agitó de -7ºC a -70ºC durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre carbonato de potasio, y el disolvente se separó mediante destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 40 g, disolvente de elución: diclorometano/heptano=7/3 \rightarrow metanol/diclorometano=3/97 a 1/9). Al producto obtenido, se le añadieron heptano (20 ml) y éter dietílico (2 ml), el precipitado se obtuvo mediante filtración. De esta manera, el compuesto del título (475 mg, rendimiento: 76,2%) se obtuvo en forma de un sólido de color naranja claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,71 (3H, s), 1,12 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 11 Hz), 3,59 (2H, d, J = 11 Hz), 4,09 (2H, d, J = 4 Hz), 4,70 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 4,84 (1H, t, J = 4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
(1g) Sal de sodio de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
15
El 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (475 mg, 1,14 mmoles) obtenido mediante la etapa (1f) se mezcló con etanol (15 ml). A la mezcla, se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,14 ml, 1,14 mmoles) y el disolvente se separó mediante destilación. Se añadió etanol al residuo, se disolvió y se separó mediante destilación. Esta operación se repitió dos veces. Se añadió éter dietílico al residuo y la mezcla resultante se trató ultrasónicamente. El precipitado se obtuvo mediante filtración y se secó mediante aspiración para obtener el compuesto del título (445 mg, rendimiento: 89,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,70 (3H, s), 1,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,50 (2H, d, J = 11 Hz), 3,59 (2H, d, J = 11 Hz), 4,08 (2H, d, J = 4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13 Hz), 4,76 (1H, d, J = 13 Hz), 4,84 (1H, t, J = 4 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Sal de sodio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
16 
\vskip1.000000\baselineskip
(2a) 6-((benciloxi)metil)-5,7-dioxaspiro[2,5]octano
17
Una mezcla de benciloxiacetaldehído (5 g, 33,3 mmoles), 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano (4,08 g, 40 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (287 mg, 1,51 mmoles) y tolueno (70 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas mientras se eliminaba el agua con el aparato Dean-Stark. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, trietilamina (4 ml) se añadió a la mezcla de reacción y el disolvente se separó mediante destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 200 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=5/95 a 1/9) para obtener el compuesto del título (6,1 g, rendimiento: 78,2%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,31-0,35 (2H, m), 0,67-0,71 (2H, m), 3,26 (2H, d, J = 12 Hz), 3,57 (2H, d, J = 4 Hz), 4,14 (2H, d, J = 12 Hz), 4,60 (2H, s), 4,82 (1H, t, J = 4 Hz), 7,27-7,34 (5H, m).
(2b) 5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetanol
18
El 6-((benciloxi)metil)-5,7-dioxaspiro[2,5]octano (6,1 g, 26 mmoles) obtenido mediante la etapa(2a) se mezcló con hidróxido de paladio al 20% (800 mg) y acetato de etilo (70 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se separó mediante filtración y después el disolvente se separó mediante destilación para obtener el compuesto del título (3,7 g, rendimiento: 98,7%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,33-0,37 (2H, m), 0,68-0,72 (2H, m), 3,28 (2H, d, J = 12 Hz), 3,68 (2H, d, J = 4 Hz), 4,16 (2H, d, J = 12 Hz), 4,73 (1H, t, J = 4 Hz).
(2c) 1-oxido de 4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-2,3-dimetilpiridina
19
El 5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetanol (1,7 g, 11,8 mmoles) obtenido mediante la etapa(2b) se mezcló con hidruro de sodio, en aceite (708 mg, 17,7 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) y dimetilsulfóxido (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-oxido de (1,86 g, 11,8 mmoles) y se agitó a 50ºC durante la noche. Después de separar el dimetilsulfóxido mediante destilación, se añadieron metanol y gel de sílice NH al residuo y el metanol se separó mediante destilación. La mezcla de la mezcla de reacción y gel de sílice NH se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 200 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/1 a 4/1\rightarrowmetanol/acetato de etilo=1/9 a 1/4) para obtener el compuesto del título (1,8 g, rendimiento: 57,5%) en forma de un aceite de color rojo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,36-0,40 (2H, m), 0,69-0,74 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,30 (2H, d, J = 12 Hz), 4,11 (2H, d, J = 4 Hz), 4,19 (2H, d, J = 12 Hz), 5,00 (1H t, J = 4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7 Hz).
(2d) (4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
20
El 1-oxido de 4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-2,3-dimetilpiridina (1,8 g, 6,78 mmoles) obtenido mediante la etapa (2c) se mezcló con anhídrido acético (5,77 ml, 61 mmoles). La mezcla se agitó a 85ºC durante 45 minutos y después el anhídrido acético se separó mediante destilación. El residuo se enfrió sobre hielo y se disolvió en metanol. A esto, se le añadió una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (2,98 ml, 14,9 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se separó mediante destilación y se añadió agua al residuo, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después de eso el disolvente se separó mediante destilación. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 100 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/4 a 4/1). Al producto purificado, se le añadió heptano (15 ml) y la mezcla se sometió a reflujo. Después de confirmar que la disolución alcanzó el estado homogéneo, se enfrió gradualmente. El producto precipitado se obtuvo mediante filtración. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título (520 mg, rendimiento: 28,9%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,36-0,40 (2H, m), 0,70-0,74 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,30 (2H, d, J = 11 Hz), 4,14 (2H, d, J = 4 Hz), 4,20 (2H, d, J = 11 Hz), 4,64 (2H, s), 4,86 (1H, br s), 5,02 (1H, t, J = 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2e) 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
21
El (4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (520 mg, 1,96 mmoles) obtenido en la etapa (2d) se mezcló con trietilamina (1,09 ml, 7,84 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se enfrió a -19ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (228 \mul, 2,94 mmoles) a la mezcla, que se agitó a -19ºC durante 30 minutos. En las mismas condiciones, se añadió 2-mercaptobenzimidazol (324 mg, 2,16 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días, se añadieron a la mezcla metanol y gel de sílice NH, y el disolvente se separó mediante destilación. La mezcla de la mezcla de reacción y gel de sílice NH se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 80 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=4/6 a 7/3\rightarrowmetanol/acetato de etilo=1/9) para obtener el compuesto del título (629 mg, rendimiento: 80,7%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,31-0,36 (2H, m), 0,56-0,61 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 12 Hz), 4,10-4,13 (4H, m), 4,69 (2H, s), 5,02 (1H, t, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,39-7,49 (2H, ancho), 8,23 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2f) 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
22
El 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (629 mg, 1,58 mmoles) obtenido mediante la etapa (2e) se mezcló con metanol (5 ml) y tolueno (15 ml) y la mezcla se enfrió a -50ºC. Después, se añadió lentamente gota a gota a la mezcla ácido 3-cloroperbenzoico (378 mg, 1,42 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) disuelto en una mezcla disolvente de metanol y tolueno, y se agitó de -47ºC a -70ºC durante 4 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre carbonato de potasio, y el disolvente se separó mediante destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 40 g, disolvente de elución: diclorometano/heptano = 7/3 \rightarrow metanol/diclorometano = 3/97 a 1/9) para obtener el compuesto del título (623 mg, rendimiento: 95,4%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,31-0,36 (2H, m), 0,56-0,61 (2H, m), 2,14 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 11 Hz), 4,11-4,13 (4H, m), 4,70 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14 Hz), 5,02 (1H, t, J = 4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,59-7,67 (2H, ancho), 8,21 (1H, d, J = 6 Hz).
(2g) Sal de sodio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
23
El 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (623 mg, 1,51 mmoles) obtenido en la etapa (2f) se mezcló con etanol (15 ml). A la mezcla, se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,51 ml, 1,51 mmoles) y el disolvente se separó mediante destilación. Se añadió etanol al residuo y se separó mediante destilación. Esta operación se repitió dos veces. Se añadió éter dietílico al residuo y la mezcla resultante se trató ultrasónicamente. El precipitado se obtuvo mediante filtración y se secó mediante aspiración para obtener el compuesto del título (553 mg, rendimiento: 84,1%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,31-0,35 (2H, m), 0,57-0,61 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 11 Hz), 4,10 (2H, d, J = 5 Hz), 4,12 (2H, d, J = 11 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13 Hz), 5,02 (1H, t, J = 5 Hz), 6,84 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 3
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
24
(3a) (2-Propil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo
25
Una mezcla de 3-oxohexanoato de etilo (5 g, 31,6 mmoles), etilenglicol (3,92 g, 63,2 mmoles) y ortoformiato de trietilo (4,68 g, 31,6 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (544 mg, 2,86 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 29 horas y 10 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (6,2 g, 97%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,78 (2H, t, J = 8 Hz), 2,64 (2H, s), 3,94-4,02 (4H, m), 4,15 (2H, c, J = 7H).
(3b) 2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etanol
26
A una suspensión en tetrahidrofurano (100 ml) de hidruro de litio y aluminio (1,17 g, 30,7 mmoles), se le añadió una disolución en tetrahidrofurano (20 ml) del (2-propil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo (6,2 g, 30,7 mmoles) obtenido en la etapa (3a) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo, se añadieron sucesivamente agua (1,17 ml) y una disolución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (1,17 ml) y agua (3,51 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió a la mezcla sulfato de sodio, se agitó y se sometió a filtración en gel de sílice. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla disolvente que contenía n-heptano/acetato de etilo a una razón 2:1 y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=2/1) para obtener el compuesto del título (3,82 g, 77,7%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,93 (3H, t, J = 8 Hz), 1,33-1,43 (2H, m), 1,60-1,65 (2H, m), 1,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,83 (1H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, c, J = 6 Hz), 3,95-4,03 (4H, m).
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(3c) 1-oxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridina
27
A una disolución en dimetilsulfóxido (22,5 ml) del 2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etanol (1,5 g, 9,35 mmoles) obtenido en la etapa (3b), se le añadieron hidruro de sodio, en aceite (561 mg, 14 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) y 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,33 g, 8,42 mmoles) en una corriente de nitrógeno y se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó estar a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano. Se añadió gel de sílice NH a la mezcla resultante, que después se concentró hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice NH (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo/metanol=1/1/0\rightarrow0/1/0\rightarrow0/10/1) para obtener el compuesto del título (1,53 g, rendimiento: 58,2%) en forma de un aceite de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,49 (2H, m), 1,62-1,67 (2H, m), 2,14-2,20 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,92-4,01 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7 Hz).
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(3d) acetato de (3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metilo
28
El 1-oxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridina (1,53 g, 5,44 mmoles) obtenido en la etapa (3c) se mezcló con anhídrido acético (30 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y después se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1) para obtener el compuesto del título (1,19 g, 67,6%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,64-1,69 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,16-2,20 (2H, m), 2,18 (3H, s), 3,93-4,00 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 7 Hz), 5,20 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6 Hz).
(3e) (3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metanol
29
El acetato de (3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metilo (1,19 g, 3,68 mmoles) obtenido en la etapa (3d) se mezcló con una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (5 ml) y metanol (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano y se añadió sulfato de sodio a la suspensión, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla disolvente que contenía heptano y acetato de etilo a una razón de 2:1 y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=2/1) para obtener el compuesto del título (0,88 g, 85%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,64-1,69 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,93-4,01 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,89 (1H, br s), 6,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6 Hz).
(3f) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
30
El (3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metanol (450 mg, 1,6 mmoles) obtenido en la etapa (3e) se mezcló con tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se enfrió sobre hielo en una atmósfera de nitrógeno. A esto, se le añadieron trietilamina (0,446 ml, 3,2 mmoles), y cloruro de metanosulfonilo (0,186 ml, 2,4 mmoles) y se agitó durante 50 minutos enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadió 2-mercaptobenzimidazol (240 mg, 1,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. Después de añadir gel de sílice a la disolución, la disolución se concentró. El residuo seco se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1\rightarrow0/1) para obtener el compuesto del título (528 mg, 79,8%) en forma de un aceite viscoso incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,50 (2H, m), 1,63-1,68 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 3,93-4,01 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 7 Hz), 4,37 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 6 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 6 Hz).
(3g) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il) metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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31 
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El 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (482 mg, 1,17 mmoles) obtenido en la etapa (3f) se disolvió en una mezcla disolvente de tolueno (30 ml) y metanol (3 ml). La mezcla se enfrió en una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla, se le añadió una disolución en metanol (1,3 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (311 mg, 1,17 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a una temperatura interna de menos de -70ºC y se agitó por debajo de -60ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando gel de sílice NH (disolvente de elución: cloruro de metileno/metanol=1/0\rightarrow100/1\rightarrow100/5) para obtener el compuesto del título (323 mg, rendimiento: 64,3%).
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}); 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28-1,39 (2H, m), 1,55-1,60 (2H, m), 2,04 (2H, t, J = 7 Hz), 2,10 (3H, s), 3,89-3,90 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,26-7,32 (2H, m), 7,59-7,67 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
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(3h) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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32 
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El 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (323 mg, 0,752 mmoles) obtenido en la etapa (3g) se mezcló con etanol (15 ml) y se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0,752 ml, 0,752 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se separó mediante destilación y el residuo resultante se disolvió en etanol y el disolvente se volvió a separar mediante destilación. Se añadió éter dietílico-etanol-n-heptano al residuo y se agitó a temperatura ambiente y después se filtró para obtener un sólido. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título (315 mg, 92,8%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}); 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29-1,39 (2H, m), 1,56-1,63 (2H, m), 2,05 (2H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,83-3,91 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13 Hz), 4,76 (1H, d, J = 13 Hz), 6,84-6,90 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 4
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
33
(4a) 1,3-bis(benciloxi)acetona
34
A una disolución en diclorometano (200 ml) de 1,3 dibenciloxi-2-propanol (52 g, 191 mmoles), trietilamina (130 ml, 933 mmoles), y dimetilsulfóxido (65 ml, 916 mmoles), se le añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (131 g, 823 mmoles) a 0ºC y se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla, se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N, agua y disolución salina acuosa, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. Como resultado, se obtuvo el compuesto del título (52,01 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 4,26 (4H, s), 4,49 (4H, s), 7,25-7,38 (10H, m).
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(4b) 2,2-bis((benciloxi)metil)-1,3-dioxolano
35
La 1,3-bis(benciloxi)acetona (30 g, 111 mmoles) obtenida en la etapa (4a) se mezcló con etilenglicol (64 ml, 1,148 mmoles) y ortoformiato de trietilo (19 ml, 114 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (591 mg, 3,11 mmoles). La mezcla se agitó a 50ºC durante 14 horas. A la mezcla, se le añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=1/0-4/1 gradiente) y las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (28,46 g, rendimiento: 81,6%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,45 (4H, s), 3,88 (4H, s), 4,50 (4H, s), 7,22-7,35 (10H, m).
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(4c) 1,3-dioxolan-2,2-diildimetanol
36
A una disolución en acetato de etilo (300 ml) del 2,2-bis((benciloxi)metil)-1,3-dioxolano (28,5 g, 90,7 mmoles) obtenido en la etapa (4b), se le añadió hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso (sobre una base seca) sobre carbono, húmedo (max. de agua 50%)) (2,5 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 39 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de purgar la mezcla de reacción con nitrógeno, el catalizador se separó mediante filtración de la mezcla de reacción y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró. Al residuo obtenido, se le añadieron acetato de etilo (300 ml) e hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, húmedo (max. de agua 50%)) (2,5 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de purgar la mezcla de reacción con nitrógeno, el catalizador se separó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (11,97 g, rendimiento: 98,4%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,32 (4H, d, J = 6 Hz), 3,85 (4H, s), 4,63 (2H, t, J = 6 Hz).
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(4d) (8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)acetato de metilo 
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37 
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El 1,3-dioxolan-2,2-diildimetanol (4 g, 29,8 mmoles), que se obtuvo en otro momento de la misma manera descrita en la etapa (4a)-(4c), se mezcló con propionilacetato de metilo (5,6 ml, 44,6 mmoles) y ortoformiato de trietilo (5,2 ml, 31,3 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (163 mg, 0,856 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla, se le añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y con una disolución salina acuosa, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0-3/1-1/1) y la fracción o las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (2,63 g, rendimiento: 35,8%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,84 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75 (2H, c, J = 7 Hz), 2,76 (2H, s), 3,56 (3H, s), 3,58 (2H, d, J = 12 Hz), 3,68 (2H, d, J = 12 Hz), 3,80-3,89 (4H, m).
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(4e) 2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol 
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38 
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A una disolución en THF (40 ml) del (8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)acetato de metilo (2,63 g, 10,7 mmoles) obtenido en la etapa (4d), se le añadió hidruro de litio y aluminio (487 mg, 12,8 mmoles) a 0ºC y se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron sucesivamente agua (0,5 ml), una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,5 ml), agua (1,5 ml) para terminar la reacción. Después de eso, se añadieron a la mezcla sulfato de sodio anhidro y celite, la mezcla resultante se filtró mediante un filtro de vidrio, y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (2,34 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,79 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62 (2H, c, J = 7 Hz), 1,81 (2H, t, J = 8 Hz), 3,41 (2H, dt, J = 6, 8 Hz), 3,57 (4H, s), 3,83 (4H, s), 4,29 (1H, t, J = 6 Hz).
(4f) 1-oxido de 4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-2,3-dimetilpiridina 
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A una disolución en dimetilsulfóxido (20 ml) del 2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol (1,34 g, 6,14 mmoles) obtenido en la etapa (4e), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (295 mg, 7,37 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadió 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,06 g, 6,75 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: heptano, acetato de etilo/metanol=1/0-4/1 gradiente) y la fracción o las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (948 mg, rendimiento: 45,5%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, c, J = 7 Hz), 2,09 (3H, s), 2,12 (2H, t, J = 6 Hz), 2,32 (3H, s), 3,62 (4H, s), 3,80-3,88 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz).
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(4g) (4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol 
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40 
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El 1-oxido de 4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-2,3-dimetilpiridina (947 mg, 2,79 mmoles) obtenido en la etapa (4f) se mezcló con anhídrido acético (10 ml). A la mezcla, se le añadió trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmoles) y se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió metanol (10 ml) al residuo y después de eso, se añadió una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla, se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (7 ml) y el pH de la disolución resultante se ajustó a aproximadamente 10. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, agua, y una disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente acetato de etilo/metanol=1/0-4/1) y la fracción o las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (564 mg, rendimiento: 59,6%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,84 (3H, t, J = 7 Hz), 1,74 (2H, c, J = 7 Hz), 2,08 (3H, s), 2,14 (2H, t, J = 6 Hz), 3,63 (4H, s), 3,78-3,89 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 6 Hz), 4,50 (2H, d, J = 6 Hz), 4,96 (1H, t, J = 6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
(4h) 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol 
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41 
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A una disolución en THF (10 ml) del (4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (560 mg, 1,65 mmoles) obtenido en la etapa (4g), se le añadió trietilamina (0,48 ml, 3,44 mmoles) a temperatura ambiente y después de eso, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml, 2,45 mmoles) mientras se enfriaba en un baño de hielo con sal y se agitó en las mismas condiciones durante 30 minutos. Después de retirar el baño de hielo con sal, se añadió 2-mercaptobenzimidazol (248 mg, 1,65 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió gel de sílice NH al residuo y se secó. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0, 1/1-0/1) y la fracción o las fracciones deseadas se concentraron. El producto espumoso obtenido se disolvió en cloroformo y se añadió a esto éter dietílico. El sólido resultante se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (410 mg, rendimiento: 52,7%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,84 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75 (2H, c, J = 7 Hz), 2,15 (2H, t, J = 6 Hz), 2,18 (3H, s), 3,63 (4H, s), 3,80-3,90 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 4,67 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,07-7,13 (2H, m), 7,35-7,51 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 6 Hz), 12,60 (1H, br s).
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(4i) 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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42 
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A una disolución en tolueno (10,8 ml) y metanol (1,2 ml) del 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (380 mg, 0,81 mmoles) obtenido en la etapa (4h), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno (2,7 ml) y metanol (0,3 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (192 mg, 0,73 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) de -70 a -60ºC durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante una hora en las mismas condiciones. La reacción se terminó añadiendo una disolución acuosa saturada (15 ml) de hidrogenocarbonato de sodio a la misma temperatura. La mezcla se extrajo con cloroformo (50 ml) dos veces y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: disolvente de elución: acetato de etilo/metanol = gradiente 1/0-4/1) y las fracciones deseadas se concentraron. El producto espumoso obtenido se volvió a precipitar con cloroformo y éter dietílico y se filtró. La operación se repitió cuatro veces y el sólido obtenido se lavó con éter dietílico y después se secó para obtener el compuesto del título (188 mg, rendimiento 47,9%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,74 (2H, c, J = 7 Hz), 2,10 (3H, s), 2,14 (2H, t, J = 6 Hz), 3,63 (4H, s), 3,79-3,90 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 4,68 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,54-7,68 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
(4j) Sal de sodio de 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
43
A una disolución en etanol (2 ml) del 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (188 mg, 0,39 mmoles) obtenido en la etapa (4i), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (386 \mul, 0,39 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se concentró. Se añadió metanol al residuo y se realizó la concentración. Después de repetir esta operación, se añadió éter dietílico al residuo y la suspensión obtenida se dejó estar. Después de retirar el líquido sobrenadante, el residuo se secó mediante una bomba de vacío para obtener el compuesto del título (190 mg, rendimiento 96,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,84 (3H, t, J = 8 Hz), 1,75 (2H, c, J = 8 Hz), 2,09-2,20 (5H, m), 3,63 (4H, s), 3,80-3,90 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 6 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,78-6,88 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36-7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 5
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
44
(5a) benzoato de 2-oxopropilo
45
A una disolución en piridina (25 ml) y THF (10 ml) de hidroxiacetona (5 g, 67,5 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de benzoilo (12 ml, 103 mmoles) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 43 horas a temperatura ambiente. Se añadió hielo a la mezcla de reacción, que después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua, y una disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0-1/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (10,56 g, rendimiento 87,8%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,14 (3H, s), 5,01 (2H, s), 7,51-7,58 (2H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 7,95-8,00 (2H, m).
(5b) benzoato de (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metilo
46
El benzoato de 2-oxopropilo (4 g, 22,4 mmoles) obtenido en la etapa (5a) se mezcló con el 1,3-dioxolan-2,2-diildimetanol (3 g, 22,4 mmoles) obtenido en la etapa (4c), ortoformiato de trietilo (3,8 ml, 22,8 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (200 mg, 1,05 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13,5 horas. A la mezcla, se le añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y con una disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0-1/1) y las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (1,92 g, rendimiento 29,1%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,41 (3H, s), 3,64-3,76 (4H, m), 3,80-3,88 (4H, m), 4,33 (2H, s), 7,50-7,57 (2H, m), 7,64-7,70 (1H, m), 7,92-8,00 (2H, m).
(5c) (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metanol
47
A una disolución en THF (10 ml) y metanol (5 ml) del benzoato de (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metilo (1,92 g, 6,52 mmoles) obtenido en la etapa (5b), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (10 ml, 10 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (50 ml) cuatro veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después, se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/1-0/1) y las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (1,12 g, rendimiento 90,0%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,24 (3H, s), 3,33 (2H, d, J = 6 Hz), 3,60 (4H, s), 3,80-3,85 (4H, m), 4,81 (1H, t, J = 6 Hz).
(5d) 1-oxido de 2,3-dimetil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridina
48
A una disolución en dimetilsulfóxido (15 ml) del (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metanol (1,11 g, 5,82 mmoles) obtenido en la etapa (5c), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (326 mg, 8,15 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadió 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-oxido de (917 mg, 5,82 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo/metanol=1/0-5/2) y las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (1,20 g, rendimiento 66,1%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,42 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,07 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7 Hz).
(5e) (3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metanol
49
El 1-oxido de 2,3-dimetil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridina (1,20 g, 3,84 mmoles) obtenido en la etapa (5d) se mezcló con anhídrido acético (10 ml). A la mezcla, se le añadió trietilamina (0,8 ml, 5,74 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió metanol (10 ml) al residuo. Después de eso se añadió a la mezcla una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (7 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla resultante, se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (7 ml) y el pH se ajustó a aproximadamente 10. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, agua, y una disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo/metanol=1/0-4/1) y la fracción o las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (312 mg, rendimiento 26,1%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,44 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,08 (2H, s), 4,51 (2H, d, J = 5 Hz), 4,97 (1H, t, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
(5f) 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
50
A una disolución en THF (7 ml) del (3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metanol (312 mg, 1,00 mmoles) obtenido en la etapa (5e), se le añadió trietilamina (0,30 ml, 2,15 mmoles) a temperatura ambiente, y después se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,55 mmoles) enfriando en un baño de hielo-sal y se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una disolución salina, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron. El residuo obtenido se disolvió en etanol (6 ml). A la disolución resultante, se le añadieron 2-mercaptobenzimidazol (150 mg, 1,00 mmoles) e hidróxido de sodio (160 mg, 4,00 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió gel de sílice NH al residuo y la mezcla se secó. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0, 1/1-0/1) y las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (377 mg, rendimiento 85,0%) en forma de una espuma de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,43 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,66-3,76 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,09 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 6 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,37-7,50 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 6 Hz), 12,59 (1H, s ancho).
(5g) 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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51 
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A una disolución en tolueno (8,1 ml) y metanol (0,9 ml) del 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (372 mg, 0,84 mmoles) obtenido en la etapa (5f), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno (2,7 ml) y metanol (0,3 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (200 mg, 0,76 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) de -55ºC a -50ºC durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó de -60ºC a -50ºC durante 1,5 horas. La reacción se terminó añadiendo 12 ml de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma temperatura. La mezcla se extrajo con 50 ml de cloroformo dos veces, y después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo/metanol=1/0-4/1) y las fracciones deseadas se concentraron. La espuma de color blanco obtenida se volvió a precipitar con cloroformo y éter dietílico y se filtró. La operación se repitió dos veces para obtener el compuesto del título (148 mg, rendimiento 38,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,43 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65-3,77 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,09 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 14 Hz), 4,78 (1H, d, J = 14 Hz), 7,02 (1H, d, J = 6 Hz), 7,20-7,32 (2H, m), 7,53-7,70 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
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(5h) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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52 
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A una disolución en etanol (4 ml) del 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (147 mg, 0,32 mmoles) obtenido en la etapa (5g), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (320 \mul, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos y después de eso, la mezcla se concentró. Se añadió metanol al residuo y se concentró. Después de repetir esta operación dos veces, se añadió éter dietílico y la suspensión obtenida se dejó estar. Después de descartar el líquido sobrenadante, el residuo se secó mediante una bomba de vacío para obtener el compuesto del título (147 mg, rendimiento 95,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,43 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,66-3,76 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,07 (2H, s), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13 Hz), 6,78-6,88 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 6
Sal de sodio de 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
53 
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(6a) (2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metanol
54
Una mezcla de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1,7 g, 16 mmoles), ortoformiato de trimetilo (7 ml, 64,1 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (275 mg, 1,6 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina (447 \mul) y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,4 g, rendimiento 59,1%), que es una mezcla cis y trans (1:1), en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,85-1,92 (0,5H, m), 1,93-2,04 (0,5H, m), 3,34 (1,5H, s), 3,41 (1,5H, s), 3,62-3,84 (3H, m), 3,90 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 5,22 (0,5H, s), 5,25 (0,5H, s).
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(6b) 1-oxido de 4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina 
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55 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en dimetilsulfóxido (10 ml) del (2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metanol (2,0 g, 13,5 mmoles) obtenido de la misma manera que en la etapa (6a), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (770 mg, 14,9 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a temperatura ambiente. A la mezcla, se le añadió 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (2,13 g, 13,5 mmoles) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, ésta se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,8 g, rendimiento 49,5%), que fue una mezcla cis y trans (1:1), en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,12-2,30 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,41 (1,5H, s), 3,45 (1,5H, s), 3,77 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,08-4,26 (3H, m), 4,39 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 5,28 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,65 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,69 (0,5H, d, J = 8 Hz), 8,15 (0,5H, d, J = 8 Hz), 8,16 (0,5H, d, J = 8 Hz).
