BRPI0608400A2 - composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos, medicamento, inibidor de secreção de ácido gástrico, agente terapêutico ou agente profilático para sintomas ou doenças relacionadas com ácido, e, agente bactericida ou um agente bactericida auxiliar contra helicobacter pylori no estÈmago - Google Patents
composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos, medicamento, inibidor de secreção de ácido gástrico, agente terapêutico ou agente profilático para sintomas ou doenças relacionadas com ácido, e, agente bactericida ou um agente bactericida auxiliar contra helicobacter pylori no estÈmago Download PDFInfo
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Abstract
COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, OU UM SOLVATO DOS MESMOS, MEDICAMENTO, IMBIDOR DE SECREçãO DE áCIDO GáSTRICO, AGENTE TERAPêUTICO OU AGENTE PROFILáTICO PARA SINTOMAS OU DOENçAS RELACIONADAS COM áCIDO, E, AGENTE BACTERICIDA OU UM AGENTE BACTERICIDA AUXILIAR CONTRA HELICOBACTER PYLORI NO ESTÈMAGO. Um composto inédito químico útil como um agente terapêutico ou preventivo para doenças atribuíveis a ácido cloridrico gástrico. Ele apresenta excelente atividade inibidora de secreção de ácido clorídrico gástrico e é mais rico na retenção de atividade inibidora de secreção de ácido clorídrico gástrico. Ele pode manter o pH gástrico durante período prolongado. Ele é mais seguro e apresenta estabilidade fisico-química moderada. Ele é um composto representado pela fórmula geral (1) (em que R^1^ e R^3^ são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou C1-6 alquila; R^2^ representa (5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi, 5 ,7-dioxaspiro [2,5] oct-6-ilmetóxi, 1,5 ,9-trioxaspiro [5,5 ]undec-3-ilmetóxi, ou (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi, etc; R^4^, R^5^, R^6^ e R^7^ representam, cada um, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi, etc; e W^1^ representa uma ligação simples, metileno ou etileno), um sal do mesmo ou um solvato dos mesmos.
Description
"COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, OU UM SOLVATO DOSMESMOS, MEDICAMENTO, INIBIDOR DE SECREÇÃO DE ÁCIDOGÁSTRICO, AGENTE TERAPÊUTICO OU AGENTE PROFILÁTICOPARA SINTOMAS OU DOENÇAS RELACIONADAS COM ÁCIDO, E,AGENTE BACTERICIDA OU UM AGENTE BACTERICIDA AUXILIARCONTRA HELICOBACTER PYLORINO ESTÔMAGO"
Campo técnico
A presente invenção refere-se a um composto de benzimidazolou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos, útil como um inibidor desecreção de ácido gástrico.
A presente invenção refere-se também a um composto debenzimidazol ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos, útil como umagente terapêutico ou agente profilático para sintomas ou doençasrelacionadas com ácido (particularmente doenças de refluxo gastroesofagal,doenças sintomáticas de refluxo gastroesofagal, úlceras gástricas e úlcerasduodenais).
Fundamentos da arte
Úlceras pépticas, como úlcera gástrica e úlcera duodenal sãocausadas concebivelmente pela disrupção do balanço entre fatores agressivos,como ácido e pepsina, e fatores defensivos, como o fluxo de sangue e muco,levando à autodigestão.
A úlcera péptica é tratada principalmente por meio de cuidadosmédicos, de forma que várias terapias com drogas foram experimentadascomo o tratamento médico. Particularmente, há poucos anos, desenvolveu-see empregou-se no uso clínico, um medicamento capaz de inibirespecificamente H+ZK+-ATPase, que é uma enzima presente nas célulasparietais e responsável pelo estágio final da secreção de ácido gástrico,suprimindo com isso a secreção de ácido gástrico e inibindo a autodigestão.Exemplos de um medicamento do tipo referido incluem omeprazol,esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, e rabeprazol.
Estes medicamentos apresentam excelentes efeitosterapêuticos; no entanto, ainda se deseja o desenvolvimento de ummedicamento que iniba mais persistentemente a secreção de ácido gástrico,que seja mais seguro, e que seja mais estável do ponto de vista físico-químico.Em particular, sugere-se também que a taxa de cura da doença de doença derefluxo gastroesofagal pode ser aperfeiçoada mantendo-se o pH intragástricoa um valor elevado durante um período prolongado (Documento não-Patente 1).
Compostos particularmente relevantes para a presenteinvenção encontram-se descritos nos Documentos de Patente 1 e 2. Noentanto, os compostos divulgados nestes documentos de patentes diferem doscompostos particularmente descritos na presente invenção quanto à estruturaquímica.
Documento de Patente 1: WO 91/19712
Documento de Patente 2: JP-A-59-181277
Documento não-Patente 1: Digestion 1992; 51 (supl. 1): 59-67
Revelação da invenção
Problema a ser resolvido pela invenção
Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar umcomposto inédito apresentando um excelente efeito inibidor contra secreçãode ácido gástrico, útil como um agente profilático ou terapêutico parasintomas ou doenças relacionadas com ácido e que é excelente na manutençãodo efeito inibidor contra secreção de ácido gástrico, mantendo com issoelevado o pH intragástrico durante um período prolongado.
Meios para resolver o problema
Os presentes inventores empreenderam estudos intensivosconsiderando obter os objetos previamente indicados. Como um resultado,eles verificaram que um composto de benzimidazol apresentando umaestrutura química inédita apresentando um excelente efeito inibidor contrasecreção de ácido gástrico, é excelente na manutenção do efeito inibidorcontra secreção de ácido gástrico, mantendo com isso o pH intragástrico emum valor elevado durante um período prolongado, e particularmente útil comoum agente profilático ou terapêutico para doença de refluxo gastroesofagal,doença sintomática de refluxo gastroesofagal, úlcera gástrica e úlceraduodenal. Com base nestas verificações realizou-se a presente invenção.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona umcomposto apresentando a seguinte fórmula (1) ou um sal do mesmo, ou umsolvato destes.
Fórmula 1
<formula>formula see original document page 4</formula>
Adicionalmente, a presente invenção proporciona ummedicamento contendo um composto apresentando a fórmula (1) acima ouum sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos.
A presente invenção também proporciona um inibidor deinibidor de secreção de ácido gástrico contendo um composto apresentando afórmula (1) acima ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos.
A presente invenção proporciona adicionalmente umacomposição farmacêutica contendo um composto apresentando a fórmula (1)acima ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos ou o uso de umcomposto apresentando a fórmula (1) acima ou um sal do mesmo, ou umsolvato dos mesmos para produção de uma composição farmacêutica.
Adicionalmente também, a presente invenção refere-se a umagente terapêutico ou agente profilático para sintomas ou doençasrelacionadas com ácido, como úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceraanastomótica, doença de refluxo gastroesofagal (incluindo doença de refluxogastroesofagal com recorrências e recidivas repetidas), síndrome de Zollinger-Ellison, doença sintomática de refluxo gastroesofagal, doença de refluxogastroesofagal endoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofagalnão erosiva, regurgitação gastroesofagal, dispepsia não-ulcerativa NUD (non-ulcer dyspepsy), sensação anormal na garganta, esôfago de Barrett, úlcerainduzida com NSAIDS, gastrite, sangramento gástrico, gastrite hemorrágica,sangramento gastrintestinal, úlcera péptica, úlcera com sangramento, úlcerapor estresse, hiperacidez gástrica, dispepsia, gastroparese, úlcera da pessoaidosa, úlcera intratável, lesão aguda da mucosa gástrica, azia, pirose dasíndrome da apnéia do sono, bruxismo, gastralgia, sensação de estômagopesado, engasgamento, náusea, artrose da junta temporomandibular, ougastrite erosiva, e contendo um composto apresentando a fórmula geral (1)acima ou um sal da mesma ou um solvato dos mesmos.
Exemplos preferíveis de sintomas ou doenças relacionadascom ácido podem incluir úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceraanastomótica, doença de refluxo gastroesofagal, síndrome de Zollinger-Ellison, doença sintomática de refluxo gastroesofagal, doença de refluxogastroesofagal endoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofagalnão erosiva, e lesão aguda da mucosa gástrica. Exemplos mais preferíveispodem incluir doença de refluxo gastroesofagal, doença sintomática derefluxo gastroesofagal, úlcera gástrica, e úlcera duodenal. Exemplosadicionais mais preferíveis podem incluir (1) doença de refluxogastroesofagal ou doença sintomática de refluxo gastroesofagal e (2) úlceragástrica, ou úlcera duodenal.
Por outro lado, a presente invenção refere-se a um agentebactericida ou a um agente bactericida auxiliar contra Helicobacter pylori,contendo um composto apresentando a fórmula (1) acima ou um sal domesmo, ou um solvato dos mesmos.
Observe-se que o "agente profilático" mencionado aqui inclui,diferentemente da administração de um agente profilático antes do início deuma doença ou sintoma, um agente terapêutico manutenção e um agentepreventivo de recorrência após a cura.
Adicionalmente, o "agente bactericida auxiliar" mencionadoacima refere-se a um agente que controla o ambiente de atuação de um agentebactericida difícil de processar em condições ácidas para produzir o efeito.
Na fórmula (1), R1 e R3 podem ser iguais ou diferentes erepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila com de Cl a C6; eR é representado pela fórmula 2, que pode apresentar de 1 a 4 gruposselecionados do Grupo Al abaixo.
Fórmula 2
<formula>formula see original document page 6</formula>Grupo Al é o grupo que consiste de um átomo de halogênio,um grupo C1-C6 alquila, grupo C1-C6 alcóxi, grupo C1-C6 haloalquila,grupo C1-C6 alcóxi-Cl-C6 alquila, e grupo hidroxila.
R4 R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada umrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, átomo de halogênio,grupo C1-C6 alquila, grupo C1-C6 haloalquila, grupo C1-C6 alcóxi ou grupoC1-C6 haloalcóxi, ou uma combinação de R5 e R6 representa grupometilenodióxi ou grupo etilenodióxi, e W1 representa uma ligação simples, ouum grupo alquila de cadeia reta ou ramificada com de Cl a C8.
W2 representa um átomo de hidrogênio, grupo C1-C6 alquilaou átomo de halogênio (com a condição de que a ocorrência de W em umanel de benzeno possa ser de 1 a 3, e podem ser iguais ou diferentes);
n1 representa de 1 a 5, n2 representa de 1 a 4, e n3 representade 1 a 6.
O "grupo C1-C6 alquila" usado aqui refere-se a um grupoalquila linear ou ramificado apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, comoum grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo s-butila, grupo t-butila, grupo n-pentila, grupoisopentila, grupo 2-metilbutila, grupo neopentila, grupo 1-etilpropila, grupo n-hexila, grupo iso-hexila, grupo 3-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 1-metilpentila, grupo 3,3-dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 1-etilbutila ou grupo 2-etilbutila.
O "átomo de halogênio" usado aqui refere-se a um átomo deflúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo.
O "grupo C1-C6 alcóxi" usado aqui refere-se a um grupoalcóxi linear ou ramificado apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, comoum grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropóxi, grupobutóxi, grupo isobutóxi, grupo s-butóxi, grupo t-butóxi, grupo pentóxi, grupoisopentóxi, grupo 2-metilbutóxi, grupo neopentóxi, grupo hexilóxi, grupo 4-metilpentóxi, grupo 3-metilpentóxi, grupo 2-metilpentóxi, grupo 3,3-dimetilbutóxi, grupo 2,2-dimetilbutóxi, grupo 1,1-dimetilbutóxi, grupo 1,2-dimetilbutóxi, grupo 1,3-dimetilbutóxi ou grupo 2,3-dimetilbutóxi.
O "grupo C1-C6 haloalquila" usado aqui refere-se a um grupoC1-C6 alquila apresentando de 1 a 5 substituintes de átomos de halogêniocomo indicado acima, por exemplo, incluindo um grupo monofluorometila,grupo monoclorometila, grupo monobromometila, grupo monoiodometila,grupo difluorometila, grupo diclorometila, grupo dibromometila, grupodiiodometila, grupo trifluorometila, grupo triclorometila, grupotribromometila, grupo triiodometila, grupo 1-fluoroetila, grupo 2-fluoroetila,grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 1-cloroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 2,2,2-tricloroetila, grupo 1-fluoropropila, grupo 2-bromopropila, grupo 1-bromobutila, grupo 1-cloropentila, grupo e grupo 1-fluoroexila.
O "grupo C1-C6 haloalcóxi" usado aqui refere-se a um grupoC1-C6 alcóxi apresentando de 1 a 5 substituintes de átomos de halogêniomencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo monofluorometilóxi,grupo monoclorometilóxi, grupo monobromometilóxi, grupomonoiodometilóxi, grupo difluorometilóxi, grupo diclorometilóxi, grupodibromometilóxi, grupo diiodometilóxi, grupo trifluorometilóxi, grupotriclorometilóxi, grupo tribromometilóxi, grupo triiodometilóxi, grupo 1-fluoroetilóxi, grupo 2-fluoroetilóxi, grupo 2,2,2-trifluoroetilóxi, grupo 1-cloroetilóxi, grupo 2-cloroetilóxi, grupo 2,2,2-tricloroetilóxi, grupo 1-fluoropropilóxi, grupo 2-bromopropilóxi, grupo 1-bromobutilóxi, grupo 1-cloropentilóxi, grupo e grupo 1-fluoroexilóxi.
O "grupo C1-C6 alcóxi-Cl-C6 alquila" usado aqui refere-se aum grupo C1-C6 alquila apresentando um único substituinte de um grupo Cl-C6 alcóxi indicado acima, por exemplo, incluindo um grupo metoximetila,grupo etoximetila, grupo propoximetila, grupo 2-metoxietila, grupo 2-etoxietila, grupo 1-metoxietila, grupo 3-metoxipropila, grupo 3-etoxipropila,grupo 4-metoxibutila, grupo 4-etoxibutila, grupo 4-propoxibutila, grupo 5-metoxipentila, grupo 5-etoxipentila, grupo 5-propoxipentila, grupo 6-metoxiexila, e grupo 6-etoxiexila.
A "cadeia alquileno reta ou ramificada com C1-C8" usada aquirefere-se a um metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno,hexametileno, propileno(l-metiletileno), 1-metiltrimetileno, ou 2-metiltrimetileno.
O "grupo C1-C6 alquila" de R1 indicado acima é, depreferência, um grupo metila.
O "grupo C1-C6 alquila" de R3 indicado acima é, depreferência, um grupo metila.
O "átomo de halogênio" de R4, R35 R6 e R7 indicado acima é,de preferência, um átomo de flúor ou cloro, e, mais preferivelmente, umátomo de flúor.
O "grupo C1-C6 alquila" de R4, R5, R6 e R7 indicado acima é,de preferência, um grupo metila ou grupo etila, e, mais preferivelmente, umgrupo metila.
O "grupo C1-C6 haloalquila" de R4, R5, R6 e R7 indicadoacima é, de preferência, um grupo monofluorometila, grupo difluorometila ougrupo trifluorometila, e, mais preferivelmente, um grupo monofluorometila.
O "grupo C1-C6 alcóxi" de R45 R5, R6 e R7 indicado acima e,de preferência, um grupo metóxi ou grupo etóxi, e, mais preferivelmente, umgrupo metóxi.
O "grupo C1-C6 haloalcóxi" de R4, R5, R6 e R7 indicado acimaé, de preferência, um grupo monofluorometilóxi, grupo monoclorometilóxi,grupo difluorometilóxi, grupo diclorometilóxi, grupo trifluorometilóxi ougrupo triclorometilóxi, e, mais preferivelmente, um grupomonofluorometilóxi ou grupo difluorometilóxi.O "átomo de halogênio" de Grupo Al é, de preferência, umátomo de flúor.
O "grupo C1-C6 alquila" do grupo Al indicado acima é, depreferência, um grupo metila, grupo etila ou grupo propila, maispreferivelmente, um grupo metila ou grupo etila, e, da forma mais preferível,um grupo metila.
O "grupo C1-C6 alcóxi" do grupo Al indicado acima é, depreferência, um grupo metóxi ou grupo etóxi, e, mais preferivelmente, umgrupo metóxi.
O "grupo C1-C6 haloalquila" do grupo Al indicado acima é,de preferência, um grupo fluorometila ou grupo difluorometila, e, maispreferivelmente, um grupo fluorometila.
O "grupo C1-C6 alcóxi-Cl-C6 alquila" do grupo Al indicadoacima é, de preferência, um grupo metoximetila ou grupo etoximetila.
W1 indicado acima é, de preferência, uma ligação simples,grupo metileno ou grupo etileno, e, mais preferivelmente, um grupo metileno.
O "grupo C1-C6 alquila" de W" indicado acima é, depreferência, um grupo metila.
O "átomo de halogênio" de W" indicado acima é, depreferência, átomo de flúor ou átomo de cloro, e, mais preferivelmente, umátomo de flúor.
O número de substituintes presente em um anel de benzeno deW2 indicado acima é, de preferência, um.
W- indicado acima é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
n1 indicado acima é, de preferência, de 1 a 3, e, maispreferivelmente, 1 ou 2.
n2 indicado acima é, de preferência, 1 ou 2, e, maispreferivelmente, 1.
n3 indicado acima é, de preferência, de 1 a 4, e, maispreferivelmente, 1 ou 2.
Na descrição, a estrutura de um composto representa algumasvezes um determinado isômero para conveniência; no entanto, a presenteinvenção inclui todos os isômeros gerados estruturalmente, como isômerosgeométricos, isômeros ópticos, isômeros rotacionais, estereoisômeros,tautômeros e misturas dos mesmos, e, assim, não é limitada pela expressão deuma fórmula representativa. Qualquer um dos isômeros ou uma mistura deisômeros é aceitável. Portanto, um composto de acordo com a presenteinvenção pode apresentar por vezes uma substância opticamente ativa e umaforma racêmica, o que não limitará a presente invenção, e inclui-se ambos napresente invenção. Um composto pode apresentar por vezes um polimorfismocristalino, que não limitará a presente invenção. Uma substância cristalinasimples e também uma mistura de substâncias cristalinas são aceitáveis.Adicionalmente, exemplos de um composto de acordo com a presenteinvenção podem incluir anidros e solvatos (particularmente hidratos). Alémdisso, um assim-chamado metabólito produzido por meio de degradação invivo de um composto (1) de acordo com a presente invenção pode ser incluídona presente invenção. Adicionalmente, a presente invenção inclui compostos(assim-chamadas prodrogas) produzindo um composto (1) de acordo com apresente invenção metabolizado in vivo por meio de oxidação, redução,hidrólise, e conjugação, etc.
Em um composto de acordo com a presente invençãorepresentado pela fórmula (1) indicado acima, um sal é formado em um grupoNH da primeira ou terceira posições de um esqueleto benzimidazol.
O "sal" não é particularmente limitado desde que sejafarmaceuticamente aceitável. Exemplos de um sal do tipo referido incluemsais de bases inorgânicas e sais de bases orgânicas.
Exemplos preferíveis dos sais de bases inorgânicas incluemsais de metais alcalinos, como sal de sódio, sal de potássio, e sal de lítio; saisde metal alcalino terroso, como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de metalde transição, como sal de zinco; sal de alumínio; e sal de amônio. Exemplospreferíveis dos sais orgânicos incluem sal de dietil amina, sal de dietanolamina, sal de meglumina e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina.
O "solvato" da presente invenção não é particularmentelimitado, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos de umsolvato do tipo referido incluem um hidrato, solvato de etanol, e solvatoacetona. Exemplo preferível é um hidrato.
Dos compostos representados pela fórmula (1) da presenteinvenção, compostos preferíveis incluem
(2) um composto em que R1 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo metila ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(3) um composto em que R1 é um grupo metila, ou um sal domesmo, ou um solvato dos mesmos;
(4) um composto em que R" é um grupo representado pela
Fórmula 3
<formula>formula see original document page 12</formula>sendo que W~ representa um átomo de hidrogênio, grupo C1-C6 alquila ou átomo de halogênio (com a condição de que, ocorrência de W"em um anel de benzeno pode ser de 1 a 3, e pode ser igual ou diferente); nlrepresenta de 1 a 5, n2 representa de 1 a 4; e n3 representa de 1 a 6,
sendo que o grupo apresenta opcionalmente 1 ou 2 gruposselecionados do grupo A2 que consiste de um átomo de flúor, grupo metila,grupo etila, grupo propila, grupo metóxi e grupo monofluorometila;
ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;(5) um composto em que R é representado por
Fórmula 4
<formula>formula see original document page 13</formula>ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;(6) um composto em que R" é representado por
Fórmula 5
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal do mesmo ou um solvato dos mesmos;
(7) um composto em que R é um átomo de hidrogênio ou umgrupo metila, ou um sal do mesmo ou um solvato dos mesmos;
(8) um composto em que R é um grupo metila, ou um sal domesmo ou um solvato dos mesmos;
(9) um composto em que R4 é um átomo de hidrogênio, grupohidroxila, grupo metila, grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi, ou um átomode flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(10) um composto em que R4 é um átomo de hidrogênio,grupo metila, ou um átomo de flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos;
(11) um composto em que R4 é um átomo de hidrogênio, ouum sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(12) um composto em que R5 é um átomo de hidrogênio,grupo hidroxila, grupo metila, grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi, ou umátomo de flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(13) um composto em que R3 é um átomo de hidrogênio,grupo metila, ou um átomo de flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos;(14) um composto em que R3 é um átomo de hidrogênio, ouum sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(15) um composto em que R6 é um átomo de hidrogênio,grupo hidroxila, grupo metila, grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi, ou umátomo de flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(16) um composto em que R6 é um átomo de hidrogênio,grupo metila, ou um átomo de flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos;
(17) um composto em que R6 é um átomo de hidrogênio, ouum sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(18) um composto em que R7 é um átomo de hidrogênio,grupo hidroxila, grupo metila, grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi, ou umátomo de flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(19) um composto em que R7 é um átomo de hidrogênio,grupo metila, ou um átomo de flúor, ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos;
(20) um composto em que R é um átomo de hidrogênio, ouum sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(21) um composto em que W1 é uma ligação simples, umgrupo metileno, ou grupo etileno, ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos;
(22) um composto em que W1 é um grupo metileno, ou um saldo mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(23) um composto em que W2 é um átomo de hidrogênio, ouum sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos;
(24) um composto em que nl é de 1 a 3, ou um sal do mesmo,ou um solvato dos mesmos;
(25) um composto em que nl é 1 ou 2, ou um sal do mesmo,ou um solvato dos mesmos;(26) um composto em que n2 é 1 ou 2, ou um sal do mesmo,ou um solvato dos mesmos;
(27) um composto em que n3 é de 1 a 4, ou um sal do mesmo,ou um solvato dos mesmos; e
(28) um composto em que n3 é 1 ou 2, ou um sal do mesmo,ou um solvato dos mesmos.
Adicionalmente, é possível usar um composto ou um sal domesmo, ou um solvato dos mesmos satisfazendo as condições a seguir, emqualquer combinação: Rl é selecionado dentre (2) ou (3); R2 é selecionadodentre (4) ou (6); R3 é selecionado dentre (7) ou (8); R4 é selecionado dentrede (9) a (11); R5 é selecionado dentre de (12) a (14); R6 é selecionado dentrede (15) a (17); R7 é selecionado dentre de (18) a (20); e W1 é selecionadodentre (21) ou (22), W2 é selecionado dentre (23), nl é selecionado dentre(24) ou (25), n2 é selecionado dentre (26), n3 é selecionado dentre (27) ouil)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol;
2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-l H-benzimidazol;
2-(((4-((2,2-dimetil-1,3 -dioxan-5 -il)metóxi)-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol;
2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-l H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol;2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol;
2-(((4-(l,3-dioxolan-4-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol;
2-(((4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol;
2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil-lH-benzimidazol; ou
2-(((4-((5,5-difluoro-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol; ou sais dos mesmos, ou solvatos(particularmente, seus sais de sódio não hidratados ou hidrato de seu sal desódio) dos mesmos.
Compostos vantajosos adicionais da presente invençãoincluem
2-(((4-((5,5-dimetil-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol;
2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol;
2-(((3 -metil-4-( 1,5,9-trioxaspiro [5.5 ]undec-3 -ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol; ou
2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol; ou seus sais, ou solvatos dos mesmos(particularmente, anidros ou hidratos de seus sais de sódio).Dos isômeros ópticos (existem presentemente) dos compostosindicados acima, usa-se mais preferivelmente um composto apresentandoefeito inibidor mais excelente contra secreção de ácido gástrico ou umcomposto com excelência no que se refere à persistência do efeito inibidorcontra secreção de ácido gástrico.
Vantagens da invenção
O composto da presente invenção apresenta um excelenteefeito inibidor contra secreção de ácido gástrico, persistência mais excelentede efeito inibidor contra secreção de ácido gástrico, conserva o pHintragástrico elevado durante algum tempo, e apresenta estabilidade físico-química mais segura e apropriada. Portanto, o composto é útil como ummedicamento, particularmente como um agente terapêutico ou agenteprofilático para sintomas ou doenças relacionadas com ácido e como umagente bactericida ou agente bactericida auxiliar contra Helicobacterpylori.
Melhor modo de realização da invenção
O composto da presente invenção pode ser produzido por meiode qualquer um dos métodos descritos abaixo; no entanto, o método deprodução da presente invenção não se limita aos mesmos.
Um composto (1) de acordo com a presente invenção pode serproduzido por meio do Método A abaixo.Fórmula 6
Método A
<formula>formula see original document page 19</formula>
sendo que R1, R2, R3, R4, R5, R65 R7, e W1 são como definidoacima e X representa um grupo de saída.
Exemplos do grupo de saída de X2 incluem grupos sulfonilóxi,como grupos metanossulfonilóxi, usa-se p-toluenossulfonilóxi, etrifluorometanossulfonilóxi, grupos halogênio, como cloro, bromo, e iodo,grupos acilóxi, como acetilóxi, trifluoroacetilóxi, e propionilóxi, e preferablymetanossulfonilóxi e p-toluenossulfonilóxi, cloro ou acetilóxi.
Agora, etapas individuais do Método A serão explicadasabaixo.
(Etapa A-1) Introdução de um grupo de saída ou halogenação
(1) Reação para introduzir um grupo de saída
Nesta etapa, um composto (3) é reagido com um agente deintrodução de grupo de saída na ausência de um solvente ou em um solventeinerte e na presença de uma base para produzir um composto (3 a) ou um saldo mesmo.
O solvente que é usado aqui não é particularmente limitadodesde que possa dissolver um material de partida em algum grau e que nãoiniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluemhidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, comobenzeno, tolueno e benzotrifluoreto; éteres, como éter de dietila, éter dediisopropila, tetraidroíurano, dioxano, dimetoxietano, e dimetiil éter dedietileno glicol; amidas, como formamida, Ν,Ν-dimetil formamida, N5N-dimetil acetamida, triamida hexametilfosfórica; e piridina; e solvente misturasdos mesmos. De preferência, são hidrocarbonetos halogenados, éteres, ouuma mistura de solventes de éteres e hidrocarbonetos aromáticos, e, da formamais preferível, diclorometano, tetraidroíurano, ou uma mistura de solventesde tetraidrofurano e tolueno.
Exemplos do agente de introdução de grupo de saída que éusado aqui incluem agentes sulfoniladores, como cloreto de metanossulfonila,cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de trifluorometanossulfonila, N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida). De preferência, usa-se cloreto demetanossulfonila ou cloreto de p-toluenossulfonila, e, da forma maispreferível cloreto de metanossulfonila.
Exemplos da base que é usada aqui incluem alquilaminasterciárias, como trimetilamina e trietilamina; piridina, carbonato de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio. Depreferência, usa-se trietilamina ou hidróxido de sódio, e, da forma maispreferível, trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida, do solvente, agente de introdução de grupo de saída, e base. Atemperatura de reação é geralmente de -50°C a 100°C, e, de preferência, de -20°C a 40°C.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, agente de introdução de grupo de saída, base, e temperatura dereação. O tempo de reação é geralmente de 15 minutos a 12 horas, e, maispreferivelmente, de 30 minutos a 2 horas.
O composto obtido nesta etapa pode não ser particularmenteisolado e submetido diretamente à etapa seguinte.
(2) Halogenação (considerando cloração como um exemplorepresentativo)
Nesta etapa, um composto (3) é reagido com um agenteclorador na ausência de um solvente ou em um solvente inerte e na presençaou ausência de uma base para produzir um composto (3a).
O solvente que é usado aqui não é particularmente limitadodesde que possa dissolver um material de partida até certo grau e não iniba areação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem hidrocarbonetoshalogenados, como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, etetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno,e benzotrifluoreto; e éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e dimetiil éter de dietileno glicol. Depreferência, usa-se um hidrocarboneto halogenado ou um hidrocarbonetoaromático, e, da forma mais preferível, diclorometano, clorofórmio, outolueno. Exemplos do agente clorador que é usado aqui incluem cloreto demetanossulfonila, cloreto de oxalila, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo,tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e ácido clorídrico; e, depreferência, usa-se cloreto de tionila ou ácido clorídrico. Exemplos da baseque é usada aqui incluem alquilaminas terciárias, como trimetilamina etrietilamina; e piridina; etc. De preferência, usa-se trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida, solvente, e agente clorador. A temperatura de reação é geralmente de-20°C a 30°C, e, de preferência, de O0C a 10°C.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, agente clorador, e temperatura de reação. O tempo de reação égeralmente de 10 minutos a 6 horas, e, de preferência, de 10 minutos a 2 horas.
O composto nesta etapa pode não ser particularmente isolado esubmetido diretamente à etapa seguinte.
Realiza-se bromatação com o uso de um reagente, comobromo/fósforo vermelho, tribrometo de fósforo, e pentabrometo de fósforo.Realiza-se a iodatação com o uso de um reagente, como iodo/fósforovermelho. Alternativamente, é possível usar um brometo e iodeto reagindo-seum reagente, como brometo de sódio e iodeto de sódio, respectivamente, como grupo de saída sintetizado na etapa A-1.
(Etapa A-2) Tioeterificação
Nesta etapa, um composto (2) é reagido com um composto
(3a) ou um sal do mesmo (particularmente, um sal ou sais de cloridrato) naausência de um solvente ou em um solvente inerte e na presença ou ausênciade uma base, para produzir um composto (4).
O solvente que é usado aqui não é particularmente limitadodesde que possa dissolver um material de partida até certo grau e não iniba areação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem alcoóis, comometanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol,álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, emetilcelossolve; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio,diclorometano, 1,2-dicloroetano, e tetracloreto de carbono; éteres, como éterde dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi etano, edimetiil éter de dietileno glicol; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno etolueno; Ν,Ν-dimetil formamida; sulfóxido de dimetila; água; e solventemisturas dos mesmos. De preferência, usa-se diclorometano, um álcool, uméter ou misturas de solventes de um éter e tolueno, e, da forma maispreferível, metanol, tetraidrofiirano ou misturas de solventes detetraidrofurano e tolueno.
Exemplos da base que é usada aqui incluem bases inorgânicas,como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de lítio, carbonato desódio, carbonato de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ehidróxido de potássio; bases orgânicas, como N-metilmorfolina, trietilamina,tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno (DBN),l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De preferência, usa-se uma base inorgânica, como hidreto desódio, hidreto de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxidode potássio, ou trietilamina, e, da forma mais preferível, hidróxido de sódio ou trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida, solvente, e base; e é geralmente de O0C a 100°C, e, de preferência, de10°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, base, e temperatura de reação; e é geralmente de 30 minutos a 3dias.
(Etapa A-3) Oxidação
Nesta etapa, um composto (4) é reagido com um agenteoxidante na presença ou ausência de um solvente para produzir um composto(1).
O solvente que é usado aqui não é particularmente limitadodesde que possa dissolver um material de partida até certo ponto e não iniba areação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem alcoóis, comometanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol,álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, e metilcelossolve; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno e tolueno;hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, e tetracloreto de carbono; amidas, como formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e triamida hexametilfosfórica;nitrilas, como acetonitrila. De preferência, um hidrocarboneto aromático, umálcool, um hidrocarboneto halogenado ou um solvente mistura dos mesmos, e,da forma mais preferível, usa-se tolueno, uma mistura de solventes de toluenoe metanol ou diclorometano.
Exemplos do agente oxidante que é usado aqui incluemperóxido de hidrogênio, hidroperóxido de t-butila, hidroperóxido de cumeno,periodato de sódio, ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido 3-cloroperbenzóico, composto de adição de uréia - peróxido de hidrogênio((NH2)2C0-H202). De preferência, usa-se ácido 3-cloroperbenzóico ouhidroperóxido de cumeno.
Observe-se que a oxidação assimétrica pode ser realizada deacordo com os métodos descritos nos documentos a seguir; W096/02535,W02001/83473, W02004/087702, W02004/052881, W02004/052882, Adv.Synth. Catai. 2005, 347, 19-31, Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705.,Tetrahedron Lett 2004, 45, 9249-9252, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,4225-4228., e Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410.
Mais especificamente, realiza-se oxidação assimétricareagindo-se um composto (4) e um agente oxidante na presença de um agentede indução de assimetria ou um catalisador de indução de assimetria.
Exemplos do agente oxidante incluem peróxidos, comoperóxido de hidrogênio, hidroperóxido de t-butila, hidroperóxido de uréia, ehidroperóxido de cumeno. Em particular, quando um agente de indução deassimetria ou catalisador de indução de assimetria contém titânio, zircônio ouháfnio, usa-se hidroperóxido de cumeno. Quando este contém vanádio, usa-seperóxido de hidrogênio.
O agente oxidante que é usado aqui pode estar presente numaquantidade que excede aquela do composto (4), de preferência, compreendidona faixa de 1,01 a 10 equivalentes em mol. Em particular, quando um agentede indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contémtitânio, usa-se 1,05 equivalente de agente oxidante. Quando um agente deindução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contém zircônioou háfnio, usa-se 1,2 equivalentes de agente oxidante. Quando este contémvanádio, usa-se geralmente 1,1 equivalente de agente oxidante.
Exemplos de um referido agente de indução de assimetria oucatalisador de indução de assimetria incluem
(1) complexos de titânio opticamente ativos, como complexosde um diol opticamente ativo e alcóxido de titânio (IV) e água ou um álcool;
(2) complexos de zircônio opticamente ativos, comocomplexos de um diol opticamente ativo e alcóxido de zircônio (IV) (águapode estar ou não presente);
(3) complexo de háfnio opticamente ativos, como complexosde um diol opticamente ativo e alcóxido de háfnio (IV);
(4) complexo de vanádio opticamente ativo, como complexosde uma base de Schiff opticamente ativa e vanadil acetilacetona;
(5) complexos de ferro opticamente ativos, como complexosde uma base de Schiff opticamente ativa e acetilacetonato de ferro(III);
(6) complexos de manganês opticamente ativos (por exemplo,complexo de salen-manganês), como complexos de uma base de Schiffopticamente ativa e manganês; e
(7) complexos de tungstênio opticamente ativos, comocomplexos de um alcalóide de cincona opticamente ativo e tungstênio (III).
Exemplos do diol opticamente ativo incluem(1) alquil dióis, como ésteres de ácido tartárico, por exemplo,tartarato de dimetila (+) ou (-), tartarato de dietila, tartarato de diisopropila etartarato de dibutila; e tartaramida, como tetrametiltartaramida ; e
(2) diol aromático, como (R)- ou (S)-binaftol.
Exemplos da base de Schiff opticamente ativa incluem basesde Schiff derivadas de aldeídos de salicila substituídos, como (S)-(-)-2-(3,5-di-t-butilsalicilidenoamino)-3,3 -dimetil-1 -butanol, e (1 R,2S)-1 -((2-hidróxi-3,5-di-t-butilbenzilideno)amino)indan-2-ol, e bases de Schiff de tipo salen.
Quando se realiza oxidação assimétrica adiciona-se uma base,se necessário. Exemplos da base que é usada não são particularmentelimitados desde que não iniba uma reação e incluem base inorgânicas e basesorgânicas, de preferência, aminas terciárias, como diisopropiletilamina etrietilamina, e, da forma mais preferível, diisopropiletilamina. A base égeralmente adicionada numa quantidade de 0,1 a 1 equivalente relativamentea um composto (4).
