CZ281242B6 - Dialkoxypyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Dialkoxypyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ281242B6
CZ281242B6 CS913964A CS396491A CZ281242B6 CZ 281242 B6 CZ281242 B6 CZ 281242B6 CS 913964 A CS913964 A CS 913964A CS 396491 A CS396491 A CS 396491A CZ 281242 B6 CZ281242 B6 CZ 281242B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzimidazole
dimethoxy
pyridyl
methyl
methylsulfinyl
Prior art date
Application number
CS913964A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Dr. Kohl
Ernst Dr. Sturm
Kurt Prof. Dr. Klemm
Richard Dr. Riedel
Volker Dr. Figala
Georg Dr. Rainer
Hartmann Dr. Schaefer
Jörg Dr. Senn-Bilfinger
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25691679&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ281242(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CS396491A3 publication Critical patent/CS396491A3/cs
Publication of CZ281242B6 publication Critical patent/CZ281242B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/52—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Dialkoxypyridiny obecného vzorce I, kde R1 znamená zcela nebo převážně fluorem substituovaný alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo chlordifluormethyl, R1.sup.` .n.je vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě zcela nebo převážně substituovaná fluorem, nebo R1 a R1` tvoří společně s atomem kyslíku, na který je vázán R1, zcela nebo částečně fluorem substituovaný alkylendioxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlortrifluorethylendioxyzbytek, R3 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jeden ze zbytků R2 a R4 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a druhý je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky k léčbě chorob vyvolaných zvýšenou sekrecí žaludečních kyselin.ŕ

Description

Dialkoxypyridiny, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových dialkoxypyridinú, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Sloučeniny podle vynálezu se užívají ve farmaceutickém průmyslu jako meziprodukty a k výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce 0 005 129 se popisují pyridylsulfinylbenzimidazoly, které mají tu vlastnost, že inhibují sekreci žaludeční kyseliny. V evropské patentové přihlášce 0 074 341 se popisuje použití řady benzimidazolových derivátů k inhibici sekrece žaludeční kyseliny. V britské patentové přihlášce GB 2 082 580 se popisuji tricyklické deriváty imidazolu, které inhibují sekreci žaludeční kyseliny a zabraňují vzniku vředu.
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že dále podrobněji popsané dialkoxypyridiny vykazují zajímavé a neočekávané vlastnosti, jimiž se liší výhodným způsobem od známých sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové dialkoxypyridiny obecného vzorce I
kde
Rjl znamená zcela nebo převážně více než v polovině vazeb fluorem substituovaný alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku nebo chlordifluormethy1 a
R-j_' znamená atom vodíku nebo atom halogenu, trif luormethyl, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo popřípadě zcela nebo převážně více než v polovině vazeb fluorem substituovaný alkoxyzbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R1 a Rl’ sPolečné s atomem kyslíku, na který je vázán R-]_, tvoři popřípadě zcela nebo částečně fluorem substituovaný alkylendioxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlortrifluorethylendioxyzbytek,
-1CZ 281242 B6
R3 představuje alkoxyzbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, jeden zbytek R2 a R4 znamená alkoxyzbytek s 1 až 3 atomy uhlíku a druhý znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku a n znamená číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
Jako zcela nebo převážně fluorem substituované alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku je možno jmenovat například 1,1,2-trifluorethylový zbytek, perfluorpropylový zbytek, perfluorethylový a zejména 1,1,2,2-tetrafluorethylový zbytek, trifluormethylový zbytek, 2,2,2-trifluorethylový zbytek a difluormethylový zbytek.
Atomem halogenu je ve smyslu tohoto vynálezu atom bromu, chloru, a zejména atom fluoru.
Alkylovými zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku jsou propyl, isopropyl, ethyl a zejména methyl.
Alkoxyzbytky s 1 až 3 atomy uhlíku obsahuji vedle atomu kyslíku výše uvedené alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodný je metoxyzbytek.
Zcela nebo převážně fluorem substituované alkoxyzbytky s 1 až 3 atomy uhlíku obsahují vedle atomu kyslíku shora uvedené zcela nebo převážné fluorem substituované alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku. Příkladné je možno jmenovat 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy a difluormethoxyzbytky.
Jako popřípadě zcela nebo částečné fluorem substituované alkylendioxyzbytky s 1 až 2 atomy uhlíku je možno jmenovat příkladné, 1,1-difluorethylendioxyzbytek /-O-CF2-CH2-O/, 1,1,2,2-tetrafluorethylendioxyzbytek /-O-CF2~CF2-O-/, 1,1,2-trifluorethylendioxyzbytek /O-CF2-CHF-O-/ a zejména difluormethylendioxyzbytek /-O-CF2-O-/ jako substituované zbytky a ethylendioxyzbytek a methylendioxyzbytek jako nesubstituované zbytky.
Jako soli přicházejí v úvahu pro sloučeniny obecného vzorce, I, v nichž n znamená číslo 0 /sulfidy/, výhodně všechny adiční soli s kyselinami. Zejména je třeba se zmínit o farmakologicky přijatelných solích anorganických a organických kyselin, obvykle používaných v galenice. Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou vyskytovat například při výrobě sloučenin podle vynálezu jako produkty výroby v průmyslovém měřítku, mohou být převedeny na farmakologicky přijatelné soli způsoby, které jsou pro odborníka v oboru známé. Jako takové jsou vhodné například vodorozpustné a vodonerozpustné adiční soli s kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, fosforečnan, dusičnan, síran, acetát, citrát, glukonát, benzoát, hibenzát, fendizoát, butyrát, sulfosalicylát, maleinan, laurát, jablečnan, fumarát, jantaran, oxalát, vinan, amsonát, embonát, metembonát, stearát, tosylát, 2-hydroxy-3-naftoát, 3-hydroxy-2-naftoát nebo mesilát.
-2CZ 281242 B6
Pro sloučeniny obecného vzorce I, v nichž n znamená číslo 1 (sulfoxidy), přicházejí jako soli v úvahu především bázické soli, zejména farmakologicky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi, obvykle používanými v galenice. Jako příklady bázických solí je třeba zmínit sodné, draselné, vápenaté nebo hlinité soli.
Jedním provedením /provedením a/ vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1' znamená atom vodíku a Rl, R2, R3, R4 a n mají shora uvedené významy, a jejich soli.
Dalším provedením /provedením b/ vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl' znamená halogen, trifluormethyl, alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo popřípadě zcela nebo převážně fluorem substituovaný alkoxylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku a Rl, R2, R3, R4 a n mají shora uvedené významy, a jejich soli.
Dalším provedením /provedením c/ vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl a Rl' společně s atomem kyslíku, na který je vázán Rl, znamenají alkylendioxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku a R2, R3, R4 a n mají shora uvedené významy, a jejich so- li.
Dalším provedením /provedením d/ vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl a Rl' společně s atomem kyslíku, na který je vázán Rl, znamenají zcela nebo částečně fluorem substituovaný alkylendioxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku a R2, R3, R4 a n mají shora uvedené významy, a jejich soli.
Dalším provedením /provedením e/ vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl a Rl' společně s atomem kyslíku, na který je vázán Rl, znamenají chlortrifluorethylendioxyzbytek a R2, R3, R4 a n mají shora uvedené významy a jejich soli.
Výhodnými sloučeninami provedeni a jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl znamená, 1,1,2,2-tetrafluorethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, difluormethyl nebo chlordifluormethyl, Rl' je atom vodíku, R3 je methoxy, jeden ze zbytku R2 a R4 je methoxy a druhý znamená atom vodíku nebo methyl a n je číslo 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny provedení b jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl znamená difluormethyl, Rl' difluormethoxy nebo methoxy, R3 methoxy, jeden ze zbytků R2 a R4 je methoxy a druhý je atom vodíku nebo methyl a n představuje číslo 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny provedeni c jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl a Rl' společné s atomem kyslíku, na který je vázán Rl, znamenají methylen- nebo ethylendioxyzbytek, R3 je methoxy, jeden ze zbytků R2 a R4 je methoxy a druhý je atom vodíku nebo methyl a n znamená číslo 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin .
Výhodné sloučeniny provedeni d jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl a Rl' společné s atomem kyslíku, na který je vázán Rl, znamenají difluormethylendioxyzbytek nebo 1,1,2-tri
-3CZ 281242 B6 fluorethylendioxyzbytek, R3 je methoxy, jeden ze zbytků R2 a R4 je methoxy a druhý je atom vodíku nebo methyl a n je číslo 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny provedeni e jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R1' společně s atomem kyslíku, na který je vázán R1, znamenají chlortrifluorethylendioxyzbytek, R3 je methoxy, jeden ze zbytků R2 a R4 je methoxy a druhý znamená atom vodíku nebo methyl a n je číslo 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin .
Jako sloučeniny podle vynálezu je možno jmenovitě uvést: 2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol,
2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol,
2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/l,l,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/lH-benzimidazol,
2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridy1/methylthio]-lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/~ methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridy1/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol, —[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulf inyl]-5-trifIuormethoxy-1H-benzimidazol,
-4CZ 281242 B6
2-(/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-trifIuormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/1,1,2,2,-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-(/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-(/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-(/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-benzimidazol,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-(/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
2-(/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol,
2-(/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol,
2-(/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsufinyl]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-(/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-(/3,4-dimethoxy-5-methy1-2-pyridyl/methylthio]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol,
-5CZ 281242 B6
5-difluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]/lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5,6-bis/difluormethoxy/-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinylj-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-trifIuormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-trifIuormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy-lH-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
-6CZ 281242 B6
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[ / 3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5- difluormethoxy-6-methoxy-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/3-methyl-4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/3-methyl-4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6- [4,5-diethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[/4,5-diethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f ]benzimidazol,
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[/4,5-diethoxy-2-pyridyl/methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[/4,5-diethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[/4,5-diethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[/4,5-diethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6- difluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6- difluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
-7CZ 281242 B6
6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f[benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
2.2- difluor-6-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[/3,4-diethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio/-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[/3,4-diethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
-8CZ 281242 B6
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f ]benzimidazol,
2-[/3,4-diethoxy-2-pyridyl/methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[/3,4-diethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[/3,4-diethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[/3,4-diethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6- difluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6- difluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6- difluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsuf inyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-tetrafluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-fÍbenzimidazol,
6-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
-9CZ 281242 B6
6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulf inyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol
6-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
6.7- dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1Η-[1,4]-dioxinoí2,3-f]benzimidazol,
6.7- dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1Η-[1,4]-dioxinoí 2,3-f]benzimidazol,
6.7- dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1Η-[1,4]-dioxinoí 2,3-f]benzimidazol,
6.7- dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-5-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxinoí 2,3-f]benzimidazol,
6.7- dihydro-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.7- dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-í1,4]-dioxinoí 2,3-f]benzimidazol, a soli těchto sloučenin.
Následkem tautomerie v imidazolovém kruhu je 5-substituce v benzimidazolu identická s 6-substitucí. Srovnatelně je u sloučenin, v nichž R1 a R1' společně s atomem kyslíku, na který je vázán R1, znamenají substituovaný ethylendioxyzbytek, poloha 6 identická s polohou 7 v [1,4]-dioxino[2,3-fJbenzimidazolové části.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby dialkoxypyridinú obecného vzorce I, kde R1, R1', R2, R3, R4 a n mají shora uvedený význam, a jejich soli.
Způsob se vyznačuje tím, že se podrobí reakci
-10/11/
C2 281242 B6 a/ merkaptobenzimidazol obecného vzorce II
s derivátem pikolinu obecného vzorce III
/111/ nebo b/ benzimidazol obecného vzorce IV
/IV/ s merkaptopikolinem obecného vzorce V
/V/ nebo c/ o-fenylendiamin obecného vzorce VI
/VI/
-11CZ 281242 B6 /VII/ s derivátem kyseliny mravenčí obecného vzorce VII
a 2-benzimidazolyl-2-pyridylmethylsulfid obecného vzorce VIII
/VIII/ získaný podle a/, b/ nebo c/ se popřípadě dále oxiduje a/nebo převede na sůl, nebo že se podrobí reakci d/ benzimidazol obecného vzorce IX
/IX/ s derivátem pyridinu obecného vzorce X
/X/ nebo e/ sulfinylderivát obecného vzorce XI
-12/XI/
s derivátem 2-pikolinu obecného vzorce XII
/XII/ a převede se popřípadě na sůl, přičemž
Y, Z, Z' a Z1' představují vhodné odštépitelné skupiny, M znamená atom alkalického kovu /Li, Na, nebo K/, M' je ekvivalent atomu kovu a
Rl, R1', R2, R3, R4 a n mají shora uvedený význam.