(6c) (4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
56
El 1-oxido de 4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina (1,8 g, 6,68 ml) obtenido en la etapa (6b) se mezcló con anhídrido acético (8 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadieron metanol (10 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó con una disolución salina saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (0,41 g, rendimiento: 22,8%), que es una mezcla cis y trans (1:1), en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,04 (3H, s), 2,12-2,22 (0,5H, m), 2,24-2,32 (0,5H, m), 3,41 (1,5H, s), 3,44 (1,5H, s), 3,79 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,10-4,20 (2H, m), 4,23 (1H, d, J = 8 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,66 (2H, s), 4,86 (1H, s ancho), 5,28 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,73 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,76 (0,5H, d, J = 8 Hz), 8,31 (0,5H, d, J = 8 Hz), 8,32 (0,5H, d, J = 8 Hz).
(6d) 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
57
A una disolución en tetrahidrofurano (deshidratado) (10 ml) del (4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (0,41 g, 1,52 mmoles) obtenido en la etapa (6c) y trietilamina (1,06 ml, 7,61 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (176 \mul, 2,27 mmoles) enfriando con hielo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1,5 horas en las mismas condiciones. A la mezcla, se le añadió 2-mercaptobenzimidazol (228 mg, 1,52 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (324 mg, rendimiento 53,1%), que es una mezcla cis y trans (1:1), en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,12-2,24 (1H, m), 2,27 (3H, s), 3,41 (1,5H, s), 3,44 (1,5H, s), 3,79 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 4, 12 Hz),4,12-4,20 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 8 Hz), 4,38 (2H, s), 4,36-4,44 (1H, m), 5,27 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,78 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,82 (0,5H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,24 (2H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 7,58-7,67 (1H, m), 8,35-8,44 (1H, m).
(6e) 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
58
A una disolución en tolueno/metanol (10:1) (20 ml) del 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (324 mg, 807 \mumoles) obtenido en la etapa (6d), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno/metanol (10:1) (5 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (528 mg, 1,99 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) de -50ºC a -60ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (337 mg, rendimiento 65,9%), que es una mezcla cis y trans (1:1), en forma de una espuma de color amarillo claro. MS m/e (ESI) 418 (MH)^{+}, 440(MNa)^{+}
(6f) Sal de sodio de 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
59
A una disolución en etanol (10 ml) del 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (222 mg, 532 \mumoles) obtenida en la etapa (6e), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (532 \mul, 532 \mumoles) a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en etanol. Después de eso, se añadió a la mezcla éter dietílico y la mezcla se trató ultrasónicamente. El sólido resultante se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (234 mg, rendimiento: 83,4%), que fue una mezcla cis y trans (1:1), en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,14-2,21 (1H, m), 2,18 (3H, s), 3,66-3,74 (1H, m), 3,27 (1,5H, s), 3,28 (1,5H, s), 3,66-3,76 (1H, m), 3,88-4,04 (2H, m), 4,09 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,16-4,23 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 13 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13 Hz), 5,24 (0,5H, s), 5,27 (0,5H, s), 6,83 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz),7,41 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
MS m/e (ESI) 440(MNa)^{+}.
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Ejemplo 7
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.
60
(7a) (2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metanol
61
Una mezcla de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (2,2 g, 20,7 mmoles), 1,3-difluoroacetona (3,89 g, 41,4 mmoles), ortoformiato de trimetilo (3,44 ml, 20,7 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (356 mg, 2,07 mmoles) se agitó a 60ºC durante 10 horas. Una vez completada la reacción, se añadió trietilamina (577 \mul) a la mezcla de reacción, que después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,6 g, rendimiento: 43,4%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,97-2,10 (1H, m), 3,72-3,82 (2H, m), 3,87 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,10 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,46 (2H, dd, J = 2, 48 Hz), 4,57 (2H, dd, J = 2, 48 Hz).
(7b) 1-oxido de 4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina
62
A una disolución en dimetilsulfóxido (10 ml) del (2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metanol (1,6 g, 8,98 mmoles) obtenido en la etapa (7a), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (431 mg, 9,88 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a temperatura ambiente. A la mezcla, se le añadió 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-oxido de (1,42 g, 8,98 mmoles) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, ésta se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,63 g, rendimiento: 60,6%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,19 (3H, s), 2,26-2,36 (1H, m), 2,54 (3H, s), 3,99 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,13 (2H, d, J = 8 Hz), 4,21 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,45 (2H, dd, J = 2, 48 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 2, 48 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8 Hz).
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(7c) (4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
63
El 1-oxido de 4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina (1,63 g, 5,37 mmoles) obtenido en la etapa (7b) se mezcló con anhídrido acético (8 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y después, se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadieron metanol (10 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó entre una disolución salina saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (385 mg, rendimiento 23,6%) en forma de un aceite de color
amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,04 (3H, s), 2,32-2,40 (1H, m), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,16 (2H, d, J = 8 Hz), 4,21 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,48 (2H, dd, J = 2, 48 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 2, 48 Hz), 4,66 (2H, s), 4,84 (1H, s ancho), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8 Hz).
(7d) 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
64
A una disolución en tetrahidrofurano (deshidratado) (20 ml) del (4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (385 mg, 1,27 mmoles) obtenido en la etapa (7c) y trietilamina (885 \mul, 6,35 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (177 \mul, 2,29 mmoles) enfriando con hielo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1,0 horas en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadió 2-mercaptobenzimidazol (191 mg, 1,27 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (305 mg, rendimiento: 55,1%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,26 (3H, s), 2,30-2,38 (1H, m), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,18 (2H, d, J = 8 Hz), 4,22 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, dd, J = 2, 48 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 2, 48 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,42-7,50 (1H, m), 7,56-7,66 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 8 Hz).
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(7e) 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
65
A una disolución en tolueno/metanol (10:1) (20 ml) del 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (305 mg, 700 \mumoles) obtenido en la etapa (7d), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno/metanol (10:1) (5 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (167 mg, 630 \mumoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) de -50ºC a -60ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (215 mg, rendimiento: 68%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
MS m/e (ESI) 452(MH)^{+}, 474(MNa)^{+}
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(7f) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
66
A una disolución en etanol (10 ml) del 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (215 mg, 476 \mumoles) obtenido en la etapa (7e), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (476 \mul, 476 \mumoles) a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Después de concentrar la mezcla y el residuo se disolvió en etanol, se añadió a la mezcla éter dietílico. La mezcla se trató ultrasónicamente y el sólido resultante se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (193 mg, rendimiento: 85,6%) en forma de un sólido de color amarillo
claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,17 (3H, s), 2,18-2,28 (1H, m), 3,84-3,94 (2H, m), 4,06-4,18 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 8 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12 Hz), 4,50 (2H, d, J = 47 Hz), 4,58 (2H, d, J = 47 Hz), 4,81 (1H, d, J = 12 Hz), 6,80-6,90 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38-7,48 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplo 8
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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67 
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(8a) (2-Propil-1,3-dioxan-2-il)acetato de etilo 
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Una mezcla de 3-oxohexanoato de etilo (5 g, 31,6 mmoles), 1,3-propanodiol (3,61 g, 47,4 mmoles), ortoformiato de trimetilo (5,78 ml, 34,8 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (272 mg, 1,58 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla de reacción trietilamina (881 \mul, 6,32 mmoles) que después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,5 g, rendimiento: 80,5%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,54 (2H, m), 1,55-1,68 (2H, m), 1,74-1,90 (2H, m), 2,82 (2H, s), 3,87-4,06 (4H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz).
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(8b) 2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etanol 
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69 
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A una disolución en tetrahidrofurano (deshidratado) (30 ml) del (2-propil-1,3-dioxan-2-il)acetato de etilo (5,5 g, 25,4 mmoles) obtenido en la etapa (8a), se añadieron en porciones hidruro de litio y aluminio (578 mg, 15,2 mmoles) enfriando con hielo y se agitó durante una hora enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadieron sucesivamente agua (0,6 ml), una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,6 ml), y agua (1,8 ml) y el contenido se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,4 g, rendimiento 99,4%), que fue un producto furo, en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22-1,42 (4H, m), 1,82-2,00 (4H, m), 3,78-3,96 (4H, m), 3,96-4,08 (2H, m).
(8c) 1-oxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridina
70
A una disolución en dimetilsulfóxido (20 ml) del (2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etanol (4,4 g, 25,3 mmoles) obtenido en la etapa (8b), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (1,1 g, 25,3 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a temperatura ambiente. A la mezcla, se le añadió 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (3,19 g, 20,2 mmoles) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (3,9 g, rendimiento: 52,2%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,48 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,14-2,26 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,82-3,90 (2H, m), 3,92-4,04 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8 Hz).
(8d) (3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metanol
71
El 1-oxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridina (3,9 g, 13,2 mmoles) obtenido en la etapa (8c) se mezcló con anhídrido acético (16 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadieron metanol (20 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante el uso de una disolución salina saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,69 g, rendimiento: 43,3%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,48 (2H, m), 1,52-1,66 (2H, m), 1,72-1,88 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82-4,04 (4H, m), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8 Hz).
(8e) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
72
A una disolución en tetrahidrofurano (deshidratado) (30 ml) del (3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metanol (445 ml, 1,51 mmoles) obtenido en la etapa (8d) y trietilamina (1,05 ml, 7,55 mmoles), se le añadió gota a gota enfriando con hielo cloruro de metanosulfonilo (210 \mul, 2,72 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante una hora en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadió 2-mercaptobenzimidazol (227 mg, 1,51 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (417 mg, rendimiento: 64,6%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,47 (2H, m), 1,76-1,88 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,25 (3H, s), 3,82-3,91 (2H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz), 4,37 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 7,50-7,62 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 8 Hz).
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(8f) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
73
A una disolución en tolueno-metanol (10:1) (30 ml) del 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (417 mg, 975 \mumoles) obtenido en la etapa (8e), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno/metanol (10:1) (5 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (233 mg, 878 \mumoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a una temperatura de -50ºC a -60ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. Después de concentrar la capa orgánica, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (311 mg, rendimiento: 71,9%), en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,47 (2H, m), 1,70-1,88 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82-3,92 (2H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 7 Hz), 4,65 (1H, d, J = 14 Hz), 4,82 (1H, d, J = 14 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28-7,38 (2H, m), 7,30-7,62 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz).
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(8g) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
74
A una disolución en etanol (6 ml) del 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (311 mg, 701 \mumoles) obtenido en la etapa (8f), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (701 \mul, 701 \mumoles) a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en etanol. Después de añadir éter dietílico a la disolución, la disolución se trató ultrasónicamente. El sólido generado se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno, y el sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (283 mg, rendimiento: 86,7%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26-1,38 (2H, m), 1,48-1,64 (2H, m), 1,67-1,74 (2H, m), 2,12-2,20 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,81 (4H, t, J = 7 Hz), 4,07 (2H, t, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82-6,90 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36-7,50 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz).
MS m/e (ESI) 466(MNa)^{+}.
\newpage
Ejemplo 9
Sal de sodio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.
75 
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(9a) 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol
76
A una disolución en éter dietílico (150 ml) de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (15 g, 0,115 moles), se le añadió hidruro de litio y aluminio (4,38 g, 0,115 moles) de 0 a 8ºC durante una hora en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción, se le añadieron sucesivamente agua (4,2 ml), una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (4,2 ml), y agua (12,8 ml) gota a gota de 0 a 10ºC. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (14,2 g, 93,4%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,44 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,75-2,95 (1H, ancho), 3,51-3,55 (1H, m), 3,74-3,79 (2H, m), 4,05-4,10 (2H, m).
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(9b) 5-(benciloxi)-2,2-dimetheil-1,3-dioxano
77
A una disolución en N,N-dimetilformamida (200 ml) del 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol (7,1 g, 0,054 moles) obtenido en la etapa (9a), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (2,81 g, 0,064 moles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a 0ºC y se agitó. Después de añadir bromuro de bencilo (12,9 ml, 0,108 moles) y yoduro de tetrabutilamonio (220 mg, 0,001 moles) a la misma temperatura a la mezcla, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo después con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron cinco veces con agua y una vez con una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Después de añadir gel de sílice NH, la mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=9/1, 4/1, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (6,5 g, 54,5%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,40 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,50-3,56 (1H, m), 3,77 (2H, dd, J = 7, 12 Hz), 3,95 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,58 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m).
(9c) 2-(benciloxi)propano-1,3-diol
78
A una disolución en metanol (50 ml) del 5-(benciloxi)-2,2-dimetil-1,3-dioxano (6,5 g, 29,2 mmoles) obtenido en la etapa (9b), se le añadió DOWEX(R) 50W-X8 (5g) y se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (5,0 g, 93,8%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,60-3,65 (1H, m), 3,74 (2H, dd, J = 5, 12 Hz), 3,82 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,67 (2H, s), 7,29-7,40 (5H, m).
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(9d) 7-(benciloxi)-5,9-dioxaespiro[3,5]nonano
79
A un matraz de fondo redondo que contenía una disolución en benceno (50 ml) del 2-(benciloxi)propano-1,3-diol (5,0 g, 27,4 mmoles) obtenido en la etapa (9c), ciclobutanona (2,33 ml, 30,6 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (100 mg, 0,53 mmoles), se le ancló un tubo de refrigeración de reflujo con el separador de agua Dean-Stark. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. A la mezcla resultante, se le añadió trietilamina (0,4 ml, 0,72 mmoles) y la mezcla se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=5/1) para obtener el compuesto del título (6,3 g, rendimiento: 98,2%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,70-1,79 (2H, m), 2,20-2,29 (4H, m), 3,44-3,50 (1H, m), 3,64-3,69 (2H, m), 3,92 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,58 (2H, s), 7,27-7,39 (5H, m).
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(9e) 5,9-dioxaespiro[3,5]nonan-7-ol
80
A una disolución en metanol (269 ml) del 7-(benciloxi)-5,9-dioxaespiro[3,5]nonano (6,3 g, 26,9 mmoles) obtenido en la etapa (9d), se le añadió hidróxido de paladio al 20% (630 mg) y se agitó durante 13 horas en una atmósfera de hidrógeno. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=5/1) para obtener el compuesto del título (3,42 g, rendimiento: 88,2%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,72-1,82 (2H, m), 2,21-2,31 (4H, m), 2,71-2,88 (1H, ancho), 3,50-3,56 (1H, m), 3,71-3,76 (2H, m), 3,93-3,98 (2H, m).
(9f) 1-oxido de 4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-2,3-dimetilpiridina 
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81 
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A una disolución en dimetilformamida (30 ml) del 5,9-dioxaespiro[3,5]nonan-7-ol (1,68 g, 11,7 mmoles) obtenido en la etapa (9e), se añadió hidruro de sodio, en aceite (587 mg, 13,5 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de añadir a esto 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,84 g, 11,7 mmoles), la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y a esto se añadió dimetilsulfóxido (30 ml) y se agitó a 80ºC. Al cabo de 12 horas, se añadió a la mezcla de reacción hidruro de sodio, en aceite (587 mg, 13,5 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) y se agitó a 80ºC. Al cabo de una hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=9/1) para obtener el compuesto del título (2,00 g, rendimiento: 64,4%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,76-1,82 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,27-2,32 (4H, m), 2,54 (3H, s), 3,85 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 4,07 (2H, dd, J = 3, 12 Hz), 4,24-4,30 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7 Hz).
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(9g) (4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol 
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82 
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El 1-oxido de 4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-2,3-dimetilpiridina (1,25 g, 4,71 mmoles) obtenido en la etapa (9f) se mezcló con anhídrido acético (4,45 ml, 47,1 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, ésta se enfrió a 0ºC. Después de añadir trietilamina (656 \mul, 4,71 mmoles), la mezcla se agitó durante una hora y se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. Después de agitarla a 50ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/3). Al producto obtenido, se le añadieron metanol (30 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (2,24 ml, 11,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para ajustar el pH de la disolución a aproximadamente 9 y después de eso se concentró. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (630 mg, rendimiento: 49,6%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,77-1,85 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,26-2,35 (4H, m), 3,85 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 4,11 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,38-4,44 (1H, m), 4,68 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6 Hz).
(9h) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
83
Una disolución en tetrahidrofurano (20 ml) del (4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (630 mg, 2,37 mmoles) obtenido en la etapa (9g) y trietilamina (0,66 ml, 4,74 mmoles) se agitó a -10ºC. Al cabo de 10 minutos, se añadió cloruro de metanosulfonilo (275 \mul, 3,56 mmoles) a la misma temperatura y la mezcla resultante se agitó en las mismas condiciones durante 30 minutos. En la mezcla de reacción, se vertió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se añadió diclorometano (30 ml) al residuo para elaborar una disolución, y después de eso, se añadió 2-mercaptobenzimidazol (354 mg, 2,36 mmoles) a temperatura ambiente. Además, se añadió trietilamina (0,493 ml, 3,54 mmoles), y adicionalmente, se añadió metanol hasta que se disolvió el 2-mercaptobenzimidazol. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió gel de sílice NH a la mezcla de reacción, que después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=1/1, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (690 mg, rendimiento: 73,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,61-1,70 (2H, m), 2,13-2,25 (4H, m), 2,22 (3H, s),3,77 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,02 (2H, dd, J = 2, 12 Hz), 4,44-4,48 (1H, m), 4,68 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,07-7,13 (2H, m), 7,37-7,50 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 6 Hz).
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(9i) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
84
A una disolución en tolueno (30 ml)/metanol(3 ml) del 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (290 mg, 0,73 mmoles) obtenido en la etapa (9h), se le añadió una disolución en tolueno/metanol (10:1) de ácido 3-cloroperbenzoico (174 mg, 0,65 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla a -50ºC durante una hora, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de templar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=9/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron mediante el uso de acetato de etilo y se concentraron. Después de añadir éter dietílico al residuo, el disolvente se separó mediante destilación para obtener el compuesto del título (230 mg, rendimiento: 76,2%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60-1,70 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,12-2,25 (4H, m), 3,73-3,81 (2H, m), 3,98-4,06 (2H, m), 4,44-4,49 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 14 Hz), 4,78 (1H, d, J = 14 Hz), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,56-7,70 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 6 Hz).
(9j) Sal de sodio 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
85
A una disolución en etanol (20 ml) del 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (230 mg, 0,56 mmoles) obtenido en la etapa (9i), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0,56 ml, 0,56 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una hora y después se concentró. Después de someter el residuo a destilación azeotrópica con etanol dos veces, éste se suspendió en éter dietílico, el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó para obtener el compuesto del título (190 mg, rendimiento: 91%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60-1,70 (2H, m), 2,13-2,27 (4H, m), 2,22 (3H, s), 3,74-3,81 (2H, m), 3,99-4,06 (2H, m), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,42-4,50 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82-6,88 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 10
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
86 
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(10a) 1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetanol
87
Una mezcla de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (3,3 g, 31,1 mmoles), tetrahidro-4H-piran-4-ona (3,12 g, 31,2 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (268 mg, 1,41 mmoles) y benceno (68,3 ml) se sometió a reflujo en un matraz de fondo redondo equipado con un tubo de refrigeración y Dean-Stark durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (1 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 200 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=1/1, 1/3) para obtener el compuesto del título (3,80 g, rendimiento: 64,9%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,67-1,82 (5H, m), 3,35-3,42 (2H, m), 3,49-3,57 (4H, m), 3,65 (2H, dd, J = 7, 12 Hz), 3,86 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5 Hz).
(10b) 1-oxido de 2,3-dimetil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridina
88
A una disolución en dimetilsulfóxido (30 ml) del 1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetanol (3,80 g, 20,2 mmoles) obtenido en la etapa (10a), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (770 mg, 19,3 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla, se le añadió 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (2,6 g, 16,5 mmoles), la mezcla se agitó a 60ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 200 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=1/1, 1/3, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/1) para obtener el compuesto del título (3,38 g, rendimiento: 66,2%) en forma de una goma de color amarillo pálido.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,78 (2H, t, J = 5 Hz), 1,85 (2H, t, J = 5 Hz), 2,07-2,20 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,52-3,60 (4H, m), 3,80 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 4,04 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7 Hz).
(10c) (3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metanol
89
El 1-oxido de 2,3-dimetil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridina (3,31 g, 10,7 mmoles) obtenido en la etapa (10b) se mezcló con anhídrido acético (30 ml, 331 mmoles). La mezcla se agitó a 85ºC durante 1 hora y 55 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. Al residuo, se le añadieron metanol (50 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (30 ml, 150 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título (1,97 g, rendimiento: 59,5%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,78 (2H, t, J = 5 Hz), 1,85 (2H, t, J = 5 Hz), 2,09-2,20 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,50-3,62 (4H, m), 3,82 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 4,05 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,14 (2H, d, J = 7 Hz), 4,53 (2H, d, J = 6 Hz), 4,99 (1H, t, J = 6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 6 Hz).
(10d) 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
90
A una disolución en diclorometano (deshidratado) (20 ml) del (3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metanol (1,26 g, 4,07 mmoles) obtenido en la etapa (10c) y trietilamina (1,13 ml, 8,14 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (473 \mul, 6,11 mmoles) de 1ºC a 4ºC durante 20 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 40 minutos en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se mezcló con 2-mercaptobenzimidazol (595 mg, 3,96 mmoles). La mezcla se agitó en metanol (15 ml) a temperatura ambiente durante 17 horas y 45 minutos. Se añadió gel de sílice NH (10 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 15 g, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=50/50, 25/75, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/1) para obtener una mezcla del compuesto del título y 2-mercaptobenzimidazol. La mezcla se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 15 g, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=50/50, 25/75, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/1). El aceite obtenido se suspendió en hexano, se concentró para obtener el compuesto del título (994 mg, rendimiento; 56,8%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,78 (2H, t, J = 5 Hz), 1,85 (2H, t, J = 5 Hz), 2,10-2,20 (1H, m), 2,22 (3H, s), 3,52-3,60 (4H, m), 3,82 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 4,05 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,15 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 6 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,38-7,53 (2H, ancho), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz), 12,62 (1H, s ancho).
(10e) 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
91
A una disolución en tolueno (30 ml)-metanol (3 ml) del 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (974 mg, 2,21 mmoles) obtenido en la etapa (10d), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno (1 ml)-metanol (1 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (528 mg, 1,99 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a -65ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 55 minutos en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 20 g, disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol=10/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron. Después de añadir éter dietílico al residuo, el disolvente se separó mediante destilación para obtener el compuesto del título (725 mg, rendimiento: 71,7%) en forma de un sólido de color grisáceo pálido.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,78 (2H, t, J = 5 Hz), 1,85 (2H, t, J = 5 Hz), 2,05-2,21 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,48-3,62 (4H, m), 3,81 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 4,05 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,15 (2H, d, J = 7 Hz), 4,71 (1H, d, J = 14 Hz), 4,80 (1H, d, J = 14 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,58-7,72 (2H, ancho), 8,23 (1H, d, J = 6 Hz).
(10f) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
92
A una disolución en etanol (15 ml) del 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (708 mg, 1,55 mmoles) obtenido en la etapa (10e), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,54 ml, 1,55 mmoles puesto que la concentración se consideró 1,004M) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con etanol dos veces. Después de suspender el residuo en éter dietílico, se trató ultrasónicamente, y se dejó estar, el líquido sobrenadante se eliminó. Esta procedimiento de lavado se repitió adicionalmente dos veces. El residuo se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (635 mg, rendimiento: 85,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,79 (2H, t, J = 5 Hz), 1,85 (2H, t, J = 5 Hz), 2,10-2,23 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,50-3,62 (4H, m), 3,78-3,87 (2H, m), 4,05 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,14 (2H, d, J = 7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82-6,90 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42-7,48 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 11
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
93
(11a) (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol
94
Una mezcla de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (4,09 g, 38,5 mmoles), acetona (130 ml, 1768 mmoles) y ácido perclórico al 70% (1,37 g, 9,55 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Después de ajustar el pH de la mezcla de reacción con amoníaco acuoso concentrado a 9, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 100 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=1/3) para obtener el compuesto del título (4,83 g, rendimiento: 85,8%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,29 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,64-1,74 (1H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,61 (2H, dd, J = 7, 12 Hz), 3,82 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5 Hz).
(11b) 1-oxido de 2,3,5-trimetilpiridina
95
A una disolución en diclorometano (deshidratado) (150 ml) de 2,3,5-colidina (11,0 g, 90,8 mmoles), se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (24,8 g, 93,4 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a 1ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó mientras la temperatura se subía gradualmente a la temperatura ambiente durante 13,5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 200 g, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=50/50, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=20/1) para obtener un producto bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. Después de diluir el producto bruto con acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 300 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=50/50, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=20/1) para obtener el compuesto del título (11,0 g, rendimiento: 88,3%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,99 (1H, s).
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(11c) 1-oxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina
96
El 1-oxido de 2,3,5-trimetilpiridina (11,0 g, 80,2 mmoles) obtenido en la etapa (11b) se mezcló con ácido sulfúrico (34,1 g, 348 mmoles). Después de añadir gota a gota ácido nítrico humeante (5,50 ml, 133 mmoles) a esta mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 80ºC durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después de eso se vertió en hielo. La disolución acuosa obtenida se extrajo con cloroformo tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (13,6 g, rendimiento: 93,1%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 8,35 (1H, s).
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(11d) 1-oxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina
97
El 1-oxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina (13,4 g, 73,6 mmoles) obtenido en la etapa (11c) se añadió a cloruro de acetilo (80 ml, 1,125 mmoles) a -30ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó de -30ºC a temperatura ambiente durante 4 horas y 20 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 300 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=50/50, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/1) para obtener fracciones que contenían un producto puro del compuesto del título y fracciones que contenían un producto bruto del compuesto del título.
Las fracciones que contenían un producto bruto del compuesto del título se concentraron. El residuo se suspendió en acetato de etilo y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y éter dietílico para obtener el compuesto del título (Lote A, 1,58 g) en forma de un sólido de color blanco. El producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (Lote B, 2,69 g) en forma de un sólido de color pardo pálido.
Las fracciones que contenían el producto puro del compuesto del título se concentraron. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (Lote C, 6,56 g) en forma de un sólido de color blanco pálido.
El rendimiento de los compuestos del título obtenido de los 3 lotes fue de 85,7% en total.
Lote A: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 8,25 (1H, s).
Lote B: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 8,25 (1H, s).
Lote C: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 8,25 (1H, s).
(11e) 1-oxido de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3,5-trimetilpiridina 
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98 
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A una disolución en dimetilsulfóxido (50 ml) del (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (4,78 g, 32,7 mmoles) obtenido en la etapa (11a), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (1,26 g, 31,5 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla, se le añadió el 1-oxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina (Lote C, 4,50 g, 26,2 mmoles) obtenido en la etapa (11d) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 8 horas y 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 300 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=1/1, 1/3, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/1) para obtener el compuesto del título (5,06 g, rendimiento: 68,6%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05-2,13 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,77-3,86 (4H, m), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 8,07 (1H, s).
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(11f) (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol 
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99 
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El 1-oxido de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3,5-trimetilpiridina (5,06 g, 18 mmoles) obtenido en la etapa (11e) se mezcló con anhídrido acético (50 ml, 529 mmoles) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. Se añadieron al residuo metanol (50 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (50 ml, 250 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (3,02 g, rendimiento: 59,6%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,05-2,16 (1H, m), 2,20 (6H, s), 3,82 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J = 8 Hz), 4,02 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,51 (2H, d, J = 6 Hz), 4,98 (1H, t, J = 6 Hz), 8,16 (1H, s).
(11g) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol 
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100 
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A una disolución en tetrahidrofurano (15 ml) del (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (504 mg, 1,79 mmoles) obtenido en la etapa (11f) y trietilamina (500 \mul, 3,58 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (208 \mul, 2,69 mmoles) de 1ºC a 3ºC durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 25 minutos en las mismas condiciones. Después de añadir 2-mercaptobenzimidazol (271 mg, 1,8 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas y 20 minutos. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 30 g, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=42/58, 22/78, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (442 mg, rendimiento: 59,7%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05-2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,87 (2H, d, J = 7 Hz), 4,02 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,69 (2H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,41-7,50 (2H, m), 8,18 (1H, s).