Observe-se que se usa um agente de indução de assimetria oucatalisador de indução de assimetria contendo vanádio, geralmente não se usabase.
Exemplos do solvente que é usado em oxidação assimétricaincluem hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, benzeno, e xileno;hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano e clorofórmio; e ésteres,como acetato de etila. Particularmente quando se usa um agente de indução deassimetria ou catalisador de indução de assimetria contendo titânio, zircônioou háfnio, usa-se, de preferência, tolueno ou t-butilmetil éter. Quando se usaum agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetriacontendo vanádio, usa-se, de preferência, acetonitrila ou diclorometano.Quando se usa um catalisador de indução de assimetria contendo titânio, aadição de água é efetiva. A quantidade de água, incluindo água contida emum solvente, agente reativo (excluindo um agente oxidante) e substrato, depreferência, enquadra-se na faixa de 0,1 a 0,33 equivalentes relativamente aum composto (4), e, da forma mais preferível, de 0,13 a 0,25 equivalentes. Oteor de água pode ser controlado com peneiras moleculares de 3A.
Quando um complexo de alcóxido de titânio (IV) e um álcoolé sintetizado, usa-se efetivamente isopropanol como o álcool, usualmentenuma quantidade de 1,2 equivalentes relativamente ao titânio.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida, solvente, e agente oxidante; e é geralmente de -IOO0C a 100°C, e, depreferência, de -70°C a 70°C.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, um agente oxidante, e temperatura de reação; e é geralmente, de 15minutos a 72 horas, e, mais preferivelmente, de 30 minutos a 24 horas.
O composto obtido acima pode ser convertido a um sal pormeio de um método convencional. Mais especificamente, um composto (1) éreagido com uma base na presença ou ausência de a solvente. Como umsolvente, pode-se usar acetonitrila; um álcool, como metanol ou etanol; águaou uma mistura de solventes destes, e, de preferência, uma mistura desolventes de etanol e água. Como uma base, usa-se um hidróxido de metalalcalino, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido depotássio; um hidróxido de metal alcalino-terroso, como hidróxido demagnésio; e um alcóxido, como metóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-pentóxido de sódio ou metóxido de magnésio. De preferência, usa-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio. A temperatura de reação é geralmentede -50 a 50°C, e, de preferência, de 10 a 40°C. O tempo de reação égeralmente de 1 minuto a 2 horas e, de preferência, de 1 minuto a 1 hora.
Alternativamente, um sal de metal alcalino, como um sal desódio e sal de potássio, pode ser submetido a uma reação de troca de sal comum cloreto de metal ou um sulfato de metal, como cloreto de bário, cloreto demagnésio, sulfato de magnésio, ou sulfato de zinco na presença ou ausênciade um solvente para conversão aos sais de metal correspondentes, como umsal de bário, sal de magnésio, e sal de zinco.
Após um composto (4) ser oxidado, um composto (1) pode sersubmetido a conversão em um sal sem sujeição a uma operação de isolamentopara se obter um sal de metal.
Como um composto (2) e um composto (3), que sãointermediários no Método A, usa-se compostos comercialmente obteníveis oucompostos facilmente produzidos a partir de composto(s) comercialmenteobteníveis de acordo com um método convencional que alguém com práticana arte usualmente realizará. Particularmente, um composto (3) pode serproduzido de acordo com o Método B como indicado abaixo.
Fórmula 7
<formula>formula see original document page 28</formula>
Método B
<formula>formula see original document page 28</formula>Na fórmula, R1, R2, R3, e W1 são como definido acima; e Xrepresenta um átomo de halogênio, de preferência, átomo de cloro, átomo debromo, ou átomo de iodo, e, mais preferivelmente, um átomo de cloro.
Agora, etapas individuais do Método B serão explicadasabaixo.
("Etapa B-1) Halogenação (considerando cloração como umareação representativa)
Nesta etapa, um composto (5) é reagido com um agenteclorador na ausência de um solvente ou em um solvente inerte para produzirum composto (6).
Nesta etapa, a reação é realizada desejavelmente no agenteclorador, geralmente sem o uso de um solvente. No entanto, quando se usa umsolvente, o solvente não é particularmente limitado desde que possa dissolverum material de partida até certo ponto e não inibe a reação. Exemplos de umsolvente do tipo referido incluem hidrocarbonetos halogenados, comoclorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, e tetracloreto de carbono; eéteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, edimetóxi etano, e dietileno glicoldimetil éter.
Exemplos do agente clorador que é usado aqui incluem cloretode acetila, cloreto de oxalila, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo,tricloreto de fósforo, e pentacloreto de fósforo, e, de preferência, usa-secloreto de acetila.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida, solvente, e agente clorador; e é geralmente de -50°C a 30°C, e, depreferência, de -30°C a 10°C.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, agente clorador, e temperatura de reação; e é geralmente, de 30minutos a 8 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 5 horas.
Quando se realiza bromatação, usa-se um reagente, comobrometo de acetila, brometo de hidrogênio, bromo/fósforo vermelho,tribrometo de fósforo, e pentabrometo de fósforo. Quando se realizaiodatação, usa-se um reagente, como iodo/fósforo vermelho ou realiza-sebromatação e, em seguida, reage-se iodeto de sódio.
(Etapa B-2) Reação de introdução do grupo R2 -W1 -O
Nesta etapa, um composto (6) é reagido com um álcool (7), ouseja, grupo R2 -W1 -OH (sendo que R" e W são como definido acima) naausência de um solvente ou em um solvente inerte e na presença de uma base,para produzir um composto (8).
O solvente que é usado aqui não é particularmente limitadodesde que possa dissolver um material de partida até certo ponto e não iniba areação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem hidrocarbonetosalifáticos, como hexano, heptano, ligroína, e éter de petróleo; hidrocarbonetoshalogenados, como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, etetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno e tolueno;éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano, e dimetiil éter de dietileno glicol; amidas, como formamida,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, eN-metilpirrolidona; sulfóxido de dimetila; água; e misturas de solventes dosmesmos. De preferência, usa-se sulfóxido de dimetila, um éter, ou uma amida,e, da forma mais preferível, sulfóxido de dimetila.
Exemplos da base que é usada aqui incluem carbonatos demetal alcalino, como carbonato de lítio, carbonato de sódio, e carbonato depotássio; hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de lítio, hidróxido desódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal, como metóxido de lítio,metóxido de sódio, etóxido de sódio, e t-butóxido de potássio; hidretos demetal alcalino, como hidreto de lítio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio;alcóxidos de metal alcalino preparados por um metal alcalino; n-butil lítio; ediisopropilamida de lítio. De preferência, usa-se hidreto de metal alcalino, e,da forma mais preferível, hidreto de sódio.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida, solvente, e base; e é geralmente de 0°C a 100°C, e, de preferência,10°C a IOO0C no caso em que o álcool (7), ou seja, R2-W1-OH é um álcoolprimário; e de 50 a IOO0C no caso em que o álcool é um álcool secundário.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, base, e temperatura de reação; e é geralmente, de 15 minutos a 48horas, e, mais preferivelmente, de 30 minutos a 12 horas.
(Etapa B-3) Rearranjo a éster de ácido acético
Nesta etapa, um composto (8) é reagido com anidrido acéticona ausência de um solvente e na presença ou ausência de uma base paraproduzir um acetato de composto (3).
Exemplos da base que é usada aqui incluem aminas terciárias,como trimetilamina, diisopropiletilamina e trietilamina; e piridina; etc. Depreferência, usa-se trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida e solvente; e é geralmente de 20°C a 150°C, e, de preferência, de 20°Ca 60°C na presença de uma base, e de 50 a IOO0C na ausência de uma base.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, e temperatura de reação; e é geralmente, de 10 minutos a 6 horas, e,de preferência, de 30 minutos a 5 horas.
Após a reação, usualmente um resíduo obtido por meio dedestilação de anidrido acético é submetido diretamente à etapa seguinte.Alternativamente, acetato é submetido à etapa A-2 do Método A para se obterum composto (4).
(Etapa B-4) Reação de hidrólise
Nesta etapa, o composto obtido na etapa B-3 é reagido comuma base na presença ou ausência de um solvente para produzir um composto (3).O solvente que é usado aqui não é particularmente limitadodesde que possa dissolver um material de partida até certo ponto e não iniba areação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem água; alcoóis,como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietilenoglicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, emetil celossolve; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano, ligroína,e éter de petróleo; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e dietilenoglicol dimetil éter;hidrocarbonetos halogenados, como cloro fórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, e tetracloreto de carbono; amidas, como formamida, N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, e triamida hexametilfosfórica; emisturas de solventes dos mesmos. De preferência, usa-se um álcool ou umamistura de solventes de um álcool e água, e, da forma mais preferível, umamistura de solventes de metanol e água.
Exemplos da base que é usada aqui incluem carbonatos demetal alcalino, como carbonato de lítio, carbonato de sódio, e carbonato depotássio; hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de lítio, hidróxido desódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal, como metóxido de lítio,metóxido de sódio, etóxido de sódio, e t-butóxido de potássio; e amônias,como amônia aquosa, e metanol-amônia concentrada, etc. De preferência,usa-se um hidróxido de metal alcalino, e, da forma mais preferível, hidróxidode sódio.
A temperatura de reação varia dependendo do material departida, solvente, e base; e é geralmente de 0°C a 60°C, e, de preferência, de10°C a 40°C.
O tempo de reação varia dependendo do material de partida,solvente, base, e temperatura de reação; e é geralmente, de 10 minutos a 6horas.
Em cada um dos métodos, após completamento da reação emcada etapa, é possível obter um composto-alvo de uma mistura de reação deacordo com um método convencional.
Por exemplo, no caso em que uma mistura de reação inteira éuma solução, obtém-se um composto-alvo retornando-se a temperatura damistura de reação, se necessário, à temperatura ambiente, ou resfriamento damistura de reação sobre gelo, neutralizando-se um ácido, álcali, agenteoxidante, ou agente redutor, e adicionando-se água e um solvente orgânico,como acetato de etila não-miscível em água e não-reativo com um composto-alvo, separando, com iso, uma camada contendo composto-alvo, e, emseguida, adicionando-se um solvente não-miscível à camada obtida e não-reativa com o composto-alvo, lavando-se a camada contendo o composto-alvo, e separando-se a camada. Adicionalmente, se a camada obtida for umacamada orgânica, o composto desejado pode ser obtido por meio de secagemda camada orgânica por meio do uso de um agente de desidratação, comocarbonato de potássio, sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro eremovendo-se um solvente por destilação. Por outro lado, se a camada obtidafor uma camada de água, o composto desejado pode ser obtido submetendo-sea camada a etapas de dessalinização elétrica e secagem com congelamento.
Alternativamente, quando toda a mistura de reação é umasolução, e, se possível, um composto-alvo pode ser obtido por meio dedestilação de outros compostos por meio de destilação (p. ex., solvente,reagente) sob pressão normal ou pressão reduzida.
Adicionalmente, quando apenas um composto-alvo éprecipitado como sólido ou a mistura de reação inteira é um líquido e somenteum composto-alvo é precipitado no decorrer do processo de recuperação, ocomposto-alvo pode ser obtido por meio de uma filtração, lavagem docomposto-alvo filtrado com um solvente apropriado, e secagem.Adicionalmente, o composto-alvo pode ser obtido do filtrado da mesmamaneira que no caso em que a mistura de reação toda é uma solução,adicionalmente.
Além disso, quando um reagente(s) ou um catalisador sozinhoestá presente como sólido na mistura de reação, ou no caso em que a misturade reação toda é uma solução, além de um reagente(s) ou um catalisadorsozinho ser precipitado como sólido no curso do processo de recuperação e ocomposto-alvo ser dissolvido no solvente, o composto-alvo pode ser obtidopor meio de remoção por filtração do reagente(s) ou catalisador, lavagem docatalisador ou reagente(s) filtrado com um solvente inorgânico ou orgânicoadequado, combinando-se o líquido de lavagem e o filtrado, tratando-se amistura da mesma maneira que no caso em que a mistura de reação toda éuma solução.
Em particular, no caso em que outros compostos além de umcomposto-alvo contido na mistura de reação não inibem a reação da etapaseguinte, a mistura pode ser usada diretamente na etapa seguinte semisolamento do composto-alvo.
Para aperfeiçoar a qualidade do composto-alvo obtido na etapapreviamente indicada, aplica-se apropriadamente um método derecristalização, vários métodos cromatográficos e um método de destilação.
Quando o composto-alvo obtido é um sólido, a pureza docomposto-alvo é geralmente aperfeiçoada pelo método de recristalização. Nométodo de recristalização, é possível usar um único solvente ou uma misturade solventes de uma pluralidade de solventes não reativos com o composto-alvo. Mais especificamente, um composto-alvo pode ser recristalizadodissolvendo-se primeiro um composto-alvo em um único solvente ou umamistura de solventes de uma pluralidade de solventes à temperatura ambienteou com aquecimento, e, então, resfriando-se a solução resultante com águagelada, etc, agitando-se ou deixando-se descansar sozinho à temperaturaambiente, ou adicionando-se um solvente em que o alvo se dissolve combaixa solubilidade, recuperando-se com isso um composto-alvo cristalizadoda solução.
A pureza de um composto-alvo pode ser aperfeiçoada pormeio de vários métodos cromatográficos. Geralmente, pode-se usarcromatografia de coluna em sílica-gel usando géis de sílica ácidos fracos,como sílica-gel 60 (de 70 a 230 mesh ou de 340 a 400 mesh) fabricado pelaMerck Ltd., BW-300 (300 mesh) fabricado pela Fuji Silysia Chemical Ltd.,ou um cartucho de coluna de sílica-gel descartável para cromatografia líquidade média pressão (coluna High Frash), fabricada pela Yamazen Corporation.Quando um composto-alvo é básico e excessivamente adsorvido pelos sílica-géis indicados acima, é possível usar sílica-gel de revestimento depropilamina (de 200 a 350 mesh) fabricada pela Fuji Silysia Chemical Ltd.,ou sílica-gel de NH como usado em cartucho de coluna de sílica-geldescartável para cromatografia líquida de média pressão, (High Frash,Amino) fabricada pela Yamazen Corporation. Alternativamente, quando umcomposto-alvo apresenta bipolaridade ou precisa ser eluído com um solventealtamente polar, como metanol, é possível usar NAM-200H ou NAM-300H(fabricado pela NAM Laboratory). Quando um composto-alvo é eluído com ouso de qualquer um destes sílica-géis e um único solvente ou uma mistura desolventes de uma pluralidade de solventes não-reativos com o composto-alvo,e o solvente é removido, é possível obter o composto-alvo com purezaaperfeiçoada.
Quando o composto-alvo obtido é um líquido, a pureza docomposto-alvo pode ser aperfeiçoado por meio do método de destilação. Nométodo de destilação, é possível destilar um composto-alvo a pressõesnormais ou por meio de redução da pressão à temperatura ambiente ou comaquecimento.
Explicou-se no texto acima um método de fabricaçãorepresentativo de um composto (1). Os compostos de partida e reagentes parauso na fabricação de composto de acordo com a presente invenção pode serum sal ou um solvato, como um hidrato, variam dependendo do material departida e do solvente a ser usado, e não são particularmente limitados desdeque não possam inibir a reação. Desnecessário dizer que o solvente a serusado varia dependendo do material de partidas e dos reagentes e não éparticularmente limitado desde que iniba a reação e possa dissolver ummaterial de partida até certo ponto. Quando um composto (1) de acordo com apresente invenção pode ser obtido em uma forma livre, ele pode serconvertido a um sal ou um solvato, a que o composto (1) pode ser convertido,de acordo com um método convencional.
Quando um composto (1) de acordo com a presente invenção éobtido em forma de um sal ou um solvato do composto (1), o sal ou o solvatopode ser convertido a um composto de forma livre (1) de acordo com ummétodo convencional.
Adicionalmente, vários isômeros (como isômeros geométricos,isômeros ópticos, isômeros rotacionais, estereoisômeros, e tautômeros) de umcomposto (1) de acordo com a presente invenção são purificados e isoladospor meio de um dispositivo de separação convencional, por exemplo, ummétodo de recristalização, método de sal diaesteromérico, método deseparação enzimática, vários métodos cromatográficos (como cromatografiade camada fina cromatografia de camada fina, cromatografia de coluna, ecromatografia a gás).
Quando o composto da presente invenção é usado como ummedicamento, usualmente o composto é misturado com aditivos apropriadospara preparar uma formulação que é empregada. No entanto, o caso em que ocomposto do presente é usado diretamente como um medicamento, não éeliminado.
Exemplos de referidos aditivos incluem um excipiente,aglutinante, lubrificante, desintegrante, corante, melhorador de aroma e odor,emulsificante, tensoativo, solubilizador, agente de suspensão, agenteisotonizador, tamponante, conservante, antioxidante, estabilizante, eacelerador de absorção que são usados comumente na medicina. Se desejado,eles podem ser usados em combinação.
Exemplos do excipiente incluem lactose, açúcar branco, amidode milho, manitol, sorbitol, amido, amido a, dextrina, celulose cristalina,ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio, silicato de cálcio, silicato demagnésio alumínio, e hidrogênio fosfato de cálcio.
Exemplos do ligante incluem álcool de polivinila,metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, shellac [lacanatural], hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona, e macrogol.
Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio,estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, talco, polietileno glicol, e sílicacoloidal.
Exemplos do desintegrante incluem celulose cristalina, agar,gelatina, carbonato de cálcio, hidrogeno carbonato de sódio, cálcio citrato,dextrina, pectina, hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição,carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio,amido de carboximetila, amido de carboximetila de sódio.
Exemplos do corante incluem corantes farmaceuticamenteaceitáveis, como sesqui-óxido de ferro, sesqui-óxido de ferro amarelo,carmim, caramelo, (3-caroteno, óxido de titânio, talco, riboflavina fosfato desódio, e laca de alumínio amarela.
Exemplos do melhorador de sabor e de odor incluem manteigade cacau, mentol, empasma, óleo de mentol, cânfora de Bornéo, e pó decinamomo.
Exemplos de emulsificante ou tensoativo incluemtrietanolamina de estearila, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, monoestearato de glicerina, éster de ácido graxo desacarose, e éster de ácido graxo de glicerina.
Exemplos do solubilizante incluem polietilenoglicol,propilenoglicol, benzoato de benzila, etanol, colesterol, trietanolamina,carbonato de sódio, citrato de sódio, Polissorbato 80, e nicotinamida.
Exemplos do agente de suspensão incluem, diferentemente dostensoativos previamente indicados, polímeros hidrofilicos, como álcool depolivinila, polivinil pirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose,hidroxietilcelulose, e hidroxipropilcelulose.
Exemplos do agente isotonizador incluem glucose, cloreto desódio, manitol, e sorbitol.
Exemplos do tamponador incluem soluções tamponadoras defosfato, acetato, carbonato, e citrato.
Exemplos do conservante incluem metilparabeno,propilparabeno, clorobutanol, álcool de benzila, álcool de fenetila, ácidodesidroacético, e ácido sórbico.
Exemplos do antioxidante incluem sulfito, ascrobato, e a-tocoferol.
Como exemplos do estabilizante, indica-se aqueles geralmenteusados na medicina.
Como exemplos do acelerador de absorção, aquelesgeralmente usados na medicina.
Exemplos da preparação incluem agentes perorais, como umtablete, pó, grânulo, cápsula, xarope, pastilha, e inalante; preparaçõesexternas, como um supositório, ungüento, ungüento para olhos, agente deenfaixamento, gotas oftálmicas, gotas nasais, gotas para o ouvido, cataplasma,e loção; e injeções.
Os agentes perorais mencionados acima são preparadoscombinando-se aproximadamente o composto da presente invenção com osaditivos mencionados acima. Observe-se que, se necessário, a superfície daspreparações pode ser revestida.
As preparações externas são formadas combinando-seaproximadamente o composto da presente invenção com os aditivospreviamente indicados, em particular, um excipiente, ligante, melhorador dearoma e odor, emulsificante, tensoativo, solubilizante, agente de suspensão,agente isotonizador, conservante, antioxidante, estabilizante e acelerador deabsorção.
As injeções são preparadas combinando-se apropriadamente ocomposto da presente invenção com os aditivos previamente indicados, emparticular, um emulsificante, tensoativo, solubilizante, agente de suspensão,agente isotonizador, tamponador, conservante, antioxidante, estabilizante eacelerador de absorção.
Quando o composto da presente invenção é usado como ummedicamento, a dose varia dependendo do sintoma e da idade; no entanto,geralmente de 0,15 a 5000 mg (de preferência, de 0,5 a 1500 mg) no caso deum agente peroral, de 0,5 a 1500 mg (de preferência, de 1,5 a 500 mg) nocaso de uma preparação externa, de 0,3 a 5000 mg (de preferência de 1 a 500mg) no caso de uma injeção. A quantidade da dose pode ser administrada deuma única vez ou dividindo-se em de 2 a 6 vezes por dia. Observe-se que, noscasos de injeção e agente peroral, a dose é a quantidade administradavirtualmente, sendo que, na preparação externa, a dose indica uma quantidadeabsorvida virtualmente em um corpo vivo.
Um composto (1) da presente invenção pode ser produzido pormeio do método mostrado nos Exemplos abaixo. O efeito do composto podeser confirmado pelo método descrito nos Exemplos de Teste (abaixo). EstesExemplos são descritos a título de exemplo, mas não limitarão de qualquerforma a presente invenção.
Os nomes de reagentes e materiais de partida comercialmenteobteníveis usados nos Exemplos e de fabricantes dos mesmos são mostradosabaixo. Os nomes dos documentos são mostrados na coluna de fabricantedisponível, significando que o composto é formado de acordo com o métododescrito no documento.
Benziloxiacetaldeído (Aldrich),2,2-Dimetil-l,3-propandiol (Kanto Chemical Co., Inc.),monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (Tokyo Kasei KogyoCo., Ltd.),
Hidróxido de paládio a 20 % (Aldrich),Hidreto de sódio, em óleo (Wako Pure Chemical IndustriesLtd.),
Acetona (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)4-Cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (obtido da Sanyo FineCo., Ltd.; no entanto, é um composto conhecido divulgado em J. Med. Chem.1998,41, 1777-1788),
Anidrido acético (Kanto Chemical Co., Inc.),Solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (Wako PureChemical Industries Ltd.),
Solução aquosa de hidróxido de sódio IN (Wako PureChemical Industries Ltd.),
Trietilamina (Kanto Chemical Co., Inc., ou Wako PureChemical Industries Ltd.),
Cloreto de metanossulfonila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),2-Mercaptobenzimidazol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),Ácido 3-cloroperbenzóico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
l,l-Bis(hidroximetil)ciclopropano (Aldrich)Etila 3-oxoexanoato (ACROS)Etilenoglicol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Hidreto de lítio alumínio (Wako Pure Chemical IndustriesLtd.),1,3-Dibenzilóxi-2-propanol (Aldrich)
Complexo piridina trióxido de enxofre (Aldrich)
Ortoformiato de trietila (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Ortoformiato de trimetila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),Propionilacetato de metila (Aldrieh)
Hidroxiaeetona (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloreto de benzoíla (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Tartarato de D-(-)-dietila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Tolueno (desidratado) (Kanto Chemical Co., Inc.),
Isopropóxido de titânio(IV) (Kanto Chemical Co., Inc. ouAldrich),
N,N-Diisopropiletilamina (Aldrich ou Nakarai Tesque)Hidroperóxido de cumeno (Nakarai Tesque, Inc. ou Aldrich)Tartarato de L-(+)-dietila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. ouAldrich),
2-(Hidroximetil)-1,3 -propanodiol (E-MERCK ou Aldrich),
Tetraidrofurano (desidratado) (Kanto Chemical Co., Inc.),
1,3-Difluoroacetona (SYNQUEST)1,3-Propanodiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metanol (Aldrich)2,2-Dimetil-l,3-dioxan-5-ona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),Brometo de benzila (E-MERCK)
Iodeto de tetrabutilamônio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),DOWEX(R) 50W-X8 (Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha,Ltd.)
Ciclobutanona (AVOCADO)
Tetraidro-4H-piran-4-ona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),Diclorometano (desidratado) (Kanto Chemical Co., Inc.),Ácido perclórico a 70 % (Wako Pure Chemical IndustriesLtd.),
2,3,5-Colidina (ACROS),
Ácido sulfürico (Junsei Chemical Co., Ltd.),
Ácido nítrico, fumegante (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloreto de acetila (Junsei Chemical Co., Ltd.),
N,N-dimetilformamida (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Solução aquosa de hidróxido de sódio O, IN (Wako PureChemical Industries Ltd.),
Hidróxido de sódio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloreto de p-toluenossulfonila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Cloreto de tionila (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
T-butóxido de potássio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Pentaeritritol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ortoacetato de trietila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ortopropionato de trietila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
3-Pentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclopentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclo-hexanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Monoetileno cetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (Tokyo KaseiKogyo Co., Ltd.),
Ciclopropanocarbonitrila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclobutanocarbonitrila (AVOCADO),
Benziloxiacetaldeído (Aldrich),
l-Benzilóxi-2-propanona (Aldrich),
Ácido picolínico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,3-Pentano diol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
2,2-Dimetil-l,3-propanodiol (Kanto Chemical Co., Inc.)
Acetoacetato de etila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),Ltd.),
4-Metoxiacetoacetato de metila (Tokyo Kasei Kogyo Co.,
Iodeto de etila (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
Cloreto de tionila (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Diisopropilamina (Aldrich),
n-Butil lítio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Hidreto de lítio alumínio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Borodireto de sódio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (Wako PureChemical Industries Ltd.),
Gás de hidrogênio (TOMOE SHOKAI Co., LTD),
Gás de ácido clorídrico (TOMOE SHOKAI Co., LTD),
3-Oxopentanoato de etila (Aldrich),
1-Bromobutan-2-ona (Trans World Chemicals, Inc.),
Acetato de potássio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Carbonato de potássio (Kanto Chemical Co., Inc.),
4-Metoxiacetoacetato de metila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)
Diidroxiacetona (E-MERCK),
Piridina (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloreto de benzoíla (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,8-Diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (Aldrich),
Fluoreto de nonafluoro-l-butanossulfonila (Tokyo KaseiKogyo Co., Ltd.),
Benzoato de sódio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Trifluoreto de (dietilamino)enxofre (FLUKA),
Solução de metóxido de sódio em metanol a 28 % (Wako PureChemical Industries Ltd.),Benziloxiacetaldeído (Aldrich),
3-Hidróxi-2-metilpiridina (Aldrich)
N-Feniltrifluorometanossulfonimida (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
(Trimetilsilil)acetileno (Aldrich),
Cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (N.E.CHEMCAT),
Iodeto de cobre(I)(Kanto Chemical Co., Inc.),
Fluoreto de tetrabutilamônio (solução de tetraidrofuranolN)(Aldrich),
carbono/paládio a 10 % (N.E.CHEMCAT),
3.4-Diamino-1 -fluorobenzeno (Lancaster),
Dissulfeto de carbono (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Dimetil acetal de formaldeído (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Brometo de lítio (Aldrich)
Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (Tokyo Kasei KogyoCo., Ltd.),
2-Metil-6-nitroanilina (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
4-Nitro-2-picolina N-óxido (Lancaster),
Solução aquosa de hidróxido de sódio O, IN (Wako PureChemical Industries Ltd.),
Hidróxido de sódio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
p-Tolueno cloreto de sulfonila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
T-butóxido de potássio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
5.5-Dimetil-1,3-dioxano-2-etanol (Aldrich),
Formal de glicerol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
2-Hidroximetil-1,4-benzodioxano (Aldrich),
2-(Alilóxi)etanol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Iodo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
18-Crown-6 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),Complexo de isopropanol/isopropóxido de zircônio(IV)(Aldrich),
(-)-Tetrametil-(D)-tartaramida (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Tetrabutóxido de háfnio (Aldrich),
Acetilacetona de vanadila (Aldrich),
(S)-(-)-2-(3,5 -Di-t-butilsalicilidenoamino)-3,3 -Dimetil-1 -butanol (Aldrich),
Peróxido de hidrogênio a 30 % (Kanto Chemical Co., Inc.),
3-Amino-4-nitrotolueno (Aldrich),
2-Metóxi-6-nitroanilina (J. of Chem. Soe. (1954) 2977-2978),
4-Amino-3-nitrobenzotrifluoreto (ACROS),
4-(2-Hidroxietil)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolano (Aldrich),
DL-a-O-Benzilglicerol (SIGMA),
3-Pentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
l-Benzilóxi-2-propanona (Aldrich),
(+)-l,4-Dioxaspiro[4,5]decano-2-metanol (Aldrich)
4-Benzilóxi-2-butanona (FLUKA),
(R)-(+)-l,2,4-Butanotriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
(S)-(-)-1,2,4-Butanotriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Acetoacetato de metila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)6,7-Diidro-lH-[l,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[D]imidazol-2-tiol(MAYBRIDGE),
5-Nitro-l,3-benzodioxol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Nitrato de tetrametilamônio (Aldrich),
Anidrido trifluorometanossulfônico (Aldrich),
2-ciclopentanonacarboxilato de metila (Aldrich),
mono-2,2-dimetiltrimetileno cetal de 1,4-ciclo-hexanediona(Aldrich).
4-Ciclo-hexanonacarboxilato de etila (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)
Dietil acetal de aldeído glicol (Lancaster),
1,1 -Ciclobutanodicarboxilato de dietila (Lancaster)
Exemplos
Nas fórmulas químicas descritas nos Exemplos, o átomomarcado com a marca de referência * representa uma forma assimétrica.
Exemplo 1 - sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 8
<formula>formula see original document page 46</formula>
(Ia) 2-((benzilóxi)metil)-5,5-dimetil-l,3-dioxano
Fórmula 9
A uma mistura de benziloxiacetaldeído (5 g, 33,3 mmol), 2,2-dimetil-l,3-propanodiol (4,16 g, 40 mmol) e tolueno (70 ml), adicionou-semonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (287 mg, 1,51 mmol) e isto foirefluxado durante 4 horas enquanto se removia a água com o aparelho deDean-Stark. Após a mistura de reação ter resfriado à temperatura ambiente,adicionou-se trietilamina (4 ml) à mistura de reação e o solvente foi removidopor meio de evaporação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografiade coluna em sílica-gel (sílica-gel: 200 g, solvente de eluição: acetato deetila/heptano = 1/9) para se obter o composto titular (7,6 g, rendimento: 96,6%) como um óleo incolor.RMN 1H (400MHz, CDC13)ô ppm; 0,73(3H, s), 1,19(3H, s),3,46(2H, d, J=IOHz), 3,55(2H, d, J=4Hz), 3,64(2H, d, J=IOHz), 4,60(2H, s),4,66(1H, t, J=4Hz), 7,26-7,35(5H, m).
(1b) (5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metanol
Fórmula 10
<formula>formula see original document page 47</formula>
O 2-((benzilóxi)metil)-5,5-dimetil-l,3-dioxano (7,6 g, 32,2mmol) obtido por meio da etapa (Ia) foi misturado com hidróxido de paládioa 20 % (700 mg) e acetato de etila (70 ml). A mistura foi agitada em umaatmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foideixada descansar durante mais 5 dias na mesma atmosfera de hidrogênio. Ovaso de reação foi purgado com nitrogênio, o catalisador foi removido porfiltração, e o solvente foi removido por destilação para se obter o compostotitular (4 g, rendimento: 85 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,75(3H, s), 1,20(3H, s),1,88-1,95(1H, br), 3,47(2H, d, J=IOHz), 3,63-3,66(4H, m), 4,54(1H, t,J=4Hz).
(1 c) 4-((5,5-dimetil-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 11
<formula>formula see original document page 47</formula>
O (5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metanol (2g, 13,7 mmol) obtidona etapa (Ib) foi misturado com hidreto de sódio em óleo (822 mg, 20,6 mmolsendo que o teor foi considerado como de 60 %) e sulfóxido de dimetila (20ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura de reação adicionou-se 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (2,16 g,13,7 mmol) e isto foi agitado a 50°C de um dia para o outro, e deixadodescansar adicionalmente durante um dia à temperatura ambiente. Após serter removido por destilação o sulfóxido de dimetila, adicionou-se metanol eNH sílica-gel ao resíduo e, depois, o metanol foi removido por destilação. Amistura da mistura de reação e NH sílica-gel foi purificada por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 200 g, solvente deeluição: acetato de etila/heptano=l/l a 4/l-»metanol/acetato de etila=l/9)para se obter o composto titular (3,1 g, rendimento: 84,6 %) como um óleoamarelo claro.
RMN 'H(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,70(3H, s), 1,12(3H, s),2,12(3H, s), 2,34(3H, s), 3,49(2H, d, J=IlHz), 3,59(2H, d, J=IlHz), 4,06(2H,d, J=4Hz), 4,82(1H, t, J=4Hz), 6,96(1H, d, J=7Hz), 8,05(1H, d, J=7Hz).
(1 d) (4-((5,5-dimetil-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 12
<formula>formula see original document page 48</formula>
O 4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina1-óxido (3,1 g, 11,6 mmol) obtido por meio da etapa (Ic) foi misturado comanidrido acético (9,87 ml, 104 mmol). Após a mistura ter sido agitada a 85°Cdurante 45 minutos, removeu-se o anidrido acético. O resíduo foi dissolvidoem metanol (40 ml) e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio5N (5,1 ml, 25,5 mmol) à mistura enquanto se resfriava sobre gelo. A misturafoi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Metanol foi removidopor destilação e adicionou-se água gelada ao resíduo, que então foi extraídocom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salinasaturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ter sidoremovido por destilação, a mistura resultante foi purificada por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 120 g, solvente de eluição:acetato de etila/heptano=l/4 a 4/1) para se obter o composto titular (1,23 g,rendimento: 39,7 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,77(3H, s), 1,23(3H, s),2,07(3H, s), 3,52(2H, d, J=12Hz), 3,69(2H, d, J=I2Hz), 4,12(2H, d, J=4Hz),4,65(2H, s), 4,85(1H, t, J=4Hz), 6,73(1H, d, J=6Hz), 8,30(1H, d, J=6Hz).
(Ie) 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 13
<formula>formula see original document page 49</formula>
O (4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (500 mg, 1,87 mmol) obtido por meio da etapa (Id) foi misturadocom trietilamina (1,04 ml, 7,48 mmol) e tetraidrofurano (15 ml). Esta misturafoi resfriada a -19°C e adicionou-se a isto cloreto de metanossulfonila (217 jlxI,2,81 mmol) e, depois, agitado a -19°C durante 30 minutos. Nas mesmascondições, adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (309 mg, 2,06 mmol) àmistura de reação. Após a mistura de reação ter sido agitada de um dia para ooutro à temperatura ambiente, adicionou-se à mistura metanol e NH sílica-gel,e, então, o solvente foi removido por destilação. A mistura da mistura dereação e NH sílica-gel foi purificada por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (sílica-gel: 80 g, solvente de eluição: acetato de etila/heptano=l/l a4/l-»metanol/acetato de etila=l/9) para se obter o composto titular (599 mg,rendimento: 80,2 %) como uma espuma vermelha clara.
RMN 'H(400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,71(3H, s), 1,13(3H, s),2,21(3H, s), 3,50(2H, d, J=IlHz), 3,59(2H, d, J=IlHz), 4,09(2H, d, J=4Hz),4,69(2H, s), 4,84(1H, t, J=4Hz), 6,98(1H, d, J=6Hz), 7,11(2H, dd, J=3, 6Hz),7,36-7,51(2H, br), 8,22(1H,d, J=6Hz).