Při uvedených reakcích mohou být sloučeniny obecných vzorců II a XII použity jako takové, nebo popřípadě ve formě svých solí.
Způsoby výroby a/, b/ a c/ vedou k sulfidům podle vynálezu, oxidace sloučenin vzorce VIII a způsoby d/ a e/ poskytuji sulfoxidy podle vynálezu.
Které odštépitelné skupiny Y, Z, Z' popř. Z'1 jsou vhodné je odborníkovi na základě jeho odborných vědomostí zřejmé. Vhodná odštépitelná skupina Y je například skupina, která spolu se sulfinylskupinou, na kterou je vázána, tvoří reaktivní derivát sulfinové kyseliny. Jako vhodné odštépitelné skupiny Y lze jmenovat například alkoxy-, dialkylamino- nebo alkylmerkaptoskupiny. Jako vhodné odštépitelné skupiny Z, Z' popř. Z'' lze jmenovat například atomy halogenu, zejména atom chloru, nebo esterifikací /např. kyselinou p-toluensulfonovou/ aktivované hydroxyskupiny. Ekvivalent atomu kovu M' je například atom alkalického kovu /Li, Na nebo K/ nebo atom kovu alkalické zeminy /např. Mg/, který je substituován atomem halogenu /např. Br, Grignardovo činidlo/, nebo některý jiný, popřípadě substituovaný atom kovu, o němž je známo, že při substitučních reakcích organokovových sloučenin reaguje jako shora uvedené kovy.
Reakce sloučenin vzorce II a III probíhá způsobem o sobě známým ve vhodném přednostně polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle / jako je methanol, isopropanol, dimethylsulfoxid, aceton, dimethylformamid nebo acetonitril/ za přídavku nebo vyloučení vody. Reakce probíhá například v přítomnosti akceptoru protonů. Jako takové jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan dra-13CZ 281242 B6 selný, nebo terciární aminy, jako pyridin, triethylamin nebo ethyldiisopropylamin. Alternativně se může reakce provádět také bez akceptoru protonů, vždy podle druhu výchozích látek, popřípadě se nejprve mohou oddělit adiční soli s kyselinami ve zvlášť čisté formě. Reakční teplota může být mezi 0 °C a 150 °C, přičemž v prostředí akceptoru protonů je teplota mezi 20° a 80 °C a bez akceptoru protonů mezi 60 ’ a 120 °C, zvlášť vhodná je teplota varu použitého rozpouštědla. Reakční doba je mezi 0,5 a 24 hodinami .
Při reakci sloučeniny vzorce IV a V, která se provádí způsobem o sobě známým, jsou použitelné podobné reakční podmínky, jako při reakci sloučeniny II a III.
Reakce sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VII se provádí výhodně v polárních, popřípadě vodu obsahujících rozpouštědlech v přítomnosti silné kyseliny, např. kyseliny solné, zejména při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Oxidace sulfidu obecného vzorce VIII se provádí o sobě známým způsobem a za podmínek, které jsou pro oxidaci sulfidů na sulfoxidy odborníku zřejmé /viz např. J. Drabowicz a M. Mikolajczyk, Organic Preparations and Procedures Int. 14/1-2/, 45-89 /1982/, nebo E. Block a S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons /Interscience Publication/, 1980/. Jako oxidační činidla přicházejí v úvahu všechna činidla, obvykle používaná pro oxidaci sulfidů na sulfoxidy, např. halogenany/hypohalogenity/, zvláště peroxykyseliny, jako např. kyselina peroxyoctová, trifluorperoxyoctová, 3,5-dinitroperoxybenzoová, peroxymaleinová nebo výhodně m-chlorperoxybenzoová.
Reakční teplota je /vždy podle reaktivity oxidačního činidla a stupně zředění/ mezi -70 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodné mezi -50 ° a + 20 °C. Oxidace se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, např. aromatických nebo chlorovaných uhlovodících, jako je benzen, toluen, dichlormethan nebo chloroform, nebo v esterech, jako je ethylester kyseliny octové nebo isopropylester kyseliny octové, nebo v etherech, jako je dioxan, s přídavkem vody nebo bez vody.
Reakce sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce X se provádí výhodně v inertních rozpouštědlech, jaká se obvykle používají také při reakci enolizační s alkylačními činidly. Příkladně lze jmenovat aromatická rozpouštědla, jako je benzen nebo toluen. Reakční teplota je /vždy podle druhu atomu alkalického kovu M a odštěpitelné skupiny Z/ zpravidla mezi 0 a 120 °C, přičemž je výhodná teplota varu použitého rozpouštědla. například když M znamená Li /lithium/ a Z znamená Cl /chlor/ a reakce probíhá v benzenu, je teplota varu benzenu 80 °C výhodná.
Sloučeniny vzorce XI reagují se sloučeninami vzorce XII o sobě známým způsobem, který je odborníku pro reakci organokovových sloučenin zřejmý.
Vždy podle druhu výchozích látek, které se mohou eventuálně použit také ve formě svých soli, a v závislosti na reakčních podmínkách, se mohou sloučeniny podle vynálezu získat bud jako tako
-14CZ 281242 B6 vé nebo ve formě svých solí.
Jinak se soli získají rozpuštěním volných sloučenin ve vhodném rozpouštědle, např. v chlorovaném uhlovodíku, jako v methylenchloridu nebo chloroformu, v nízkomolekulárním alifatickém alkoholu /ethanolu, isopropanolu/, v etheru /diisopropyletheru/, v ketonu /acetonu/ nebo ve vodě, které obsahuje žádanou kyselinu popř. bázi, nebo k němuž se žádaná kyselina nebo báze, eventuálně v přesně vypočítaném stechiometrickém množství, nakonec přidá.
Soli se získají filtrací, přesrážením vysrážením nebo odpařením rozpouštědla.
Získané soli se mohou zalkalizovánim nebo okyselením, např. vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo zředěnou kyselinou solnou převést na volné sloučeniny, které se mohou opět převést na soli. Touto cestou lze sloučeniny čistit nebo se mohou farmakologicky nevhodné soli převést na soli farmakologicky vhodné .
Sulfoxidy podle vynálezu jsou opticky aktivní sloučeniny. Vynález zahrnuje proto jak enantiomery, tak také jejich směsi a racemáty. Enantiomery se mohou separovat o sobě známým způsobem /například přípravou a oddělením odpovídajících diastereoisomernich sloučenin/. Enantiomery se ale mohou připravit také asymetrickou syntézou, například reakcí opticky aktivních čistých sloučenin vzorce XI nebo diastereomernich čistých sloučenin vzorce XI se sloučeninami vzorce XII (viz K.K.Andersen, Tetrahedron Lett., 93 /1982/).
Sloučeniny podle vynálezu se syntetizuji výhodně reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III a případně dodatečnou oxidací získaného sulfidu vzorce VIII.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečné známé /DE-OS 3 132 613/, nebo se mohou připravit analogicky podle známých postupů. Sloučeniny vzorce II se získají například reakcí sloučenin vzorce VI se sirouhlíkem v přítomnosti alkalických hydroxidů nebo alkali-O-ethyldithiokarbonátů.
Sloučeniny vzorce VI se mohou syntetizovat podle obecné metody, uvedené v následujícím reakčním schématu:
Reakční schéma A:
/A 2/
—NHCOCH-j
hydrolýza
» VI
/A6/
Výchozí sloučeniny vzorců AI až A3 se mohou vyrobit známými metodami, nebo metodami analogickými /např. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 /1979/; J. Org. Chem. 29 1-11 /1964/; DE-OS-2 029 556, DE-OS-2 848 531; J.Fluorine Chem. 18, 281-91 /1981/; Synthesis 1980, 727-8/, přičemž při nestejném významu substituentů R1' a Rl-0 mohou vzniknou také smési isomerů.
Sloučeniny vzorců IV, IX a XI se mohou vyrobit například ze sloučenin vzorce II způsobem pro odborníka známým.
Sloučeniny vzorce IX se získají například ze sloučenin vzorce II methylaci, oxidaci a následující deprotonací, např. hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, nebo obvyklými organokovovými sloučeninami. Sloučeniny vzorce X se připravují podle Z. Talika, Roczniki Chem. 32, 475 /1961/.
Sloučeniny vzorce III se mohou připravit různým způsobem, vždy podle substitučního vzoru:
1. Sloučeniny vzorce III s R2 a R3 = alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku a R4 = atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny se připravují např. způsobem, vycházejícím ze známých nebo známým způsobem připravítelných 3-hydroxy- popř.
3-hydroxy-5-alkyl-pyridinů benzylaci hydroxyskupiny /např. hydroxidem draselným a benzylchloridem v dimethylsulfoxidu/, N-oxidací /např. 30 %-nim peroxidem vodíku/, nitraci v poloze 4 /např. nitrační kyselinou/, výměnou nitroskupiny alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku /např. reakcí s alkalickým alkoxidem/, reduktivní debenzylací a současnou N-deoxygenací /např. vodíkem na palladiu na uhlí v kyselém prostředí/, zavedením hydroxymethylskupiny do o-polohy k pyridinovému dusíku /např. reakcí s alkalickým roztokem formalinu/, přeměnou 3-hydroxyskupiny na alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku /např. alkylací alkyljodidem s 1 až 3 atomy uhlíku
-16CZ 281242 B6 v zásaditém prostředí/ a zavedením odštěpitelné skupiny Z' /např. reakcí s thionylchloridem/. Ve výhodném provedení se sloučeniny připraví ze známých nebo známým způsobem přepravitelných
3-hydroxy-2-alkyl-, popř. 3-hydroxy-2,5-dialkyl-pyridinů alkylací hydroxyskupiny /např. hydroxidem draselným a methyljodidem v dimethylsulfoxidu/, H-oxidací /např. 30 %ním peroxidem vodíku/, nitrací v poloze 4 /např. kyselinou dusičnou/, výměnou nitroskupiny alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku /např. reakcí s alkalickým alkoxidem/, přeměnou na 2-acetoxymethylpyridin /např. horkým anhydridem kyseliny octové/, zmýdelněnim /např. zředěným louhem sodným/ na hydroxymethylskupinu a zavedením odštěpitelné skupiny Z' např. reakcí s thionylchloridem.
2. Sloučeniny vzorce III a R3 a R4 = alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku a R2 = atom vodíku.
Tyto sloučeniny se připraví např. způsobem, vycházejícím ze známých 5-hydroxy-2-methylpyridinu alkylací hydroxyskupiny /např. alkyljodidem s 1 až 3 atomy uhlíku a hydroxidem draselným v dimethylsulfoxidu/, N-oxidací /např. 30 %ním peroxidem vodíku/, nitrací v poloze 4 /např. nitrační kyselinou/, výměnou nitroskupiny alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku /např. reakci s alkalickým alkoxidem/, přeměnou na 2-acetoxymethylpyridin /např. horkým anhydridem kyseliny octové/, zmýdelněnim /např. zředěným louhem sodným/ na 2-hydroxymethylskupinu a zavedením odštěpitelné skupiny Z' /např. reakci s thionylchloridem/.
3. Sloučeniny vzorce III a R3 a R4 = alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku a R2 = alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny se připraví např. způsobem, vycházejícím ze známých nebo známým způsobem připravitelných 2-methyl-3-alkyl-4-alkoxypyridinů /viz např. EP-A-0 080 602/ N-oxidaci /např. 30%ním peroxidem vodíku/, cílenou acetoxylaci a následným zmýdelnénim v poloze 5 /např. alkyljodidem s 1 až 3 atomy uhlíku a louhem sodným v dimethylsulfoxidu/, N-oxidací /např. kyselinou m-chlorperoxibenzoovou/, přeměnou na 2-acetoxymethylpyridin /např. horkým acetanhydridem/, zmýdelněnim /např. zředěným louhem sodným/ na 2-hydroxymethylskupinu a zavedením odštěpitelné skupiny Z' /např. reakcí s thionylchloridem/.
Které reakční podmínky /teplota, reakční doba, rozpouštědlo atd./ jsou při shora naznačených syntézních postupech konkrétné potřebné pro přípravu sloučenin vzorce III je pro odborníka na základě jeho odborných vědomostí zřejmé. Podrobný postup přípravy jednotlivých sloučenin vzorce III je uveden v příkladech. Příprava dalších se provádí analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 znamená alkoxyzbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, jeden ze zbytků R2 a R4 znamená alkoxyzbytek s 1 až 3 atomy uhlíku a druhý znamená alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, jsou nové a jsou rovněž předmětem vynálezu.
Sloučeniny vzorců V, VII a XII se připraví například ze sloučenin vzorce III způsobem, který je pro odborníky známý.