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(11h) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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101 
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A una disolución en tolueno (20 ml)-metanol (2 ml) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (424 mg, 1,03 mmoles) obtenido en la etapa (11g), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno (1 ml)-metanol (1 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (246 mg, 0,927 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a -65ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 45 minutos en las mismas condiciones. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 20 g, disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol=10/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron. Al residuo, se le añadió éter dietílico. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (274 mg, rendimiento: 61,9%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,32 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,02-2,13 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,74-3,84 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s).
(11i) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
102
A una disolución en etanol (10 ml) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (274 mg, 0,638 mmoles) obtenido en la etapa (11h), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (635 \mul, 0,638 mmoles puesto que la concentración se consideró 1,004M) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con etanol dos veces. Después de suspender el residuo en éter dietílico, la mezcla se trató ultrasónicamente y se concentró para obtener el compuesto del título (260 mg, rendimiento: 90,3%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,03-2,14 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,76-3,87 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 11 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,81-6,91 (2H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 8,23 (1H, s).
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Ejemplo 12
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
103 
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(12a) 1-oxido de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina
104
A una disolución en dimetilsulfóxido (30 ml) del (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (3,27 g, 22,4 mmoles) obtenido separadamente de la misma manera que en la etapa (11a) del ejemplo 11, se le añadió hidruro de sodio, en aceite (837 mg, 20,9 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla, se le añadió 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (3,03 g, 19,2 mmoles), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas y 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 250 g, disolvente de elución: acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/1) para obtener el compuesto del título (3,84 g, rendimiento: 74,8%) en forma de un sólido de color pardo pálido.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,31 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,00-2,12 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,74 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,97 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,08 (2H, d, J = 7 Hz), 6,94 (1H d, J = 7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7 Hz).
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(12b) (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol 
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105 
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El 1-oxido de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina (3,84 g, 14,4 mmoles) obtenido en la etapa (12a) se mezcló con anhídrido acético (50 ml, 530 mmoles). La mezcla se agitó a 85ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. Al residuo, se le añadieron metanol (50 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (20 ml, 100 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (2,97 g, rendimiento: 77,2%) en forma de un sólido de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,31 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,03-2,14 (1H, m), 2,10 (3H, s), 3,76 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,10 (2H, d, J = 7 Hz), 4,51 (2H, d, J = 5 Hz), 4,97 (1H, t, J = 5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 6 Hz).
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(12c) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol 
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106 
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A una disolución en diclorometano (deshidratado) (20 ml) del (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (1,03 g, 3,85 mmoles) obtenido en la etapa (12b) y trietilamina (1,07 ml, 7,7 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (447 \mul, 5,78 mmoles) a una temperatura de 1ºC a 4ºC durante 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante una hora y 25 minutos en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se mezcló con 2-mercaptobenzimidazol (586 mg, 3,9 mmoles) y la mezcla se agitó en metanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y 40 minutos. Se añadió gel de sílice NH (15 g) a la mezcla de reacción, que después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 20 g, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=1/1, 1/3, acetato de etilo) para obtener una mezcla del compuesto del título y 2-mercaptobenzimidazol. La mezcla se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 30 g, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=50/50, 25/75, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (771 mg, rendimiento: 50,1%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,31 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,03-2,15 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,76 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,06-7,14 (2H, m), 7,35-7,51 (2H, ancho), 8,23 (1H, d, J = 6 Hz), 12,60 (1H, s ancho).
(12d) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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107 
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A una disolución en tolueno (45 ml)-metanol (5 ml) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (766 mg, 1,92 mmoles) obtenido en la etapa (12c), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno (0,5 ml)-metanol (0,5 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (459 mg, 1,73 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a -65ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó en las mismas condiciones durante una hora y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y cloroformo (tres veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 30 g, disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol=20/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron, se concentraron para obtener el compuesto del título (688 mg, rendimiento: 86,2%) en forma de una espuma de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,31 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,03-2,12 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,69 (1H, d, J = 14 Hz), 4,78 (1H, d, J = 14 Hz), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,24-7,34 (2H, m), 7,57-7,70 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
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(12e) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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108 
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A una disolución en etanol (10 ml) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (688 mg, 1,66 mmoles) obtenido en la etapa (12d), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,65 ml, 1,66 mmoles puesto que la concentración se consideró 1,004M) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con etanol dos veces. Después de suspender el residuo en éter dietílico, la mezcla se trató ultrasónicamente y se dejó estar. Después de eso, el líquido sobrenadante se eliminó. Este procedimiento de lavado se repitió adicionalmente dos veces y el residuo se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (701 mg, rendimiento: 96,5%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,32 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,04-2,13 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,72-3,81 (2H, m), 3,98 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,10 (2H, d, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,76 (1H, d, J = 13 Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39-7,47 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 13
Sal de sodio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
109
(13a) 5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetanol
110
Una mezcla de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (5,58 g, 52,6 mmoles), ciclobutanona (3,69 g, 52,6 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (550 mg, 2,89 mmoles) y benceno (92,9 ml) se sometió a reflujo en un matraz de fondo redondo equipado con un tubo de refrigeración y un aparato Dean-Stark durante 8 horas y 35 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (1 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 300 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=1/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron. El residuo se disolvió en éter dietílico y después la mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (6,08 g, rendimiento: 73,1%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,58-1,68 (2H, m), 1,68-1,77 (1H, m), 2,07-2,16 (4H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 3,52 (2H, dd, J = 7, 12 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5 Hz).
(13b) 1-oxido de 4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-2,3,5-trimetilpiridina
111
A una disolución en dimetilsulfóxido (20 ml) del 5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetanol (2,20 g, 13,9 mmoles) obtenido en la etapa (13a), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (524 mg, 13,1 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 60%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla, se le añadió 1-oxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina (Lote C, 1,94 g, 11,3 mmoles) obtenido en la etapa (11d) del ejemplo 11, la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas y 50 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 100 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=1/1, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=20/1) para obtener el compuesto del título (1,97 g, rendimiento: 59,4%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60-1,71 (2H, m), 2,07-2,22 (5H, m), 2,12 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,74 (2H, dd, J = 7, 12 Hz), 3,78 (2H, d, J = 7 Hz), 3,94 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 8,05 (1H, s).
(13c) (4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol 
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112 
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El 1-oxido de 4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-2,3,5-trimetilpiridina (1,97 g, 6,72 mmoles) obtenido en la etapa (13b) se mezcló con anhídrido acético (20 ml, 212 mmoles). La mezcla se agitó a 85ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. Al residuo, se le añadieron metanol (20 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (20 ml, 100 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (1,69 g, rendimiento: 85,7%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60-1,70 (2H, m), 2,08-2,25 (5H, m), 2,18 (6H, s), 3,75 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,83 (2H, d, J = 7 Hz), 3,95 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,50 (2H, d, J = 5 Hz), 4,97 (1H, t, J = 5 Hz), 8,14 (1H, s).
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(13d) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol 
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113 
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A una disolución en diclorometano (deshidratado) (15 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) del (4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (450 mg, 1,53 mmoles) obtenido en la etapa (13c) y trietilamina (427 \mul, 3,06 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (178 \mul, 2,3 mmoles) de 1ºC a 4ºC durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 50 minutos en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se mezcló con 2-mercaptobenzimidazol (235 mg, 1,56 mmoles) y la mezcla se agitó en metanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. Se añadió gel de sílice NH (15 g) a la mezcla de reacción, que después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 30 g, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=42/58, 22/78, acetato de etilo) hasta el compuesto del título (507 mg, rendimiento: 77,9%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60-1,71 (2H, m), 2,08-2,22 (5H, m), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,76 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,84 (2H, d, J = 7 Hz), 3,95 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,69 (2H, s), 7,06-7,19 (2H, m), 7,37-7,56 (2H, ancho), 8,18 (1H, s), 12,60 (1H, s ancho).
(13e) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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114 
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A una disolución en tolueno (20 ml)-metanol (2 ml) del 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (499 mg, 1,17 mmoles) obtenido en la etapa (13d), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno (1 ml)-metanol (1 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (280 mg, 1,05 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) a -65ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó en las mismas condiciones durante 55 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 20 g, disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol=20/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo, y se concentraron. Al residuo, se le añadió éter dietílico y después la mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (445 mg, rendimiento: 86,1%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60-1,70 (2H, m), 2,06-2,23 (5H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,67-3,82 (4H, m), 3,93 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J = 14 Hz), 4,78 (1H, d, J = 14 Hz), 7,25-7,34 (2H, m), 7,58-7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s).
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(13f) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol sal de sodio 
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115 
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A una disolución en etanol (10 ml) del 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (445 mg, 1,01 mmoles) obtenido en la etapa (13e), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,01 ml, 1,01 mmoles puesto que la concentración se consideró 1,004M) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con etanol dos veces. Después de suspender el residuo con éter dietílico, la mezcla se trató ultrasónicamente y se concentró para obtener el compuesto del título (420 mg, rendimiento: 89,7%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,58-1,70 (2H, m), 2,07-2,25 (5H, m), 2,19 (6H, s), 3,68-3,82 (4H, m), 3,94 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,34-4,41 (1H, m), 4,70-4,77 (1H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,22 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 14
2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol sal de sodio
116 
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(14a) 1-oxido de 4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina
117
A una disolución en dimetilsulfóxido (48 ml) del ((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (4,87 g, 39,7 mmoles), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (1,73 g, 39,6 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a temperatura ambiente. A la mezcla, se le añadió 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (4,8 g, 30,5 mmoles), la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (10,5 g, rendimiento: 136%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,40 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,48 (1H, quint, J = 6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz).
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(14b) (4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
119
El 1-oxido de 4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina (10,5 g, 41,5 mmoles) obtenido en la etapa (14a) se mezcló con anhídrido acético (20 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadieron metanol (40 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre una disolución salina saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (3,77 g, rendimiento: 41,9%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,41 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,95 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,49 (1H, quint, J = 6 Hz), 4,65 (2H, s), 4,84 (1H, s ancho), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8 Hz).
(14c) 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
120
A una disolución en tetrahidrofurano (deshidratado), (50 ml) del (4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (3,77 g, 14,9 mmoles) obtenido en la etapa (14b) y trietilamina (4,15 ml, 29,8 mmoles), cloruro de metanosulfonilo (1,73 ml, 22,4 mmoles) se le añadió gota a gota enfriando con hielo en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación. Del residuo obtenido (3,8 g, rendimiento de producto bruto: 77%), se tomó una porción de 1,2 g (3,62 mmoles) y se disolvió en etanol (20 ml), y a esto se le añadió 2-mercaptobenzimidazol (598 mg, 3,98 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (580 mg, rendimiento: 41,6%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD)\delta ppm; 1,37 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5, 11 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 7,25 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8 Hz).
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(14d) 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
121
A una disolución en tolueno-metanol (10:1) (22 ml) del 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (580 mg, 1,5 mmoles) obtenido en la etapa (14c), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno-metanol (10:1) (11 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (353 mg, 1,33 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) de -50ºC a -60ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó en las mismas condiciones durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (330 mg, rendimiento: 54,8%) en forma de una espuma de color amarillo claro. Este compuesto se convirtió en una sal de sodio de acuerdo con la operación siguiente y se confirmó su estructura.
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(14e) Sal de sodio de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
122
A una disolución en etanol (6 ml) del 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (330 mg, 822 \mumoles) obtenido en la etapa (14d), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (822 \mul, 822 \mumoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla y añadir éter dietílico al residuo, la mezcla se trató ultrasónicamente. El sólido generado se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (314 mg, rendimiento: 90,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,30 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,02-4,14 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 14 Hz), 4,43 (1H, quint, J = 6 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 6 Hz).
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(14f) Isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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123
A una mezcla disolvente en tolueno (deshidratado) (0,5 ml) y agua (1,73 \mul, 95,9 \mumoles) del 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (84 mg, 218 \mumoles) obtenido en la etapa (14c), se le añadió L(+)-tartrato de dietilo (32,9 \mul, 192 \mumoles) y se agitó a 50ºC durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (28,3 \mul, 95,9 \mumoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante una hora adicional. Después de enfriar la mezcla de reacción sobre hielo, se añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (33,4 \mul, 192 \mumoles) e hidroperóxido de cumeno (121 \mul, 654 \mumoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 51,4%) en forma de una espuma de color amarillo claro. Este compuesto se convirtió en una sal de sodio de acuerdo con la operación de más abajo y se confirmó su estructura.
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(14g) Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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124
A una disolución en etanol (3 ml) de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (45 mg, 112 \mumoles) obtenido en la etapa (14f), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (112 \mul, 112 \mumoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla y añadir éter dietílico al residuo, la mezcla se trató ultrasónicamente. El sólido generado se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (22 mg, rendimiento: 46,4%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,30 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,02-4,14 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,42 (1H, quint, J = 5 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,3 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 31,6 minutos, exceso diastereomérico: ed 92%
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(14h) Isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
125
A una disolución en tolueno (deshidratado) (1,0 ml) y agua (3,5 \mul, 194 \mumoles) del 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (170 mg, 441 \mumoles) obtenido en la etapa (14c), se le añadió D-(-)-tartrato de dietilo (66,6 \mul, 389 \mumoles) y se agitó a 50ºC durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción, se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (57,3 \mul, 194 \mumoles) y se agitó durante una hora adicional. Después de enfriar la mezcla de reacción sobre hielo, se añadieron gota a gota a la mezcla de reacción N,N-diisopropiletilamina (67,6 \mul, 389 \mumoles) y hidroperóxido de cumeno (245 \mul, 1,32 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio y separar el disolvente mediante destilación a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (104 mg, rendimiento: 58,7%) en forma de una espuma de color amarillo claro. Este compuesto se convirtió en una sal de sodio de acuerdo con las operaciones de más abajo y se confirmó su estructura.
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(14i) Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
126
A una disolución en etanol (3 ml) del isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (104 mg, 259 \mumoles) obtenido en la etapa (14h), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (259 \mul, 259 \mumoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla y añadir éter dietílico al residuo, la mezcla se trató ultrasónicamente. El sólido generado se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (99 mg, rendimiento: 90%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,30 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,02-4,14 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,42 (1H, quint, J = 5 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82-6,88 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,3 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 35,9 minutos, exceso diastereomérico: ed 89%
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Ejemplo 15
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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127 
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(15a) Isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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128 
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Una suspensión en tolueno (deshidratado) (2,8 ml)-agua (1,4 \mul, 0,0777 mmoles) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmoles) obtenido de la misma manera que en las etapas (1a) a (1e) del Ejemplo 1 y D-(-)-tartrato de dietilo (47 \mul, 0,275 mmoles) se agitó a 50ºC durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió nuevamente tolueno (deshidratado) (1,2 ml) a la mezcla, que se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (37 \mul, 0,125 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante una hora en las mismas condiciones. Después de enfriar a temperatura ambiente y se añadió a la mezcla N,N-diisopropiletilamina (35 \mul, 0,201 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos enfriando con hielo. Después de añadir gota a gota hidroperóxido de cumeno (360 \mul, 1,95 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) a una temperatura interna de 0ºC a 2ºC, durante 5 minutos, la mezcla se agitó a una temperatura interna de 0ºC a 3ºC durante 4 horas. Después de terminar la reacción con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se añadieron a esto acetato de etilo y agua. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo/metanol=1/0-4/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (203 mg, contenido: 88,9%, rendimiento: 69,4%) en forma de una espuma de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,69 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 11 Hz), 3,58 (2H, d, J = 11 Hz), 4,08 (2H, d, J = 4 Hz), 4,69 (1H, d, J = 14 Hz), 4,77 (1H, d, J = 14 Hz), 4,83 (1H, t, J = 4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,58-7,67 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 18,9 minutos, exceso enantiomérico: ee 87%
(15b) Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
129
A una disolución en etanol (3 ml) de un isómero óptico (tiempo de retención largo) del 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (200 mg, contenido: 88,9%, 0,428 mmoles) obtenido en la etapa (15a), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (428 \mul, 0,428 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos en las mismas condiciones. Después de concentrar la mezcla y añadir etanol al residuo, la mezcla se sometió a destilación azeotrópica y se suspendió en éter dietílico. La suspensión se trató ultrasónicamente y se dejó estar. El líquido sobrenadante se eliminó y después el residuo se secó para obtener el compuesto del título (145 mg, rendimiento 77,4%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,68 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 11 Hz), 3,58 (2H, d, J = 11 Hz), 4,06 (2H, d, J = 4 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 4,83 (1H, t, J = 4 Hz), 6,81-6,88 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,39-7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 18,4 minutos, exceso enantiomérico: ee 87,4%
rotación específica: \alpha_{D}^{25,5}=-123,83 (c=0,5, EtOH)
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Ejemplo 16
Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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130 
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(16a) Isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
131
Una suspensión en tolueno (deshidratado) (4,0 ml)-agua (1,4 \mul, 0,0777 mmoles) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmoles) obtenido de la misma manera que en las etapas (1a) a (1e) del Ejemplo 1 y L-(+)-tartrato de dietilo (47 \mul, 0,274 mmoles) se agitó a 50ºC durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (37 \mul, 0,125 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante una hora en las mismas condiciones. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió a la mezcla N,N-diisopropiletilamina (35 \mul, 0,201 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos enfriando con hielo. Después de añadir gota a gota hidroperóxido de cumeno (360 \mul, 1,95 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) a una temperatura interna de 0ºC a 2ºC, durante 5 minutos, la mezcla se agitó a una temperatura interna de 0ºC a 3ºC durante 4 horas. Después de terminar la reacción con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se añadieron a esto acetato de etilo y agua. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo/metanol=1/0-4/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (208 mg, contenido: 90,9%, rendimiento: 72,7%) en forma de una espuma de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,69 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 11 Hz), 3,58 (2H, d, J = 11 Hz), 4,08 (2H, d, J = 4 Hz), 4,68 (1H, d, J = 14 Hz), 4,77 (1H, d, J = 14 Hz), 4,83 (1H, t, J = 4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 15,2 minutos, exceso enantiomérico: ee 84,2%
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(16b) Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
132
A una disolución en etanol (3 ml) del isómero óptico (tiempo de retención corto) del 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (206 mg, contenido: 90,9%, 0,451 mmoles) obtenido en la etapa (16a), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (451 \mul, 0,451 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos en las mismas condiciones. Después de concentrar la mezcla de reacción y añadir etanol al residuo, la mezcla se sometió a destilación azeotrópica y se suspendió en éter dietílico. La suspensión se trató ultrasónicamente y se dejó estar. El líquido sobrenadante se eliminó y después el residuo se secó para obtener el compuesto del título (126 mg, rendimiento 63,9%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,69 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 11 Hz), 3,58 (2H, d, J = 11 Hz), 4,06 (2H, d, J = 4 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13 Hz), 4,83 (1H, t, J = 4 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,37-7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 15,8 minutos, exceso enantiomérico: ee 85,0%
rotación específica: \alpha_{D}^{26,3}=+116, 94 (c=0,5, EtOH)
\newpage
Ejemplo 17
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de la sal de sodio 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
133
(17a) Isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
134
A una disolución en tolueno (deshidratado) (1,5 ml)-agua (1,47 \mul, 81,5 \mumoles) del 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (300 mg, 679 \mumoles) obtenido separadamente de la misma manera que se ha descrito en las etapas (10a) a (10d) del Ejemplo 10, se le añadió L-(+)-tartrato de dietilo (51,2 \mul, 299 \mumoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (40,1 \mul, 136 \mumoles) y la mezcla resultante se agitó durante una hora adicional. Después de enfriar sobre hielo y añadir N,N-diisopropiletilamina (37,8 \mul, 217 \mumoles), y añadir gota a gota hidroperóxido de cumeno (376 \mul, 2,04 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (256 mg, rendimiento: 82,4%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,85 (2H, t, J = 5 Hz), 2,01 (2H, t, J = 5 Hz), 2,12-2,21 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,66-3,78 (4H, m), 3,86 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,06-4,24 (4H, m), 4,64 (1H, d, J = 14 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14 Hz), 6,77 (1H, d, J = 6 Hz), 7,26-7,40 (2H, m), 7,50-7,80 (2H, ancho), 8,32 (1H, d, J = 6 Hz).
(17b) Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
135
A una disolución en etanol (10 ml) del isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (256 mg, 599 \mumoles) obtenido en la etapa (17a), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (559 \mul, 559 \mumoles) a temperatura ambiente, que se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla y añadir éter dietílico al residuo, la mezcla se trató ultrasónicamente. El sólido generado se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (147 mg, rendimiento: 54,8%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,74-1,86 (4H, m), 2,08-2,23 (1H, m), 2,18 (3H, s), 3,50-3,62 (4H, m), 3,76-3,84 (2H, m), 4,02 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13 Hz), 6,80-6,92 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,48 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 29,6 minutos, exceso enantiomérico: ee 85,8%
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Ejemplo 18
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
136
(18a) Isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
137
A una disolución en tolueno (deshidratado) (1,5 ml)-agua (1,35 \mul, 74,8 \mumoles) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (150 mg, 340 \mumoles), que fue obtenido separadamente de la misma manera que se ha descrito en las etapas (10a) a (10d) del Ejemplo 10, se le añadió D-(-)-tartrato de dietilo (51,2 \mul, 299 \mumoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (44,2 \mul, 150 \mumoles) y la mezcla resultante se agitó durante una hora adicional. Después de enfriar la mezcla sobre hielo, se añadió N,N-diisopropiletilamina (39,1 \mul, 224 \mumoles), y se añadió gota a gota hidroperóxido de cumeno (188 \mul, 1,02 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (68 mg, rendimiento: 43,7%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,85 (2H, t, J = 5 Hz), 2,01 (2H, t, J = 5 Hz), 2,12-2,22 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,66-3,78 (4H, m), 3,89 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,06-4,26 (4H, m), 4,65 (1H, d, J = 14 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14 Hz), 6,79 (1H, d, J = 6 Hz), 7,28-7,42 (2H, m), 7,50-7,80 (2H, ancho), 8,33 (1H, d, J = 6 Hz).
(18b) Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
138
A una disolución en etanol (10 ml) del isómero óptico (tiempo de retención largo) del 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (68 mg, 149 \mumoles) obtenido en la etapa (18a), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (149 \mul, 149 \mumoles) a temperatura ambiente, que se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla y añadir éter dietílico al residuo, la mezcla se trató ultrasónicamente. El sólido resultante se recogió mediante filtración en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (36 mg, rendimiento: 54,8%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,77 (2H, t, J = 6 Hz), 1,83 (2H, t, J = 6 Hz), 2,08-2,23 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,50-3,60 (4H, m), 3,76-3,86 (2H, m), 4,02 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 36,7 minutos, exceso enantiomérico: ee 36%
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Ejemplo 19
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
139 
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(19a) Isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
140
Una disolución en tolueno (deshidratado) (2,22 ml)-agua (2,3 \mul, 0,128 mmoles) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (444 mg, 1,07 mmoles) obtenido separadamente de la misma manera que se ha descrito en las etapas (11a) a (11g) del Ejemplo 11 y D-(-)-tartrato de dietilo (80,6 \mul, 0,471 mmoles) se agitó a 50ºC durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (63,2 \mul, 0,214 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante una hora adicional en las mismas condiciones. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente y añadir N,N-diisopropiletilamina (59,6 \mul, 0,342 mmoles), la mezcla resultante se enfrió a 0ºC. Después de añadir gota a gota hidroperóxido de cumeno (611 \mul, 3,31 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) durante 5 minutos de 0ºC a 2ºC, la mezcla se agitó de 0ºC a 7ºC durante 3 horas y 35 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 20 g, disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol=20/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron para obtener el compuesto del título (388 mg, rendimiento: 84,4%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,32 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,02-2,13 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,74-3,85 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14 Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,59-7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=1/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 17,8 minutos, exceso enantiomérico: ee 94,4%
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(19b) Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención largo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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141 
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A una disolución en etanol (10 ml) del isómero óptico (tiempo de retención largo) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (379 mg, 0,882 mmoles) obtenido en la etapa (19a), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (878 \mul, 0,882 mmoles puesto que la concentración se consideró 1,004M) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con etanol. El residuo se suspendió en éter dietílico, se trató ultrasónicamente, se concentró para obtener el compuesto del título (365 mg, rendimiento: 91,7%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,03-2,13 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,76-3,88 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,81-6,90 (2H, m), 7,40-7,47 (2H, m), 8,23 (1H, s).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=1/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 17,0 minutos, exceso enantiomérico: ee 94,9%
rotación específica: \alpha_{D}^{27,4}=-76,29 (c=0,5, EtOH)
\newpage
Ejemplo 20
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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142 
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(20a) Isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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143 
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Una disolución en tolueno (deshidratado) (2,96 ml)-agua (3,09 \mul, 0,172 mmoles) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (591 mg, 1,43 mmoles) obtenido separadamente de la misma manera que se ha descrito en las etapas (11a) a (11g) del Ejemplo 11 y L-(+)-tartrato de dietilo (108 \mul, 0,629 mmoles) se agitó a 50ºC durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (84,4 \mul, 0,286 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante una hora en las mismas condiciones. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente y añadir N,N-diisopropiletilamina (79,7 \mul, 0,458 mmoles), la mezcla resultante se enfrió a 0ºC. Después de añadir gota a gota hidroperóxido de cumeno (816 \mul, 4,42 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) durante 10 minutos de 0ºC a 1ºC, la mezcla se agitó durante 3 horas y 10 minutos en las mismas condiciones. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 20 g, disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol=20/1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron para obtener el compuesto del título (498 mg, rendimiento: 81,1%) en forma de una espuma incolora.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,32 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,02-2,12 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,74-3,84 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14 Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,58-7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=1/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 14,6 minutos, exceso enantiomérico: ee 95,4%
(20b) Sal de sodio del isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
144
A una disolución en etanol (10 ml) del isómero óptico (tiempo de retención corto) del 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (480 mg, 1,12 mmoles) obtenido en la etapa (20a), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,12 ml, 1,12 mmoles puesto que la concentración se consideró 1,004M) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con etanol. El residuo se suspendió en éter dietílico, la suspensión se trató ultrasónicamente, se concentró para obtener el compuesto del título (447 mg, rendimiento: 88,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,03-2,14 (1H, m), 2,21 (6H, s), 3,76-3,87 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13 Hz), 4,74 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82-6,90 (2H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 8,23 (1H, s).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm\varphi\times25 cm), eluyente: hexano/etanol=1/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, Detección: UV (254 nm)
(Resultados del análisis): tiempo de retención: 14,4 minutos, exceso enantiomérico: ee 95,4%
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Ejemplo 21
Sal de sodio de 2-(((4-(6,10-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
145 
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(21a) 6,10-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetanol
146
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (9d) del Ejemplo 9 utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y ciclopentanona para obtener el compuesto del título (2,8 g, rendimiento: 87%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,51-1,55 (1H, m), 1,62-1,72 (4H, m), 1,83-1,94 (4H, m), 3,73-3,80 (4H, m), 3,99 (2H, dd, J = 4, 12 Hz).
(21b) Sal de sodio 2-(((4-(6,10-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
147
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando el 6,10-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetanol obtenido en la etapa (21a) para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento total: 8,1%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,52-1,62 (4H, m), 1,75-1,86 (4H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,72-3,82 (2H, m), 3,92-4,02 (2H, m), 4,09 (2H, d, J = 7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 22
Sal de sodio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
148
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (21a) y (21b) del Ejemplo 21 utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y ciclobutanona para obtener el compuesto del título (265 mg, rendimiento total: 6,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,58-1,70 (2H, m), 2,06-2,22 (5H, m), 2,17 (3H, s), 3,66-3,76 (2H, m), 3,86-3,96 (2H, m), 4,07 (2H, d, J = 6 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,44 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 23
2-(((4-((2,2-dietil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol sal de sodio
149
(23a) (2,2-dietil-1,3-dioxan-5-il)metanol
150
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (9d) del Ejemplo 9 utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, y 3-pentanona para obtener el compuesto del título (1,5 g, rendimiento: 46%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,51 (1H, m), 1,70 (2H, c, J = 7 Hz), 1,78 (2H, c, J = 7 Hz), 3,70-3,88 (4H, m), 3,96-4,10 (2H, m).