(1f) 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 50</formula>
O 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (599 mg, 1,5 mmol) obtido por meio da etapa(Ie) foi misturado com metanol (5 ml) e tolueno (15 ml), e a mistura foiresfriada a -50°C. Ácido 3-cloroperbenzóico (358 mg, 1,35 mmol, sendo queo teor foi considerado como de 65 %) dissolvido em uma mistura de solventesde metanol e tolueno foi adicionado à mistura lentamente, por gotejamento, eisto foi agitado a -Al0C a -70°C durante 3 horas. Adicionou-se à mistura dereação uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, sendoque a mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre carbonatode potássio, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi purificadocom cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 40 g, solvente deeluição: diclorometano/heptano=7/3—> metanol/diclorometano=3/97 a 1/9).Ao produto obtido adicionou-se heptano (20 ml) e éter de dietila (2 ml), oprecipitado foi obtido por meio de filtração. Desta maneira, o composto titular(475 mg, rendimento: 76,2 %) foi obtido como um sólido laranja claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,71(3H, s), 1,12(3H, s),2,14(3H, s), 3,49(2H, d, J=IlHz), 3,59(2H, d, J=IlHz), 4,09(2H, d, J=4Hz),4,70(1H, d, J=I3Hz), 4,78(1H, d, J=13Hz), 4,84(1H, t, J=4Hz), 6,98(1H, d,J=6Hz), 7,25-7,32(2H, m), 7,60-7,66(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
(Ig) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 15
<formula>formula see original document page 51</formula>
O 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-l H-benzimidazol (475 mg, 1,14 mmol) obtido por meio daetapa (If) foi misturado com etanol (15 ml). Adicionou-se à mistura umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN (1,14 ml, 1,14 mmol) e o solventefoi removido por destilação. Adicionou-se etanol ao resíduo, isto foidissolvido e removido por destilação. Esta operação foi repetida duas vezes.Adicionou-se éter de dietila ao resíduo e a mistura resultante foi tratada comultrassom. O precipitado foi obtido por meio de filtração e secado por meio deaspiração para se obter o composto titular (445 mg, rendimento: 89,2 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,70(3H, s), 1,13(3H, s),2,18(3H, s), 3,50(2H, d, J=IlHz), 3,59(2H, d, J=IlHz), 4,08(2H, d, J=4Hz),4,39(1H, d, J=I3Hz), 4,76(1H, d, J=13Hz), 4,84(1H, t, J=4Hz), 6,85(2H, dd,J=3, 6Hz), 6,95(1H, d, J=6Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,27(1H, d, J=6Hz).
Exemplo 2 - sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 16
<formula>formula see original document page 51</formula>
(2a) 6-((benzilóxi)metil)-5,7-dioxasprio[2,5]octanoFórmula 17<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de benziloxiacetaldeído (5 g, 33,3 mmol), 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano (4,08 g, 40 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (287 mg, 1,51 mmol) e tolueno (70 ml) foi refluxadadurante 2 horas enquanto se removia a água com o aparelho de Dean-Stark.Após a mistura de reação ter resfriado à temperatura ambiente, adicionou-setrietilamina (4 ml) à mistura de reação e o solvente foi removido pordestilação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (sílica-gel: 200 g, solvente de eluição: acetato de etila/heptano=5/95a 1/9) para se obter o composto titular (6,1 g, rendimento: 78,2 %) como umóleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,31-0;35(2H, m), 0,67-0,71(2H, m), 3,26(2H, d, J=12Hz), 3,57(2H, d, J=4Hz), 4,14(2H, d, J=12Hz),4,60(2H, s), 4,82(1H, t, J=4Hz), 7,27-7,34(5H, m).
(2b) 5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetanol
Fórmula 18
<formula>formula see original document page 52</formula>
O 6-((benzilóxi)metil)-5,7-dioxasprio[2,5]octano (6,1 g, 26mmol) obtido por meio da etapa (2a) foi misturado com hidróxido de paládioa 20 % (800 mg) e acetato de etila (70 ml) e a mistura foi agitada em umaatmosfera de hidrogênio durante 24 horas. O vaso de reação foi purgado comnitrogênio e o catalisador foi removido por filtração e, então, o solvente foiremovido por destilação para se obter o composto titular (3,7 g, rendimento:98,7 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,33-0,37(2H, m), 0,68-0,72(2H, m), 3,28(2H, d, J=12Hz), 3,68(2H, d, J=4Hz), 4,16(2H, d, J=12Hz),4,73(1H, t, J=4Hz).(2c) 4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-2,3-dimetilpiridina1-óxido
Fórmula 19
<formula>formula see original document page 53</formula>
O 5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetanol (1,7 g, 11,8 mmol)obtido por meio da etapa (2b) foi misturado com hidreto de sódio, em óleo(708 mg, 17,7 mmol sendo que o teor foi considerado como de 60 %) esulfóxido de dimetila (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos. A mistura de reação, adicionou-se 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,86 g, 11,8 mmol) e isto foi agitado a 50°C de umdia para o outro. Após o sulfóxido de dimetila ter sido removido pordestilação, adicionou-se metanol e NH sílica-gel ao resíduo e metanol foiremovido por destilação. A mistura da mistura de reação e NH sílica-gel foipurificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel:200 g, solvente de eluição: acetato de etila/heptano=l/l a4/1->metanol/acetato de etila=l/9 a 1/4) para se obter o composto titular (1,8g, rendimento: 57,5 %) como um óleo vermelho.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,36-0,40(2H, m), 0,69-0,74(2H, m), 2,22(3H, s), 2,53(3H, s), 3,30(2H, d, J=12Hz), 4,11(2H, d,J=4Hz), 4,19(2H, d, J=12Hz), 5,00(1H, t, J=4Hz), 6,68(1H, d, J=7Hz),8,13(1H, d, J=7Hz).
(2d) (4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 20
<formula>formula see original document page 53</formula>O 4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,8 g, 6,78 mmol) obtido por meio da etapa (2c) foi misturado comanidrido acético (5,77 ml, 61 mmol). A mistura foi agitada a 85°C durante 45minutos e, então, o anidrido acético foi removido por destilação. O resíduo foiresfriado sobre gelo e dissolvido em metanol. A isto adicionou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio 5N (2,98 ml, 14,9 mmol) sobresfriamento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante2 horas. Metanol foi removido por destilação e água ao resíduo, que então foiextraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma soluçãosalina saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, osolvente foi removido por destilação. Purificação foi realizada por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 100 g, solvente de eluição:acetato de etila/heptano=l/4 a 4/1). Ao produto purificado adicionou-seheptano (15 ml) e a mistura foi refluxada. Após confirmar-se que a soluçãoatingiu um estado homogêneo, ela foi resfriada gradualmente. O produtoprecipitado foi obtido por meio de filtração. Desta maneira, o composto titular(520 mg, rendimento: 28,9 %) foi obtido como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,36-0,40(2H, m), 0,70-0,74(2H, m), 2,07(3H, s), 3,30(2H, d, J=IlHz), 4,14(2H, d, J=4Hz), 4,20(2H,d, J=IlHz), 4,64(2H, s), 4,86(1H, br s), 5,02(1H, t, J=4Hz), 6,73(1H, d,J=6Hz), 8,29(1H, d, J=6Hz).
(2e) 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol
Fórmula 21
<formula>formula see original document page 54</formula>
O (4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (520 mg, 1,96 mmol) obtido na etapa (2d) foi misturado comtrietilamina (1,09 ml, 7,84 mmol) e tetraidrofurano (10 ml) e a misturaresultante foi resfriada a -19°C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila(228 |o.l, 2,94 mmol) à mistura, que foi agitada a -19°C durante 30 minutos.
Nas mesmas condições, adicionou-se à mistura 2-mercaptobenzimidazol (324mg, 2,16 mmol) à mistura de reação. Após a mistura de reação ter sidoagitada à temperatura ambiente durante 2 dias, metanol e NH sílica-gel, e osolvente foi removido por destilação. A mistura da mistura de reação e NHsílica-gel foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(sílica-gel: 80 g, solvente de eluição: acetato de etila/heptano=4/6 a7/3-^-metanol/acetato de etila=l/9) para se obter o composto titular (629 mg,rendimento: 80,7 %) como uma espuma incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,31-0,36(2H, m), 0,56-0,61(2H, m), 2,21 (3H, s), 3,26(2H, d, J=12Hz), 4,10-4,13(4H, m), 4,69(2H,s), 5,02(1H, t, J=5Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,11(2H, dd, J=3, 6Hz), 7,39-7,49(2H, br), 8,23(1H, d, J=6Hz).
(2f) 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 22
<formula>formula see original document page 55</formula>
O 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (629 mg, 1,58 mmol) obtido por meio da etapa(2e) foi misturado com metanol (5 ml) e tolueno (15 ml) e a mistura foiresfriada a -50°C. Em seguida adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (378mg, 1,42 mmol sendo que o teor foi considerado como de 65 %) dissolvidoem uma mistura de solventes de metanol e tolueno foi adicionada lentamenteà mistura, e agitada a de -Al0C a -70°C durante 4 horas. Adicionou-se umasolução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio à mistura de reação,que então foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comuma solução salina saturada, secada sobre carbonato de potássio, e o solventefoi removido por destilação. O resíduo foi purificado com cromatografia decoluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 40 g, solvente de eluição:diclorometano/heptano=7/3—» metanol/diclorometano=3/97 a 1/9) para seobter o composto titular (623 mg, rendimento: 95,4 %) como uma espumaincolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,31-0,36(2H, m), 0,56-0,61(2H, m), 2,14(3H, s), 3,26(2H, d, J=IlHz), 4,11-4,13(4H, m), 4,70(1H, d,J=14Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 5,02(1H, t, J=4Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz),7,29(2H, dd, J=3, 6Hz), 7,59-7,67(2H, br), 8,21(1H, d, J=6Hz).
(2g) sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 23
<formula>formula see original document page 56</formula>
O 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol (623 mg, 1,51 mmol) obtido na etapa (2f)foi misturado com etanol (15 ml). Adicionou-se à mistura, uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio IN (1,51 ml, 1,51 mmol) e o solvente foiremovido por destilação. Adicionou-se etanol ao resíduo e isto foi removidopor destilação. Esta operação foi repetida duas vezes. Adicionou-se éter dedietila ao resíduo e a mistura resultante foi tratada com ultrassom. Oprecipitado foi obtido por meio de filtração e secado por meio de aspiraçãopara se obter o composto titular (553 mg, rendimento: 84,1 %) como umsólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,31-0,35(2H, m), 0,57-0,61(2H, m), 2,19(3H, s), 3,26(2H, d, J=IlHz), 4,10(2H, d, J=5Hz), 4,12(2H,d, J=IlHz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,82(1H, d, J=13Hz), 5,02(1H, t, J=5Hz),6,84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,95(1H, d, J=6Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,27(1H,d, J=6Hz).
Exemplo 3 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 24
<formula>formula see original document page 57</formula>
(3a) (2-propil-l,3-dioxolan-2-il)acetato de etilaFórmula 25
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura de 3-oxoexanoato de etila (5 g, 31,6 mmol),etileno glicol (3,92 g, 63,2 mmol) e ortoformiato de trietila (4,68 g, 31,6mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (544 mg, 2,86 mmol) foiagitada à temperatura ambiente durante 29 horas e 10 minutos. A mistura dereação, adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobresulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para se obter o composto titular (6,2 g, 97 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,93(3H, t, J=7Hz),1,27(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,48(2H, m), 1,78(2H, t, J=8Hz), 2,64(2H, s), 3,94-4,02(4H, m), 4,15(2H, q, J=7H).
(3b) 2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etanol
Fórmula 26
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma suspensão de tetraidrofurano (100 ml) de hidreto delítio alumínio (1,17 g, 30,7 mmol), adicionou-se uma solução emtetraidrofurano (20 ml) de (2-propil-l,3-dioxolan-2-il)acetato de etila (6,2 g,30,7 mmol) obtido na etapa (3a) sob resfriamento com gelo. A mistura foiagitada durante 30 minutos sob resfriamento com gelo, adicionando-seseqüencialmente água (1,17 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódioa 15% (1,17 ml) e água (3,51 ml) e isto foi agitado durante 10 minutos.Adicionou-se sulfato de sódio à mistura, isto foi agitado e submetido afiltração com sílica-gel. O filtrado foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi dissolvido em uma mistura de solução contendo n-heptano/acetatode etila numa relação de 2:1 e submetida a cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etila=2/l) para se obter ocomposto titular (3,82 g, 77,7 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,93(3H, t, J=8Hz), 1,33-1,43(2H, m), l,60-l,65(2H,m), 1,92(2H, t, J=6Hz), 2,83(1H, t, J=6Hz),3,74(2H, q, J=6Hz), 3,95-4,03(4H, m).
(3c) 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridina1 -óxido
Fórmula 27
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de sulfóxido de dimetila (22,5 ml) do 2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etanol (1,5 g, 9,35 mmol) obtido na etapa (3b),adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (561 mg, 14 mmol sendo que o teor foiconsiderado como de 60 %) e 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,33 g,8,42 mmol) em um fluxo de nitrogênio e isto foi agitado a 60°C durante 2horas. A mistura foi deixada descansar à temperatura ambiente durante3 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspensoem tetraidrofurano. Adicionou-se NH sílica-gel à mistura resultante,que então foi concentrada e submetida a cromatografia de coluna emsílica-gel NH (solvente de eluição: n-heptano/acetato deetila/metanol=l/l/0—»0/1/0—>0/10/1) para se obter o composto titular (1,53 g,rendimento: 58,2 %) como um óleo castanho claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)6ppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,38-1,49(2H, m), l,62-l,67(2H,m), 2,14-2,20(2H, m), 2,19(3H, s), 2,53(3H, s),3,92-4,01(4H, m), 4,10(2H, t, JM7Hz), 6,64(1H, d, J=7Hz), 8,13(1H, d,J=7Hz).
(3d) acetato de (3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metila
Fórmula 28
<formula>formula see original document page 59</formula>
O 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridina 1-óxido (1,53 g, 5,44 mmol) obtido na etapa (3c) foi misturado com anidridoacético (30 ml) e a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foidissolvido em acetato de etila e, depois, submetido a cromatografia de colunaem sílica-gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etila=l/l) para seobter o composto titular (1,19 g, 67,6 %) como um óleo amarelo claro.RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,49(2H, m), l,64-l,69(2H,m), 2,12(3H, s), 2,16-2,20(2H, m), 2,18(3H, s),3,93-4,00(4H, m), 4,12(2H, t, J=7Hz), 5,20(2H,s), 6,73(1H, d, J=6Hz),8,31(1H, d, J=6Hz).
(3 e) (3 -metil-4-(2-(2-propil-1,3 -dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metanol
Fórmula 29
<formula>formula see original document page 60</formula>
O acetato de(3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metila (1,19 g, 3,68 mmol) obtido na etapa (3d) foimisturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (5 ml) emetanol (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso emtetraidrofurano e adicionou-se sulfato de sódio à suspensão, e filtrado. Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emuma mistura de solução contendo heptano e acetato de etila numa relação de2:1 e submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:n-heptano/acetato de etila=2/l) para se obter o composto titular (0,88 g, 85 %)como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,49(2H, m), l,64-l,69(2H,m), 2,03(3H, s), 2,18(2H, t, J=7Hz), 3,93-4,01(4H,m), 4,14(2H, t, J=7Hz), 4,65(2H, s), 4,89(1H, br s), 6,73(1H, d, J=6Hz),8,29(1 H, d, J=6Hz).
(3 f) 2-(((3 -metil-4-(2-(2-propil-1,3 -dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 30<formula>formula see original document page 61</formula>
O (3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metanol (450 mg, 1,6 mmol) obtido na etapa (3e) foi misturado comtetraidrofurano (10 ml). A mistura foi resfriada sobre gelo em uma atmosferade nitrogênio. A isto adicionou-se trietilamina (0,446 ml, 3,2 mmol), e cloretode metanossulfonila (0,186 ml, 2,4 mmol) e isto foi agitado durante 50minutos sob resfriamento com gelo. A mistura de reação adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (240 mg, 1,6 mmol) e isto foi agitado à temperaturaambiente de um dia para o outro. A mistura de reação adicionou-se umasolução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e isto foi extraído comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salinasaturada, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila. Após adição de sílica-gel à solução, a solução foi concentrada. Oresíduo seco foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (solventede eluição: n-heptano/acetato de etila= 1/1—>0/1) para se obter o compostotitular (528 mg, 79,8 %) como um óleo viscoso incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,50(2H, m), 1,63-1,68(2H, m), 2,20(2H, t, J=7Hz), 2,26(3H, s), 3,93-4,01(4H, m), 4,16(2H, t, J=7Hz), 4,37(2H, s), 6,78(1H, d, J=6Hz), 7,16-7,20(2H, m), 7,50-7,59(2H, m), 8,35(1H, d, J=6Hz).
(3g) 2-(((3 -metil-4-(2-(2-propil-1,3 -dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il) metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 31<formula>formula see original document page 62</formula>
O 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (482 mg, 1,17 mmol) obtido na etapa (3f) foidissolvido em uma mistura de solventes de tolueno (30 ml) e metanol (3 ml).A mistura foi resfriada em uma atmosfera de nitrogênio. A esta misturaadicionou-se uma solução de metanol (1,3 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico(311 mg, 1,17 mmol sendo que o teor foi considerado como de 65 %) a umatemperatura interna abaixo de -70°C e isto foi agitado abaixo de -60°Cdurante 2 horas. À mistura de reação, adicionou-se uma solução aquosa dehidrogeno carbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foiseparada e lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato desódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e submetido a cromatografia decoluna em sílica-gel usando-se NH sílica-gel (solvente de eluição: cloreto demetileno/metanol= 1/0—» 100/1—>100/5) para se obter o composto titular (323mg, rendimento: 64,3 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6); 0,85(3H, t, J=7Hz), 1,28-1,39(2H, m), l,55-l,60(2H,m), 2,04(2H, t, J=7Hz), 2,10(3H, s), 3,89-3,90(4H,m), 4,08(2H, t, J=7Hz), 4,68(1H, d, J=13Hz), 4,77(1H, d, J=13Hz), 6,95(1H,d, J=6Hz), 7,26-7,32(2H, m), 7,59-7,67(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
(3h) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 32<formula>formula see original document page 63</formula>
O 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (323 mg, 0,752 mmol) obtido na etapa (3g)foi misturado com etanol (15 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódioIN (0,752 ml, 0,752 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 10 minutos. O solvente foi removido por destilação e o resíduoresultante foi dissolvido em etanol e o solvente foi novamente removido pordestilação. Adicionou-se éter de dietila-etanol-n-heptano ao resíduo e isto foiagitado à temperatura ambiente e, em seguida, filtrado para se obter umsólido. Desta maneira, o composto titular (315 mg, 92,8 %) foi obtido comoum sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6); 0,85(3H, t, J=7Hz), 1,29-1,39(2H, m), 1,56-1,63(2H, m), 2,05(2H, t, J=7Hz), 2,15(3H, s), 3,83-3,91(4H, m), 4,07(2H, t, J=7Hz), 4,40(1H, d, J=13Hz), 4,76(1H, d, J=13Hz),6,84-6,90(2H, m), 6,92(1H, d, J=5Hz), 7,41-7,47(2H, m), 8,25(1H, d, J=5Hz).
Exemplo 4 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol.
Fórmula 33
<formula>formula see original document page 63</formula>
(4a) l,3-bis(benzilóxi)acetona
Fórmula 34<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução em diclorometano (200 ml) de 1,3 dibenzilóxi-2-propanol (52 g, 191 mmol), trietilamina (130 ml, 933 mmol), e sulfóxido dedimetila (65 ml, 916 mmol), adicionou-se complexo piridina trióxido deenxofre (131 g, 823 mmol) a 0°C e isto foi agitado a 0°C à temperaturaambiente durante 2 horas. Adicionou-se à mistura, água e acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2N, água e uma soluçãosalina aquosa, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. Como umresultado, o composto titular (52,01 g, rendimento quantitativo) foi obtidocomo um óleo castanho.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 4,26(4H, s), 4,49(4H, s),7,25-7,38(10H, m).
(4b) 2,2-bis((benzilóxi)metil)-1,3-dioxolano
Fórmula 35
<formula>formula see original document page 64</formula>
A l,3-bis(benzilóxi)acetona (30 g, 111 mmol) obtida na etapa(4a) foi misturada com etileno glicol (64 ml, 1,148 mmol) e ortoformiato detrietila (19 ml, 114 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (591mg, 3,11 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 14 horas. A misturaadicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio eacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina,secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto bruto obtidofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de heptano/acetato de etila= 1/0-4/1) e frações desejadasforam concentradas para se obter o composto titular (28,46 g, rendimento:81,6 %) como um óleo incolor.RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 3,45(4H, s), 3,88(4H, s),4,50(4H, s), 7,22-7,35(10H, m).
(4c) 1,3-dioxolan-2,2-diildimetanol
Fórmula 36
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução de acetato de etila (300 ml) do 2,2-bis((benzilóxi)metil)-l,3-dioxolano (28,5 g, 90,7 mmol) obtido na etapa (4b),adicionou-se hidróxido de paládio (20 % em peso de Pd (base seca) sobrecarbono, úmido (água, no max. de 50 %)) (2,5 g) e isto foi agitado àtemperatura ambiente durante 39 horas em uma atmosfera de hidrogênio.Após a mistura de reação ser purgada com nitrogênio, um catalisador foiremovido por filtração da mistura de reação e lavado com acetato de etila. Ofiltrado foi concentrado. Ao resíduo obtido, adicionou-se acetato de etila (300ml) e hidróxido de paládio (20 % em peso de Pd (base seca) em carbono,úmido (água, no max. de 50 %)) (2,5 g) e isto foi agitado à temperaturaambiente durante 26 horas em uma atmosfera de hidrogênio. Após a misturade reação ser purgada com nitrogênio, um catalisador foi removido porfiltração e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para seobter o composto titular (11,97 g, rendimento: 98,4 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 3,32(4H, d, J=6Hz),3,85(4H, s), 4,63(2H, t, J=6Hz).
(4d) (8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)acetato de metila
Fórmula 37
<formula>formula see original document page 65</formula>
O l,3-dioxolan-2,2-diildimetanol (4 g, 29,8 mmol), que foiobtido em outro momento da mesma maneira descrita na etapa (4a)-(4c), foimisturado com propionilacetato de metila (5,6 ml, 44,6 mmol) e ortoformiatode trietila (5,2 ml, 31,3 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico(163 mg, 0,856 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante3 horas. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águaduas vezes e com uma solução salina aquosa, secada sobre sulfato de sódioanidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deheptano/acetato de etila= 1/0-3/1-1/1) e uma fração ou frações desejadas foramconcentradas para se obter o composto titular (2,63 g, rendimento: 35,8 %)como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)Ôppm; 0,84(3H, t, J=7Hz),1,75(2H, q, J=7Hz), 2,76(2H, s), 3,56(3H, s), 3,58(2H, d, J=12Hz), 3,68(2H,d, J=12Hz), 3,80-3,89(4H, m).
(4e) 2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol
Fórmula 38
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução em THF (40 ml) do (8-etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)acetato de metila (2,63 g, 10,7 mmol) obtido naetapa (4d), hidreto de lítio alumínio (487 mg, 12,8 mmol) adicionou-se, a O0C5e agitou-se a de 0°C à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-seágua (0,5 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (0,5 ml), água(1,5 ml) seqüencialmente para terminar a reação.
Em seguida, adicionou-se sulfato de sódio anidro e celite àmistura, a mistura resultante foi filtrada através de um filtro de vidro, e lavadacom acetato de etila. O filtrado foi concentrado para se obter o compostotitular (2,34 g, rendimento quantitativo) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,79(3H, t, J=7Hz),1,62(2H, q, J=7Hz), 1,81(2H, t, J=8Hz), 3,41(2H, dt, J=6, 8Hz), 3,57(4H, s),3,83(4H, s), 4,29(1H, t, J=6Hz).
(4f) 4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-2,3-dimetilpiridina 1 -óxido
Fórmula 39
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (20 ml) de 2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol (1,34 g, 6,14 mmol) obtido na etapa(4e), adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (295 mg, 7,37 mmol sendo que oteor foi considerado como de 60 %) à temperatura ambiente, em umaatmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 30 minutos nasmesmas condições. A mistura de reação, adicionou-se 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,06 g, 6,75 mmol) à temperatura ambiente e amistura resultante foi agitada a 60°C durante 5,5 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: heptano, gradiente deacetato de etila/metanol= 1/0-4/1) e uma fração ou frações desejadas foramconcentradas para se obter o composto titular (948 mg, rendimento: 45,5 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,83(3H, t, J=7Hz),1,73(2H, q, J=7Hz), 2,09(3H, s), 2,12(2H, t, J=6Hz), 2,32(3H, s), 3,62(4H, s),3,80-3,88(4H, m), 4,06(2H, t, J=6Hz), 6,89(1H, d, J=8Hz), 8,05(1H, d,J=8Hz).
(4g) (4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 40<formula>formula see original document page 68</formula>
O 4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (947 mg, 2,79 mmol) obtido na etapa (4f) foimisturado com anidrido acético (10 ml). Adicionou-se à mistura, trietilamina(0,6 ml, 4,3 mmol) e isto foi agitado a 5O0C durante 2 horas. A mistura dereação foi concentrada e adicionou-se metanol (10 ml) ao resíduo e, emseguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (7 ml) eisto foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se àmistura, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (7 ml) e o pH dasolução resultante foi ajustado em cerca de 10. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 2N, água, e uma solução salina, secada sobresulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto bruto obtido foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:gradiente de acetato de etila/metanol=l/0-4/l) e uma fração ou fraçõesdesejadas foram concentradas para se obter o composto titular (564 mg,rendimento: 59,6 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)õppm; 0,84(3H, t, J=7Hz),1,74(2H, q, J=7Hz), 2,08(3H, s), 2,14(2H, t, J=6Hz), 3,63(4H, s), 3,78-3,89(4H, m), 4,08(2H, t, J=6Hz), 4,50(2H, d, J=6Hz), 4,96(1H, t, J=6Hz),6,90(1 H, d, J=6Hz), 8,20(1 H, d, J=6Hz).
(4h) 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol
Fórmula 41<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução em THF (10 ml) do (4-(2-(8-etil-l ,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (560 mg, 1,65mmol) obtido na etapa (4g), adicionou-se trietilamina (0,48 ml, 3,44 mmol) àtemperatura ambiente e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila(0,19 ml, 2,45 mmol) enquanto se resfriava em um banho salgado de gelo eisto foi agitado nas mesmas condições durante 30 minutos. Após o banhosalgado de gelo ter sido removido, adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol(248 mg, 1,65 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 22horas. Após a mistura de reação ter sido concentrada, adicionou-se NH sílica-gel ao resíduo e isto foi secado. A substância bruta foi purificada por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deheptano/acetato de etila=l/0, 1/1-0/1) e uma fração ou frações desejadasforam concentradas. O produto espumoso obtido foi dissolvido emclorofórmio e adicionou-se a isto éter de dietila. O sólido resultante foirecolhido por meio de filtração para se obter o composto titular (410 mg,rendimento: 52,7 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,84(3H, t, J=7Hz),1,75(2H, q, J=7Hz), 2,15(2H, t, J=6Hz), 2,18(3H, s), 3,63(4H, s), 3,80-3,90(4H, m), 4,09(2H, t, J=6Hz), 4,67(2H, s), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,07-7,13(2H, m), 7,35-7,51(2H, m), 8,22(1H, d, J=6Hz), 12,60(1H, br s).
(4i) 2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 42<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução de tolueno (10,8 ml) e metanol (1,2 ml) do 2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (380 mg, 0,81 mmol) obtido na etapa (4h),adicionou-se por gotejamento uma solução de tolueno (2,7 ml) e metanol (0,3ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (192 mg, 0,73 mmol sendo que o teor foiconsiderado como de 65 %) a -70 a -60°C durante 10 minutos em umaatmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante uma hora nas mesmascondições. A reação foi terminada por meio de adição de solução aquosasaturada (15 ml) de hidrogeno carbonato de sódio à mesma temperatura. Amistura foi extraída com clorofórmio (50 ml) duas vezes e a camada orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto obtidofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: solvente de eluição: gradiente acetato de etila/metanol= 1/0-4/1) e fraçõesdesejadas foram concentradas. O produto espumoso obtido foi reprecipitadocom clorofórmio e éter de dietila e filtrado. A operação foi repetida quatrovezes e o sólido obtido foi lavado com éter de dietila e então secado para seobter o composto titular (188 mg, 47,9 % de rendimento) como um sólidobranco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,83(3H, t, J=7Hz),1,74(2H, q, J=7Hz), 2,10(3H, s), 2,14(2H, t, J=6Hz), 3,63(4H, s), 3,79-3,90(4H, m), 4,09(2H, t, J=6Hz), 4,68(1H, d, J=13Hz), 4,77(1H, d, J=13Hz),6,93(1H, d, J=6Hz), 7,23-7,32(2H, m), 7,54-7,68(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
(4j) sal de sódio de 2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazolFórmula 43
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de etanol (2 ml) do 2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (188 mg, 0,39 mmol) obtido na etapa (4i), adicionou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN (386 jul, 0,39 mmol) à temperaturaambiente, e a mistura foi agitada durante 10 minutos, e depois concentrada.Adicionou-se metanol ao resíduo e realizou-se a concentração. Após isto aoperação foi repetida, adicionou-se éter de dietila ao resíduo e a suspensãoobtida foi deixada descansar. Após o sobrenadante líquido ter sido removido,o resíduo foi secado com uma bomba de vácuo para se obter o compostotitular (190 mg, 96,6 % de rendimento) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,84(3H, t, J=8Hz),1,75(2H, q, J=8Hz), 2,09-2,20(5H, m), 3,63(4H, s), 3,80-3,90(4H, m),4,08(2H, t, J=6Hz), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 6,78-6,88(2H,m), 6,89(1H, d, J=5Hz), 7,36-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=5Hz).
Exemplo 5 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 44
<formula>formula see original document page 71</formula>
(5a) benzoato de 2-oxopropila
Fórmula 45<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução em piridina (25 ml) e THF (10 ml) dehidroxiacetona (5g, 67,5 mmol), adicionou-se por gotejamento cloreto debenzoíla (12 ml, 103 mmol), a O0C, em uma atmosfera de nitrogênio, e amistura foi agitada durante 43 horas à temperatura ambiente. Adicionou-segelo à mistura de reação, que então foi diluída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com ácido clorídrico IN, água, e uma solução salina,secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto bruto obtidofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de heptano/ acetato de etila=l/0-l/l). Frações desejadasforam concentradas para se obter o composto titular (10,56 g, 87,8 % derendimento) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,14(3H, s), 5,01(2H, s),7,51-7,58(2H, m), 7,65-7,70(lH, m), 7,95-8,00(2H, m).
(5b) benzoato de (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metila
Fórmula 46
<formula>formula see original document page 72</formula>
O benzoato de 2-oxopropila (4 g, 22,4 mmol) obtido na etapa(5a) foi misturado com l,3-dioxolan-2,2-diildimetanol (3 g, 22,4 mmol)obtido na etapa (4c), ortoformiato de trietila (3,8 ml, 22,8 mmol), emonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (200 mg, 1,05 mmol). A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 13,5 horas. Adicionou-se à mistura,uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e com uma soluçãosalina, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto brutoobtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila=l/0-l/l) e fraçõesdesejadas foram concentradas para se obter o composto titular (1,92 g, 29,1 %de rendimento) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,41(3H, s), 3,64-3,76(4H, m), 3,80-3,88(4H, m), 4,33(2H, s), 7,50-7,57(2H, m), 7,64-7,70(lH,m), 7,92-8,00(2H, m).
(5c) (8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metanol
Fórmula 47
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução em THF (10 ml) e metanol (5 ml) do benzoatode (8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metila (1,92 g, 6,52 mmol)obtido na etapa (5b), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódioIN (10 ml, 10 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante umahora. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (50 ml) quatrovezes, secada sobre sulfato de sódio anidro, e, então, concentrada. O produtobruto obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: gradiente heptano/acetato de etila=l/l-0/l) e fraçõesdesejadas foram concentradas para se obter o composto titular (1,12 g, 90,0 %de rendimento) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,24(3H, s), 3,33(2H, d,J=6Hz), 3,60(4H, s), 3,80-3,85(4H, m), 4,81(1H, t, J=6Hz).
(5 d) 2,3-dimetil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridina 1-óxido
Fórmula 48<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de sulfóxido de dimetila (15 ml) do (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metanol (1,11 g, 5,82 mmol) obtido naetapa (5c), adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (326 mg, 8,15 mmol sendoque o teor foi considerado como de 60 %), à temperatura ambiente, em umaatmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 30 minutos nasmesmas condições. À mistura de reação, adicionou-se 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (917 mg, 5,82 mmol), à temperatura ambiente, e amistura de reação foi agitada a 70°C durante 4,5 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de acetato deetila/metanol= 1/0-5/2) e frações desejadas foram concentradas para se obter ocomposto titular (1,20 g, 66,1 % de rendimento) como um óleo castanho.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,42(3H, s), 2,12(3H, s),2,33(3H, s), 3,65-3,75(4H, m), 3,85(4H, s), 4,07(2H, s), 7,00(1H, d, J=7Hz),8,07(1H, d, J=7Hz).
(5e) (3-metil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metanol
Fórmula 49
<formula>formula see original document page 74</formula>
O 2,3-dimetil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridina 1-óxido (1,20 g, 3,84 mmol) obtido na etapa (5d) foimisturado com anidrido acético (10 ml). Adicionou-se à mistura, trietilamina(0,8 ml, 5,74 mmol) e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. A misturade reação foi concentrada e adicionou-se metanol (10 ml) ao resíduo. Emseguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (7 ml) àmistura, e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A misturaresultante, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (7ml) e o pH foi ajustado a cerca de 10. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa dehidróxido de sódio 2N, água, e uma solução salina, secada sobre sulfato desódio anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deacetato de etila/metanol= 1/0-4/1) e uma fração ou frações desejadas foramconcentradas para se obter o composto titular (312 mg, 26,1 % de rendimento)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,44(3H, s), 2,11(3H, s),3,65-3,75(4H, m), 3,85(4H, s), 4,08(2H, s), 4,51(2H, d, J=5Hz), 4,97(1H, t,J=5Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz), 8,20(1H, d, J=6Hz).
(5f) 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol
Fórmula 50
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução em THF (7 ml) do (3-metil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metanol (312 mg, 1,00 mmol)obtido na etapa (5e), trietilamina (0,30 ml, 2,15 mmol), à temperaturaambiente, e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,12 ml,1,55 mmol) sob resfriamento em um banho de sal e gelo e isto foi agitadodurante 30 minutos nas mesmas condições. A mistura de reação, adicionou-seuma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e acetato deetila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com água e uma solução salina, secadas sobresulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo obtido foi dissolvido emetanol (6 ml). À solução resultante adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol(150 mg, 1,00 mmol) e hidróxido de sódio (160 mg, 4,00 mmol) e isto foiagitado à temperatura ambiente durante 16,5 horas. Após a mistura de reaçãoter sido concentrada, adicionou-se NH sílica-gel ao resíduo e a mistura foisecada. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente heptano/acetato deetila= 1/0, 1/1-0/1) e frações desejadas foram concentradas para se obter ocomposto titular (377 mg, 85,0 % de rendimento) como uma espuma branca.
RMN 1H (400MHz, DMSO-dó)ôppm; 1,43(3H, s), 2,21(3H, s),3,66-3,76(4H, m), 3,85(4H, s), 4,09(2H, s), 4,68(2H, s), 7,02(1H, d, J=6Hz),7,07-7,14(2H, m), 7,37-7,50(2H, m), 8,22(1H, d, J=6Hz), 12,59(1H, br s).
(5g) 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 51
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução em tolueno (8,1 ml) e metanol (0,9 ml) do 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (372 mg, 0,84 mmol) obtido na etapa (5f),adicionou-se por gotejamento uma solução em tolueno (2,7 ml) e metanol (0,3ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (200 mg, 0,76 mmol sendo que o teor foiconsiderado como de 65 %) a -55°C a -50°C durante 10 minutos em umaatmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a de -60°C a -50°C durante 1,5hora. A reação foi terminada por meio de adição 12 ml de um solução aquosasaturada de hidrogeno carbonato de sódio à mesma temperatura. A mistura foiextraída com 50 ml de clorofórmio duas vezes, e, então, a camada orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto obtidofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/metanol=1/0-4/1) efrações desejadas foram concentradas. A espuma branca obtida foi re-precipitada com clorofórmio e éter de dietila e filtrada. A operação foirepetida duas vezes para se obter o composto titular (148 mg, 38,4 % derendimento) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,43(3H, s), 2,14(3H, s),3,65-3,77(4H, m), 3,85(4H, s), 4,09(2H, s), 4,69(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d,J=14Hz), 7,02(1H, d, J=6Hz), 7,20-7,32(2H, m), 7,53-7,70(2H, m), 8,20(1H,d, J=6Hz).
