BG61322B2 - Диалкоксипиридини,метод за получаването им и съдържащи ги лекарствени средства - Google Patents
Диалкоксипиридини,метод за получаването им и съдържащи ги лекарствени средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG61322B2 BG61322B2 BG98288A BG9828893A BG61322B2 BG 61322 B2 BG61322 B2 BG 61322B2 BG 98288 A BG98288 A BG 98288A BG 9828893 A BG9828893 A BG 9828893A BG 61322 B2 BG61322 B2 BG 61322B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- benzimidazole
- dimethoxy
- pyridyl
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- -1 1,1,2,2-tetrafluoroethyl Chemical group 0.000 claims description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical class C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOGKEMMICLOCDH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trifluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N1 QOGKEMMICLOCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- LYJIFERZCCZFPR-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(OC(F)F)C=NC2=C1 LYJIFERZCCZFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPBWSPZHCJXUBL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-fluoroethene Chemical group FC(Cl)=C FPBWSPZHCJXUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- AMHBOGMTNCYBBP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,5-dimethoxy-3-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=C[NH+]=C(CCl)C(C)=C1OC AMHBOGMTNCYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BEFVSXHBUPRUCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,5-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=C[NH+]=C(CCl)C=C1OC BEFVSXHBUPRUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 5
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CVGUWQXDJUTPJA-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-6-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC2=C1N=C(S)N2 CVGUWQXDJUTPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOOFUZFINOTQIW-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C1NC=N2 JOOFUZFINOTQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1OC BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXPAYZHRVRRFKK-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CN=C(CO)C(C)=C1OC LXPAYZHRVRRFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEKYFXSPOXGUQS-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CN=C(CO)C=C1OC WEKYFXSPOXGUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPBQKJZMUAITIZ-UHFFFAOYSA-N 1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound C1=C2OC=COC2=CC2=C1N=CN2 OPBQKJZMUAITIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTCZMEBYYVPNPP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C2N1 KTCZMEBYYVPNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRESTRVALTVTOD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trifluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N1 HRESTRVALTVTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMVFRRJTPKYVAY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1OC UMVFRRJTPKYVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQDVRUQPMQHIAW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=C[N+]([O-])=C1C YQDVRUQPMQHIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRCUQLANPHYVEH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1C QRCUQLANPHYVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPCMQCKUUBFECD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=C[N+]([O-])=C(C)C(C)=C1OC ZPCMQCKUUBFECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCUFYDHFOWTGFB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC(C)=[N+]([O-])C=C1OC PCUFYDHFOWTGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNZBCXOEZCYHFI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-ol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=NC=C1O FNZBCXOEZCYHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCYRHKXYWGNOJK-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole-6-thione Chemical compound C1=C2NC(=S)NC2=CC2=C1OCO2 GCYRHKXYWGNOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIUCDMJOXYLFHF-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 UIUCDMJOXYLFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIWAEJFNSRESKR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 VIWAEJFNSRESKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUFWDNDRHPHQKU-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-6-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(OC(F)F)=CC2=C1NC(S)=N2 NUFWDNDRHPHQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOXKKKCAYRCQMF-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 LOXKKKCAYRCQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAMUUCVAFXJSLN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=C(C)[N+]([O-])=C1 HAMUUCVAFXJSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOOWIKXQMYRZAN-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OCO1 QOOWIKXQMYRZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AKVTWJCUGUZDRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C3N=2)=C1OC AKVTWJCUGUZDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRDHMAFXZWACBY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C2N1 IRDHMAFXZWACBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPBIIJSWDDUHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trifluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N1 PMPBIIJSWDDUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYYRBMKDFDOYJX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C2N1 KYYRBMKDFDOYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTOYOMYYDAWZBO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1[N+]([O-])=O UTOYOMYYDAWZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPJSTINPAQTLX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2,3-dimethylpyridine Chemical compound COC1=CN=C(C)C(C)=C1OC GZPJSTINPAQTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBFXFPRWPPQAJT-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(difluoromethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC2=C1NC(S)=N2 QBFXFPRWPPQAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJMVPNAZPFZXCP-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)OC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 HJMVPNAZPFZXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSLAHPUHIYQCBV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1OC(F)F MSLAHPUHIYQCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXJDYOAJJALYTC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1OC(F)F MXJDYOAJJALYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMCMVMHLQVMBPI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1OC(F)F QMCMVMHLQVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPVVVCBDJJRLHT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=C(C)N=C1 LPVVVCBDJJRLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERQRLHRZGPICN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound C1=C2OCCOC2=CC2=C1N=CN2 WERQRLHRZGPICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBCHNCZYYPBLOQ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-5-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1SCC1=NC=CC(OC)=C1OC HBCHNCZYYPBLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCXHAQOCCZAEIC-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1S(=O)CC1=NC=C(OC)C(OC)=C1C UCXHAQOCCZAEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHJAZTPZMQWHLD-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)F)=CC=C2N1 QHJAZTPZMQWHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UECZPPJPRMADMX-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)F)=C(OC)C=C2N1 UECZPPJPRMADMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXNPSVHHMPDGDQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=4OCOC=4C=C3N=2)=C1OC OXNPSVHHMPDGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIYUWTOLPBMSCN-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=4OCOC=4C=C3N=2)=C1OC MIYUWTOLPBMSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZXAOZGLWUVCQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OCO1 CZZXAOZGLWUVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNACKZCPZFFLLS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=S)N(OC(F)F)C2=C1 KNACKZCPZFFLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004789 chlorodifluoromethoxy group Chemical group ClC(O*)(F)F 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=N1 KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- LALICKMKNTYIDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound COC1=CC=NC(COC(C)=O)=C1OC LALICKMKNTYIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIBDINMJHGFKCW-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound COC1=CN=C(COC(C)=O)C(C)=C1OC OIBDINMJHGFKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTJYHWFUSJKOW-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound COC1=CC=NC(COC(C)=O)=C1C RKTJYHWFUSJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NLOLSXYRJFEOTA-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobut-2-ene Chemical group FC(F)(F)\C=C\C(F)(F)F NLOLSXYRJFEOTA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ITQCXTOQWOFOGH-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(difluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC=C1OC(F)F ITQCXTOQWOFOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWKIMMVJDMYRL-UHFFFAOYSA-M 1,2-dimethoxypyridin-1-ium chloride Chemical compound [Cl-].COC1=[N+](C=CC=C1)OC VPWKIMMVJDMYRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJVGEFIZRJQOSG-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(F)F QJVGEFIZRJQOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYZYTOKTKRLEI-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethoxy)benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(OC(F)(F)F)C=NC2=C1 SWYZYTOKTKRLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNUQNFCHMVVPG-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trifluoro-6-nitro-3h-1,4-benzodioxin-7-amine Chemical compound O1C(F)(F)C(F)OC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2 KJNUQNFCHMVVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGOGEONCRLRBX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole-6-thione Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC2=C1NC(S)=N2 ZQGOGEONCRLRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJTRVTSKFUUQFJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-5-nitro-1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=C2OC(F)(F)OC2=C1 BJTRVTSKFUUQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNYJGNZFYCMKU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluoro-2h-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(F)(F)C(F)OC2=C1 NTNYJGNZFYCMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEATOMVJKOVIP-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluoro-6-nitro-2h-1,4-benzodioxin-7-amine Chemical compound O1C(F)C(F)(F)OC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2 FVEATOMVJKOVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNTURWWDZNXTK-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OC(F)F PVNTURWWDZNXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSVEUBYIBGTLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-diethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6,6,7-trifluoro-3,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound CCOC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=4OC(F)C(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1OCC ZPSVEUBYIBGTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNCJLNZSDTZSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C3N=2)=C1OC AZNCJLNZSDTZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGCICARVPMUKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trifluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3N=2)=C1OC XZGCICARVPMUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNDXSPLNJIIHS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6,6-difluoro-3,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=4OCC(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1OC LSNDXSPLNJIIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHJVUCWYEIQIMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC KHJVUCWYEIQIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFRQNKYEKWUET-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C3N=2)=C1OC XJFRQNKYEKWUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKNEKBXHUDHKE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trifluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3N=2)=C1OC UBKNEKBXHUDHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCHFFUKAXIUOG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6,6-difluoro-3,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=4OCC(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1OC YZCHFFUKAXIUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJOWBNAOCDTFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C3N=2)=C1OC ZHJOWBNAOCDTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGBOUBCPCMBTN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trifluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3N=2)=C1OC GLGBOUBCPCMBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FORRCOPSFHOMMT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trifluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N1 FORRCOPSFHOMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARXMWDEYLBKMF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C2N1 XARXMWDEYLBKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGNZLPJYJPUGG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6,6,7-trifluoro-3,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)C(F)(F)O1 UPGNZLPJYJPUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOZCZVETSEGBE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6,7-dihydro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OCCO1 OBOZCZVETSEGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZJAVFSFKBXLB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C2N1 GTZJAVFSFKBXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQUGABTECXRGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C2N1 LFQUGABTECXRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQWZVMVSJLPKO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-thiol Chemical class CC1=NC=CC=C1S CGQWZVMVSJLPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDACQOOLIVCDNP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=[N+]1[O-] QDACQOOLIVCDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSPPRKJEQZZQH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1OC OSSPPRKJEQZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTXBGAJFHCVFR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxypyridine hydrochloride Chemical compound Cl.COC=1C=NC=CC1OC UFTXBGAJFHCVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJONSXEYUANAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2,3-trifluoro-6-nitro-1,4-benzodioxin-7-amine Chemical compound O1C(F)(F)C(F)(Cl)OC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2 MEJONSXEYUANAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUYZPZHUNMOHC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorooxyperoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OOOCl)=C1 NTUYZPZHUNMOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVINSDDPILLIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-4-nitropyridine Chemical compound COC1=C(C)N=CC=C1[N+]([O-])=O NKVINSDDPILLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPNDEAKCPPXFA-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(difluoromethoxy)benzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C1N FKPNDEAKCPPXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSVTYLRGGCEI-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 ZQQSVTYLRGGCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRVMXFZUVYVPF-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1[N+]([O-])=O FHRVMXFZUVYVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKFBXGGZRBYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(OC(F)F)C=C1[N+]([O-])=O SFKFBXGGZRBYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTUQGSYECRXDO-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro(difluoro)methoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)Cl)C=C1 QDTUQGSYECRXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRWWVLLLFFCKR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-n-(difluoromethoxy)benzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1NOC(F)F XIRWWVLLLFFCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBFYPWJIHBBGMI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(difluoromethoxy)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NOC(F)F KBFYPWJIHBBGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSQFDZRGFDNEHX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1C JSQFDZRGFDNEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHYZLLQLOEUHL-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC KSHYZLLQLOEUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXMZRAREWWLDM-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC RYXMZRAREWWLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZBFQXOQYAIOQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC KBZBFQXOQYAIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHTYMAHRBATEH-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C2N1 IJHTYMAHRBATEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXXKLZANWAXPQM-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C2N1 YXXKLZANWAXPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTZUOKXAUWWIT-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)F)=C(F)C=C2N1 VYTZUOKXAUWWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANCDLDBHJSBBW-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)F)=C(F)C=C2N1 UANCDLDBHJSBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCFZCMZGXEYFR-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1OC(F)F MLCFZCMZGXEYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJALTEWPKXKWHR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3N=2)OC(F)F)=C1OC NJALTEWPKXKWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGSYAKEXPLZTN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3N=2)OC(F)F)=C1OC YSGSYAKEXPLZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FENZQFUEXHHDLA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3N=2)OC(F)F)=C1OC FENZQFUEXHHDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGIMHQRWKMGYFV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3N=2)OC(F)F)=C1OC NGIMHQRWKMGYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPWJGIZBVQHIK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1OC(F)F VMPWJGIZBVQHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTGNIANVAWIDR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=C[N+]([O-])=C(C)C=C1[N+]([O-])=O WSTGNIANVAWIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFCWHFPIOMGFT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitropyridine Chemical compound COC1=CN=C(C)C=C1[N+]([O-])=O WCFCWHFPIOMGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHVLIXQBOLMJU-UHFFFAOYSA-N 6,6,7-trifluoro-3,7-dihydro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(F)(F)C(F)OC2=CC2=C1N=C(S)N2 TYHVLIXQBOLMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGJMZAGEKGEGS-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC=C2N=CNC2=C1 ZIGJMZAGEKGEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELOIYZQXNWWDU-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC FELOIYZQXNWWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZTVLCZCGJBQL-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC HBZTVLCZCGJBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBMBJJDLASPBJP-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1OC MBMBJJDLASPBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVXGSRXVUXJPR-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC BQVXGSRXVUXJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGLWZQUTZZYPMA-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)F)=CC=C2N1 UGLWZQUTZZYPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDTVJQJMHAXRO-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-5-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1SCC1=NC=C(OC)C(OC)=C1C ALDTVJQJMHAXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHPKXVBOMLIIH-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(OC(F)F)=CC=C2N1 WTHPKXVBOMLIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVFRQSISIQSTJ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-5-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)F)=C(OC)C=C2N1 UYVFRQSISIQSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNAFGFWMVYDRP-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-diethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound CCOC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=4OC(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1OCC VLNAFGFWMVYDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLBPBGEHOHCHS-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-diethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound CCOC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=4OC(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1OCC RCLBPBGEHOHCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLCITNLAHKWDL-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=4OCOC=4C=C3N=2)=C1OC NFLCITNLAHKWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCHJMHDSDJTDZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=4OCOC=4C=C3N=2)=C1OC RVCHJMHDSDJTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWCKPCSSHBTKV-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=4OC(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1OC CLWCKPCSSHBTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZZKWGZKMQUPZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=4OC(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1OC MXZZKWGZKMQUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFELOGATYRJGQC-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-diethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC)C(OCC)=CN=C1CSC(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)(F)O1 GFELOGATYRJGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYODMJILZZIQNH-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-diethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC)C(OCC)=CN=C1CS(=O)C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)(F)O1 QYODMJILZZIQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXSLEHXUAGZJP-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-dimethoxy-3-methyl-2h-pyridin-3-yl)methylsulfanyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound C1N=CC(OC)=C(OC)C1(C)CSC(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OCO1 XPXSLEHXUAGZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXDTRFJHHHFEQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)(F)O1 RGXDTRFJHHHFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPKETXRPZSZCJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)(F)O1 NCPKETXRPZSZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDLTICOWNFRPN-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OCO1 JHDLTICOWNFRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFIHRAHOCJZAKW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6,7,7-trifluoro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=4OC(F)(F)C(F)(Cl)OC=4C=C3N=2)=C1OC DFIHRAHOCJZAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVWXBXKTMTQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6,7,7-trifluoro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)(F)C(F)(Cl)O1 SJVWXBXKTMTQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXXXJZPTXYTMT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6,7,7-trifluoro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CSC(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)(F)C(F)(Cl)O1 URXXXJZPTXYTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUBDPOGLSLRDMK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6,7,7-trifluoro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CN=C1CS(=O)C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2OC(F)(F)C(F)(Cl)O1 HUBDPOGLSLRDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSGCURTKWHBRX-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 MQSGCURTKWHBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MERCWQVDZVDVDF-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C=CC=C1)N)N.[F] Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)N)N.[F] MERCWQVDZVDVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- XXCZGUGEUDPQAL-UHFFFAOYSA-N CSC1OC=2C(=CC3=C(N=CN3)C2)O1 Chemical compound CSC1OC=2C(=CC3=C(N=CN3)C2)O1 XXCZGUGEUDPQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSABWMFGFXVRC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)aniline Chemical compound C(C)NC1=CC=C(C=C1)OC(C(F)F)(F)F QNSABWMFGFXVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000006137 acetoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical group N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229950001506 metembonate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YZAFOMJODXAJQD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(difluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 YZAFOMJODXAJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N oxygen difluoride Chemical group FOF UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N sodium-23 atom Chemical compound [23Na] KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003452 sulfinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/52—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Abstract
1. Диалкоксипиридини с обща формулав която R1 означава изцяло или предимно флуорзаместен 1-3С-алкилов остатък илихлордифлуорметилов остатък, и R1' е водороден или халогенен атом, трифлуорметил, 1-3С-алкилов остатък или изцяло (или предимно) флуорзаместен 1-3С-алкокси остатък, или R1 и R1' заедно или чрез включване на кислороден атом, с който е свързан R1, означават един изцяло или частично заместен с флуор 1-2С-алкилендиоксиостатък или един хлортрифлуоретилендиокси остатък, R3 е 1-3С-алкокси остатък, единият от заместителите R2 и R4 е 1-3С-алкокси остатък, а другият е водороден атом или 1-3С-алкилов остатък и n има стойност 0 или 1, както и солите на тези съединения.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до нови диалкоксипиридини, .метод за получаването им, тяхното приложение и съдържани ги лекарствени средства. Съединенията съгласно изобретението се използуват като междинни продукти във фармацевтичната индустрия и за получаването на медикаменти.