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(23b) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dietil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
151
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando el (2,2-dietil-1,3-dioxan-5-il)metanol obtenido en la etapa (23a) para obtener el compuesto del título (164 mg, rendimiento total: 9,7%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,80 (6H, t, J = 7 Hz), 1,63 (2H, c, J = 7 Hz), 1,70 (2H, c, J = 7 Hz), 2,01-2,12 (1H, m), 2,18 (3H, s), 3,50-3,80 (2H, m), 3,94-4,20 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13 Hz), 6,84 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 24
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
152 
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(24a) (1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol
153
Una mezcla de pentaeritritol (15 g, 110 mmoles), ortoacetato de trietilo (20,2 ml, 110 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (947 mg, 5,5 mmoles) se agitó a 100ºC durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla se subió adicionalmente a 130ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina (1,53 ml, 11 mmoles) y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (8,5 g, rendimiento: 48,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,47 (3H, s), 3,46 (2H, d, J = 4 Hz), 4,02 (6H, s).
(24b) 1-oxido de 2,3-dimetil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridina
154
A una disolución en dimetilsulfóxido (30 ml) del (1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol (4,5 g, 28,1 mmoles) obtenido en la etapa (24a), se le añadió hidruro de sodio, en aceite (1,29 g, 29,5 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a temperatura ambiente. A la mezcla, se le añadió 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-oxido de (3,99 g, 25,3 mmoles), que se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (7,46 g, rendimiento: 81%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,50 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,15 (6H, s), 6,53 (1H, d, J = 6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6 Hz).
(24c) (3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metanol
155
Una mezcla de 1-oxido de 2,3-dimetil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridina (6,4 g, 22,8 mmoles) obtenido en la etapa (24b) y anhídrido acético (20 ml) se agitó a 80ºC durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadieron metanol (30 ml) y una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió acetato de etilo al residuo. La mezcla se lavó con una disolución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo resultante (sólido) se lavó con éter dietílico y se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,5 g, rendimiento: 28,7%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,50 (3H, s), 2,04 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,15 (6H, s), 4,65 (2H, s), 4,77 (1H, s ancho), 6,60 (1H, d, J = 6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6 Hz).
(24d) 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
156
A una disolución en tetrahidrofurano (deshidratado, 20 ml) del (3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metanol (0,37 g, 1,32 mmoles) obtenido en la etapa (24c) y trietilamina (0,368 ml, 2,64 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (153 \mul, 1,98 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno de 1ºC a 4ºC. La mezcla resultante se agitó en las mismas condiciones durante 1,5 horas. Adicionalmente, se añadió a la mezcla 2-mercaptobenzimidazol (204 mg, 1,52 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (230 mg, rendimiento: 40,9%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,50 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,15 (6H, s), 4,38 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 6 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,36-7,68 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 6 Hz).
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(24e) 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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157 
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A una disolución en tolueno-metanol (10:1) (20 ml) del 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (230 mg, 556 \mumoles) obtenido en la etapa (24d), se le añadió gota a gota una disolución en tolueno-metanol (10:1) (5 ml) de ácido 3-cloroperbenzoico (133 mg, 0,5 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 65%) en una atmósfera de nitrógeno de -50ºC a -60ºC durante 5 minutos y la mezcla se agitó en las mismas condiciones durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (143 mg, rendimiento: 59,9%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,50 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,12 (6H, s), 4,63 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14 Hz), 6,60 (1H, d, J = 6 Hz), 7,30-7,38 (2H, m), 7,47-7,56 (1H, m), 7,76-7,86 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 6 Hz), 11,05 (1H, s ancho).
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(24f) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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158 
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A una disolución en etanol (5 ml) del 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (143 mg, 333 \mumoles) obtenido en la etapa (24e), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (333 \mul, 333 \mumoles) temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en etanol. Después de eso, se añadió a la disolución éter dietílico, y se sometió a sonicación. El sólido generado se filtró en una atmósfera de nitrógeno y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (150 mg, rendimiento: 100%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,04 (6H, s), 4,35 (1H, d, J = 15 Hz), 4,82 (1H, d, J = 15 Hz), 6,82-6,87 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
\newpage
Ejemplo 25
Sal de sodio de 2-(((4-(1,5-dioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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159 
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(25a) 1,5-dioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetanol 
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160 
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Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (1a) del Ejemplo 1 utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y ciclohexanona para obtener el compuesto del título (2,26 g, rendimiento: 65%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,37-1,46 (2H, m), 1,47-1,57 (4H, m), 1,68-1,76 (2H, m), 1,77-1,90 (3H, m), 3,74-3,81 (4H, m), 4,02 (2H, dd, J = 4, 12 Hz).
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(25b) Sal de sodio de 2-(((4-(1,5-dioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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161 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando 1,5-dioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetanol obtenido en la etapa (25a) para obtener el compuesto del título (125 mg, rendimiento total: 8,4%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,30-1,48 (6H, m), 1,64-1,76 (4H, m), 2,06-2,15 (1H, m), 2,18 (3H, s), 3,73-3,82 (2H, m), 3,96-4,03 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13 Hz), 6,90-6,98 (3H, m), 7,47 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
\newpage
Ejemplo 26
Sal de sodio 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)oxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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162 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol obtenido en la etapa (9a) para obtener el compuesto del título (530 mg, rendimiento total: 18%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,34 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,79 (2H, dd, J = 3, 12 Hz), 4,12 (2H, dd, J = 3, 12 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13 Hz), 4,46-4,54 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 13 Hz), 6,86-6,94 (3H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 27
Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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163 
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(27a) 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol 
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164 
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Se repitió la misma manera que en el Ejemplo 9a utilizando monoetilencetal de 1,4-ciclohexanodiona para obtener el compuesto del título (2,6 g, rendimiento: 79%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,53-1,71 (4H, m), 1,77-1,93 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,93-3,96 (4H, m).
(27b) Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
165
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol obtenido en la etapa (27a) para obtener el compuesto del título (230 mg, rendimiento total: 7,3%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,57-1,94 (8H, m), 2,17 (3H, s), 3,87 (4H, s), 4,35 (1H, d, J = 13 Hz), 4,62-4,68 (1H, m), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,84 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 28
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
166 
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(28a) 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)etanol
167
A una disolución en acetona (30 ml) del 2-(hidroximetil)butano-1,4-diol (3,4 g, 28,3 mmoles) obtenido de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem., 30(9), 1636-1642 (1987), se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (244 mg, 2,83 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina (394 \mul, 2,83 mmoles) y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,0 g, rendimiento: 22%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,42 (6H, s), 1,54-1,62 (2H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 3,58-3,76 (4H, m), 3,94 (2H, dd, J = 4, 12 Hz).
(28b) Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-1,3dioxan-5-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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168 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando el 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)etanol obtenido en la etapa (28a) para obtener el compuesto del título (58 mg, rendimiento total: 2,0%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,28 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,64-1,72 (2H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,54-3,63 (2H, m), 3,83 (2H, dd, J = 4, 16 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 29
Sal de sodio de 2-(((4-((1-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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169 
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(29a) (1-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol 
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170 
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Se repitió la misma manera que en el Ejemplo 24 utilizando ortopropionato de trietilo (15 g, 110 mmoles) para obtener el compuesto del título (14 g, rendimiento: 73%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,71 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (2H, d, J = 4 Hz), 4,02 (6H, s).
(29b) Sal de sodio de 2-(((4-((1-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
171
Se repitió la misma manera que en el Ejemplo 24 utilizando (1-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol obtenido en la etapa (29a) para obtener el compuesto del título (145 mg, rendimiento total: 1,7%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (2H, c, J = 7 Hz), 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,04 (6H, s), 4,35 (1H, d, J = 13 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13 Hz), 6,80-6,90 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 30
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
172
(30a) 2-(2-metil-1,3-dioxan-2-il)etanol
173
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (8a) y (8b) del Ejemplo 8, utilizando acetoacetato de etilo para obtener el compuesto del título (5,4 g, rendimiento total: 49%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,49 (3H, s), 1,91 (2H, t, J = 6 Hz), 1,90-2,40 (2H, m), 3,00 (1H, t, J = 6 Hz), 3,80-4,06 (6H, m).
(30b) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
174
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (8c) a (8g) del Ejemplo 8, utilizando el 2-(2-metil-1,3-dioxan-2-il)etanol obtenido en la etapa (30a) para obtener el compuesto del título (113 mg, rendimiento total: 2,5%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,39 (3H, s), 1,46-1,70 (2H, m), 2,12-2,19 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,76-3,90 (4H, m), 4,11 (2H, t, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82-6,92 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,48 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 31
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
175
Se repitió la misma manera que en el Ejemplo 28 utilizando ciclobutanona para obtener el compuesto del título (80 mg, rendimiento total: 0,8%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,57-1,67 (4H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 2,05-2,18 (4H, m), 2,16 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,82 (2H, dd, J = 4, 11 Hz), 4,06 (2H, t, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 32
Sal de sodio de 2-(((4-(1,3-dioxan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
176 
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(32a) 2-((benciloxi)metil)-1,3-dioxano
177
Una mezcla de benciloxiacetaldehído (3,6 g, 24 mmoles), 1,3-propanodiol (5,2 ml, 72 mmoles), ortoformiato de trietilo (4 ml, 24 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (414 mg, 2,45 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina (669 \mul, 4,8 mmoles), que se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (2,9 g, rendimiento: 58%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,22 (1H, t, J = 7 Hz), 2,04-2,20 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 4 Hz), 3,80 (2H, dt, J = 2, 12 Hz), 4,14 (2H, dd, J = 5, 11 Hz), 4,59 (2H, s), 4,76 (1H, t, J = 4 Hz), 7,20-7,42 (5H, m).
(32b) 1,3-dioxan-2-ilmetanol
178
A una disolución en metanol (50 ml) del 2-((benciloxi)metil)-1,3-dioxano (2,9 g, 13,9 mmoles) obtenido en la etapa (32a), se le añadió paladio-carbono al 10% (760 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró mediante celite y se lavó con acetato de etilo. Después de eso, el disolvente del producto filtrado se separó mediante destilación a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del título (860 mg, rendimiento: 52,4%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,34-1,44 (1H, m), 1,86 (1H, t, J = 5 Hz), 2,04-2,20 (1H, m), 3,60 (2H, dd, J = 4, 6 Hz), 3,82 (2H, dt, J = 2, 12 Hz), 4,15 (2H, dd, J = 5, 11 Hz), 4,66 (1H, t, J = 5 Hz).
(32c) Sal de sodio de 2-(((4-(1,3-dioxan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
179
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando el 1,3-dioxan-2-ilmetanol obtenido en la etapa (32b) para obtener el compuesto del título (148 mg, rendimiento total:10%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33-1,42 (1H, m), 1,84-1,98 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,74-3,84 (2H, m), 3,98-4,08 (4H, m), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 4,92 (1H, t, J = 4 Hz), 6,84 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 33
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
180 
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(33a) (2-metil-1,3-dioxan-2-il)metanol
181
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (32a) y (32b) del Ejemplo 32 utilizando 1-benciloxi-2-propanona para obtener el compuesto del título (1,51 g, rendimiento total: 37%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,43 (3H, s), 1,92-2,20 (2H, m), 3,53 (2H, d, J = 6 Hz), 3,86-4,06 (4H, m).
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(33b) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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182 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 se repitió utilizando (2-metil-1,3-dioxan-2-il)metanol obtenido en la etapa (33a) para obtener el compuesto del título (220 mg, rendimiento total: 8,6%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,45 (3H, s), 1,57-1,67 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,88 (4H, t, J = 6 Hz), 4,09 (2H, s), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 6,84 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 34
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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183 
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(34a) 2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etanol 
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184 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (8a) y (8b) del Ejemplo 8 se repitió utilizando acetoacetato de etilo, y 2,2-dimetil-1,3-propanodiol para obtener el compuesto del título (7,3 g, rendimiento total: 55%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,81 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,06 (1H, t, J = 6 Hz), 3,42 (2H, d, J = 12 Hz), 3,68 (2H, d, J = 12 Hz), 3,82-3,92 (2H, m).
(34b) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
185
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando el 2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etanol obtenido en la etapa (34a) para obtener el compuesto del título (196 mg, rendimiento total: 7,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,83 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,38 (3H, s), 2,12-2,20 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,39 (2H, d, J = 11 Hz), 3,51 (2H, d, J = 11 Hz), 4,13 (2H, t, J = 3 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 6,84 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 35
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(6-metil-5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
186 
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(35a) 2-(6-metil-5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-il)etanol
187
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (8a) y (8b) del Ejemplo 8, utilizando acetoacetato de etilo y 1,1-bis(hidroximetilciclopropano) para obtener el compuesto del título (2,9 g, rendimiento total: 36%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,38 (2H, t, J = 6 Hz), 0,62 (2H, t, J = 6 Hz), 1,54 (3H, s), 1,96 (2H, t, J = 6 Hz), 3,04 (1H, t, J = 6 Hz), 3,16 (2H, d, J = 12 Hz), 3,84-3,92 (2H, m), 4,20 (2H, d, J = 12 Hz).
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(35b) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(6-metil-5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
188
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando el 2-(6-metil-5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-il)etanol obtenido en la etapa (35a) para obtener el compuesto del título (163 mg, rendimiento total: 5,5%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,34-0,50 (4H, m), 1,46 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,22 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, d, J = 11 Hz), 3,76 (2H, d, J = 11 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 6,86 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 36
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
189 
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(36a) 2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxan-2-il)etanol
190
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (8a) y (8b) del Ejemplo 8 utilizando 4-metoxiacetoacetato de metilo para obtener el compuesto del título (4,5 g, rendimiento total: 34%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,58-1,70 (1H, m), 1,80-1,96 (1H, m), 2,03 (2H, t, J = 6 Hz), 2,86 (1H, t, J = 6 Hz), 3,43 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,76-3,84 (2H, m), 3,90-4,04 (4H, m).
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(36b) Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
191
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando 2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxan-2-il)etanol obtenido en la etapa (36a) para obtener el compuesto del título (304 mg, rendimiento total: 7,0%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,50-1,70 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,80-3,90 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 6 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
\newpage
Ejemplo 37
Sal de sodio de 2-(((4-((1-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
192
(37a) Hidrocloruro de ciclopropanocarboxiimidato de metilo
193
A una mezcla disolvente de ciclopropanocarbonitrilo (15 g, 224 mmoles), éter dietílico (200 ml), y metanol (10 ml), se le inyectó cloruro de hidrógeno enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de separar el disolvente de la mezcla de reacción mediante destilación a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo y el sólido generado se recogió mediante filtración en atmósfera de nitrógeno para obtener el compuesto del título (29 g, rendimiento: 95,5%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,10-1,24 (4H, m), 2,06-2,38 (1H, m), 3,99 (3H, s), 10,8 (1H, s ancho), 12,1 (1H, s ancho).
(37b) (Trimetoximetil)ciclopropano
194
A una disolución en n-hexano (75 ml) del hidrocloruro de ciclopropanocarboxiimidato de metilo (17,4 g, 128 mmoles) obtenido en la etapa (37a), se le añadió metanol (25,9 ml, 640 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 días. El cloruro de amonio precipitado se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del título (7,5 g, rendimiento: 40%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,47-0,56 (2H, m), 0,58-0,67 (2H, m), 0,84-0,94 (1H, m), 3,29 (9H, s).
(37c) (1-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol
195
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (24a) del Ejemplo 24 utilizando (trimetoximetil)ciclopropano (9,8 g, 67,2 mmoles) obtenido en la etapa (37b) para obtener el compuesto del título (11,9 g, rendimiento: 95%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,42-0,52 (2H, m), 0,58-0,68 (2H, m), 0,86-0,96 (1H, m), 3,46 (2H, s), 4,02 (6H, s).
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(37d) Sal de sodio de 2-(((4-((1-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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196 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (24b) a (24f) del Ejemplo 24 utilizando el (1-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol obtenido en la etapa (37c) anterior para obtener el compuesto del título (147 mg, rendimiento total: 3,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,35-0,54 (4H, m), 1,06-1,18 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,04 (6H, s), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82-6,94 (3H, m),7,44 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 38
Sal de sodio de 2-(((4-((1-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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197 
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(38a) (1-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol 
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198 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (37a) a (37c) del Ejemplo 37 utilizando ciclobutanocarbonitrilo para obtener el compuesto del título (15 g, rendimiento total: 51%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,70-2,30 (7H, m), 3,47 (2H, s), 4,03 (6H, s).
(38b) Sal de sodio de 2-(((4-((1-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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199 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (24b) a (24f) del Ejemplo 24 utilizando (1-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]oct-4-il)metanol obtenido en la etapa (38a) anterior para obtener el compuesto del título (56 mg, 2,3%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60-1,86 (4H, m), 1,94-2,07 (3H, m), 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,05 (6H, s), 4,33 (1H, d, J = 13 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13 Hz), 6,78-6,90 (3H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 39
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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200 
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(39a) (2-Etil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo 
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201 
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Una mezcla de 3-oxopentanoato de etilo (5 g, 34,7 mmoles), etilenglicol (10,8 g, 174 mmoles), ortoformiato de trietilo (5,14 g, 34,7 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (598 mg, 3,14 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción, se le añadieron heptano y acetato de etilo para diluir la disolución, que se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en heptano y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice NH (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/0\rightarrow10/1) para obtener el compuesto del título (3,85 g, rendimiento: 58,9%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,94 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,83 (2H, c, J = 8 Hz), 2,65 (2H, s), 3,89-4,03 (4H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz).
(39b) 2-(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)etanol 
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202 
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A una suspensión en tetrahidrofurano (50 ml) de hidruro de litio y aluminio (800 mg, 21,1 mmoles), se le añadió (2-etil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo (3,85 g, 20,5 mmoles) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 30 minutos y se enfrió sobre hielo. Después de eso, se añadieron sucesivamente a la mezcla agua (0,8 ml), una disolución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (0,8 ml), y agua (2,4 ml) enfriando con hielo. Se añadió sulfato de magnesio a la mezcla y se filtró a través de gel de sílice. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,76 g, 92,1%) en forma de un aceite.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 1,68 (2H, c, J = 8 Hz), 1,93 (2H, t, J = 5 Hz), 2,82 (1H, t, J = 5 Hz), 3,76 (2H, c, J = 5 Hz), 3,96-4,05 (4H, m).
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(39c) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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203 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (3c) a (3h) del Ejemplo 3 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina y 2-(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)etanol para obtener el compuesto del título (422 mg, 6 etapas: 25%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,87 (3H, t, J = 8 Hz), 1,64 (2H, c, J = 8 Hz), 2,07 (2H, t, J = 7 Hz), 2,17 (3H, s), 3,85-3,94 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 6,83-6,90 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 7,41-7,49 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Sal de sodio de 2-(((4-((2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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204
(40a) Acetato de 2-oxobutilo
205
Una mezcla de 1-bromobutan-2-ona (10 g, 66,2 mmoles), acetato de potasio (7,8 g, 79,4 mmoles), y N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con éter dietílico dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (8,24 g) en forma de una mezcla con N,N-dimetilformamida.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 2,14 (3H, s), 2,45 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(40b) (2-etil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de metilo
206
Una mezcla de acetato de 2-oxobutilo (4 g) obtenido en la etapa (40a), etilenglicol (7,82 g, 126 mmoles), ortoformiato de trietilo (3,73 g, 25,2 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (479 mg, 2,52 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción, se le añadieron agua y acetato de etilo, y se repartió. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en heptano-acetato de etilo y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice NH (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=20/1 \rightarrow5/1) para obtener el compuesto del título (1,4 g, rendimiento de 2 etapas: 25%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, c, J = 7 Hz), 2,09 (3H, s), 3,96-4,03 (4H, m), 4,03 (2H, s).
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(40c) (2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metanol
207
Una mezcla de (2-etil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de metilo (1,39 g, 7,94 mmoles), carbonato de potasio (2,19 g, 15,9 mmoles), tetrahidrofurano (20 ml) y agua (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo, que se sometió a filtración en un lecho de gel de sílice NH. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,75 g, 71,5%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,93 (3H, t, J = 8 Hz), 1,71 (2H, c, J = 8 Hz), 1,95-2,03 (1H, ancho), 3,53 (2H, d, J = 4 Hz), 3,96-4,06 (4H, m).
(40d) Sal de sodio de 2-(((4-((2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
208
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (3c) a (3h) del Ejemplo 3 se repitió utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina y (2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (355 mg, 6 etapas: 9,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,87 (3H, t, J = 8 Hz), 1,74 (2H, c, J = 8 Hz), 2,17 (3H, s), 3,87-4,00 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,39 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 41
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metil-1H-benzimidazol
209
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (39c) utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina y 2-(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)etanol excepto que se utilizó el 4-metil-1H-benzimidazo-2-tiol obtenido en la etapa (54a) del Ejemplo 54 en lugar de 2-mercaptobenzimidazol en la etapa (39c) del Ejemplo 39 para obtener el compuesto del título (490 mg, 6 etapas: 27%) en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,85 (3H, t, J = 8 Hz), 1,62 (2H, c, J = 8 Hz), 2,05 (2H, t, J = 7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,83-3,92 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 7 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7 Hz), 6,73 (1H, t, J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 42
Sal de sodio de 2-(((4-((2-etil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
210
(42a) Benzoato de 2-oxobutilo
211
Una mezcla de 1-bromobutan-2-ona (7,2 g, 47,7 mmoles), benzoato de sodio (7,56 g, 52,4 mmoles), y N,N-dimetilformamida (72 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 45 minutos. Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua y una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,5 g, cuantitativamente) en forma de un aceite de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 2,54 (2H, c, J = 7 Hz), 4,89 (2H, s), 7,43-7,49 (2H, m), 7,57-7,62 (1H, m), 8,08-8,12 (2H, m).
(42b) Benzoato de (2-etil-1,3-dioxan-2-il)metilo
212
Una mezcla de benzoato de 2-oxobutilo (5 g, 26 mmoles), 1,3-propanodiol (5,94 g, 78 mmoles), ortoformiato de trietilo (3,85 g, 26 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (448 mg, 2,36 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron acetato de etilo y éter dietílico y la mezcla se lavó con agua y una disolución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en heptano/acetato de etilo (12/1) y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice NH (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=12/1) para obtener el compuesto del título (4,33 g, 65,5%) en forma de un aceite viscoso incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,98 (3H, t, J = 8 Hz), 1,63-1,87 (2H, m), 1,89 (2H, c, J = 8 Hz), 3,90-4,06 (4H, m), 4,52 (2H, s), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54-7,60 (1H, m), 8,06-8,09 (2H, m).
(42c) (2-etil-1,3-dioxan-2-il)metanol
213
Una mezcla de benzoato de (2-etil-1,3-dioxan-2-il)metilo (4,33 g, 17,3 mmoles), carbonato de potasio (4,95 g, 35,9 mmoles), tetrahidrofurano (50 ml), y agua (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. Una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5N (2 ml) se añadió a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y después se añadió a esto metanol (50 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en heptano/acetato de etilo y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=2/1\rightarrow1/1) para obtener el compuesto del título (2,35 g, 92,9%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,89 (3H, t, J = 8 Hz), 1,52-1,60 (1H, m), 1,83-1,95 (4H, m), 3,58 (2H, d, J = 6 Hz), 3,86-4,01 (4H, m).
(42d) Sal de sodio de 2-(((4-((2-etil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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214 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (3c) a (3h) del Ejemplo 3 se repitió utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina y (2-etil-1,3-dioxan-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (305 mg, 6 etapas: 9,6%) en forma de un sólido.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,83 (3H, t, J = 8 Hz), 1,51-1,71 (2H, m), 1,83 (2H, c, J = 8 Hz), 2,15 (3H, s), 3,79-3,94 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,45 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 6,93-7,00 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45-7,52 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 43
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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215 
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(43a) 2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxolan-2-il)etanol 
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216 
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Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (39a) y (39b) del Ejemplo 39 se repitió utilizando 4-metoxiacetoacetato de metilo para obtener el compuesto del título (5,3 g, 2 etapas: 50%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,01 (2H, t, J = 5 Hz), 2,74-2,80 (1H, ancho), 3,38 (2H, s), 3,42 (3H, s), 3,74-3,80 (2H, ancho), 4,01-4,06 (4H, m).
(43b) Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
217
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5d) a (5h) del Ejemplo 5 se repitió utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina y 2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxolan-2-il)etanol para obtener el compuesto del título (312 mg, 5 etapas 3,9%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,86-3,91 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,76 (1H, d, J = 13 Hz), 6,81-6,88 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 44
Sal de sodio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
218 
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(44a) Benzoato de (2-(hidroximetil)-1,3-dioxan-2-il)metilo
219
A una disolución en piridina (200 ml) de dihidroxiacetona (20 g, 222 mmoles), se le añadió cloruro de benzoilo (25,8 ml, 222 mmoles) enfriando con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y agua para su disolución. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en n-heptano/acetato de etilo (1/1) y la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró y se disolvió en acetato de etilo. Se añadió gel de sílice a la disolución resultante, que se concentró, y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=3/1-2/1-1/1-0/1) para obtener una mezcla (16,5 g) que contenía benzoato de 3-hidroxi-2-oxopropilo, en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de la mezcla (0,5 g) que contenía benzoato de 3-hidroxi-2-oxopropilo, 1,3-propanodiol (0,932 ml, 12,9 mmoles), ortoformiato de trietilo (0,428 ml, 2,58 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (44,5 mg, 0,234 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Otra mezcla que consistía en la mezcla (4 g) que contenía benzoato de 3-hidroxi-2-oxopropilo, 1,3-propanodiol (7,46 ml, 12,9 mmoles), ortoformiato de trietilo (3,42 ml, 20,6 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (356 mg, 1,87 mmoles) se agitó a 40ºC durante la noche. Se combinaron la dos mezclas de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo, y se recogió la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en n-heptano/acetato de etilo (2/1) y tolueno y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=3/2) para obtener el compuesto del título (4,2 g).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,58-2,04 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,92-3,99 (2H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 4,66 (2H, s), 7,41-7,48 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 8,02-8,07 (2H, m).
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(44b) Benzoato de (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metilo 
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220 
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A una disolución en tolueno (100 ml) de benzoato de (2-(hidroximetil)-1,3-dioxan-2-il)metilo (4,76 g, 18,8 mmoles), se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]unedec-7-eno (8,43 ml, 56,4 mmoles), se enfrió sobre hielo y se añadió cloruro nonafluoro-1-butanosulfonilo (5,06 ml, 28,2 mmoles). La mezcla se agitó enfriando con hielo durante 15 minutos, y a 40ºC durante 20 horas, y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 8 días. La mezcla de reacción se extrajo añadiendo agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró a través de gel de sílice, y después, el producto filtrado se concentró. El residuo se sometió dos veces a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=4/1) para obtener el compuesto del título (2,22 g, rendimiento: 46,4%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,63-1,74 (1H, m),1,89-2,01 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 4,56 (2H, d, J = 47 Hz), 4,66 (2H, d, J = 2 Hz), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54-7,61 (1H, m), 8,03-8,08 (2H, m).
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(44c) (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metanol 
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221 
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Una mezcla de benzoato de (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metilo (2,22 g, 8,73 mmoles), metanol (20 ml) y una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (13,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que se concentró. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano y acetato de etilo, y después se añadió sulfato de magnesio y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después de realizar la filtración en gel de sílice NH, el producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (1,17 g, 89,3%) en forma de un líquido incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,65-1,75 (1H, m), 1,85-1,96 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 3 Hz), 3,94-4,05 (4H, m), 4,57 (2H, d, J = 47 Hz).
(44d) Sal de sodio 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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222 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (1c) a (1g) del Ejemplo 1 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina y (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (331 mg, 5 etapas: 12%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,61-1,74 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,86-3,95 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,41 (1H, t, J = 13 Hz), 4,64 (2H, d, J = 47 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,81-6,88 (2H, m), 7,39-7,46 (2H, m), 8,21 (1H, s).