(5h) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 52
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução em etanol (4 ml) do 2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (147 mg, 0,32 mmol) obtido na etapa (5g), adicionou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN (320 p.1, 0,32 mmol) à temperaturaambiente e isto foi agitado durante 10 minutos e, em seguida, a mistura foiconcentrada. Adicionou-se metanol ao resíduo e isto foi concentrado. Apósesta operação ter sido repetida duas vezes, adicionou-se éter de dietila e asuspensão obtida foi deixada descansar. Após o líquido sobrenadante ter sidodescartado, o resíduo foi secado com uma bomba de vácuo para se obter ocomposto titular (147 mg, 95,4 % de rendimento) como um sólido branco.
RMN 1H(400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,43(3H, s), 2,18(3H, s),3,66-3,76(4H, m), 3,85(4H, s), 4,07(2H, s), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d,J=13Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,27(1H,d, J=6Hz).
Exemplo 6 - sal de sódio de 2-(((4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 53
<formula>formula see original document page 78</formula>
(6a) (2-metóxi-l ,3-dioxan-5-il)metanol
Fórmula 54
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol (1,7 g, 16mmol), ortoformiato de trimetila (7 ml, 64,1 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (275 mg, 1,6 mmol) foi agitada à temperatura ambientedurante 22 horas. A mistura de reação, adicionou-se trietilamina (447 |al) e amistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografiade coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato deetila) para se obter o composto titular (1,4 g, 59,1 % de rendimento), que éuma mistura em eis e trans (1:1), como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 1,85-1,92(0,5H, m), 1,93-2,04(0,5H, m), 3,34(1,5H, s), 3,41(1,5H, s), 3,62-3,84(3H, m), 3,90(1H, dd,J=4, 12Hz), 4,03(1H, dd, J=6, 12Hz), 4,27(1H, dd, J=4, 12Hz), 5,22(0,5H, s),5,25(0,5H, s).
(6b) 4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina1-óxido
Fórmula 55
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de sulfóxido de dimetila (10 ml) do (2-metóxi-1,3-dioxan-5-il)metanol (2,0 g, 13,5 mmol) obtida da mesma maneira que naetapa (6a), adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (770 mg, 14,9 mmol sendoque o teor foi considerado como de 55 %), à temperatura ambiente.Adicionou-se à mistura, 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (2,13 g, 13,5mmol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. Após a mistura dereação ter resfriado à temperatura ambiente, esta foi concentrada. O resíduofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/metanol) para se obter ocomposto titular (1,8 g, 49,5 % de rendimento), que se encontrava em umamistura eis e trans (1:1), como um óleo amarelo.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 2,12-2,30(1H, m), 2,20(3H,s), 2,54(3H, s), 3,41(1,5H, s), 3,45(1,5H, s), 3,77 (1H, dd, 3=4, 12Hz),4,01(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,08-4,26(3H, m), 4,39(1H, dd, J=4, 12Hz),5,28(0,5H, s), 5,29(0,5H, s), 6,65(0,5H, d, J=8Hz), 6,69(0,5H, d, J=8Hz),8,15(0,5H, d, J=8Hz), 8,16(0,5H, d, J=8Hz).
(6c) (4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 56
<formula>formula see original document page 79</formula>
O 4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,8 g, 6,68 ml) obtido na etapa (6b) foi misturado com anidrido acético(8 ml). A mistura foi agitada a IOO0C durante 2 horas. Após resfriamento àtemperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida. Ao resíduo, metanol (10 ml) e adicionou-se solução aquosa dehidróxido de sódio 5N (5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foiseparado com uma solução salina saturada e acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada e oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila, acetato deetila/metanol) para se obter o composto titular (0,41 g, rendimento: 22,8 %),que é uma mistura em eis e trans (1:1), como um óleo amarelo.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 2,04(3H, s), 2,12-2,22(0,5H, m), 2,24-2,32(0,5H, m), 3,41(1,5H, s), 3,44(1,5H, s), 3,79(1H, dd,J=4, 12Hz), 4,01(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,10-4,20(2H, m), 4,23(1H, d, J=8Hz),4,38(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,66(2H, s), 4,86(1H, bs), 5,28(0,5H, s), 5,29(0,5H,s), 6,73(0,5H, d, J=8Hz), 6,76(0,5H, d, J=8Hz), 8,31(0,5H, d,J=8Hz),8,32(0,5H, d, J=8Hz).
(6d) 2-(((4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol
Fórmula 57
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (desidratado) (10 ml) do (4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (0,41 g, 1,52mmol) obtido na etapa (6c) e trietilamina (1,06 ml, 7,61 mmol), adicionou-sepor gotejamento cloreto de metanossulfonila (176 μΐ, 2,27 mmol) sobresfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitadadurante 1,5 hora nas mesmas condições. Adicionou-se à mistura, 2-mercaptobenzimidazol (228 mg, 1,52 mmol) e isto foi agitado à temperaturaambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi despejada numa soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtradae concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila) parase obter o composto titular (324 mg, 53,1 % de rendimento), que é umamistura em eis e trans (1:1), como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)6ppm; 2,12-2,24(1H, m), 2,27(3H,s), 3,41(1,5H, s), 3,44(1,5H, s), 3,79(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,02(1H, dd, J=4,12Hz),4,12-4,20(2H, m), 4,27(1H, d, J=8Hz), 4,38(2H, s), 4,36-4,44(lH, m),5,27(0,5H, s), 5,29(0,5H, s), 6,78(0,5H, d, J=8Hz), 6,82(0,5H, d, J=8Hz),7,15-7,24(2H, m), 7,43-7,50(lH, m), 7,58-7,67(lH, m), 8,35-8,44(lH, m).
(6e) 2-(((4-((2-metóxi-l ,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 58
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução em tolueno/metanol (10:1) (20 ml) do 2-(((4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (324 mg, 807 μιποί) obtido na etapa (6d), adicionou-se porgotejamento uma solução em tolueno/metanol (10:1) (5 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (528 mg, 1,99 mmol sendo que o teor foi considerado comode 65 %) a de -5O0C a -60°C durante 5 minutos em uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi agitada durante 2 horas nas mesmas condições. Amistura de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato deetila/metanol) para se obter o composto titular (337 mg, 65,9 % derendimento), que é uma mistura em eis e trans (1:1), como uma espumaamarela clara.
MS m/e (ESI) 418 (MH)+, 440(MNa)+
(6f) sal de sódio de 2-(((4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 59
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do 2-(((4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (222mg, 532 μπιοί) obtido na etapa (6e), adicionou-se uma solução aquosa dehidróxido de sódio IN (532 μΐ, 532 μπιοί), à temperatura ambiente, e isto foiagitado durante uma hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foidissolvido em etanol. Em seguida, adicionou-se éter de dietila à mistura e amistura foi tratada com ultrassom. O sólido resultante foi recolhido por meiode filtração em uma atmosfera de nitrogênio. O sólido foi secado sob pressãoreduzida para se obter o composto titular (234 mg, rendimento: 83,4 %), queera uma mistura eis e trans (1:1), como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,14-2,21(1H, m),2,18(3H, s), 3,66-3,74(lH, m), 3,27(1,5H, s), 3,28(1,5H, s), 3,66-3,76(lH, m),3,88-4,04(2H, m), 4,09(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,16-4,23(1H, m), 4,35(1H, d,J=13Hz), 4,82(1H, d, J=13Hz), 5,24(0,5H, s), 5,27(0,5H, s), 6,83(2H, dd, J=3,6Hz), 6,93(1H, d, J=6Hz),7,41(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,26(1H, d, J=6Hz).MS m/e (ESI) 440(MNa)+
Exemplo 7 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol.
Fórmula 60
<formula>formula see original document page 83</formula>
(7a) (2,2-bis(fluorometil)-l ,3-dioxan-5-il)metanol
Fórmula 61
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol (2,2 g, 20,7mmol), 1,3-difluoroacetona (3,89 g, 41,4 mmol), ortoformiato de trimetila(3,44 ml, 20,7 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (356 mg,2,07 mmol) foi agitada a 60°C durante 10 horas. Após completamento dareação, adicionou-se trietilamina (577 μΐ) à mistura de reação, que foi entãoconcentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila) parase obter o composto titular (1,6 g, rendimento: 43,4 %) como um óleoamarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 1,97-2,10(1H, m), 3,72-3,82(2H, m), 3,87(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,10(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,46(2H, dd,J=2, 48Hz), 4,57(2H, dd, J=2, 48Hz).
(7b) 4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 62
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (10 ml) do (2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metanol (1,6 g, 8,98 mmol) obtido na etapa(7a), adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (431 mg, 9,88 mmol sendo que oteor foi considerado como de 55 %) à temperatura ambiente. Adicionou-se àmistura, 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,42 g, 8,98 mmol) e a misturafoi agitada a 60°C durante 2 horas. Após a mistura de reação ter resfriado àtemperatura ambiente, ela foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de acetato de etila/metanol) para se obter o composto titular(1,63 g, rendimento: 60,6 %) como um óleo amarelo.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 2,19(3H, s), 2,26-2,36(lH,m), 2,54(3H, s), 3,99(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,13(2H, d, J=8Hz), 4,21(2H, dd,J=4, 12Hz), 4,45(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6,64(1H, d,J=8Hz), 8,14(1H, d, J=8Hz).
(7c) (4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 63
<formula>formula see original document page 84</formula>
4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,63 g, 5,37 mmol) obtido na etapa (7b) foimisturado com anidrido acético (8 ml). A mistura foi agitada a IOO0C durante2 horas, resfriada à temperatura ambiente, e, então, concentrada sob pressãoreduzida. Ao resíduo, adicionou-se metanol (10 ml) e uma solução aquosa dehidróxido de sódio 5N (5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi separadoentre uma solução salina saturada e acetato de etila. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de heptano/acetato de etila, acetato de etila/metanol) parase obter o composto titular (385 mg, rendimento de 23,6 %) como um óleoamarelo.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 2,04(3H, s), 2,32-2,40(lH,m), 4,01(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,16(2H, d, J=8Hz), 4,21(2H, dd, J=4, 12Hz),4,48(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,62(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,66(2H, s), 4,84(1 H, bs),6,73(1H, d, J=8Hz), 8,31(1H, d, J=8Hz).
(7d) 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 64
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (desidratado) (20 ml) do (4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol(385 mg, 1,27 mmol) obtido na etapa (7c) e trietilamina (885 μΐ, 6,35 mmol),adicionou-se por gotejamento cloreto de metanossulfonila (177 μΐ, 2,29mmol) sob resfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio. A misturafoi agitada durante 1,0 hora nas mesmas condições. A mistura de reaçãoadicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (191 mg, 1,27 mmol) e isto foi agitadoà temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reação foi despejadanuma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deheptano/acetato de etila) para se obter o composto titular (305 mg,rendimento: 55,1 %) como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 2,26(3H, s), 2,30-2,38(lH,m), 4,01(2H, dd, 1=4, 12Hz), 4,18(2H, d, J=8Hz), 4,22(2H, dd, J=4, 12Hz),4,38(2H, s), 4,46(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6,79(1H, d,J=8Hz), 7,15-7,23(2H, m), 7,42-7,50(lH, m), 7,56-7,66(lH, m), 8,37(1H, d,J=8Hz).
(7e) 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 65
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução em tolueno/metanol (10:1) (20 ml) do 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-13-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (305 mg, 700 μπιοί) obtido na etapa (7d), adicionou-se porgotejamento uma solução em tolueno/metanol (10:1) (5 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (167 mg, 630 μπιοί sendo que o teor foi considerado comode 65 %) a de -50°C a -60°C durante 5 minutos em uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi agitada durante 2 horas nas mesmas condições. Amistura de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato deetila/metanol) para se obter o composto titular (215 mg, rendimento: 68 %)como uma espuma amarela clara.
MS m/e (ESI) 452(MH)+, 474(MNa)+
(7f) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 66
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il) metil)sulfinil)-1Η-benzimidazol (215 mg, 476 μmol) obtido na etapa (7e), adicionou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN (476 μl, 476 μmol), à temperaturaambiente, e isto foi agitado durante uma hora. Após a mistura ter sidoconcentrada e o resíduo dissolvido em etanol, adicionou-se éter de dietila àmistura. A mistura foi tratada ultrassonicamente e o sólido resultante foirecolhido por meio de filtração em uma atmosfera de nitrogênio. O sólido foisecado sob pressão reduzida para se obter o composto titular (193 mg,rendimento: 85,6 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,17(3H, s), 2,18-2,28(1H, m), 3,84-3,94(2H, m), 4,06-4,18(2H, m), 4,12(2H, d, J=8Hz),4,37(1H, d, J=12Hz), 4,50(2H, d, J=47Hz), 4,58(2H, d, J=47Hz), 4,81(1H, d,J=12Hz), 6,80-6,90(2H, m), 6,94(1H, d, J=8Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,27(1H,d, J=8Hz).
Exemplo 8 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 67
<formula>formula see original document page 87</formula>
(8a) (2-propil-l,3-dioxan-2-il)acetato de etila
Fórmula 68
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de 3-oxoexanoato de etila (5 g, 31,6 mmol), 1,3-propanodiol (3,61 g, 47,4 mmol), ortoformiato de trimetila (5,78 ml, 34,8mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (272 mg, 1,58 mmol) foiagitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Após completamento dareação, adicionou-se trietilamina (881 μΐ, 6,32 mmol) à mistura de reação queentão foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato deetila) para se obter o composto titular (5,5 g, rendimento: 80,5 %) como umóleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,94(3H, t, J=7Hz),1,27(3H, t, J=7Hz), 1,40-1,54(2H, m), 1,55-1,68(2H, m), 1,74-1,90(2H, m),2,82(2H, s), 3,87-4,06(4H, m), 4,15(2H, q, J=7Hz).
(8b) 2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etanol
Fórmula 69
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (desidratado) (30 ml) do (2-propil-l,3-dioxan-2-il)acetato de etila (5,5 g, 25,4 mmol) obtido na etapa (8a),adicionou-se por gotejamento hidreto de lítio alumínio (578 mg, 15,2 mmol)de maneira fracionada sob resfriamento com gelo e isto foi agitado duranteuma hora sob resfriamento com gelo. A mistura de reação, água (0,6 ml),adicionou-se seqüencialmente uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N(0,6 ml), e água (1,8 ml) e o conteúdo foi filtrado através de celite. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto titular (4,4 g,rendimento de 99,4 %), que se mostrou um produto bruto, como um óleoamarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,97(3H, t, J=7Hz), 1,22-1,42(4H, m), 1,82-2,00(4H, m), 3,78-3,96(4H, m), 3,96-4,08(2H, m).
(8c) 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridina1-óxido
Fórmula 70<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de sulfóxido de dimetila (20 ml) do (2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etanol (4,4 g, 25,3 mmol) obtido na etapa (8b),adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (1,1 g, 25,3 mmol sendo que o teor foiconsiderado como de 55 %) à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura,adicionou-se 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (3,19 g, 20,2 mmol) e amistura foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. Após resfriamento à temperaturaambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel,solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila, acetato deetila/metanol) para se obter o composto titular (3,9 g, rendimento: 52,2 %)como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,96(3H, t, J=7Hz), 1,34-1,48(2H, m), 1,76-1,88(2H, m), 2,14-2,26(4H, m), 2,54(3H, s), 2,62(3H, s),3,82-3,90(2H, m), 3,92-4,04(2H, m), 4,17(2H, t, J=7Hz), 6,69(1H, d, J=8Hz),8,14(1H, d, J=8Hz).
(8d) (3 -metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metanol
Fórmula 71
<formula>formula see original document page 89</formula>
O 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridina 1-óxido (3,9 g, 13,2 mmol) obtido na etapa (8c) foi misturado com anidridoacético (16 ml). A mistura foi agitada a 90°C durante 2 horas. Apósresfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. Ao resíduo, adicionou-se metanol (20 ml) e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 5N (10 ml) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foiseparado por meio do uso de uma solução salina saturada e acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila,acetato de etila/metanol) para se obter o composto titular (1,69 g, rendimento:43,3 %) como um óleo amarelo.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 0,96(3H, t, J=7Hz), 1,35-1,48(2H, m), 1,52-1,66(2H, m), 1,72-1,88(2H, m), 2,03(3H, s), 2,22(2H, t,J=7Hz), 3,82-4,04(4H, m), 4,19(2H, t, J=7Hz), 4,65(2H, s), 6,77(1H, d,J=8Hz), 8,29(1 H, d, J=8Hz).
(8e) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)tio)- lH-benzimidazol
Fórmula 72
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (desidratado) (30 ml) do (3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metanol (445 ml, 1,51mmol) obtido na etapa (8d) e trietilamina (1,05 ml, 7,55 mmol), adicionou-sepor gotejamento cloreto de metanossulfonila (210 μΐ, 2,72 mmol) sobresfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitadadurante uma hora nas mesmas condições. A mistura de reação adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (227 mg, 1,51 mmol) e isto foi agitado à temperaturaambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi despejada em uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtradae concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila,acetato de etila/metanol) para se obter o composto titular (417 mg,rendimento: 64,6 %) como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,96(3H, t, J=7Hz), 1,35-1,47(2H, m), 1,76-1,88(4H, m), 2,22(2H, t, J=IUz), 2,25(3H, s), 3,82-3,91(2H, m), 3,92-4,00(2H, m), 4,22(2H, t, J=7Hz), 4,37(2H, s), 6,82(1H, d,J=8Hz), 7,14-7,24(2H, m), 7,50-7,62(2H, m), 8,35(1H, d, J=8Hz).
(8f) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 73
<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solução em tolueno-metanol (10:1) (30 ml) do 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3 -dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (417 mg, 975 μιηοΐ) obtido na etapa (8e), adicionou-se porgotejamento uma solução em tolueno/metanol (10:1) (5 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (233 mg, 878 μπιοί sendo que o teor foi considerado comode 65 %) a uma temperatura de -50°C a -60°C durante 5 minutos em umaatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas nasmesmas condições. À mistura de reação, adicionou-se uma solução aquosasaturada de hidrogeno carbonato de sódio, que foi extraída com acetato deetila. Após a camada orgânica ter sido concentrada, o resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente deeluição: gradiente de acetato de etila /metanol) para se obter o compostotitular (311 mg, rendimento: 71,9 %), como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 0,95(3H, t, J=7Hz), 1,34-1,47(2H, m), 1,70-1,88(4Η, m), 2,17(3Η, s), 2,20(2Η, t, J=7Hz), 3,82-3,92(2Η, m), 3,92-4,00(2Η, m), 4,17(2Η, t, J=7Hz), 4,65(1Η, d, J=14Hz),4,82(1Η, d, J=14Hz), 6,78(1H, d, J=8Hz), 7,28-7,38(2H, m), 7,30-7,62(2H,m), 8,30(1H, d, J=8Hz).
(8g) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 74
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução em etanol (6 ml) do 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-l H-benzimidazol (311mg, 701 μπιοί) obtido na etapa (8f), adicionou-se uma solução aquosa dehidróxido de sódio IN (701 μΐ, 701 μπιοί) à temperatura ambiente e isto foiagitado durante uma hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foidissolvido em etanol. Após se ter adicionado éter de dietila à solução, asolução foi tratada com ultrassom. O sólido gerado foi recolhido por meio defiltração em uma atmosfera de nitrogênio, e o sólido foi secado sob pressãoreduzida para se obter o composto titular (283 mg, rendimento: 86,7 %) comoum sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,87(3H, t, J=7Hz),1,26-1,38(2H, m), 1,48-1,64(2H, m), 1,67-1,74(2H, m), 2,12-2,20(2H, m),2,16(3H, s), 3,81(4H, t, J=7Hz), 4,07(2H, t, J=7Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz),4,79(1H, d, J=I3Hz), 6,82-6,90(2H, m), 6,91(1H, d, J=8Hz), 7,36-7,50(2H,m), 8,25(1H, d, J=8Hz).
MS m/e (ESI) 466(MNa)+.
Exemplo 9 - sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol.
Fórmula 75<formula>formula see original document page 93</formula>
(9a) 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol
Fórmula 76
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução em éter de dietila (150 ml) de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (15g, 0,115 mol), adicionou-se hidreto de lítio alumínio (4,38 g,0,115 mol) a de 0 a 8°C durante uma hora em uma atmosfera de nitrogênio. Àmistura de reação, adicionou-se seqüencialmente, por gotejamento, água (4,2ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (4,2 ml), e água (12,8 ml)a de 0 a IO0C. A mistura foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para se obter o composto titular (14,2 g,93,4 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,44(3H, s), 1,46(3H, s),2,75-2,95(lH, br), 3,51-3,55(1H, m), 3,74-3,79(2H, m), 4,05-4,10(2H, m).(9b) 5-(benzilóxi)-2,2-dimetil-l,3-dioxano
Fórmula 77
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução em N,N-dimetilformamida (200 ml) do 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ol (7,1 g, 0,054 mol) obtido na etapa (9a), adicionou-sehidreto de sódio, em óleo (2,81 g, 0,064 mol sendo que o teor foi consideradocomo de 55 %) a 0°C e isto foi agitado. Após se ter adicionado à misturabrometo de benzila (12,9 ml, 0,108 mol) e iodeto de tetrabutilamônio (220mg, 0,001 mol) à mesma temperatura, a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se água à mistura de reação, que entãofoi extraída com acetato de etila três vezes. Camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas cinco vezes com água e uma vez com uma soluçãosalina saturada, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Após adiçãode NH sílica-gel, a mistura resultante foi concentrada e purificada por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deheptano, heptano/acetato de etila=9/l, 4/1, acetato de etila) para se obter ocomposto titular (6,5 g, 54,5 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,40(3H, s), 1,45(3H, s),3,50-3,56(lH, m), 3,77(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12Hz),4,58(2H, s), 7,28-7,38(5H, m).
(9c) 2-(benzilóxi)propano-l ,3-diol
Fórmula 78
<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma solução em metanol (50 ml) do 5-(benzilóxi)-2,2-dimetil-1,3-dioxano (6,5 g, 29,2 mmol) obtido na etapa (9b), adicionou-seDOWEX(R) 50W-X8 (5 g) e isto foi agitado à temperatura ambiente. Após 2horas, a mistura de reação foi filtrada e concentrada para se obter o compostotitular (5,0 g, 93,8 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 3,60-3,65(lH, m), 3,74(2H,dd, J=5, 12Hz), 3,82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,67(2H, s), 7,29-7,40(5H, m).
(9d) 7-(benzilóxi)-5,9-dioxaspiro[3,5]nonano
Fórmula 79
<formula>formula see original document page 94</formula>
A um frasco de fundo redondo contendo uma solução debenzeno (50 ml) do 2-(benzilóxi)propano-l,3-diol (5,0 g, 27,4 mmol) obtidona etapa (9c), ciclobutanona (2,33 ml, 30,6 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (100 mg, 0,53 mmol), acoplando-se um tubo deresfriamento em refluxo equipado com o separador de água Dean-Stark. Amistura foi sub refluxada durante 2 horas. A mistura resultante adicionou-setrietilamina (0,4 ml, 0,72 mmol) e a mistura foi concentrada para se obter umproduto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de heptano,heptano/acetato de etila=5/l) para se obter o composto titular (6,3 g,rendimento: 98,2 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 1,70-1,79(2H, m), 2,20-2,29(4H, m), 3,44-3,50(lH, m), 3,64-3,69(2H, m), 3,92(2H, dd, J=4, 12Hz),4,58(2H, s), 7,27-7,39(5H, m).
(9e) 5,9-dioxaspiro[3,5]nonan-7-ol
Fórmula 80
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução em metanol (269 ml) do 7-(benzilóxi)-5,9-dioxaspiro[3,5]nonano (6,3 g, 26,9 mmol) obtido na etapa (9d), adicionou-sehidróxido de paládio a 20 % (630 mg) e isto foi agitado durante 13 horas emuma atmosfera de hidrogênio. O vaso de reação foi purgado com nitrogênio ea matéria insolúvel foi removida por meio de filtração. O filtrado foiconcentrado para se obter um produto bruto. O produto bruto foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente deeluição: gradiente de heptano, heptano/acetato de etila=5/l) para se obter ocomposto titular (3,42 g, rendimento: 88,2 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,72-1,82(2H, m), 2,21-2,31(4H, m), 2,71-2,88(1H, br), 3,50-3,56(lH, m), 3,71-3,76(2H, m), 3,93-3,98(2H, m).
(9f) 4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 81
<formula>formula see original document page 96</formula>
A uma solução de dimetil formamida (30 ml) do 5,9-dioxaspiro[3,5]nonan-7-ol (1,68 g, 11,7 mmol) obtido na etapa (9e),adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (587 mg, 13,5 mmol sendo que o teorfoi considerado como de 55 %) à temperatura ambiente. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 50 minutos. Após adição de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,84 g, 11,7 mmol) a isto, a mistura foi agitada a80°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e adicionou-sesulfóxido de dimetila (30 ml) e isto foi agitado a 80°C. Após 12 horas,adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (587 mg, 13,5 mmol sendo que o teorfoi considerado como de 55 %) à mistura de reação e agitada a 80°C. Apósuma hora, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente deeluição: gradiente de acetato de etila, acetato de etila/metanol=9/l) para seobter o composto titular (2,00 g, rendimento: 64,4 %) como um óleo amareloclaro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)5ppm; 1,76-1,82(2H, m), 2,24(3H,s), 2,27-2,32(4H, m), 2,54(3H, s), 3,85(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,07(2H, dd, J=3,12Hz), 4,24-4,30(lH, m), 6,62(1H, d, J=7Hz), 8,16(1H, d, J=7Hz).
<formula>formula see original document page 96</formula>
(9g) (4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 82<formula>formula see original document page 97</formula>
O 4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (1,25 g, 4,71 mmol) obtido na etapa (9f) foi misturado com anidridoacético (4,45 ml, 47,1 mmol). Após a mistura ter sido agitada à temperaturaambiente durante uma hora, ela foi resfriada a 0°C. Após adição detrietilamina (656 μΐ, 4,71 mmol), a mistura foi agitada durante uma hora eagitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. Após ser agitada a50°C durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel,solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/heptano=l/3). Ao produtoobtido, adicionou-se metanol (30 ml) e uma solução aquosa de hidróxido desódio 5N (2,24 ml, 11,2 mmol), e a mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio à mistura de reação para ajustar o pH dasolução em cerca de 9 e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foiextraído com acetato de etila três vezes. Camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfatode sódio anidro, filtradas e concentradas para se obter o composto titular (630mg, rendimento: 49,6 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,77-1,85(2H, m), 2,08(3H,s), 2,26-2,35(4H, m), 3,85(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,11(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,38-4,44(1H, m), 4,68(2H, s), 6,72(1H, d, J=6Hz), 8,31(1H, d, J=6Hz).
(9h) 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 83<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução em tetraidrofurano (20 ml) do (4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (630 mg, 2,37 mmol)obtido na etapa (9g) e trietilamina (0,66 ml, 4,74 mmol) foi agitada a -10°C.Após 10 minutos, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (275 μΐ, 3,56mmol) à mesma temperatura e a mistura resultante foi agitada nas mesmascondições durante 30 minutos. Na mistura de reação, despejou-se umasolução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura dereação foi extraída com acetato de etila duas vezes e camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfatode sódio anidro, filtradas e concentradas. Adicionou-se diclorometano (30 ml)ao resíduo para preparar uma solução, e, em seguida, adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (354 mg, 2,36 mmol) à temperatura ambiente.Adicionou-se trietilamina (0,493 ml, 3,54 mmol), e adicionalmente, maismetanol até dissolver-se o 2-mercaptobenzimidazol. Após a mistura de reaçãoter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se NHsílica-gel à mistura de reação, que então foi concentrada. O resíduo foisubmetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila= 1/1, acetato de etila) para se obter ocomposto titular (690 mg, rendimento: 73,6 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,61-1,70(2H, m), 2,13-2,25(4H, m), 2,22(3H, s),3,77(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,02(2H, dd, J=2, 12Hz),4,44-4,48(lH, m), 4,68(2H, s), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,07-7,13(2H, m), 7,37-7,50(2H, m), 8,21(1H, d, J=6Hz).
(9i) 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazolFórmula 84
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução em tolueno (30 ml)/metanol(3 ml) do 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (290 mg, 0,73 mmol) obtido na etapa (9h), adicionou-se umasolução em tolueno/metanol (10:1) de ácido 3-cloroperbenzóico (174 mg,0,65 mmol sendo que o teor foi considerado como de 65 %) a -70°C em umaatmosfera de nitrogênio. Após a mistura ter sido agitada a -50°C durante umahora, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio. Após a mistura ter sido aquecida à temperatura ambiente, a mistura foiextraída com acetato de etila duas vezes. Camadas orgânicas foramcombinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etila, acetato deetila/metanol=9/l). Frações contendo o composto titular foram recolhidascom o uso de acetato de etila e concentradas. Após se ter adicionado éter dedietila ao resíduo, o solvente foi removido por destilação para se obter ocomposto titular (230 mg, rendimento: 76,2 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,60-1,70(2H, m),2,15(3H, s), 2,12-2,25(4H, m), 3,73-3,81(2H, m), 3,98-4,06(2H, m), 4,44-4,49(1H, m), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d, J=14Hz), 6,97(1H, d, J=6Hz),7,25-7,32(2H, m), 7,56-7,70(2H, m), 8,19(1H, d, J=6Hz).
(9j) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 85<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução em etanol (20 ml) do 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (230 mg, 0,56 mmol) obtido na etapa (9i), adicionou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN (0,56 ml, 0,56 mmol) à temperaturaambiente. A mistura foi agitada durante uma hora e então concentrada. Apóso resíduo ter sido submetido a destilação azeotrópica com etanol duas vezes, omesmo foi suspenso com éter de dietila, o sólido resultante foi recolhido pormeio de filtração e secado para se obter o composto titular (190 mg,rendimento: 91 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,13-2,27(4H, m), 2,22(3H, s), 3,74-3,81(2H, m), 3,99-4,06(2H, m), 4,37(1H, d,J=13Hz), 4,42-4,50 (1H, m), 4,85(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,88 (2H, m),6,94(1H, d, J=6Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).
Exemplo 10 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 86
<formula>formula see original document page 100</formula>
(10a) l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetanol
Fórmula 87
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol (3,3 g, 31,1mmol), tetraidro-4H-piran-4-ona (3,12 g, 31,2 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (268 mg, 1,41 mmol) e benzeno (68,3 ml) foi refluxada emum frasco de fundo redondo equipado com um tubo de arrefecimento e Dean-Stark durante 6 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se trietilamina (1 ml) à mistura de reação e a mistura foi concentrada. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(sílica-gel: 200 g, solvente de eluição: gradiente de heptano, heptano/acetatode etila=l/l, 1/3) para se obter o composto titular (3,80 g, rendimento: 64,9%) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,67-1,82(5H, m), 3,35-3,42(2H, m), 3,49-3,57(4H, m), 3,65(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,86(2H, dd, J=4,12Hz), 4,56(1H, t, J=5Hz).
(10b) 2,3-dimetil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridina 1 -óxido
Fórmula 88
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (30 ml) do 1,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetanol (3,80 g, 20,2 mmol) obtido na etapa (10a),adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (770 mg, 19,3 mmol sendo que o teorfoi considerado como de 60 %), à temperatura ambiente. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 30 minutos em uma atmosfera de nitrogênio.Adicionou-se à mistura, 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (2,6 g, 16,5mmol), a mistura foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. Após resfriamento, àtemperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel:200 g, solvente de eluição: gradiente de heptano, heptano/acetato de etila=l/l,1/3, acetato de etila, acetato de etila/metanol=10/l) para se obter o compostotitular (3,38 g, rendimento: 66,2 %) como uma goma amarela clara.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,78(2H, t, J=5Hz),1,85(2H, t, J=5Hz), 2,07-2,20(lH, m), 2,13(3H, s), 2,35(3H, s), 3,52-3,60(4H,m), 3,80(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,04(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz),6,97(1H, d, J=7Hz), 8,08(1H, d, J=7Hz).
(10c) (3 -metil-4-( 1,5,9-trioxaspiro [5,5]undec-3 -ilmetóxi)piridin-2-il)metanol
Fórmula 89
<formula>formula see original document page 102</formula>
O 2,3-dimetil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridina 1-óxido (3,31 g, 10,7 mmol) obtido na etapa (10b) foimisturado com anidrido acético (30 ml, 331 mmol). A mistura foi agitada a850C durante 1 hora e 55 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, amistura de reação foi concentrada. Adicionou-se ao resíduo metanol (50 ml) euma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (30 ml, 150 mmol) e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi separado entre água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido desódio IN, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentradapara se obter o composto titular (1,97 g, rendimento: 59,5 %) como um óleocastanho.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,78(2H, t, J=5Hz),1,85(2H, t, J=5Hz), 2,09-2,20(lH, m), 2,12(3H, s), 3,50-3,62(4H, m),3,82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,14(2H, d, J=7Hz),4,53(2H, d, J=6Hz), 4,99(1H, t, J=6Hz), 6,97(1H, d, J=6Hz), 8,24(1H, d,J=6Hz).
(10d) 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazolFórmula 90
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de diclorometano (desidratado) (20 ml) do (3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metanol (1,26 g,4,07 mmol) obtido na etapa (10c) e trietilamina (1,13 ml, 8,14 mmol),adicionou-se por gotejamento cloreto de metanossulfonila (473 μΐ, 6,11mmol) a de 1°C a 4°C durante 20 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura foi agitada durante 40 minutos nas mesmas condições. A mistura dereação foi despejada em uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonatode sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. Camadasorgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas econcentradas. O resíduo foi misturado com 2-mercaptobenzimidazol (595 mg,3,96 mmol). A mistura foi agitada em metanol (15 ml) à temperaturaambiente durante 17 horas e 45 minutos. Adicionou-se NH sílica-gel (10 g) àmistura de reação e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido acromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 15 g, solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila=50/50, 25/75, acetato de etila, acetato deetila/metanol=10/l) para se obter uma mistura do composto titular e 2-mercaptobenzimidazol. A mistura foi purificada adicionalmente por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 15 g, solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila=50/50, 25/75, acetato de etila, acetato deetila/metanol=10/l). O óleo obtido foi suspenso em hexano, concentrado parase obter o composto titular (994 mg, rendimento de 56,8 %) como umaespuma incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,78(2H, t, J=5Hz),1,85(2H, t, J=5Hz), 2,10-2,20(1H, m), 2,22(3H, s), 3,52-3,60(4H, m),3,82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,15(2H, d, J=7Hz),4,70(2H, s), 6,99(1Η, d, J=6Hz), 7,09-7,16(2Η, m), 7,38-7,53(2Η, br),8,25(1Η, d, J=6Hz), 12,62(1H br s).