6.1322
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В европейската патентна заявка 0 005 129 се описват да потискат киселинната секреция на стомаха. В европейската патентна заявка 0 074 341 се описва приложението на серия от производни на оензимидазола за потискане на киселинната секреция на стомаха. В оританската патентна заявка GB 2 0S2 580 се описват трициклични производни на имидазола, които по тискат киселинната секреция на стомаха и по такъв начин ои тряовало да предотвратяват възникването на стомаини язви.
Сега изненадваио намерено, че долуописаните поподрооно диалкоксипиридини проявяват интересни и неочаквани свойства, с които те се отличават с предимства пред досега описаните съединения
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Предмет на изооретението са нови диалкоксипиридини с ооцата Формула
т където
R1 представлява изцяло или преимуществено Флуор-заместен
1-ЗС-алкилов остатък или хлор-дифлуор-метилов остатък е водороден или халогенен атом т риФлуорметил
1-ЗСалкилов остатък или изцяло (или предимно) Флуор-заместен 1-ЗС алкокси-остатък, или
..... ... 61322., ( .
R1 и R1 ’ заедно или чрез включване на кислороден атом, с който е свързан R1, представляват един изцяло или частично заместен с флуор 1-2С-алкилендиокси-остатък или един хлор т рифлуор-ет илендиокси-ост атък,
R3 е 1-ЗС-алкокси-остатък, единият от заместителите R2 и R4 е 1-ЗС-алкокси-остатък, а другият в водороден атом или 1-ЗС-алкилов остатък и η има стойности или както и получаването на солите на тези съединения.
Като изцяло или преимуществено флуор-заместени
-ЗСалкилови остатъци могат да се споменат например 1,1,2
трифлуоретилова група, перФлуорпропилова група, перфлуоретилова група и по-специално 1,1,2,2-тетраФлуоретилова група, трифлуорметилова група, 2,2,2-триФлуоретилова група и диФлуорметилова група.
Халогенови атоми в смисъла на изобретението са бромен, хлорен и особено Флуорен атом ..
1-ЗС-алкилови остатъци са пропилова, изопропилова, етилова и особено метилова груп .
1-ЗС-алкокси-остатъците съдържат освен кислород още и изброените 1-ЗС-алкилови групи. За предпочитане е метокси- групата.
Изцяло или предимно
Флуор-заместените 1-ЗС-алкокси-групи съдържат освен кислород, още и изброените изцяло или предимно
Флуор-заместени
1-ЗС-алкилови групи. Като примери могат да се споменат 1,1,2,2-тетраФлуоретокси-, трифлуор метокси-, 2,2,2-трифлуоретокси- и дифлуорметокси-групите.
Като изцяло или частично заместени с флуор 1-2Салкилендиокси-остатъци могат да се споменат например 1,1дифлуоретилендиокси-групата (-O-CF^-CHg-O-), 1,1,2,2-
както и етилендиокси-групата и метилендиокси-групата като незаместени остатъци.
Като соли се предпочитат киселинно-присъединителните соли на съединенията с обща формула I, където η има стойност 0 (сулфиди). Специално заслужава да бъдат споменати използуваните обикновено в галениката фармакологично поносими соли на
неорганични и органични киселини. Фармакологично непоносими, които могат да се отделят например при производството на разглежданите в изобретението съединения в индустриален мащаб като технически продукти, могат да се превърнат посредством познати на специалистите методи във Фармакологично поносими соли. Като такива са подходящи например водоразтворими и водонеразтворими киселинно-присъединителни соли, като хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, Фосфати, нитрати, сулфати, ацетати, нитрати, глюконати, бензоати, хибензати, Фендизоати, бутирати, сулфосалицилати, малеати, лаурати, малати, фумарати, сукцинати, оксалати, тартарати, амсонати, ембонати, метембонати, стеарати, тозилати, 2-хидрокси-ЗнаФтоати, З-хидрокси-2-нафтоати или мезилати.
За съединенията с обща формула I, където η има стойност 1 (сулфоксиди), за предпочитане са базични соли, особено Фармакологично поносими соли на обикновено използуваните в галениката неорганични и органични бази. Като примери за базични соли могат да се споменат натриевите, калиевите, калциевите и алуминиевите соли.
Един вариант на изобретението (Вариант а) са съединения с общата формула I и техни соли където R1’ представлява гГ
Α&22..·.
водороден атом, a R1 , R2 , R3, R4 и n имат изороените значения .
Един следващ вариант на изооретението (Вариант о) са съединения с обцата формула I и техни соли, където R1’ представлява халоген, трифлуорметил, 1-ЗС-алкилов остатък или напълно или частично Флуор-заместен 1-ЗС-алкокси-остатък
R2, R3, R4 и η имат изброените значения.
Един следвай вариант на изооретението (Вариант в) са съединения с оощата формула I и техни соли, където R1 заедно или с включване на свързан с R1 кислороден атом образуват 1-2С-алкилендиокси-остатък, a R1, R2, R3, R4 и имат гореизороените значения.
Един следвай вариант на изобретението (Вариант г) са съединения с общата Формула I и техни соли, където R1 заедно или с включване на свързан с R1 кислороден атом образуват изцяло или частично заместен с Флуор 1-2Салкилендиокси-остатък, a R1, R2, R3, R4 и η имат изброените значения.
Един следващ вариант на изооретението (Вариант д) са съединения с общата Формула I и техни соли, като R1 и R1’ заедно или с включване на свързан с R1 кислороден атом образуват хлортриФлуоретилендиокси-остатък, a R1, R2, R3, R4 и η имат изброените значения.
Предпочитани съединения при Вариант а) са тези с обща формула I и техни соли, при които R1 представлява 1,1,2,2тетраФлуоретил, трифлуорметил, 2,2,2-трифлуоретил, дифлуорметил и хлордифлуорметил, R1’ е водороден атом, R3 е метокси-група, единият от остатъците R2 и R4 е метокси-група, а другият е водороден атом или метилова група, а η представлява числата 0 или 1 .
. . .... . . 6.1322,
Предпочитани съединения при Вариант 5) са тези с обиа формула I и техни соли, при които R1 представлява дифлуорметил, R1’ е диФлуорметокси- или метокси-група, R3 е метокси-група, единият от остатъците R2 и R4 е метокси-група, а другият е водороден атом или метилова група, а η представлява числата 0 или 1.
Предпочитани съединения при Вариант в) са тези с обиа
Формула I и техни соли, където R1 и R1’ заедно или с включване
на свързан с R1 кислороден атом представляват метилен- или етилендиокси-остатък, R3 е метокси-група, единият от остатъците
R2 и R4 е метокси-група, а другият е водороден атом или метилова група, а η представлява числата 0 или
Предпочитани съединения при
Вариант г) са тези с обиа
Формула I и техни соли, където R1 и R1’ заедно или с включване на свързан с R1 кислороден атом представляват дифлуор метилендиокси- или 1,1,2-трифлуоретилендиокси-остатък, R3 е метокси-група, единият от остатъците R2 и R4 е другият е водороден атом или метилова група, а метокси-група, а п представлява
числата 0 или 1
Предпочитани съединения при Вариант д) са тези с ооца
Формула I и техни соли, където R1 и R1’ заедно или с включване на свързан с R1 кислороден атом представляват хлортрифлуоретилендиокси-остатък, R3 е метокси-група, единият от остатъците
R2 и R4 е метокси-група, а другият е водороден атом или метилова група, а η представлява числата 0 или 1
Като съединения съгласно изооретението могат да се споменат например следните, както и техните соли:
2- [ ( 4,5-Диметокси-З-метил-2-пиридил )метилсулфинил]-5- трифлуорметокси-1Н-бензимидазол;
2-[(4,5-Диметокси-З-мет ил-2-пиридил)метилтио]-5- т рифлуорметокси-1Н-бензимидазол;
2-((4,5-Диметокси-З-мет ил-2-пиридил)мет илсулфинил]-5(1,1,2,2-тет раФлуорет окси)1Н-бензимидазол;
2- [(4,5-Диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2тет раФлуоретокси)1Н-бензимидазол;
2-((4,5-Диметокси-З-метил-2-пиридил)метилсулфинил]-5(2,2,2-трифлуоретокси)1Н-бензимидазол;
2-((4,5-Диметокси-З-метил-2-пиридил)мет илт ио]-5-(2,2,2трифлуоретокси)1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-2-((4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил ) метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил) метилтио]-1Н-бензимидазол;
5-Хлордифлуорметокси-2-[(-4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил) метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Хлордифлуорметокси-2-[(-4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил) мет илтио]-1Н-бензимидазол;
5.6- Бис(дифлуорметокси)-2-((4,5-димет окси-З-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол; .
5.6- Бис(дифлуорметокси)-2-((4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол;
5-ДиФлуорметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол;
2~[(4,5-Диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5-трифлуорметокси-1Н-бензимидазол;
2-((4,5-Диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-трифлуор-метокси1Н-бензимидазол;
61322 .
2-[(4,5-Диметокси-2-пиридил)мет илсулфинил]-5-(1 ,1 ,2,2тет рафлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
2-[(4,5-Диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2- тет рафлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
2-[(4,5-Диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5-(2,2,2трифлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
2-[(4,5-Диметокси-2-пиридил)метилт ио]-5-(2,2,2- трифлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил) мет илсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил) метилтио] 1Н-бензимидазол;
5-Хлордифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил) мет илсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Хлордифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил) метилтио]-1Н-бензимидазол;
5.6- Бис(дифлуорметокси)-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил) метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5.6- Бис(дифлуорметокси)-2~[(4,5-диметокси-2-пиридил) мет илт ио]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил) метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил) мет илт ио]-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсулфинил]-5- т рифлуорметокси-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-5- т рифлуорметокси-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-5-мет ил-2-пиридил)метилсулфинил]-5(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-5-метил-2-пиридил)метилт ио]-5-(1 ,1 ,2,2тетраФлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсулфинил]-5(2,2,2-т рифлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-5-(2,2,2- т рифлуорет окси)-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-ДиФлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол;
5-ХлордиФлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил )метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-ХлордиФлуорметокси-2-[ (3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол;
5,6-Бис(дифлуорметокси)-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5,6-Бис(дифлуорметокси)-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-6-метокси-2-[ (3,4-диметокси-5-мет ил-2пиридил)мет илт ио]-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5- трифлуорметокси-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-трифлуорметокси-
1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5-(1,1,2,2тет раФлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2- тетраФлуоретокси)-1Н-бензимидйзол;
iO
.., , ...-.-. .... .,,. » ........ .61322 . .... .............. .......
2-[(3,4-Диметокси-2-пиридмл)метилсулфинил]-5-(2,2,2т рифлуорет окси)-1Н-бензимидазол;
2-[(3,4-Диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-(2,2,2- трифлуоретокси)-1Н-бензимидазол;
5-ДиФлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил) метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил) мет илт ио] 1Н-бензимидазол;
5-ХлордиФлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил ) мет илсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5-Хлордифлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил) метилтио]-1Н-бензимидазол;
5,6-Бис(дифлуорметокси)-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил) мет илсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5,6-Бис(дифлуорметокси)-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил) мет илт ио]-1Н-бензимидазол;
5-Дифлуорметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол;
5- Дифлуорметокси-6-метокси-2-[(3,4-димет окси-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол;
2.2- Дифлуор-6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н- [1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол;
2.2- Дифлуор-6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н- [1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол;
2.2- Дифлуор-6-[(З-метил-4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]~ 5Н-[1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол ;
2.2- ДиФлуор-6-[(З-метил-4,5-диметокси-2-пиридил) метилсулфинил]-5Н-[1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол;
6- [(4,5-Диетокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-2,2-дифлуор5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
.6,13¾ •V
6-[(4,5-Диетокси-З-метил-2-пиридил)мет илсулфинил]-2,2дифлуор-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6.6.7- ТриФлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7- Трифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7- Трифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2- пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино(2,З-f]бензимидазол;
6.6.7- Т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2- пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
2-((4,5-Диетокси-2-пиридил)метилтио]-6,6,7-трифлуор-6,7дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
2-((4,5-Диетокси-2-пиридил)метилсулфинил]-6,6,7-трифлуор-
6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино(2,З-f]бензимидазол;
2-((4,5-Диетокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-6,6,7- трифлуор-6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино(2,З-f]бензимидазол;
2-((4,5-Диетокси-3-метил-2-пиридил)метилсулфинил]-6,6,7трифлуор-6,7-дихидро-1Н-(1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6- Дифлуор-6,7-дихидро-2-((4,5-диметокси-2- пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6- Дифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2- пиридил)мет илсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6- Дифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-З-метил-2пиридил)метилт ио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6- Дифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-(1,4]-диоксино(2,З-f]бензимидазол;
6.6.7.7- Тетрафлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2пиридил)метилтио]-1Н-(1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7.7- ТетраФлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
........ ........ 61322 ..
6.6.7.7- Тетрафлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-З-метил-
2-пиридил)мет илтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-т]бензимидазол;
6.6.7.7- ТетраФлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-З-метил-
2-пиридил) мет илсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-^бензимидазол;
6-Хлор-6,7,7-трифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-З- мет ил-2-пиридил)мет илсулфинил]-1 Н- [ 1,4]-диоксино[2,3f]бензимидазол;
6-Хлор-6,7,7-т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-Зметил-2-пиридил)метилт ио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-Г]бензимидазол;
6-Хлор-6,7,7-трифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2пиридил)мет илсулфинил]-1Н-[1 ,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6-Хлор-6,7,7-т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
2.2- Дифлуор-6-[(3,4-димет окси-2-пиридил)метилсулфинил]- 5Н- [1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
2.2- Дифлуор-6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н- [1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
2.2- ДиФлуор-6-[(3,4-диметокси-5-мет ил-2-пиридил)метилтио]-
5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
2.2- Дифлуор-6-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил) мет илсулфинил]-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6-[(3,4-Диетокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-2,2-дифлуор5Н-[ 1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6-[(3,4-Диетокси-5-метил-2-пиридил) метилсулфинил]-2,2дифлуор-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6.6.7- Т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-димет окси-5-метил-2- пиридил)мет илтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7- Трифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2- пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2, З-f ]бензимидазол;
6132g.
6.6.7- Трифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-2- пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7- ТриФлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-2- пиридил)мет илсулфинил]-1Н-[1,4]-anoKCHHo[2,3-f]бензимидазол;
- [(3,4-Диетокси-2-пиридил)метилтио]-6, 6,7-трифлуор-6,7дихидро-1Н~[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
2-[(3,4-Диетокси-2-пиридил)метилсулфинил]-6,6,7-триФлуор-
6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
2-[(3,4-Диетокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-6,6,7трифлуор-6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
2-[(3,4-Диетокси-5-метил-2-пиридил)мет илсулфинил]-6,6,7т рифлуор-6,7-дихидро-1Н-[1 ,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6,6-Дифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-2- пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6- Дифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-2- пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6- Дифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6,6-Дифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7.7- ТетраФлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-2- пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7.7- ТетраФлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-2- пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7.7- Тетрафлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-
2-пиридил)мет илтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
6.6.7.7- ТетраФлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-
2-пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол;
,61322 ....
6-Хлор-6,Ί,7-три.Флуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-5метил-2-пиридил ) метилсулфинил 3 — 1 Н— [ 1 ,4]-диоксино[2,3-Г] бензимидазол;
6-Хлор-6,7,7-трифлуор-6,7-дихидро-2-[ ( 3,4-диметокси-5мет ил-2-пиридил)мет илт ио]-1Н-[1 ,4]-диоксино[2,З-f]
бензимидазол;
6-Хлор-6,7,7-т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(3,4-диметокси-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f] бензимидазол;
6-Хлор-6,7,7-трифлуор-6,7-дихидро-2-[ ( 3 ,4-диметокси-2пиридил)мет илт ио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f] бензимидазол;
6-[(4,5-Диметокси-3-мет ил-2-пиридил)мет илт ио]-5Н-[1 ,3]диоксоло-[4,5-Т]бензимидазол;
6-[(4,5-Диметокси-3-метил-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н- [1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол;
6-[(4,5-Диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6~[(4,5-Димет окси-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н-[1,3]диоксоло-[4,5-т]бензимидазол;
6-[(3,4-Диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6-[(3,4-Диметокси-2-пиридил)мет илсулфинил]-5Н-[1, 3 ] диоксоло-[4,5-f]бензимидазол;
6-[(3,4-Диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]диоксоло-[4,5-f]бензимидазол;
6-[(3,4-Диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н- [1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол;
.. ..61.322-....