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Ejemplo 45
Sal de sodio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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223 
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(45a) (2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metanol 
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224 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (44a) a (44c) utilizando dihidroxiacetona excepto que se utilizó etilenglicol en lugar del 1,3-propanodiol utilizado en el Ejemplo 44 para obtener el compuesto del título (543 mg, rendimiento total: 13,8%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,70-1,82 (1H, ancho), 3,66 (2H, d, J = 2 Hz), 4,06 (4H, s), 4,37 (2H, d, J = 47 Hz).
(45b) Sal de sodio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
225
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (3c) a (3h) del Ejemplo 3 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina y (2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (140 mg, 6 etapas 8,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,20 (3H, s), 3,95-4,05 (4H, m), 4,10 (2H, d, J = 2 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,48 (2H, d, J = 47 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13 Hz), 6,81-6,88 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,39-7,46 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 46
Sal de sodio de 2-(((4-((5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
226 
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(46a) Diacetato de 2,2-difluoropropano-1,3-diilo
227
Una mezcla de diacetato de 2-oxopropano-1,3-diilo (10,6 g, 60,8 mmoles) y trifluoruro dietilaminoazufre (24,2 ml, 182 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, que se enfrió sobre hielo, y después se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se recogió la capa orgánica. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (10,92 g, 91,6%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,13 (6H, s), 4,35 (4H, t, J = 12 Hz).
(46b) 2,2-difluoropropano-1,3-diol
228
Una mezcla de diacetato de 2,2-difluoropropano-1,3-diilo (10,9 g, 55,7 mmoles), metanol (300 ml), y una disolución metóxido de sodio al 28% en metanol (32,2 g, 167 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió DOWEX 50W-X8 (malla 100-200, forma H) a la mezcla de reacción para ajustar pH a 5. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. Al residuo, se le añadieron tetrahidrofurano y acetato de etilo para disolverlo. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, y después el producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,3 g, 84,9%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 2,07-2,20 (2H, ancho), 3,92 (4H, dt, J = 1, 12 Hz).
(46c) 2-((benciloxi)metil)-5,5-difluoro-1,3-dioxano
229
Una mezcla de 2,2-difluoropropano-1,3-diol (1 g, 8,9 mmoles), benciloxiacetaldehído (1,34 g, 8,9 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (154 mg, 0,81 mmoles) y tolueno (20 ml) se calentó a reflujo mediante un condensador equipado con un aparato Dean-Stark durante una hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió a esto gel de sílice. La mezcla resultante se concentró hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=10/1) para obtener el compuesto del título (930 mg, 42,8%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,61 (2H, d, J = 5 Hz), 3,75-3,88 (2H, m), 4,13-4,22 (2H, m), 4,61 (2H, s), 4,76 (1H, t, J = 5 Hz), 7,21-7,40 (5H, m).
(46d) (5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metanol
230
Una mezcla de 2-((benciloxi)metil)-5,5-difluoro-1,3-dioxano (930 mg, 3,81 mmoles), hidróxido de paladio al 20% (353 mg), y acetato de etilo (30 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas y 25 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (572 mg, 97,4%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,72 (2H, d, J = 5 Hz), 3,78-3,90 (2H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,69 (1H, t, J = 4 Hz).
(46e) Sal de sodio de 2-(((4-((5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
231
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (1c) a (1g) del Ejemplo 1 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina y (5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (375 mg, 5 etapas: 22,7%) en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,19 (3H, s), 4,00-4,25 (6H, m), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13 Hz), 5,17 (1H, t, J = 4 Hz), 6,81-6,87 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,39-7,45 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 47
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-1H-benzimidazol
232 
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(47a) 5-metil-1H-benzimidazo-2-tiol
233
Primero, se suspendieron 3-amino-4-nitrotolueno (6,3 g, 41,4 mmoles) y paladio-carbono al 10% (900 mg en metanol (70 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y a catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con etanol. A la mezcla de reacción, se le añadió disulfuro de carbono (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió éter dietílico al residuo. El sólido generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (6,1 g, rendimiento: 89,7%) que se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,33 (3H, s), 6,90-6,93 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz).
(47b) Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-1H-benzimidazol
234
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (1e) a (1g) del Ejemplo 1 utilizando el 5-metil-1H-benzimidazo-2-tiol (309 mg, 1,88 mmoles) obtenido en la etapa (47a) y (4-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (501 mg, 1,88 mmoles) para obtener el compuesto del título (118 mg) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que la operación de solidificación del compuesto del título se realizó como sigue. Se añadió éter al residuo y se aplicaron ondas ultrasónicas a la mezcla resultante. La disolución de la suspensión obtenida se dejó estar y después se eliminó el sobrenadante. Estas operaciones se repitieron dos veces. El precipitado resultante se sometió a aspiración hasta sequedad para obtener el compuesto del título.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,27 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,96-2,04 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,59 (1H, t, J = 8 Hz), 4,04-4,14 (3H, m), 4,21-4,26 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 2, 13 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 7,22 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 48
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metoxi-1H-benzimidazol
235
(48a) 4-metoxi-1H-benzimidazo-2-tiol
236
Una mezcla de 2-metoxi-6-nitroanilina (1 g, 5,95 mmoles), paladio-carbono al 10% (300 mg) y metanol (25 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y a catalizador se eliminó mediante filtración. A la mezcla de reacción, se le añadió disulfuro de carbono (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió trietilamina (1 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a 50ºC durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadieron metanol (2 ml) y éter dietílico (20 ml) al residuo. El sólido generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (950 mg, rendimiento: 88,6%) en forma de un sólido de color naranja claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,86 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8 Hz).
(48b) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metoxi-1H-benzimidazol
237
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (1e) a (1g) del Ejemplo 1 utilizando 4-metoxi-1H-benzimidazo-2-tiol (260 mg, 1,44 mmoles) obtenido de acuerdo con el método de la etapa (48a) y (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (350 mg, 1,31 mmoles) para obtener el compuesto del título (326 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 6 Hz), 2,06-2,14 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,75-3,80 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,97-4,01 (2H, m), 4,10 (2H, d, J = 7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8 Hz), 6,74 (1H, t, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 49
Sal de sodio de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol
238
(49a) 5-(trifluorometil)-1H-benzimidazo-2-tiol
239
Una mezcla de 4-amino-3-nitrobenztrifluoruro (7 g, 34 mmoles), paladio-carbono al 10% (1,3 g) y metanol (70 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y a catalizador se eliminó mediante filtración. A la mezcla de reacción, se le añadió disulfuro de carbono (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después de eso la mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le añadieron metanol (60 ml), disulfuro de carbono (20 ml) y trietilamina (15 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 200 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/3-7/3. Cuando acetato de etilo/heptano=7/3, se añadió una pequeña cantidad de metanol al disolvente de elución) para obtener el compuesto del título (5,3 g, rendimiento: 71,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 12,86 (1H, s ancho).
(49b) Sal de sodio de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-(tri- fluorometil)-1H-benzimidazol
240
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (1e) a (1g) del Ejemplo 1 utilizando el 5-(trifluorometil)-1H-benzimidazo-2-tiol (137 mg, 0,626 mmoles) obtenido mediante el método de la etapa (49a) y (4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (176 mg, 0,626 mmoles) para obtener el compuesto del título (104 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro. Obsérvese que cuando se solidificó el compuesto del título, se añadieron heptano (10 ml) y éter dietílico (2 ml) y se trató ultrasónicamente.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,70 (3H, s), 1,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 11 Hz), 3,57 (2H, d, J = 11 Hz), 3,82 (2H, d, J = 4 Hz), 4,76 (1H, t, J = 4 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, s), 8,21 (1H, s).
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Ejemplo 50
Sal de sodio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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241 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (10d) a (10f) del Ejemplo 10 se repitió utilizando 2-mercaptobenzimidazol (291 mg, 1,94 mmoles) y (4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metanol (443 mg, 1,76 mmoles) para obtener el compuesto del título (300 mg) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que, en el mismo procedimiento que en la etapa (10d), se añadió 2-mercaptobenzimidazol a la mezcla de reacción y adicionalmente se añadieron 2 equivalentes de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,30-0,34 (2H, m), 0,56-0,60 (2H, m), 3,24 (2H, d, J = 12 Hz), 3,99 (2H, t, J = 4 Hz), 4,08 (2H, d, J = 12 Hz), 4,94 (1H, t, J = 4 Hz), 6,85-6,88 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 51
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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242 
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(51a) Trifluorometanosulfonato de 2-metilpiridin-3-ilo 
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243
Primero, se disolvieron 3-hidroxi-2-metilpiridina (16,2 g, 148 mmoles) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (53,2 g, 149 mmoles) en diclorometano (deshidratado) (450 ml). A la mezcla, se le añadió trietilamina (31 ml, 222 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno de 1 a 3ºC. La mezcla se agitó durante 13 horas y 20 minutos mientras se subía la temperatura a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó dos veces con una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (34,3 g, rendimiento: 96,1%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,54 (3H, s), 7,44-7,52 (1H, m), 7,90-7,96 (1H, m), 8,56-8,60 (1H, m).
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(51b) 2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)piridina
244
Primero, se disolvieron trifluorometanosulfonato 2-metilpiridin-3-ilo (34,3 g, 142 mmoles), trimetilsililacetileno (30 ml, 212 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10,0 g, 14,2 mmoles), y yoduro de cobre (I) (2,75 g, 14,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 ml). Después de eso, se añadió trietilamina (43 ml, 309 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente a la mezcla. La mezcla se agitó después durante 3 horas (tuvo lugar la reacción exotérmica). La mezcla de reacción se separó con acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la sustancia insoluble se eliminó mediante filtración. La capa orgánica del producto filtrado se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (22,6 g, rendimiento: 84,1%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,25 (9H, s), 2,57 (3H, s), 7,22 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 2, 5 Hz).
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(51c) 3-etil-2-metilpiridina
245
Primero, se disolvió 2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)piridina (22,6 g, 119 mmoles) en tetrahidrofurano (deshidratado) (200 ml). A la mezcla, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución en tetrahidrofurano 1N) (150 ml, 150 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destilaron mediante un evaporador rotatorio. A la fracción obtenida, se le añadió paladio/carbono al 10% (900 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de sulfato de magnesio anhidro y celite. Al producto filtrado, se le añadió paladio/carbono al 10% (810 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de sulfato de magnesio anhidro y celite y después de eso el producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (7,25 g, rendimiento: 51,1%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,16 (3H, t, J = 8 Hz), 2,45 (3H, s), 2,60 (2H, c, J = 8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 5, 7 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 1, 7 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 1, 5 Hz).
(51d) 1-oxido de 3-etil-2-metilpiridina
246
Primero, se disolvió 3-etil-2-metilpiridina (7,25 g, 59,8 mmoles) en diclorometano (deshidratado) (100 ml) y ácido 3-cloroperbenzoico (19,0 g, 71,6 mmoles, puesto que el contenido se consideró como el 65%) en una atmósfera de nitrógeno a la temperatura de refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 100 g, disolvente de elución: heptano, acetato de etilo/metanol=10/1) para obtener el compuesto del título (7,35 g, rendimiento: 89,6%) en forma de un sólido de color rojizo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,14 (3H, t, J = 8 Hz), 2,35 (3H, s), 2,64 (2H, c, J = 8 Hz), 7,12-7,24 (2H, m), 8,10-8,16 (1H, m).
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(51e) 1-óxido de 3-etil-2-metil-4-nitropiridina
247
Mientras se enfriaba una mezcla de 1-oxido de 3-etil-2-metilpiridina (7,35 g, 53,6 mmoles) y ácido sulfúrico (22,7 g, 231 mmoles) en un baño de hielo, se añadió gota a gota ácido nítrico humeante (3,64 ml, 87,9 mmoles), que se agitó a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en hielo. La disolución acuosa obtenida se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (3,37 g, rendimiento: 34,5%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (2H, c, J = 7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7 Hz).
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(51f) 1-oxido de 4-cloro-3-etil-2-metilpiridina
248
Primero, se añadió 1-oxido de 3-etil-2-metil-4-nitropiridina (3,37 g, 18,5 mmoles) a cloruro de acetilo (20 ml, 281 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno a -30ºC. La mezcla se agitó de -30 a 0ºC durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se repartió entre cloroformo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de eliminar la sustancia insoluble mediante filtración, la capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 100 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=50/50) para obtener el compuesto del título (2,10 g, rendimiento: 66,1%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,10 (3H, t, J = 8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,77 (2H, c, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7 Hz).
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(51g) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
249
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (10b) del Ejemplo 10 y las etapas (11f)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 1-oxido de 4-cloro-3-etil-2-metilpiridina, solcetal y 2-mercaptobenzimidazol para obtener el compuesto del título (122 mg, rendimiento: 5,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,07 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,60-2,83 (2H, m), 3,81 (1H, t, J = 7 Hz), 4,01-4,18 (3H, m), 4,32-4,47 (2H, m), 4,67-4,77 (1H, m), 6,79-6,89 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 5H), 7,38-7,49 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 52
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-1H-benzimidazol
250 
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(52a) 5-fluoro-1H-benzimidazo-2-tiol
251
Una mezcla de 3,4-diamino-1-fluorobenceno (10 g, 79,3 mmoles), disulfuro de carbono (70 ml, 1164 mmoles), y metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 86 horas y 50 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se suspendió en hexano. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (13,1 g, rendimiento: 98,2%) en forma de un sólido de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 6,90-6,99 (2H, m), 7,06-7,13 (1H, m), 12,58 (1H, s), 12,61 (1H, s).
(52b) Sal de sodio 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-1H-benzimidazol 
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252 
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Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (10b) del Ejemplo 10 y la etapa (14b) del Ejemplo 14, la etapa (5f) del Ejemplo 5, las etapas (11h) y (11i) del Ejemplo 11 utilizando solcetal, 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina, y 5-fluoro-1H-benzimidazo-2-tiol para obtener el compuesto del título (210 mg, rendimiento: 14,1%) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que se utilizó metanol como disolvente en lugar de etanol en la misma operación que en la etapa (5f).
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,29 (3H, s), 1,30-1,40 (3H, m), 2,17 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,00-4,16 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,42 (1H, quint, J = 6 Hz), 4,70-4,79 (1H, m), 6,62-6,73 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08-7,16 (1H, m), 7,33-7,43 (1H, m), 8,27 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 53
Sal de sodio de 2-(((4-(1,3-dioxan-5-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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253 
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(53a) 1,3-dioxan-5-ilmetanol 
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254 
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Una mezcla de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (3,06 g, 28,8 mmoles), dimetilacetal de formaldehído (9 ml, 102 mmoles), bromuro de litio (488 mg, 5,62 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (491 mg, 2,58 mmoles), y diclorometano (deshidratado) (15 ml) se agitó durante 7 días. Después de añadir trietilamina (1 ml), la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 100 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=1/1, 1/3) para obtener el compuesto del título (1,37 g, rendimiento: 40,3%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,76-1,86 (1H, m), 3,36 (2H, t, J = 6 Hz), 3,57 (2H, dd, J = 8, 11 Hz), 3,90 (2H, dd, J = 4, 8 Hz), 4,58 (1H, t, J = 6 Hz), 4,63 (1H, d, J = 6 Hz), 4,79 (1H, d, J = 6 Hz).
(53b) Sal de sodio de 2-(((4-(1,3-dioxan-5-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
255
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (10b) del Ejemplo 10 y las etapas (11f)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 1,3-dioxan-5-ilmetanol, 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina, y 2-mercaptobenzimidazol para obtener el compuesto del título (927 mg, rendimiento: 24,2%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,15-2,27 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,73-3,85 (2H, m), 3,98-4,06 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13 Hz), 4,83 (1H, d, J = 6 Hz), 6,80-6,91 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,40-7,51 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 54
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metil-1H-benzimidazol
256 
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(54a) 4-metil-1H-benzimidazo-2-tiol
257
Primero, se suspendieron 2-metil-6-nitroanilina (7 g, 46 mmoles) y paladio-carbono al 10% (900 mg) en metanol (70 ml) que se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se eliminó mediante filtración. A la mezcla de reacción, se le añadió disulfuro de carbono (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de separar el disolvente mediante destilación a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo. El sólido generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (6,9 g, rendimiento: 92,7%) en forma de un sólido de color azul claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,37 (3H, s), 6,91 (1H, t, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz).
(54b) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metil-1H-benzimidazol
258
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (11g)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 4-metil-1H-benzimidazo-2-tiol y (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (327 mg, rendimiento: 36,5%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05-2,14 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,75-3,82 (2H, m), 3,97-4,02 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (1H d, J = 13 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 7, 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, d, J =
6 Hz).
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Ejemplo 55
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-1H-benzimidazol
259
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (11g)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 5-metil-1H-benzimidazo-2-tiol y (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (330 mg, rendimiento: 35,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,06-2,15 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,75-3,82 (2H, m), 3,97-4,02 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, d, J =
6 Hz).
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Ejemplo 56
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-1H-benzimidazol
260
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (11g)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 5-fluoro-1H-benzimidazo-2-tiol y (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol para obtener el compuesto del título (169 mg, rendimiento: 33,7%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,03-2,13 (1H, m), 2,20 (6H, s), 3,76-3,87 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 11 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,74 (1H, d, J = 13 Hz), 6,65-6,74 (1H, m), 7,10-7,17 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 8,22 (1H, s).
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Ejemplo 57
Sal de sodio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
261
(57a) 1-oxido de 4-cloro-2-metilpiridina
262
Se añadió N-oxido de 4-nitro-2-picolina (20 g, 130 mmoles) a cloruro de acetilo (120 ml, 1688 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno a -25ºC. La mezcla se agitó de -30 a 5ºC durante 4 horas y 15 minutos. Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (aproximadamente 150 ml) y cloroformo (aproximadamente 100 ml), la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 200 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=75/25, 50/50, 25/75, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=20/1) para obtener el compuesto del título (3,14 g) en forma de un aceite de color pardo. Simultáneamente, se obtuvo un producto bruto (aproximadamente 17 g). El producto bruto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 300 g, disolvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo=75/25, 40/60, 25/75, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,39 g) separadamente en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,33 (3H, s), 7,41 (1H, dd, J = 3, 7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7 Hz).
(57b) Sal de sodio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
263
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (10b) del Ejemplo 10 y las etapas (11f)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2-metilpiridina, 5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetanol obtenido en el mismo método que en la etapa (13a), y 2-mercaptobenzimidazol para obtener el compuesto del título (274 mg, rendimiento: 11,4%) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que en la misma operación que en la etapa (11g), después de añadir 2-mercaptobenzimidazol a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día y adicionalmente se añadieron 2 equivalentes de trietilamina basándose en el alcohol y se agitó a 50ºC durante 8 horas y 35 minutos y a temperatura ambiente durante 84 horas y 40 minutos.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,64 (2H, quint, J = 8 Hz), 1,88-1,97 (1H, m), 2,13 (2H, t, J = 8 Hz), 2,15 (2H, t, J = 8 Hz), 3,47-3,62 (3H, m), 3,75-3,85 (3H, m), 4,45 (1H, d, J = 12 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 58
Sal de sodio de 2-(((4-(6,10-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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264 
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Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (10b) del Ejemplo 10 y las etapas (11f)-(11i) del Ejemplo 11 se repitió utilizando 1-oxido de 4-cloro-2-metilpiridina, 6,10-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetanol obtenido en el mismo método que en la etapa (21a), y 2-mercaptobenzimidazol para obtener el compuesto del título (427 mg, rendimiento: 15,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,52-1,63 (4H, m), 1,73-1,86 (4H, m), 1,88-1,98 (1H, m), 3,52-3,66 (3H, m), 3,78-3,88 (3H, m), 4,45 (1H, d, J = 12 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3, 6 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 59
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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265 
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Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (10b) del Ejemplo 10 y las etapas (11f)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2-metilpiridina, (2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metanol obtenido en el mismo método que en la etapa (7a), y 2-mercaptobenzimidazol para obtener el compuesto del título (326 mg, rendimiento: 12,5%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,02-2,12 (1H, m), 3,68-3,78 (3H, m), 3,90 (1H, dd, J = 7, 10 Hz), 3,97-4,06 (2H, m), 4,40-4,65 (6H, m), 6,66 (1H, d, J = 2 Hz), 6,83-6,92 (3H, m), 7,43-7,50 (2H, m), 8,34 (1H, d, J = 6 Hz).
\newpage
Ejemplo 60
Sal de sodio de 2-(((4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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266 
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Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (10b) del Ejemplo 10 y las etapas (11f)-(11i) del Ejemplo 11 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2-metilpiridina, 1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetanol obtenido en el mismo método que en la etapa (10a), y 2-mercaptobenzimidazol para obtener el compuesto del título (313 mg, rendimiento: 7,1%) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que en la misma operación que en la etapa (11g), después de añadir 2-mercaptobenzimidazol a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 86 horas y 30 minutos y adicionalmente se añadieron 2 equivalentes de trietilamina con respecto al alcohol y se agitó a 50ºC durante 10 horas y a temperatura ambiente durante 14 horas y 30 minutos.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,76 (2H, t, J = 5 Hz), 1,81 (2H, t, J = 5 Hz), 1,91-2,02 (1H, m), 3,55 (4H, t, J = 5 Hz), 3,58-3,75 (3H, m), 3,83-3,96 (3H, m), 4,44 (1H, d, J = 12 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2 Hz), 6,82-6,91 (3H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 61
Sal de sodio de 2-(((4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (8c) a (8g) del Ejemplo 8 utilizando 2-hidroximetil-1,4-benzodioxano para obtener el compuesto del título (141 mg, rendimiento total: 3%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,20 (3H, s), 4,19 (1H, dd, J = 7, 12 Hz), 4,30-4,34 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 2, 12 Hz), 4,61-4,63 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 6,82-6,93 (6H, m), 6,98 (1H, d, J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6 Hz).
\newpage
Ejemplo 62
Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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268 
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(62a) 2-yodometil-1,4-dioxano 
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269 
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A una disolución en acetonitrilo (420 mL) de 2-(aliloxi)etanol (14 g, 137 mmoles), se le añadieron hidrogenocarbonato de sodio (34,6 g, 410 mmoles) y yodo (104 g, 410 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de eso, la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró a través de un lecho de una columna de gel de sílice, y el producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (26,5 g, rendimiento 85%) en forma de un líquido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,10 (2H, d, J = 8 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 8, 13 Hz), 3,66-3,98 (6H, m).
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(62b) 2-hidroximetil-1,4-dioxano 
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270 
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Al 2-yodometil-1,4-dioxano (15 g, 65,8 mmoles) obtenido en la etapa (62a), se le añadieron acetato de potasio (64,6 g, 658 mmoles), 18-corona-6 (1,74 g, 6,58 mmoles), y N,N-dimetilformamida (220 mL) y se agitó a 80ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio para obtener un compuesto acetoxilado (5 g). El compuesto acetoxilado se disolvió en metanol (60 mL) y se añadió gota a gota ácido clorhídrico (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a 40ºC durante una hora, y después se neutralizó añadiendo trietilamina. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con éter. La sustancia insoluble se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 500 ml, disolvente de elución: heptano/acetato de etilo=3/2, 1/1, 0/1) para obtener el compuesto del título (2,15 g, rendimiento: 27%) en forma de un líquido incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,44-3,89 (9H, m).
(62c) 1-oxido de 4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-2,3-dimetilpiridina
271
Una disolución en tolueno del 2-hidroximetil-1,4-dioxano (2,24 g, 19 mmoles) obtenido en la etapa (62b) y 1-oxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (2,5 g, 15,8 mmoles) se calentó a 140ºC. A la disolución, se le añadió KOH (2 g, 34,8 mmoles) en dos veces y la mezcla resultante se calentó a reflujo a la misma temperatura durante 3 horas mientras se eliminaba el agua del sistema de reacción mediante el uso de un aparato Dean-Stark. A la mezcla de reacción, se le añadió gel de sílice NH y el disolvente se eliminó. La mezcla del producto de reacción bruto y el gel de sílice NH se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: acetato de etilo/metanol=9/1 a 4/1) para obtener el compuesto del título (2,9 g, rendimiento: 77%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,11 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,37-3,50 (2H, m), 3,58-3,88 (5H, m), 4,01-4,02 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7 Hz).
(62d) Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-inetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
272
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (8d) a (8g) del Ejemplo 8 utilizando el 1-oxido de 4-(4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi))-2,3-dimetilpiridina obtenido en la etapa (62c) para obtener el compuesto del título (385 mg, rendimiento total: 24%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,17 (3H, s), 3,35-3,51 (2H, m), 3,59-3,90 (5H, m), 4,02 (2H, s ancho), 4,36 (1H, d, J = 12 Hz), 4,80 (1H, d, J = 12 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 4, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 4, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 63
Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
273
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (62a) a (62d) del Ejemplo 62 utilizando 1-oxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina para obtener el compuesto del título (355 mg, rendimiento total: 18%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, d, J = 2 Hz), 3,29-3,82 (9H, m), 4,36 (1H, dd, J = 2, 13 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 2, 13 Hz), 6,82 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 3, 6 Hz), 8,19 (1H, s).
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Ejemplo 64
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
274
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan para obtener el compuesto del título (412 mg, rendimiento total: 8,7%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,25 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,90-2,04 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,57 (1H, t, J = 8 Hz), 3,98-4,26 (4H, m), 4,36 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,37 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J = 13 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 65
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
275
(65a) 4-((benciloxi)metil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano
276
A una disolución en tetrahidrofurano (30 ml) de DL-\alpha-O-bencilglicerol (3 g, 16,5 mmoles), se le añadieron 3-pentanona (17,5 ml, 165 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (300 mg, 1,58 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 22 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml) para ajustar el pH a aproximadamente 8. El precipitado generado se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: gradiente heptano/acetato de etilo=1/0 a 3/1). Una fracción deseada se concentró para obtener el compuesto del título (2,77 g, rendimiento 67,1%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,75-0,83 (6H, m), 1,46-1,58 (4H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 3,96-4,02 (1H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 4,49 (2H, s), 7,24-7,36 (5H, m).
(65b) (2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol 
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277 
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A una disolución en metanol (40 ml) del 4-((benciloxi)metil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano (2,77 g, 11,1 mmoles) obtenido en la etapa (65a) anterior, se le añadió hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, humedad (máx. agua 50%)) (400 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y a catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite, y después, se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,593 g, rendimiento 89,6%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,72 (4H, m), 1,86 (1H, t, J = 6 Hz), 3,55-3,64 (1H, m), 3,67-3,84 (2H, m), 4,01-4,08 (1H, m), 4,20-4,28 (1H, m).
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(65c) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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278 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando el (2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol obtenido en la etapa (65b) anterior para obtener el compuesto del título (418 mg, rendimiento total 14,3%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,78-0,88 (6H, m), 1,51-1,66 (4H, m), 2,18 (1,5H, s), 2,18 (1,5H, s), 3,76 (1H, t, J = 8 Hz), 4,02-4,20 (3H, m), 4,32-4,48 (2H, m), 4,76 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J = 13 Hz), 6,78-6,88 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 66
Sal de sodio de 2-(((4-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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279 
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280
(66a) 2-((benciloxi)metil)-1,3-dioxolano
281
Una mezcla de benciloxiacetaldehído (3 g, 20 mmoles), etilenglicol (1,23 ml, 22 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (344 mg, 1,8 mmoles), y tolueno (15 ml) se agitó a 140ºC durante 2 horas y adicionalmente se agitó a 150ºC durante 3 horas. Después de enfriar sobre hielo, se añadieron una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (tres veces) y una disolución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0 a 9/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (3,01 g, rendimiento 77,5%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,45 (2H, d, J = 4 Hz), 3,74-3,92 (4H, m), 4,51 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 4 Hz), 7,24-7,38 (5H, m).
(66b) 1,3-dioxolan-2-ilmetanol
282
A una disolución en metanol (100 ml) de 2-((benciloxi)metil)-1,3-dioxolano (3,01 g, 15,5 mmoles) obtenido en la etapa (66a) anterior, se le añadió hidróxido de paladio (Pd al 20% (base seca) sobre carbono, humedad (max. agua 50%)) (300 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y a catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite, y después, se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,57 g, rendimiento 97,3%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,89 (1H, s ancho), 3,66-3,72 (2H, m), 3,88-4,08 (4H, m), 5,01 (1H, t, J = 3 Hz).