(1 Oe) 2-(((3-metil-4-( 1,5,9-trioxaspiro [5,5]undec-3 -ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 91
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução em tolueno (30 ml)-metanol (3 ml) do 2-(((3-metil-4-(l,5,9^rioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)pirídin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (974 mg, 2,21 mmol) obtido na etapa (IOd), adicionou-se porgotejamento solução de tolueno (1 ml)-metanol (1 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (528 mg, 1,99 mmol sendo que o teor foi considerado comode 65 %) a de -65°C durante 5 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura foi agitada durante 55 minutos nas mesmas condições. À mistura dereação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (NH sílica-gel: 20 g, solvente de eluição: gradiente dediclorometano, diclorometano/metanol=10/l). As frações contendo ocomposto titular foram recolhidas com acetato de etila e concentradas. Apósadição de éter de dietila ao resíduo, o solvente foi removido por destilaçãopara se obter o composto titular (725 mg, rendimento: 71,7 %) como umsólido acinzentado claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,78(2H, t, J=5Hz),1,85(2H, t, J=5Hz), 2,05-2,21(lH, m), 2,14(3H, s), 3,48-3,62(4H, m),3,81(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,15(2H, d, J=7Hz),4,71(1H, d, J=14Hz), 4,80(1H, d, J=14Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,26-7,36(2H, m), 7,58-7,72(2H, br), 8,23(1H, d, J=6Hz).(10f) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridm^
Fórmula 92
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução em etanol (15 ml) do 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol(708 mg, 1,55 mmol) obtido na etapa (IOe), adicionou-se uma solução aquosade hidróxido de sódio IN (1,54 ml, 1,55 mmol porque a concentração foiconsiderada como de 1,004M) à temperatura ambiente e a mistura foiconcentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com etanolduas vezes. Após o resíduo ter sido suspenso com éter de dietila, tratado comultrassom, e deixado descansar, o líquido sobrenadante foi removido. Esteprocesso de lavagem foi repetido adicionalmente duas vezes. O resíduo foisecado sob pressão reduzida para se obter o composto titular (635 mg,rendimento: 85,4 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,79(2H, t, J=5Hz),1,85(2H, t, J=5Hz), 2,10-2,23(1H, m), 2,19(3H, s), 3,50-3,62(4H, m), 3,78-3,87(2H, m), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,14(2H, d, J=7Hz), 4,40(1H, d,J=I3Hz), 4,78(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,90(2H, m), 6,96(1H, d, J=6Hz), 7,42-7,48(2H, m), 8,29(1H, d, J=6Hz).
Exemplo 11 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 93
<formula>formula see original document page 105</formula>(11 a)(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol
Fórmula 94
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol (4,09 g, 38,5mmol), acetona (130 ml, 1768 mmol) e ácido perclórico a 70 % (1,37 g, 9,55mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Após o pH dareação ter sido ajustado com amônia aquosa concentrada em 9, a mistura dereação foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (sílica-gel: 100 g, solvente de eluição: gradiente deheptano, heptano/acetato de etila=l/3) para se obter o composto titular (4,83g, rendimento: 85,8 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,29(3H, s), 1,30(3H, s),1,64-1,74(1H, m), 3,35-3,41(2H, m), 3,61(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,82(2H, dd,J—4, 12Hz), 4,54(1H, t, J=5Hz).
(Ilb) 2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 95
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução em diclorometano (desidratado) (150 ml) deuma 2,3,5-colidina (11,0 g, 90,8 mmol), ácido 3-cloroperbenzóico (24,8 g,93,4 mmol sendo que o teor foi considerado como de 65 %) a I0C em umaatmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada, enquanto que a temperatura20 foi gradualmente elevada à temperatura ambiente durante 13,5 horas. Após amistura de reação ter sido concentrada, o resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 200 g, solvente deeluição: gradiente de heptano/acetato de etila=50/50, acetato de etila, acetatode etila/metanol=20/l) para se obter um produto bruto do composto titular25 como um óleo amarelo claro. Após o produto bruto ter sido diluído comacetato de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 300 g, solvente deeluição: gradiente de heptano, heptano/acetato de etila=50/50, acetato de etila,acetato de etila/metanol=20/l) para se obter o composto titular (11,0 g,rendimento: 88,3 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,15(3H, s), 2,23(3H, s),2,27(3H, s), 6,97(1H, s), 7,99(1H, s).
(11c) 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina 1-óxido
Fórmula 96
<formula>formula see original document page 107</formula>
O 2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido (11,0 g, 80,2 mmol) obtido naetapa (Ilb) foi misturado com ácido sulfúrico (34,1 g, 348 mmol). Apósadição por gotejamento de ácido nítrico fumegante (5,50 ml, 133 mmol) a estamistura, à temperatura ambiente, a mistura foi agitada a 80°C durante 9 horas.A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida,despejada sobre gelo. A solução aquosa obtida foi extraída com clorofórmiotrês vezes. Camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato demagnésio anidro, filtradas e concentradas para se obter o composto titular(13,6 g, rendimento: 93,1 %) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,16(3H, s), 2,20(3H, s),2,36(3H, s), 8,35(1H, s).
(11d) 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 97
<formula>formula see original document page 107</formula>O 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina 1-óxido (13,4 g, 73,6 mmol)obtido na etapa (Ilc) foi adicionado a cloreto de acetila (80 ml, 1,125 mmol)a -30°C em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a -30°C àtemperatura ambiente durante 4 horas e 20 minutos. Após a mistura de reaçãoter sido concentrada, o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna emsílica-gel (NH sílica-gel: 300 g, solvente de eluição: gradiente de heptano,heptano/acetato de etila=50/50, acetato de etila, acetato deetila/metanol=10/l) para se obter frações contendo um produto puro docomposto titular e frações contendo um produto bruto do composto titular.
As frações contendo um produto bruto do composto titularforam concentradas. O resíduo foi suspenso em acetato de etila e oprecipitado resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com acetatode etila e éter de dietila para se obter o composto titular (Lote A, 1,58 g) comoum sólido branco. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido emclorofórmio e lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado econcentrado. O resíduo foi suspenso em éter de dietila. O precipitadoresultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com éter de dietila parase obter o composto titular (Lote B5 2,69 g) como um sólido castanho claro.
As frações contendo um produto puro do composto titularforam concentradas. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado comuma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, secado sobresulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para se obter o composto titular(Lote C, 6,56 g) como um sólido branco claro.
O rendimento dos compostos titulares obtidos de 3 lotes foi de85,7 % no total.
Lote A: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,24(3H, s),2,35(3H, s), 2,39(3H, s), 8,25(1H, s).
Lote B: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,24(3H, s),2,35(3H, s), 2,39(3Η, s), 8,25(1Η, s).
Lote C: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,24(3Η, s),2,35(3Η, s), 2,39(3Η, s), 8,25(1Η, s).
(1 le) 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 98
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (50 ml) do (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (4,78 g, 32,7 mmol) obtido na etapa (11a),adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (1,26 g, 31,5 mmol sendo que o teorfoi considerado como de 60 %), à temperatura ambiente. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 15 minutos em uma atmosfera de nitrogênio.
Adicionou-se à mistura, o 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido (Lote C, 4,50g, 26,2 mmol) obtido na etapa (1 ld) e a mistura foi agitada a 60°C durante 8horas e 10 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura dereação foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (ΝΉ sílica-gel: 300 g, solvente de eluição: gradiente deheptano, heptano/acetato de etila=l/l, 1/3, acetato de etila, acetato deetila/metanol=10/l) para se obter o composto titular (5,06 g, rendimento: 68,6%) como um óleo amarelo.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s),2,05-2,13(1H, m), 2,14(3H, s), 2,17(3H, s), 2,31(3H, s), 3,77-3,86(4H, m),4,01(2H, dd, J=4, 12Hz), 8,07(1H, s).
(1 lf) (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 99<formula>formula see original document page 110</formula>
O 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido (5,06 g, 18 mmol) obtido na etapa (lie) foi misturadocom anidrido acético (50 ml, 529 mmol) e a mistura foi agitada a 85°Cdurante 1,5 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura dereação foi concentrada. Adicionou-se metanol (50 ml) e uma solução aquosade hidróxido de sódio 5N (50 ml, 250 mmol) ao resíduo e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi separado entre água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN duasvezes e secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada parase obter o composto titular (3,02 g, rendimento: 59,6 %) como um óleocastanho.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s),2,05-2,16(1H, m), 2,20(6H, s), 3,82(2H, dd, J=6, 12Hz). 3,86(2H, d, J=8Hz),4,02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,51(2H, d, J=6Hz), 4,98(1H, t, J=6Hz), 8,16(1H, s).
(11g) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 100
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (15 ml) do (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (504 mg, 1,79 mmol)obtido na etapa (Ilf) e trietilamina (500 μΐ, 3,58 mmol), adicionou-se porgotejamento cloreto de metanossulfonila (208 μΐ, 2,69 mmol) a de 1°C a 3°Cdurante 15 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foiagitada durante 1 hora e 25 minutos nas mesmas condições. Após adição de 2-mercaptobenzimidazol (271 mg, 1,8 mmol), a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 64 horas e 20 minutos. A mistura de reação foiseparada entre acetato de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 30 g, solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila=42/58, 22/78, acetato de etila) para seobter o composto titular (442 mg, rendimento: 59,7 %) como uma espumaincolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s),2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,87(2H,d, J=7Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,69(2H, s), 7,09-7,16(2H, m), 7,41-7,50(2H,m), 8,18(1H, s).
(11h) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 101
A uma solução em tolueno (20 ml)-metanol (2 ml) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (424 mg, 1,03 mmol) obtido na etapa (llg), adicionou-se porgotejamento uma solução em tolueno (1 ml)-metanol (1 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (246 mg, 0,927 mmol sendo que o teor foi consideradocomo de 65 %) a -65°C durante 5 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura foi agitada durante 45 minutos nas mesmas condições. A mistura dereação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel:20 g, solvente de eluição: gradiente de diclorometano,diclorometano/metanol=10/l). As frações contendo o composto titular foramrecolhidas com acetato de etila e concentradas. Ao resíduo adicionou-se éterde dietila. O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração elavado com éter de dietila para se obter o composto titular (274 mg,rendimento: 61,9 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s),2,02-2,13(lH, m), 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 3,74-3,84(4H, m), 4,00(2H, dd,J=4, 12Hz), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 7,26-7,33(2H, m),7,60-7,70(2H, m), 8,18(1H, s).
(11i) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 102
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol(274 mg, 0,638 mmol) obtido na etapa (llh), adicionou-se uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio IN (635 μΐ, 0,638 mmol porque a concentraçãofoi considerada como sendo de 1,004M) à temperatura ambiente e a misturafoi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com etanolduas vezes. Após o resíduo ter sido suspenso em éter de dietila, a mistura foitratada com ultrassom e concentrada para se obter o composto titular (260 mg,rendimento: 90,3 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s),2,03-2,14(1H, m), 2,20(3H, s), 2,21(3H, s), 3,76-3,87(4H, m), 4,00(2H, dd,J=4, 11 Hz), 4,39(1H, d, J=13Hz), 4,75(1H, d, J=13Hz), 6,81-6,91(2H, m),7,40-7,48(2H, m), 8,23(1H, s).
Exemplo 12 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5 -il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 103
<formula>formula see original document page 113</formula>
4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 104
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (30 ml) do (2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (3,27 g, 22,4 mmol) obtido separadamente damesma maneira que na etapa (Ila) no exemplo 11, adicionou-se hidreto desódio, em óleo (837 mg, 20,9 mmol sendo que o teor foi considerado como de60 %) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 15 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se à mistura,4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (3,03 g, 19,2 mmol), e a mistura foiagitada a 60°C durante 3 horas e 20 minutos. Após resfriamento à temperaturaambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 250 g, solventede eluição: gradiente de acetato de etila, acetato de etila/metanol=10/l) parase obter o composto titular (3,84 g, rendimento: 74,8 %) como um sólidocastanho claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,31(3H, s), 1,35(3H, s),2,00-2,12(1H, m), 2,12(3H, s), 2,33 (3H, s), 3,74(2H, dd, J=6, 12Hz),3,97(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,08(2H, d, J=7Hz), 6,94(1H, d, J=7Hz), 8,05(1H, d,J=7Hz).
(12b) (4-((2,2-dimetil-1,3 -dioxan-5 -il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 105
<formula>formula see original document page 114</formula>
O 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina1-óxido (3,84 g, 14,4 mmol) obtido na etapa (12a) foi misturado com anidridoacético (50 ml, 530 mmol). A mistura foi agitada a 85°C durante 1,5 hora.Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foiconcentrada. Ao resíduo, adicionou-se metanol (50 ml) e uma solução aquosade hidróxido de sódio 5N (20 ml, 100 mmol) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi concentradae o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN duas vezes, secadasobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter o compostotitular (2,97 g, rendimento: 77,2 %) como um sólido castanho.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,31 (3H, s), 1,34(3H, s),2,03-2,14(1H, m), 2,10(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12Hz). 3,98(2H, dd, J=4,12Hz), 4,10(2H, d, J=7Hz), 4,51(2H, d, J=5Hz), 4,97(1H, t, J=5Hz), 6,95(1H,d, J=6Hz), 8,22(1H, d, J=6Hz).
(12c) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3 -dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 106<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução em diclorometano (desidratado) (20 ml) do (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (1,03 g, 3,85mmol) obtido na etapa (12b) e trietilamina (1,07 ml, 7,7 mmol), adicionou-sepor gotejamento cloreto de metanossulfonila (447 μΐ, 5,78 mmol) a umatemperatura de 1°C a 4°C durante 10 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Amistura foi agitada durante uma hora e 25 minutos nas mesmas condições. Amistura de reação foi despejada em uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano. Camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfatode sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi misturado com 2-mercaptobenzimidazol (586 mg, 3,9 mmol) e a mistura foi agitada emmetanol (20 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas e 40 minutos.
Adicionou-se NH sílica-gel (15 g) à mistura de reação, que então foiconcentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel(NH sílica-gel: 20 g, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato deetila=l/l, 1/3, acetato de etila) para se obter uma mistura do composto titulare 2-mercaptobenzimidazol. A mistura foi purificada adicionalmente por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 30 g, solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila=50/50, 25/75, acetato de etila) para seobter o composto titular (771 mg, rendimento: 50,1 %) como uma espumaincolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s),2,03-2,15(lH, m), 2,20(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12Hz). 3,98(2H, dd, J=4,12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz), 4,68(2H, s), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,06-7,14(2H,m), 7,35-7,51(2H, br), 8,23(1H, d, J=6Hz), 12,60 (1H, br s).
(12d) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 107
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução em tolueno (45 ml)-metanol (5 ml) do 2-(((4-((2,2-dimetil-13-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazol (766 mg, 1,92 mmol) obtido na etapa (12c), adicionou-se porgotejamento uma solução em tolueno (0,5 ml)-metanol (0,5 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (459 mg, 1,73 mmol sendo que o teor foi considerado comode 65 %) a -65 0C durante 5 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura foi agitada nas mesmas condições durante uma hora e 20 minutos. Amistura de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila eclorofórmio (três vezes). Camadas orgânicas foram combinadas, secadassobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel:30 g, solvente de eluição: gradiente de diclorometano,diclorometano/metanol=20/l). As frações contendo o composto titular foramrecolhidas, concentradas para se obter o composto titular (688 mg,rendimento: 86,2 %) como uma espuma castanha clara.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s),2,03-2,12(1H, m), 2,12(3H, s), 3,75(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,98(2H, dd, J=4,12Hz), 4,11 (2H, d, J=7Hz), 4,69(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d, J=14Hz),6,97(1H, d, J=6Hz), 7,24-7,34(2H, m), 7,57-7,70(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
(12e) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-l H-benzimidazol
Fórmula 108<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (688mg, 1,66 mmol) obtido na etapa (12d), adicionou-se uma solução aquosa dehidróxido de sódio IN (1,65 ml, 1,66 mmol porque a concentração foiconsiderada como sendo de 1,004M), à temperatura ambiente, e a mistura foiconcentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com etanolduas vezes. Após o resíduo ter sido suspenso em éter de dietila, a mistura foitratada com ultrassom e deixada descansar. Em seguida, o líquidosobrenadante foi removido. Este processo de lavagem foi repetidoadicionalmente duas vezes e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para seobter o composto titular (701 mg, rendimento: 96,5 %) como um sólidobranco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,32(3H, s), 1,34(3H, s),2,04-2,13(1H, m), 2,17(3H, s), 3,72-3,81(2H, m), 3,98(2H, dd, J=4, 12Hz),4,10(2H, d, J=7Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz), 4,76(1H, d, J=I3Hz), 6,80-6,89(2H, m), 6,94(1H, d, J=5Hz), 7,39-7,47(2H, m), 8,28(1H, d, J=5Hz).
Exemplo 13 - sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 109
<formula>formula see original document page 117</formula>
(13a) 5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetanol
Fórmula 110<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol (5,58 g, 52,6mmol), ciclobutanona (3,69 g, 52,6 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (550 mg, 2,89 mmol) e benzeno (92,9 ml) foi refluxada emum frasco de fundo redondo equipado com um tubo de resfriamento e Dean-Stark durante 8 horas e 35 minutos. Após a mistura de reação ter sidoresfriada à temperatura ambiente, adicionou-se trietilamina (1 ml) à misturade reação e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 300 g, solvente de eluição:gradiente de heptano, heptano/acetato de etila=l/l). As frações contendo ocomposto titular foram recolhidas com acetato de etila e concentradas. Oresíduo foi dissolvido em éter de dietila e, então, a mistura foi concentradapara se obter o composto titular (6,08 g, rendimento: 73,1 %) como um óleoamarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,58-1,68(2H, m), 1,68-1,77(1H, m), 2,07-2,16(4H, m), 3,32-3,39(2H, m), 3,52(2H, dd, J=7, 12Hz),3,78(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,56(1H, t, J=5Hz).
(13b) 4-(5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetóxi)-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 111
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (20 ml) do 5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetanol (2,20 g, 13,9 mmol) obtido na etapa (13a),adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (524 mg, 13,1 mmol sendo que o teorfoi considerado como de 60 %) à temperatura ambiente. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 45 minutos em uma atmosfera de nitrogênio.Adicionou-se à mistura, 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido (Lote C, 1,94 g,11,3 mmol) obtido na etapa (1 ld) no exemplo 11, a mistura foi agitada a 60°Cdurante 2 horas e 50 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, amistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 100 g, solvente deeluição: gradiente de heptano, heptano/acetato de etila=l/l, acetato de etila,acetato de etila/metanol=20/l) para se obter o composto titular (1,97 g,rendimento: 59,4 %) como um óleo castanho.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,60-1,71(2H, m), 2,07-2,22(5H, m), 2,12(3H, s), 2,16(3H, s), 2,30(3H, s), 3,74(2H, dd, J=I, 12Hz),3,78(2H, d, J=7Hz), 3,94(2H, dd, J=4, 12Hz), 8,05(1H, s).
(13c) (4-(5,9-dioxasprio[3,5 ]non-7-ilmetóxi)-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 112
<formula>formula see original document page 119</formula>
O 4-(5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetóxi)-2,3,5-trimetilpiridina1-óxido (1,97 g, 6,72 mmol) obtido na etapa (13b) foi misturado com anidridoacético (20 ml, 212 mmol). A mistura foi agitada a 85°C durante 1,5 hora.Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foiconcentrada. Ao resíduo, metanol (20 ml) e adicionou-se uma solução aquosade hidróxido de sódio 5N (20 ml, 100 mmol) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N,secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para se obtero composto titular (1,69 g, rendimento: 85,7 %) como um óleo castanho.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,08-2,25(5H, m), 2,18(6Η, s), 3,75(2Η, dd, J=6, 12Hz). 3,83(2Η, d, J=7Hz),3,95(2Η, dd, J=4, 12Hz), 4,50(2Η, d, J=5Hz), 4,97(1Η, t, J=5Hz), 8,14(1H, s).
(13d) 2-(((4-(5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 113
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução em diclorometano (desidratado) (15 ml) etetraidrofurano (5 ml) do (4-(5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (450 mg, 1,53 mmol) obtido na etapa (13c) etrietilamina (427 μΐ, 3,06 mmol), adicionou-se por gotejamento cloreto demetanossulfonila (178 μΐ, 2,3 mmol) a de 1°C a 4°C durante 10 minutos emuma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 50 minutos nasmesmas condições. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosasaturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano. Camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfatode sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi misturado com 2-mercaptobenzimidazol (235 mg, 1,56 mmol) e a mistura foi agitada emmetanol (20 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos.Adicionou-se NH sílica-gel (15 g) à mistura de reação, que então foiconcentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel(sílica-gel: 30 g, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato deetila=42/58, 22/78, acetato de etila) ao composto titular (507 mg, rendimento:77,9 %) como uma espuma incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,60-1,71(2H, m), 2,08-2,22(5H, m), 2,19(3H, s), 2,28(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,84(2H, d,J=7Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,69(2H, s), 7,06-7,19(2H, m), 7,37-<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução em tolueno (20 ml)-metanol (2 ml) do 2-(((4-(5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (499 mg, 1,17 mmol) obtido na etapa (13d), adicionou-se porgotejamento uma solução em tolueno (1 ml)-metanol (1 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (280 mg, 1,05 mmol sendo que o teor foi considerado comode 65 %) a -65°C durante 5 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura foi agitada nas mesmas condições durante 55 minutos. A mistura dereação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel:20 g, solvente de eluição: gradiente de diclorometano,diclorometano/metanol=20/l). As frações contendo o composto titular foramrecolhidas com acetato de etila, e concentradas. Ao resíduo adicionou-se éterde dietila e então a mistura foi concentrada para se obter o composto titular(445 mg, rendimento: 86,1 %) como uma espuma incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,06-2,23(5H, m), 2,14(3H, s), 2,18(3H, s), 3,67-3,82(4H, m), 3,93(2H, dd, J=4,12Hz), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d, J=14Hz), 7,25-7,34(2H, m), 7,58-7,70(2H, m), 8,18(1H, s).
(13f) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 115
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do 2-(((4-(5,9-dioxasprio[3,5]non-7-ilmetóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (445 mg, 1,01 mmol) obtido na etapa (13e), adicionou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN (1,01 ml, 1,01 mmol porque aconcentração foi considerada como sendo de 1,004M) à temperatura ambientee a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópicacom etanol duas vezes. Após o resíduo ter sido suspenso com éter de dietila, amistura foi tratada com ultrassom e concentrada para se obter o compostotitular (420 mg, rendimento: 89,7 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,58-1,70(2H, m), 2,07-2,25(5H, m), 2,19(6H, s), 3,68-3,82(4H, m), 3,94(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,34-4,41(1H, m), 4,70-4,77(lH, m), 6,82-6,89(2H, m), 7,41-7,47(2H, m),8,22(1H, s).
Exemplo 14 - sal de sódio de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 116
<formula>formula see original document page 122</formula>
(14a) 4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3 -dioxolan-4-il)metóxi)-2,3 -dimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 117<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (48 ml) do ((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metanol (4,87 g, 39,7 mmol), hidreto de sódio, emóleo (1,73 g, 39,6 mmol sendo que o teor foi considerado como de 55 %) àtemperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (4,8 g, 30,5 mmol), a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Apósresfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetatode etila/metanol) para se obter o composto titular (10,5 g, rendimento: 136 %)como um óleo amarelo.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,40(3H, s), 1,45(3H, s),2,21(3H, s), 2,54(3H, s), 3,93(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,01(1H, dd, J=5, 10Hz),4,07(1H, dd, J=5, 10Hz), 4,17(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,48(1H, quint, J=6Hz),6,65(1H, d, J=8Hz), 8,15(1H, d, J=8Hz).
(14b) (4-(((4R)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 118
<formula>formula see original document page 123</formula>
O 4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (10,5 g, 41,5 mmol) obtido na etapa (14a) foimisturado com anidrido acético (20 ml). A mistura foi agitada a 80°C duranteuma hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se metanol (40 ml) euma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (20 ml) e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentradae o resíduo foi repartido entre uma solução salina saturada e acetato de etila.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromátografia de colunaem sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/metanol) parase obter o composto titular (3,77 g, rendimento: 41,9 %) como um óleoamarelo.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,41(3H, s), 1,46(3H, s),2,05(3H, s), 3,95(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,03(1H, dd, J=5, 10Hz), 4,11(1H, dd,J=5, 10Hz), 4,18(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,49(1H, quint, J=6Hz), 4,65(2H, s),4,84(1H, bs), 6,71(1H, d, J=8Hz), 8,29(1H, d, J=8Hz).
(14c) 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 119
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (desidratado), (50 ml) do(4-(((4R)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol(3,77 g, 14,9 mmol) obtido na etapa (14b) e trietilamina (4,15 ml, 29,8 mmol),adicionou-se por gotejamento cloreto de metanossulfonila (1,73 ml, 22,4mmol) sob resfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio, e amistura foi agitada durante 1,5 hora nas mesmas condições. A mistura dereação foi despejada em uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonatode sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação. Doresíduo obtido (3,8 g, o rendimento de um produto bruto: 77 %), recolheu-seuma porção de 1,2 g (3,62 mmol) e dissolvida em etanol (20 ml), e adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (598 mg, 3,98 mmol) a isto e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi despejadaem uma solução aquosa saturada do hidrogeno carbonato de sódio e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila) para se obter o composto titular (580mg, rendimento: 41,6 %) como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400MHz, CD3OD)ôppm; 1,37(3H, s), 1,39(3H, s),2,33(3H, s), 3,94(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,19(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,32(1H, dd,J=5, 11Hz), 4,40(1 H, dd, J=4, 11Hz), 4,52-4,60(lH, m), 4,75(2H, s), 7,25(2H,dd, J=3, 6Hz), 7,39(1H, d, J=8Hz), 7,53(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,47(1H, d,J=8Hz).
(14d) 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3 -dioxolan-4-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 120
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução em tolueno-metanol (10:1) (22 ml) do 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol (580 mg, 1,5 mmol) obtido na etapa (14c), adicionou-se porgotejamento uma solução em tolueno-metanol (10:1) (11 ml) de ácido 3-cloroperbenzóico (353 mg, 1,33 mmol sendo que o teor foi considerado comode 65 %) a de -50°C a -60°C durante 5 minutos em uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi agitada na mesma condição durante 3 horas. Amistura de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiconcentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato deetila/metanol) para se obter o composto titular (330 mg, rendimento: 54,8 %)como uma espuma amarela clara. Este composto foi convertido a um sal desódio de acordo com a operação abaixo e confirmada quanto a sua estrutura.(14e) sal de sódio de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 121
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução em etanol (6 ml) do 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3 -dioxolan-4-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol(330 mg, 822 μπιοί) obtido na etapa (14d), adicionou-se uma solução aquosade hidróxido de sódio IN (822 μΐ, 822 μπιοί) à temperatura ambiente e amistura foi agitada durante 30 minutos. Após a mistura ter sido concentrada ese ter adicionado éter de dietila ao resíduo, a mistura foi tratada comultrassom. O sólido gerado foi recolhido por meio de filtração em umaatmosfera de nitrogênio. O sólido foi secado sob pressão reduzida para seobter o composto titular (314 mg, rendimento: 90,2 %) como um sólidoamarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,30(3H, s), 1,36(3H, s),2,19(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,02-4,14(3H, m), 4,37(1H, d, J=14Hz),4,43(1H, quint, J=6Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6Hz),6,93(1H, d, J=6Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,36(1H, d, J=6Hz).
(14f) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 122
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução em tolueno (desidratado)(0,5 ml) e água (1,73μΐ, 95,9 μπιοί) solução mista do 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (84 mg, 218 μπιοί)obtido na etapa (14c), adicionou-se tartarato de L(+)-dietila (32,9 μΐ, 192μmol) e isto foi agitado a 50°C durante 15 minutos em uma atmosfera denitrogênio. Adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (28,3 μΐ, 95,9 μπιοί) àmistura de reação e isto foi agitado durante mais uma hora. Após a mistura dereação ter sido resinada sobre gelo, adicionou-se por gotejamento N5N-diisopropiletilamina (33,4 μΐ, 192 μηιοί) e hidroperóxido de cumeno (121 μΐ,654 μmol sendo que o teor foi considerado como de 80 %) em uma atmosferade nitrogênio e isto foi agitado a 0°C à temperatura ambiente durante 17horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foiremovido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente deeluição: gradiente de acetato de etila/metanol) para se obter o composto titular(45 mg, rendimento: 51,4 %) como uma espuma amarela clara. Este compostofoi convertido a um sal de sódio de acordo com a operação abaixo e teve suaestrutura confirmada.
(14g) sal de sódio de um isômero óptico (com tempo deretenção curto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 123
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução em etanol (3 ml) de um isômero óptico (comtempo de retenção curto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (45 mg, 112μmol) obtido na etapa (14f), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxidode sódio IN (112 μl, 112 μmol) à temperatura ambiente e a mistura foiagitada durante 30 minutos. Após a mistura ter sido concentrada e seadicionado éter de dietila ao resíduo, a mistura foi tratada com ultrassom. Osólido gerado foi recolhido por meio de filtração em uma atmosfera denitrogênio. O sólido foi secado sob pressão reduzida para se obter o compostotitular (22 mg, rendimento: 46,4 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,30(3H, s), 1,35(3H, s),2,19(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,02-4,14(3H, m), 4,37(1H, d, J=13Hz),4,42(1H, quint, J=5Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6Hz),6,93(1H, d, J=6Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,26(1H, d, J=6Hz).HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,3 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 31,6 minutos,excesso diaestereomérico: 92 % de [diastereomeric excess]
(14h) Isômero óptico (com tempo de retenção longo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 124
<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução em tolueno (desidratado)(1,0 ml) e água (3,5μl, 194 μmol) do 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-l H-benzimidazol (170 mg, 441 μmol) obtido naetapa (14c), adicionou-se tartarato de D-(-)-dietila (66,6 μl, 389 μmol) e istofoi agitado a 50°C durante 15 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura de reação adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (57,3 μl, 194μmol) e isto foi agitado durante mais uma hora. Após a mistura de reação tersido resfriada sobre gelo, adicionou-se por gotejamento N,N-diisopropiletilamina (67,6 μΐ, 389 μιποί) à mistura de reação e hidroperóxidode cumeno (245 μΐ, 1,32 mmol sendo que o teor foi considerado como de 80%) a isto em uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada a O0C àtemperatura ambiente durante 17 horas. Uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e extraídacom acetato de etila. Após a camada orgânica ter sido secada sobre sulfato desódio e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NHsílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/metanol) para seobter o composto titular (104 mg, rendimento: 58,7 %) como uma espumaamarela clara. Este composto foi convertido a um sal de sódio de acordo comas operações abaixo e teve sua estrutura confirmada.
(14i) sal de sódio do isômero óptico (com tempo de retençãolongo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 125
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução em etanol (3 ml) do isômero óptico (comtempo de retenção longo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (104 mg, 259μmol) obtido na etapa (14h), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxidode sódio IN (259 μΐ, 259 μιηοΐ) à temperatura ambiente e a mistura foiagitada durante 30 minutos. Após a mistura ter sido concentrada e seadicionado éter de dietila ao resíduo, a mistura foi tratada com ultrassom. Osólido gerado foi recolhido por meio de filtração em uma atmosfera denitrogênio. O sólido foi secado sob pressão reduzida para se obter o compostotitular (99 mg, rendimento: 90 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,30(3H, s), 1,35(3H, s),2,19(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,02-4,14(3H, m), 4,37(1H, d, J=13Hz),4,42(1H, quint, J=5Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,88(2H, m), 6,93(1H, d,J=6Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6Hz).HPLC:
(Condições) coluna: CfflRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,3 ml/min, Detecção: UY (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 35,9 minutos,excesso diaestereomérico: 89 % de
Exemplo 15 - Um sal de sódio de um isômero óptico (comtempo de retenção longo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 126
<formula>formula see original document page 130</formula>
(15a) Isômero óptico (com tempo de retenção longo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
Fórmula 127
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma suspensão em tolueno (desidratado)(2,8 ml)-água (1,4 μΐ,0,0777 mmol) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmol) obtido da mesmamaneira que nas etapas de (Ia) a (Ie) do Exemplo 1 e tartarato de D-(-)-dietila(47 μl, 0,275 mmol) foi agitada a 50°C durante 30 minutos em uma atmosferade nitrogênio. Adicionou-se também tolueno (desidratado)(l,2 ml) à mistura,que foi agitada durante 30 minutos nas mesmas condições. Adicionou-seisopropóxido de titânio(IV) (37 μΐ, 0,125 mmol) e a mistura resultante foiagitada durante uma hora nas mesmas condições. Após resfriamento àtemperatura ambiente e adição de N,N-diisopropiletilamina (35 μl, 0,201mmol) à mistura, a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos sobresfriamento com gelo. Após adição por gotejamento de hidroperóxido decumeno (360 μl, 1,95 mmol sendo que o teor foi considerado como de 80 %)a uma temperatura interna de 0°C a 2°C, durante 5 minutos, a mistura foiagitada a uma temperatura interna de 0°C a 30C durante 4 horas. Após areação ter sido terminada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, adicionou-se acetato de etila e água a isto. A camadaaquosa separada foi extraída com acetato de etila. Camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com água, uma solução salina saturada, secadas sobresulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo obtido foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente deeluição: gradiente de acetato de etila/metanol·= 1/0-4/1). Frações desejadasforam concentradas para se obter o composto titular (203 mg, teor: 88,9 %,rendimento: 69,4 %) como uma espuma castanha clara.
RMN 'H(400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s),2,13(3H, s), 3,48(2H, d, J=IlHz), 3,58(2H, d, J=IlHz), 4,08(2H, d, J=4Hz),4,69(1H, d, J=14Hz), 4,77(1H, d, J=14Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,97(1H, d,J=6Hz), 7,24-7,32(2H, m), 7,58-7,67(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 18,9 minutos,excesso enanciomérico: 87 %ee
(15b) Um sal de sódio do isômero óptico (com tempo deretenção longo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazolFórmula 128
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução em etanol (3 ml) de um isômero óptico (comtempo de retenção longo) do 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (200 mg, teor: 88,9 %, 0,428mmol) obtido na etapa (15a), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxidode sódio IN (428 μΐ, 0,428 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foiagitada durante 10 minutos nas mesmas condições. Após a mistura ter sidoconcentrada e se ter adicionado etanol ao resíduo, a mistura foi submetida adestilação azeotrópica e suspensa com éter de dietila. A suspensão foi tratadacom ultrassom e deixado descansar. O líquido sobrenadante foi removido eentão o resíduo foi secado para se obter o composto titular (145 mg, 77,4 %de rendimento) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,68(3H, s), 1,11(3H, s),2,17(3H, s), 3,48(2H, d, J-11Hz), 3,58(2H, d, J=IlHz), 4,06(2H, d, J=4Hz),4,37(1H, d, J=13Hz), 4,80(1H, d, J=13Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,81-6,88(2H,m), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 18,4 minutos,excesso enanciomérico: 87,4 %ee
rotação específica: aD23:>=-123,83(c=0,5, EtOH)
Exemplo 16 - sal de sódio de isômero óptico (com tempo deretenção curto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolFórmula 129
<formula>formula see original document page 133</formula>
(16a) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
Fórmula 130
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma suspensão em tolueno (desidratado)(4,0 ml)-água (1,4 μΐ,0,0777 mmol) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmol) obtida da mesmamaneira que nas etapas de (Ia) a (Ie) do Exemplo 1 e tartarato de L-(+)-dietila (47 μΐ, 0,274 mmol) foi agitada a 50°C durante 10 minutos em umaatmosfera de nitrogênio. Adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (37 μΐ,0,125 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante uma hora nas mesmascondições. Após resfriamento à temperatura ambiente adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (35 μΐ, 0,201 mmol) à mistura, e a mistura resultante foiagitada durante 15 minutos sob resfriamento com gelo. Após se ter adicionadopor gotejamento hidroperóxido de cumeno (360 μΐ, 1,95 mmol sendo que oteor foi considerado como de 80 %) a uma temperatura interna de 0°C a 2°C,durante 5 minutos, a mistura foi agitada a uma temperatura interna de 0°C a3°C durante 4 horas. Após a reação ter sido terminada com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, adicionou-se acetato deetila e água a isto. A camada aquosa separada foi extraída com acetato deetila. Camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e uma soluçãosalina saturada, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. Oresíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (ΝΉ sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato deetila/metanol=l/0-4/l). Frações desejadas foram concentradas para se obter ocomposto titular (208 mg, teor: 90,9 %, rendimento: 72,7 %) como umaespuma castanha clara.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s),2,13(3H, s), 3,48(2H, d, J=IlHz), 3,58(2H, d, J=IlHz), 4,08(2H, d, J=4Hz),4,68(1H, d, J=14Hz), 4,77(1H, d, J=14Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,97(1H, d,J=6Hz), 7,22-7,32(2H, m), 7,57-7,68(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 15,2 minutos,excesso enanciomérico: 84,2 %ee
(16b) Um sal de sódio do isômero óptico (com tempo deretenção curto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 131
<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma solução em etanol (3 ml) do isômero óptico (comtempo de retenção curto) do 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (206 mg, conteúdo: 90,9 %,0,451 mmol) obtido na etapa (16a), adicionou-se uma solução aquosa dehidróxido de sódio IN (451 μl, 0,451 mmol) à temperatura ambiente e amistura foi agitada durante 15 minutos nas mesmas condições. Após a misturade reação ter sido concentrada e se ter adicionado etanol ao resíduo, a misturafoi submetida a destilação azeotrópica e suspensa com éter de dietila. Asuspensão foi tratada com ultrassom e deixada descansar. O líquidosobrenadante foi removido e então o resíduo foi secado para se obter ocomposto titular (126 mg, 63,9 % de rendimento) como um sólido amareloclaro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s),2,17(3H, s), 3,48(2H, d, J=IlHz), 3,58(2H, d, J=IlHz), 4,06(2H, d, J=4Hz),4,36(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d, J=13Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,79-6,87(2H,m), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 15,8 minutos,excesso enanciomérico: 85,0 %ee
rotação específica: oíd" ! =+116,94(c=0,5, EtOH)
Exemplo 17 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção curto) de sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 132
<formula>formula see original document page 135</formula>
(17a) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((3-metil-4-( 1,5,9-trioxaspiro [5,5]undec-3 -ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1H-benzimidazol
Fórmula 133<formula>formula see original document page 136</formula>
A uma solução em tolueno (desidratado)(l,5 ml)-água (1,47μl, 81,5 μmol) do 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (300 mg, 679 μmol) obtidoseparadamente da mesma maneira como descrito nas etapas de (10a) a (10d)do Exemplo 10, adicionou-se tartarato de L-(+)-dietila (51,2 μl, 299 μmol) e amistura foi agitada a 50°C durante 5 minutos em uma atmosfera denitrogênio. Adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (40,1 μl, 136 μmol) e amistura resultante foi agitada durante mais uma hora. Após resfriamento sobregelo adicionou-se por gotejamento N,N-diisopropiletilamina (37,8 μl, 217μmol), e hidroperóxido de cumeno (376 μl, 2,04 mmol sendo que o teor foiconsiderado como de 80 %) em uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foiagitada a 0°C à temperatura ambiente durante 5,5 horas. Após se teradicionado uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, amistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido por destilação sobpressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografiade coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição: gradiente deacetato de etila/metanol) para se obter o composto titular (256 mg,rendimento: 82,4 %) como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,85(2H, t, J=5Hz),2,01(2H, t, J=5Hz), 2,12-2,21(1H, m), 2,21(3H, s), 3,66-3,78(4H, m),3,86(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,06-4,24(4H, m), 4,64(1H, d, J=14Hz), 4,83(1H, d,J=14Hz), 6,77(1H, d, J=6Hz), 7,26-7,40(2H, m), 7,50-7,80(2H, br), 8,32(1H,d, J=6Hz).