6.7- Дихидро-2-[(4,5-Диметокси-3-метил-2-пиридил)метилт ио]1Н-[1,4]-диоксино-[2,З-f]бензимидазол;
6.7- Дихидро-2-[(4,5-Диметокси-3-метил-2-пиридил) метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино-[2,3-Г]бензимидазол;
6.7- Дихидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]1Н-[1,4]-диоксино-[2,З-f]бензимидазол;
6.7- Дихидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил) метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино-[2,З-f]бензимидазол;
6.7- Дихидро-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н- [1,4]-диоксино-[2,З-f]бензимидазол;
6.7- Дихидро-2-[ (4,5-диметокси-2-пиридил)мет илсулфинил]- 1Н[1,4 j-диоксино-[2,З-f]бензимидазол.
Във връзка с тавтомерията в имидазоловия пръстен заместването на 5-то място в бензимидазола е идентично със заместването на 6-то място. По аналогична причина в съединенията, при които R1 и R1’ заедно или при включване на свързан с R1 кислороден атом представляват заместен етилендиокси-остатък, 6-то място в [1,4]-диоксино[2,З-f] бензимидазоловата част е идентично с 7-то място.
Следващ обект на изобретението е метод за получаване на диалкоксипиридини и техни соли, притежаващи общата Формула I, където R1 , R1 ’, R2, R3, R4 и η имат гореописаните значения.
Методът се характеризира с това, че се провежда реакция на:
а) меркаптобензимидазоли с обща формула II с пиколинови производни III
III
II и ли
б) Бензимидазоли с обиа формула IV с меркаптопиколини V н
2”
или
в) о-Фенилендиамини с обиа Формула VI с производни на мравчената киселина VII
След това получените съгласно а), б) или в) 2-оензимидазолил-2-пиридилметилсулфиди с обиа Формула
VIII
се окисляват и/или се превръцат в соли.
Съединенията могат да се получат и чрез реакция на:
г) Бензимидазоли с обиа Формула IX с пиридинови производни
S3
X
-61322
ИЛ V.
д) Сулфинилови производни с производни XII обща Формула XI с пиколинови
като съответно съединенията се превърнат допълнително в соли.
При това:
Υ, Ζ, Σ’ и Z’’ представляват подходящи напускащи групи,
М означава атом на алкален метал (Li, Na или К),
М’ означава еквивалент на метален атом, a R1, R1’, R2, R3, R4 и η имат описаните значения.
При описаните реакции съединенията II—XII могат да се използуват или като такива, или под Формата на техни соли.
Методите за получаване а),
о) и в) водят до третираните в изооретението сулфиди докато окислението на съединения VIII и
методите г) и д) водят до третираните в изооретението сулфоксиди.
Специалистът на базата на специалните си познания може да прецени кои напускащи групи Υ, Ζ, Z’, респ. Z’’,ca подходящи. Една подходяща напускаща група Y е например група, която заедно със сулфинилната група, с която е свързана, образува реакционноспособно производно на сулфиновата киселина. Като подходящи напускащи групи Y могат да се споменат например алкокси-, диадкиламино- или алкилмеркапто-групите. Като подходящи напускащи групи Ζ, Z’, респ. Ζ’’^μογθτ да се споменат халогеновите атоми (по-спениално хлорните атоми), а също активирани чрез естерифициргне (например с р-толуенсулфонова /6 киселина) хидроксилни групи. Еквивалент на метален атом М’ е например алкален метал (Li, Na или К) или алкалоземен метал (например Mg), който е заместен с един халогенов атом (например Вг, реактив на Grignard), или някакъв друг подходяцо субституиран метален атом, за който е известно, не реагира подобно на споменатите метали при заместителни реакции на металорганични съединения.
Взаимодействието на II с III се извърива по познатия начин
в подходяци, за предпочитане полярни протни или апротни разтворители (като метанол, изопропанол ацетон, диметилформамид или аиетонитрил димет илсулфоксид, с приоавка или в отсъствие на вода.
Реакцията се провежда например е присъств ие на протонен акцептор. Като такъв са подходяци хидроксиди на алкални метали като натриев хидроксид, карбонати на алкални метали като калиев карбонат или третични амини като пиридин, триетиламин или етилдиизопропиламин. Друга възможност е реакцията да се проведе без протонен акцептор, при което в зависимост от вида на изходното съединение може евентуално
отночало да се отдели киселинно-присъединителната сол в особено чиста Форма. Реакционната температура може да бъде между 0г и 150°С, като в присъствие на протонен акцептор за предпочитане са температури между 20 и 80 С, а без протонен акцептор между 60° и 120°С, а най-вече температурата на кипене на използувания разтворител. Времето на реакцията е между 0,5 и 24 часа.
При взаимодействието на IV с V, което протича по познат начин, се използуват реакционни условия,подобни на тези, както при реакцията на II с III.
За предпочитане е реакцията на VI с VII да се провежда в полярен, евентуално водосъдържац разтворител в присъствие на силна киселина, например солна киселина, наи-дооре при температурата на кипене на използувания разтворител.
Окислението на сулфидите VIII се извършва по познатия начин и при условия за окисление на сулфиди до сулфоксиди, които са познати на специалиста [за целта виж например
В. J .Drabowicz и М. Mi koiajczyk, Organic Preparations and
Procedures Int. 14(1-2), 45-89 (1982) или E.Block в: S.Patai,
The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, стp.
539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980].
Като окислителни средства могат да се използуват всички обикновено използувани реактиви за окисление на сулфиди до сулфоксиди, например хипохалогенити, по-специално
пероксикиселини като например пероксиоцетна киселина, трифлуорпероксиоиетна киселина, 3,5-динитропероксибензоена киселина, пероксималеинова киселина или най-добре т-хлорпероксибензоена киселина.
Реакционната температура е (в зависимост от реакционната способност на окислителното средство и степента на разреждане) в интервала между -70 С и температурата на кипене на използувания разтворител, за предпочитане между -50° и +20°С. Целесъобразно е окислението да се проведе в инертен разтворител, например ароматен или хлориран въглеводород, като бензен, толуен, дихлорметан или хлороформ, или в естери като етилацетат или изопропилаиетат, или в етери като диоксан, с добавка или в отсъстрие на вода.
За предпочитане е взаимодействието на IX с X да се проведе в инертен разтворител, какъвто обикновено се използува за реакция на енолатни йони с алкилираци средства. Като примери могат да се посочат ароматни разтворители като бензен или толуен. Реакционната температура по правило е (в зависимост от λθ
61322 .
вида на атома на алкалния метал М и на напусканата група Z) между 0° и 120°С, като за предпочитане е температурата на кипене на използувания разтворител. Например, ако М представлява Li (литии) и Z представлява С1 (хлор) и взаимодействието се провежда в бензен, за предпочитане е температурата на кипене на бензена (80°С).
Съединенията XI реагират със съединенията XII по познатия начин, които е известен на специалиста от реакциите на металорганичните съединения.
В зависимост от вида на изходното съединение, което евентуално може да се използува под Формата на негова сол, и съобразно реакционните условия описаните в изобретението съединения могат първоначално да бъдат получени или като такива, или под Формата на техни соли.
В останалите случаи солите се получават чрез разтваряне на свободните съединения в подходяц разтворител, например хлориран въглеводород като метиленхлорид или хлороформ, нискомолекулен алифатен алкохол (етанол, изопропанол), етер (диизопропилов етер), кетон (ацетон) или вода, които съдържат желаната киселина или база, или евентуално към разтвора допълнително се добавя желаната киселина, респ. база в точно пресметнато стехиометрично количество.
Солите се изолират чрез Филтруване, отделяне, утаяване или изпаряване на разтворителя.
Получените соли могат чрез алкализиране или подкисляване, например с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, респ. с разредена солна киселина^да се превърнат в свободните съединения, които отново биха могли да се превърнат в соли. По такъв начин съединенията могат да се пречистят или да се
61322.
превърнат Фармакологично непоносими соли във Фармакологично поносими соли.
Описаните в изобретението сулфоксиди са оптически активни съединения. При това изобретението обхваща както енантпомерите, така и техните смеси и раиемати. Енантиомерите могат да се разделят по познатите начини (например чрез получаване и разделяне на съответните диастереоизомерни съединения).
Енантиомерите могат обаче да се получат и чрез асиметрична
синтеза, например чрез реакция на оптически чисти Форми на съединения XI или диастереоизомерно чисти Форми на съединения XI със съединения XII [за целта виж К.К. Andersen, Tetrahedron Lett. , 93 ( 1 962)] .
За предпочитане е третираните в изобретението съединения да се получат чрез взаимодействие на II с III и евентуално последващо окисление на получените сулфиди VIII.
Съединенията с обща Формула II са отчасти познати (DE-OS-
132 613) или могат да се получат по аналогия по познати
методи. Съединенията II се получават например чрез взаимодействие на съединения VI със сяровъглерод в присъствие на алкални хидроксиди или с алкални О-етилдитиокарбонати.
Съединенията VI могат да се синтезират по дадените в следната реакционна схема А общи методи за получаване.
Реакционна схема А:
)—NOj
Hi
I CH3CO 1^0
-)
}—NHCOCH3
HNOj
A6
Изходните съединения А1
АЗ могат да се получат по познати методи или по аналогия на такива ίнапример
J .Org.Chem.
44, 2907-2910 (1979);
J.Org.Chem.
29, 1-11 (1964);
DE-OS-2
029
556; DE-0S-2 848 531;
J.Fluorine Chem. 18,
281-91 ( 1981 ) ;
Synthesis 1980, 727-8 , като при нееднакви заместители R1 ’
R1-O- могат да се получат и изомерни смеси
Съединенията IV, IX и
XI могат например да се получат от съединенията II по познати на специалиста начини.
Съединенията IX могат да се получат например от съединенията II чрез метилиране, окисление и следващо депротониране например с хидриди на алкални метали или алкални алкохолати или ооичайни металорганични съединения.
Съединенията X се получават по примера на метода, описан от
Z. Taii k, Roczni ki
Chem. 35,
475 ( 1961 ) .
Съединеният а
III могат да се получат по различен начин, в зависимост от вида на субституцията.
1. Съединения III с R2 и R3 - 1-ЗС-алкокси и R4 - водороден атом или 1-ЗС-алкил
Тези съединения се получават например, като се изхожда от познати или получаеми по познати методи 3-хидрокси-, респ. З-хидрокси-5алкил-пиридини чрез бензилиране на хидроксилната група (например с калиев хидроксид и бензилхлорид в диметилсулфоксид), N-окисление (например с 30%-ов водороден пероксид), нитриране на 4-то място (например с нитрирна киселина), замяна на нитрогрупата с 1-ЗС-алкокси-група (например чрез взаимодействие с алкален алкоксид), редуктивно
дебензилиране и едновременно N-деоксигениране (например с водород върху паладий/въглен в кисела среда), въвеждане на хидроксиметилова група в о-положение спрямо пиридиновия азот (например чрез реакция с алкален формалинов разтвор), превръщане на 3-хидрокси-групата в 1-ЗС-алкокси-група (например чрез алкилиране с 1-ЗС-алкил йодид в оазична среда) и въвеждане на напускаща група Z’ (например чрез реакция с тионилхлорид). В една предпочитана алтернатива съединенията се получават
като се
изхожда от познати или получаеми по познати методи 3-хидрокси2-алкил- , респ. З-хидрокси-2,5-диалкил-пиридини чрез алкилиране на хидроксилната група (например с калиев хидроксид и метилйодид в диметилсулфоксид), N-окисление (например с 30%ов водороден пероксид), нитриране на 4-то място (например с азотна киселина), замяна на нитрогрупата с 1-ЗС-алкокси-група * (например чрез взаимодействие с алкален алкоксид), превръщане в
2-ацетоксиметилпиридин (например с горещ оцетен анхидрид), осапунване (например с разредена натриева основа) до хидрокси метилова група и вкарване на напускащата група Ζ’ (например чрез взаимодействие с тионилхлорид).
2. Съединения III с R3 и R4
1-ЗС-алкокси и R2 водороден атом изхожда от познатия 5-хидрокси-2-метилпиридин чрез алкилиране на хидроксилната група (например с 1-ЗС-алкил йодид и кал и. е в хидроксид в диметилсулфоксид), N-окисление (например с 30%-ов водороден пероксид), нитриране на 4-то място (например с нитрирна киселина), замяна на нитрогрупата с 1-ЗС-алкокси-група (например чрез взаимодействие с алкален алкоксид), превръщане в
2-аиетоксиметилпиридин (например с горещ оиетен анхидрид), осапунване (например с разредена натриева основа) до 2хидроксиметилова група (например чрез взаимодействие с тионилхлорид).
3. Съединения III с R3 и R4 = 1-ЗС-алкокси и R2 = 1-ЗСалкил
Тези съединения се получават например^като се изхожда от познати или получаеми по познати начини 2-метил-3-алкил-4алкокси-пиридини (виж например ЕР-А-0 080 602) чрез Nокисление (например с
30%-ов водороден пероксид), насочено ацетоксилиране и последващо осапунване на 5-то място (например с оцетен анхидрид и след това с натриева основа), алкилиране на
5-хидрокси-групата (например с 1-ЗС-алкил йодид и натриева основа в диметилсулфоксид), N-окисление (например с т-хлорпероксиоензсена киселина), превръщане в 2-ацетокси-метилпиридин (например с горещ оцетен анхидрид), осапунване (например с разредена натриева основа) до 2-хидроксиметилова група и вкарване на напускащата група Z’ (например чрез взаимодействие с тионилхлорид).
Изоорът на неооходимите реакционни условия (температура, 25
61S22 пьтииа за синтеза на съединения III не представлява проблем за специалиста.притежаващ съответните специални знания.
Конкретното получаване на отделни представители на съединения
III е описано в примерите. Получаването на други представители става по аналогичен начин.
Съединенията с общата Формула III, където R3 представлява
1-ЗС-алкокси-остатък, единият от остатъците R2 и R4 е 1-ЗС- алкокси-група, а другият
1-ЗС-алкилова група^са нови също представляват ооект на изооретението.
Съединенията V, VII и XII се получават например на оазата на съединения III по познати за специалиста пътища.
Следващите примери изясняват по-добре изооретението, оез да го ограничават. Представените в примерите съединения с
Формула 1?както и техните соли ,са предпочетен ооект на топене, разл. означава разлагане, а т.к. означава точка на кипене.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1.
2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-т рифлуорметокси-1Н бензимидазол
Към разтвор от 1,64 г 2-меркапто-5-трифлуорметокси-1Н бензимидазол в 40 мл етанол и 200 мл 1N натриева основа се приоавят 1,57 г 2-хлорметил-4,5-диметоксипиридиниев хлорид, отдестилирва на ротационен изпарител (1 кРа/40оС), падналата при това безцветна утайка се Филтрува на нуч-филтър, промива се с 1N натриева основа и с водА и се супи. Получават се 2,15 г i
(79% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение с т.т. 92-93°С.
По аналогичен начин се получават:
5-хлордифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Нбензимидазол,
5-дифлуорметокси-2-[(4,5-димет окси-2-пиридил)метилтио]-1 Нбензимидазол (масло),
5.6- бис(дифлуорметокси)-2[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио J -
1Н-бензимидазол,
5-дифлуорметокси-6-метокси-2-[(4,5-димет окси-2пиридил)метилтио]- 1Н-бензимидазол (т.т.152-150 С) и
5-дифлуорметокси-6-Флуор-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио] 1Н-бензимидазол чрез взаимодействие на
5-хлордифлуорметокси-2-меркапто-1Н-бензимидазол,
5-дифлуорметокси-2-меркапто-1Н-бензимидазол ,
5.6- бис(дифлуорметокси)-2-меркапто-1Н-бензимидазол,
5-дифлуорметокси-2-меркапто-6-метокси-1Н-бензимидазол и
5-дифлуорметокси-6-Флуор-2-меркапто-1Н-бензимидазол с
2-хлорметил-4,5-диметоксипиридиниев хлорид.
Пример 2.