Následující příklady blíže objasňuji vynález, aniž by jej omezovaly. V příkladech jmenovitě uvedené sloučeniny vzorce I,
-17CZ 281242 B6 jakož i soli těchto sloučenin, představují přednostní předmět vynálezu. V příkladech znamená roz. rozklad, t.v. teplotu varu a t.t. teplotu tání.
Příklady provedení vynálezu
1. 2-[/4,5-Dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-trifIuormethoxy-1H-benzimidazol
K roztoku 1,64 g 2-merkapto-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazolu ve 40 ml ethanolu a 20 ml IN louhu sodného se přidá 1,57 g 2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridu a míchá se 2 hodiny při 20 °C a následně ještě 1 hodinu při 40 ’C. Ethanol se na rotační odparce /lkPa/ 40 ’C/ oddestiluje, bezbarvá sraženina, která přitom vypadne, se přefiltruje na nuči a promyje IN hydroxidem sodným a vodou a vysuší se. Získá se 2,15 g/79 % teorie/ titulní sloučeniny o t.t. 92-93 ’C.
Analogicky se získá
5-chlordifluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-benzimidazol,
5-difluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio] -1H-benzimidazol /olej/,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-ΙΗ-benzimidazol /t.t. 159-160 °C/ a
5-difluormethoxy-6-fluor-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol reakcí
5-chlordifluormethoxy-2-merkapto-lH-benzimidazolu,
5-difluormethoxy-2-merkapto-lH-benzimidazolu,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-merkapto-lH-benzimidazolu,
5-difluormethoxy-2-merkapto-6-methoxy-lH-benzimidazolu a
5-difluormethoxy-6-fluor-2-merkapto-lH-benzimidazolu s
2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridem.
2. 2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol
K roztoku 0,36 g 2-[4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazolu v 10 ml methylenchloridu se přikape při -50 ’C 5,5 ml 0,2M roztoku kyseliny m-chlorperoxybenzoové v methylenchloridu a dalších 30 minut se míchá při dané teplotě. Po přídavku 0,3 ml triethylaminu se chladná reakční směs vmíchá do 10 ml 5%ního roztoku thiosiranu sodného a 10 ml 5%ního roztoku uhličitanu sodného. Po rozděleni fázi se ještě třikrát extrahuje 10 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se promyji jedenkrát 5 ml 5%ního roztoku thiosiranu sodného, vysuší se, odfiltruje se susidlo /síran hořečnatý/ a zahusti se. Zbytek se krystaluje z diisopropyletheru a následně se přesráží z methylenchloridu a diisopropyletheru. Získá se 0,27 g /72 % teorie/ ti
-18CZ 281242 B6 tulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky o t.t. 159-61 ’C /roz./.
Analogicky se získá 5-chlordifluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol
5-difluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-benzimidazol /t.t. 159 ’C, roz./,
5,6-bis/difluormethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol a
5-difluormethoxy-6-fluor-2,2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol oxidací v příkladu 1 uvedených sulfidů kyselinou m-chlorperoxybenzoovou.
3. 2-[4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol
Podle pracovního postupu v příkladu 1 se reakcí 1,07 g 2-merkapto-5-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazolu s 0,90 g 2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridu v 15 ml ethanolu za přídavku 17 ml 0,5N hydroxidu sodného získá 1,40 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje. Překrystalováni z petroletheru poskytne produkt ve formé bezbarvých krystalů o t.t. 125-127 ’C. Výtěžek: 1,20 g /72 % teorie/.
4. 2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/1,1,2,2-tetra- fluorethoxy/-lH-benzimidazol
Podle pracovního postupu v přikladu 2 se získá oxidací 0,76 g 2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazolu 19 ml 0,1M roztoku kyseliny m-chlorperoxybenzoové v 30 ml methylenchloridu při -40 ’C po extrakci roztoku produktu methylenchloridem. Po vysušení nad síranem hořečnatým se sušidlo odfiltruje, zahusti se a zbytek krystaluje z methylenchloridu a diisopropyletheru. Získá se 0,64 g /82 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 160-162 C /roz./.
5. 2-[/4,5-Dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/2,2,2-trifluor-ethoxy/-lH-benzimidazol
1,0 g 2-Merkapto-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazolu se rozpustí v 15 ml ethanolu a 8,5 ml 1N hydroxidu sodného, smísí se s 0,90 g 2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridu a 20 hodin se míchá. Po přídavku 30 ml vody se extrahuje třikrát, vždy 30 ml methylenchloridu. Methylenchloridová fáze se promyje jedenkrát 5 ml 0,1N hydroxidu sodného, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a po odfiltrováni sušidla se zahusti. Získá se 1,51 g /94 % teorie/ titulní sloučeniny jako amorfního pevného zbytku o t.t. 55-57 3C.
-19CZ 281242 B6
6. 2-(/4,5-Dimethoxy-3-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol
0,8 g 2-(/4,5-Dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazolu se rozpustí v 15 ml dioxanu a 2,5 ml 1N hydroxidu sodného. Za dvě hodiny se za chlazení na teplotu 0 až 5 ’C přikape směs 3 ml 8%ního roztoku chlornanu sodného a 3,5 ml 1N hydroxidu sodného. Po přidání 5 ml 5%niho roztoku thiosiranu sodného se reakční směs odpaří dosucha, odparek se vyjme do vody a pH se upraví pomocí fosfátového pufru na hodnotu
7. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, vysuší a krystaluje ze směsi acetátu a diisopropyletheru. Získá se 0,45 g /55 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 142-143 ’C /rozkl./.
7. 2-(/4,5-Dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol
Podle pracovního postupu uvedeného v přikladu 1 se reakcí 1,07 g 2-merkapto-5-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazolu s 0,96 g 2-chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchloridu ve 12 ml ethanolu za přídavku 17 ml 0,5N hydroxidu sodného získá 1,46 g /83 % teorie/ titulní sloučeniny o t.t. 127-128 ’C /bezbarvý prášek/.
8. 2-(/4,5-Dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/1,1,-
2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol
Podle pracovního postupu, uvedeného v příkladu 2, se oxidací 0,99 g 2-(/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-/1, 1, 2,2,-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazolu působením 12 ml 0,2M roztoku m-chlorperoxybenzoové kyseliny v methylenchloridu při teplotě -40 C a reakční době 1,5 hodiny získá 0,8 g bledéžlutého oleje. Dvojnásobné překrystalování z methylenchloridu a diisopropyletheru poskytne 0,30 g /34 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 125 C /rozkl/.
9. 5-Difluormethoxy-2-(/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/-methylthio/-lH-benzimidazol
Podle pracovního postupu, uvedeného v příkladu 1, se reakcí 0,38 g /2 mmol/ 5-difluormethoxy-2-merkapto-lH-benzimidazolu s 0,48 g /2 mmol/ 2-chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchloridu v 10 ml ethanolu za přídavku 8,8 ml 1N hydroxidu sodného po dvou hodinách při 50 ’C získá 0,64 g /84 % teorie/ titulní sloučeniny o t.t. 100-102 ’C /bezbarvý krystalický prášek/.
10. 2-(/3,4-Dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol
K roztoku 0,46 g /1,7 mmol/ 2-merkapto-5-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazolu v 10 ml ethanolu, 10 ml vody a 1,8 ml 2N hydroxidu sodného se přidá 0,38 g /1,7 mmol/ 2-chlormethyl-3,4-dimethoxypyridiniumchloridu, po hodinovém míchání při 20 “C se znovu přikape 10 ml vody a nakonec se ještě čtyři hodiny míchá při 20 ’C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se 0,01N hydroxidem sodným a nakonec vodou do neutrální reakce a suší se
-20CZ 281242 B6 do konstantní hmotnosti. Získá se 0,63 g /90 % teorie/ titulní sloučeniny jako bezbarvého krystalického prášku o t.t. 98-102 ’C.
Analogicky se získá
5-difluormethoxy-2-(/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-benzimidazol /t.t. 104-108 ’C/ a
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-(/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol /t.t. 137-138 ’C/ reakcí
5-difluormethoxy-2-merkapto-lH-benzimidazolu a
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-merkapto-lH-benzimidazolu s 2-chlormethyl-3,4-dimethoxypyridiniumchloridem.
11. 2-[/4,5-Dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol
Podle pracovního postupu, uvedeného v příkladu 1, se reakcí 1,15 g 2-merkapto-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazolu s 1,20 g 2-chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchloridu ve 20 ml isopropanolu za přídavku 20,5 ml 0,5N hydroxidu sodného získá 1,40 g /70 % teorie/ titulní sloučeniny. Překrystalování z diisopropyletheru a petroletheru poskytne produkt o t.t. 94-97 ’C.
Analogicky se získá
2-(/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio/]-lH-benzimidazol,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/ methylthio]-lH-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol a
5-difluormethoxy-6-fluor-2-(/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-benzimidazol reakci
2-merkapto-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazolu, 5-chlordifluormethoxy-2-merkapto-lH-benzimidazolu,
5.6- bis/difluormethoxy/-2-merkapto-lH-benzimidazolu, 5-difluormethoxy-2-merkapto-6-methoxy-lH-benzimidazolu a 5-difluormethoxy-6-fluor-2-merkapto-lH-benzimidazolu s
2-chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchloridem.
12. 2-(/4,5-Dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol
Podle pracovního postupu, uvedeného v přikladu 2, se oxidaci 0,24 g 2-(/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazolu pomoci 3,3 ml 0,2M roztoku kyseliny m-chlorperoxybenzoové v methylenchloridu při -50 °C a přesrážením z methylenchloridu a diisopropyletheru získá 0,19 g /76 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvého prášku, t.t. 158-159 C /rozkl./
-21CZ 281242 B6
Analogicky se získá
2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/2,2,2-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol,
5-chlordifluormethoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-dif luormethoxy-2- [ /4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol /t.t. 133-135 ’C, rozkl./,
5,6-bis/difluormethoxy/-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-methoxy-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormethoxy-6-fluor-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol,
2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol /t.t. 117-119 °C, rozkl./ a
5- difluormethoxy-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol /t.t. 136 ’C, rozkl./ oxidaci sulfidů z příkladů 9 až 11 pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové.
13. 2,2-Difluor-6-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxoloí 4,5-f]benzimidazol
K roztoku 0,92 g 2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiolu v 10 ml ethanolu a 10 ml 1N hydroxidu sodného se přidá 0,96 g 2-chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchloridu. Žlutá reakční směs se míchá jednu hodinu při 20 °C, znovu se přidá 10 ml vody, přičemž se vysráží bezbarvá pevná látka, míchá se dalších 5 hodin, zfiltruje se, promyje 1N hydroxidem sodným a vodou a vysuší se do konstantní hmotnosti. Amorfní prášek se překrystaluje z methylenchloridu a diisopropyletheru. Získá se 1,5 g /93 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů /t.t. 160-161 ’C)
Analogicky se získá
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-lH-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6- chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2pyridyl/methylthio]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6.7- dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol reakci
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiolu,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]-benzimidazo1-2-thiolu, popřípadě
6.7- dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiolu s
2-chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchloridem.
14. 2,2-Difluor-6-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[l,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol
K suspenzi 0,80 g 2,2-difluor-6-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylthio]-5H-[l,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazolu v 10 ml
-22CZ 281242 B6 methylenchloridu, ochlazené na -40 ’C, se přikape během 10 minut 21 ml 0,1N roztoku kyseliny n-chlorperoxybenzoové v methylenchloridu. Směs se míchá dalších 20 minut a teplota se při tom nechá vystoupit na -20 °C, přidá se 0,5 ml triethylaminu a reakční směs se vlije do 40 ml roztoku 5%ního thiosíranu sodného a 5%ního roztoku uhličitanu sodného. Po rozdělení fází se vodná fáze ještě dvakrát extrahuje 20 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se promyjí směsí 5 ml roztoku thiosíranu sodného a roztoku uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek se překrystaluje z methylenchloridu a diisopropyletheru. Získá se 0,62 g /75 % teorie/ titulní sloučeniny: rozkl. 189-190 C.
Analogicky se získá
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinylj-lH-[1,4]-dioxinoí 2,3-f jbenzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f jbenzimidazol a
6.7- dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f Jbenzimidazol oxidací sulfidů, které jsou dále uvedeny pod příkladem 13, pomoci kyseliny m-chlorperoxybenzoové.