(17b) Um sal de sódio do isômero óptico (com tempo deretenção curto) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 134
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do isômero óptico (comtempo de retenção curto) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (256 mg, 599 μmol)obtido na etapa (17a), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódioIN (559 μl, 559 μmol) à temperatura ambiente, que foi agitada durante 30minutos. Após a mistura ter sido concentrada e se adicionado éter de dietila aoresíduo, a mistura foi tratada com ultrassom. O sólido gerado foi recolhidopor meio de filtração em uma atmosfera de nitrogênio. O sólido foi secadosob pressão reduzida para se obter o composto titular (147 mg, rendimento:54,8 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,74-1,86(4H, m), 2,08-2,23(1H, m), 2,18(3H, s), 3,50-3,62(4H, m), 3,76-3,84(2H, m), 4,02(2H, dd,J=4, 12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d, J=13Hz),6,80-6,92(2H, m), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 29,6 minutos,excesso enanciomérico: 85,8 %ee
Exemplo 18 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção longo) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 135<formula>formula see original document page 138</formula>
(18a) Isômero óptico (com tempo de retenção longo) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 136
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução em tolueno (desidratado)(l,5 ml)-água (1,35μl, 74,8 μmol) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (150 mg, 340 μmol), que foiobtido separadamente da mesma maneira como descrito nas etapas de (10a) a(10d) do Exemplo 10, adicionou-se tartarato de D-(-)-dietila (51,2 μl, 299μmol) e a mistura foi agitada a 50°C durante 5 minutos em uma atmosfera denitrogênio. Adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (44,2 μl, 150 μmol) e amistura resultante foi agitada durante mais uma hora. Após a mistura ter sidoresfriada sobre gelo, adicionou-se por gotejamento N,N-diisopropiletilamina(39,1 μl, 224 μmol), e hidroperóxido de cumeno (188 μl, 1,02 mmol sendoque o teor foi considerado como de 80 %) em uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente durante 7 horas. Após se teradicionado uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio àmistura de reação, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, o solvente foi removidopor destilação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente de eluição:gradiente de acetato de etila/metanol) para se obter o composto titular (68 mg,rendimento: 43,7 %) como uma espuma amarela clara.RMN 1H (400MHz, CDCl3)ôppm; 1,85(2H, t, J=5Hz),2,01(2H, t, J=5Hz), 2,12-2,22(1H, m), 2,21(3H, s), 3,66-3,78(4H, m),3,89(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,06-4,26(4H, m), 4,65(1H, d, J=I4Hz), 4,83(1H, d,J=14Hz), 6,79(1 H, d, J=6Hz), 7,28-7,42(2H, m), 7,50-7,80(2H, br), 8,33(1H,d, J=6Hz).
(18b) sal de sódio do isômero óptico (com tempo de retençãolongo) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 137
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do isômero óptico (comtempo de retenção longo) do 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol (68 mg, 149 μιποί)obtido na etapa (18a), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódioIN (149 μΐ, 149 μπιοί) à temperatura ambiente, que foi agitada durante 30minutos. Após a mistura ter sido concentrada e se adicionado éter de dietila aoresíduo, a mistura foi tratada com ultrassom. O sólido resultante foi recolhidopor meio de filtração em uma atmosfera de nitrogênio. O sólido foi secadosob pressão reduzida para se obter o composto titular (36 mg, rendimento:54,8 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,77(2H, t, J=6Hz),1,83(2H, t, J=6Hz), 2,08-2,23(lH, m), 2,17(3H, s), 3,50-3,60(4H, m), 3,76-3,86(2H, m), 4,02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz), 4,37(1H, d,J=I3Hz), 4,81(1H, d, J=I3Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,93(1H, d, J=6Hz),7,42(1H, dd, J=3, 6Hz), 8,26(1H, d, J=6Hz).HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 36,7 minutos,excesso enanciomérico: 36 %ee
Exemplo 19 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção longo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 138
<formula>formula see original document page 140</formula>
(19a) Isômero óptico (com tempo de retenção longo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 139
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma solução em tolueno (desidratado)(2,22 ml)-água (2,3 μΐ,0,128 mmol) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (444 mg, 1,07 mmol) obtidoseparadamente da mesma maneira como descrito nas etapas de (1 la) a (1 lg)do Exemplo 11 e tartarato de D-(-)-dietila (80,6 μΐ, 0,471 mmol) foi agitada a50°C durante 10 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-seisopropóxido de titânio(IV) (63,2 μΐ, 0,214 mmol) e a mistura resultante foiagitada durante mais uma hora nas mesmas condições. Após a mistura terresfriado à temperatura ambiente e se ter adicionado N,N-diisopropiletilamina(59,6 μl, 0,342 mmol), a mistura resultante foi resfriada a 0°C. Após se teradicionado por gotejamento hidroperóxido de cumeno (611 μl, 3,31 mmolsendo que o teor foi considerado como de 80 %) durante 5 minutos a de 0°C a2°C, a mistura foi agitada a de O0C a 7°C durante 3 horas e 35 minutos emuma atmosfera de nitrogênio. Após se ter adicionado uma solução aquosasaturada de hidrogeno carbonato de sódio à mistura de reação, a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 20 g, solvente deeluição: gradiente de diclorometano, diclorometano/metanol=20/l). Asfrações contendo o composto titular foram recolhidas com acetato de etila econcentradas para se obter o composto titular (388 mg, rendimento: 84,4 %)como uma espuma incolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s),2,02-2,13(1H, m), 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 3,74-3,85(4H, m), 4,00(2H, dd,J=4, 12Hz), 4,70(1H, d, J=I4Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 7,26-7,34(2H, m),7,59-7,70(2H, m), 8,18(1H, s).HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=l/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 17,8 minutos,excesso enanciomérico: 94,4 %ee
(19b) sal de sódio do isômero óptico (com tempo de retençãolongo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 140<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do isômero óptico (comtempo de retenção longo) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol (379 mg, 0,882 mmol)obtido na etapa (19a), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódioIN (878 μΐ, 0,882 mmol porque a concentração foi considerada como sendode 1,004M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foisubmetido a destilação azeotrópica com etanol. O resíduo foi suspenso eméter de dietila, tratado com ultrassom, concentrado para se obter o compostotitular (365 mg, rendimento: 91,7 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s),2,03-2,13(lH, m), 2,20(3H, s), 2,21(3H, s), 3,76-3,88(4H, m), 4,00(2H, dd,1-4, 12Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz), 4,75(1H, d, J=13Hz), 6,81-6,90(2H, m),7,40-7,47(2H, m), 8,23(1H, s).
HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=l/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 17,0 minutos,excesso enanciomérico: 94,9 %ee
rotação específica: aD27;4=-76,29(c=0,5, EtOH)
Exemplo 20 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 141<formula>formula see original document page 143</formula>
(20a) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpirin-2-il)metil)sulfinil1H-benzimidazol
Fórmula 142
<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma solução em tolueno (desidratado)(2,96 ml)-água (3,09 μl,0,172 mmol) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (591 mg, 1,43 mmol) obtidoseparadamente da mesma maneira como descrito nas etapas de (1 la) a (1 lg)do Exemplo lie tartarato de L-(+)-dietila (108 μΐ, 0,629 mmol) foi agitada a50°C durante 5 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-seisopropóxido de titânio(IV) (84,4 μΐ, 0,286 mmol) e a mistura resultante foiagitada durante uma hora nas mesmas condições. Após a mistura ter resfriadoà temperatura ambiente e se ter adicionado N,N-diisopropiletilamina (79,7 μΐ,0,458 mmol), a mistura resultante foi resfriada a 0°C. Após se ter adicionadopor gotejamento hidroperóxido de cumeno (816 μΐ, 4,42 mmol sendo que oteor foi considerado como de 80 %) durante 10 minutos a de 0°C a 1°C, amistura foi agitada durante 3 horas e 10 minutos nas mesmas condições. Apósser ter adicionado uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio à mistura de reação, a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, econcentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (NH sílica-gel: 20 g, solvente de eluição: gradiente dediclorometano, diclorometano/metanol=20/l). As frações contendo ocomposto titular foram recolhidas com acetato de etila e concentradas para seobter o composto titular (498 mg, rendimento: 81,1 %) como uma espumaincolor.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s),2,02-2,12(1H, m), 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 3,74-3,84(4H, m), 4,00(2H, dd,J=4, 12Hz), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 7,26-7,34(2H, m),7,58-7,70(2H, m), 8,18(1H, s).
HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada pela
Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol= 1/1 (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 14,6 minutos,excesso enanciomérico: 95,4 %ee
(20b) sal de sódio do isômero óptico (com tempo de retençãocurto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 143
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução em etanol (10 ml) do isômero óptico (comtempo de retenção curto) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (480 mg, 1,12 mmol)obtido na etapa (20a), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódioIN (1,12 ml, 1,12 mmol porque a concentração foi considerada como sendode 1,004M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foisubmetido a destilação azeotrópica com etanol. O resíduo foi suspenso eméter de dietila, a suspensão foi tratada com ultrassom, concentrada para seobter o composto titular (447 mg, rendimento: 88,4 %) como um sólidobranco.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s),2,03-2,14(1H, m), 2,21(6H, s), 3,76-3,87(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 12Hz),4,39(1H, d, J=I 3Hz), 4,74(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,90(2H, m), 7,40-7,48(2H,m), 8,23(1H, s).
HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada pela
Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm φ x25 cm), fase móvel:hexano/etanol=l/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, Detecção: UV (254 nm)
(Resultados de análise): tempo de retenção: 14,4 minutos,excesso enanciomérico: 95,4 %ee
Exemplo 21 - sal de sódio de 2-(((4-(6,10-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 144
<formula>formula see original document page 145</formula>
(21a) 6,10-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetanol
Fórmula 145
<formula>formula see original document page 145</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (9d) doExemplo 9 usando-se 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol e ciclopentanona parase obter o composto titular (2,8 g, rendimento: 87 %) como óleo amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,51-l,55(lH, m), 1,62-1,72(4H, m), 1,83-1,94(4Η, m), 3,73-3,80(4Η, m), 3,99(2Η, dd, J=4, 12 Hz).
(21b) sal de sódio de 2-(((4-(6,10-dioxaspiro [4,5]dec-8-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 146
<formula>formula see original document page 146</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando 6,10-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetanol obtido naetapa (21a) para se obter o composto titular (180 mg, rendimento total: 8,1 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm;l,52-l,62(4H, m), 1,75-1,86(4H, m), 2,08-2,16(1H, m), 2,17(3H, s), 3,72-3,82(2H, m), 3,92-4,02(2H,m), 4,09(2H, d, J=I Hz), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz),6,83(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz),8,27(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 22 - sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 147
<formula>formula see original document page 146</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (21a) e(21b) do Exemplo 21 usando 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol eciclobutanona para se obter o composto titular (265 mg, rendimento total: 6,2%) como um sólido amarelo claro.RMN 1H (400 MHz5 DMSC>-d6)ôppm;l,58-l,70(2H, m), 2,06-
2,22(5H, m), 2,17(3H, s), 3,66-3,76(2H, m), 3,86-3,96(2H, m), 4,07(2H, d,J=6 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,44(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 23 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 148
<formula>formula see original document page 147</formula>
(23a) (2,2-dietil-l,3-dioxan-5-il)metanol
Fórmula 149
<formula>formula see original document page 147</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (9d) doExemplo 9 usando 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol, e 3-pentanona para seobter o composto titular (1,5 g, rendimento: 46 %) como um óleo amareloclaro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;0,87(3H, t, J=7 Hz),0,88(3H, t, J=7 Hz), 1,46-1,51(1H, m), 1,70(2H, q, J=7 Hz), 1,78(2H, q, J=7Hz), 3,70-3,88(4H, m), 3,96-4,10(2H, m).
(23b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 150<formula>formula see original document page 148</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando (2,2-dietil-l,3-dioxan-5-il)metanol obtido na etapa(23a) para se obter o composto titular (164 mg, rendimento total: 9,7 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm;0,80(6H, t, J=7 Hz),1,63(2H, q, J=7 Hz), 1,70(2H, q, J=7 Hz), 2,01-2,12(1H, m), 2,18(3H, s),3,50-3,80(2H, m), 3,94-4,20(2H, m), 4,12(2H, d, J=7 Hz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d, J=I3 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,92(1H, d, J=6 Hz),7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 24 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 151
<formula>formula see original document page 148</formula>
(24a) (l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol
Fórmula 152
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de pentaeritritol (15 g, 110 mmol), ortoacetato detrietila (20,2 ml, 110 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (947mg, 5,5 mmol) foi agitada a IOO0C durante 30 minutos. A temperatura damistura foi elevada adicionalmente a 130°C e a mistura foi agitada durante 30minutos. À mistura de reação adicionou-se trietilamina (1,53 ml, 11 mmol) ea mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deheptano/acetato de etila) para se obter o composto titular (8,5 g, rendimento:48,2 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,47(3H, s), 3,46(2H, d,J=4 Hz), 4,02(6H, s).
(24b) 2,3-dimetil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridina 1 -óxido
Fórmula 153
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de sulfóxido de dimetila (30 ml) do (1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol (4,5 g, 28,1 mmol) obtido na etapa(24a), adicionou-se hidreto de sódio, em óleo (1,29 g, 29,5 mmol sendo que oteor foi considerado como de 55 %), à temperatura ambiente. Adicionou-se àmistura 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (3,99 g, 25,3 mmol), que foiagitado a 60°C durante 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de acetato de etila/metanol) para se obter o composto titular(7,46 g, rendimento: 81 %) como um óleo amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,50(3H, s), 2,20(3H, s),2,54(3H, s), 3,77(2H, s), 4,15(6H, s), 6,53(1H, d, J=6 Hz), 8,14(1H, d, J=6 Hz).
(24c) (3 -metil-4-(( 1 -metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2] oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metanolFórmula 154
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma mistura de 2,3-dimetil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridina l-óxido(6,4 g, 22,8 mmol) obtido na etapa(24b) e anidrido acético (20 ml) foi agitada a 80°C durante uma hora. Apósresfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se metanol (30 ml) e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 5N (10 ml) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e adicionou-se acetato de etila ao resíduo. A mistura foi lavada com uma solução salinasaturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro,filtrada, e concentrada. O resíduo resultante (sólido) foi lavado com éter dedietila e recolhido por meio de filtração para se obter o composto titular (1,5g, rendimento: 28,7 %) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,50(3H, s), 2,04(3H, s),3,80(2H, s), 4,15(6H, s), 4,65(2H, s), 4,77(1H, br s), 6,60(1H, d, J=6 Hz),8,29(1H, d, J=6 Hz).
(24d) 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 155
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (desidratado, 20 ml) do (3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metanol (0,37 g, 1,32 mmol) obtido na etapa (24c) e trietilamina (0,368 ml,2,64 mmol), adicionou-se por gotejamento cloreto de metanossulfonila (153μl, 1,98 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio a de 1°C a 4°C. A misturaresultante foi agitada nas mesmas condições durante 1,5 hora. Além disso,adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (204 mg, 1,52 mmol) na mistura e istofoi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. Após a mistura dereação ter sido concentrada, o resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deacetato de etila/metanol) para se obter o composto titular (230 mg,rendimento: 40,9 %) como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)6ppm; 1,50(3H, s), 2,27(3H, s),3,80(2H, s), 4,15(6H, s), 4,38(2H, s), 6,65(1H, d, J=6 Hz), 7,15-7,21(2H, m),7,36-7,68(2H, m), 8,35(1H, d, J=6 Hz).
(24e) 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 156
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução em tolueno-metanol (10:1) (20 ml) do 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (230 mg, 556 μηιοί) obtido na etapa (24d),adicionou-se por gotejamento uma solução em tolueno-metanol (10:1) (5 ml)do ácido 3-cloroperbenzóico (133 mg, 0,5 mmol sendo que o teor foiconsiderado como de 65 %) em uma atmosfera de nitrogênio a de -50°C a -60°C durante 5 minutos e a mistura foi agitada nas mesmas condições durante3,5 horas. A mistura de reação adicionou-se uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NHsílica-gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/metanol) para seobter o composto titular (143 mg, rendimento: 59,9 %) como uma espumaamarela clara.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3)ôppm; 1,50(3H, s), 2,17(3H, s),3,76(2H, s), 4,12(6H, s), 4,63(1H, d, J=14 Hz), 4,79(1H, d, J=14 Hz),6,60(1H, d, J=6 Hz), 7,30-7,38(2H, m), 7,47-7,56(lH, m), 7,76-7,86(lH, m),8,30(1H, d, J=6 Hz), 11,05(1H, br s).
(24f) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2] oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
Fórmula 157
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução em etanol (5 ml) do 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (143 mg, 333 μπιοί) obtido na etapa (24e), adicionou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN (333 μΐ, 333 μπιοί) à temperaturaambiente e a mistura foi agitada durante 0,5 horas. A mistura foi concentradae o resíduo foi dissolvido em etanol. Em seguida, adicionou-se éter de dietilaà solução, e isto foi sonificado. O sólido gerado foi filtrado em uma atmosferade nitrogênio e secado sob pressão reduzida para se obter o composto titular(150 mg, rendimento: 100 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 2,19(3H,s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, s), 4,35(1H, d, J=15 Hz), 4,82(1H, d, J=15 Hz), 6,82-6,87(3H, m), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 25 - sal de sódio de 2-(((4-(l,5-dioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 158<formula>formula see original document page 153</formula>
(25a) 1,5-dioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetanol
Fórmula 159
<formula>formula see original document page 153</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (Ia) doExemplo 1 usando 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol e ciclo-hexanona para seobter o composto titular (2,26 g, rendimento: 65 %) como um óleo amareloclaro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,37-l,46(2H, m), 1,47-1,57(4H, m), 1,68-1,76(2H, m), 1,77-1,90(3H, m), 3,74-3,81(4H, m),4,02(2H, dd, J=4, 12 Hz).
(25b) sal de sódio de 2-(((4-(l,5-dioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulflnil)-1 H-benzimidazol
Fórmuula 160
<formula>formula see original document page 153</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando l,5-dioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetanol obtido naetapa (25a) para se obter o composto titular (125 mg, rendimento total: 8,4%) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSC>-d6)ôppm;l,30-l,48(6H, m), 1,64-1,76(4H, m), 2,06-2,15(lH, m), 2,18(3H, s), 3,73-3,82(2H, m), 3,96-4,03(2H,m), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,44(1H, d, J=13 Hz), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6,90-6,98(3H, m), 7,47(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 26 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)óxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 161
<formula>formula see original document page 154</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ol obtido na etapa (9a)para se obter o composto titular (530 mg, rendimento total: 18 %) como umsólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,34(3H, s), 1,40(3H,s), 2,23(3H, s), 3,79(2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,12(2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,39(1H,d, J=I3 Hz), 4,46-4,54(lH, m), 4,82(1H, d, J=13 Hz), 6,86-6,94(3H, m), 7,42-7,48(2H, m), 8,23(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 27 - sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 162
<formula>formula see original document page 154</formula>
(27a) 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol
Fórmula 163<formula>formula see original document page 155</formula>
Da mesma maneira que no exemplo 9a repetiu-se usandomonoetileno cetal de 1,4-ciclo-hexanodiona para se obter o composto titular(2,6 g, rendimento: 79 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,53-1,71(4H, m), 1,77-1,93(4H, m), 3,75-3,85(lH, m), 3,93-3,96(4H,m).
(27b) sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 164
<formula>formula see original document page 155</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando l,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol obtido na etapa(27a) para se obter o composto titular (230 mg, rendimento total: 7,3 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm;l,57-l,94(8H, m),2,17(3H, s), 3,87(4H, s), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,62-4,68(lH, m), 4,79(1H, d,J=13 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,23(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 28 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol
Fórmula 165<formula>formula see original document page 156</formula>
(28a) 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etanol
Fórmula 166
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução em acetona (30 ml) do 2-(hidroximetil)butano-1,4-diol (3,4 g, 28,3 mmol) obtido de acordo com o método descrito em J.Med.. Chem.,30(9), 1636-1642(1987), adicionou-se monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (244 mg, 2,83 mmol) à temperatura ambiente e a misturafoi agitada durante 15 horas. A mistura de reação adicionou-se trietilamina(394 μl, 2,83 mmol) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradientede heptano/acetato de etila) para se obter o composto titular (1,0 g,rendimento: 22 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,42(6H, s), 1,54-1,62(2H,m), 1,90-2,02(1H, m), 3,58-3,76(4H, m), 3,94(2H, dd, J=4, 12 Hz).
(28b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3dioxan-5-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 167
<formula>formula see original document page 156</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etanol obtido naetapa (28a) para se obter o composto titular (58 mg, rendimento total: 2,0 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6)ôppm;l,28(3H, s), 1,34(3H, s),1,64-1,72(2H, m), 1,83-1,92(1H, m), 2,16(3H, s), 3,54-3,63(2H, m), 3,83(2H,dd, J=4, 16 Hz), 4,06(2H, t, J=6 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz),8,26(1 H, d, J=6 Hz).
Exemplo 29 - sal de sódio de 2-(((4-((l-etil-2,6,7-trioxabic i clo[2.2.2] oct-4-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
Fórmula 168
<formula>formula see original document page 157</formula>
(29a) (l-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol
Fórmula 169
<formula>formula see original document page 157</formula>
Da mesma maneira que no exemplo 24 repetiu-se usandoortopropionato de trietila (15 g, 110 mmol) para se obter o composto titular(14 g, rendimento: 73 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm;0,96(3H, t, J=7 Hz),1,71(2H, q, J=7 Hz), 3,47(2H, d, J=4 Hz), 4,02(6H, s).
(29b) sal de sódio de 2-(((4-((l-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazolFórmula 170
<formula>formula see original document page 158</formula>
Da mesma maneira que no exemplo 24 repetiu-se usando (1-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol obtido na etapa (29a) para seobter o composto titular (145 mg, rendimento total: 1,7 %) como um sólidoamarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSC)-d6)ôppm;0,86(3H, t, J=7 Hz),1,59(2H, q, J=7 Hz), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, s), 4,35(1H, d, J=13Hz), 4,82(1H, d, J=13 Hz), 6,80-6,90(3H, m), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz),8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 30 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 171
<formula>formula see original document page 158</formula>
(30a) 2-(2-metil-l,3-dioxan-2-il)etanol
Fórmula 172
<formula>formula see original document page 158</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (8a) e (8b)do Exemplo 8, usando acetoacetato de etila para se obter o composto titular(5,4 g, rendimento total: 49 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,49(3H, s), 1,91(2H, t, J=6Hz), 1,90-2,40(2H, m), 3,00(1H, t, J=6 Hz), 3,80-4,06(6H, m).(30b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)- 1H-benzimidazol
Fórmula 173
<formula>formula see original document page 159</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (8c) a(8g) do Exemplo 8, usando 2-(2-metil-l,3-dioxan-2-il)etanol obtido na etapa(30a) para se obter o composto titular (113 mg, rendimento total: 2,5 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm;l,39(3H, s), 1,46-1,70(2H, m), 2,12-2,19(2H, m), 2,16(3H, s), 3,76-3,90(4H, m), 4,11(2H, t,J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,82-6,92(2H, m),6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,24(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 31 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 174
<formula>formula see original document page 159</formula>
Da mesma maneira que no exemplo 28 repetiu-se usandociclobutanona para se obter o composto titular (80 mg, rendimento total: 0,8%) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6)ôppm;l,57-l,67(4H, m), 1,86-1,96(1H, m), 2,05-2,18(4H, m), 2,16(3H, s), 3,40-3,50(2H, m), 3,82(2H, dd,J=4, 11 Hz), 4,06(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz),6,85(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz),8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 32 - sal de sódio de 2-(((4-(l,3-dioxan-2-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 175
<formula>formula see original document page 160</formula>
(32a) 2-((benzilóxi)metil)-l,3-dioxano
Fórmula 176
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma mistura de benziloxiacetaldeído (3,6 g, 24 mmol), 1,3-propanodiol (5,2 ml, 72 mmol), ortoformiato de trietila (4 ml, 24 mmol), emonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (414 mg, 2,45 mmol) foi agitada àtemperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação adicionou-setrietilamina (669 μΐ, 4,8 mmol), que foi concentrada. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila) para se obter o composto titular (2,9 g,rendimento: 58 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,22(lH, t, J=7 Hz), 2,04-2,20(1H, m), 3,49(2H, d, J=4 Hz), 3,80(2H, dt, J=2, 12 Hz), 4,14(2H, dd, J=5,11 Hz), 4,59(2H, s), 4,76(1H, t, J=4 Hz), 7,20-7,42(5H, m).(32b) l,3-dioxan-2-ilmetanol
Fórmula 177
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução em metanol (50 ml) do 2-((benzilóxi)metil)-1,3-dioxano (2,9 g, 13,9 mmol) obtido na etapa (32a), adicionou-se 10 % depaládio sobre carbono (760 mg) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente em uma atmosfera de hidrogênio durante 2 dias. A mistura dereação foi filtrada com celite e lavada com acetato de etila. Em seguida, osolvente do filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para seobter um produto bruto do composto titular (860 mg, rendimento: 52,4 %)como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,34-1,44(1H, m), 1,86(1H,t, J=5 Hz), 2,04-2,20(1 H, m), 3,60(2H, dd, J=4, 6 Hz), 3,82(2H, dt, J=2, 12Hz), 4,15(2H, dd, J=5, 11 Hz), 4,66(1 H, t, J=5 Hz).
(32c) sal de sódio de 2-(((4-(l,3-dioxan-2-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 178
<formula>formula see original document page 161</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando l,3-dioxan-2-ilmetanol obtido na etapa (32b) parase obter o composto titular (148 mg, rendimento total: 10 %) como um sólidoamarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33-1,42(1H, m), 1,84-1,98(1H, m), 2,16(3H5 s), 3,74-3,84(2H, m), 3,98-4,08(4H, m), 4,37(1H, d,J=I3 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 4,92(1H, t, J=4 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz),6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 33 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 179(33a) (2-metil-1,3-dioxan-2-il)metanol
Fórmula 180
<formula>formula see original document page 162</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (32a) e(32b) do Exemplo 32 usando l-benzilóxi-2-propanona para se obter ocomposto titular (1,51 g, rendimento total: 37 %) como um óleo amareloclaro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,43(3H, s), 1,92-2,20(2H,m), 3,53(2H, d, J=6 Hz), 3,86-4,06(4H, m).
(33b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 181
<formula>formula see original document page 162</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando (2-metil-1,3-dioxan-2-il)metanol obtido na etapa(33a) para se obter o composto titular (220 mg, rendimento total: 8,6 %)como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,45(3H, s), 1,57-1,67(2H, m), 2,19(3H, s), 3,88(4H, t, J=6 Hz), 4,09(2H, s), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,80(1H, d, J=I3 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,98(1H, d, J=6 Hz),7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 34 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 182
<formula>formula see original document page 163</formula>
(34a) 2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etanol
Fórmula 183
<formula>formula see original document page 163</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (8a) e (8b)do Exemplo 8 usando acetoacetato de etila, e 2,2-dimetil-l,3-propanodiol parase obter o composto titular (7,3 g, rendimento total: 55 %) como um óleoamarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3)ôppm; 0,81(3H, s), 1,16(3H, s),1,44(3H, s), 1,93(2H, t, J=6 Hz), 3,06(1H, t, J=6 Hz), 3,42(2H,d, J=12 Hz),3,68(2H, d, J=I2 Hz), 3,82-3,92(2H, m).
(34b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 184
<formula>formula see original document page 163</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando 2-(2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etanol obtido naetapa (34a) para se obter o composto titular (196 mg, rendimento total: 7,2%) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,83(3H, s), 0,94(3H,s), 1,38(3H, s), 2,12-2,20(2H, m), 2,16(3H, s), 3,39(2H, d, J=I 1 Hz), 3,51(2H,d, J=Il Hz), 4,13(2H, t, J=3 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz),6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,88(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz),8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 35 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(6-metil-5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-il)etóxi)piridin-241)metil)sulfinil)-lH-benzim
Fórmula 185
<formula>formula see original document page 164</formula>
(35a) 2-(6-metil-5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-il)etanol
Fórmula 186
<formula>formula see original document page 164</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (8a) e (8b)do Exemplo 8, usando acetoacetato de etila e 1,1-bis(hidroximetilciclopropano) para se obter o composto titular (2,9 g,rendimento total: 36 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,38(2H, t, J=6 Hz),0,62(2H, t, J=6 Hz), 1,54(3H, s), 1,96(2H, t, J=6 Hz), 3,04(1H, t, J=6 Hz),3,16(2H, d, J=12 Hz), 3,84-3,92(2H, m), 4,20(2H, d, J=12 Hz).
(35b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(6-metil-5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 187
<formula>formula see original document page 164</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando 2-(6-metil-5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-il)etanol obtidona etapa (35a) para se obter o composto titular (163 mg, rendimento total: 5,5%) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,34-0,50(4H, m),1,46(3H, s), 2,18(3H, s), 2,22(2H, t, J=6 Hz), 3,45(2H, d, J=Il Hz), 3,76(2H,d, J=I 1 Hz), 4,16(2H, t, J=7 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz),6,86(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz),8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 36 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxan-2-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 188
<formula>formula see original document page 165</formula>
(36a) 2-(2-(metoximetil)-l ,3-dioxan-2-il)etanol
Fórmula 189
<formula>formula see original document page 165</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (8a) e (8b)do Exemplo 8 usando 4-metoxiacetoacetato de metila para se obter ocomposto titular (4,5 g, rendimento total: 34 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,58-1,70(1H, m), 1,80-1,96(1H, m), 2,03(2H, t, J=6 Hz), 2,86(1H, t, J=6 Hz), 3,43(3H, s), 3,62(2H,s), 3,76-3,84(2H, m), 3,90-4,04(4H, m).
(36b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxan-2-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 190<formula>formula see original document page 166</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando 2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxan-2-il)etanol obtido naetapa (36a) para se obter o composto titular (304 mg, rendimento total: 7,0%) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,50-1,70(2H, m),2,16(3H, s), 2,20(2H, t, J=7 Hz), 3,29(3H, s), 3,52(2H, s), 3,80-3,90(4H, m),4,09(2H, t, J=7 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,83(2H, dd,J=3, 6 Hz), 6,87(1H, d, J=6 Hz), 7,41(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 37 - sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 191
<formula>formula see original document page 166</formula>
(37a) Cloridrato de ciclopropanocarboxiimidato de metila
Fórmula 192
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma mistura em solução de ciclopropanocarb.onitrila (15 g,224 mmol), injetou-se éter de dietila (200 ml), e metanol (10 ml), cloreto dehidrogênio sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 17 horas. Após o solvente da mistura de reação ter sidoremovido por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se éter de dietila aoresíduo e o sólido gerado foi recolhido por meio de filtração sob atmosfera denitrogênio para se obter o composto titular (29 g, rendimento: 95,5 %) comoum sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,10-1,24(4H, m), 2,06-2,38(1H, m), 3,99(3H, s), 10,8(1H, br s), 12,1(1H, br s).
(37b) (trimetoximetil)ciclopropano
Fórmula 193
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução em n-hexano (75 ml) de cloridrato deciclopropanocarboxiimidato de metila (17,4 g, 128 mmol) obtido na etapa(37a), adicionou-se metanol (25,9 ml, 640 mmol) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 3,5 dias. O cloreto de amônio precipitado foiremovido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para se obter um produto bruto do composto titular (7,5 g,rendimento: 40 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,42-0,52(2H, m), 0,58-0,67(2H, m), 0,84-0,94(lH, m), 3,29(9H, s).
(37c) (l-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol
Fórmula 194
<formula>formula see original document page 167</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (24a) doExemplo 24 usando (trimetoximetil)ciclopropano (9,8 g, 67,2 mmol) obtidona etapa (37b) para se obter o composto titular (11,9 g, rendimento: 95 %)como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,47-0,56(2H, m), 0,58-0,68(2H, m), 0,86-0,96(lH, m), 3,46(2H, s), 4,02(6H, s).(37d) sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 195
<formula>formula see original document page 168</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (24b) a(24f) do Exemplo 24 usando-se (l-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol obtido na etapa (37c) acima para se obter o composto titular (147mg, rendimento total: 3,2 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,35-0,54(4H, m), 1,06-1,18(1H, m), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, s), 4,38(1H, d, J=13 Hz),4,80(1H, d, J=I3 Hz), 6,82-6,94(3H, m), 7,44(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27(1H, d,J=6 Hz).
Exemplo 38 - sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 196
<formula>formula see original document page 168</formula>
(38a) (l-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol
Fórmula 197
<formula>formula see original document page 168</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (37a) a(37c) do Exemplo 37 usando ciclobutanocarbonitrila para se obter o compostotitular (15 g, rendimento total: 51 %) como um óleo amarelo claro.RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,70-2,30(7H, m), 3,47(2H,s), 4,03(6H, s).
(38b) sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2] oct-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
Fórmula 198
<formula>formula see original document page 169</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (24b) a(24f) do Exemplo 24 usando (l-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol obtido na etapa (38a) acima para se obter o composto titular (56mg, 2,3 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 1,60-1,86(4H, m), 1,94-2,07(3H, m), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,05(6H, s), 4,33(1H, d, J=13 Hz),4,83(1H, d, J=I3 Hz), 6,78-6,90(3H, m), 7,38-7,48(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 39 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 199
<formula>formula see original document page 169</formula>
(39a) (2-etil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de etila
Fórmula 200
<formula>formula see original document page 169</formula>Uma mistura de 3-oxopentanoato de etila (5 g, 34,7 mmol),etileno glicol (10,8 g, 174 mmol), ortoformiato de trietila (5,14 g, 34,7 mmol),e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (598 mg, 3,14 mmol) foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, adicionou-se heptano e acetato de etila à solução diluída, que foi lavada com água. Acamada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobresulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em heptano e submetido a cromatografia de colunaem sílica-gel NH (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato deetila= 1/0—> 10/1) para se obter o composto titular (3,85 g, rendimento: 58,9 %)como óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,94(3H, t, J=8 Hz),1,27(3H, t, J=7 Hz), 1,83(2H, q, J=8 Hz), 2,65(2H, s), 3,89-4,03(4H, m),4,15(2H, q, J=7 Hz).