2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5- т рифлуорметокси-1Н-бензимидазол
Към разтвор на 0,36 г 2-[(4,5-диметокси-2пиридил)метилтио]-5-трифлуорметокси-1Н-бензимидазол в 10 мл метиленхлорид се прикапват при -50°0 5,5 мл от 0,2М разтвор на m-хлорпероксибензоена киселина в метиленхлорид и се бърка оне минути при съната температура. След прибавка на 0,3 мл триетиламин, студената реакционна смес се разбърква с 10 мл 5%ов разтвор на натриев тиосулФат и 10 мл 5%-ов разтвор на натриев карбонат и след разделяне на Фазите се екстрахира трикратно с 10 мл метиленхлорид. Обединените органични Фази се измиват еднократно с 5 мл 5%-ов разтвор на натриев тиосулФат, сунат се, суиителят (магнезиев сулфат) се
Филтрува и разтворът се концентрира. Остатъкът се довежда до кристализация
с помоита на диизопропилов етер и след това се утаява из метиленхлорид/диизопропилов етер. Получават се
0,27 г (72% спрямо теоретичния дооив) от заглавното съединение като с безцветно твърдо вецество с т.т. 159-161 С (разл.).
По аналогичен начин се получават:
5-хлордифлуормет окси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)мет илсулфинил]-1Н-бензимидазол,
5-дифлуорметокси-2-[(4,5-димет окси-2-пиридил)метилсулфинил]-1Нбензимидазол [т.т. 159*0 (разл.)],
5,6-бис(дифлуорметокси)-2[(4,5-димет окси-2-пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол,
5-дифлуормет окси-6-метокси-2-[(4,5-димет окси-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол и
5-дифлуорметокси-6-Флуор-2,2-[(4,5-диметокси-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол чрез окисление на получените в пример 1 по аналогия сулфиди с m-хлорпероксиоензоена киселина.
Пример 3.
2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)-1Н-бензимидазол
61β22
По описания в пример 1 начин на работа при взаимодействие на 1,07 г 2-меркапто-5-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)-1Нбензимидазол с 0,90 г 2-хлорметил-4,5-диметоксипиридиниев хлорид в 15 мл етанол с прибавка на 17 мл 0,5N натриева основа се получава 1,40 г от заглавното съединение като жълто масло. Прекристализация из петролев етер дава продукта под Формата на безцветни кристали с т.т. 125-127°С. Добив 1,20 г (72% спрямо теоретичния).
Пример 4.
2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5-(1,1,2,2тет рафлуоретокси)-1Н-бензимидазол
По описания в пример 2 начин на работа чрез окисление на 0,76 г 2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)-1Н-бензимидазол с 19 мл 0,1М разтвор на тхлорпероксибензоена киселина в 30 мл метиленхлорид при -40°С след екстракция се получава разтвор на продукта в метиленхлорид. След сушене над магнезиев сулфат сунителят се
Филтрува, изпарява се и остатъкът се прекристализира из метиленхлорид/диизопропилов етер. Получава се 0,64 г (82% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение под Формата на безцветни кристали с т.т. 160-162вС (разл.).
Пример 5.
- 2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-(2,2,2т рифлуоретокси)-1Н-бензимидазол
1,07 г 2-меркапто-5-(2,2,2-трифлуоретокси)-1Н-бензимидазол се разтваря в 15 мл етанол и 8,5 мл 1N натриева основа, прибавя се 0,90 г 2-хлорметил-4,5-диметоксипиридиниев хлорид и се разбърква 20 часа. След призвка на 30 мл вода се екстрахира
2% трикратно с по 30 мл метиленхлорид, промива се метиленхлоридната Фаза еднократно с 5 мл 0,1N натриева основа, сушат се обединените органични Фази над магнезиев сулфат и след Филтруване на сушителя се изпарява до сухо. Получава се 1,51 г (94% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение като аморфен твърд остатък с т.т. 55-57°С.
Пример 6.
2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5-(2,2,2т рифлуорет окси)-1Н-бензимидазол
1,0 г 2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-(2,2,2трифлуоретокси)-1Н-бензимидазол се разтваря в 15 мл диоксан и
2,5 мл 1N натриева основа. Към разтвора се прикапва в продължение на 2 часа при охлаждане до 0-5°С смес от 3 мл 8%-ов разтвор на натриев хипохлорит и 3,5 мл 1N приоавка на 5 мл 5%-ов разтвор на натриев до сухо, остатъкът се разтваря във вода и помощта на Фосфатен
Филтрува, супи се и диизопропилов етер.
натриева основа. След тиосулфат се изпарява се докарва до pH 7 с буфер. Утаеното твърдо вещество се се прекристализира из етилацетат/
Получава се 0,45 г (55% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение като безцветни кристали с т.т.
142-143°С (разл.).
Пример 7.
2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)-1Н-бензимидазол
По описания в пример 1 начин на работа, при взаимодействие на 1,07 г 2-меркапто-5-(1,1,2,2-тетраФлуоретокси)-1Нбензимидазол с 0,96 г 2-хлорметил-4,5-диметокси-3метилпиридиниев хлорид в 12 мл етанол с прибавка на 17 мл 0,5N натриева основа се получава 1,46 г (33% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение с т.т. 127-128°С (безцветен прах).
Пример 8.
2-[(4 ,5-димет окси-3-мет ил-2-пиридил)мет илсулфинил] -5(1,1 ,2,2-тет раФлуоретокси)- 1Н-бензимидазол
По описания в пример 2 начин на раоота чрез окисление на
0,99 г 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-5(1,1,2,2-тетраФлуоретокси)-1Н-бензимидазол с 12 мл 0,2М разтвор на m-хлорпероксибензоена киселина в метиленхлорид при -40°С за
1,5 часа се получава бледожълто масло, двукратна прекристализация из метиленхлорид/диизопропилов етер дава 0,30 г (34% спрямо теоретичния добив) ст заглавното съединение под Формата на безцветни кристали с т.т. 125°С (разл.).
Пример 9.
5-дифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)мет илт ио]- 1Н-бензимидазол
По списания в пример 1 начин на работа, при взаимодействие на 0,38 г (2 милимола) 5-дифлуорметокси-2-меркапто-1 Нбензимидазол с 0,48 г (2 милимола) 2-хлорметил-4,5-диметокси-З метилпиридиниев хлорид в 10 мл етанол с прибавка на 8,8 мл 1N натриева основа за 2 часа при 50°С се получава 0,64 г (84% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение с т.т. 100102°С (безцветен кристален прах).
Пример 10.
2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)мет илт ио]-5-(1,1,2,2тетраФлуоретокси)-1Н-бензимидазол
Към разтвор на 0,46 г (1,7 милимола) 2-меркапто~5-(1,1,2,2тетраФлуоретокси)-1Н-бензимидазол в 10 мл етанол, 10 мл вода и
1,8 мл 2N натриева основа се прибавя 0,38 г (1,7 милимола) 2хлорметил-3,4-диметоксипиридиниев хлорид; след един час разбъркване при 20сС се прикапва оне 10 мл вода, след което се разбърква оце 4 часа при 20°С. Падналата твърда утайка се
Филтрува, измива се с 0,01N натриева основа и след това-с вода до неутрална реакция след което се супи до постоянно тегло.
Получава се 0,63 г (90% спрямо теоретичния дооив) от заглавното съединение като безцветен кристален прах с т.т. 98102°С.
По аналогичен начин се получават:
5-дифлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Нбензимидазол (т.т. 104-108 С) и
5-дифлуорметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол (т.т.137-138°С) чрез взаимодействие на
5-дифлуорметокси-2-меркапто-1Н-оензимидазол и
5-дифлуорметокси-6-метокси-2-меркапто-1Н-бензимидазол с
2-хлорметил-З,4-диметоксипиридиниев хлорид.
Пример 11.
2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-5 трифлуорметокси-1Н-оензимидазол
По описания в пример 1 начин на работа, при взаимодействие на 1,15 г 2-меркапто-5-трифлуорметокси-1Н-бензимидазол с 1,20 г
2-хлорметил-4,5-диметокси-З-метилпиридиниев хлорид в 20 мл
J2.
изопропанол с прибавка на 20,5 мл ϋ,5Ν натриева основа се получава 1,40 г (70% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение. Прекристализания из диизопропилов етер/петролев етер дава продукт с т.т. 94-97°С.
По аналогичен начин се получават:
2-[(4,5-димет окси-3-мет ил-2-пиридил)мет илт ио]-5-(2,2,2трифлуоретокси)-1Н-бензимидазол
5-хлордифлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2 пиридил)метилтио]-1Н-оензимидазол,
5,6-оис(дифлуорметокси)-2 [(4,5-димет окси-3-метил-2 пиридил)мет илт ио]-1Н-бензимидазол,
5-дифлуорметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2 пиридил)мет илт ио]-1Н-оензимидазол и
5-дифлуорметокси-6-Флуор-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол чрез взаимодействие на
2-меркапто-5-(2,2,2-трифлуоретокси)-1Н-бензимидазол,
5-хлордифлуорметокси-2-меркапто-1Н-оензимидазол,
5,6-бис(дифлуорметокси)-2-меркапто-1Н-бензимидазол,
5-дифлуорметокси-2-меркаптο-б-метокси-1Н-бензимидазол и
5-дифлуорметокси-6-флуор-2-меркапто-1Н-бензимидазол и
2-хлорметил-4,5-диметокси-3-метил-пиридиниев хлорид.
Пример 12.
2-[(4,5-димет окси-3-мет ил-2-пиридил)мет илсулфинил]-5т рифлуормет окси-1Н-бензимидазол
По описания в пример 2 начин на работа, чрез окисление на
0,24 г 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-533 , 6 J 322
трифлуорметокси-1Н-бензимидазол с 3,3 мл 0,2М разтвор на тхлорпероксибензоена киселина в метиленхлорид при -50°С и утаяване из метиленхлорид/диизопропилов етер се получава 0,19 г (76% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение под Формата на безцветен прах; т.т. 158-159°С (разл.).
По аналогичен начин се получават:
2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилсулФинил]-5-(2,2,2т рифлуоретокси)-1Н-бензимидазол,
5-хлордиФлуорметокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол,
5-ди.Флуорметокси-2-[ (4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил) метилсулфинил]-1Н-бензимидазол [т.т. 133-135°С (разл.)],
5,6-бис(дифлуорметокси)-2[(4,5-диметокси-3-метил-2- пиридил)метил-сулфинил]-1Н-бензимидазол, 5-диФлуорметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол 5-диФлуорметокси-6-Флуор-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол
2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)мет илсулфинил]-5-(1,1,2,2тетраФлуоретокси)-1Н-бензимидазол [т.т.117-119°С (разл.)] и 5-дифлуорметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-1Нбензимидазол [т.т. 136 С (разл.)] чрез окисление на получените в примери 9 и 11 сулфиди с т хлорпероксиоензоена киселина.
Пример 13.
2,2-дифлуор-6-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]~
5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол
Към разтвор на 0,92 г 2,2-диздуор-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5.61322
f]бензимидазол-6-тгол в 10 мл етанол v. 10 мл 1N натриева основа се прибавя 0,96 г 2-хлорметил-З,4-диметокси-З-метилпиридиниев хлорид. Жълтата реакционна смес се разбърква 1 час при 20°С, прибавя се оце 10 мл вода, при което се отделя безцветно твърдо вещество, след което се разбърква още 5 часа, Филтрува се, измива се с 1N натриева основа и след това с вода, след което се супи до постоянно тегло. Аморфният прах се прекристализира из метиленхлорид/диизопропилов етер. Получава се 1,5 г (93% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение псд Формата на безцветни кристали с т.т. 160-61°С.
По аналогичен начин се получават:
6.6.7- триФлуор-6,7—дихидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилт ио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-триФлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол и
6.7- дихидро-2-[(4,5-диметокси-З-метил-2-пиридил)метилтио]-1Н- [1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол чрез взаимодействие на
6.6.7- т рифлуор-6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2, З-f ] бензимидазол-2-тиол, б-хлор-б,7,7-трифлуор-6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,3f]бензимидазол-2-тио,, респ.
6.7- дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол-2-тиол с
2-хлорметил-3,4-диметокси-3-метилпиридиниев хлорид.
Пример 14.
2,2-дифлуор-6-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил ) метилсулфинил]-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол
Към охладена до -40°С суспензия на 0,80 г 2,2-дифлуор-6-
[(4,5-димет окси-3-мет ил-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1, 3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол в 10 мл метиленхлорид се прикапва в продължение на 10 минути 21 мл 0,1N разтвор на т-хлорпероксибензоена киселина в метиленхлорид. Разбърква се оше 20 минути и се оставя температурата да се покачи до -20°С, прибавя се 0,5 мл триетиламин и се излива реакционната смес в 40 мл от разтвор?съдържащ 5% натриев тиосулфат и 5% натриев карбонат. След разделяне на Фазите се екстрахира one два пъти с по 20 мл метиленхлорид; обединените органични Фази се измиват със смес от по 5 мл разтвори на натриев тиосулфат и натриев карбонат, суиат се и се изпарява до сухо. Остатъкът се прекристализира из метиленхлорид/диизопропилов етер. Получава се 0,62 г (75% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение; разл. 189-90°С.
По аналогичен начин се получават:
6.6.7- трифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилсулфинил]- 1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол, б-хлор-6,7,7-трифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол и
6.7- дихидро-2-[(4,5-диметокси-З-мет ил-2-пиридил)мет илсулфинил]1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол чрез окисление на получените по аналогия на пример 13 сулфиди с m-хлорпероксибензоена киселина.
Пример 15.
6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилт ио]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол
61322 ;
По описания в пример 13 нанин на работа, при взаимодействие на 0,85 г 5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол
6-тиол с 0,98 г 2-хлорметил-4,5-диметоксипиридиниев хлорид в 10 мл етанол и 10 мл вода с в продължение на 20 часа под вакуум до ооем от 10 приоавка на 8,5 мл 1N натриева основа и следващо изпарение на разтворителя мл се получава кафеникаво твърдо вещество. Суровият продукт се разтваря в 30 мл метиленхлорид, избистря се с белилна пръст (например Tonsil), изпарява се, кристализира се с добавка на диизопропилов етер и така полученото бледожълто твърдо вещество се изварява с 5 мл метанол. Получава се 0,90 г (60% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение като безцветно твърдо вещество с т.т, 198-200°С.
Пример 16.
6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н-[1,3]диоксоло[4, 5-f ]бензимидазол
По описания в пример 14 начин на работа, чрез окисление на 0,7 г 6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол с 23 мл 0,1М разтвор на тхлорпероксибензоена киселина след прекристализация из диетилов етер се получава 0,27 г от заглавното съединение под Формата на безцветни кристали с т.т. 199° С (разл).
Пример 17
2,2-дифлуор-6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилт ио]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол
По описания в пример 13 начин на работа, при взаимодействие на 0,69 г (3 милимола) 2,2-дифлуор-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-6-тиол с 0,67 г (3 милимола) 237 хлорметил-3 , -1 -диметоксипиридиниев хлорид в смес от 10 мл етанол и 10 мл вода с прибавка на 3,3 мл 2N натриева основа след 10 часа реакционно време се получава
1,05 г (92% спрямо теоретичния добив от заглавното съединение като Финокристален оезцветен прах с т.т
185-187°C.
По аналогия се получава
6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]-диоксоло [4,5-f ] бензимидазол (т.т. 155-157°С) чрез взаимодействие на
5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол-6-т иол с
2-хлорметил-З,4-диметоксипиридиниев хлорид.
Пример 18.
6-[(4,5-диметокси-3-мет ил-3-пиридил)метилтио] -5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол
0,78 г (4 милимола) 5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол6-тиол се вари с 0,95 г (4 милимола) 2-хлорметил-4,5диметокси-3-метилпиридиниев хлорид в 30 мл изопропанол 15 часа на обратен хладник. Отделеното твърдо венество се Филтрува, разбърква се с изопропанол, отново се Филтрува и се суии до постоянно тегло. Получава се 1,0 г (59% спрямо теоретичния добив ) от дихидрохлорида на заглавното съединение като безцветно твърдо вещество с т.т. 206°С (разл,).
Пример 19.
2,2-дифлуор-6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол
Към загрят до 50 С разтвор на 0,69 г 2,2-дифлуор-5Н38 [ 1 , 3]-диоксоло[4,5-f ]бензи.мидазол-6-тиол и 0,67 г 2-хлорметил-
4,5-диметоксипиридиниев хлорид в 9 мл етанол и 4 мл вода се приканва в продължение на една минута 6,3 мл 1N натриева основа. При охлаждане на бистрата реакционна смес до 20сС след малко пада безцветна утайка. Разбърква се one 5 часа при 20°С, филтрув а се на нуч-филтър под вакуум измива се с 1N натриева основа и с вода и се супи до постоянно тегло.