15. 6-[/4,5-Dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f jbenzimidazol
Podle pracovního postupu, popsaného v přikladu 13, se reakcí 0,85 g 5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiolu s 2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridem /0,98 g/ v 10 ml ethanolu a 10 ml vody za přídavku 8,5 ml 1N hydroxidu sodného po 20 hodinách reakční doby a po odpařeni rozpouštědla ve vakuu na objem 10 ml získá nahnědlá pevná látka. Surový produkt se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, vyčeří se působením bělicí hlinky /např. Tonsil/, odpaří se, krystalizuje přídavkem diisopropyletheru a nyní bleděžlutý pevný produkt se vyvaří v 5 ml methanolu. Získá se 0,90 g /60 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o t.t. 198-200 ’C.
. 6-[/4,5-Dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f jbenzimidazol
Podle pracovního postupu, popsaného v přikladu 14, se oxidací 0,7 g 6-[4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazolu pomocí 23 ml 0,1M roztoku kyseliny m-chlorperoxybenzoové a překrystalováním z diethyletheru získá 0,27 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 199 ’C /rozkl./.
17. 2,2-Difluor-6-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f jbenzimidazol
Podle pracovního postupu, uvedeného v příkladu 13, se reakcí 0,69 g /3 mmol/ 2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol-6-thiolu s 0,67 g /3 mmol/ 2-chlormethyl-3,4-dimethoxypyridiniumchloridu ve směsi 10 ml ethanolu a 10 ml vody za přídavku 3,3 ml 2N hydroxidu sodného po lOhodinové reakční době získá 1,05 g /92 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě jemné krystalického bezbarvého prášku o t.t. 185-187 ’C.
-23CZ 281242 B6
Analogicky se získá
6-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f ]benzimidazol /t.t. 155-157 “C/ reakci
5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiolu s
2-chlormethyl-3,4-dimethoxypyridiniumchloridem.
18. 6-[/4,5-Dimethoxy-3-methyl-3-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol
0,78 g /4 mmol/ 5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiolu a 0,95 g /4 mmol/ 2-chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchloridu v 30 ml isopropanolu se zahřívá 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozmíchá se s isopropanolem, znovu zfiltruje a vysuší se do konstantní hmotnosti. Získá se 1,0 g /59 % teorie/ dihydrochloridu titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o t.t. 206 ’C /rozkl./.
19. 2,2-Difluor-6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol
K roztoku 0,69 g 2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiolu a 0,67 g 2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridu v 9 ml ethanolu a 4 ml vody, zahřátému na 50 C, se během minuty přikape 6,3 ml hydroxidu sodného. Ochlazením čiré reakčni směsi na 20 °C vypadne po krátkém čase bezbarvá sraženina, míchá se dalších 5 hodin při 20 °C, odsaje se na nuči, promyje se IN hydroxidem sodným a vodou a suší se do konstantní hmotnosti. Pevná látka béžové barvy se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, odfiltrují se nerozpustné složky, filtrát se zahusti odpařením a přídavkem diisopropyletheru a ochlazením se přivede ke krystalizaci. Získá se 1,02 g /90 % teorie/ titulní sloučeniny o t.t. 189-191 °C.
Analogicky se získá
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol a
6.7- dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol reakcí
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiolu,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiolu, popřípadě
6.7- dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiolu s
2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridem.
-24CZ 281242 B6
20. 2,2-Difluor-6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-
-[1,2]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol
0,76 g 2,2-Difluor-6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazolu se rozpustí v 10 ml dioxanu a 2 ml 1N hydroxidu sodného. Za chlazeni ledem se nejprve přikape ekvimolární množství titrovaného vodného roztoku chlornanu sodného, který je smísen s 1 mol/litr hydroxidem sodným. Po hodině se přidá opět 1 ekvivalent a po 3 hodinách polovina ekvimolárního množství chlornanu sodného k dosažení úplného zreagování. Po 4 hodinách reakce se přidá 5 ml 5%ního roztoku thiosiranu sodného a dalších 25 ml dioxanu, horní dioxanové fáze se oddělí, jedenkrát se promyje 5 ml roztoku thiosiranu sodného a odpaří se na rotační odparce. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 20 ml vody a 10 ml ethylacetátu a pomocí cca 100 ml roztoku pufru se upraví hodnota pH z 6,8 na 7. Vysrážená pevná látka se odsaje na nuči, promyje vodou, při 0 ’C se rozmíchá s acetonem a vysuší. Získá se 0,7 g /87 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, rozkl. při 211-213 ’C.
Analogicky se získá
2,2-difluor-6-Γ/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-fJbenzimidazol /t.t. 177-178 ’C rozkl./,
6-[/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-díoxolo[4,5-f Jbenzimidazol,
6.6.7- trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f jbenzimidazol,
6-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-fJbenzimidazol /t.t. 170-171 ’C / rozkl.//,
6-chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1Η-[1,4]-dioxino[2,3-f Jbenzimidazol a
6.7- dihydro-2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-1H-[1,4]dioxino[2,3-f Jbenzimidazol oxidaci sulfidů, které jsou uvedeny v příkladech 17 až 19 pomocí roztoku chlornanu sodného.
21. 2-Merkapto-5-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol a/ 55 g l-nitro-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/benzenu se hydrogenuje v 300 ml ethanolu na 0,5 g 10%niho palladia na uhlí v rotační hydrogenačni aparatuře za atmosférického tlaku 1 hodinu při 20-45 ’C, katalyzátor se odfiltruje a roztok se ve vakuu při 40 ’C odpaří. 4-/1,1,2,2-Tetrafluorethoxy/anilin se zředí 100 ml kyseliny octové a při teplotě místnosti se přikape 23 ml acetanhydridu. Po 30 minutách se přimísí 2 ml vody, po krátkém čase se roztok při 50 ’C ve vakuu odpaří a smísí s 500 ml ledové vody. Získá se 56 g /97 %/ N-[4-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl]acetamid o t.t. 121-122 ’C.
b/ 55 g předešlé sloučeniny se rozpustí v 380 ml dichlormethanu, přikape se 55 ml 100%ní kyseliny dusičné během 10 minut při teplotě místnosti a míchá se ještě 6 hodin. Organický roztok se potom promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomoci síranu horečnatého a zahusti. Získá se 65 g /100 %/ N-[2-nitro-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl]acetamidu o t.t. 80-81 ’C /z cyklohexanu/.
-25CZ 281242 B6 c/ 63 g předešlé sloučeniny se rozpustí ve 450 ml methanolu, při teplotě místnosti se přikape 106 ml 6M hydroxidu sodného, chladí se v ledové lázni a přikapáním 900 ml vody se vysráží 53 g /98 %/ 2-nitro-4-/l,1,2,2,-tetrafluorethoxy/-anilinu /t.t. 85-86 °C/.
d/ 33 g předešlé sloučeniny se hydrogenuje v cca 600 ml
isopropanolu na načni aparatuře odsaje a pomoci 1 g 10%ního palladia na uhlí v rotační hydrogebez tlaku při teplotě místnosti. Katalyzátor se 4M chlorovodíku v etheru se vysráží 34 g /89 %/
4-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/-l,2-fenylendiamindihydrochloridu o t.t. 275-276 ’C /rozkl/.
e/ 33 g předešlé sloučeniny se smísí s 330 ml ethanolu, 60 ml vody, 8,9 g hydroxidu sodného a 23 g kalium-O-ethyldithiokarbonátu/překrystalovaný z isopropanolu/ a 15 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se smísí s 1,2 1 ledové vody a pomocí hydroxidu sodného se upraví pH na 13-14, vyčeří se aktivním uhlím a zředěnou kyselinou solnou se při pH 3,5 sráží. Získá se 27 g /91 %/ titulní sloučeniny o t.t. 316-319 °C /z isopropanolu/.
22. 2-Merkapto-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol
Analogicky jako v přikladu 21e/ se reakci 4-trifluormethoxy-1,2-fenylendiamindihydrochloridu /viz C.A 55, 23408d, 1961/ s kalium-O-ethyldithiokarbonátem a hydroxidem sodným v ethanolu v 75 % výtěžku získá titulní sloučenina o t.t. 305-307 ’C /rozklad, z toluenu/.
23. 2-Merkapto-5-/2,2,2,-trifluorethoxy/-lH-benzimidazol a/ 50 g 1-/2,2,2-trifluorethoxy/-4-nitrobenzenu /Synthesis 1980, str. 727/ se hydrogenuje a acetyluje analogicky jako v příkladu 21a/. Získá se 50 g /95 %/ N-[4-/2,2,2-trifluorethoxy/fenyl]-acetamidu /t.t. 140-141 °C/.
b/ 42 g předešlé sloučeniny se míchá s 9,7 ml 100 % kyseliny dusičné v 290 ml ledové kyseliny octové 18 hodin při teplotě místnosti a sráží se vodou. Získá se 47 g /94 %/ N-[2-nitro-4-/-
2,2,2-trifluorethoxy/fenyl]acetamidu /t.t. 117-118 ’C/.
c/ 47 g předešlé sloučeniny se hydrolyzuje analogicky jako v přikladu 21c/ a získá se 38,7 g /97 %/ 2-nitro-4-/2,2,2-trifluorethoxy/-anilinu /t.t. 84-85 “C/.
d/ 37 g předešlé sloučeniny se hydrogenuje analogicky jako v přikladu 21d/ a získá se 41 g /94 %/ 4-/2,2,2-trifluorethoxy/-1,2-fenylendiamindihydrochloridu o t.t. 230-233 °C /rozklad/.
e/ Analogicky jako v příkladu 21e/ se získá z 36 g předešlé sloučeniny 30 g /94 %/ titulní sloučeniny /t.t. 288-290 ’C/.
24. 5-Chlordifluormethoxy-2-merkapto-lH-benzimidazol a/ 10,0 g N-(4—/chlordifluormethoxy/fenyl]-acetamidu /t.t 101-103 ’C, z 4-chlordifluormethoxyanilinu a acetanhydridu/ a 12,3 ml 100 % kyseliny dusičné se míchá v 80 ml dichlormethanu
-26CZ 281242 B6 hodiny při 20 °C. Zneutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, organická vrstva se odpaří a získá se 11/4 g /96 %/ N-chlordifluormethoxy-2-nitrofenyl/-acetamidu t.t. 89-91 °C/.
b/ k 10,5 g předešlé sloučeniny ve 200 ml methanolu se při °C přikape 8,6 ml 30%ního roztoku methylátu sodného v methanolu, bez chlazení se 2 hodiny míchá, smísí se s ledovou vodou, pH se upraví na 8 a získá se 8,7 g /97 %/ 4-chlordifluormethoxy-2-nitroanilinu /t.t. 40-42 ’C/.
c/ 8,5 g předešlé sloučeniny se hydrogenuje na 0,8 g 10%niho palladia na uhlí, bez použití tlaku, ve 200 ml methanolu, smísí se s koncentrovanou kyselinou solnou, zfiltruje, zahustí a rozmíchá s diisopropyletherem. Získá se 8,5 g /97 %/ 4-chlordifluormethoxy-1,2-fenylendiamindihydrochloridu.
d/ z 8,5 g předešlé sloučeniny se analogicky jako v příkladu 21e/ získá 6,3 g /72 %/ titulní sloučeniny o t.t. 268-270 “C /rozklad/.
25. 5-Difluormethoxy-2-merkapto-lH-benzimidazol a/ 11,8 g N-/4-difluormethoxyfenyl/-acetamidu [L.M.Jagupolskii et al., J. Generál Chemistry /USSR/ 39, 190 /1969/] se v 200 ml dichlormethanu s 12,1 ml 100%ni kyseliny dusičné 1,5 hodiny při teplotě místnosti míchá. Analogicky jako v příkladu 21b/ se získá 13,3 g /92 %/ N-[/4-difluormethoxy-2-nitro/fenyl ] -acetamidu /t.t. 71-73 °C/.
b/ analogicky jako v přikladu 24b/ se získá v 96%ním výtěžku
4-difluormethoxy-2-nitroanilin /t.t. 68-70 ’C/.
c/ analogicky jako v přikladu 24c/ se získá v 94%nim výtěžku dihydrochlorid 4-difluormethoxy-1,2-fenylendiaminu.
d/ analogicky jako v příkladu 21e/ se získá v 78%nim výtěžku titulní sloučenina o t.t. 250-252 °C /z isopropanolu/.