(39b) 2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etanol
Fórmula 201
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma suspensão em tetraidrofurano (50 ml) de hidreto de lítioalumínio (800 mg, 21,1 mmol), adicionou-se (2-etil-l,3-dioxolan-2-il)acetatode etila (3,85 g, 20,5 mmol) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante uma hora e 30 minutos e resfriada em gelo.
Em seguida, adicionou-se seqüencialmente água (0,8 ml), uma solução aquosade hidróxido de sódio a 15 % (0,8 ml), e água (2,4 ml) à mistura sobresfriamento com gelo. Adicionou-se sulfato de magnésio à mistura e isto foifiltrado através de sílica-gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara se obter o composto titular (2,76 g, 92,1 %) como um óleo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 0,92(3H, t, J=8 Hz),1,68(2H, q, J=8 Hz), 1,93(2H, t, J=5 Hz), 2,82(1H, t, J=5 Hz), 3,76(2H, q, J=5Hz), 3,96-4,05(4H, m).
(39c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 202
<formula>formula see original document page 171</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (3 c) a(3h) do Exemplo 3 usando-se 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido e 2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etanol para se obter o composto titular(422 mg, 6 etapas: 25%) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)5ppm; 0,87(3H, t, J=8 Hz),1,64(2H, q, J=8 Hz), 2,07(2H, t, J=7 Hz), 2,17(3H, s), 3,85-3,94(4H, m),4,09(2H, t, J=7 Hz), 4,40(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,83-6,90(2H,m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,41-7,49(2H, m), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 40 - sal de sódio de 2-(((4-((2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 203
<formula>formula see original document page 171</formula>
(40a) acetato de 2-oxobutila
Fórmula 204
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma mistura de 1-bromobutan-2-ona (10 g, 66,2 mmol),acetato de potássio (7,8 g, 79,4 mmol), e N,N-dimetilformamida (50 ml) foiagitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Adicionou-se água à misturade reação e isto foi extraído com éter de dietila duas vezes. As camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução salina saturada,secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para se obter o composto titular (8,24 g) em forma de umamistura com N,N-dimetilformamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,10(3H, t, J=7 Hz),2,14(3H, s), 2,45 (2H, q, J=7 Hz), 4,66(2H, s).
(40b) acetato de (2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metila
Fórmula 205
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura de 2-oxobutila acetato (4 g) obtido na etapa(40a), etileno glicol (7,82 g, 126 mmol), ortoformiato de trietila (3,73 g, 25,2mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (479 mg, 2,52 mmol) foiagitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reaçãoadicionou-se água e acetato de etila, e isto foi repartido. A camada aquosa foiextraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano-etilaacetato e submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel NH (solvente deeluição: gradiente de n-heptano/acetato de etila=20/l ->5/1) para se obter ocomposto titular (1,4 g, rendimento de 2 etapas: 25 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,93(3H, t, J=7 Hz),1,73(2H, q, J=7 Hz), 2,09(3H, s), 3,96-4,03(4H, m), 4,03(2H, s).
(40c) (2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metanol
Fórmula 206<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma mistura de (2-etil-l,3-dioxolan-2-il) acetato de metila(1,39 g, 7,94 mmol), carbonato de potássio (2,19 g, 15,9 mmol),tetraidrofurano (20 ml) e água (10 ml) foi agitada à temperatura ambientedurante 6 horas e 50 minutos. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, adicionou-se acetato de etila ao resíduo, que foi submetido afiltração através de um leito de NH sílica-gel. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para se obter o composto titular (0,75 g, 71,5 %) como óleoincolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,93(3H, t, J=8 Hz),1,71(2H, q, J=8 Hz), 1,95-2,03(1H, br), 3,53(2H, d, J=4 Hz), 3,96-4,06(4H, m).
(40d) sal de sódio de 2-(((4-((2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 207
<formula>formula see original document page 170</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (3 c) a(3h) do Exemplo 3 usando 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido e (2-etil-l ,3-dioxolan-2-il)metanol para se obter o composto titular (355 mg, 6 etapas: 9,6%) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,87(3H, t, J=8 Hz),1,74(2H, q, J=8 Hz), 2,17(3H, s), 3,87-4,00(4H, m), 3,96(2H, s), 4,39(1H, d,J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,84-6,91(2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,41-7,47(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 41 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-4-metil-1 H-benzimidazol
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,93(3H, t, J=8 Hz),Fórmula 208
<formula>formula see original document page 174</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (39c) usando4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido e 2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etanol excetoque se usou 4-metil-lH-benzimidazol-2-tiol obtido na etapa (54a) doExemplo 54 em lugar de 2-mercaptobenzimidazol na etapa (39c) do Exemplo39 para se obter o composto titular (490 mg, 6 etapas: 27 %) como um póbranco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,85(3H, t, J=8 Hz),1,62(2H, q, J=8 Hz), 2,05(2H, t, J=7 Hz), 2,17(3H, s), 2,45(3H, s), 3,83-3,92(4H, m), 4,07(2H, t, J=7 Hz), 4,42(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13Hz), 6,63(1H, d, J=7 Hz), 6,73(1H, t, J=7 Hz), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,24(1H,d, J=8 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 42 - sal de sódio de 2-(((4-((2-etil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 209
<formula>formula see original document page 174</formula>
(42a) benzoato de 2-oxobutila
Fórmula 210
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma mistura de 1-bromobutan-2-ona (7,2 g, 47,7 mmol),benzoato de sódio (7,56 g, 52,4 mmol), e N,N-dimetilformamida (72 ml) foiagitada à temperatura ambiente durante 3 horas e 45 minutos. Adicionou-seéter de dietila à mistura de reação e a mistura foi lavada com água e umasolução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto titular(9,5 g, quantitativamente) como um óleo castanho claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,13(3H, t, J=7 Hz),2,54(2H, q, J=7 Hz), 4,89(2H, s), 7,43-7,49(2H, m), 7,57-7,62(lH, m), 8,08-8,12(2H, m).
(42b) benzoato de (2-etil-l ,3-dioxan-2-il)metila
Fórmula 211
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma mistura de benzoato de 2-oxobutila (5 g, 26 mmol), 1,3-propanodiol (5,94 g, 78 mmol), ortoformiato de trietila (3,85 g, 26 mmol) emonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (448 mg, 2,36 mmol) foi agitada àtemperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos. A mistura de reaçãoadicionou-se acetato de etila e éter de dietila e a mistura foi lavada com águae uma solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em heptano/acetato de etila (12/1) e submetido a cromatografia decoluna em sílica-gel NH (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetatode etila=12/l) para se obter o composto titular (4,33 g, 65,5 %) como um óleoviscoso incolor.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3)5ppm; 0,98(3H, t, J=8 Hz), 1,63-1,87(2H, m), 1,89(2H, q, J=8 Hz). 3,90-4,06(4H, m), 4,52(2H, s), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7,60(lH, m), 8,06-8,09(2H, m).(42c)(2-etil-1,3 -dioxan-2-il)metanol
Fórmula 212
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de (2-etil-l,3-dioxan-2-il)metila benzoato (4,33g, 17,3 mmol), carbonato de potássio (4,95 g, 35,9 mmol), tetraidrofiirano (50ml), e água (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 11 horas.Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (2 ml) à mistura,que foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas e, depois, adicionou-se metanol (50 ml) a isto, que e isto foi agitado à temperatura ambientedurante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.Adicionou-se acetato de etila ao resíduo e removeu-se a matéria insolúvel pormeio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido em heptano/acetato de etila e submetido a cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato deetila=2/l—>1/1) para se obter o composto titular (2,35 g, 92,9 %) como umóleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,89(3H, t, J=8 Hz), 1,52-1,60(1H, m), 1,83-1,95(4H, m), 3,58(2H, d, J=6 Hz), 3,86-4,01(4H, m).
(42d) sal de sódio de 2-(((4-((2-etil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 213
<formula>formula see original document page 176</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (3 c) a(3h) do Exemplo 3 usando 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido e (2-etil-l,3-dioxan-2-il)metanol para se obter o composto titular (305 mg, 6 etapas: 9,6%) com um sólido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,83(3H, t, J=8 Hz),1,51-1,71(2H, m), 1,83(2H, q, J=8 Hz), 2,15(3H, s), 3,79-3,94(4H, m),4,15(2H, s), 4,45(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,93-7,00(2H, m),7,04(1H, d, J=5 Hz), 7,45-7,52(2H, m), 8,26(1H, d, J=5 Hz).
Exemplo 43 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 214
<formula>formula see original document page 177</formula>
(43a) 2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxolan-2-il)etanol
Fórmula 215
<formula>formula see original document page 177</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (39a) e (39b)do Exemplo 39 usando 4-metoxiacetoacetato de metila para se obter ocomposto titular (5,3 g, 2 etapas: 50 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 2,01(2H, t, J=5 Hz), 2,74-2,80(1H, br), 3,38(2H, s), 3,42(3H, s), 3,74-3,80(2H, br), 4,01-4,06(4H, m).
(43b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazolFórmula 216
<formula>formula see original document page 178</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5d) a(5h) do Exemplo 5 usando 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido e 2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxolan-2-il)etanol para se obter o composto titular (312mg, 5 etapas 3,9 %) como uma espuma amarela clara.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,10(2H, t, J=7 Hz),2,15(3H, s), 3,27(3H, s), 3,30(2H, s), 3,86-3,91(4H, m), 4,09(2H, t, J=7 Hz),4,38(1H, d, J=I3 Hz), 4,76(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,92(1H, d,J=6 Hz), 7,40-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 44 - sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 217
<formula>formula see original document page 178</formula>
(44a) benzoato de (2-(hidroximetil)-l,3-dioxan-2-il)metila
Fórmula 218
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução em piridina (200 ml) de diidroxiacetona (20 g,222 mmol), adicionou-se cloreto de benzoíla (25,8 ml, 222 mmol) sobresfriamento com gelo, que foi agitada à temperatura ambiente durante 4horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acetato deetila e água para dissolver a mesma. A camada orgânica foi removida e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfatode magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi suspenso em n-heptano/acetato de etila (1/1) e matéria insolúvelfoi removida por meio de filtração. O filtrado foi concentrado e dissolvido emacetato de etila. Adicionou-se sílica-gel à solução resultante, que foiconcentrada, e submetida a cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de n-heptano/acetato de etila=3/l—»2/1—»1/1—>0/1) para seobter uma mistura (16,5 g) contendo benzoato de 3-hidróxi-2-oxopropila,como um sólido branco.
Uma mistura da mistura (0,5 g) contendo benzoato de 3-hidróxi-2-oxopropila, 1,3-propanodiol (0,932 ml, 12,9 mmol), ortoformiato detrietila (0,428 ml, 2,58 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico(44,5 mg, 0,234 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias.
Outra mistura consistindo da mistura (4 g) contendo benzoato de 3-hidróxi-2-oxopropila, 1,3-propanodiol (7,46 ml, 12,9 mmol), ortoformiato de trietila(3,42 ml, 20,6 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (356 mg,1,87 mmol) foi agitada a 40°C de um dia para o outro. Duas misturas dereação foram combinadas, adicionou-se água e acetato de etila, e a camadaorgânica foi removida. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etila (2/1) e tolueno esubmetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:gradiente de n-heptano/acetato de etila=3/2) para se obter o composto titular(4,2 g).RMN 1H(400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,58-2,04(2Η, m), 3,72(2Η,s), 3,92-3,99(2Η, m), 4,05-4,13(2Η, m), 4,66(2Η, s), 7,41-7,48(2Η, m), 7,56-7,60(1Η, m), 8,02-8,07(2Η, m).
(44b) benzoato de (2-(fluorometil)-l,3-dioxan-2-il)metila
Fórmula 219
<formula>formula see original document page 180</formula>
A uma solução em tolueno (100 ml) de benzoato de (2-(hidroximetil)-l,3-dioxan-2-il)metila (4,76 g, 18,8 mmol), adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4.0]unedec-7-eno (8,43 ml, 56,4 mmol), resfriada em gelo, eadicionou-se cloreto de nonafluoro-l-butanossulfonila (5,06 ml, 28,2 mmol).A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 15 minutos, e a 40°Cdurante 20 horas, e agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 8dias. A mistura de reação foi extraída por meio de adição de água e acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secadasobre sulfato de magnésio, e filtrada através de sílica-gel, e, então, o filtradofoi concentrado. O resíduo foi submetido duas vezes a cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato deetila=4/l) para se obter o composto titular (2,22 g, rendimento: 46,4 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,63-1,74(1H, m),l,89-2,01(1H, m), 3,93-4,01(2H, m), 4,05-4,13(2H, m), 4,56(2H, d, J=47 Hz),4,66(2H, d, J=2 Hz), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7,61(lH, m), 8,03-8,08(2H, m).(44c) (2-(fluorometil)-l ,3-dioxan-2-il)metanol
Fórmula 220
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma mistura de benzoato de (2-(fluorometil)-l,3-dioxan-2-il)metila (2,22 g, 8,73 mmol), metanol (20 ml) e uma solução aquosa dehidróxido de sódio IN (13,1 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um diapara o outro. Adicionou-se cloreto de amônio à mistura de reação, que foiconcentrada. O resíduo foi suspenso em tetraidrofurano e acetato de etila, e,depois, adicionou-se sulfato de magnésio e a mistura foi agitada durante 5minutos. Após se realizar filtração com NH sílica-gel, o filtrado foiconcentrado para se obter o composto titular (1,17 g, 89,3 %) como umlíquido incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,65-1,75(1H, m), 1,85-1,96(1H, m), 3,71(2H, d, J=3 Hz), 3,94-4,05(4H, m), 4,57(2H, d, J=47 Hz).
(44d) sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 221
<formula>formula see original document page 181</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ic) a(Ig) do Exemplo 1 usando 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido e (2-(fluorometil)-l,3-dioxan-2-il)metanol para se obter o composto titular (331mg, 5 etapas: 12 %) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)5ppm; 1,61-1,74(2H, m),2,22(3H, s), 2,25(3H, s), 3,86-3,95(4H, m), 3,96(2H, s), 4,41(1H, t, J=13 Hz),4,64(2H, d, J=47 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 7,39-7,46(2H,m), 8,21(1H, s).
Exemplo 45 - sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolFórmula 222
<formula>formula see original document page 182</formula>
(45a) (2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metanol
Fórmula 223
<formula>formula see original document page 182</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (44a) a(44c) usando-se diidroxiacetona, exceto que se usou etileno glicol em lugar de1,3-propanodiol usada no Exemplo 44 para se obter o composto titular (543mg, rendimento total: 13,8 %).
RMN 1H(400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,70-1,82(1H, br), 3,66(2H,d, J=2 Hz), 4,06(4H, s), 4,37(2H, d, J=47 Hz).
(45b) sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 224
<formula>formula see original document page 182</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (3 c) a(3h) do Exemplo 3 usando 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido e (2-(fluorometil)-l,3-dioxolan-2-il)metanol para se obter o composto titular (140mg, 6 etapas 8,2 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,20(3H, s), 3,95-4,05(4H, m), 4,10(2H, d, J=2 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,48(2H, d, J=47Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,27(1Η, d, J=6 Hz).
Exemplo 46 - sal de sódio de 2-(((4-((5,5-difluoro-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 225
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma mistura de diacetato de 2-oxopropano-l,3-diila (10,6 g,60,8 mmol) e trifluoreto de dietilamino-enxofre (24,2 ml, 182 mmol) foiagitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi diluídacom acetato de etila, que foi resfriada em gelo e, depois, adicionou-se umasolução saturada de bicarbonato de sódio e a camada orgânica foi recolhida. Acamada orgânica foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato demagnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para seobter o composto titular (10,92 g, 91,6 %).
(46a) diacetato de 2,2-difluoropropano-l,3-diila
Fórmula 226
<formula>formula see original document page 183</formula>
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 2,13(6H, s), 4,3 5(4H, t, J=I2 Hz).
(46b) 2,2-difluoropropano-l,3-diol
Fórmula 227
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma mistura de diacetato de 2,2-difluoropropano-l,3-diila(10,9 g, 55,7 mmol), metanol (300 ml), e uma solução de metanol metóxidode sódio a 28 % (32,2 g, 167 mmol) foi agitada à temperatura ambientedurante 2 horas. DOWEX 50W-X8 (100-200 mesh, forma de H) foiadicionado à mistura de reação para ajustar o pH em 5. A mistura foi filtrada eo filtrado foi concentrado. Ao resíduo, adicionou-se tetraidrofurano e acetatode etila para dissolvê-lo. A solução foi secada sobre sulfato de magnésio efiltrada, e, então, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido emacetato de etila e filtrado através de papel filtrante de fibra de vidro. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto titular (5,3 g,84,9 %).
RMN 1H(400 MHz, CDCl3)5ppm; 2,07-2,20(2H, br), 3,92(4H,dt, J=I, 12 Hz).
(46c) 2-((benzilóxi)metil)-5,5-difluoro-l,3-dioxano
Fórmula 228
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura de 2,2-difluoropropano-l,3-diol (1 g, 8,9 mmol),benziloxiacetaldeído (1,34 g, 8,9 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (154 mg, 0,81 mmol) e tolueno (20 ml) foi aquecida emrefluxo por meio de um condensador equipado com um aparelho de Dean-Stark durante uma hora. A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente de um dia para o outro e, então, a mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila eadicionou-se sílica-gel ao mesmo. A mistura resultante foi concentrada àsecura e submetida a cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de n-heptano/acetato de etila= 10/1) para se obter ocomposto titular (930 mg, 42,8 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 3,61(2H, d, J=5 Hz), 3,75-3,88(2H, m), 4,13-4,22(2Η, m), 4,61(2Η, s), 4,76(1Η, t, J=5 Hz), 7,21-7,40(5Η, m).
(46d) (5,5-difluoro-l,3-dioxan-2-il)metanol
Fórmula 229
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma mistura de 2-((benzilóxi)metil)-5,5-difluoro-l,3-dioxano(930 mg, 3,81 mmol), hidróxido de paládio a 20 % (353 mg), e acetato deetila (30 ml) foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperaturaambiente durante 4 horas e 25 minutos. A mistura de reação foi filtrada e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto titular(572 mg, 97,4 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 3,72(2H, d, J=5 Hz), 3,78-3,90(2H, m), 4,16-4,23(2H, m), 4,69(1 H, t, J=4 Hz).
(46e) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-difluoro-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 230
<formula>formula see original document page 185</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ic) a(Ig) do Exemplo 1 usando 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido e (5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metanol para se obter o composto titular (375 mg, 5 etapas:22,7 %) como um pó branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,19(3H, s), 4,00-4,25(6H, m), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 5,17(1H, t, J=4Hz), 6,81-6,87(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,45(2H, m), 8,27(1H, d,J=6 Hz).
Exemplo 47 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-lH-benzimidazol
Fórmula 231
<formula>formula see original document page 186</formula>
(47a) 5-metil-lH-benzimidazol-2-tiol
Fórmula 232
<formula>formula see original document page 186</formula>
Primeiramente, 3-amino-4-nitrotolueno (6,3 g, 41,4 mmol) e10 % de paládio sobre carbono (900 mg) foram suspensos em metanol (70 ml)e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. Ovaso de reação foi purgado com nitrogênio e um catalisador foi removido pormeio de filtração e lavado com etanol. A mistura de reação adicionou-sedissulfeto de carbono (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 5 dias. Após a mistura de reação ter sido concentrada, adicionou-seéter de dietila ao resíduo. O sólido gerado foi recolhido por meio de filtraçãopara se obter o composto titular (6,1 g, rendimento: 89,7 %) que foi obtidocomo um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,33(3H, s), 6,90-6,93(2H, m), 7,00(1H, d, J=8 Hz).
(47b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-5 -metil-1 H-benzimidazolFórmula 233
<formula>formula see original document page 187</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ie) a(Ig) do Exemplo 1 usando 5-metil-lH-benzimidazol-2-tiol (309 mg, 1,88mmol) obtido na etapa (47a) e (4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (501 mg, 1,88 mmol) para se obter o compostotitular (118 mg) como um sólido branco. Observe-se que a operação desolidificação do composto titular foi realizada como a seguir. Adicionou-seéter ao resíduo e aplicou-se ondas ultrassônicas à mistura resultante. Asolução de suspensão obtida foi deixada descansar e, depois, o sobrenadantefoi removido. Estas operações foram repetidas duas vezes. O precipitadoresultante foi submetido a aspiração até a secura para se obter o compostotitular.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,27(3H, s), 1,33(3H,s), 1,96-2,04(2H, m), 2,18(3H, s), 2,36(3H, s). 3,59(1H, t, J=8 Hz), 4,04-4,14(3H, m), 4,21-4,26(1H, m), 4,37(1H, dd, J=4, 13 Hz), 4,80(1H, dd, J=2,13 Hz), 6,69(1H, d, J=8 Hz), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,22(1H, s), 7,31(1H, d,J=8 Hz), 8,28(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 48 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-4-metóxi-lH-benzimidazolFórmula 234
<formula>formula see original document page 188</formula>
(48a) 4-metóxi-1 H-benzimidazol-2-tiol
Fórmula 235
<formula>formula see original document page 188</formula>
Uma mistura de 2-metóxi-6-nitroanilina (1 g, 5,95 mmol), 10% de paládio sobre carbono (300 mg) e metanol (25 ml) foi agitada em umaatmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O vaso de reação foi purgado comnitrogênio e a catalisador foi removido por meio de filtração. À mistura dereação, adicionou-se dissulfeto de carbono (15 ml) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se trietilamina (1ml) à mistura de reação, que foi agitada a 50°C durante 3 horas. Após amistura de reação ter sido concentrada, adicionou-se metanol (2 ml) e éter dedietila (20 ml) ao resíduo. O sólido gerado foi recolhido por meio de filtraçãopara se obter o composto titular (950 mg, rendimento: 88,6 %) como umsólido laranja claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 3,86(3H, s), 6,74(1H, d,J=8 Hz), 6,75(1H, d, J=8 Hz), 7,05(1H, t, J=8 Hz).
(48b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metóxi-1 H-benzimidazolFórmula 236
<formula>formula see original document page 189</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ie) a(Ig) do Exemplo 1 usando 4-metóxi-lH-benzimidazol-2-tiol (260 mg, 1,44mmol) obtido de acordo com o método da etapa (48a) e (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (350 mg, 1,31 mmol) para seobter o composto titular (326 mg) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, t,J=6 Hz), 2,06-2,14(1H, m), 2,20(3H, s), 3,75-3,80(2H, m), 3,88(3H, s), 3,97-4,01(2H, m), 4,10(2H, d, J=7 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J= 13Hz), 6,33(1H, d, J=8 Hz), 6,74(1H, t, J=8 Hz), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,05(1H,d, J=8 Hz), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 49 - sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol
Fórmula 237
<formula>formula see original document page 189</formula>
(49a) 5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-tiol
Fórmula 238
<formula>formula see original document page 189</formula>Uma mistura de 4-amino-3-nitrobenzotrifluoreto (7 g, 34mmol), 10 % de paládio sobre carbono (1,3 g) e metanol (70 ml) foi agitadaem uma atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. O vaso de reação foipurgado com nitrogênio e um catalisador foi removido por meio de filtração.
À mistura de reação, adicionou-se dissulfeto de carbono (30 ml) e a misturafoi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e, em seguida, amistura de reação foi concentrada. Adicionou-se metanol (60 ml), dissulfetode carbono (20 ml) e trietilamina (15 ml) ao resíduo e a mistura foi agitada a50°C de um dia para o outro. Após a mistura de reação ter sido concentrada, oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(sílica-gel 200 g, solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/heptano= 1 /3—>7/3. Quando acetato de etila/heptano=7/3, adicionou-se umapequena quantidade de metanol ao solvente de eluição) para se obter ocomposto titular (5,3 g, rendimento: 71,4 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 7,29(1H, d, J=8 Hz),7,35(1H, s), 7,45(1H, d, J=8 Hz), 12,86(1H, br s).
(49b) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol
Fórmula 239
<formula>formula see original document page 190</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ie) a(Ig) do Exemplo 1 usando 5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-tiol (137 mg,0,626 mmol) obtido por meio do método da etapa (49a) e (4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (176 mg, 0,626 mmol)para se obter o composto titular (104 mg) como um sólido amarelo claro.Observe-se que quando o composto titular foi solidificado, adicionou-seheptano (10 ml) e éter de dietila (2 ml) e isto foi tratado com ultrassom.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,70(3H, s), 1,10(3H,s), 2,20(3H, s), 2,21 (3H, s), 3,48(2H, d, J=Il Hz), 3,57(2H, d, J=Il Hz),3,82(2H, d, J=4 Hz), 4,76(1H, t, J=4 Hz), 7,14(1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,59(1H, d,J=8 Hz), 7,77(1H, s), 8,21(1H, s).
Exemplo 50 - sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 240
<formula>formula see original document page 191</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (IOd) a(10f) do Exemplo 10 foi repetido usando 2-mercaptobenzimidazol (291 mg,1,94 mmol) e (4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)piridin-2-il)metanol (443mg, 1,76 mmol) para se obter o composto titular (300 mg) como um sólidobranco. Observe-se que, no mesmo processo que na etapa (IOd), adicionou-se2-mercaptobenzimidazol à mistura de reação e mais 2 equivalentes detrietilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,30-0,34(2H, m), 0,56-0,60(2H, m), 3,24(2H, d, J=12 Hz), 3,99(2H, t, J=4 Hz), 4,08(2H, d, J=12Hz), 4,94(1H, t, J=4 Hz), 6,85-6,88(3H, m), 6,92(1H, dd, J=3, 6 Hz), 7,45(2H,dd, J=3, 6 Hz), 8,37(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 51 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-l H-benzimidazolFórmula 241
<formula>formula see original document page 192</formula>
(51a) 2-metilpiridin-3-ila trifluorometanossulfonato
Fórmula 242
<formula>formula see original document page 192</formula>
Primeiramente, 3-hidróxi-2-metilpiridina (16,2 g, 148 mmol) eN-feniltrifluorometanossulfonimida (53,2 g, 149 mmol) foram dissolvidos emdiclorometano (desidratado) (450 ml). Adicionou-se à mistura trietilamina (31ml, 222 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio a de 1 a 3°C. A mistura foiagitada durante 13 horas e 20 minutos enquanto se eleva a temperatura àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada duas vezes com umasolução aquosa de hidróxido de sódio IN, secada sobre sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada para se obter o composto titular (34,3 g,rendimento: 96,1 %) como óleo castanho.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,54(3H, s), 7,44-7,52(1H, m), 7,90-7,96(lH, m), 8,56-8,60(lH, m).
(51b) 2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)piridina
Fórmula 243
<formula>formula see original document page 192</formula>
Primeiramente, trifluorometanossulfonato de 2-metilpiridin-3-ila (34,3 g, 142 mmol), trimetilsililacetileno (30 ml, 212 mmol), cloreto debis(trifenilfosfmo)paládio(II) (10,0 g, 14,2 mmol), e iodeto de cobre(I) (2,75g, 14,4 mmol) foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetil formamida (150 ml). Emseguida, adicionou-se à mistura trietilamina (43 ml, 309 mmol) em umaatmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura foi então agitadadurante 3 horas (ocorreu reação exotérmica). A mistura de reação foi separadapor meio de acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio e substância insolúvel foi removida por meio de filtração. A camadaorgânica do filtrado foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturadade cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada para se obter o composto titular (22,6 g, rendimento: 84,1 %)como óleo castanho.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,25(9H, s), 2,57(3H,s), 7,22(1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,79(1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,43(1H, dd, J=2, 5 Hz).
(51c) 3-etil-2-metilpiridina
Fórmula 244
<formula>formula see original document page 193</formula>
Primeiramente, 2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)piridina (22,6 g,119 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (desidratado)(200 ml).
Adicionou-se à mistura fluoreto de tetrabutil amônio (solução detetraidrofurano IN) (150 ml, 150 mmol). A mistura foi agitada à temperaturaambiente durante uma hora. A mistura de reação foi repartida por meio deacetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas e lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloretode amônio, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e destilada com umevaporador rotativo. À fração obtida adicionou-se carbono/paládio a 10 %(900 mg) e isto foi agitado em uma atmosfera de hidrogênio à temperaturaambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de sulfatode magnésio anidro e celite. Adicionou-se ao filtrado carbono/paládio a 10 %(810 mg) e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio àtemperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada atravésde sulfato de magnésio anidro e celite e, em seguida, o filtrado foiconcentrado para se obter o composto titular (7,25 g, rendimento: 51,1 %)como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 1,16(3H, t, J=8 Hz),2,45(3H, s), 2,60(2H, q, J=8 Hz), 7,14(1H, dd, J=5, 7 Hz), 7,51(1H, dd, J=I, 7Hz), 8,26(1 H, dd, J=I, 5 Hz).
(51d) 3-etil-2-metilpiridina 1-óxido
Fórmula 245
<formula>formula see original document page 194</formula>
Primeiramente, 3-etil-2-metilpiridina (7,25 g, 59,8 mmol) foidissolvido em diclorometano (desidratado)(100 ml) e adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (19,0 g, 71,6 mmol, sendo que o teor foi considerado comode 65 %) em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura de resfriamento comgelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 horas. Amistura de reação adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano e três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas econcentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (sílica-gel: 100 g, solvente de eluição: gradiente de heptano,acetato de etila/metanol=10/l) para se obter o composto titular (7,35 g,rendimento: 89,6 %) como um sólido avermelhado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,14(3H, t, J=8 Hz),2,35(3H, s), 2,64(2Η, q, J=8 Hz), 7,12-7,24(2Η, m), 8,10-8,16(1Η, m).(5 le) 3-etil-2-metil-4-nitropiridina 1-óxido
Fórmula 246
<formula>formula see original document page 195</formula>
Enquanto se resfriava uma mistura de 3-etil-2-metilpiridina 1-óxido (7,35 g, 53,6 mmol) e ácido sulfurico (22,7 g, 231 mmol) em um banhode gelo, adicionou-se por gotejamento ácido nítrico fumegante (3,64 ml, 87,9mmol), que foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e, depois, despejada em gelo. A soluçãoaquosa obtida foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicasforam combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas econcentradas para se obter o composto titular (3,37 g, rendimento: 34,5 %)como sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,21(3H, t, J=7 Hz),2,45(3H, s), 2,80(2H, q, J=7 Hz), 7,88(1H, d, J=7 Hz), 8,36(1H, d, J=7 Hz).
(51f) 4-cloro-3-etil-2-metilpiridina 1-óxido
Fórmula 247
<formula>formula see original document page 195</formula>
Primeiramente adicionou-se 3-etil-2-metil-4-nitropiridina 1-óxido (3,37 g, 18,5 mmol) a cloreto de acetila (20 ml, 281 mmol) em umaatmosfera de nitrogênio a -30°C. A mistura foi agitada a de -30 a 0°C durante3 horas. Após a mistura de reação ter sido concentrada, o resíduo foi repartidopor meio de clorofórmio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após a substância insolúvel ter sido removida por meiode filtração, a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio. Ascamadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésioanidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 100 g, solvente deeluição: gradiente de heptano, heptano/acetato de etila=50/50) para se obter ocomposto titular (2,10 g, rendimento: 66,1 %) como um óleo amarelo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,10(3H, t, J=8 Hz),2,42(3H, s), 2,77(2H, q, J=8 Hz), 7,41(1H, d, J=7 Hz), 8,16(1H, d, J=7 Hz).
(5lg) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3 -etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 248
<formula>formula see original document page 196</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (10b) doExemplo 10 e as etapas de (Ilf)-(Ili) do Exemplo 11 usando-se 4-cloro-3-etil-2-metilpiridina 1-óxido, solcetal e 2-mercaptobenzimidazol para se obtero composto titular (122 mg, rendimento: 5,6 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,07(3H, t, J=7 Hz),1,30(3H, s), 1,35(3H, s), 2,60-2,83(2H, m), 3,81(1H, t, J=7 Hz), 4,01-4,18(3H, m), 4,32-4,47(2H, m), 4,67-4,77(lH, m), 6,79-6,89(2H, m),6,95(1H, d, J=5H), 7,38-7,49(2H, m), 8,29(1H, d, J=5 Hz).
Exemplo 52 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazolFórmula 249
<formula>formula see original document page 197</formula>
(52a) 5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-tiol
Fórmula 250
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma mistura de 3,4-diamino-l-fluorobenzeno (10 g, 79,3mmol), dissulfeto de carbono (70 ml, 1164 mmol), e metanol (100 ml) foiagitada à temperatura ambiente durante 86 horas e 50 minutos. Após amistura de reação ter sido concentrada, o resíduo foi suspenso em hexano. Oprecipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com hexanopara se obter o composto titular (13,1 g, rendimento: 98,2 %) como um sólidocastanho.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 6,90-6,99(2H, m), 7,06-7,13(1H, m), 12,58(1H, s), 12,61(1H, s).
(52b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-5-fluoro-lH-benzimidazol
Fórmula 251
<formula>formula see original document page 197</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (10b) doExemplo 10 e na etapa (14b) do Exemplo 14, na etapa (5f) do Exemplo 5, nasetapas (Ilh) e (Ili) do Exemplo 11 usando-se solcetal, 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido, e 5-fluoro-lH-benzimidazol-2-tiol para se obter ocomposto titular (210 mg, rendimento: 14,1 %) como um sólido branco.Observe-se que metanol foi usado como um solvente em lugar de etanol namesma operação que na etapa (5f).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,29(3H, s), 1,3 Ο-Ι,40(3H, m), 2,17(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,00-4,16(3H, m),4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,42(1H, quint, J=6 Hz), 4,70-4,79(lH, m), 6,62-6,73(1H, m), 6,94(1H, d, J=5 Hz), 7,08-7,16(lH, m), 7,33-7,43(lH, m),8,27(1H, d, J=5 Hz).
Exemplo 53 - sal de sódio de 2-(((4-(l,3-dioxan-5-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 252
<formula>formula see original document page 198</formula>
(53a) l,3-dioxan-5-ilmetanol
Fórmula 253
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol (3,06 g, 28,8mmol), formaldeído dimetilacetal (9 ml, 102 mmol), brometo de lítio (488mg, 5,62 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (491 mg, 2,58mmol), e diclorometano (desidratado)(15 ml) foi agitada durante 7 dias. Apósadicionar trietilamina (1 ml), a mistura de reação foi concentrada. O resíduofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel:100 g, solvente de eluição: gradiente de heptano, heptano/acetato de etila=l/l,1/3) para se obter o composto titular (1,37 g, rendimento: 40,3 %) como umóleo incolor.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,76-1,86(1Η, m),3,36(2Η, t, J=6 Hz), 3,57(2H, dd, J=8, 11 Hz), 3,90(2H, dd, J=4, 8 Hz),4,58(1H, t, J=6 Hz), 4,63(1H, d, J=6 Hz), 4,79(1H, d, J=6 Hz).
(53b) sal de sódio de 2-(((4-(l,3-dioxan-5-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 254
<formula>formula see original document page 199</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (10b) doExemplo 10 e nas etapas de (Ilf)-(Ili) do Exemplo 11 usando-se 1,3-dioxan-5-ilmetanol, 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido, e 2-mercaptobenzimidazolpara se obter o composto titular (927 mg, rendimento: 24,2 %) como umsólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,15-2,27(1H, m),2,19(3H, s), 3,73-3,85(2H, m), 3,98-4,06(2H, m), 4,11(2H, d, J=7 Hz),4,40(1 H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=6 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d,J=6 Hz), 6,80-6,91(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,40-7,51(2H, m), 8,30(1H,d, J=6 Hz).