Бежовото твърдо вепество се разтваря в мл метиленхлорид
Филтрува се от
неразтворимите съставки
Филтратът се концентрира и чрез дооаька на диизопропилов етер и охлаждане се докарва до кристализация. Получава се 1,02 г (90% спрямо теоретичния дооив) от заглавното съединение като оезцветно теърдо веиество с т .т. 189-91°С.
По аналогичен начин се получават:
6,6,7-т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-димет окси-2-
пиридил)мет илтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол, б-хлор-6,7,7-т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2пиридил)мет илт ио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-f]бензимидазол
6.7- ДИХИДРО-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н-[1, 4]диоксино[2,З-f]бензимидазол чрез взаимодействие на
6.6.7- трифлуор-6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-
f]бензимидазол-2-тиол,
6-хлор-6,7,7-т риФлуор-6,7-дихидро-1Н-[1 ,4]-диоксино[2,3f]бензимидазол-2-тиол, респ.
6.7- дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол-2-тиол с 2-хлорметил-4,5-диметоксипиридиниев хлорид.
Пример 20.
2,2-диФлуор-б-[(4,5-диметокси-2-пиридил/мет илсулфинил]-5Н- [1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол
0,76 г 2,2-дифлуор-6~[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н- [1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол се разтваря в 10 мл диоксан и 2 мл 1N натриева основа. При охлаждане с лед се прикапва найнапред еквимоларно количество от титриран воден разтвор на натриев хипохлорит, към който е добавен 1 мол/л натриева основа. След един час се добавя one 1 еквивалент, а след 3 часаоие половин еквимоларно количество натриев хипохлорит, така че да се постигне пълна реакция. След 4 часа се прибавят 5 мл 5%ов разтвор на натриев тиосулфат и оне 25 мл диоксан, горната диоксансза Фаза се отделя, промива се еднократно с разтвор на натриев тиосулфат и се концентрира на ротационен изпарител. Масленият остатък се разтваря в 20 мл вода и 10 мл етилацетат и се докарва от pH 6,8 до pH 7 с помощта на около 100 мл буферен разтвор. Отделеното твърдо вещество се Филтрува под вакуум на нуч-филтър, промива се с вода, разбърква се с ацетон при 0сС и се суни. Получава се 0,7 г (87% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение под Формата на безцветни кристали; разл. при 211-213°С.
По аналогичен начин се получават
2,2-дифлуор-6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н- [1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол [т.т. 177-178°С (разл.)],
6-[(4,5-димет окси-3-мет ил-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол,
6,6,7-т рифлуор-6,7-дихидро-2-[(4,5-димет окси-2- пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол, • 61322 ·
6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)мет илсулфинил]-5Н-[1 ,3]-диоксоло [4,5-f]бензимидазол [т.т. 170-171°С (разл.)], б-хлор-б , 7,7-трифлуор-б,7-дихидро-2-[(4,5-диметокси-2пиридил)метилсулфинил]-1Н-[1,4]-дхокейно[2,З-f]бензимидазол и
6,7—дихидро-2-[(4,5-димет окси-2-пиридил)мет илсулфинил]-1Н- [1,4]-диоксино[2,З-f]бензимидазол чрез окисление на получените по аналогия на примери 17 до 19 сулфиди с разтвор на натриев хипохлорит.
Пример 21.
2-меркапто-5-(1,1, 2 ,2-тетраФлуоретокси)-1Н-бензимидазол
а) 55 г 1-нитро-4-(1,1,2,2-тетраФлуоретокси)оензен се хидрира в 300 мл етанол върху 0,5 г 10%-ов паладии/въглен в циркулационен апарат за хидриране при атмосферно налягане за 1 час при 20 - 45 С, след което катализаторът се Филтрува и разтворът се концентрира под вакуум при 40сС. Полученият 4(1,1,2,2-тетраФлуоретокси)-анилин се оцетна киселина и се прикапва 23 мл разрежда с 100 мл ледена оцетен анхидрид при стайна
температура, след 30 мин се прибавя мл вода, след малко се концент рира разтворът под вакуум при
50°С и се добавя 500 мл ледена вода.
Получава се 56 г (97% спрямо теоретичния дооив)
Ν-[4-(1,1,2,2-тетраФлуоретокси)-фенил]-аиетамид с т.т.
121-122°
С.
б) Разтворят се 55 г от предходното съединение в 380 мл дихлорметан, прикапва се 55 мл 100%-на азотна киселина за 10 мин при стайна температура и се разбърква още 6 часа. След това органичният разтвор се промива с воден разтвор на натриев карбонат и с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Получава се 65 г (100% спрямо теоретичния добив) Ν-[2-Ηχτρο-4(1 ,1 ,2,2-тетраФлуоретокси)-Фенил]-ацетамид с т.т. 80-81° С (из
61312 циклохексан).
в) Разтварят се 63 г от предходното съединение в 450 мл
мет анол, | , прикапват | се | при | стайна | температура 106 мл | 6 И | нат риев а | |
основа, | охлажда | се | на | ледена оаня | и чрез прикапване | на | 900 мл | |
вода се | утаява | 5 3 | г | ( 98% | спрямо | теоретичния добив) | 2- | нит ро-4- |
(1,1,2,2-тетрафлуоретокси Ι-анилин (т.т. 85-86°С).
г) 33 г от предходното съединение се хидрират в около 600 мл изопропанол върху 1 г 10%-ов паладии/въглен в циркулационна апаратура за хидриране без налягане при стайна температура. Катализаторът се Филтрува под вакуум и с 4М разтвор на хлороводород в етер се утаява 34 г (89%) 4-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)-1,2-Фенилендиамин - дихидрохлорид с т.т. 2752 7 6°С (разлагане).
д) Към 33 г от предходното съединение се прибавят 330 мл етанол, 60 мл вода, 8,9 г натриев хидроксид и 23 г калиев-0етилдитиокарбонат (прекристализиран из изопропанол) и се вари 15 часа на обратен хладник. Прибавя се 1,2 л ледена вода, докарва се с натриева основа до pH 13-14, избистря се с активен въглен и се утаява с разредена солна киселина до pH 3,5. Получават се 27 г (91%) от заглавното съединение с т.т. 316319°С (из изопропанол).
Пример 22.
2-меркапто-5-трифлуормет окси-1Н-бензимидазол
Аналогично на пример 21-е), чрез взаимодействие на 4трифлуорметокси-1,2-Фенилендиамин - дихидрохлорид (сравни С.А.
55, 234080, 1961) с калиев-О-етилдитиокарбонат и натриева основа в етанол се получава заглавното съединение с 75% добив и т.т. ЗО5-ЗО7°С (разл., из толуен).
.......”· ...... · 6132i2 ·' ···
Пример 23.
2-меркапто-5-(2,2,2-триФлуоретокси)-1H-бензимидазол
а) зО г 1-(2,2,2-трифлуоретокси)-4-нитрооензен (Synthesis
1980, 727) се хидрират и аиет
Получава се 50 г (95%) N-[4аиетамид (т.т. 140-14 1° С ) .
б) Разбъркват се 42 г от 100%-на азотна киселина в 290 часа при стайна температура и лират аналогично на пример 21-а).
2,2,2-трифлуоретокси )фенил]- предходното съединение с 9,7 мл мл ледена оцетна киселина за 18 се утаява с вода. Получава се 47 г (94%) N-[2-нитро-4-(2,2,2-трифлуоретокси)фенил]-аиетамид (т.т. 117-118°С).
предходното съединение^ аналогично на пример 21-в)^и се
4-(2,2,2-т рифлуорет окси)-анилин (т.т. 84-85°С ) .
г) Хидрират се 37 г от предходното съединение аналогично на пример 21 —г ) и се получава 41 г (94%) 4-(2,2,2трифлуоретокси)-1,2-Фенилендиамин - дихидрохлорид с т.т. 230233°С (разлагане).
д) Аналогично на пример 21-д) от 36 г от предходното съединение се получава 6,3 г (72%) от заглавното съединение (т.т. 288-290°С).
Пример 24.
. 5-хлордиФлуорметокси-2-меркапто-1Н-бензимидазол
а) 10,0 г N-[4-(хлордифлуорметокси)фенил]-апетамид (т.т. 101-103сС, получен от 4-хлордифлуорметоксианилин и оцетен анхидрид) и 12,3 мл 100%-на азотна киселина в 20 мл дихлорметан се разбъркват 4 часа при 20°С. Неутрализира се с воден разтвор на калиев хидрогенкарбонат, изпарява се органичниятслой и се получава 11,4 г (96%) N-[4-(хлордифлуорметокси)-2-нитрофенил]43
61312 '
ацетамид (т.т. 8 9 - 91° С ) .
б) Към разтвор на 10,5 г от предходното съединение в 200 мл метанол се прикапват при 5°С 8,6 мл от 30%-ов разтвор на натриев метилат в метанол, разбърква се 2 часа без охлаждане, прибавя се ледена вода, докарва се до pH 8 и се получава 8,7 г (97%) 4-хлордиФлуорметокси-2-нитроанилин (т.т. 40-42сС).
в) 8,5 г от предходното съединение се хидрират в 200 мл метанол върху 0,8 г 10%-ов паладии/въглен без налягане, обработва се с концентрирана солна киселина, Филтрува се, изпарява се и се разбърква с диизопропилов етер. Получава се
8,5 г (97%) 4-хлордифлуорметокси-1,2-Фенилендиамин дихидрохлорид.
г) Аналогично на пример 21-д) от 8,5 г от предходното съединение се получават 6,3 г (72%) от заглавното съединение с
т.т. 268-270°С (разлагане).
Пример 25.
5-дифлуормет окси-2-меркапт о-1Н-бензимидазол
а) 11,8 г N-(4-дифлуорметоксифенил)-ацетамид [ L . И . Jagupol ’ ski i et al., J.General Chemistry (USSR) 39 , 190 (1969)] в 200 мл дихлорметан се разбърква c 12,1 мл 100%-на азотна киселина 1,5 часа при стайна температура. Аналогично на пример 21-6) се получава 13,3 г (92%) N-[(4-дифлуорметокси-2нитро)Фенил]-аиетамид (т.т. 71-73°С).
б) Аналогично на пример 24-6) от последния се получава с
96% добив 4-дифлуорметокси-2-нитроанилин (т.т. 68-70°С).
в) Аналогично на пример 24-в } се получава с 94% добив 4дифлуорметокси-1,2-фенилендиамин - дихидрохлорид.
г) Аналогично на пример 24-д) се получава с 78% добив заглавното съединение с т.т. 250-252°С (из изопропанол).
Пример 26.
5,6-бис(дифлуорметокси)-2-меркапто-1Н-бензимидазол
а) През разтвор на 100 г пирокатехин, хидроксид и 60 г натриев дитионит в 500 мл
220 г натриев вода и 400 мл диоксан се продухва 275 г хлордифлуорметан при 50-55°С, аналогично на Sedova et al., Zh.Org.Khim. _6, 56S ( 1970).
След дестилация при 61-62°С/1,0-1,1 kPa се получава смес от 1 бис(дифлуорметокси)оензен и 2-дифлуорметоксифенол, които се
разделят посредством хроматorраФиране върху силикагел с циклохексан/етиланетат (4:1).
б) Разтвор на 15 г 1,2- бис(дифлуорметокси)бензен и 15 мл
100%-на азотна киселина в 150 мл дихлорметан се разбърква 7 часа при стайна температура. Неутрализира се с разтвор на калиев хидрогенкарбонат, отделя се органичният слой и се хроматограФира върху силикагел с циклохексан/етиланетат (4:1).
Получава се 1 ,2-бис(ди.Флуорметокси)-4-нитробензен. Последният се хидрира и анетилира аналогично на пример 21-а) до N-[3,4бис(дифлуорметокси)Фенил]апетамид (т.т. 81-83°С). По-нататък аналогично на пример 21 се получава N-[4,5-бис(дифлуорметокси)2-нитрофенил]-аиетамид (т.т. 65-67°С), N-[4,5-бис(дифлуорметокси )-2-нитро]-анилин (т.т. 107-109°С), 4,5-бис(дифлуорметокси )-1 ,2-Фенилендиамин - дихидрохлорид и заглавното съединение с т.т. 285-287°С (разлагане; из изопропанол).
Пример 27.
5-дифлуорметокси-2-меркапто-6-метокси-1Н-бензимидазол
а) През разтвор на 55 г гваякол и 130 г натриев хидроксид в 300 мл вода и 300 мл диоксан се продухва около 58 г
хлордифлуорметан при | 60°С. Сместа се Филтрува при 10°С, отделя |
се органичният слой, | суми се с безводен калиев карбонат и се 45 |
дестилира. Получава се 56 г (73%) 1-дифлуорметокси-2-метоксибензен с т.к. 75-76°С/0,9 kPa.
б) Към разтвор на 47 г от предходното съединение в 230 мл дихлорметан се прикапва при 0-5сС разтвор на 33,8 мл 100%-на азотна киселина в 90 мл дихлорметан, след 30 мин се добавят 250 мл ледена вода и се неутрализира с калиев хидрогенкарбонат. Изсулената органична Фаза се изпарява под вакуум и остатъкът се прекристализира из циклохексан. Получава се ди.Флуорметокси-2-метокси-5~нитрооензен (т .т .
г (90%) 148-49°С) .
Последният се хидрира и аиетилира аналогично на пример 21-а).
Получав а се с
90% добив N-(3-диФлуорметокси -4-метоксифенил)аиет амид (т.т.
129-130°С).
г от предходното съединение се нитрират с 33 мл
100%-на азотна киселина в дихлорметан аналогично на предходното описание. Получава се с 99% дооив N-(5-дифлуорметокси -4метокси-2-нитроФенил)апетамид (т.т. 116-117°С).
г) 54 г от предходното съединение в 810 мл метанол се разбъркват един час при стайна температура с 44 мл 30%-ов разтвор на натриев метилат в метанол. Изпарява се под вакуум, прибавя се ледена вода и ледена оцетна киселина до pH 8 и се получава с 99% добив 5-дифлуорметокси-4-метокси-2-нитроанилин (т.т. 144-145°С).
д) 25 г от предходното съединение се хидрират в 300 мл метанол върху 1,25 г 10%-ов паладий/въглен аналогично на пример 21-г). Получава се 26 г (88%) З-диФлуорметокси-4-метокси-1,2Фенилендиамин - дихидрохлорид с т.т. 218-220°С (разлагане).
е) 25 г от предходното съединение се обработват с 19 г калиев-О-етилдитиокарбонат^аналогично на пример 21-д).
Получават се 20 г (89%) от заглавното съединение с т.т. 280282°С (разлагане; из изопропг^ол).
Пример 28.
5-дифлуорметокси-6-флуор-2-меркапто-1Н-бензимидазол
а) Аналогично на пример 27-а), от 2-ФлуорФенол и хлордифлуорметан се получава 1-дифлуорметокси-2-Флуор-оензен (т.к. 76°С/10 kPa; = 1,4340).
б) Към разтвор на 30 г от предходното съединение в 300 мл дихлорметан се прикапва при -10°С 36,4 мл 100%-на азотна киселина, след което се разбърква 1 час при -10°С и one 2,5 о
часа при 0 С. Дооавя се ледена вода, неутрализира се и се хроматограФира върху силикагел с етилапетат/циклохексан (4:1).
Получава се 34 г маслообразен продукт, съдържай според ЯМРспектъра около 90% 1-дифлуорметокси-2-Флуор-4-нитрооензен и 10%
1-диФлуорметокси-2-Флуор-5-нит рооензен.
в) 30 г от предходната смес се хидрира и ацетилира аналогично на пример 21-а). След прекристализиране из толуен се получава г (65%) N-(4-дифлуорметокси -3-ФлуорФенил)аиетамид с
т.т.
112-113°С) .
г) Към разтвор на 20 г от предходното съединение в 200 мл дихлорметан се прикапват при 20°С 22,5 мл 100%-на азотна киселина за 30 минути, след което се разбърква 15 часа при стайна температура. Аналогично на пример 27-в) се получава с 89% добив N-(4-дифлуорметокси-5-Флуор-2-нитроФенил)-апетамид с т.т. 72-74°С (из пиклохексан). Чрез многочасово разбъркване с 1М солна киселина в метанол при 60°С се получава с 95% добив
4-диФлуорметокси-5-Флуор-2-нитроанилин с т.т. 95-97,5°С и аналогично на пример 27-д) с 85% добив 4-дифлуорметокси-5- о
Флуор-1,2-Фенилендиамин - дихидрохлорид. Разлагане над 210 С.
д) 15 г от предходното съединение се обработват с 11,8 г калиев О-етилдитиокарбонат аналогично на пример 21-д). Получават се 11,1 г (84%) от заглавното съединение с т.т. 275276°С (разлагане; из изопропанол).