26. 5,6-Bis/difluormethoxy/-2-merkapto-lH-benzimidazol a/ do roztoku 100 g pyrokatechinu, 220 g hydroxidu sodného a 60 g dithioničitanu sodného v 500 ml vody a 400 ml dioxanu se při teplotě 50-55 ’C přivede 275 g chlordifluormethanu analogicky podle postupu L.N. Sedova et al., Zh. Org. Khim. 6., 568 /1970/. Po destilaci při 61-62 ’C/1,0-1,1 kPa se získá směs 1,2-bis/difluormethoxy/benzenu a 2-difluormethoxyfenolu, která se rozdělí chromatografíčky na silikagelu pomoci cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1.
b/ roztok 15 g 1,2-bis/difluormethoxybenzenu a 15 ml 100%ní kyseliny dusičné ve 150 ml dichlormethanu se míchá 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se neutralizuje pomocí roztoku hydrogenuhličitanu draselného, organická vrstva se oddělí a chromatografuje se na silikagelu pomocí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získá se 1,2-bis/difluormethoxy/-4-nitrobenzen. Ten se hydrogenuje a acetyluje analogicky jako v přikladu 21a/ na N-[3,4-bis/difluormethoxy/fenyl]acetamid /t.t. 81-83 ”C/. Analogicky
-27CZ 281242 B6 jako v příkladu 21 se dále získá N-[4,5-bis/difluormethoxy/-2-nitrofenyl]-acetamid /t.t. 65 - 67 °C/, N-[4,5-bis/difluormethoxy/-2-nitro]-anilin /t.t. 107-109 C/, 4,5-bis/difluormethoxy/-l,2-fenylendiamindihydrochlorid a titulní sloučenina o t.t. 285-287 ’C /rozklad, z isopropanolu/.
27. 5-Difluormethoxy-2-merkapto—6-methoxy—1H—benzimidazol a/ do roztoku 55,5 g guajakolu a 130 g hydroxidu sodného ve 300 ml dioxanu se při 60 C přivede cca 58 g chlordifluormethanu. Směs se zfiltruje při 10 ’C, organické vrstva se oddělí, suší se pomocí bezvodého uhličitanu draselného a destiluje se. Získá se 56 g /73 %/ 1-difluormethoxy-2-methoxybenzenu o t.v. 5-76 “C/0,9 kPa.
b/ K roztoku 47 g předešlé sloučeniny v 230 ml dichlormethanu se při 0-5 ’C přikape roztok 33,8 ml 100%ni kyseliny dusičné v 90 ml dichlormethanu, po 30 minutách se smísí s 250 ml ledové vody a neutralizuje se hydrogenuhličitanem draselným. Vysušená organická fáze se ve vakuu odpaří odparek se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se 53 g /90 %/ 1-difluormethoxy-2-methoxy-5-nitrobenzenu /t.t. 48-49 eC/. Ten se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 21a/ a acetyluje. Získá se v 90%ním výtěžku N-/3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl/-acetamid /t.t. 129-130 °C/.
c/ 46 g předešlé sloučeniny se nitruje 33 ml 100%ní kyseliny dusičné v dichlormethanu analogicky jako v předešlém předpisu. Získá se N-/5-difluormethoxy-4-methoxy-2-nitrofenyl/-acetamid v 99%nim výtěžku /t.t. 116-117 ”C/.
d/ 54 g předešlé sloučeniny se míchá v 810 ml methanolu 1 hodinu s 44,8 ml 30%niho methanolického roztoku methylátu sodného při teplotě místnosti. Zahusti se ve vakuu, smísí se s ledovou vodou a ledovou kyselinou octovou na pH 8 a v 99%ním výtěžku se získá 5-difluormethoxy-4-methoxy-2-nitroanilin /t.t. 144-145 °C/.
e/ 25 g předešlé sloučeniny se v 300 ml methanolu hydrogenuje na 1,25 g 10%ního palladia na uhlí podle příkladu 21d/. Získá se 26 g /88 %/ dihydrochloridu 3-difluormethoxy-4-methoxy-l,2-fenylendiaminu o t.t. 218-220 °C /rozklad/.
f/ 25 g předešlé sloučeniny se nechá reagovat s 19 g kalium-0-ethyldithiokarbonátu podle příkladu 21e/. Získá se 20 g /89 %/ titulní sloučeniny o t.t. 280-282 °C /rozklad, z isopropanolu/.
28. 5-Difluormethoxy-6-fluor-2-merkapto-lH-benzimidazol a/ analogicky jako v přikladu 27a/ se z 2-fluorfenolu a chlordifluormethanu získá 1-difluormethoxy-2-fluorbenzen /t.v. 76 ’C/ 10 kPa; n20 D=l,4340/.
b/ ke 30 g předešlé sloučeniny v 300 ml dichlormethanu se přikape při -10 ’C 38,4 ml 100%ni kyseliny dusičné, míchá se 1 hodinu při -10 ’C a 2,5 hodiny při 0 ’C. Smísí se s ledovou vodou, zneutralizuje se a chromatografuje se přes silikagel acetátem a cyklohexanem v poměru 4:1. Získá se 34 g oleje, který obsahuje cca 90 % 1-difluormethoxy-2-fluor-4-nitrobenzenu a 10 % 1-di-28CZ 281242 B6 fluormethoxy-2-fluor-5-nitrobenzenu /NMR-spektrum/.
c/ 30 g předešlé směsi se hydrogenuje a acetyluje analogicky jako v příkladu 21a/. Po překrystalování z toluenu se získá 21 g /65 %/ N-/4-difluormethoxy-3-fluorfenyl/acetamidu o t.t. 112 113 “C.
d/ ke 20 g předešlé sloučeniny v 200 ml dichlormethanu se při 20 °C přikape 22,5 ml 100%ní kyseliny dusičné během 30 minut a 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Analogicky jako v příkladu 27c/ se v 89%ním výtěžku získá N-/4-difluormethoxy-5-fluor-2-nitrofenyl/-acetamid o t.t. 72-74 ’C /z cyklohexanu/. Vícehodinovým mícháním s 1M kyselinou solnou v methanolu při 60 ’C se ve výtěžku 95 % získá 4-difluormethoxy-5-fluor-2-nitroanilin o t.t. 95-97,5 ’C a analogicky jako v příkladu 27e/ 4-difluormethoxy-5-fluor-1,2-fenylendiamindihydrochlorid v 85%ním výtěžku. Rozklad při 210 °C.
e/ 15 g předešlé sloučeniny se nechá reagovat s 11,8 g kalium-O-ethyldithiokarbonátu podle příkladu 21e/. Získá se
11,1 g /84 %/ titulní sloučeniny o t.t. 275-276 C /rozklad, z isopropanolu/.
29. 2,2-Difluor-5H-[1,3]-dioxolo/4, 5-f ]benzimidazol-6-thiol a/ 30 g 4-amino-2,2-difluor-5-nitro-l,3-benzodioxolu v 300 ml methanolu se hydrogenuje na 0,5 g 10%niho palladia na uhlí v rotační hydrogenační aparatuře při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti, smísí se s 2,5 ekvivalenty methanolického roztoku chlorovodíku, zfiltruje se, roztok se ve vakuu zahustí, smísí se s isopropanolem a etherem a získá se 35 g /97 %/ 2,2-difluor-1,3-benzodioxol-4,5-diamindihydrochloridu o t.t. 232-233 °C /rozklad/.
b/ 30 g předešlé sloučeniny v 300 ml ethanolu se smísí s 24 g kalium-O-ethyldithiokarbonátu /překrystalován z isopropanolu/ a 9,2 g hydroxidu sodného v 55 ml vody a zahřívá se 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Nalije se do 1,5 1 vody, pH se upraví pomoci hydroxidu sodného na 14, čeří se aktivním uhlím, vysráži se koncentrovanou kyselinou solnou zatepla a sraženina se odsaje zastudena. Získá se 24 g /91 %/ titulní sloučeniny o t.t. 365-370 °C /rozklad/.
30. 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiol a/ k 50 g 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxinu se při 5 ’C během 1 hodiny přikape směs 39,5 ml 69%ni kyseliny dusičné a 46 ml 97%ni kyseliny sírové. Míchá se 1 hodinu při 10 ’C, 1 hodinu při 20 ’C a 5 minut při 40 °C a vylije se na 200 g ledu, extrahuje se dichlormethanem, promyje vodou, vysuší pomocí síranu hořečnatého a destiluje ve vakuu. Získá se 58 g /94 %/ směsi
2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-/a 7-nitro/-l,4-benzodioxinu o t.t. 68,5 ’C /150 Pa/ a n20 D=l,5080. Chromatogram plynové chromatograf ie s 10 m kolonou z křemenného skla /Fa Chrompack/ ukazuje dva vrcholy v poměru 2:3.
-29CZ 281242 B6 b/ 35 g isomerni směsi ve 400 ml ethanolu se hydrogenuje na 3 g 10%niho palladia na uhlí při atmosférickém tlaku a za teploty 20-30 “C v rotační hydrogenační aparatuře, zfiltruje se a zahustí ve vakuu. Získá se 30,5 g /100 %/ kapalné směsi 6-amino-/a 7-amino/-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxinu.
c/ ke 28 g předešlé isomerni směsi se při 20-30 “C přikape směs 15,3 g acetanhydridu a 15 ml ledové kyseliny octové, míchá se 30 minut při 30 “C, přidá se 1 ml vody, míchá se 30 minut při 30 “C a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Překrystalováním z toluenu se získá 19 g frakce směsi isomerního acetaminoderivátu o t.t. 128-133 “C.
d/ k 17 g směsi isomerů acetaminoderivátu, suspendované ve 200 ml dichlormethanu, se při -6 až -8 °C přikape 100%ní kyselina dusičná, rozpuštěná v 60 ml dichlormethanu, míchá se 2 hodiny při 0 “Ca potom přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na 110 g ledu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou a zahusti ve vakuu. 19,8 g odparku se překrystaluje z 20 ml ethanolu. Získá se 15,5 g směsi 6-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxinu a 7-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioxinu.
e/ 14,5 g uvedené směsi produktů se suspenduje v 80 ml methanolu a za zahřívání na 30 “C se přikape 30 ml 5M louhu sodného. Míchá se ještě 0,5 hodiny při teplotě místnosti, vylije se na 200 g ledu a získá se 11,7 g směsi 6-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxinu a 7-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioxinu. Vzorek se rozdělí na sloupci silikagelu pomocí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 na dva čisté isomery s teplotami tání 110,5-111,5 “C a 120-121 “C, jejichž NMR-spektra na 60 MHz-přístroj i v deuterochloroformu jsou prakticky identická.
f/ 10,9 g předešlé isomerni směsi se hydrogenuje v 300 ml methanolu při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku na 1 g 10%ního palladia na uhlí po dobu 2,5 hodin. Přidá se 30 ml 4M chlorovodíku v methanolu, zfiltruje se, zahustí ve vakuu a rozmíchá se 100 ml etheru. Získá se 12,6 g /98 %/ 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6,7-diamindihydrochloridu /t.t. 250 “C/.
g/ 12 g předešlé sloučeniny a 8,5 g kalium-O-ethyldithiokarbonátu (překrystalován z isopropanolu) se ve 120 ml ethanolu smísí s 20,5 ml 4N vodného roztoku hydroxidu draselného a 17 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vylije se na 300 g ledu, pomocí roztoku hydroxidu draselného se pH nastaví na hodnotu 12-13, přečistí se aktivním uhlím a vysráží se pomocí koncentrované kyseliny solné. Po opětovném srážení kyselinou z alkalického vodně-alkoholického roztoku se získá 10 g /93 %/ titulní sloučeniny o t.t. 309-310 “C /rozklad/.
31. 6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiol a/ k 18 g 2-chlor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxinu se při teplotě 5 “C přikape směs 18,3 ml 65%ní kyseliny dusičné a 15,4 ml 97%ni kyseliny sirové, míchá se 2 hodiny při
5-10 “C a vylije se na led. Potom se extrahuje methylenchloridem
-30CZ 281242 B6 a získá se 21,-3 g směsi 2-chlor-2,3,3-trif luor-2,3-dihydro-6-nitro/ a 7-nitro/-l,4-benzodioxinu ve formě oleje.
b/ analogicky jako v příkladu 30b/ se tak v 95%ním výtěžku získá olejovitá směs 2-chlor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-/a 7-/-aminu, která se podle přikladu 30c/ kvantitativně převede na směs odpovídajících acetaminoderivátů.
c/ 19 g předešlé směsi se ve 190 ml dichlormethanu míchá s 16 ml 100%ni kyseliny dusičné a reakční produkt se vyčistí pomoci chromatografie na silikagelu pomocí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získá se 15 g směsi 6-acetamino-2-chlor-2,3,3-trifluor-6,7-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxinu a 7-acetamino-2-chlor-2,3,3-trifluor-6,7-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioxinu ve formě světležlutého oleje.
d/ k 14,5 g předešlé směsi ve 100 ml methanolu se při 5 ’ C přikape 10,2 ml 30%ního roztoku methylátu sodného v methanolu, míchá se 1,5 hodiny bez chlazení, vylije se na led, neutralizuje se zředěnou kyselinou solnou, extrahuje dichlormethanem a zahustí se ve vakuu. Získá se 12,7 g směsi 6-amino-2-chlor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxinu a 7-amino-2-chlor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioxinu ve formě oranžově zbarveného oleje.
e/ 12,4 g předešlé směsi se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 30f/. Získá se 12,6 g /99 %/ 2-chlor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6,7-diamin-dihydrochloridu.
f/ 12,4 g předešlé sloučeniny se analogicky jako v příkladu 30g/ nechá reagovat s 9,1 g kalium-O-ethyldithiokarbonátu a roztokem hydroxidu draselného v ethanolu. Získá se 9,6 g /74 %/ titulní sloučeniny o t.t. 288-290 ’C /rozklad/.