(66c) Sal de sodio de 2-(((4-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
283
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) descrito en el Ejemplo (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando el 1,3-dioxolan-2-ilmetanol obtenido en la etapa (66b) anterior para obtener el compuesto del título (411 mg, rendimiento total 17,2%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,17 (3H, s), 3,80-4,00 (4H, m), 4,07 (2H, d, J = 4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 5,24 (1H, t, J = 4 Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 67
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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284 
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(67a) 2-((benciloxi)metil)-2-metil-1,3-dioxolano 
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285 
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Una mezcla de 1-benciloxi-2-propanona (4,94 g, 30,1 mmoles), etilenglicol (20 ml, 359 mmoles), ortoformiato de trietilo (5 ml, 30,1 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (130 mg, 0,683 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 61,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo (50 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: gradiente heptano/acetato de etilo=1/0 a 4/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (5,67 g, rendimiento 90,5%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,26 (3H, s), 3,34 (2H, s), 3,85 (4H, s), 4,51 (2H, s), 7,22-7,38 (5H, m).
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(67b) (2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metanol 
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286 
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A una disolución en metanol (100 ml) de 2-((benciloxi)metil)-2-metil-1,3-dioxolano (5,66 g, 27,2 mmoles) obtenido en la etapa (67a) anterior, se le añadió hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, humedad (max. agua 50%)) (500 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite, y después, se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,96 g, rendimiento 92,1%) en forma de un aceite de color verde claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,35 (3H, s), 1,82-1,90 (1H, ancho), 3,54 (2H, d, J = 6 Hz), 4,01 (4H, s).
(67c) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
287
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando (2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metanol obtenido en la etapa (67b) anterior para obtener el compuesto del título (263 mg, rendimiento total 12,9%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,39 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,88-4,00 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13 Hz), 6,78-6,88 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 7,37-7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 68
Sal de sodio de 2-(((4-((2S)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
288
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando (+)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-metanol para obtener el compuesto del título (500 mg, rendimiento total 16,8%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,24-1,63 (10H, m), 2,18 (3H, s), 3,76-3,84 (1H, m), 4,01-4,14 (3H, m), 4,37 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,38 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,38-4,46 (1H, m), 4,77 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J = 13 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 7,37-7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 69
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
289
(69a) 2-(2-(benciloxi)etil)-2-metil-1,3-dioxolano
290
Una mezcla de 4-benciloxi-2-butanona (10 g, 56,1 mmoles), etilenglicol (40 ml, 718 mmoles), ortoformiato de trietilo (9,3 ml, 55,9 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (290 mg, 1,52 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 13,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, disolvente de elución: gradiente heptano/acetato de etilo=1/0 a 4/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (10,08 g, rendimiento 80,8%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,23 (3H, s), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7 Hz), 3,75-3,86 (4H, m), 4,42 (2H, s), 7,22-7,36 (5H, m).
(69b) 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etanol
291
A una disolución en metanol (150 ml) de 2-(2-(benciloxi)etil)-2-metil-1,3-dioxolano (10,1 g, 45,4 mmoles) obtenido en la etapa (69a), se le añadió hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, humedad (max. agua 50%)) (900 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y a catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite, y después, se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0\rightarrow1/1-0/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (3,5 g, rendimiento 58,3%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,21 (3H, s), 1,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40-3,50 (2H, m), 3,75-3,86 (4H, m), 4,30 (1H, t, J = 5 Hz).
(69c) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
292
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando el 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etanol obtenido en la etapa (69b) para obtener el compuesto del título (410 mg, rendimiento total 14,4%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,31 (3H, s), 2,08 (2H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,87 (4H, s), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,77-6,89 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 7,35-7,49 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 70
Sal de sodio de un isómero óptico de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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293 
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La sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (racemato) (185 mg) obtenida de la misma manera que en las etapas (67a) a (67c) se disolvió en agua. A la disolución, se le añadieron diclorometano y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron.
A la forma libre resultante, se le añadió una pequeña cantidad de dietilamina y la mezcla se separó mediante HPLC (columna: CHIRALCEL OD-H 2 cm x 25 cm (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamine=80/20/0,1 (v/v/v), velocidad de flujo: 9 ml/min, detección: 254 nm). Por otra parte, se colocó de antemano una disolución acuosa de hidróxido de sodio (100 \mul) en tres tubos en ensayo. Una fracción de un isómero óptico que tenía un corto tiempo de retención, y una fracción de un isómero óptico que tenía un largo tiempo de retención se concentraron separadamente y los residuos se disolvieron separadamente en agua. A cada una de las disoluciones, se les añadieron diclorometano y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las capas acuosas se extrajeron separadamente con diclorometano nuevamente. Las capas orgánicas se combinaron separadamente y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. De la manera mencionada antes, se obtuvieron una forma libre (59 mg) del isómero óptico que tiene un corto tiempo de retención y una forma libre (56 mg) del isómero óptico que tiene un largo tiempo de retención cada una en forma de una espuma de color gris claro.
Cada una de las formas libres del isómero óptico se sometieron a la misma operación para obtener la sal de sodio según se realizó en la etapa (4j) (formación de la sal de sodio) para obtener una sal de sodio (58 mg) del isómero óptico que tiene un corto tiempo de retención y una sal de sodio (53 mg) del isómero óptico que tiene un largo tiempo de retención cada una en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; Las listas de ambos isómeros son las mismas que las de la sal de sodio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (racemato).
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm x 25 cm), eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, detección: UV 254 nm).
(Resultados del análisis) Tiempo de retención de la sal de sodio del isómero óptico que tiene un corto tiempo de retención: 16 minutos, exceso enantiomérico: ee 100%; y tiempo de retención de la sal de sodio del isómero óptico que tiene un largo tiempo de retención: 22 minutos, exceso enantiomérico: ee 100%.
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Ejemplo 71
Sal de sodio de 2-(((4-(2-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
294
(71a) 2-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
295
Una mezcla de (R)-(+)-1,2,4-butanotriol (30 g, 283 mmoles), acetona (200 ml, 2724 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,4 g, 7,36 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina y la mezcla se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0\rightarrow1/1\rightarrow1/3). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (29,9 g, rendimiento 72,3%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,78-1,95 (3H, m), 3,60 (1H, t, J = 8 Hz), 3,76-3,85 (2H, m), 4,09 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,27 (1H, quint, J = 6 Hz).
(71b) Sal de sodio de 2-(((4-(2-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
296
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 (la recristalización se realizó mediante el uso de heptano en la etapa de obtención de alcohol picolílico; y no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando el 2-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol obtenido en la etapa (71a) para obtener el compuesto del título (320 mg, rendimiento total 8,5%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,26 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,91-2,04 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,57 (1H, t, J = 7 Hz), 3,98-4,28 (4H, m), 4,36 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,37 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,80 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,80 (0,5H, d, J = 13 Hz), 6,78-6,87 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,36-7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 72
Sal de sodio de 2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
297 
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(72a) 2-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
298
A (S)-(-)-1,2,4-butanotriol (30 g, 283 mmoles), acetona (200 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,4 g,7,36 mmoles) se les añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina (4 ml) y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 350 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=18/82\rightarrow6/4) para obtener el compuesto del título (30,2 g, rendimiento: 73%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,83 (2H, c, J = 6 Hz), 2,20 (1H, t, J = 6 Hz), 3,60 (1H, t, J = 8 Hz), 3,80 (2H, c, J = 6 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 4,27 (1H, quint, J = 6 Hz)
(72b) Sal de sodio de 2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
299
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 (la recristalización se realizó mediante el uso de heptano en la etapa de obtención de alcohol picolílico; y no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando el 2-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol obtenido en la etapa (72a) anterior para obtener el compuesto del título (386 mg, rendimiento total 10,1%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,25 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,57 (1H, t, J = 8 Hz), 4,00-4,27 (4H, m), 4,37 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,37 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J = 13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J = 13 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 73
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
300 
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(73a) (8-Metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)acetato de metilo
301
Una mezcla del 1,3-dioxolano-2,2-diildimetanol (4 g, 29,8 mmoles) obtenido separadamente de la misma manera que en las etapas (4a) a (4c), acetoacetato de metilo (4,9 ml, 45,4 mmoles), ortoformiato de trietilo (5,2 ml, 31,3 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (163 mg, 0,856 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla, se le añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y con una disolución salina, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0-3/1-1/1). La fracción deseada se concentró para obtener el compuesto del título (3,46 g, rendimiento 50,0%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,41 (3H, s), 2,75 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,60 (2H, d, J = 12 Hz), 3,65 (2H, d, J = 12 Hz), 3,84 (4H, s).
(73b) 2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol
302
A una disolución en THF (40 ml) de (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)acetato de metilo (3,46 g, 14,9 mmoles) obtenido en la etapa (73a), se le añadió hidruro de litio y aluminio (679 mg, 17,9 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de terminar la reacción añadiendo sucesivamente agua (0,68 ml), se añadieron a esto una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,68 ml), y agua (2 ml), sulfato de sodio anhidro y celite. La mezcla se filtró a través de un filtro de vidrio. El precipitado se lavó con acetato de etilo y se concentró para obtener el compuesto del título (2,96 g, rendimiento 97,3%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,27 (3H, s), 1,81 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, dt, J = 6, 7 Hz), 3,55 (2H, d, J = 12 Hz), 3,60 (2H, d, J = 12 Hz), 3,72-3,89 (4H, m), 4,31 (1H, t, J = 6 Hz).
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(73c) Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
303
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 utilizando 2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol obtenido en la etapa (73b) anterior para obtener el compuesto del título (298 mg, rendimiento total 15,1%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,38 (3H, s), 2,11-2,20 (5H, m), 3,62 (2H, d, J = 12 Hz), 3,66 (2H, d, J = 12 Hz), 3,79-3,90 (4H, m), 4,11 (2H, t, J = 7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13 Hz), 6,80-6,87 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,45 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 74
Sal de sodio de 5-metil-2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
304
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (4f) a (4j) del Ejemplo 4 utilizando el 2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol obtenido en la etapa (73b) anterior y 5-metil-1H-benzimidazo-2-tiol obtenido en la etapa (47a) para obtener el compuesto del título (188 mg, rendimiento total 12,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,38 (3H, s), 2,09-2,20 (5H, m), 2,34 (3H, s), 3,62 (2H, d, J = 12 Hz), 3,66 (2H, d, J = 12 Hz), 3,77-3,92 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 75
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
305 
\newpage
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5d) a (5h) del Ejemplo 5 (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando el 2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol obtenido en la etapa (73b) anterior y 1-oxido de 4-cloro-2-metilpiridina obtenido en la etapa (57a) para obtener el compuesto del título (860 mg, rendimiento total 20,2%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,31 (3H, s), 2,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, d, J = 12 Hz), 3,64 (2H, d, J = 12 Hz), 3,78-4,03 (6H, m), 4,45 (1H, d, J = 12 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12 Hz), 6,71-6,90 (4H, m), 7,37-7,48 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 76
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(9-metil-1,5,8,10-tetraoxaespiro[5,5]undec-9-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
306
(76a) 2,2-bis((benciloxi)metil)-1,3-dioxano
307
Una mezcla de 1,3-bis(benciloxi)acetona (20 g, 73,9 mmoles) obtenida de la misma manera que en la etapa (4a) anterior, 1,3-propanodiol (54 ml, 747 mmoles), ortoformiato de trietilo (13 ml, 78,2 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (394 mg, 2,07 mmoles) se agitó a 50ºC durante 14,5 horas. A la mezcla, se le añadieron a una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0-3/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (17,46 g, rendimiento 71,9%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,60 (2H, quint, J = 6 Hz), 3,60 (4H, s), 3,82 (4H, t, J = 6 Hz), 4,49 (4H, s), 7,22-7,35 (10H, m).
(76b) 1,3-dioxano-2,2-diildimetanol
308
A una disolución en acetato de etilo (200 ml) de 2,2-bis((benciloxi)metil)-1,3-dioxano (17,46 g, 53,2 mmoles) obtenido en la etapa (76a) anterior, se le añadió hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, humedad (max. agua 50%)) (1,7 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 46 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y a catalizador se eliminó mediante filtración, y después, se realizó el lavado con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (7,67 g, rendimiento 97,3%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,58 (2H, quint, J = 6 Hz), 3,47 (4H, d, J = 6 Hz), 3,80 (4H, t, J = 6 Hz), 4,43 (2H, t, J = 6 Hz).
(76c) (9-metil-1,5,8,10-tetraoxaespiro[5,5]undec-9-il)acetato de metilo
309
Una mezcla de 1,3-dioxano-2,2-diildimetanol (4 g, 27 mmoles) obtenido en la etapa (76b) anterior, acetoacetato de metilo (4,4 ml, 40,8 mmoles), ortoformiato de trietilo (4,6 ml, 27,7 mmoles), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (160 mg, 0,843 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la mezcla, se le añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y una disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=1/0-4/1-1/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (1,60 g, rendimiento 24,1%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,39 (3H, s), 1,53-1,63 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,56 (3H, s), 3,70-3,86 (8H, m).
(76d) 2-(9-metil-1,5,8,10-tetraoxaespiro[5,5]undec-9-il)etanol
310
A una disolución en THF (20 ml) del (9-metil-1,5,8,10-tetraoxaespiro[5,5]undec-9-il)acetato de metilo (1,6 g, 6,5 mmoles) obtenido en la etapa (76c), se le añadió hidruro de litio y aluminio (300 mg, 7,9 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante una hora. Después de terminar la reacción añadiendo sucesivamente agua (0,3 ml), una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,3 ml), y agua (0,9 ml), se añadieron a esto sulfato de sodio anhidro y celite. La mezcla se filtró a través de un filtro de vidrio. El precipitado se lavó con acetato de etilo y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, disolvente de elución: gradiente de heptano/acetato de etilo=3/1-1/4). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto del título (950 mg, rendimiento 67,0%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,24 (3H, s), 1,53-1,63 (2H, m), 1,78 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, dt, J = 6, 7 Hz), 3,67-3,85 (8H, m), 4,30 (1H, t, J = 6 Hz).
(76e) Sal de sodio de 2-(((4-(2-(9-metil-1,5,8,10-tetraoxaespiro[5,5]undec-9-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
311
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5d) a (5h) del Ejemplo 5 (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando el 2-(9-metil-1,5,8,10-tetraoxaespiro[5,5]undec-9-il)etanol obtenido en la etapa (76d) anterior para obtener el compuesto del título (228 mg, rendimiento total 11,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,28 (3H, s), 1,53-1,64 (2H, m), 2,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,68-4,00 (10H, m), 4,46 (1H, d, J = 12 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12 Hz), 6,72-6,90 (4H, m), 7,36-7,47 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 77
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
312
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5f) a (5h) anterior (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtenido en la etapa (12b) y 6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2'.3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol para obtener el compuesto del título (137 mg, rendimiento total 25,8%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,32 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,03-2,14 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,70-3,82 (2H, m), 3,92-4,02 (2H, m), 4,09 (2H, d, J = 7 Hz), 4,14 (4H, s), 4,32 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,83 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 78
Sal de sodio de 6-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]benzimidazol
313
(78a) 5,6-dinitro-1,3-benzodioxol
314
Una mezcla de 5-nitro-1,3-benzodioxol (10 g, 59,8 mmoles), nitrato de tetrametilamonio (10,6 g, 77,7 mmoles) y diclorometano (100 ml) se agitó enfriando con hielo y después se añadió gota a gota a esto anhídrido trifluorometanosulfónico (13,1 ml, 77,7 mmoles) por debajo de 7ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se agitó enfriando con hielo y a esto se añadieron nitrato de tetrametilamonio (4,07 g, 29,9 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (5,03 ml, 29,9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y hielo. La mezcla se agitó y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio y se filtraron mediante gel de sílice. El producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (7,4 g, 58,3%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 6,27 (2H, s), 7,31 (2H, s).
(78b) 1,3-benzodioxol-5,6-diamina
315
Una mezcla de 5,6-dinitro-1,3-benzodioxol (7,4 g, 34,9 mmoles) obtenido en la etapa (78a) anterior, y paladio-carbono al 10% (que contenía 50% de agua, 1,09 g), metanol (200 ml), y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró para obtener una mezcla (6,48 g) que contenía el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 4,10 (4H, s ancho), 5,67 (2H, s), 6,23 (2H, s).
(78c) 5H-[1,3]dioxol[4,5-f]benzimidazo-6-tiol
316
La mezcla (6,48 g) que contenía la 1,3-benzodioxol-5,6-diamina obtenida en la etapa (78b) anterior se disolvió en metanol (100 ml). A la mezcla, se le añadió disulfuro de carbono (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo sólido, se le añadió acetato de etilo y se realizó la filtración. El sólido se lavó añadiendo tetrahidrofurano, acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido y la sustancia insoluble se recogió mediante filtración, se secó a presión reducida a temperatura ambiente durante 2 horas en un desecador para obtener el compuesto del título (3,8 g, 56,1% a partir de 5,6-dinitro-1,3-benzodioxol) en forma de un sólido de color pardo.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 5,99 (2H, s), 6,74 (2H, s), 12,36 (2H, s ancho).
(78d) Sal de sodio de 6-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]benzimidazol
317
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5f) a (5h) del Ejemplo 5 utilizando el (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtenido en la etapa (12b) anterior y el 5H-[1,3]dioxol[4,5-f]benzimidazo-6-tiol obtenido en la etapa (78c) anterior para obtener el compuesto del título (347 mg, rendimiento total 51,9%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,32 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,03-2,13 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,71-3,81 (2H, m), 3,93-4,02 (2H, m), 4,09 (2H, d, J = 7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13 Hz), 5,82 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 79
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino [2,3-f]benzimidazol
318
(79a) 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida
319
Una mezcla de la 4-cloro-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida (5 g, 20,8 mmoles) obtenida de la misma manera que en la etapa (92a), (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (3,34 g, 22,8 mmoles) obtenido de la misma manera que en la etapa (11a), hidróxido de potasio (2,57 g, 45,8 mmoles) y tolueno (50 ml) se calentó a reflujo equipado con un dispositivo Dean-Stark durante 7 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se lavó con agua y una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en tolueno-heptano-acetato de etilo y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice NH (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=2/1\rightarrow 1/1). La fracción que contenía el producto deseado se concentró y el residuo sólido se lavó con heptano y se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (5,39 g, 73,9%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,09 (6H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 6 Hz), 2,02-2,10 (1H, m), 3,51-3,65 (2H, m), 3,74 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,16 (2H, d, J = 7 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 6 Hz).
(79b) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
320
Se repitió el mismo procedimiento de la misma manera que en las etapas (92d) y (5f) a (5h) (no se realizó una operación de reprecipitación en la etapa de oxidación con ácido 3-cloroperbenzoico) utilizando la 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida obtenida en la etapa (79a) y 6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol para obtener el compuesto del título (373 m, rendimiento total 40,8%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,30 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,82-1,95 (1H, m), 3,53-3,73 (3H, m), 3,79-3,91 (3H, m), 4,14 (4H, s), 4,38 (1H, d, J = 12 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12 Hz), 6,55-6,63 (1H, m), 6,74-6,86 (1H, m), 6,83 (2H, s), 8,28 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 80
Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4,4]non-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
321
(80a) 1,4-Dioxaespiro[4,4]nonan-6-carboxilato de metilo
322
Un condensador de reflujo equipado con un separador de agua Dean-Stark se ancló a un matraz de fondo redondo que contenía 2-ciclopentanonacarboxilato de metilo (2 ml, 16,2 mmoles), etilenglicol (994 \mul, 17,8 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (139 mg, 0,73 mmoles), y benceno (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina (0,22 ml) y la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/9, 1/1) para obtener el compuesto del título (2,12 g, rendimiento 70,3%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,59-1,72 (1H, m), 1,77-1,98 (4H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 2,93 (1H, t, J = 8 Hz), 3,70 (3H, s), 3,86-4,06 (4H, m).
(80b) 1,4-dioxaespiro[4,4]non-6-ilmetanol
323
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (630 mg, 16,6 mmoles) en éter dietílico (30 ml), se le añadió 1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-6-carboxilato de metilo (3,1 g, 16,6 mmoles) obtenido mediante el método de la etapa (80a) anterior a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron sucesivamente agua (0,6 ml), una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (0,6 ml), y agua (1,8 ml) a 0ºC a la mezcla y la mezcla se filtró. Después se añadió agua al producto filtrado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/4, 1/1) para obtener el compuesto del título (1,9 g, rendimiento 72,4%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,51-1,92 (6H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,53-2,69 (1H, ancho), 3,58-3,73 (2H, m), 3,88-4,02 (4H, m).
(80c) Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4,4]non-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
324
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (14a) a (14e) del Ejemplo 14 utilizando el 1,4-dioxaespiro[4,4]non-6-ilmetanol obtenido en la etapa (80b) anterior para obtener el compuesto del título (383 mg, rendimiento total de 5 etapas: 14,6%) en forma de un sólido de color amarillo claro. Obsérvese que en el mismo procedimiento que en la etapa (14c), se utilizó metanol como disolvente en lugar de etanol.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,42-1,80 (5H, m), 1,86-2,01 (1H, m), 2,15 (3H, d, J = 7 Hz), 2,28-2,41 (1H, m), 3,70-3,93 (5H, m), 4,02-4,13 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7,37-7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 81
Sal de sodio de 2-(((4-((3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5,5]undec-9-il)oxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
325
(81a) 3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5,5]undecan-9-ol
326
A la suspensión de hidruro de litio y aluminio (748 mg, 19,7 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), se le añadió una disolución en tetrahidrofurano de mono-2,2-dimetiltrimetilencetal de 1,4-ciclohexanodiona (3,9 g, 19,7 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir sucesivamente agua (0,7 ml), una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (0,7 ml), y agua (2,1 ml) a 0ºC a la mezcla, la mezcla se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/2, 1/1, 2/1) para obtener el compuesto del título (3,6 g, rendimiento: 91,2%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,97 (6H, s), 1,51-1,60 (4H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 2,04-2,14 (2H, m), 3,50 (4H, d, J = 4 Hz), 3,74-3,84 (1H, m).
(81b) Sal de sodio de 2-(((4-((3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5,5]undec-9-il)oxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
327
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (14a) a (14e) del Ejemplo 14 utilizando el 3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5,5]undecan-9-ol obtenido en la etapa (81a) anterior para obtener el compuesto del título (275 mg, rendimiento total de 5 etapas: 3,3%) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que en el mismo procedimiento que en la etapa (14b), después de añadir anhídrido acético, se añadieron 10 equivalentes de trietilamina con respecto a 1-oxido de piridina de derivado para realizar la reacción. En el mismo procedimiento que en la etapa (14c), se utilizó tetrahidrofurano como disolvente en lugar de etanol.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,90 (6H, s), 1,62-1,94 (8H, m), 2,18 (3H, s), 3,45 (4H, d, J = 6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13 Hz), 4,70-4,78 (1H, ancho), 4,81 (1H, d, J = 13 Hz), 6,81-6,88 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 6 Hz), 7,39-7,46 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 82
Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
328 
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(82a) 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetanol
329
Un condensador de reflujo equipado con un separador de agua Dean-Stark se ancló a un matraz de fondo redondo que contenía 4-ciclohexanonacarboxilato de etilo (5 ml, 31,4 mmoles), etilenglicol (1,93 ml, 34,5 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (200 mg, 1,05 mmoles), y benceno (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió trietilamina (181 \mul, 1,3 mmoles) y la mezcla se concentró. Se añadió una disolución en tetrahidrofurano de la sustancia bruta resultante a una suspensión en tetrahidrofurano (30 ml) de hidruro de litio y aluminio (1,31 g, 34,5 mmoles) a 0ºC. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas, se añadieron sucesivamente a la mezcla agua (1,3 ml), una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (1,3 ml), y agua (3,9 ml) a 0ºC. Después de secar sobre sulfato de sodio, la mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/2, 1/1, 2/1) para obtener el compuesto del título (4,6 g, rendimiento: 85,1%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,20-1,33 (3H, m), 1,48-1,61 (2H, m), 1,74-1,82 (4H, m), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92-3,96 (4H, m).
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(82b) Sal de sodio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
330
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (14a) a (14b) del Ejemplo 14 y las etapas (7d) a (7f) del Ejemplo 7 utilizando el 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilmetanol obtenido en la etapa (82a) anterior para obtener el compuesto del título (115 mg, rendimiento total de 5 etapas: 7,3%) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que, en el mismo procedimiento que en la etapa (14b), después de añadir anhídrido acético, se añadieron 2 equivalentes de trietilamina con respecto al 1-oxido de piridina del derivado para realizar la reacción.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,23-1,55 (4H, m), 1,65-1,89 (5H, m), 2,19 (3H, s), 3,81-3,95 (6H, m), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 83
Sal de sodio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
331 
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(83a) 4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida
332
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (92c) del Ejemplo 92 utilizando el 5,9-dioxaespiro[3,5]nonan-7-ol obtenido separadamente en el método de etapas (9a) a (9e) del Ejemplo 9, y la 4-cloro-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida obtenida en el método de la etapa (92a) del Ejemplo 92 para obtener el compuesto del título (1,69 g, rendimiento 97%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,12-1,31 (6H, d, J = 6 Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 2,24-2,34 (4H, m), 3,45-3,63 (1H, m), 3,72-3,87 (1H, m), 3,90 (2H, dd, J = 5, 12 Hz), 4,05-4,15 (2H, m), 4,36-4,44 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6 Hz).
(6H se perdió puesto que se solapó con el pico de un H_{2}O contenido a 1,4-1,7 ppm)
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(83b) (4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metanol 
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333 
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A una disolución en tetrahidrofurano (60 ml) de la 4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida (1,69 g, 4,85 mmoles) obtenida en la etapa (83a), se le añadió hidruro de litio y aluminio (552 mg, 14,5 mmoles) de -6 a -5ºC y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron sucesivamente a la mezcla agua (0,55 ml), una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (0,55 ml), y agua (1,65 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio, la mezcla se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano, acetato de etilo/heptano=1/1, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (560 mg, rendimiento 45,9%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,65 (2H, quint, J = 8 Hz), 2,14 (2H, t, J = 8 Hz), 2,23 (2H, t, J = 8 Hz), 3,77 (2H, dd, J = 3, 13 Hz), 3,99-4,06 (2H, m), 4,44-4,49 (3H, m), 6,82 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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(83c) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol sal de sodio 
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334 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (9h) a (9j) del Ejemplo 9 utilizando el (4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metanol obtenido en la etapa (83b) anterior para obtener el compuesto del título (100 mg, rendimiento total de 3 etapas: 50%) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que, en el mismo procedimiento que en la etapa (9h), se añadió a la mezcla de reacción 2-mercaptobenzimidazol y se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas, y después de eso, se añadieron a esto 3 equivalentes de hidróxido de potasio con respecto al alcohol. Se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 6 horas.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,56-1,70 (2H, m), 2,04-2,24 (4H, m), 3,44-3,53 (1H, m), 3,60-3,72 (2H, m), 3,80 (1H, dd, J = 2, 13 Hz), 3,96 (1H, t, J = 2 Hz), 4,41 (1H, d, J = 12 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3 Hz), 6,81-6,91 (3H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 6 Hz).
\newpage
Ejemplo 84
Sal de sodio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-1H-benzimidazol
335 
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(84a) Benzoato de 2,2-dietoxietilo
336
A una disolución en piridina (30 ml) de dietilacetal de glicol aldehído (19,8 g, 148 mmoles), se le añadió gota a gota cloruro de benzoilo (51,7 ml, 444 mmoles) de -20 a 30ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 167 horas y 50 minutos. Después de añadir a la mezcla metanol y agua, se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una disolución salina saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano, acetato de etilo/heptano=1/9). Después de eso, se realizó de nuevo la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano, acetato de etilo/heptano=1/100, 1/30, 1/10) para obtener el compuesto del título (34 g, rendimiento: 96,4%) en forma de un aceite de color verde claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,24 (6H, t, J = 7 Hz), 3,58-3,68 (2H, m), 3,72-3,82 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 4,83 (1H, t, J = 6 Hz), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54-7,60 (1H, m), 8,02-8,09 (2H, m).