61322 Пример 29.
2,2-диФлуор-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]оензимидазол-6-тиол
а) Хидрира се 30 г 4-амино-2,2-диФлуор-5-нитро-1,3бензодиоксол в 300 мл метанол върху 0,5 г 10%-ов паладии/въглен в циркулационна апаратура за хидриране при атмосферно налягане и стайна температура, прибавя се 2,5 еквивалента метанолов разтвор на хлороводород, Филтрува се, изпарява се разтворът под вакуум, прибавят се изопропанол и етер и се получава 35 г (97%) 2,2-ди.Флуор-1 , З-бензодиоксол-4,5-диамин - дихидрохлорид с т.т. 232-233сС (разлагане).
б) Към 30 г от предходното съединение в 300 мл етанол се прибавя 24 г калиев С>-етилдитиокарбонат ( прекристализиран из изопропанол) и 9,2 г натриев хидроксид в 55 мл вода и сместа се вари 15 часа на обратен хладник. После сместа се излива в 1,5 л вода, докарва се с натриева основа до pH 14, избистря се с активен въглен, утаява се на топло с концентрирана солна киселина и се Филтрува утайката на студено под вакуум.
Получават се 24 г (91%) от заглавното съединение с т.т. 365370°С (разлагане).
Пример 30.
6,6,7-трифлуор-6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f] бензимидазол-2-тиол
Получава се
а) Към 50 г 2,2,З-трифлуор-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин се прикапва при 5°С за един час смес от 39,5 г 69%-на азотна киселина и 46 мл 97%-на сярна киселина. Разбърква се 1 час при 10°С, 1 час при 20°С и 5 мин при 40°С, след което сместа се излива върху 200 г лед, екстрахира се с дихлорметан, промива се с вода, суии се над магнезиев сулфат и се дестилира под вакуум.
г (94%) смес от 2,2,3-трифлуор-2,З-дихидро-648 нитро-(и 7-нитро)-1,4-бензодиоксин с т.к. 68,5°С (0,15 милиоара) и η 1,5080. Газова хроматограма върху 10 м колона от топен силициев окис (фирма Chrompack) показва два пика в съотношение 2:3.
о) Хидрират се 35 г от изомерната смес в 400 мл метанол върху 3 г 10%-ов паладии/въглен в циркулационна апаратура за хидриране при атмосферно налягане и температура 20-30°С,
Филтрува се и разтворът се изпарява под вакуум. Получават се
30,5 г (100%) течна смес от 6-амино-(и 7-амино)-2,2,3-трифлуор-
2,3-дихидро-1,4-оензодиоксин.
в) Към 28 г от предходната изомерна смес се прикапва при
20-30°С смес от 15,3 г оцетен анхидрид и 15 мл ледена оцетна киселина, разбърква се 30 мин при 30сС, прибавя се 1 мл вода, разбърква се оие 30 мин при 30°С и разтворителят се отдестилирва под вакуум.
Чрез прекристализация из толуен се получават г от Фракция представляваиа смес от изомерните аиетамино-производни с т.т. 128-133°С.
г) Към 17 г от изомерната смес от аиетамино-производни, суспендирана в 200 мл дихлорметан се прикапва при -6°до -8°С 14 мл 100%-на азотна киселина, разтворена в 60 мл дихлорметан. Разбърква се 2 часа при 0°С и после една нощ при стайна температура. След това сместа се излива върху 110 г лед, отделя се органичната Фаза, промива се с вода и се изпарява под вакуум. Остатъкът (19,8 г) се прекристализира из 20 мл етанол. Получават се 15,5 г смес от 6-аиетамино-2,2,3-трифлуор-2,3дихидро-7-нитро-1,4-бензодиоксин и 7-аиетамино-2,2,3-триФлуор-
2,3-дихидро-6-нит ро-1,4-бензодиоксин .
д) 14,5 г от предходния продукт се суспендират в 80 мл метанол и при загряване до 30° С се прикапват 30 мл 5М натриева основа. Разбърква се още 0,5 часа при стайна температура, • 61322 ' сместа се излива върху 200 г лед и се получава 11,7 г смес от
6- амино-2,2,3-трифлуор-2,З-дихидро-7-нитро-1 ,4-бензодиоксин и
7- амино-2,2,З-трифлуор-2,3-дихидро-6-нитро-1,4-бензодиоксин. Проба от продукта се разделя върху колона от силикагел с циклохексан/етилаиетат (4:1) на два чисти изомера с точки на топене 110,5°С и 120-121°С, като техните НМР-спектри в деутерохлороФорм на апарат от 60 МХц са практически идентични.
е) 10,9 г от предходната изомерна смес в 300 мл метанол се хидрират върху 1 г 10%-ов паладий/въглен при атмосферно налягане и стайна температура в продължение на 2,5 часа. Прибавя се 30 мл 4М хлороводород в метанол, филтрува се, разтворът се изпарява под вакуум и остатъкът се размесва с 100 мл етер. Получава се 12,6 г (98%) 2,2,3-триФлуор-2,3-дихидро-
1,4-бензодиоксин-6,7-диамин - дихидрохлорид (т.т. > 250°С).
ж) 12 г от предходното съединение и 8,5 г калиев 0етилдитиокарбонат (прекристализиран из изопропанол) се смесват в 120 мл етанол с 20,5 мл 4М воден разтвор на калиев хидроксид и сместа се вари 17 часа на обратен хладник. После сместа се
излива върху 300 г лед докарва се с разтвор на калиева основа до pH 12-13, изоистря се с активен въглен и се утаява с концентрирана солна киселина
След ново утаяване с киселина от алкалния водно-алкохолен разтвор се получават 10 г (93%) от заглавното съединение с т.т. 309-310°С (разлагане).
Пример 31.
6-хлор-6,6,7-триФлуор-6,7-дихидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,З-f] бензимидазол-2-т иол
а) Към 18 г 2-хлор-2,3,З-трифлуор-2,3-дихидро-1,4 оензодиоксин се прикапва при 5 С смес от 18,3 мл 65%-на азотна киселина и 15,4 мл 97%-на сярна киселина, разбърква се 2 часа 50 · v.
при 5-10°С' и сместа се излива върху лед. Екстрахира се с метиленхлорид и се получават 21,3 г смес от 2-хлор-2,2,3трифлуор-2,З-дихидро-6-нитро-(и 7-нитро)-1,4-бензодиоксин под Формата на масло.
б) Аналогично на пример 30, б), от предходната изомерна смес се получава с 95% добив маслообразна смес от 2-хлор-2,3,3трифлуор-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-(и 7-)амин, които аналогично на пример 30, в) се превръпа количествено в смес от
съответните апетамино-производни.
в) 19 г от предходната смес се разбърква в 190 мл дихлорметан с 16 мл 100%-на азотна киселина и реакционният продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел с циклохексан/етилаиетат (4:1). Получават се 15 г смес от 6аиетамино-2-хлор-2,3,З-трифлуор-2,3-дихидро-7-нитро-1,4бензодиоксин и 7-аиетамино-2-хлор-2,3,3-трифлуор-2,З-дихидро-6 нитро-1,4-бензодиоксин като светложълто масло.
г) Към 14,5 г от предходната смес в 100 мл метанол се приканват при 5°С 10,2 мл от 30%-ов разтвор на натриев метилат
в метанол, разбърква се 1,5 часа без охлаждане, излива се върху лед, неутрализира се с разредена солна киселина, екстрахира се с дихлорметан и се изпарява под вакуум. Получава се 12,7 г смес от 6-а.мино-2-хлор-2,3 , З-трифлуор-2 , З-дихидро-7-нитро-1 , 4бензодиоксин и 7-амино-2-хлор-2,3,З-трифлуор-2,З-дихидро-6нитро-1,4-бензодиоксин като оранжево масло.
д) 12,4 г от предходната смес се хидрира аналогично на пример 30-е). Получава се 12,6 г (99%) 2-хлор-2,3,3-трифлуор-
2,3-дихидро-1,4-оензодиоксин-6,7-диамин - дихидрохлорид.
е) 12,4 г от предходното съединение се обработват аналогично на пример 30, ж) с 9,1 г калиев О-етилдитиокарбонат и разтвор на калиев хидроксид в етанол. Получават се 9,6 г (74%) ο
от заглавното съединение с т.т. 288-290 С (разлагане).
Пример 32.
2-хлорметил-4,5-диметокси-пиридиниев хлорид
а) 2-хлорметил-4,5-диметокси-пиридиниев хлорид
Към охладен до 0°С разтвор на 5 г 2-хидроксиметил-4,5диметоксипиридин в 40 мл метиленхлорид се прикапва в продължение на един час 3 мл тионилхлорид,разтворен в 10 мл о
метиленхлорид, разоърква се оие 4 часа при 20 С, при което реакционната смес се оцветява в червено , прибавя се 5 мл толуен и се изпарява напълно на ротационен изпарител (30°С/5 милибара). Маслообразният остатък се разтваря в 50 мл топъл изопропанол, избистря се с малко Tonsil, Филтрува се и отново се изпарява. Към остатъка се прибавя 10 мл толуен и разтворът се докарва до кристализация чрез прибавка на петролев етер. След охлаждане на ледена баня се Филтрува под вакуум, промива се с петролев етер и се суни. Получават се 4,6 г (70% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение 2-хлор.метил-4,5-
диметокси-пиридиниев хлорид като безцветно твърдо вещество; разл. при 1бО-61°С.
б) 2-хидроксиметил-4,5-диметокси-пиридин г 4,5-диметокси-2-метилпиридин-1-оксид се прибавя в продължение на 30 минути към 60 мл загрят до 80°С оцетен анхидрид по такъв начин, че температурата да не се покачи над 100°С. След оне 45 минути при 85°С излишъкът от оцетен анхидрид се дестилира под вакуум и тъмният маслообразен остатък, които се състои главно от междинния продукт 2-аиетоксиметил-
4,5-диметокси-пиридин, се разбърква 1 час при 80°С с 80 мл 2N натриева основа. След разреждане с 80 мл вода и охлаждане се екстрахира осемкратно с по 100 мл метиленхлорид, обединените органични Фази се промиват двукратно с 1N натриева основа, сучат се, изпаряват се и кафеникавият кристален остатък се прекристализира из толуен. Получава се 14 г (74% спрямо теоретичния добив ) 2-хидроксиметил-4,5-диметокси-пиридин с т,т.122-24°С.
в ) 4,5-диметокси-2-метилпиридин-1-оксид
Към суспензия на 16,9 г 5-метокси-2-метил-4-нитропиридин-
1-оксид в 170 мл сух метанол се прикапват 20 мл 30%-ов разтвор на натриев метилат, след което се разбърква 15 часа при 20°С и one 4 часа при 50°С. Чрез внимателно прибавяне на концентрирана
сярна киселина при охлаждане с лед се докарва до pH 7, изпарява се, размесва се остатъкът с 200 мл метиленхлорид, Филтрува се от неразтворими съставки, прибавят се 10 мл толуен и отново се изпарява до сухо. Получава се 15,2 г (98% спрямо теоретичния добив) 4,5-диметокси-2-метилпиридин-1-оксид като безцветен кристализат с т.т.118-121 °C.
г) 5-метокси-2-метил-4-нитропиридин-1-оксид
21,2 г 5-метокси-2-метилпиридин-1-оксид се прибавя към 35 мл загрята до 60°С 65%-на азотна киселина по такъв начин, че температурата да не се покачи над 80°С. Разбърква се 1 час при 80°С, прибавя се one 13 мл 100%-на азотна киселина за пълно протичане на реакцията и се разбърква оце 2 часа при 60-70°С. Сместа се излива върху 300 г лед, падналата жълта утайка се Филтрува на нуч-филтър, промива се с вода и се супи. Сухото твърдо вещество се изварява с 200 мл метиленхлорид, филтрува се и се супи. Чрез концентриране на филтрата се изолира оце тънкослойно-хроматограФски чист продукт. Получава се 22,3 г (87% спрямо теоретичния добив) 5-метокси-2-метил-4- о
нитропиридин-1-оксид с т.т. 118-121 С; жълти кристали.
д) 5-метокси-2-метилпиридин-1-оксид
Към разтвор на 60,9 г 5-метокси-2-метилпиридин в 300 мл ледена оцетна киселина се прикапват при 60°С в продължение на 1 час 120 г 30%-ов разтвор на водороден пероксид и след това се разбърква оие 3 часа. След разрушаване на излишъка от персъединение чрез прибавка на активен
Филтрува, изпарява се, остатъкът се етилацетат на горещо до избистряне, манганов диоксид се разтваря в 500 мл отново се изпарява и се дестилира при 0,3 милиоара. Получава се 54 г (77% спрямо т еорет ичния дооив) 5-метокси-2-метилпиридин-1-оксид като оързо вт в ърдяв ано се масло (т.к.
130°С) ;
т.т .80-84°С.
е) Към разтвор на 84 г калиев хидроксид в 400 мл метанол и
500 мл диметилсулфоксид се прибавя в продължение на един час
150 мл З-хидрокси-6-метилпиридин. След отстраняване на метанола на ротационен изпарител се прикапва при охлаждане с лед 213 г метилиодидfразтворен в 100 мл диметилсулфоксид, разбърква се 15 часа при 20°С и реакционната смес се подлага на дестилация с водна пара. Дестилатът се екстрахира с метиленхлорид в
рециркулационен екстрактор и екстрактът се изпарява. Получава се 85 г (56% спрямо теоретичния добив) 5-метокси-2-метилпиридин като безцветно масло.
Пример 33.
2-хлорметил-4,5-диметокси-З-метилпиридиниев хлорид
а) 2-хлорметил-4,5-диметокси-З-метилпиридиниев хлорид
Съгласно описаната в пример 32, а) методика, провежда се взаимодействие на 2,7 г 2-хидроксиметил-4,5-диметокси-Зметилпиридин с 4 г тионилхлорид в продължение на 1 час. Разработката на сместа става по опростена методика, а именночрез прибавка на 10 мл толуен, отдестилирване на метиленхлорида
л излишъка от тионилхлорид, Филтруване под вакуум на отделения кристализат и суиене. Получава се 3,45 г (99% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение като безцветни кристали; разл. при 125-26°С.
б ) 2-хидроксиметил-4,5-диметокси-3-метилпиридин
4,5 г 4,5-диметокси-2,3-диметилпиридин-1-оксид се нагрява в продължение на 30 минути с 20 мл оцетен анхидрид при 110°С, след което се изпарява на ротационен изпарител. Маслообразният остатък, състояц се от междинния продукт 2-ацетоксиметил-4,5диметокси-3-метилпиридин, се разбърква 2 часа при 80°С с 30 мл 3N натриева основа, след охлаждане се екстрахира петкратно с по 30 мл метиленхлорид, обединените органични Фази се промиват двукратно с 2N натриева основа, суиат се, изпаряват се, остатъкът се размесва с петролев етер, Филтрува се под вакуум и се суши. Получава се 4,0 г (89% спрямо теоретичния добив) 2хидроксиметил-4,5-диметокси-З-метилпиридин с т.т. 91-92°С.
в ) 4,5-диметокси-2,3-диметилпиридин-1-оксид
6,3 г 4,5-диметокси-2,3-диметилпиридин се разтваря в 120 мл метиленхлорид, прибавя се 20 г ш-хлорпероксибензоена киселина и се разбърква отначало 2 часа при 20°С и след това 4 часа при 40°С. След прибавка на 20 мл 5N натриева основа се промива трикратно със смес от 5%-ов разтвор на натриев тиосулфат и 5%-ов разтвор на натриев карбонат, водните Фази се екстрахират двукратно с метиленхлорид, обединените органични Фази се суиат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Получава се
4,6 г (66% спрямо теоретичния добив) 4,5-диметокси-2,3- диметилпиридин-1-оксид.
19:1 е 0,25.
R^-СТОЙНОСТТа в метиленхлорид/мет анол
г) Съгласно описаната в пример 32,е) методика чрез взаимодействие на 9,18 г 5-хидрокси-4-метокси-2,3 диметилпиридин в 50 мл диметилсулфоксид отначало с 3,6 т натриев хидроксид, а след това с 8,95 г метилиодид се получава
7,4 г (74% спрямо теоретичния добив) 4,5-диметокси-2,3диметилпиридин като безцветно, постепенно кристализирано масло, т.т. 36-38°С.
д) 5-хидрокси-4-меток си-2,3-диметилпиридин
1000 г 4-метокси-2,3-диметилпиридин-1-оксид се прибавя при разбъркване към 3 л оцетен анхидрид в продължение на 7 часа при 100°С. Оставя се да се охлади, изпарява се напълно при 70°С/10 милибара и след това се дестилира при 10 милибара. Фракцията с интервал на кипене от 95-145°С (смес от междинния продукт 5-аиетокси-4-метокси-2,3-диметилпиридин и 2ацетоксиметил-4-метокси-З-метилпиридин) се улавя (952 г) и се прибавя към 3,5 л затоплена до 50°С 2N натриева основа в продължение на 30 минути.