2. 2-Chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchlorid a/ 2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchlorid
K roztoku 5 g 2-hydroxymethyl-4,5-dimethoxypyridinu ve 40 ml· methylenchloridu, ochlazenému na 0 ’C, se během hodiny přikapou 3 ml thionylchloridu, rozpouštěného v 10 ml methylenchloridu, míchá se dále 4 hodiny při 20 “C, přičemž se reakční smés zbarvi červeně, přidá se 5 ml toluenu a úplné se odpaří na rotační odparce /30 ’C/500 Pa/. Olejovitý odparek se rozpustí v 50 ml horkého isopropanolu, vyčistí se pomocí trochy Tonsil-u, zfiltruje se a znovu se odpaří. Vyjme se 10 ml toluenu a roztok se pomocí petroletheru přivede ke krystalizaci. Po ochlazeni v ledové lázni se odsaje, promyje petroletherem a vysuší. Získá se 4,6 g /70 % teorie/ titulní sloučeniny, 2-chlormethyl-4,5-dimethoxypyridiniumchloridu, jako bezbarvé pevné látky: rozkl. při
160-161 °C b/ 2-hydroxymethyl-4,5-dimethoxypyridin g 4,5-dimethoxy-2-methylpyridin-l-oxidu se během 30 minut nadávkuje k 60 ml acetanhydridu, ohřátému na teplotu 80 ’C, takovým způsobem, aby teplota nepřestoupila 100 °C. Po dalších 45 minutách při 85 ’C se přebytek acetanhydridu oddestiluje ve vakuu a olejovitý tmavý zbytek, který v podstatě pozůstává z meziproduktu 2-acetoxymethyl-4,5-dimethoxypyridinu, se míchá s 80 ml 2N
-31CZ 281242 B6 hydroxidu sodného po dobu 1 hodiny při 80 ’C. Po zředění 80 ml vody a ochlazení se osmkrát extrahuje, vždy 100 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se promyjí dvakrát 1N louhem sodným, vysuší se, odpaří a krystalický nahnědlý odparek se překrystaluje z toluenu. Získá se 14 g /74 % teorie/ 2-hydroxymethyl-4,5-dimethoxypyridinu o t.t. 122-124 °C.
c/ 4,5-dimethoxy-2-methylpyridin-l-oxid
K suspenzi 16,9 g 5-methoxy-2-methyl-4-nitropyridin-l-oxidu ve 170 ml suchého methanolu se přikape 20 ml 30%ního roztoku methylátu sodného, míchá se 15 hodin při 20 ’C a dále 4 hodiny při 50 ’C. Opatrným přídavkem koncentrované kyseliny sírové za chlazení ledem se nastaví pH na 7, odpaří se, zbytek se rozmíchá s 200 ml methylenchloridu, odfiltrují se nerozpustné složky, smísí se s 10 ml toluenu a znovu se odpaří dosucha. Získá se 15,2 g /98 %/ 4,5-dimethoxy-2-methylpyridin-l-oxidu jako bezbarvý krystalizát o t.t. 118-121 ’C.
d/ 5-methoxy-2-methyl-4-nitropyridin-l-oxid
K 35 ml 65%ní kyseliny dusičné, zahřáté na 60 °C, se dávkuje
21,2 g 5-methoxy-2-methylpyridin-l-oxidu takovým způsobem, aby teplota nepřestoupila 80 ’C. Míchá se 1 hodinu při 80 ’C, k úplnému zreagováni se přidá ještě 13 ml 100%ní kyseliny dusičné a míchá se další 2 hodiny při 60-70 'C. Ke zpracování se vylije na 300 g ledu. Vypadlá žlutá sraženina se zfiltruje na nuči, promyje vodou a vysuší. Pevná suchá látka se vyvaří s 200 ml methylenchloridu, zfiltruje a vysuší. Zahuštěním filtrátu se isoluje další DC-čistý produkt. Získá se 22,3 g /87 %/ 5-methoxy-2-methyl-4-nitropyridin-l-oxidu o t.t. 201-202 “C, žluté krystaly.
e/ 5-methoxy-2-methylpyridin-l-oxid
K roztoku 60,9 g 5-methoxy-2-methylpyridinu v 300 ml ledové kyseliny octové se při 60 ’C přikape 120 g 30%ního roztoku peroxidu vodíku během 1 hodiny a 3 hodiny se domíchává. Po odstranění přebytečné persloučeniny přídavkem aktivního oxidu manganičitého se filtruje, odpaří, odparek se zahorka vyčistí 500 ml ethylacetátu, znovu se zahusti a při 30 Pa destiluje. Získá se 54 g /77 %/ 5-methoxy-2-methylpyridin-l-oxidu jako rychle tuhnoucí olej /t.v. 130 ’C/; t.t. 80-84 ’C.
f/ 5-methoxy-2-methylpyridin
K roztoku 84 g hydroxidu draselného ve 400 ml methanolu a 500 ml dimethylsulfoxidu se během hodiny nadávkuje 150 ml 3-hydroxy-6-methylpyridinu. Po odstranění methanolu na rotační odparce se za chlazení přikape 213 g methyljodidu, rozpuštěného ve 100 ml dimethylsulf oxidu, míchá se 15 hodin při 20 °C a reakční směs se podrobí destilaci s vodní párou. Destilát se kontinuálně extrahuje v extraktoru methylenchloridem a extrakt se zahusti. Získá se 85 g /56 %/ 5-methoxy-2-methylpyridinu ve formě bezbarvého oleje.
3. 2-Chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchlorid a/ 2-Chlormethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridiniumchlorid Pracovním postupem, popsaným v přikladu 32a/, se reakcí 2,7 g 2-hydroxymethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridinu se 4 g thionylchloridu ve 25 ml methylenchloridu po 1 hodině reakčního času a podle zjednodušené metody zpracování, totiž přídavkem 10 ml toluenu, oddestilováním methylenchloridu a přebytečného thionyl
-32CZ 281242 B6 chloridu, odsátím vypadlého krystalizátu a vysušením, získá 3,45 g /99 %/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů; rozkl. při 125-126 ’C.
b/ 2-Hydroxymethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridin
4.5 g 4,5-dímethoxy-2,3-dimethylpyridin-l-oxidu se ve 20 ml anhydridu kyseliny octové 30 minut zahřívá na 110 ’C a nakonec se na rotační odparce zahustí. Olejovitý zbytek, který je tvořen meziproduktem 2-acetoxymethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridinem, se míchá 2 hodiny při 80 ’C ve 30 ml 3N hydroxidu sodného, po ochlazení se pětkrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se promyji dvakrát 2N hydroxidem sodným, suší se, zahustí, zbytek se rozmíchá s petroletherem, odsaje a vysuší. Získá se 4,0 g /89 %/ 2-hydroxymethyl-4,5-dimethoxy-3-methylpyridin o t.t. 91-92 °C.
c/ 4,5-Dimethoxy-2,3-dimethylpyridin-l-oxid
6,3 g 4,5-dimethoxy-2,3-dimethylpyridinu se rozpustí ve 120 ml methylenchloridu, následně se přidá 20 g kyseliny m-chlorperoxybenzoové a míchá se nejprve 2 hodiny při 20 °C a nakonec 4 hodiny při 40 °C. Po přídavku 20 ml 5N hydroxidu sodného se třikrát promyje směsí, tvořenou 5%nim roztokem thiosiranu sodného a 5%ním roztokem uhličitanu sodného, vodná fáze se zpětně extrahuje dvakrát methylenchloridem, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahusti se. Získá se 4,6 g /66 %/ 4,5-dimethoxy-2,3-dimethylpyridin-l-oxidu. Hodnota Rf ve směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19:1 činí 0,25.
d/ 4,5-Dimethoxy-2,3-dimethylpyridin
Podle pracovního postupu, popsaného v příkladu 32f/, se reakcí 9,18 g 5-hydroxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridinu v 50 ml dimethylsulf oxidu nejprve s 3,6 g hydroxidu sodného a potom s 8,95 g methyljodidu získá 7,4 g /74 %/ 4,5-dimethoxy-2,3-dimethylpyridinu ve formě bezbarvého, pomalu krystalizujícího oleje, t.t. 36-38 °C.
e/ 5-Hydroxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridin
000 g 4-methoxy-2,3-dimethylpyridin-l-oxidu se při 100 C a za míchání nadávkuje během 7 hodin do 3 1 anhydridu kyseliny octové a další 3 hodiny se míchá při 100 C. Nechá se zchladit, úplné se zahustí při 70 “C/l 000 Pa a nakonec se destiluje při 1 Pa. Frakce v rozmezí teploty varu 95-145 °C /směs meziproduktů 5-acetoxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridinu a 2-acetoxymethyl-4-methoxy-3-methylpyridinu/ se odebere /952 g/ a během 30 minut se přidá ke
3.5 1 2N hydroxidu sodného, zahřátého na 50 ’C.
Míchá se při 50 °C až do vytvoření čirého roztoku (cca 3 hodiny) , nechá se ochladit a třikrát se extrahuje vždy 1 1 methylenchloridu. Spojené organické fáze se zpětně extrahují dvakrát, vždy 0,5 1 IN hydroxidu sodného a nakonec se polokoncentrovanou kyselinou solnou za mícháni nastaví pH spojených vodných fází na 7,5. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje a vysuší do konstantní hmotnosti. Získá se 5-hydroxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridin o t.t. 274-276 ’C.
-33CZ 281242 B6
4 . 2-Chlormethyl-3,4-dimethoxypyridiniumchloridu a/ 2-Chlormethyl-3,4-dimethoxypyridiniumchlorid
Podle pracovního postupu, popsaného v přikladu 32a/, se reakcí 3,38 g 2-hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridinu s 2 ml thionylchloridu ve 30 ml methylenchloridu po 2,5 hodinové reakční době a s použitím způsobu zpracováni, popsaném v příkladu 33a/, získá
4,2 g /93 %/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o t.t. 151-152 °C /rozkl/.
b/ 2-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridin
4,8 g 2-acetoxymethyl-3,4-dimethoxypyridinu se po přídavku 15 ml 2N louhu sodného silně míchá, přičemž se z počáteční dvoufázové směsi vytvoří homogenní roztok. Po dvou hodinách se nechá ochladit, extrahuje se pětkrát, vždy 30 ml methylenchloridu spojené organické fáze se promyji dvakrát, vždy 5 ml 0,3N hydroxidem sodným, vysuší se nad uhličitanem draselným, zfiltrují, zahustí a destilačni zbytek se rozmíchá s petroletherem. Získá se 3,6 g /96 %/ 2-hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridinu ve formě bezbarvé pevné látky o t.t. 87-89 ’C.
c/ 2-Acetoxymethyl-3,4-dimethoxypyridin
K 25 ml acetanhydridu se při 85 ’C během hodiny nadávkuje 4,8 g /28 mmol/ 3,4-dimethoxy-2-methylpyridin-l-oxidu a hodinu se míchá při téže teplotě, ve vakuu se úplně zahusti a hnědý olejovitý zbytek se destiluje při tlaku 1 Pa v kuličkové destilačni aparatuře .