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(84b) Benzoato de 5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetilo
337
Un condensador de reflujo equipado con un separador de agua Dean-Stark se ancló a un matraz de fondo redondo que contenía benzoato de 2,2-dietoxietilo (33 g, 139 mmoles) obtenido en la etapa (84a) anterior, 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano (15,6 g, 153 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (2,64 g, 13,9 mmoles), y tolueno (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadieron trietilamina (10 ml), acetato de etilo (100 ml), y gel de sílice (50 g). La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/30, 1/10) para obtener el compuesto del título (25,5 g, rendimiento 73,9%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,32-0,39 (2H, m), 0,68-0,76 (2H, m), 3,29 (2H, d, J = 12 Hz), 4,16 (2H, d, J = 12 Hz), 4,41 (2H, d, J = 5 Hz), 4,98 (1H, t, J = 5 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,52-7,58 (1H, m), 8,04-8,09 (2H, m).
(84c) 5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetanol
338
A una mezcla de benzoato de 5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetilo (25,1 g, 101 mmoles) obtenido en la etapa (84b) anterior y metanol (150 ml), se le añadió una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (55,6 ml, 111 mmoles) a una temperatura interna de 0 a 4ºC. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió a la mezcla una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para ajustar pH a aproximadamente 9. La mezcla se concentró a presión reducida a aproximadamente la cantidad de metanol. Se añadió acetato de etilo al residuo y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y después se añadió cloruro de sodio a la capa acuosa obtenida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánicas se combinó y se lavó con una disolución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó mediante destilación para obtener el compuesto del título (10 g, rendimiento: 68,6%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 0,33-0,37 (2H, m), 0,68-0,72 (2H, m), 1,87 (1H, t, J = 6 Hz), 3,28 (2H, d, J = 11 Hz), 3,68 (2H, dd, J = 4, 6 Hz), 4,16 (2H, d, J = 11 Hz), 4,73 (1H, t, J = 4 Hz).
(84d) Sal de sodio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-1H-benzimidazol
339
Se repitió el mismo procedimiento que en la etapa (79a) del Ejemplo 79, la etapa (92d) del Ejemplo 92, la etapa (5f) del Ejemplo 5, y las etapas (9i) a (9j) del Ejemplo 9 utilizando el 5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetanol obtenido en la etapa (84c) anterior para obtener el compuesto del título (298 mg, rendimiento total de 5 etapas: 14,1%) en forma de un sólido de color blanco. Obsérvese que en la misma operación que en la etapa (92d), se utilizó etanol en lugar de metanol. En la misma operación que en la etapa (5f), se utilizó el 5-fluoro-1H-benzimidazo-2-tiol obtenido en la etapa (52a) del Ejemplo 52 en lugar de 2-mercaptobenzimidazol.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,33 (2H, dd, J = 7, 8 Hz), 0,59 (2H, dd, J = 7, 8 Hz), 3,24 (2H, d, J = 12 Hz), 3,92-4,04 (2H, m), 4,09 (2H, d, J = 12 Hz), 4,43 (1H, d, J = 12 Hz), 4,50 (1H, d, J = 12 Hz), 4,94 (1H, t, J = 4 Hz), 6,64-6,78 (1H, m), 6,80-6,98 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2, 10 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 85
Sal de sodio de 2-(((4-(6,8-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
340
(85a) Ciclobutano-1,1-diildimetanol
341
Una disolución en tetrahidrofurano (50 ml) de 1,1-ciclobutanodicarboxilato de dietilo (4,97 g, 24,8 mmoles) se enfrió enfriando con hielo. A la disolución, se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 42,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se terminó añadiendo éter dietílico-agua a la mezcla de reacción. La disolución que tenía compuestos inorgánicos precipitados se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,88 g, 100%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,77-1,82 (4H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,38 (2H, s ancho), 3,75 (4H, s).
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(85b) 7-((benciloxi)metil)-6,8-dioxaespiro[3,5]nonano
342
Una mezcla de ciclobutano-1,1-diildimetanol (2,88 g, 24,8 mmoles) obtenido en la etapa (85a) anterior, benciloxiacetaldehído (3,72 g, 24,8 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (214 mg, 1,13 mmoles) y tolueno (70 ml) se calentó a reflujo durante una hora mientras se eliminaba el agua mediante un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a esto trietilamina (3 ml), después el disolvente se separó mediante destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 200 g, disolvente de elución: acetato de etilo/heptano=1/50\rightarrow1/9) para obtener el compuesto del título (3,8 g, rendimiento: 48,7%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,54 (2H, t, J = 8 Hz), 1,90 (2H, quint, J = 8 Hz), 2,10 (2H, t, J = 8 Hz), 3,49 (2H, d, J = 4 Hz), 3,52 (2H, d, J = 11 Hz), 4,00 (2H, d, J = 11 Hz), 4,57 (2H, s), 4,67 (1H, t, J = 4 Hz), 7,25-7,33 (5H, m).
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(85c) 6,8-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetanol
343
Una mezcla de 7-((benciloxi)metil)-6,8-dioxaespiro[3,5]nonano (3,8 g, 15,3 mmoles) obtenido en la etapa (85b) anterior, hidróxido de paladio al 20% (800 mg), y acetato de etilo (70 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (2,0 g, rendimiento: 82,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,56 (2H, t, J = 8 Hz), 1,83 (1H, t, J = 4 Hz), 1,92 (2H, quint, J = 8 Hz), 2,10 (2H, t, J = 8 Hz), 3,54 (2H, d, J = 11 Hz), 3,60 (2H, t, J = 5 Hz), 4,02 (2H, d, J = 11 Hz), 4,56 (1H, t, J = 4 Hz).
(85d) Sal de sodio de 2-(((4-(6,8-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
3430
Se repitió el mismo método que en las etapas (62c) y (8d) a (8g) utilizando el alcohol obtenido en la etapa (85c) anterior para obtener el compuesto del título (198 mg, rendimiento total 13,6%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,51 (2H, t, J = 8 Hz), 1,85 (2H, quint, J = 8 Hz), 1,98 (2H, t, J = 8 Hz), 2,16 (3H, s), 3,54 (2H, d, J = 10 Hz), 3,97 (2H, d, J = 10 Hz), 4,01 (2H, d, J = 4 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,76 (1H, d, J = 13 Hz), 4,86 (1H, t, J = 4 Hz), 6,83-6,85 (2H, m), 6,92 (1H, d J = 6 Hz), 7,41-7,43 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 86
Sal de sodio de 2-(((4-(2-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
344
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (1c) a (1g) del Ejemplo 1 utilizando 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-etanol (1,00 g, 6,24 mmoles) para obtener el compuesto del título (138 mg, 0,31 mmoles) en forma de un sólido de color beige.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,68 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,96-2,07 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 11 Hz), 3,53 (2H, d, J = 11 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 4,65 (1H, t, J = 5 Hz), 4,74 (1H, d, J = 13 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 87
Sal de sodio de 2-(((4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
345
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (1c) a (1g) del Ejemplo 1 utilizando glicerol formal (1,76 ml, 20,3 mmoles) para obtener el compuesto del título (87 mg, 0,22 mmoles) en forma de un sólido de color beige.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,18 (3H, s), 3,68-3,74 (1H, m), 4,01 (1H, t, J = 8 Hz), 4,06-4,17 (2H, m), 4,33-4,43 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 13 Hz), 4,85 (1H, s), 4,94 (1H, s), 6,78-6,88 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,36-7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 88
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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346 
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Más abajo se describe otro método de síntesis realizado en el Ejemplo 20.
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(88a) Isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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347 
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Una disolución en tolueno (4 ml) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmoles), complejo de isopropóxido de circonio(IV)-isopropanol (295 mg, 0,76 mmoles) y N,N,N',N'-(-)-tetrametil-(D)-tartaramida (396 mg, 1,94 mmoles) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 40ºC durante una hora. Después de enfriar la disolución a temperatura ambiente, se añadió N,N-diisopropiletilamina (91 \mul, 0,52 mmoles) y con posterioridad, se añadió gota a gota a la mezcla hidroperóxido de cumeno (243 \mul, 1,32 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 30 g, disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 7:3, 1;1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron para obtener el compuesto del título (328 mg, rendimiento: 63%) en forma de una espuma incolora.
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm \times 25 cm)
eluyente: hexano/etanol=3/2 (v/v), velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección: UV (254 nm).
(Resultados del análisis)
Tiempo de retención: 17,5 minutos, exceso enantiomérico: ee 99%.
(88b) Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
348
Se repitió el mismo procedimiento en el Ejemplo 20b para formar una sal de sodio para obtener el compuesto del título (299 mg, rendimiento: 88%) en forma de un sólido de color blanco.
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm \times 25 cm)
eluyente: hexano/etanol=3/2 (v/v), velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección: UV(254 nm).
(Resultados del análisis)
Tiempo de retención: 18,0 minutos, exceso enantiomérico: ee 99%.
Rotación específica: \alpha_{D}^{22,4}=+78,51 (c=0,5, EtOH).
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Ejemplo 89
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
349
Más abajo se describe otro método de síntesis realizado en el Ejemplo 20.
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(89a) Isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
350
Una mezcla de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
(500 mg, 1,21 mmoles) y N,N,N',N'-(-)-tetrametil-(D)-tartaramida (396 mg, 1,94 mmoles) en tolueno (4 ml) se disolvió calentando a 40ºC durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetrabutóxido de hafnio (315 \muL, 0,78 mmoles) a la mezcla y adicionalmente se agitó a la misma temperatura durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió N,N-diisopropiletilamina (90 \mul, 0,52 mmoles) y con posterioridad, se añadió gota a gota a la mezcla hidroperóxido de cumeno (267 \mul, 1,46 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 80%) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH: 30 g, disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 7:3, 1;1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron para obtener el compuesto del título (206 mg, rendimiento: 40%) en forma de una espuma incolora.
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm \times 25 cm)
eluyente: hexano/etanol=3/2 (v/v), velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección: UV (254 nm).
(Resultados del análisis)
Tiempo de retención: 17,2 minutos, exceso enantiomérico: ee 90%.
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(89b) Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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351 
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Se repitió el mismo procedimiento en el Ejemplo 20b para formar una sal de sodio para obtener el compuesto del título (182 mg, rendimiento: 84%) en forma de un sólido de color blanco.
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm \times 25 cm)
eluyente: hexano/etanol=3/2 (v/v), velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección: UV (254 nm).
(Resultados del análisis)
Tiempo de retención: 18,1 minutos, exceso enantiomérico: ee 89%.
\newpage
Ejemplo 90
Isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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352 
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Más abajo se describe otro método de síntesis realizado en el Ejemplo 20..
A un matraz, se le añadieron (S)-(-)-2-(3,5-di-terc-butilsalicilidenoamino)-3,3-dimetil-1-butanol (115 mg, 0,35 mmoles), vanadilacetilacetona (64 mg, 0,24 mmoles), y acetonitrilo (0,8 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se añadió a una disolución en diclorometano (3 mL) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmoles) preparada en otro matraz, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno (150 \mul) dividiendo la cantidad de la disolución 15 veces (10 \mul cada vez) durante 20 horas y la mezcla se agitó adicionalmente durante 24 horas. Después de añadir una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (3 mL) y agitar la mezcla durante 48 horas, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio a la mezcla y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH 30 g, disolvente de elución: gradiente de acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 7:3, 1;1). Las fracciones que contenían el compuesto del título se recogieron con acetato de etilo y se concentraron para obtener el compuesto del título (76 mg, rendimiento: 15%) en forma de una espuma incolora.
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK IA
(fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm \times 25 cm)
eluyente: hexano/etanol=3/2 (v/v), velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección: UV (254 nm).
(Resultados del análisis)
Tiempo de retención: 19,9 minutos, exceso enantiomérico: ee 45%.
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Ejemplo 91
Sal de sodio de un isómero óptico de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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353
Se preparó una disolución en etanol de la sal de sodio (racemato) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (192 mg) y se separó mediante HPLC (columna: CHIRALCEL OD-H 2 cm \times 25 cm (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: etanol/n-hexano=3/2, velocidad de flujo: 3,0 ml/min, longitud de onda de detección: 254 nm). Inmediatamente después de obtener las fracciones, se añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml) a cada una de las fracciones. Las fracciones que contenían isómeros ópticos de tiempo de retención corto y largo se recogieron respectivamente y se separaron con acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica de cada una de las fracciones se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a destilación azeotrópica con éter dietílico.
El residuo del isómero óptico con tiempo de retención corto se sometió a las mismas operaciones de fraccionamiento mediante HPLC, separación, secado y concentración como se ha mencionado antes. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH 20 g, disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol=10/1). Después de eso, se realizaron los mismos fraccionamiento mediante HPLC, separación, secado, concentración y destilación azeotrópica con éter dietílico como se ha mencionado antes para obtener una forma libre del isómero óptico (20 mg) con tiempo de retención corto en forma de un sólido incoloro.
El residuo del isómero óptico con tiempo de retención largo se sometió a los mismos fraccionamiento mediante HPLC, separación, secado, concentración, y destilación azeotrópica con éter dietílico como se ha mencionado antes para obtener una forma libre del isómero óptico (14 mg) tiempo de retención largo en forma de un sólido incoloro.
Cada uno de los isómeros ópticos libres se sometió a la operación para convertirlo en una sal de sodio de la misma manera que en la etapa (11i) del Ejemplo 11 para obtener una sal de sodio (18 mg) del isómero óptico con tiempo de retención corto y una sal de sodio (14 mg) del isómero óptico con tiempo de retención largo, ambos en forma de un sólido incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}); Con respecto a las sales de sodio de ambos isómeros ópticos, se obtuvo la misma lista que en el caso de la sal de sodio (recemato) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm \times 25 cm)
eluyente: hexano/etanol=4/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección: UV: (280 nm).
(Resultados del análisis)
Con respecto a la sal de sodio de un isómero óptico con tiempo de retención corto,
tiempo de retención: 36 minutos, exceso enantiomérico: ee >98,0%.
rotación específica: \alpha_{D}^{25,5}=+107,73 (c=0,32, EtOH).
Con respecto a la sal de sodio de un isómero óptico con tiempo de retención largo,
tiempo de retención: 44 minutos, exceso enantiomérico: ee >98,0%.
rotación específica: \alpha_{D}^{25,0}=-115,85 (c=0,19, EtOH).
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Ejemplo 92
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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354
(92a) 4-cloro-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida
355
Se diluyó cloruro de tionilo (60 ml, 823 mmoles) con tolueno (100 ml) y se calentó a 45ºC. A la mezcla, se le añadió N,N-dimetilformamida (16 ml, 207 mmoles) y la mezcla resultante se agitó en las mismas condiciones durante una hora. A la mezcla, se le añadió ácido picolínico (25 g, 203 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una hora y 20 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción y añadir diisopropilamina (185 ml, 807 mmoles) y acetonitrilo (500 ml) al residuo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas y 30 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se separó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (31,1 g, rendimiento: 63,6%) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,11 (6H, d, J = 7 Hz), 1,43 (6H, d, J = 6 Hz), 3,54-3,66 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 8,51-8,56 (1H, m).
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(92b) 4-cloro-3-etil-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida
356
A una disolución en tetrahidrofurano (deshidratado) (50 ml) de diisopropilamina (1,35 g, 13,3 mmoles), n-butil litio (disolución 1,6 M en hexano, 6,75 ml, 10,8 mmoles) se le añadió gota a gota enfriando con hielo en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó en las mismas condiciones durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a -70ºC, se añadió a la mezcla una disolución en tetrahidrofurano de la 4-cloro-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida (2 g, 8,31 mmoles) obtenida en la etapa (92a) anterior y la mezcla resultante se agitó a -70ºC durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió yoduro de etilo (798 \mul, 10 mmoles) y la mezcla resultante se agitó de -70ºC a 0ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,9 g, rendimiento: 85,1%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,15 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (6H, d, J = 7 Hz), 2,70-2,84 (2H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6 Hz).
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(92c) 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etil-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida
357
A una disolución en dimetilsulfóxido (20 ml) de la 4-cloro-3-etil-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida (1 g, 3,72 mmoles) obtenida en la etapa (92b) anterior, se le añadió hidruro de sodio oleoso, en aceite (195 mg, 4,46 mmoles puesto que el contenido se consideró como el 55%) a temperatura ambiente. A la mezcla, se le añadió el (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (598 mg, 4,09 mmoles) obtenido en el Ejemplo (11a) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla se lavó dos veces con una disolución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (520 mg, rendimiento: 36,9%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,10-1,22 (9H, m), 1,44 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,58 (6H, d, J = 7 Hz), 2,14-2,22 (1H, m), 2,55-2,66 (2H, m), 3,46-3,60 (2H, m), 3,86-3,98 (2H, m), 4,10-4,26 (4H, m), 6,77 (1H, d, J = 6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6 Hz).
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(92d) (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metanol 
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358 
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A una disolución en tetrahidrofurano (10 ml) de la 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etil-N,N-diisopropilpiridino-2-carboxamida (520 mg, 1,37 mmoles) obtenido en la etapa (92c) anterior, se le añadió hidruro de litio y aluminio (156 mg, 4,11 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó enfriando con hielo durante una hora. A la mezcla de reacción, se le añadieron sucesivamente agua (0,2 ml), una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,2 ml), y agua (0,6 ml). Después, mezcla se filtró a través de celite y el disolvente se separó mediante destilación del producto filtrado a presión reducida. A una disolución en metanol (20 ml) del residuo, se le añadió borohidruro de sodio (51,8 mg, 1,37 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución salina saturada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para obtener un producto bruto del compuesto del título (456 mg, rendimiento: 118%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,09 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,14-2,22 (1H, m), 2,52 (2H, c, J = 7 Hz), 3,90 (2H, dd, J = 5, 12 Hz), 4,08-4,22 (4H, m), 4,71 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6 Hz).
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(92e) Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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359 
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Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (6d), (6e), y (6f) del Ejemplo 6 utilizando el (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metanol obtenido en la etapa (92d) anterior para obtener el compuesto del título (159 mg, rendimiento global: 25%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,07 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,06-2,16 (1H, m), 2,62-2,82 (2H, m), 3,78 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,09 (2H, d, J = 10 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13 Hz), 6,80-6,98 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 6 Hz), 7,38-7,48 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 93
Sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
360
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5f) a (5h) utilizando el (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol, que se obtuvo sometiendo el monohidrato de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 96(5) a destilación azeotrópica con tolueno, y 6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol, para obtener el compuesto del título (395 mg, rendimiento total 61,7%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,32 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,00-2,13 (1H, m), 2,18 (6H, s), 3,69-3,86 (4H, m), 3,91-4,03 (2H, m), 4,14 (4H, s), 4,31 (1H, d, J = 12 Hz), 4,70 (1H, d, J = 12 Hz), 6,82 (2H, s), 8,19 (1H, s).
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Ejemplo 94
Sal de sodio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
361
362
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5d) a (5h) utilizando el 2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol y el 6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo (73b) para obtener el compuesto del título (110 mg, contenido: 93,5%, rendimiento total 9,2%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,39 (3H, s), 2,05-2,23 (5H, m), 3,56-3,72 (4H, m), 3,75-3,93 (4H, m), 4,02-4,22 (6H, m), 4,31 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 95
Sal de sodio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
363
Se repitió el mismo procedimiento que en las etapas (5f) a (5h) utilizando el (4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtenido en el Ejemplo (2d) y 6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino-[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol para obtener el compuesto del título (364 mg, rendimiento total 55,6%) en forma de un sólido de color rosa claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,26-0,40 (2H, m), 0,50-0,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 12 Hz), 4,09 (2H, d, J = 4 Hz), 4,12 (2H, d, J = 12 Hz), 4,15 (4H, s), 4,33 (1H, d, J = 13 Hz), 4,76 (1H, d, J = 13 Hz), 5,02 (1H, t, J = 4 Hz), 6,83 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 96
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
364
(1) El isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (429 mg, 1 mmoles) se disolvió en etanol (0,85 ml) y a esto se añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml, 1 mmoles). Después de concentrar la mezcla a presión reducida y añadir a esto etanol (0,85 ml), la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano (0,85 ml), y después, se añadió éter terc-butilmetílico (8 ml) para enturbiar la mezcla (turbidez de color blanco). Después de dejar estar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, el precipitado generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (191 mg, rendimiento 42%) (lote A) en forma de un sólido de color blanco.
(2) El isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (490 mg, 1,14 mmoles, exceso enantiomérico: ee 98%) se disolvió en etanol (0,98 ml) y a esto se añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,14 ml, 1,14 mmoles). Después de concentrar la mezcla a presión reducida y añadir a esto etanol (0,98 ml), la mezcla se concentró a presión reducida. Esta operación se repitió dos veces. Después de añadir acetato de etilo (6 ml), se añadió el compuesto del título obtenido en la etapa (1) (lote A) como siembra a la mezcla. La mezcla se concentró a presión reducida. Después de añadir acetato de etilo (8 ml), se añadió el compuesto del título obtenido en la etapa (1) (lote A) como siembra a la mezcla, la mezcla se dejó estar a temperatura ambiente durante una hora y 13 minutos. Se añadió nuevamente acetato de etilo (2 ml) a la mezcla, la mezcla se dejó estar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (309 mg, rendimiento 60%) (lote B) en forma de cristales de color blanco.
(3) A una disolución en etanol (8 ml) de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (4 g, 9,31 mmoles), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (9,31 mmoles, 9,31 mmoles). Después de agitar la mezcla En las mismas condiciones durante 2 horas, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se añadió etanol (8 ml) al residuo y se destiló a presión reducida. Después de repetir esta operación dos veces, se añadió acetato de etilo (80 ml) al residuo, el compuesto del título (lote B) obtenido en la etapa (2) se añadió como cristal de siembra y la mezcla resultante se dejó estar a temperatura ambiente durante la noche. Después de dejar estar adicionalmente a 4ºC durante la noche, el precipitado generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,1 g, rendimiento: 25,9%) (lote C) en forma de cristales de color amarillo claro. Parte del disolvente del producto filtrado obtenido de este modo se separó mediante destilación a presión reducida. Los cristales resultantes, después de dejarlos estar a temperatura ambiente durante 2 horas, se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del título (2,5 g, rendimiento: 59,5%) (lote D) en forma de cristales de color amarillo claro.
(4) A una disolución en etanol (10 ml) de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (200 mg, 0,466 mmoles, exceso enantiomérico: ee 77,1%), se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (466 \mul, 0,466 mmoles) a temperatura ambiente, y después de eso, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de añadir etanol (10 ml), la mezcla se concentró a presión reducida. Esta operación se repitió dos veces. Al residuo, se le añadió acetato de etilo (40 ml), y la suspensión resultante se disolvió en etanol. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo (4 ml) y etanol (2 ml). Después, el compuesto del título (lote D) obtenido en la etapa (3) se añadió como siembra y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 2-propanol (0,4 ml) y acetato de etilo (4 ml) y después, se añadió el compuesto del título (lote D) obtenido en la etapa (3) como siembra. Después de dejar estar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de disolver la mezcla resultante en etanol (0,2 ml) y acetato de etilo (3 ml), se añadió el compuesto del título (lote D) obtenido en la etapa (3) a temperatura ambiente como siembra mientras se agitaba. En aproximadamente 10 minutos, comenzó a emerger un precipitado. Después de agitar adicionalmente durante aproximadamente 10 minutos, el precipitado generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (44 mg, rendimiento 21%) (lote E) en forma de cristales de color blanco.
(5) El isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (340 mg, 0,792 mmoles, exceso enantiomérico, ee 47%) se disolvió en etanol (4,5 ml) a temperatura ambiente y se añadió a esto gota a gota una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (792 \muL, 0,792 mmoles). La mezcla se concentró a 40ºC a presión reducida. Después de añadir etanol (0,9 ml), la mezcla se concentró a presión reducida. Esta operación se repitió dos veces para eliminar azeotrópicamente el agua. Después de añadir acetato de etilo a la mezcla, la mezcla se agitó a temperatura ambiente, se recogió mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo (4,5 ml) para obtener el compuesto del título (lote F) (230 mg, rendimiento 64,3%) en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto filtrado se sometió a la misma operación para obtener el compuesto del título (lote G) (47 mg, rendimiento: 13,1%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
HPLC:
(Condiciones) columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cm \times 25 cm)
eluyente: hexano/etanol=1/1 (v/v), velocidad de flujo: 0,6 ml/min, detección: UV 254 nm).
(Resultados del análisis)
Lote B: tiempo de retención: 16,7 minutos, exceso enantiomérico: ee 100%;
Lote C: tiempo de retención: 17,2 minutos, exceso enantiomérico: ee 100%;
Lote D: tiempo de retención: 16,8 minutos, exceso enantiomérico: ee 100%;
Lote E: tiempo de retención: 18,0 minutos, exceso enantiomérico: ee 100%;
Lote F: tiempo de retención: 17,1 minutos, exceso enantiomérico: ee 39%;
Lote G: tiempo de retención: 17,1 minutos, exceso enantiomérico: ee 62%.
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Ejemplo 97
Sal de sodio de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (1) 1-oxido de 2,3,5-trimetilpiridina
365
A ácido acético (1,43 kg, 23,83 moles), se le añadió 2,3,5-trimetilpiridina (1,43 kg, 11,80 moles) a lo largo de 15 minutos. Al cabo de 15 minutos, se añadió gota a gota a lo largo de 30 minutos una disolución de peróxido de hidrógeno al 35% (1,38 kg, 14,2 moles), la mezcla se agitó de 90ºC a 95ºC durante la noche. A la mezcla de reacción, se le añadió sulfito de sodio (220 g). La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de carbonato de sodio (2,5 kg) y agua (12 L) y la mezcla se extrajo con cloroformo (3,0 L x 4). La capa orgánica obtenida se concentró hasta que precipitaron los cristales. Al precipitado, se le añadió n-hexano (2,5 L). La mezcla resultante se agitó enfriando con hielo durante la noche. Los cristales resultantes se filtraron para obtener el compuesto deseado (1,53 kg).
(2) 1-oxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina
366
A ácido sulfúrico al 98% (4,93 kg, 49,3 moles), se le añadió 1-oxido de 2,3,5-trimetilpiridina (1,38 kg, 10,1 moles). Después de añadir a esto gota a gota ácido nítrico al 97% (1,44 kg) a lo largo de 50 minutos, la mezcla se calentó a 85ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hidrogenocarbonato de amonio (10,6 kg) y agua (9,0 L). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3,0 L x 3). La capa orgánica obtenida se concentró y se secó a vacío durante la noche para obtener el producto deseado (1,50 kg).
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(3) 1-oxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina
367
A 1-oxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina (850 g, 4,67 moles), se le añadieron agua (400 g) y ácido clorhídrico concentrado al 36% (1,69 kg) y la mezcla se calentó a 70ºC. A la mezcla, se le añadió N,N-dimetilformamida (115 mL) y después la mezcla resultante se calentó a 100ºC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se vertió en una mezcla de carbonato de potasio (1,40 kg) y agua (7 L). La mezcla se extrajo con cloroformo (1,0 L x 3), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto obtenido se agitó durante 2 horas en una mezcla de éter diisopropílico (500 mL) y n-hexano (1,0 L), y después de eso, se realizó la filtración mediante succión. El producto húmedo obtenido se secó a vacío durante la noche para obtener un producto deseado (666,4 g).
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(4) 1-oxido de 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilmetoxi)-2,3,5-trimetilpiridina
368
Una mezcla de 1-oxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina (840 g), (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (688 g) y tolueno (2,52 L) se calentó a reflujo mientras se eliminaba el contenido de agua. Mientras continuaba la deshidratación azeotrópica, se añadió a la mezcla de reacción hidróxido de potasio (0,58 kg) a lo largo de 3 horas y 45 minutos, y la deshidratación azeotrópica continuó durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a 30ºC o menos, y se añadieron acetato de etilo (2,5 L) y una disolución salina al 17% (3,5 L) a la mezcla y después la mezcla se dejó estar durante la noche. La capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 L x 3). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se filtraron a través de celite, y se concentraron a presión reducida para obtener el producto deseado (1,20 kg).