Разбърква се при 50°С до образуване на бистър разтвор (около 3 часа), оставя се да се охлади и се екстрахира трикратно с по 1 л метиленхлорид. Обединените органични Фази се естрахират двукратно с по 0,5 л 1N натриева основа, след което обединените водни Фази при разбъркване се докарват до pH 7,5 с полуконцентрирана солна киселина. Отделеното твърдо вешество се Филтрува, промива се и се суии до постоянно тегло. Получава се
5-хидрокси-4-метокси-2,3-диметилпиридин с т.т. 274-76°С.
Пример 34.
2-хлорметил-З,4-диметокси-пиридиниев хлорид
а) 2-хлорметил-З,4-диметокси-пиридиниев хлорид
Съгласно описаната в пример 32 а) методика чрез взаимодействие на 3,38 г 2-хидроксиметил-З,4-диметоксипиридин с 2 мл тионилхлорид в 30 мл метиленхлорид за 2,5 часа и следващо разработване на реакционната смес съгласно пример 33 а) се получават 4,2 г (93% спрямо теоретичния’добив) от заглавното съединение като безцветно твърдо вещество с т.т. 151-152°С (разл).
б ) 2-хидроксиметил-З,4-диметокси-пиридин
4,8 г 2-аиетоксиметил-З,4-диметоксипиридин се разбърква енергично след прибавка на 15 мл 2N натриева основа при 80°С,
докато от първоначалната двуфазна смес се получи хомогенен разтвор. След 2 часа се оставя да се охлади, екстрахира се петкратно с по 30 мл метиленхлорид, обединените органични Фази се промиват двукратно с по 5 мл 0,3N натриева основа, суиат се
над калиев кароонат, Филтрува се, изпарява се и остатъкът се размесва с петролев етер. Получава се 3,6 г (96% спрямо теоретичния добив) 2-хидроксиметил-З,4-диметоксипиридин като безцветно твърдо вещество с т.т, 87-89°С.
в) 2-ацетоксиметил-З,4-диметоксипиридин
Към 25 мл оцетен анхидрид се прибавя за един час при 85°С
4,8 г (28 милимола) 3,4-диметокси-2-метилпиридин-1-оксид, разбърква се един час при същата температура, изпарява се напълно под вакуум и кафявият маслообразен остатък се дестилира в сферична дестилационна тръба при 1 Ра. Получава се 5,3 г (90% спрямо теоретичния добив) 2-аиетоксиметил-З,4диметоксипиридин; т.к. 125-130°С.
г ) 3,4-диметокси-2-метилпиридин-1-оксид
4,5 г (25 милимола) 3-метокси-2-метил-4-нитропиридин-1- оксид в 75 мл сух метанол след прибавка на 4,7 мл 30%-ов разтвор на натриев метилат се разбъркват 16 часа при 40°С. След охлаждане чрез прибавяне на концентрирана сярна киселина се докарва до pH 7, Филтрува се, изпарява се напълно под вакуум, размесва се червеникавият маслообразен остатък с 50 мл толуен,
6(322 сухо, жълтият маслоооразен и накрая се разоърква с 30
След филтруване и сунене в остатък кристализира на ледена баня мл петролев етер (50/70) при 40°С.
ексикатор се получава 5,2 г (88% спрямо теоретичния дооив ) 3,4-диметокси-2~метилпиридин-1-оксид под Формата на бледожълти кристали с т.т.111 -113°С.
д) 3-метокси-2-метил-4-нитропиридин-1-оксид
Към 5,4 г З-метокси-2-метилпиридин-1-оксид в 12 мл ледена
оцетна киселина се прибавят при 80°С в продължение на 6 часа на четири порции от по 2 мл общо 8 мл концентрирана азотна
киселина, разоърква се през ноцта при същата температура, отново се прибавят на три порции в продължение на 6 часа оше 8 мл азотна киселина и се разбърква оне 15 часа. След охлаждане сместа се излива върху лед (40 г), докарва се с 10N натриева основа до pH 6, падналата утайка от страничен продукт (3метокси-2-метил-4-нитропиридин) се филтрува и се екстрахира четирикратно с 50 мл метиленхлорид. След сушене обединените органични Фази се изпаряват напълно и остатъкът се прекристализира из малко метиленхлорид/петролев етер. Получават се 4,2 г (57% спрямо теоретичния добив) от заглавното съединение под Формата на жълти кристали с т.т. 103-4°- С.
е ) 3-метокси-2-мет илпиридин-1-оксид
15,3 г (0,124 мола) З-метокси-2-метилпиридин се разтваря в 100 мл ледена оцетна киселина и се прибавят на 4 порции при 80°С в продължение на 6 часа 40 мл 30%-ов разтвор на водороден пероксид. След това се разбърква още 3 часа, изпарява се под вакуум (1,5 kPa), прибавят се двукратно по 50 мл оцетна киселина и отново се изпарява напълно. След негативна проба за пер-съединения се дестилира в сферична дестилационна тръба. Дестилиращата при 120°С(1,5 Ра) се размесва с малко диетилов етер, твърдото вещество се филтрува и се суми. Получава се 12 г (60% спрямо теоретичния добив) З-метокси-2-метилпиридин-1 оксид под Формата на безцветни кристали с т.т. 72-78°С.
ж) З-метокси-2-метилпиридин
Съгласно описаната в пример 32,е) методика, при реакция на
13,7 г (125 милимола) З-хидрокси-2-метилпиридин с 9,2 мл метилйодид с прибавка на 46 мл ЗМ метанолов разтвор на калиев хидроксид в продължение на 3 часа се получава 15,5 г (90% спрямо теоретичния добив) З-метокси-2-метилпиридин като безцветно масло.
ПРИЛОЖЕНИЕ В ПРАКТИКАТА
Диалкоксипиридините с обща Формула I и техните соли притежават ценни фармакологични свойства, които ги правят приложими в практиката. Те значително инхибират киселинната стомаина секреция при топлокръвни и по такъв начин проявяват отлично защитно действие за стомаха и червата при топлокръвни. Това защитно действие за стомаха и червата се проявява и при дози, които са под дозите, инхиоиращи киселинната секреция. Освен това третираните в изобретението съединения се отличават с липса на съществени странични ефекти и с широка област на терапевтично приложение.
Под стомашна и чревна зашита в този контекст се разбира профилактиката и лечението на гастроинтестинални болести, поспециално на възпалителни гастроинтестинални болести и лезиони (като например Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, гастрит, хиперацидни или причинени от медикаменти стомашни раздразнения), които могат да бъдат предизвикани например от микро59 '61322' организми, бактериални токсини, медикаменти (например определени антиФлогистинни и антиревматични средства), химикали (например етанол), стомашни киселини или стресови състояния.
Едно друго предимство на третираните в изобретението съединения е тяхната
Разглежданите в сравнително голяма химическа стабилност.
изооретението съединения по своите отлични свойства изненадвано надвишават досегашното състояние на техниката съединения. Въз основа на тези свойства диалкоксипиридините и техните Фармакологично Си.·2 поносими соли са изключително подходяци за приложение в
хуманната и ветеринарната медицина, като по-специално могат да се прилагат за лечение и/или профилактика на болести на стомаха и червата, както и болест и,дължащи се на повишена киселинна стомашна секреция.
Един следващ предмет на изобретението е използуванито на разглежданите в изобретението съединения за лечение и/или профилактика на споменатите болести.
Изобретението обхваща също така приложението на разглежданите в изобретението съединения за производство на лекарствени средства, използувани за лечение и/или профилактика на описаните болести.
Един следващ обект на изобретението са лекарствени средства, съдържащи един или повече диалкоксипиридини с обша Формула I и/или техни фармакологично поносими соли.
Лекарствените средства се получават по известни, добре познати на специалиста методи. Третираните в изобретението Фармакологично активни съединения (= активни вещества) могат да се използуват като лекарствени средства или самостоятелно, или за предпочитане в комбинация с подходящи фармацевтични спомагателни вещества или носители под формата на таблетки, '61322 дражета, капсули, супозитории, пластири (напр. като TTS), емулсии, суспенсии или разтвори, при което е целесъобразно съдържанието на активно вещество да е между 0,1 и 95%.
Подборът на подходящи спомагателни вещества или носители за желаните лекарствени Формулировки е познат на специалиста на базата на неговите специални познания. Освен разтварящи вещества, гелообразуватели, основи за супозитории, спомагателни вещества за таблетки и други носители могат да се използуват например и антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори,
о антипенители, | вкусови вещества, консервиращи вещества, |
ст абилизат ори | за разтвори, оцветители и особено промотори на |
проникването ; | комплексообразуватели (например циклодекстрини). |
Активните вещества могат да се прилагат орално, парентерално или през кожата.
Най-общо в хуманната медицина се оказва подходящо при орално приложение използуване на дневни дози от активното вещество от около 0,01 до около 20, за предпочитане от 0,05 до 5, а най-добре от 0,1 до 1,5 мг/кг телесно тегло, евентуално под Формата на няколко, най-добре от 1 до 4 отделни приема за постигане на желаните резултати. При парентерално приложение могат да се използуват подобни или по правило (особено при интравенозно приложение) по-ниски дози. Определянето на необходимото дозиране и начина на приложение може лесно да се определи от всеки специалист въз основа на неговите специални познания.
При използуване на третираните в изобретението съединения и/или техни соли за лечение на споменатите болести,
Фармацевтичните композиции могат да съдържат също и една или повече фармакологично активни съставни части от други лекарствени групи, като антиациди, например алуминиев хидроксид, магнезиев алуминат; транквилизатори, като бензодиазепини, например диазепам; спазмолитипи, като биетамиверин, камилофин; антихолинергици, като например оксифенциклимин, Фенкарбамид; локални анестетици, като тетракаин, прокаин; евентуално също ензими, витамини или аминокиселини.
тази връзка трябва да се изтъкнат особено комбинациите на разглежданите в изобретението съединения с други потискащи:
киселинната секреция фармакологични средства, като например Н с олокери (например циметидин, ранитидин), а също с така наречените периферни антихолинергици (например телензепин, золензепин), както и с антагонисти цел да се засили основното действие в адитивен пирензепин, на гастрина, с или суперадитивен смисъл и/или да се елиминират или намалят страничните действия.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Отличното стомайно-защитно действие и потискащото стомашната секреция действие на разглежданите в изобретението съединения може да се докаже чрез експерименти с животни при използуване като модел на Shay-плъхове. Изследваните за целта съединения съгласно изобретенитето са номерирани ,както следва:
Номер
Име на съединението
2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5- трифлуорметокси-1Н-бензимидазол
2-[(4,5-диметокси-З-мет ил-2-пиридил)метилсулфинил]-5- трифлуорметокси-1Н-бензимидазол
61322 ’
2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5- (1,1,2,2-тетрфлуоретокси)-1Н-бензимидазол
2,2-дифлуор-6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио-5Н- [1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол
2,2-дифлуор-6-[(4,5-димет окси-2-пиридил)мет илсулфинил5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол
Влиянието на изследваните съединения при орално дозиране на 100 мг/кг ацетилсалицилова киселина върху образуването чрез пилорна лигатура (4 часа, т.н. Shay-плъхове) на стомашни лезиони и върху стомашната секреция (НС1) в продължение на 4 часа е представено на следната таблица.
СТОМАШНО-ЗАЩИТНО ДЕЙСТВИЕ И ПОТИСКАНЕ НА СТОМАШНАТА СЕКРЕЦИЯ
Номер η Стомашно защитно действие
Потискане на НС 1-секреция (орой (плъхове), потискане на на стомаха(плъхове,сума4ч) животни) лезионния индекс ED50*) % потискане** ) ED25* ) ED50* ) [мг/кг, перорално] [мг/кг, перорално]
1 | 40 | 0,6 |
2 | 48 | 0,8 |
3 | 56 | 0,6 |
4 | 40 | 3,5 |
5 | 72 | *1 |
1,0 ~3
0,7 1,7 ~13,4
3,06,5
1,03,0
50%
*) ED25 лезионния респ. ED50 дозата, която намалява с индекс, респ. НС1-секрецията (4 часа)
25%, при респ третираната група животни в сравнение с контролната група.
**) след приложение на антиулцерозно ED50.
Изпитването на антиулиерогенното действие става по методиката на така наречените Shay-плъхове:
Провокирането на язвите се осъществява при държани гладни в продължение на 24 часа плъхове (женски, 180-200 г, 4 животни на кафез с висока решетка) чрез лигатура на пилора (под наркоза с диетилов етер) и орално приложение на 100 мг/10 мл/кг аиетилсалицилова киселина. Изследваните вещества се прилагат орално (10 мг/кг) един час преди пилорната лигатура.
Затварянето на раната става чрез Michel-ови кламери. След 4 часа животните се убиват под етерно зашеметяване чрез атласна дислокация и се прави резекция на стомаха. Стомахът се отваря надлъжно и се Фиксира на коркова плочка, след като предварително се определя обемът на отделения стомашен сок, а по-късно и неговото НС)-съдържание (чрез титруване с натриева основа). Със стереомикроскоп при 10-кратно увеличение се определят броят и големината (= диаметъра) на наличните язви. Произведението от степента на развитие (съгласно следваната точкова скала) и броя на язвите служи като индивидуален лезионен индекс.
Точкова скала:
Липса на Диаметър | язва | 0 | |||
на язвата | 0,1-1 ,4 | мм | 1 | ||
1,5-2,4 | мм | 2 | |||
2,5-3,4 | мм | 3 | |||
3,5-4,4 | мм | 4 | |||
4,5-5,4 | мм | 5 | |||
>5,5 | мм | 6 |
Като мярка за антиулцерогенния еФект служи намаляването на средния лезионен индекс на всяка третирана група спрямо контролната група (= 100%). ED25, респ. ED50 означават тези дози, които намаляват средния лезионен индекс, респ. НС1секреиията с 25%, респ 50% спрямо контролата.
ТОКСИЧНОСТ
Лозата LD50 за всички изследвани съединения е над 1000
Claims (9)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИДиалкоксипиридини с общата Формула I1 .къдетR1 прелет авлява изцяло или преимущественоФлуор-з аместен1-ЗС-алкилов остатък иди хлор-дифлуор-метилов остатък, иR1’ е водороден или халогенен атом, трифлуорметил,1 -зсалкилов остатък или изцяло (или предимно) Флуор-заместен 1-3( алкокси-остатък, илиR1 и R1’ заедно или чрез включване на кислороден атом, с който е свързан R1, представляват един изцяло или частично заместен с Флуор 1-2С-алкилендиокси-остатък или един хлор т рифлуор-ет илендиокси-ост ат ък,R3 е 1-ЗС-алкокси-остатък, единият от заместителите R2 и R4 е 1-ЗС-алкокси-остатък, а другият е водороден атом или 1-ЗС-алкилов остатък и η има стойности 0 или 1 както и солите на тези съединения.
- 2. Съединения с оощат аФормула I съгласно претенция 1, къдетоR1 представлява изцяло или преимуществено Флуор-заместен1-ЗС-алкилов остатъкR1’ е водороден или хлор-дифлуор-метилов остатък, или халогенен атом, трифлуорметил, 1-ЗС алкилов остатък или изцяло (или предимно) Флуор-заместен 1-ЗС алкокси-остатък,R3 е 1-ЗС-алкокси-остатък, единият от заместителите R2 и R4 е 1-ЗС-алкокси-остатък, а другият е водороден атом или 1-ЗС-алкилов остатък и η има стойности 0 или 1 , както и солите на тези съединения.
- 3. Съединения с ооца Формула I съгласно претенция 1, къдет оR1 и R1’ заедно или чрез включване на кислороден атом, с които е свързан R1, представляват един изцяло или частично заместен с Флуор 1-2С-алкилендиокси-остатък или един хлорт рифлуор-ет илендиокси-ост ат ък,R3 е 1-ЗС-алкокси-остатък, единият от заместителите R2 и R4 е 1-ЗС-алкокси-остатък, а другият е водороден атом или 1-ЗС-алкилов остатък и η има стойности 0 или 1 , както и солите на тези съединения.
- 4. Съединения с обща Формула I съгласно претенция 2, при коитоR1 представлява 1,1,2,2-тетрафлуоретил, трифлуорметил,2,2,2-трифлуоретил или дифлуорметил,R1’ е водороден атом,R3 е метокси-група, единият от остатъците R2 и R4 е метокси-група, а другият е водороден атом или метилова група, и η представлява числата 0 или 1 , както и солите на тези съединения.