Získá se 5,3 g /90 %/ 2-acetoxymethyl-3,4-dimethoxypyridinu, t.v. 125-130 °C.
d/ 3,4-Dimethoxv-2-methylpyridin-l-oxid
4,5 g /25 mmol/ 3-methoxy-2-methyl-4-nitropyridin-l-oxidu se míchá v 75 ml suchého methanolu po přídavku 4,7 ml 30%ního roztoku methylátu sodného 16 hodin při teplotě 40 °C. Potom se ochladí, pH se nastaví na 7 pomocí konc. kyseliny sírové, zfiltruje se, úplně se zahustí ve vakuu, olejovitý načervenalý zbytek se vyjme 50 ml toluenu, znovu se zfiltruje, oddělí se tak nerozpustné částice a filtrát se odpaří dosucha. Žlutý olejovitý odparek krystalizuje v ledové lázni a nakonec se rozmíchá s 30 ml petroletheru /50/70/ při 40 C. Po filtraci a sušeni v exikátoru se získá 5,2 g /88 %/ 3,4-dimethoxy-2-methylpyridin-l-oxidu ve formě bleděžlutých krystalů o t.t. 111 - 113 °C.
e/ 3-Methoxy-2-methyl-4-nitropyridin-l-oxid
K 5,4 g 3-methoxy-2-methylpyridin-l-oxidu ve 12 ml ledové kyseliny octové se při 80 “C během 6 hodin ve čtyřech dávkách po 2 ml přidá 8 ml koncentrované kyseliny dusičné, míchá se přes noc při téže teplotě a znovu se ve třech dávkách během 6 hodin přidá 8 ml kyseliny dusičné a dalších 15 hodin se míchá. Po ochlazení se vylije na 40 g ledu a pH se pomocí 1 ON hydroxidu sodného nastaví na 6, odfiltruje se vypadlý vedlejší produkt /3-methoxy-2-methyl-4-nitropyridin/ a čtyřikrát se extrahuje 50 ml ethylenchloridu. Po vysušeni se spojené organické fáze úplně odpaří a odparek se překrystaluje z trochy methylenchloridu a petroletheru. Získá se 4,2 g /57 %/ titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů o t.t. 103-104 °C.
-34CZ 281242 B6 f/ 3-methoxy-2-methylpyridin-l-oxid
15,3 g /0,124 mol/ 3-methoxy-2-methylpyridinu se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a při 80 “C se ve čtyřech dávkách přidá během 6 hodin 40 ml 30%niho peroxidu vodíku. Míchá se další tři hodiny a potom se zahusti ve vakuu /1,5 kPa/, přidá se dvakrát vždy 50 ml kyseliny octové a zahustí se úplně. Po negativní detekci persloučeniny se předestiluje.
Frakce, destilované při 120 °C /1,5 Pa/, se rozmíchá v trošce diethyletheru, pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 12 g /60 %/ 3-methoxy-2-methylpyridin-l-oxidu ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 72-78 ’C.
g/ 3-Methoxy-2-methylpyridin
Podle pracovního postupu, popsaného v příkladu 32f/, se reakcí
13,7 g /125 mmol/ 3-hydroxy-2-methylpyridinu s 9,2 ml methyljodidu za přídavku 46 ml 3M methanolického roztoku hydroxidu draselného po tříhodinové reakční době získá 15,5 g /90 %/ 3-methoxy-2-methylpyridinu jako bezbarvého oleje.
Průmyslová využitelnost
Dialkoxypyridiny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné farmakologické vlastnosti, které je činí průmyslové použitelnými. Výrazné inhibují sekreci žaludečních kyselin u teplokrevných a nadto vykazuji vynikající ochranný účinek na žaludek a střeva u teplokrevných. Tento ochranný účinek na žaludek a střeva je pozorován již při podáni dávek, které jsou nižší než dávka, inhibujíci sekreci kyselin. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu vyznačuji absenci podstatných vedlejších účinku a velkou terapeutickou šiří.
Ochranou žaludku a střev se v této souvislosti rozumí zamezení a léčeni gastrointestinálních onemocnění, zejména gastrointestinálnich zánétlivých onemocnění a lezi /jako je například ulcus ventriculi, ulcus duodeni, gastritis, překyselením nebo medikamentózně podmíněné podrážděni žaludku/, která mohou být způsobena například působením mikroorganismu, bakteriálních toxinů, léků /například určitých antiflogistik a antirevmatik/, chemikálií /například ethanolu/, žaludečních kyselin nebo stresových situaci.
Další přednosti sloučenin podle vynálezu je jejich srovnatelně velká chemická stabilita.
Překvapivě se ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu svými vynikajícími vlastnostmi výrazně převyšují sloučeniny, známé ze stavu techniky. Na základě těchto vlastností se dialkoxypyridiny a jejich farmakologicky přijatelné soli výtečné hodí pro použití v humánní a veterinární medicíně, přičemž jsou použitelné zvláště pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění žaludku a střev a takových nemocí, které jsou vyvolány zvýšenou sekrecí žaludečních kyselin.
Dalším předmětem vynálezu jsou tudíž sloučeniny podle vynálezu pro použiti při léčeni a/nebo profylaxi shora uvedených onemocnění .
-35CZ 281242 B6
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, která se používají k léčení a/nebo profylaxi shora uvedených onemocnění.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, obsahující jeden nebo více dialkoxypyridinů obecného vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
Léčivo se připravuje způsobem o sobě známým a pro odborníka zřejmým. Jako léčiva se farmakologicky účinné sloučeniny /=účinné látky/ podle vynálezu používají buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými nebo nosnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí /např. jako TTS/, emulzi, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky je výhodné mezi 0,1 a 95 %.
Které pomocné a nosné látky jsou pro požadovanou formu léčiva vhodné, je odborníku na základě jeho odborných znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, želatinotvorných látek, základů pro čípky, pomocných látek, pro tablety a jiných nosičů účinné látky, se mohou použit například antioxidanty, dispergačni činidla, emulgátory, odpéňovače, korektory chuti, konzervační činidla, prostředky zprostředkující rozpouštěni, barviva nebo zejména promotory permeace /propustnosti/ a komplexotvorná činidla /např. cyklodextrin/.
Účinné látky se mohou aplikovat orálně, parenterálně nebo perkutánné.
Obecně se v humánní medicíně jako výhodné ukázalo podávat účinnou látku /účinné látky/ při orálním podání v denní dávce od asi 0,01 do asi 20, výhodné 0,05 až 5, zejména 0,1 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek, přednostně 1 až 4, k dosaženi požadovaného výsledku. Při parenterálním ošetřováni se mohou použít podobná, popř. /zejména při intravenózním podávání účinných látek/ zpravidla nižší dávkováni. Stanoveni právě potřebného optimálního dávkování a druhu aplikace účinných látek může každý odborník snadno určit na základě svých odborných znalosti.
Maji-li být sloučeniny a/nebo soli podle vynálezu použity k léčení shora uvedených onemocnění, mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jednu nebo více farmakologicky účinných složek jiných skupin léčiv, jako antacidy, například hydroxid hlinitý, hlinitan horečnatý, trankvilizéry /uklidňující prostředky/, jako benzodiazepin, např. Diazepam, spasmolytika, jako např. Bietamiverin, Camylofin, anticholinergika, jako např. Oxyphencyclimin, Phencarbamid, lokální anestetika, jako např. Tetracain, Procain, popřípadě také fermenty, vitaminy nebo aminokyseliny.
V této souvislosti je zdůrazněna zejména kombinace sloučenin podle vynálezu s jinými, sekreci kyselin inhibujicími farmaky, jako jsou například í^-blokátory /např. Cimetidin, Ranitidin/, dále takzvaná periferní anticholinergika /např. Pirenzepin, Telenzepin, Zolenzepin/, jakož i antagonisté gastrinu, s cílem zesílit hlavní účinek v součtovém nebo více než součtovém smyslu
-36CZ 281242 B6 a/nebo eliminovat nebo snížit vedlejší účinky.
Farmakologie
Vynikající ochranné působení na žaludek a inhibiční účinek na žaludeční sekreci sloučenin podle vynálezu lze prokázat experimentálně na modelu Shay-krysy. Zkoumané sloučeniny podle vynálezu byly označeny následujícími čísly:
běžné pořadové jméno sloučeniny číslo
1. 2-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol,
2. 2-(/4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol, . 2-(/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl)-5-/1,1,2,2-
-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
4. 2,2-difluor-6-(/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio]-5H-[1,3]-dioxoloí 4,5-f]benzimidazol,
5. 2,2-difluor-6-[/4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl]-5H-(1,3]-dioxoloí 4,5-f]benzimidazol,
Vliv zkoumaných sloučenin na tvorbu žaludečních leží, jakož i na žaludeční sekreci /HC1/, vyvolanou u krys ligaturou pyloru /4 h, tzv. Shay-krysa/ a orální dávkou 100 mg/kg kyseliny acetyl-
salicylové během 4 hodin, je uveden v následuj ící tabulce •
Ochranné působení i na žaludek a inhibice žaludeční sekrece
poř. č. n ochr.působ.na žal inhibice HCl-sekrece
/počet/ /krysa/ inhibice žaludku
zvířat/ indexu leží, /krysa, celk. 4 hod. /
ED 50+/ % inhibice ED 25+/ ED 50+/
/mg/kg, p.o/ HCl-sekrece /mg/kg, p.o./
++/
1 40 0,6 15 1,0 3
2 48 0,8 25 0,7 1,7
3 56 0,6 18 1 3,4
4 40 3,5 28 3,0 6,5
5 72 1 25 1,0 3,0
+/ ED 25 popř. ED 50 = dávky, které snižují index leží, popř. sekreci HC1 /4 hod./ krysího žaludku u ošetřované skupiny oproti kontrolní skupině o 25, popř. 50 %.
++/ po dávce antiulcerosni ED 50
Zkoumání antiulcerogenniho účinku se provádělo podle metody t.zv. Shay-krysy. Vyvoláni vředu u krys, držených 24 hodin nalačno /sanice, 180 - 200 g, 4 zvířata v kleci na vysokém mřížovém roštu/, se provádí se ligaturou pyloru /pod diethyletherovou narkózou/ a orální aplikací 100 mg/kg kyseliny acetylsalicylové. Zkoumané substance se podávají orálně /10 ml/kg/ hodinu před ligaturou pyloru. Uzavřeni rány se provede pomocí Michelových svo-37CZ 281242 B6 rek. 4 hodiny nato se zvířata usmrtí v etherovém opojení dislokací atlasu a provede se resekce žaludku. Žaludek se podélně otevře a fixuje se na korkové destičce, poté co se nejprve stanoví množství secernované žaludeční šťávy /objem/ a později obsah HC1 /titrací hydroxidem sodným/, se stereomikroskopem při 10ti násobném zvětšeni zjisti počet a velikost /=průměr/ vyskytnuvších se
vředů. Součin ze stupně obtížnosti /podle následující bodové
stupnice/ a počtu vředů slouží jako individuální index leží.
Bodová stupnice:
bez vředu 0
průměr vředu 0,1 - 1,4 mm 1
1,5 - 2,4 mm 2
2,5 - 3,4 mm 3
3,5 - 4,4 mm 4
4,5 - 5,4 mm 5
5,5 mm 6
Jako míra antiulcerogenního účinku slouží úbytek středního indexu leží každé ošetřované skupiny oproti kontrolní skupině /=100 %/. ED 25, popř. ED 50 znamenají takové dávky, které snižují střední index leží, popř. HCl-sekreci oproti kontrole o 25, popř. 50 %.
Toxicita
LD 50 všech zkoumaných sloučenin činí pro myš více než 1000 mg/kg /p.o/.

Claims (11)

1. Dialkoxypyridiny obecného vzorce I /1/, kde znamená zcela nebo převážné více než v polovině vazby fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo chlordifluormethylskupinu a
Rj_' znamená atom vodíku nebo halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo popřípadě zcela nebo převážně více než v polovině vazeb fluorem substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R1 a R1' sP°lsčné s atomem kyslíku, na který je vázán R1, tvoří popřípadě zcela nebo částečné fluorem substituovanou alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo chlortrifluorethylendioxyskupinu,
R3 představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jeden ze zbytků R2 a R4 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a druhý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a n znamená číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
2. Dialkoxypyridiny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R-^ znamená zcela nebo převážně fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo chlordifluormethylskupinu , ' znamená atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo popřípadě zcela nebo převážně fluorem substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-39CZ 281242 B6 jeden ze zbytků
R2 a R4 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a druhý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a n je číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
3. Dialkoxypyridiny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R1' sP°lečně s atomem kyslíku, na který je vázán R-^, tvoří popřípadě zcela nebo částečné fluorem substituovanou alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlortrifluorethylendioxyskupinu,
R3 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jeden ze zbytků
R2 a R4 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a druhý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a n je číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
4. Dialkoxypyridiny vzorce I podle nároku 2, kde
R-]_ je 1,1,2,2-tetrafluorethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorfenyl nebo difluormethyl,
R-j-' je atom vodíku,
R3 je methoxy, jeden ze zbytků
R2 nebo R4 je methoxy a druhý je atom vodíku nebo methyl, n je číslo 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin.
5. Dialkoxypyridiny obecného vzorce I podle nároku 3, kde
R-j. a Rj.' společné s atomem kyslíku, na který je vázán R-^, představuji difluormethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu,
R3 je methoxyskupina, jeden ze zbytků
R2 nebo R4 je methoxy a druhý atom vodíku nebo methyl, a n je číslo 0 nebo 1,
-40CZ 281242 B6 a soli těchto sloučenin.
6. Dialkoxypyridiny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až
5, kde n znamená číslo 0, a jejich adiční soli s kyselinami.