(5) monohidrato de (4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol
369
A una mezcla de N-oxido de 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-2,3,5-trimetilpiridina (1,20 kg) y acetato de sodio (0,18 kg) calentada de 50ºC a 60ºC, se le añadió gota a gota anhídrido acético (1,10 kg) a lo largo de 1,5 horas. Al cabo de 0,5 horas, la mezcla se calentó a 80ºC durante 4,5 horas y se enfrió hasta una temperatura interna de 30ºC o menor, se dejó estar, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (1,0 L) y la disolución se añadió a una mezcla de una disolución acuosa al 48% de hidróxido de sodio (0,71 kg) y agua fría (2,85 L) durante una hora. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas y 45 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo concentrado de este modo, se le añadió agua (3,0 L) y la mezcla se extrajo con tolueno (2,3 L x 4). Las capas de tolueno se combinaron y se lavaron con agua (1,2 L). La capa orgánica obtenida se filtró a través de celite y se concentró. Al residuo obtenido, se le añadió éter diisopropílico (1,15 L) a temperatura ambiente y adicionalmente se añadió agua templada (45ºC, 74 mL). Una vez confirmada la precipitación de los cristales, la mezcla se agitó a 25ºC durante una hora. Después de verter heptano (3,6 L), la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se agitó nuevamente enfriando con hielo durante 5 horas y después se filtró para obtener cristales de color amarillo. A los cristales de color amarillo obtenidos, se les añadió éter diisopropílico (3,5 L) y la mezcla se disolvió a 50ºC. Después de eliminar la materia insoluble mediante filtración, la mezcla se enfrió gradualmente y se dejó estar a 5ºC durante la noche. Los cristales obtenidos se filtraron y se lavaron con heptano (0,5 L) y se secaron con aire para obtener el producto deseado (0,69 kg).
(6) 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
370
A monohidrato de (4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (690 g), se le añadió tolueno para realizar la deshidratación azeotrópica (2,1 L \times 5, 1,75 L \times 1). Al producto concentrado obtenido, se le añadió tolueno (393 mL) para obtener una disolución en tolueno (921 g) de (4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol.
A la disolución en tolueno de (4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (845,7 g, contenido: 61,7%, cantidad: 521,8 g, 1,855 moles), se le añadieron sucesivamente tetrahidrofurano (2609 mL), tolueno (669 mL) y trietilamina (375,3 g, 3,709 moles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó mientras se enfriaba con hielo seco/etanol. Al cabo de 30 minutos desde el comienzo de la refrigeración, se añadió gota a gota durante 42 minutos cloruro de metanosulfonilo (254,9 g, 2,226 moles). Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó enfriando en un baño de hielo. Al cabo de aproximadamente 1,5 horas, se vertió una disolución en tetrahidrofurano (3653 mL) de 2-mercaptobenzimidazol (334,28 g, 2,226 moles) en la mezcla durante 2 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. En la mezcla de reacción, se vertió tolueno (3653 mL) y se añadieron una disolución acuosa al 20% p/p de hidróxido de sodio (1852,4 g) y adicionalmente H_{2}O (2322 mL). De este modo, se realizaron la extracción y la separación. La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución acuosa al 20% p/p de cloruro de amonio (4174 g) y adicionalmente se lavó con H_{2}O (4174 ml).
La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida (40ºC) para obtener una sustancia oleosa de color pardo claro (2,40 kg, que contenía tolueno 1446 mL, tetrahidrofurano 168 mL, calculado a partir del espectro de RMN H^{1}).
El aceite de color pardo obtenido de este modo se transfirió a un recipiente de cristalización, lavado con tolueno (119 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 10 minutos, se vertió terc-butilmetiléter (134 mL) y la mezcla se agitó continuamente a temperatura ambiente. Al cabo de 20 minutos, se añadió terc-butilmetiléter adicional (127 mL) y la mezcla se agitó continuamente a temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos, se añadió gota a gota terc-butilmetiléter adicional (266 mL) durante 20 minutos, y la mezcla se agitó continuamente a temperatura ambiente. Al cabo de 1 minuto, comenzó una nueva adición gota a gota de terc-butilmetiléter (522 mL). Al cabo de 8 minutos, se confirmó la precipitación de los cristales. La adición gota a gota finalizó en una hora y 20 minutos. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 40 minutos, se añadió gota a gota heptano (2348 mL) durante una hora y 17 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Alrededor de 15,5 horas después de la adición gota a gota de heptano, los cristales precipitados se sometieron a filtración mediante succión, se enjuagó con tolueno/terc-butilmetiléter/heptano (587 mL/391 mL/587 mL) y se secaron con vacío. Los cristales húmedos obtenidos de este modo se secaron al aire (50ºC) para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 619,0 g, contenido: 96,5%, cantidad: 597,3 g, rendimiento: 77,8% (cantidad base), pureza HPLC: 98,0%
<Condiciones del análisis HPLC (verificación de la reacción, medición y cuantificación de la pureza mediante HPLC)>
Columna: YMC-Pack Pro C_{1}8 AS-302 (5 \mum, 4,6 mm \times 150 mm I.D.)
Eluyente: Disolución (MeCN/AcONH4 ac. 20 mM = 100/900 (v/v)), disolución B (MeCN/AcONH4 ac. 20 mM = 800/200 (v/v))
Velocidad de Flujo: 1,0 mL/min
Detección: UV 254 nm
Temp. del horno: 25ºC
Temp. de la muestra: 25ºC
Condiciones del Gradiente (tiempo/conc. disolución B): 0,01 min/0%\rightarrow25 min/100%\rightarrow30 min/100%\rightarrow30,01 min/0%\rightarrow40 min/parada
RT= 18,4 min
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(7) Sal de sodio bruta de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
371
El contenido de agua de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol, tolueno, L-(+)-tartrato de dietilo, y N,N-diisopropiletilamina utilizados en la reacción se midió mediante la técnica Karl Fischer (cantidad total: 0,885 g).
Se añadieron sucesivamente 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (580,3 g, contenido: 96,5%, cantidad: 560,0 g, 1,354 moles), tolueno (3864 mL), y H_{2}O (2,81 g, 0,156 moles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó mientras se calentaba a 60ºC. Al cabo de 6 minutos, se añadió L-(+)-tartrato de dietilo (122,9 g, 0,596 moles) con tolueno (560 mL) a la suspensión resultante, y la botella del reactivo se lavó. Al cabo de 30 minutos, se confirmó la disolución. Al cabo de 8 minutos, se añadió tetraisopropóxido de titanio (IV) (77,0 g, 0,271 moles) y la botella del reactivo se lavó con tolueno (56 mL). La mezcla resultante se agitó mientras se calentaba a la misma temperatura durante aproximadamente una hora. La mezcla se enfrió a 8ºC y se añadió N,N-diisopropiletilamina con tolueno (280 mL) (56,01 g, 0,742 moles), y después, la botella del reactivo se lavó. Al cabo de 10 minutos, se le añadió gota a gota una disolución en tolueno (840 mL) de hidroperóxido de cumeno (259,2 g, 1,422 moles) durante 47 minutos y la mezcla se agitó a 8ºC durante aproximadamente 18,5 horas. Se vertió una disolución acuosa al 30% p/p de tiosulfato de sodio (2240 g) enfriada y la mezcla se agitó durante 12 minutos, y después la capa acuosa se descartó. En la capa orgánica, se vertió una disolución acuosa al 4% p/p de hidróxido de sodio (2240 g) y la mezcla se agitó, y se dejó estar. La capa acuosa se separó para obtener una disolución acuosa de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol extraído con la disolución acuosa de hidróxido de sodio en forma de una suspensión de color pardo-amarillo. Se vertió en tolueno (7840 mL), la disolución (2,98 kg) de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpirid-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol extraído con la disolución acuosa de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó. A la mezcla, se le añadieron sucesivamente una disolución acuosa al 20% p/p de ácido acético (400 mL), una disolución acuosa al 8% de NaOH (50 mL), y una disolución acuosa al 20% p/p de ácido acético (8 mL) mientras se agitaba y el pH se ajustó a 8,64. La mezcla se dejó estar y se separó, y la capa acuosa se descartó. La capa orgánica se lavó con una disolución salina acuosa al 5% p/p (2240 g), se separó para obtener una disolución de extracción con tolueno de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (7,31 kg) (contenido de la misma: 567,7 g, 1,322 moles) en forma de una disolución de color pardo-amarillo.
A la disolución de extracción con tolueno obtenida, se le añadió una disolución al 28,3% en metanol de metóxido de sodio (245,6 g, 1,286 moles) durante un minuto mientras se agitaba a temperatura ambiente. Con posterioridad, a esta disolución, se le añadió gota a gota de terc-butilmetiléter (1120 mL) durante 3 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 6 minutos, se confirmó que precipitaban los cristales. La mezcla se agitó continuamente durante aproximadamente 30 minutos. Además, se añadió gota a gota terc-butilmetiléter (7840 mL) a lo largo de 2 horas y 40 minutos y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante la noche.
Alrededor de 13 horas después de añadir gota a gota el terc-butilmetiléter, los cristales precipitados se sometieron a filtración mediante succión, se enjuagaron con tolueno/terc-butilmetiléter (1047 mL/1193 mL) y se secaron a vacío durante 15 minutos. Los cristales húmedos obtenidos de este modo se secaron a presión reducida (40ºC) para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 546,8 g, contenido: 101,7%, cantidad: 546,8 g (puesto que el contenido se consideró como el 100%), rendimiento: 90,9% (cantidad base), pureza HPLC: 98,2%, exceso enantiomérico: ee 100%
<Condiciones de análisis HPLC (verificación de la reacción, medición y cuantificación de la pureza mediante HPLC)>
Columna: YMC-Pack Pro C_{1}8 AS-302 (5 \mum, 4,6 mm \times 150 mm D.I.)
Eluyente: Disolución (MeCN/AcONH4 ac. 20 mM = 100/900 (v/v)), disolución B (MeCN/AcONH4 ac. 20 mM = 800/200 (v/v))
Velocidad de Flujo: 1,0 mL/min
Detección: UV 254 nm
Temp. del horno: 25ºC
Temp. de la muestra: 25ºC
Condiciones del gradiente (tiempo/conc. disolución B): 0,01 min/0%\rightarrow25 min/100%\rightarrow30 min/100%\rightarrow30,01 min/0%\rightarrow40 min/parada
RT= 14,1 min
<Condiciones del análisis HPLC (exceso enantiomérico)>
Columna: DAICEL CHIRALPAK IA (4,6 mm \times 250 mm D.I.)
Eluyente: EtOH/MTBE= 150/850 (v/v)
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Detección: UV 284 nm
Temp. del horno: 25ºC
Temp. de la muestra: 25ºC
(8) Sal de sodio purificada de un isómero óptico (tiempo de retención corto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol 
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372 
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A un isómero óptico bruto (tiempo de retención corto) de la sal de sodio de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (536,8 g, 1,189 moles), se le añadió etanol (1074 mL). El isómero bruto se disolvió en etanol a temperatura ambiente. En la disolución, se vertió adicionalmente terc-butilmetiléter (1074 mL). La disolución obtenida de este modo se sometió a filtración mediante succión a través de un lecho Hyflo Super-Cel (107,4 g, lavado sucesivamente con etanol/terc-butilmetiléter (1074 mL/1074 mL) y terc-butilmetiléter (537 mL)), y se enjuagó con etanol/terc-butilmetiléter (215 mL/215 mL).
El producto filtrado obtenido se transfirió a un recipiente de cristalización y se lavó con etanol/terc-butilmetiléter (54 mL/54 mL) para su completa transferencia y se comenzó agitando a temperatura ambiente. Después, se añadió gota a gota terc-butilmetiléter (1610 mL) durante 6 minutos y la mezcla se agitó continuamente a temperatura ambiente. Al cabo de 11 minutos, se añadió gota a gota terc-butilmetiléter (268 mL) durante 2 minutos y la mezcla se agitó continuamente. Al cabo de un minuto, se confirmó la precipitación de los cristales. La mezcla se agitó continuamente durante 31 minutos y se añadió gota a gota terc-butilmetiléter (268 mL) durante 9 minutos. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 8 minutos, se le añadió gota a gota terc-butilmetiléter adicional (8589 mL) durante una hora y 10 minutos y la mezcla se agitó continuamente a temperatura ambiente.
Aproximadamente 22 horas después de completar la adición gota a gota del terc-butilmetiloéter, los cristales precipitados se sometieron a filtración mediante succión mientras se rociaba nitrógeno, se lavaron sucesivamente con etanol/terc-butilmetiléter (107 mL/966 mL), y terc-butilmetiléter (1074 mL), y se secaron a vacío durante 8 minutos. De los cristales húmedos obtenidos (584,54 g), los cristales húmedos (531,10 g) se secaron a presión reducida (50ºC) para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 419,6 g, pureza HPLC: 99,4%
<Condiciones del análisis HPLC (medición y cuantificación de la pureza mediante HPLC)>
Columna: YMC-Pack Pro C_{1}8 AS-302 (5 \mum, 4,6 mm \times 150 mm I.D.)
Eluyente: Disolución (MeCN/AcONH4 ac. 20 mM = 100/900 (v/v)), B disolución (MeCN/AcONH4 ac. 20 mM = 800/200 (v/v))
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Detección: UV 254 nm
Temp. del horno: 25ºC
Temp. de la muestra: 25ºC
condiciones del gradiente (tiempo/disolución B conc.): 0,01 min/0%\rightarrow25 min/100%\rightarrow30 min/100%\rightarrow30,01 min/0%\rightarrow40 min/parada
RT= 14,1 min
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Ejemplo de Producción 1
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
373 
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(1a) Metanosulfonato de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo
374
El (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (2,5 g, 8,35 mmoles puesto que el contenido de agua se consideró el 7,28%) se disolvió en tolueno y la mezcla se sometió dos veces s deshidratación azeotrópica. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). A la disolución, se le añadió trietilamina (2,33 ml, 16,7 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno enfriando con hielo. Adicionalmente, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,766 ml, 10 mmoles) a una temperatura interna inferior a 11,5ºC durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 13 minutos en las mismas condiciones, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de gel de sílice y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,8 g, 93,3%) en forma de un sólido de color naranja claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,07-2,15 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,89 (2H, d, J = 7 Hz), 4,02 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 5,29 (2H, s), 8,24 (1H, s).
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(1b) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
375
A una mezcla de metanosulfonato de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo (500 mg, 1,39 mmoles), 2-mercaptobenzimidazol (209 mg, 1,39 mmoles) y tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió trietilamina (0,387 ml,2,78 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y 25 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron tolueno y una disolución acuosa 0,1N de hidróxido de sodio al residuo y la materia insoluble se eliminó mediante filtración. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en n-heptano/acetato de etilo(1/1) y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1\rightarrow0/1) para obtener el compuesto del título (549 mg, 95,5%) en forma de un aceite viscoso incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05-2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,80 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s).
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Ejemplo de Producción 2
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
376
(2a) 4-metilbencenosulfonato de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo
377
A una disolución en tetrahidrofurano (30 ml) de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (738 mg, 2,61 mmoles), se le añadió hidróxido de sodio (313 mg, 7,84 mmoles) en polvo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente durante 10 minutos enfriando con hielo y se añadió poco a poco cloruro de p-toluenosulfonilo (1,09 g, 5,74 mmoles) durante un minuto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y 40 minutos y se diluyó con tetrahidrofurano, y después la materia insoluble se eliminó mediante filtración. Al producto filtrado, se le añadió gel de sílice, y la mezcla se concentró, y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1) para obtener el compuesto del título (1,00 g, 88%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,03-2,11 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,76-3,81 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 5,13 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, s).
(2b) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
378
A una mezcla de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo 4-metilbencenosulfonato (457 mg, 1,05 mmoles), 2-mercaptobenzimidazol (158 mg, 1,05 mmoles), y tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió trietilamina (0,293 ml, 2,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron tolueno y una disolución acuosa diluida de hidróxido de sodio y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en n-heptano/acetato de etilo (1/1) y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1\rightarrow0/1) para obtener el compuesto del título (419 mg, 96,5%) en forma de un aceite viscoso incoloro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05-2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,80 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s).
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Ejemplo de Producción 3
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
379 
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(3a) 2-(clorometil)-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridina
380
A una disolución en tolueno (16 ml) de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (800 mg, 2,85 mmoles), se le añadió trietilamina (0,397 ml, 2,85 mmoles) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno enfriando con hielo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,208 ml, 2,85 mmoles) durante 2 minutos a una temperatura interna inferior a 7,7ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo enfriando con hielo y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró con gel de sílice. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,837 g, 98%) en forma de una sustancia de oleosa de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,05-2,16 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,88 (2H, d, J = 7 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,76 (2H, s), 8,19 (1H, s).
(3b) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
381
A una mezcla de 2-(clorometil)-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridina (837 mg, 2,79 mmoles), 2-mercaptobenzimidazol (419 mg, 2,79 mmoles) e hidróxido de sodio (223 mg, 5,58 mmoles), se le añadió metanol (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y 55 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron tolueno y una disolución acuosa 0,1N de hidróxido de sodio al residuo y la materia insoluble se eliminó mediante filtración, y después, se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una disolución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en n-heptano/acetato de etilo(1/1) y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1\rightarrow0/1) para obtener el compuesto del título (980 mg, 84,9%) en forma de una espuma de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05-2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s).
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Ejemplo de Producción 4
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
382
(4a) (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)acetato de metilo
383
El 1-oxido de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3,5-trimetilpiridina (10,5 g, 37,4 mmoles) se disolvió en anhídrido acético (100 mL) y la disolución se agitó a 85ºC durante 1,5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1\rightarrow0/1) y la fracción deseada se concentró para obtener el compuesto del título (6,1 g, 50,4%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,31 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,05-2,13 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,79 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,85 (2H, d, J = 7 Hz), 4,00 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 5,09 (2H, s), 8,17 (1H, s).
(4b) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
384
A una disolución en dimetilsulfóxido (10 ml) de t-butóxido de potasio (262 mg, 2,33 mmoles) y 2-mercaptobenzimidazol (349 mg, 2,33 mmoles), se le añadió (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)acetato de metilo (500 mg, 1,55 mmoles) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 150ºC durante 3 horas y 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se lavó con una disolución acuosa diluida de hidróxido de sodio y una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió dos veces a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-heptano/acetato de etilo=1/1) para obtener el compuesto del título (441 mg, 68,8%) en forma de una espuma de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05-2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,80 (2H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s).
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Ejemplo Experimental 1
Efecto Inhibidor de la secreción de ácido gástrico en un perro que tiene una fístula gástrica crónica (1) Método
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos se investigaron en busca de un efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico y la persistencia del efecto de la secreción de ácido gástrico mediante el uso de perros grandes (peso corporal: alrededor de 14 a 19 kg) que tenían una fístula gástrica crónica. Se realizó un experimento durante 2 días. El primer día, se administró intravenosamente histamina (50 o 75 \mug/kg/h) continuamente durante 3 horas. Durante la administración de la histamina, los jugos gástricos se recogieron cada 20 minutos. Una hora después de la iniciación de la administración de histamina, se administró un compuesto de ensayo (que es un compuesto preparado en los Ejemplos) suspendido o disuelto en una disolución de metilcelulosa al 0,5% a un volumen de 0,1 ml/kg a través de un catéter insertado en el duodeno. El efecto inhibidor del compuesto de ensayo de la secreción de ácido gástrico se verificó durante las 2 horas posteriores a la administración. El segundo día (esto es, 24 horas después de la administración del compuesto de ensayo), la histamina se administró intravenosamente continuamente durante 2 horas. Durante la administración de la histamina, los jugos gástricos se recogieron cada 20 minutos y se verificaron en busca de la persistencia del efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico. Después de medir la cantidad de jugos gástricos, se tituló una muestra de 0,5 ml de los jugos gástricos a pH 7,0 con una disolución de 0,04 mol/l de hidróxido de sodio. De esta manera, se midió la concentración de ácido de los jugos gástricos. La producción de ácido gástrico (cantidad de secreción) se calculó multiplicando el volumen de jugos gástricos por la concentración de ácido. Se evaluó el efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico basándose en la velocidad de inhibición (%) de la secreción de ácido gástrico el primer día. El efecto inhibidor (%) de la secreción de ácido gástrico se obtuvo de acuerdo con la siguiente ecuación. Cuando el número de animales fue 2 o más, se obtuvo un valor medio.
Efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico (%) = (A-B)/A x 100
[A]:
Producción de ácido gástrico (cantidad de secreción) durante 20 minutos desde los 40 minutos posteriores a la iniciación de la administración de histamina hasta una hora después.
[B]:
Producción de ácido gástrico durante 20 minutos desde una hora y 40 minutos posteriores a la administración del compuesto de ensayo hasta dos horas después.
La persistencia del efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico se evaluó basándose la velocidad de inhibición (%) de la secreción de ácido gástrico el segundo día. La persistencia (%) del efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico se obtuvo de acuerdo con la siguiente ecuación:
Persistencia (%) del efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico = (C-D)/C x 100
[C]:
Cantidad total de producción de ácido gástrico desde la iniciación de la administración de histamina (el primer día hasta una hora después).
[D]:
Cantidad total de producción de ácido gástrico desde la iniciación de administración de histamina (el segundo día hasta una hora después).
(2) Resultados TABLA 1
385
TABLA 2
386
387
388 
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TABLA 3
389
390
391
392 
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Ejemplo de Preparación 1
Cápsula
Se disolvieron 30,0 g de sal de sodio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (más adelante referida como "Compuesto A"), 8,1 g de etilcelulosa (nombre de fábrica: Etcel, fabricada por Dow Chemical Co.) y 16,2 g de hidroxipropilcelulosa (nombre de fábrica: HPC-L, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) en 489 g de etanol deshidratado. Esta disolución se aplicó a 500,1 g de una sustancia núcleo, Nonpareil 108 (nombre de fábrica, fabricada por Freund Corporation) mediante el uso de una máquina de revestimiento de gránulos de lecho fluidificado de tipo Wurster (nombre de fábrica: Multiplex, Pawlek) y se secó para obtener gránulos.
Después, se disolvieron 48,6 g de etilcelulosa (nombre de fábrica: Etcel, Dow Chemical Co.) y 291,9 g de hidroxipropilcelulosa (nombre de fábrica: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) en etanol deshidratado (6860 g). Adicionalmente se dispersaron 136,8 g de estearato de magnesio (fabricado por Marin Klot) en esta disolución para preparar una disolución de revestimiento. Los gránulos (554,4 g) preparados antes se revistieron con la disolución de revestimiento y se secaron para preparar gránulos revestidos de la capa intermedia.
Además, se disolvieron 460,2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre de fábrica: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) y 45,3 g de monoglicérido diacetilado (nombre de fábrica: Mybassett, fabricado por Quest International) en una disolución acuosa de etanol al 80% (11045 g). Además, se dispersaron 42,3 g de talco (nombre de fábrica: Talc, fabricado por Matsumura Industry) y 24,3 g de óxido de titanio (nombre de fábrica: Titanium (IV) oxide, fabricado por Merck) en la disolución de etanol obtenida antes. Los gránulos revestidos de la capa intermedia (1031,7 g) se revistieron con la disolución de la dispersión y se secaron para obtener gránulos con revestimiento entérico.
A los gránulos con revestimiento entérico (1603,8 g), se les añadieron 15,0 g de anhídrido silícico anhidro (nombre de fábrica: AEROSIL-200 (Japanese Pharmacopoeia), fabricado por Nippon Aerosil), y 15,0 g de talco (nombre de fábrica, Hi-filler#17, fabricado por Matsumura Industry) y se mezclaron mediante el uso de un mezclador de tipo vasija (nombre de fábrica: mezclador de tipo vasija de 2/5 L, fabricado por Toyo Packing) para obtener el Compuesto A, que se cargó en cápsulas a una cantidad de 1 mg/cápsula.
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Preparación Ejemplo 2
Cápsula
Se prepararon gránulos de acuerdo con la siguiente receta de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1. El compuesto A se cargó en cápsulas en una cantidad de 10 mg/cápsula.
TABLA 4
393
Nonpareil 103 (Nombre de fábrica, Freund Corporation)
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención inhiben sumamente la secreción de ácido gástrico, inhiben persistentemente la secreción de ácido gástrico, son más seguros, son apropiadamente fisicoquímicamente estables, y de este modo se pueden utilizar ventajosamente como medicamento, especialmente como medicamento terapéutico o medicamento profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido.

Claims (41)

1. Un compuesto representado por
394
donde
R^{1} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es un grupo representado por
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395 
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donde W^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno (con la condición de que, las apariciones de W^{2} en un anillo de benceno pueden ser de 1 a 3, y pueden ser iguales o diferentes); n1 representa 1 a 5; n2 representa 1 a 4; y n3 representa 1 a 6,
teniendo dicho grupo opcionalmente de 1 a 4 grupos seleccionados entre el grupo A1 que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo haloalcoxi C_{1}-C_{6}, o una combinación de R^{5} y R^{6} representa un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi; y
W^{1} representa un enlace sencillo, o un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
o una de sus sales, o un solvato de éstas.
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2. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
3. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo metilo.
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4. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{2} es un grupo representado por
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396 
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donde W^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno (con la condición de que, las apariciones de W^{2} en un anillo de benceno pueden ser de 1 a 3, y pueden ser iguales o diferentes); n1 representa 1 a 5; n2 representa 1 a 4; y n3 representa 1 a 6
teniendo dicho grupo opcionalmente 1 o 2 grupos seleccionados entre el grupo A2 que consiste en un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo metoxi y un grupo monofluorometilo.
\newpage
5. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{2} es un grupo representado por la fórmula (4):
397 
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6. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo representado por la
398
7. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
8. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{3} es un grupo metilo.
9. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.
10. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.
11. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno.
12. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.
13. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.
14. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R^{5} es un átomo de hidrógeno.
15. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.
16. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.
17. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno.
18. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.
19. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.
20. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde R^{7} es un átomo de hidrógeno.
21. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde W^{1} es un enlace sencillo, un grupo metileno, o un grupo etileno.
22. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde W^{1} es un grupo metileno.
23. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde todas las apariciones de W^{2} son átomos de hidrógeno.
24. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n1 es 1 a 3.
25. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n1 es 1 o 2.
26. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n2 es 1 o 2.
27. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n3 es 1 a 4.
28. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n3 es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es uno seleccionado del siguiente grupo que consiste en
2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol, y
2-(((4-((5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.
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30. 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol, o una de sus sales, o un solvato de éstas.
31. 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas.
32. 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas.
33. 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas.
34. Un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
35. Un inhibidor de la secreción de ácido gástrico que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
36. Un agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido, que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
37. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde las enfermedades o los síntomas relacionados con el ácido son la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, la regurgitación gastroesofágica, la NUD (dispepsia no ulcerosa), la sensación anómala en la garganta, el esófago de Barrett, la úlcera inducida por AINES, las gastritis, el sangrado gástrico, la gastritis hemorrágica, el sangrado gastrointestinal, la úlcera péptica, la úlcera sangrante, la úlcera por estrés, la hiperacidez gástrica, la dispepsia, la gastroparesis, la úlcera en ancianos, la úlcera intratable, la lesión de la mucosa gástrica aguda, el ardor de estómago, la pirosis del síndrome de apnea del sueño, el bruxismo, la gastralgia, la sensación de pesadez estomacal, las arcadas, las náuseas, la artrosis de la articulación temporomandibular, o la gastritis erosiva.
38. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde la enfermedad o síntoma relacionado con el ácido es la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, o la lesión de la mucosa gástrica aguda.
39. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde enfermedades o síntomas relacionados con el ácido son la enfermedad por reflujo gastroesofágico o la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática.
40. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde las enfermedades relacionadas con el ácido son la úlcera gástrica o la úlcera duodenal.
41. Un agente bactericida o un agente auxiliar bactericida contra el Helicobacter pilori del estómago, que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
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