- 5. Съединения с обиа формула I съгласно претенция 3, къдетоR1 и R1’ заедно или чрез включване на кислороден атом, с който е свързан R1, представляват един дифлуорметилендиоксиостатък или метилендиокси-остатък,R3 е метокси-остатък, единият от заместителите R2 и R4 е метокси-остатък, а другият е водороден атом или метилов остатък и η има стойности 0 или 1, както и солите на тези съединения.
- 6. Съединения с обща Формула I съгласно една от претенции1 до 5, където η има стойности 0 или 1, както и техните киселинно-присъединителни соли.
- 7. Съединения с ооща Формула I съгласно една от претенциите1 до 5, където η има стойности 0 или 1, както и техните соли с оази.
- 8. Съединения, избрани от групата, състояща се от:2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5трифлуорметокси-1Н-бензимидазол;2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)мет илсулфинил]-5т рифлуорметокси-1Н-бензимидазол;2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5-(1,1,2,2тет раФлуорет окси)-1Н-бензимидазол;2.2- дифлуор-6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н- [1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол и2.2- дифлуор-6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсулфинил]-5Н- [1,3]-диоксоло-[4,5-f]бензимидазол и техните соли.
- 9. Метод за получаване на диалкоксипиридини^притежаващи общата Формула I съгласно претенция 1, както и на техни соли, характеризиращ се с това, че се провежда реакция на:а) меркаптобензимидазоли с обща Формула II с пиколинови производни III
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH289984 | 1984-06-16 | ||
CH290184 | 1984-06-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61322B2 true BG61322B2 (bg) | 1997-05-30 |
Family
ID=25691679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98288A BG61322B2 (bg) | 1984-06-16 | 1993-12-10 | Диалкоксипиридини,метод за получаването им и съдържащи ги лекарствени средства |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4758579A (bg) |
EP (1) | EP0166287B1 (bg) |
AU (1) | AU578703B2 (bg) |
BG (1) | BG61322B2 (bg) |
CA (1) | CA1254215A (bg) |
CY (1) | CY1670A (bg) |
CZ (1) | CZ281242B6 (bg) |
DE (2) | DE19475025I2 (bg) |
DK (1) | DK170440B1 (bg) |
ES (1) | ES8705875A1 (bg) |
GR (1) | GR851399B (bg) |
HK (1) | HK86894A (bg) |
IE (1) | IE58117B1 (bg) |
IL (1) | IL75400A (bg) |
LU (1) | LU88700I2 (bg) |
MY (1) | MY103021A (bg) |
NL (1) | NL950030I2 (bg) |
NZ (1) | NZ212415A (bg) |
PH (2) | PH21850A (bg) |
PT (1) | PT80641B (bg) |
SG (1) | SG80192G (bg) |
SK (1) | SK278401B6 (bg) |
Families Citing this family (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
DE3621215A1 (de) * | 1986-06-25 | 1988-01-07 | Bayer Ag | Fluorhaltige o-phenylendiamine und o-aminophenole |
US5112834A (en) * | 1987-07-16 | 1992-05-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazole protectorant for the stomach and intestine |
AU2817989A (en) * | 1987-12-11 | 1989-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel benzimidazole derivatives |
DE4018642C2 (de) * | 1990-06-11 | 1993-11-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes |
SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
FR2665158B1 (fr) * | 1990-07-30 | 1993-12-24 | Air Liquide | Clathrates de peroxyacides. |
ATE191213T1 (de) * | 1990-10-17 | 2000-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung |
HUT71885A (en) * | 1992-07-08 | 1996-02-28 | Monsanto Co | Process for preparing a composition containing benzimidazoles for treatment stomach ulcer in swine |
WO1994024867A1 (en) * | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole |
EP0700292A4 (en) * | 1993-04-27 | 1996-09-11 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF STOMACH DISEASES USING OPTICALLY PURE (+) - PANTOPRAZOLE |
AU4504000A (en) * | 1993-04-27 | 2000-09-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole |
SE9301489D0 (sv) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ab Astra | Veterinary composition |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
TW280770B (bg) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
KR0142815B1 (ko) * | 1994-12-02 | 1998-07-15 | 정도언 | 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
KR0179401B1 (ko) * | 1994-02-28 | 1999-03-20 | 송택선 | 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
CN1045773C (zh) * | 1994-06-23 | 1999-10-20 | 沈阳药科大学 | 吡啶衍生物的制备方法 |
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
ATE261303T1 (de) * | 1995-09-21 | 2004-03-15 | Pharma Pass Ii Llc | Neues ein säureempfindliches benzimidazol enthaltendes mittel und verfahren zu dessen herstellung |
SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
US6599927B2 (en) | 1996-10-11 | 2003-07-29 | Astrazeneca Ab | Use of an H+, K+-ATPase inhibitor in the treatment of Widal's Syndrome |
WO1998054172A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE19745692A1 (de) * | 1997-07-24 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten |
ATE281178T1 (de) | 1997-07-25 | 2004-11-15 | Altana Pharma Ag | Protonenpumpenhemmer als kombinationstherapeutika mit antibakterielle wirkenden substanzen |
SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
DK2263660T3 (en) | 1998-05-18 | 2018-01-02 | Takeda Pharmaceuticals Co | Orally disintegrating tablets. |
ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
WO2000000474A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Russinsky Limited | Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds |
DE69905171T2 (de) | 1998-08-10 | 2003-11-20 | Winston Pharmaceuticals Llc Ne | Prodrugs für proton-pump-inhibitoren |
US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
CA2340054C (en) | 1998-08-12 | 2005-10-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles |
DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
SK285247B6 (sk) | 1999-06-07 | 2006-09-07 | Altana Pharma Ag | Dávková forma acidolabilných účinných zlúčenín, jednotka účinnej zlúčeniny, spôsob jej výroby a mikrosféra |
US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
SE0100823D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method I to obtain microparticles |
SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
ES2185459B1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-12-16 | Dinamite Dipharma Spa | Procedimiento para la obtencion de pantoprazol y compuestos intermedios para el mismo. |
MY137726A (en) * | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
CN100528232C (zh) | 2000-12-07 | 2009-08-19 | 尼科梅德有限责任公司 | 包含酸不稳定活性成分的混悬液形式的药物制剂 |
KR20030059314A (ko) | 2000-12-07 | 2003-07-07 | 알타나 파마 아게 | 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 페이스트 형태의 약학제제 |
SE0100822D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method II to obtain microparticles |
EP1379167A1 (en) * | 2001-04-06 | 2004-01-14 | Medic4all Inc. | A physiological monitoring system for a computational device of a human subject |
SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
EP1428825A4 (en) * | 2001-09-18 | 2005-03-23 | Zeria Pharm Co Ltd | benzimidazole derivatives |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
SE0104295D0 (sv) * | 2001-12-18 | 2001-12-18 | Astrazeneca Ab | New process |
CA2480824A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline |
CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
PL375695A1 (en) | 2002-12-06 | 2005-12-12 | Altana Pharma Ag | Process for preparing (s)-pantoprazole |
BRPI0310118B1 (pt) | 2002-12-06 | 2015-10-20 | Altana Pharma Ag | processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila |
AU2003303240A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Eva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
US7439367B2 (en) * | 2003-01-15 | 2008-10-21 | Cipla Limited | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby |
WO2004080961A2 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
EP1611901B1 (en) * | 2003-03-13 | 2013-07-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Preventive or remedy for teeth grinding |
CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
WO2004101533A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands |
US7683177B2 (en) | 2003-06-10 | 2010-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
NZ544173A (en) * | 2003-07-15 | 2009-04-30 | Alevium Pharmaceuticals Inc | Process for preparing isomerically pure prodrugs of benzimidazole derivative proton pump inhibitors |
TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
WO2005039640A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-06 | Allergan Inc. | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs |
EP1711179A2 (en) * | 2004-01-28 | 2006-10-18 | Altana Pharma AG | Calcium, potassium, zinc, lithium and aluminium salts of pantoprazole and (s)-pantoprazole |
JP2007523163A (ja) * | 2004-02-18 | 2007-08-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物 |
CA2557471A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors |
US20050214371A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Simona Di Capua | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
US20070219236A1 (en) * | 2004-04-28 | 2007-09-20 | Atlanta Pharma Ag | Dialkoxy-Imidazopyridines Derivatives |
JP2007536349A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-13 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の医薬剤形及び製造方法 |
TW200613301A (en) * | 2004-06-15 | 2006-05-01 | Altana Pharma Ag | Novel amino-halogen-imidazopyridines |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
AR051654A1 (es) * | 2004-11-04 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones |
AR052225A1 (es) * | 2004-11-04 | 2007-03-07 | Astrazeneca Ab | Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones |
EP2417986A1 (en) | 2004-11-22 | 2012-02-15 | Anadis Ltd. | Bioactive compositions |
CA2591405A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
AR054113A1 (es) * | 2005-05-06 | 2007-06-06 | Medichem Sa | Forma cristalina solida de pantoprazol como acido libre, sales derivadas del mismo y proceso para su preparacion |
US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7601737B2 (en) * | 2005-07-26 | 2009-10-13 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
EP1747776A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-01-31 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole |
WO2007026188A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Wockhardt Limited | Process for the manufacture of antiulceratives |
CA2624179A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
GB0525710D0 (en) * | 2005-12-17 | 2006-01-25 | Pliva Hrvatska D O O | An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
WO2007074856A1 (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 |
WO2007086077A2 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Unichem Laboratories Limited | A novel one pot process for preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate |
CN101453993A (zh) | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
BRPI0711048A2 (pt) * | 2006-05-09 | 2011-08-23 | Astrazeneca Ab | formulações parenteral esterilizada e sólida estáveis, solução para administração parenteral, processos para a preparação de uma formulação e para a fabricação de um produto, método para prevenir ou tratar doenças gastrintestinais, uso de uma formulação sólida estável |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
EP1954691A2 (en) | 2006-06-12 | 2008-08-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt |
US7863330B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-01-04 | Rottapharm S.P.A. | Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders |
AU2007278986B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-09-16 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
GB2459393B (en) | 2006-10-05 | 2010-09-08 | Santarus Inc | Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole |
MX2009004475A (es) | 2006-10-27 | 2009-08-12 | Univ Missouri | Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma. |
ZA200904573B (en) | 2006-12-22 | 2010-09-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
CN101631768A (zh) * | 2007-03-15 | 2010-01-20 | 太阳医药高级研究有限公司 | 新型前药 |
US20100210847A1 (en) * | 2007-07-17 | 2010-08-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate |
CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
JP2012502015A (ja) | 2008-09-09 | 2012-01-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法 |
US20100093747A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Erica Brook Goodhew | Method of inducing negative chemotaxis |
WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
WO2010151697A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Pozen Inc. | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
EA201290026A1 (ru) | 2009-06-25 | 2012-07-30 | Астразенека Аб | Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid) |
WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
CN102140099A (zh) | 2010-02-02 | 2011-08-03 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的吡啶衍生物 |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9233103B2 (en) | 2011-03-25 | 2016-01-12 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating heartburn, gastric bleeding or hemorrhage in patients receiving clopidogrel therapy |
EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
JP2015500326A (ja) | 2011-12-16 | 2015-01-05 | アトピックス テラピューティクス リミテッド | 好酸球性食道炎の治療のためのcrth2拮抗薬およびプロトンポンプ阻害薬の組み合わせ |
WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
WO2013108068A1 (en) | 2012-01-21 | 2013-07-25 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers |
US20160015644A1 (en) | 2013-01-15 | 2016-01-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant |
WO2014160405A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | University Of Iowa Research Foundation | Compounds, compositions comprising same, and methods related thereto |
US20180015118A1 (en) | 2015-02-03 | 2018-01-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
CN110487918B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-02-08 | 中国医学科学院药物研究所 | 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法 |
BR112022005578A2 (pt) | 2019-09-24 | 2022-09-20 | Prolacta Bioscience Inc | Composições e métodos para tratamento de doenças inflamatórias e imunes |
WO2022043468A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Process for the preparation of 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole derivatives with sulfur containing substituents |
WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1234058A (bg) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
PH16240A (en) * | 1978-04-11 | 1983-08-11 | Smith Kline French Lab | Process for making histamine antagonist |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
IL66340A (en) * | 1981-08-13 | 1986-08-31 | Haessle Ab | Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation |
US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
IL71665A (en) * | 1983-05-03 | 1988-05-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1985
- 1985-06-04 IL IL75400A patent/IL75400A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 PH PH32373A patent/PH21850A/en unknown
- 1985-06-07 GR GR851399A patent/GR851399B/el unknown
- 1985-06-10 DE DE19475025C patent/DE19475025I2/de active Active
- 1985-06-10 DE DE8585107104T patent/DE3572488D1/de not_active Expired
- 1985-06-10 LU LU88700C patent/LU88700I2/fr unknown
- 1985-06-10 EP EP85107104A patent/EP0166287B1/de not_active Expired
- 1985-06-13 AU AU43640/85A patent/AU578703B2/en not_active Expired
- 1985-06-13 DK DK268285A patent/DK170440B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 ES ES544204A patent/ES8705875A1/es not_active Expired
- 1985-06-14 PT PT80641A patent/PT80641B/pt unknown
- 1985-06-14 NZ NZ212415A patent/NZ212415A/xx unknown
- 1985-06-14 IE IE147885A patent/IE58117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 CA CA000484111A patent/CA1254215A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-08-04 PH PH34098A patent/PH23729A/en unknown
-
1987
- 1987-04-28 US US07/045,799 patent/US4758579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-29 MY MYPI87002117A patent/MY103021A/en unknown
-
1991
- 1991-12-20 SK SK3964-91A patent/SK278401B6/sk unknown
- 1991-12-20 CZ CS913964A patent/CZ281242B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-08 SG SG801/92A patent/SG80192G/en unknown
-
1993
- 1993-10-10 CY CY1670A patent/CY1670A/xx unknown
- 1993-12-10 BG BG98288A patent/BG61322B2/bg unknown
-
1994
- 1994-08-25 HK HK86894A patent/HK86894A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-29 NL NL950030C patent/NL950030I2/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL950030I2 (nl) | 1996-12-02 |
NZ212415A (en) | 1989-03-29 |
IL75400A0 (en) | 1985-10-31 |
HK86894A (en) | 1994-09-02 |
ES8705875A1 (es) | 1987-06-01 |
DK268285D0 (da) | 1985-06-13 |
DK268285A (da) | 1985-12-17 |
CA1254215A (en) | 1989-05-16 |
ES544204A0 (es) | 1987-06-01 |
CS396491A3 (en) | 1992-09-16 |
CY1670A (en) | 1993-10-10 |
EP0166287B1 (de) | 1989-08-23 |
PT80641B (de) | 1987-04-28 |
IE851478L (en) | 1985-12-16 |
DK170440B1 (da) | 1995-09-04 |
LU88700I2 (fr) | 1996-04-29 |
NL950030I1 (bg) | 1996-02-01 |
DE19475025I2 (de) | 2009-01-02 |
AU578703B2 (en) | 1988-11-03 |
AU4364085A (en) | 1985-12-19 |
EP0166287A1 (de) | 1986-01-02 |
CZ281242B6 (cs) | 1996-07-17 |
DE3572488D1 (en) | 1989-09-28 |
MY103021A (en) | 1993-04-30 |
US4758579A (en) | 1988-07-19 |
IE58117B1 (en) | 1993-07-14 |
SK278401B6 (en) | 1997-04-09 |
IL75400A (en) | 1988-10-31 |
PH21850A (en) | 1988-03-25 |
SG80192G (en) | 1992-12-04 |
PH23729A (en) | 1989-11-03 |
PT80641A (de) | 1985-07-01 |
GR851399B (bg) | 1985-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61322B2 (bg) | Диалкоксипиридини,метод за получаването им и съдържащи ги лекарствени средства | |
US4686230A (en) | Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors | |
US4555518A (en) | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors | |
KR920002128B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
US5149702A (en) | Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same | |
JPH0313234B2 (bg) | ||
FI83773C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
KR0142815B1 (ko) | 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 | |
EP0246774A1 (en) | Chemical compounds | |
WO1989005299A1 (en) | Novel benzimidazole derivatives | |
JPH03504497A (ja) | 新規フルオルアルコキシ化合物 | |
US6096758A (en) | 3-methylimidazopyridines | |
EP0200777A1 (de) | Neue aminoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
EP2065379A1 (en) | Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity | |
AU683964B2 (en) | Substituted aminoalkylaminopyridines | |
AU723266B2 (en) | 3-methylimidazopyridines |