7. Dialkoxypyridiny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až
5, kde n znamená číslo 1, a jejich soli s bázemi.
8. Dialkoxypyridiny obecného vzorce I podle nároku 1, zvolené ze skupiny, zahrnující
2-//4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl/-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol,
2-//4,5-dimethoxy-3-methyl-2-pyridyl/methylsulfinyl/-5-trifluormethoxy-lH-benzimidazol,
2-//4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl/-5-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/-lH-benzimidazol,
2.2- difluor-6-//4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylthio/-5H-/l,3/-dioxolo/4,5-f/benzimidazol a
2.2- difluor-6-//4,5-dimethoxy-2-pyridyl/methylsulfinyl/-5H-/1,3/-dioxolo/4,5-f/benzimidazol, a jejich soli.
9. Farmaceutický prostředek pro použití k léčení a/nebo profylaxi nemocí žaludku a/nebo střev a takových nemocí, které jsou způsobeny zvýšenou sekreci žaludečních kyselin, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více dialkoxypyridinů podle jednoho nebo více nároků 1 až 8 a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
10. Dialkoxypyridiny podle jednoho z nároků 1 až 8 a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčení a/nebo profylaxi nemoci žaludku a/nebo střev a takových nemocí, které jsou způsobeny zvýšenou sekreci žaludečních kyselin.
11. Použiti dialkoxypyridinů podle jednoho z nároků 1 až 8a jejich farmakologicky přijatelných solí k výrobě léčiv pro léčení a/nebo profylaxi nemoci žaludku a/nebo střev a takových nemocí, které jsou způsobeny zvýšenou sekrecí žaludečních kyselin .
CS913964A 1984-06-16 1991-12-20 Dialkoxypyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ281242B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH290184 1984-06-16
CH289984 1984-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS396491A3 CS396491A3 (en) 1992-09-16
CZ281242B6 true CZ281242B6 (cs) 1996-07-17

Family

ID=25691679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913964A CZ281242B6 (cs) 1984-06-16 1991-12-20 Dialkoxypyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4758579A (cs)
EP (1) EP0166287B1 (cs)
AU (1) AU578703B2 (cs)
BG (1) BG61322B2 (cs)
CA (1) CA1254215A (cs)
CY (1) CY1670A (cs)
CZ (1) CZ281242B6 (cs)
DE (2) DE3572488D1 (cs)
DK (1) DK170440B1 (cs)
ES (1) ES8705875A1 (cs)
GR (1) GR851399B (cs)
HK (1) HK86894A (cs)
IE (1) IE58117B1 (cs)
IL (1) IL75400A (cs)
LU (1) LU88700I2 (cs)
MY (1) MY103021A (cs)
NL (1) NL950030I2 (cs)
NZ (1) NZ212415A (cs)
PH (2) PH21850A (cs)
PT (1) PT80641B (cs)
SG (1) SG80192G (cs)
SK (1) SK278401B6 (cs)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3621215A1 (de) * 1986-06-25 1988-01-07 Bayer Ag Fluorhaltige o-phenylendiamine und o-aminophenole
US5112834A (en) * 1987-07-16 1992-05-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazole protectorant for the stomach and intestine
ZA889194B (en) * 1987-12-11 1989-08-30 Byk Gulden Lomberg Chemisch Fa Novel benzimidazole derivatives
DE4018642C2 (de) * 1990-06-11 1993-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
FR2665158B1 (fr) * 1990-07-30 1993-12-24 Air Liquide Clathrates de peroxyacides.
EP0481764B1 (en) * 1990-10-17 2000-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
KR950702416A (ko) * 1992-07-08 1995-07-29 제임스 클리프튼 보올딩 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸(Benzimidazoles for alloviating stomach ulcers in swine)
AU4504000A (en) * 1993-04-27 2000-09-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
CA2161130A1 (en) * 1993-04-27 1994-11-10 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (+) pantoprazole
EP0695123A4 (en) * 1993-04-27 1996-09-11 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRICAL FAULTS USING OPTICALLY PURE PANTOPRAZOLS
SE9301489D0 (sv) 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
TW280770B (cs) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
CN1045773C (zh) * 1994-06-23 1999-10-20 沈阳药科大学 吡啶衍生物的制备方法
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
CZ293595B6 (cs) * 1995-09-21 2004-06-16 Pharma Pass Llc Orální kompozice na bázi omeprazolu a způsob její přípravy
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6380222B2 (en) 1996-10-11 2002-04-30 Astrazeneca Ab Use of an H+, K+-atpase inhibitor in the treatment of nasal polyps
JP2002510293A (ja) * 1997-05-30 2002-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
DE19745692A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten
ES2232015T3 (es) 1997-07-25 2005-05-16 Altana Pharma Ag Inhibidor de las bombas de protones en combinacion terapeutica con sustancias antibacterianas.
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
EP1121103B1 (en) 1998-05-18 2006-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
IE990506A1 (en) * 1998-06-26 2000-11-15 Russinsky Ltd Pyridine Building Blocks
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
DE69905171T2 (de) * 1998-08-10 2003-11-20 Dept Of Veterans Affairs Washi Prodrugs für proton-pump-inhibitoren
ES2262335T3 (es) 1998-08-12 2006-11-16 Altana Pharma Ag Forma de administracion oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-bencimidazoles.
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) * 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
MXPA01012659A (es) 1999-06-07 2003-09-04 Altana Pharma Ag Nueva forma de administracion y preparacion que comprende un compuesto activo labil acido.
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
SE9903831D0 (sv) * 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
ES2185459B1 (es) * 2000-10-02 2003-12-16 Dinamite Dipharma Spa Procedimiento para la obtencion de pantoprazol y compuestos intermedios para el mismo.
MY137726A (en) * 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
KR20030059318A (ko) 2000-12-07 2003-07-07 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제
ATE529097T1 (de) 2000-12-07 2011-11-15 Nycomed Gmbh Pharmazeutische zubereitung in form einer paste mit einem säurelabilen wirkstoff
SE0100822D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles
EP1379167A1 (en) * 2001-04-06 2004-01-14 Medic4all Inc. A physiological monitoring system for a computational device of a human subject
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2445513A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
ES2314227T7 (es) 2002-04-09 2012-11-19 Flamel Technologies Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina.
US7906145B2 (en) 2002-04-09 2011-03-15 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
DK1575941T3 (da) 2002-12-06 2012-07-09 Nycomed Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-pantoprazol
CN100482658C (zh) 2002-12-06 2009-04-29 尼可姆公司 制备光学纯活性化合物的方法
EP1572680A2 (en) 2002-12-19 2005-09-14 Eva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, known pantoprazole sodium hydrates, processes for their preparation.
KR101180530B1 (ko) * 2003-01-15 2012-09-06 씨아이피엘에이 엘티디. 제약방법 및 이 방법으로 조제된 화합물
WO2004080961A2 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
CA2528993A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
PL379542A1 (pl) * 2003-07-15 2006-10-02 Allergan, Inc. Sposób wytwarzania izomerycznie czystych proleków inhibitorów pompy protonowej
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
EP1711179A2 (en) * 2004-01-28 2006-10-18 Altana Pharma AG Calcium, potassium, zinc, lithium and aluminium salts of pantoprazole and (s)-pantoprazole
CA2557471A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
WO2005082337A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
MXPA06009991A (es) * 2004-03-03 2007-04-10 Teva Pharma Una composicion farmaceutica estable que comprende un farmaco labil acido.
WO2005117870A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
JP2007534723A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジアルコキシ−イミダゾピリジン誘導体
JP2007536349A (ja) * 2004-05-07 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の医薬剤形及び製造方法
TW200613301A (en) * 2004-06-15 2006-05-01 Altana Pharma Ag Novel amino-halogen-imidazopyridines
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
CN101107013A (zh) 2004-11-22 2008-01-16 阿纳迪斯有限公司 生物活性组合物
DE112005003147T5 (de) * 2004-12-16 2008-01-17 Cipla Ltd. Verfahren
US20080262043A1 (en) * 2005-05-06 2008-10-23 Medichem, S.A. Solid Crystalline Form of Pantoprazole Free Acid, Salts Derived Therefrom and Process for Their Preparation
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7601737B2 (en) * 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
EP1747776A1 (en) 2005-07-29 2007-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole
WO2007026188A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Wockhardt Limited Process for the manufacture of antiulceratives
CN101309917B (zh) * 2005-10-06 2013-09-11 奥斯拜客斯制药有限公司 具有增强治疗性质的胃h+，k+-atp酶氘代抑制剂
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
JP5053865B2 (ja) 2005-12-28 2012-10-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
WO2007086077A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Unichem Laboratories Limited A novel one pot process for preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
NZ572007A (en) * 2006-05-09 2010-12-24 Astrazeneca Ab Parenteral formulation comprising proton pump inhibitor sterilized in its final container by ionizing radiation
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP1954691A2 (en) 2006-06-12 2008-08-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt
US7863330B2 (en) * 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
CA2658804A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Vecta Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
PT2124884T (pt) 2006-12-22 2019-09-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos
US20100145057A1 (en) * 2007-03-15 2010-06-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs
EP2181106A1 (en) * 2007-07-17 2010-05-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN101492459B (zh) * 2008-01-25 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物
CN102209529A (zh) 2008-09-09 2011-10-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 将药物组合物递送至有需要的患者的方法
WO2010042785A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Celtaxsys, Inc. Method of inducing negative chemotaxis
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
CA2764963C (en) 2009-06-25 2016-11-01 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
WO2010151697A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Pozen Inc. Method for treating a patient in need of aspirin therapy
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9233103B2 (en) 2011-03-25 2016-01-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating heartburn, gastric bleeding or hemorrhage in patients receiving clopidogrel therapy
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Oxagen Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
EP2945614B1 (en) 2013-01-15 2021-11-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
WO2014160405A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 University Of Iowa Research Foundation Compounds, compositions comprising same, and methods related thereto
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
CN110487918B (zh) * 2018-05-14 2022-02-08 中国医学科学院药物研究所 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法
IL317208A (en) 2019-09-24 2025-01-01 Prolacta Bioscience Inc Preparations and methods for treating inflammatory and immune diseases
CN115996921A (zh) 2020-08-26 2023-04-21 先正达农作物保护股份公司 具有含硫取代基的2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯衍生物的制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (cs) * 1968-10-21 1971-06-03
PH16240A (en) * 1978-04-11 1983-08-11 Smith Kline French Lab Process for making histamine antagonist
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
HU191756B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PH21850A (en) 1988-03-25
CA1254215A (en) 1989-05-16
AU4364085A (en) 1985-12-19
DE3572488D1 (en) 1989-09-28
BG61322B2 (bg) 1997-05-30
CY1670A (en) 1993-10-10
CS396491A3 (en) 1992-09-16
IE851478L (en) 1985-12-16
LU88700I2 (fr) 1996-04-29
NL950030I1 (cs) 1996-02-01
GR851399B (cs) 1985-11-25
SK278401B6 (en) 1997-04-09
DK170440B1 (da) 1995-09-04
EP0166287A1 (de) 1986-01-02
DE19475025I2 (de) 2009-01-02
IL75400A (en) 1988-10-31
HK86894A (en) 1994-09-02
DK268285A (da) 1985-12-17
EP0166287B1 (de) 1989-08-23
PT80641B (de) 1987-04-28
ES544204A0 (es) 1987-06-01
ES8705875A1 (es) 1987-06-01
MY103021A (en) 1993-04-30
PT80641A (de) 1985-07-01
PH23729A (en) 1989-11-03
NL950030I2 (nl) 1996-12-02
SG80192G (en) 1992-12-04
DK268285D0 (da) 1985-06-13
IE58117B1 (en) 1993-07-14
NZ212415A (en) 1989-03-29
US4758579A (en) 1988-07-19
AU578703B2 (en) 1988-11-03
IL75400A0 (en) 1985-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281242B6 (cs) Dialkoxypyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US4686230A (en) Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors
US4555518A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
WO1992012976A1 (en) Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
CA2493618A1 (en) Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
JPH0313234B2 (cs)
SK129799A3 (en) Tetrahydropyridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use
KR0142815B1 (ko) 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
JPH064623B2 (ja) イミダゾール誘導体
EP0246774A1 (en) Chemical compounds
EP0390842A1 (de) Neue benzimidazolderivate
JPH03504497A (ja) 新規フルオルアルコキシ化合物
US6096758A (en) 3-methylimidazopyridines
AU683964B2 (en) Substituted aminoalkylaminopyridines
WO1986002645A1 (en) New amino compounds, preparation process thereof, utilization thereof and drugs containing them
AU723266B2 (en) 3-methylimidazopyridines
JPH0660098B2 (ja) 抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000616