Exemplo 54 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-4-metil-lH-benzimidazol
Fórmula 255
<formula>formula see original document page 199</formula>
(54a) 4-metil-1 H-benzimidazol-2-tiolFórmula 256
<formula>formula see original document page 200</formula>
Primeiramente, 2-metil-6-nitroanilina (7 g, 46 mmol) e 10 %de paládio sobre carbono (900 mg) foram suspensos em metanol (70 ml) eque foi isto foi agitado em uma atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. Ovaso de reação foi purgado com nitrogênio e um catalisador foi removido pormeio de filtração. À mistura de reação adicionou-se dissulfeto de carbono (30ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida,adicionou-se éter de dietila ao resíduo. O sólido gerado foi recolhido por meiode filtração para se obter o composto titular (6,9 g, rendimento: 92,7 %) comoum sólido azul claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,37(3H, s), 6,91(1H, t,J=8 Hz), 6,94(1H, d, J=8 Hz), 7,00(1H, d, J=8 Hz)
(54b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metil-1 H-benzimidazol
Fórmula 257
<formula>formula see original document page 200</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ilg)-(Ili) do Exemplo 11 usando 4-metil-lH-benzimidazol-2-tiol e (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol para se obter ocomposto titular (327 mg, rendimento: 36,5 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H,s), 2,05-2,14(1H, m), 2,21(3Η, s), 2,48(3Η, s), 3,75-3,82(2Η, m), 3,97-4,02(2Η, m), 4,11(2Η, d, J=I Hz), 4,44(1Η, d, J=13 Hz), 4,77(1Η, d, J=13Hz), 6,65(1Η, d, J=7 Hz), 6,75(1H, dd, J=7, 8 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz),7,26(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz).
Fórmula 258
<formula>formula see original document page 201</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (11g)-(III) do Exemplo 11 usando 5-metil-lH-benzimidazol-2-tiol e (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol para se obter ocomposto titular (330 mg, rendimento: 35,6 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H,s), 2,06-2,15(lH, m), 2,17(3H, s), 2,36(3H, s), 3,75-3,82(2H, m), 3,97-4,02(2H, m), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13Hz), 6,69(1H, dd, J=2, 8 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 7,23(1H, d, J=2 Hz),7,32(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 55 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-lH-benzimidazol
Exemplo 258
<formula>formula see original document page 201</formula>
Exemplo 56 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazol
Fórmula 259
<formula>formula see original document page 201</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (11g)-(Ili) do Exemplo 11 usando 5-fluoro-lH-benzimidazol-2-tiol e (4-((2,2-dimetil-13-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol para se obtero composto titular (169 mg, rendimento: 33,7 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H,s), 2,03-2,13(lH, m), 2,20(6H, s), 3,76-3,87(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,74(1H, d, J=13 Hz), 6,65-6,74(lH, m), 7,10-7,17(1H, m), 7,36-7,43(lH, m), 8,22(1H, s).
Exemplo 57 - sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 260
<formula>formula see original document page 202</formula>
(57a) 4-cloro-2-metilpiridina 1-óxido
Fórmula 261
<formula>formula see original document page 202</formula>
Adicionou-se 4-nitro-2-picolina N-óxido (20 g, 130 mmol) acloreto de acetila (120 ml, 1688 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio a -25°C. A mistura foi agitada a de -30 a 5°C durante 4 horas e 15 minutos.
Após a mistura de reação ter sido diluída com acetato de etila (cerca de 150ml) e clorofórmio (cerca de 100 ml), a mistura foi concentrada. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel:200 g, solvente de eluição: gradiente de heptano, heptano/acetato deetila=75/25, 50/50, 25/75, acetato de etila, acetato de etila/metanol=20/l) parase obter o composto titular (3,14 g) como óleo castanho. Simultaneamente,obteve-se um produto bruto (cerca de 17 g). O produto bruto assim obtido foipurificado adicionalmente por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(NH sílica-gel: 300 g, solvente de eluição: gradiente de heptano,heptano/acetato de etila=75/25, 40/60, 25/75, acetato de etila) para se obter ocomposto titular (5,39 g) separadamente como óleo castanho.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,33(3H, s), 7,41(1H,dd, J=3, 7 Hz), 7,68(1H, d, J=3 Hz), 8,25(1H, d, J=7 Hz).
(57b) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 262
<formula>formula see original document page 203</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (10b) doExemplo 10 e nas etapas de (Ilf)-(Ili) do Exemplo 11 usando 4-cloro-2-metilpiridina 1-óxido, obteve-se 5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetanol por meiodo mesmo método que na etapa (13a), e 2-mercaptobenzimidazol para seobter o composto titular (274 mg, rendimento: 11,4 %) como um sólidobranco. Observe-se que, na operação idêntica à etapa (1 lg), após se adicionar2-mercaptobenzimidazol à mistura de reação, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante um dia e adicionou-se mais 2 equivalentes datrietilamina com base no álcool, e isto foi agitado a 5O0C durante 8 horas e 35minutos e à temperatura ambiente durante 84 horas e 40 minutos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,64(2H, quint, J=8Hz), 1,88-1,97(1H, m), 2,13(2H, t, J=8 Hz), 2,15(2H, t, J=8 Hz), 3,47-3,62(3H, m), 3,75-3,85(3H, m), 4,45(1H, d, J=12 Hz), 4,90(1H, d, J=12 Hz),6,58(1H, d, J=2 Hz), 6,82(1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,84-6,91(2H, m), 7,42-7,48(2H, m), 8,31(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 58 - sal de sódio de 2-(((4-(6,10-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 263
<formula>formula see original document page 204</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (IOb) doExemplo 10 e nas etapas de (Ilf)-(Ili) do Exemplo 11 usando 4-cloro-2-metilpiridina 1-óxido, obtendo-se 6,10-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetanol pormeio do mesmo método que o da etapa (21a), e 2-mercaptobenzimidazol parase obter o composto titular (427 mg, rendimento: 15,6 %) como um sólidobranco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,52-1,63(4H, m), 1,73-1,86(4H, m), 1,88-1,98(1H, m), 3,52-3,66(3H, m), 3,78-3,88(3H, m),4,45(1H, d, J=I2 Hz), 4,59(1H, d, J=12 Hz), 6,60(1H, d, J=3 Hz), 6,82 (1H,dd, J=3, 6 Hz), 6,84-6,91(2H, m), 7,42-7,49(2H, m), 8,32(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 59 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5 -il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 264
<formula>formula see original document page 204</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (10b) doExemplo 10 e nas etapas de (Ilf)-(Ili) do Exemplo 11 usando 4-cloro-2-metilpiridina 1-óxido, obtendo-se (2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metanol por meio do mesmo método que o da etapa (7a), e 2-mercaptobenzimidazol dando o composto titular (326 mg, rendimento: 12,5%) como um sólido branco.
RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,02-2,12(lH, m), 3,68-3,78(3H, m), 3,90(1H, dd, J=7, 10 Hz), 3,97-4,06(2H, m), 4,40-4,65(6H, m),6,66(1H, d, J=2 Hz), 6,83-6,92(3H, m), 7,43-7,50(2H, m), 8,34(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 60 - sal de sódio de 2-(((4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 265
<formula>formula see original document page 205</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (10b) doExemplo 10 e nas etapas de (Ilf)-(Ili) do Exemplo 11 usando 4-cloro-2-metilpiridina 1-óxido, l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetanol obtido pormeio do mesmo método que o da etapa (10a), e 2-mercaptobenzimidazol parase obter o composto titular (313 mg, rendimento: 7,1 %) como um sólidobranco. Observe-se que na mesma operação da etapa (llg), após adição de 2-mercaptobenzimidazol à mistura de reação, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 86 horas e 30 minutos, e adicionou-se mais 2equivalentes de trietilamina relativamente ao álcool e isto foi agitado a 50°Cdurante 10 horas e à temperatura ambiente durante 14 horas e 30 minutos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,76(2H, t, J=5 Hz),1,81(2H, t, J=5 Hz), 1,91-2,02 (1H, m), 3,55(4H, t, J=5 Hz), 3,58-3,75(3H,m), 3,83-3,96(3H, m), 4,44(1H, d, J=12 Hz), 4,58(1H, d, J=12 Hz), 6,64(1H,d, J=2 Hz), 6,82-6,91(3H, m), 7,43-7,49(2H, m), 8,33(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 61 - sal de sódio de 2-(((4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 266
<formula>formula see original document page 206</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (8c) a(8g) do Exemplo 8 usando 2-hidroximetil-1,4-benzodioxano para se obter ocomposto titular (141 mg, rendimento total: 3 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,20(3H, s), 4,19(1H,dd, J=7, 12 Hz), 4,30-4,34(2H, m), 4,38(1H, dd, J=5, 13 Hz), 4,46(1H, dd,J-2, 12 Hz), 4,61-4,63(1H, m), 4,82(1H, dd, J=5, 13 Hz), 6,82-6,93(6H, m),6,98(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 62 - sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 267
<formula>formula see original document page 206</formula>
(62a) 2-iodometil-l,4-dioxano
Fórmula 268
<formula>formula see original document page 206</formula>
A uma solução em acetonitrila (420 ml) de 2-(alilóxi)etanol(14g, 137 mmol), adicionou-se hidrogeno carbonato de sódio (34,6 g, 410 mmol)e iodo (104 g, 410 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 20horas. À mistura de reação adicionou-se água e isto foi extraído com acetatode etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosade tiossulfato de sódio e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato demagnésio, e filtrada através de uma coluna com leito de sílica-gel, e o filtradofoi concentrado para se obter o composto titular (26,5 g, rendimento de 85 %)como um líquido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 3,10(2H, d, J=8 Hz),3,34(1H, dd, J=8, 13 Hz), 3,66-3,98 (6H, m).
(62b) 2-hidroximetil-l,4-dioxano
Fórmula 269
<formula>formula see original document page 207</formula>
Ao 2-iodometil-l,4-dioxano (15 g, 65,8 mmol) obtido na etapa(62a), adicionou-se acetato de potássio (64,6 g, 658 mmol), 18-crown-6 (1,74g, 6,58 mmol), e N,N-dimetilformamida (220 ml) e isto foi agitado a 80°Cdurante 24 horas. À mistura de reação adicionou-se água e isto foi extraídocom acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas comágua e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de magnésio para seobter um composto acetóxi (5 g). O composto acetóxi foi dissolvido emmetanol (60 ml) e adicionou-se por gotejamento ácido clorídrico (1 ml). Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e a 40°C duranteuma hora, e, então, neutralizada com adição de trietilamina. A mistura foiconcentrada e o resíduo foi extraído com éter. A substância insolúvel foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel: 500 ml,solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila=3/2, 1/1, 0/1) parase obter o composto titular (2,15 g, rendimento: 27 %) como líquido incolor.RMN 1H (400 MHz5 CDCl3)ôppm; 3,44-3,89(9H, m).(62c) 4-(l,4-dioxan-2-ilmetóxi)-2,3-dimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 270
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solução em tolueno do 2-hidroximetil-l,4-dioxano (2,24g, 19 mmol) obtido na etapa (62b) e 4-cloro-2,3-dimetilpiridina 1-óxido (2,5g, 15,8 mmol) foi aquecida a 140°C. A solução adicionou-se KOH (2 g, 34,8mmol) em duas vezes e a mistura resultante foi aquecida em refluxo à mesmatemperatura durante 3 horas enquanto se remove água do sistema de reaçãopor meio do uso de um aparelho de Dean-Stark. A mistura de reaçãoadicionou-se NH sílica-gel e o solvente foi removido. Uma mistura doproduto de reação bruto e NH sílica-gel foi submetida a purificação por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (ΝΉ sílica-gel, solvente de eluição:gradiente de acetato de etila/metanol=9/l a 4/1) para se obter o compostotitular (2,9 g, rendimento: 77 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,11(3H, s), 2,32(3H,s), 3,37-3,50(2H, m), 3,58-3,88(5H, m), 4,01-4,02(2H, m), 6,93(1H, d, J=7Hz), 8,06(1 H, d, J=7 Hz).
(62d) sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 271
<formula>formula see original document page 208</formula>Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (8d) a(8g) do Exemplo 8 usando o 4-(4-(l,4-dioxan-2-ilmetóxi))-2,3-dimetilpiridina1-óxido obtido na etapa (62c) para se obter o composto titular (385 mg,rendimento total: 24 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,17(3H, s), 3,35-3,51(2H, m), 3,59-3,90(5H, m), 4,02(2H, br s), 4,36(1H, d, J=12 Hz),4,80(1H, d, J=12 Hz), 6,83(2H, dd, J=4, 6 Hz), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H,dd, J=4, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 63 - sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 272
<formula>formula see original document page 209</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (62a) a(62d) do Exemplo 62 usando 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido para seobter o composto titular (355 mg, rendimento total: 18 %) como um sólidobranco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,18(3H, s), 2,21 (3H, d,J=2 Hz), 3,29-3,82(9H, m), 4,36(1H, dd, J=2, 13 Hz), 4,75(1H, dd, J=2, 13Hz), 6,82(2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,41(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,19(1H, s).
Exemplo 64 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazolFórmula 273
<formula>formula see original document page 210</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapa deoxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano para se obter o composto titular (412 mg, rendimentototal: 8,7 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz3 DMSO-d6)ôppm; 1,25(3H, s), 1,31(3H,s), 1,90-2,04(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=8 Hz), 3,98-4,26(4H, m),4,36(0,5H, d, J=I3 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz),4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,47(2H, m), 8,26(1 H, d, J=6 Hz).
Exemplo 65 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 274
<formula>formula see original document page 210</formula>
(65a) 4-((benzilóxi)metil)-2,2-dietil-l ,3-dioxolanoFórmula 275
<formula>formula see original document page 211</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (30 ml) de DL-ot-O-benzilglicerol (3 g, 16,5 mmol), adicionou-se 3-pentanona (17,5 ml, 165 mmol) emonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (300 mg, 1,58 mmol), à temperaturaambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 22 horas. Amistura de reação adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml) para ajustar o pH a cerca de 8. O precipitado geradofoi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduoobtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NHsílica-gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila=l/0 a3/1). Uma fração desejada foi concentrada para se obter o composto titular(2,77 g, 67,1 % de rendimento) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,75-0,83(6H, m), 1,46-1,58(4H, m), 3,41-3,50(2H, m), 3,52-3,58(lH, m), 3,96-4,02(lH, m), 4,15-4,23(1H, m), 4,49(2H, s), 7,24-7,36(5H, m).
(65b) (2,2-dietil-l,3-dioxolan-4-il)metanol
Fórmula 276
<formula>formula see original document page 211</formula>
A uma solução em metanol (40 ml) do 4-((benzilóxi)metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano (2,77 g, 11,1 mmol) obtido na etapa (65a) acima,adicionou-se hidróxido de paládio (20 % em peso Pd (base seca) sobrecarbono, úmido (água no max. 50 %))(400 mg) e a mistura foi agitada emuma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. Ovaso de reação foi purgado cora nitrogênio e um catalisador foi removido pormeio de filtração através de celite, e, então, isto foi lavado com metanol. Ofiltrado foi concentrado e secado sob pressão reduzida para se obter ocomposto titular (1,593 g, 89,6 % de rendimento) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,91(3H, t, J=7 Hz),0,93(3H, t, J=7 Hz), 1,60-1,72(4H, m), 1,86(1H, t, J=6 Hz), 3,55-3,64(lH, m),3,67-3,84(2H, m), 4,01-4,08(1H, m), 4,20-4,28(lH, m).
(65c) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 277
<formula>formula see original document page 212</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapa deoxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando (2,2-dietil-l,3-dioxolan-4-il)metanol obtido na etapa (65b) acima para se obter o composto titular (418mg, total 14,3 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,78-0,88(6H, m), 1,51-1,66(4H, m), 2,18(1,5H, s), 2,18 (1,5H, s), 3,76(1H, t, J=8 Hz), 4,02-4,20(3H,m), 4,32-4,48(2H, m), 4,76(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,47(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 66 - sal de sódio de 2-(((4-(l,3-dioxolan-2-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolFórmula 278
<formula>formula see original document page 213</formula>
(66a) 2-((benzilóxi)metil)-l,3-dioxolano
Fórmula 279
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma mistura de benziloxiacetaldeído (3 g, 20 mmol), etilenoglicol (1,23 ml, 22 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (344 mg,1,8 mmol), e tolueno (15 ml) foi agitada a 140°C durante 2 horas e agitadaadicionalmente a 150°C durante 3 horas. Após resfriamento sobre gelo,adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e acetato de etilaà mistura de reação. Separou-se uma camada orgânica, que foi lavada comágua (três vezes) e uma solução salina saturada. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel, solvente deeluição: gradiente de heptano/acetato de etila=l/0 a 9/1). Frações desejadasforam concentradas para se obter o composto titular (3,01 g, 77,5 % derendimento) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 3,45(2H, d, J=4 Hz),3,74-3,92(4H, m), 4,51(2H, s), 4,98(1H, t, J=4 Hz), 7,24-7,38(5H, m).(66b) l,3-dioxolan-2-ilmetanol
Fórmula 280
<formula>formula see original document page 213</formula>
A uma solução em metanol (100 ml) de 2-((benzilóxi)metil)-1,3-dioxolano (3,01 g, 15,5 mmol) obtido na etapa (66a) acima, adicionou-sehidróxido de paládio (20 % em peso Pd (base seca) sobre carbono, úmido(água, no max. 50 %))(300 mg) e a mistura foi agitada em uma atmosfera dehidrogênio à temperatura ambiente durante 15 horas. O vaso de reação foipurgado com nitrogênio e um catalisador foi removido por meio de filtraçãoatravés de celite, e, então, isto foi lavado com metanol. O filtrado foiconcentrado e secado sob pressão reduzida para se obter o composto titular(1,57 g, 97,3 % de rendimento) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,89(1H, br s), 3,66-3,72(2H, m), 3,88-4,08(4H, m), 5,01(1H, t, J=3 Hz).
(66c) sal de sódio de 2-(((4-(l,3-dioxolan-2-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 281
<formula>formula see original document page 214</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)descrito no Exemplo (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapade oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando l,3-dioxolan-2-ilmetanolobtido na etapa (66b) acima para se obter o composto titular (411 mg,rendimento total de 17,2 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,17(3H, s), 3,80-4,00(4H, m), 4,07(2H, d, J=4 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 5,24(1H, t, J=4 Hz), 6,80-6,89(2H, m), 6,94(1 H, d, J=6 Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 67 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 282<formula>formula see original document page 215</formula>
(67a) 2-((benzilóxi)metil)-2-metil-l ,3-dioxolano
Fórmula 283
<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma mistura de l-benzilóxi-2-propanona (4,94 g, 30,1 mmol),etileno glicol (20 ml, 359 mmol), ortoformiato de trietila (5 ml, 30,1 mmol), emonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (130 mg, 0,683 mmol) foi agitada àtemperatura ambiente durante 61,5 horas. À mistura de reação adicionou-seuma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml) e amistura foi extraída duas vezes com clorofórmio (50 ml) e a camada orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel,solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila=l/0 a 4/1). Fraçõesdesejadas foram concentradas para se obter o composto titular (5,67 g, 90,5 %de rendimento) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,26(3H, s), 3,34(2H,s), 3,85(4H, s), 4,51(2H, s), 7,22-7,38(5H, m).
(67b) (2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metanol
Fórmula 284
<formula>formula see original document page 215</formula>
A uma solução em metanol (100 ml) de 2-((benzilóxi)metil)-2-metil-1,3-dioxolano (5,66 g, 27,2 mmol) obtido na etapa (67a) acima,adicionou-se hidróxido de paládio (20 % em peso Pd (base seca) sobrecarbono, úmido (água, no max. 50 %))(500 mg) e a mistura foi agitada emuma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 17 horas. Ovaso de reação foi purgado com nitrogênio e um catalisador foi removido pormeio de filtração através de celite, e, então, lavado com metanol. O filtradofoi concentrado e secado sob pressão reduzida para se obter o composto titular(2,96 g, 92,1 % de rendimento) como um óleo verde claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,35(3H, s), 1,82-1,90(1H,br), 3,54(2H, d, J=6 Hz), 4,01(4H, s).
(67c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 285
<formula>formula see original document page 216</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapa deoxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando (2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metanol obtido na etapa (67b) acima para se obter o composto titular (263mg, rendimento total de 12,9 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,39(3H, s), 2,19(3H,s), 3,88-4,00(4H, m), 3,96(2H, s), 4,37(1H, d, J= 13 Hz), 4,79(1H, d, J=I3Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,25(1H, d,J=6 Hz).
Exemplo 68 - sal de sódio de 2-(((4-((2S)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 286<formula>formula see original document page 217</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapa deoxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando (+)-l,4-dioxaspiro[4,5]decano-2-metanol para se obter o composto titular (500 mg,rendimento total de 16,8 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)5ppm; 1,24-1,63(10H, m),2,18(3H, s), 3,76-3,84(lH, m), 4,01-4,14(3H, m), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz),4,38(0,5H, d, J=I3 Hz), 4,38-4,46(lH, m), 4,77(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H,d, J=I3 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,46(2H, m),8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 69 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 287
<formula>formula see original document page 217</formula>
(69a) 2-(2-(benzilóxi)etil)-2-metil-1,3 -dioxolano
Fórmula 288
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de 4-benzilóxi-2-butanona (10 g, 56,1 mmol),etileno glicol (40 ml, 718 mmol), ortoformiato de trietila (9,3 ml, 55,9 mmol)e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (290 mg, 1,52 mmol) foi agitada àtemperatura ambiente durante 13,5 horas. À mistura de reação adicionou-seuma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (40 ml) e amistura foi extraída três vezes com clorofórmio (50 ml). A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel,solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila=l/0 a 4/1). Fraçõesdesejadas foram concentradas para se obter o composto titular (10,08 g, 80,8% de rendimento) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,23(3H, s), 1,86(2H, t,J=7 Hz), 3,48(2H, t, J=7 Hz), 3,75-3,86(4H, m), 4,42(2H, s), 7,22-7,36(5H, m).
(69b) 2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etanol
Fórmula 289
<formula>formula see original document page 218</formula>
A uma solução em metanol (150 ml) de 2-(2-(benzilóxi)etil)-2-metil-l,3-dioxolano (10,1 g, 45,4 mmol) obtido na etapa (69a), adicionou-sehidróxido de paládio (20 % em peso Pd (base seca) sobre carbono, úmido(água, no max. 50 %))(900 mg) e a mistura foi agitada em uma atmosfera dehidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. O vaso de reação foipurgado com nitrogênio e um catalisador foi removido por meio de filtraçãoatravés de celite, e, então, lavado com metanol. O filtrado foi concentrado. Oresíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato deetila=l/0—>1/1-0/1). Frações desejadas foram concentradas para se obter ocomposto titular (3,5 g, 58,3 % de rendimento) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)5ppm; 1,21(3H, s), 1,73(2H, t,J=7 Hz), 3,40-3,50(2H, m), 3,75-3,86(4H, m), 4,30(1H, t, J=5 Hz).
(69c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 290
<formula>formula see original document page 219</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapa deoxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando 2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etanol obtido na etapa (69b) para se obter o composto titular (410 mg, total14,4 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 1,31 (3H, s), 2,08(2H, t,J=7 Hz), 2,15(3H, s), 3,87(4H, s), 4,10(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz),4,75(1H, d, J=I3 Hz), 6,77-6,89(2H, m), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,35-7,49(2H,m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 70 - sal de sódio de um isômero óptico de 2-(((3-metil-4-((2-metil-1,3 -dioxolan-2-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
Fórmula 291
<formula>formula see original document page 219</formula>
Sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (racemizado)(l 85 mg)obtido da mesma maneira que nas etapas de (67a) a (67c) foi dissolvido emágua. A esta solução adicionou-se diclorometano e uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio. A camada aquosa foi extraída adicionalmentecom diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobresulfato de sódio anidro e concentradas.
À forma livre resultante, adicionou-se uma pequenaquantidade de dietilamina e a mistura foi separado por meio de HPLC(coluna: CHIRALCEL OD-H 2 cm φ χ 25 cm (fabricada pela DaicelChemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina=80/20/0,l(v/v/v), taxa de fluxo: 9 ml/min, detecção: 254 nm). Por outro lado, colocou-se antecipadamente solução de hidróxido de sódio (100 μΐ) em cada um dostubos de ensaio. Uma fração de um isômero óptico apresentando um tempo deretenção curto, e uma fração de um isômero óptico apresentando um tempo deretenção longo foram concentrados separadamente e os resíduos foramdissolvidos separadamente em água. A cada uma das soluções adicionou-sediclorometano e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Ascamadas aquosas foram extraídas separadamente com diclorometano. Ascamadas orgânicas foram combinadas separadamente e secado sobre sulfatode sódio anidro e concentradas. Da maneira indicada acima, uma forma livre(59 mg) do isômero óptico apresentando um tempo de retenção curto e umaforma livre (56 mg) do isômero óptico apresentando um tempo de retençãolongo foram obtidos, cada um como uma espuma cinza clara.
Cada uma das formas livres do isômero óptico foi submetida àmesma operação para se obter sal de sódio como realizada na etapa (4j)(formação de sal de sódio) dando um sal de sódio (58 mg) do isômero ópticoapresentando um tempo de retenção curto e um sal de sódio (53 mg) doisômero óptico apresentando um tempo de retenção longo, cada um comosólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; Os mapas de ambos osisômeros são iguais aos do sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol(racemizado).
HPLC;
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm), fase móvel:hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6 ml/min, detecção: UV 254 nm).
(Resultados de análise) O tempo de retenção de um sal desódio do isômero óptico apresentando um tempo de retenção curto: 16minutos, excesso enanciomérico: 100 %ee; e o tempo de retenção de um salde sódio do isômero óptico apresentando um tempo de retenção longo: 22minutos, excesso enanciomérico: 100 %ee.
Exemplo 71 - sal de sódio de 2-(((4-(2-((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 292
<formula>formula see original document page 221</formula>
(71a) 2-((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etanol
Fórmula 293
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma mistura de (R)-(+)-l,2,4-butanotriol (30 g, 283 mmol),acetona (200 ml, 2724 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,4g, 7,36 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 horas. Àmistura de reação adicionou-se trietilamina e a mistura foi concentrada. Oproduto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato deetila=l/0->l/l—>1/3). Frações desejadas foram concentradas para se obter ocomposto titular (29,9 g, 72,3 % de rendimento) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,37(3H, s), 1,43(3H, s),1,78-1,95(3H, m), 3,60(1H, t, J=8 Hz), 3,76-3,85(2H, m), 4,09(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,27( 1H, quint, J=6 Hz).
(71b) sal de sódio de 2-(((4-(2-((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 294
<formula>formula see original document page 222</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 (recristalização foi realizada por meio do uso de heptano naetapa de obtenção de álcool de picolila; e não se realizou uma operação dereprecipitação na etapa de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando2-((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etanol obtido na etapa (71a) para seobter o composto titular (320 mg, rendimento total de 8,5 %) como um sólidoamarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,26(3H, s), 1,32(3H,s), 1,91-2,04(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=7 Hz), 3,98-4,28(4H, m),4,36(0,5H, d, J=I3 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,80(0,5H, d, J=13 Hz),4,80(0,5H, d, J=I3 Hz), 6,78-6,87(2H, m), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,36-7,46(2H, m), 8,25(1 H, d, J=6 Hz).
Exemplo 72 - sal de sódio de 2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazolFórmula 295
<formula>formula see original document page 223</formula>
(72a) 2-((4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etanol
Fórmula 296
<formula>formula see original document page 223</formula>
A (S)-(-)-l,2,4-butanotriol (30 g, 283 mmol), adicionou-seacetona (200 ml) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,4 g, 7,36mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
À mistura de reação adicionou-se trietilamina (4 ml) e a mistura foiconcentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (sílica-gel 350 g, solvente de eluição: gradiente de acetato deetila/heptano=l 8/82—>6/4) para se obter o composto titular (30,2 g,rendimento: 73 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,37(3H, s), 1,43(3H, s),1,83(2H, q, J=6 Hz), 2,20(1H, t, J=6 Hz), 3,60(1H, t, J=8 Hz), 3,80(2H, q, J=6Hz), 4,09(1 H, dd, J=6, 8 Hz), 4,27(1 H, quint, J=6 Hz)
(72b) sal de sódio de 2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolFórmula 297
<formula>formula see original document page 224</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 (recristalização foi realizada por meio do uso de heptano naetapa de obtenção de álcool de picolila; e não se realizou uma operação dereprecipitação na etapa de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando2-((4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etanol obtido na etapa (72a) acima parase obter o composto titular (386 mg, rendimento total de 10,1 %) como umsólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,25(3H, s), 1,31(3H,s), 1,90-2,05(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=8 Hz), 4,00-4,27(4H, m),4,37(0,5H, d, J=I3 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz),4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 73 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 298
<formula>formula see original document page 224</formula>
(73a) (8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)acetato de metilaFórmula 299
<formula>formula see original document page 225</formula>
Uma mistura de l,3-dioxolano-2,2-diildimetanol (4 g, 29,8mmol) obtido separadamente da mesma maneira que nas etapas de (4a) a (4c),acetoacetato de metila (4,9 ml, 45,4 mmol), ortoformiato de trietila (5,2 ml,31,3 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (163 mg, 0,856mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se àmistura uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio eacetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e comuma solução salina, e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Oproduto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etila= 1/0-3/1-1/1). Uma fração desejada foi concentrada para se obter o compostotitular (3,46 g, 50,0 % de rendimento) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,41(3H, s), 2,75(2H,s), 3,57(3H, s), 3,60(2H, d, J=12 Hz), 3,65(2H, d, J=12 Hz), 3,84(4H, s).
(73b) 2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol
Fórmula 300
<formula>formula see original document page 225</formula>
A uma solução em THF (40 ml) de (8-metil-l ,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)acetato de metila (3,46 g, 14,9 mmol) obtido naetapa (73a), adicionou-se hidreto de lítio alumínio (679 mg, 17,9 mmol) a 0°Ce a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente durante 3 horas. Após areação terminar por meio de adição seqüencial de água (0,68 ml), adicionou-se a isto solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (0,68 ml), e água (2 ml),sulfato de sódio anidro e celite. A mistura foi filtrada através de um filtro devidro. O precipitado foi lavado com acetato de etila e concentrado para seobter o composto titular (2,96 g, 97,3 % de rendimento) como um óleoincolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,27(3H, s), 1,81(2H, t,J=7 Hz), 3,44(2H, dt, J=6, 7 Hz), 3,55(2H, d, J=12 Hz), 3,60(2H, d, J=12 Hz),3,72-3,89(4H, m), 4,31(1H, t, J=6 Hz).
(73c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 301
<formula>formula see original document page 226</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 usando 2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etanolobtido na etapa (73b) acima para se obter o composto titular (298 mg, total15,1 % de rendimento) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,38(3H, s), 2,11-2,20(5H, m), 3,62(2H, d, J=12 Hz), 3,66(2H, d, J=12 Hz), 3,79-3,90(4H, m),4,11(2H, t, J=7 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1 H, d, J=I 3 Hz), 6,80-6,87(2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,45(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 74 - sal de sódio de 5-metil-2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfínil)-lH-benzimidazolFórmula 302
<formula>formula see original document page 227</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (4f) a (4j)do Exemplo 4 usando 2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etanolobtido na etapa (73b) acima e 5-metil-lH-benzimidazol-2-tiol obtido na etapa(47a) para se obter o composto titular (188 mg, total 12,4 % de rendimento)como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,38(3H, s), 2,09-2,20(5H, m), 2,34(3H, s), 3,62(2H, d, J=12 Hz), 3,66(2H, d, J=12 Hz), 3,77-3,92(4H, m), 4,10(2H, t, J=6 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13Hz), 6,67(1H, d, J=8 Hz), 6,89(1H, d, J=6 Hz), 7,20(1H, s), 7,29(1H, d, J=8Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 75 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 303
<formula>formula see original document page 227</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5d) a(5h) do Exemplo 5 (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapade oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando 2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol obtido na etapa (73b) acima e 4-cloro-2-metilpiridina 1-óxido obtido na etapa (57a) para se obter o composto titular(860 mg, total 20,2 % de rendimento) como um sólido branco.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,31(3Η, s), 2,05(2Η, t,
J=7 Hz), 3,59(2H, d, J=12 Hz), 3,64(2H, d, J=12 Hz), 3,78-4,03(6H, m),4,45(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6,71-6,90(4H, m), 7,37-7,48(2H,m), 8,32(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 76 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(9-metil-l,5,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undec-9-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 304
<formula>formula see original document page 228</formula>
(76a) 2,2-bis((benzilóxi)metil)-l ,3-dioxano
Fórmula 305
<formula>formula see original document page 228</formula>
Uma mistura de l,3-bis(benzilóxi)acetona (20 g, 73,9 mmol)obtida da mesma maneira que na etapa (4a) acima, 1,3-propanodiol (54 ml,747 mmol), ortoformiato de trietila (13 ml, 78,2 mmol), e monoidrato deácido p-toluenossulfônico (394 mg, 2,07 mmol) foi agitada a 50°C durante14,5 horas. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. Oproduto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (sílica-gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato deetila=l/0-3/l). Frações desejadas foram concentradas para se obter ocomposto titular (17,46 g, 71,9 % de rendimento) como um óleo amareloclaro.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,60(2Η, quint, J=6Hz), 3,60(4H, s), 3,82(4H, t, J=6 Hz), 4,49(4H, s), 7,22-7,35(10H, m).
(76b) 1,3-dioxano-2,2-diildimetanol
Fórmula 306
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma solução de acetato de etila (200 ml) de 2,2-bis((benzilóxi)metil)-l,3-dioxano (17,46 g, 53,2 mmol) obtido na etapa (76a)acima, adicionou-se hidróxido de paládio (20 % em peso de Pd (base seca)sobre carbono, úmido (água, no max. 50 %))(1,7 g) e a mistura foi agitada emuma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 46 horas. Ovaso de reação foi purgado com nitrogênio e um catalisador foi removido pormeio de fíltração, e, então, realizou-se lavagem com acetato de etila. Ofiltrado foi concentrado para se obter o composto titular (7,67 g, 97,3 % derendimento) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,58(2H, quint, J=6Hz), 3,47(4H, d, J=6 Hz), 3,80(4H, t, J=6 Hz), 4,43(2H, t, J=6 Hz).
(76c) (9-metil-l,5,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undec-9-il)acetato demetila
Fórmula 307
<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma mistura de l,3-dioxano-2,2-diildimetanol (4 g, 27 mmol)obtido na etapa (76b) acima, acetoacetato de metila (4,4 ml, 40,8 mmol),ortoformiato de trietila (4,6 ml, 27,7 mmol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (160 mg, 0,843 mmol) foi agitada à temperatura ambientedurante 4,5 horas. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavadaduas vezes com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódioanidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (sílica-gel, solvente de eluição:gradiente de heptano/acetato de etila= 1 /0-4/1 -1 /1). Frações desejadas foramconcentradas para se obter o composto titular (1,60 g, 24,1 % de rendimento)como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,39(3H, s), 1,53-1,63(2H, m), 2,72(2H, s), 3,56(3H, s), 3,70-3,86(8H, m).
(76d) 2-(9-metil-l,5,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undec-9-il)etanol
Fórmula 308
<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma solução em THF (20 ml) de (9-metil-1,5,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undec-9-il)acetato de metila (1,6 g, 6,5 mmol) obtido naetapa (76c), adicionou-se hidreto de lítio alumínio (300 mg, 7,9 mmol) a 0°Ce a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente durante uma hora. Apósa reação ser terminada por meio de adição seqüencial de água (0,3 ml),adicionou-se a isto uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (0,3 ml), eágua (0,9 ml), sulfato de sódio anidro e celite. A mistura foi filtrada através deum filtro de vidro. O precipitado foi lavado com acetato de etila econcentrado. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (sílica-gel, solvente de eluição: gradiente deheptano/acetato de etila=3/l-l/4). Frações desejadas foram concentradas parase obter o composto titular (950 mg, 67,0 % de rendimento) como um óleoincolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,24(3H, s), 1,53-1,63(2H, m), 1,78(2H, t, J=7 Hz), 3,43(2H, dt, J=6, 7 Hz), 3,67-3,85(8H, m),4,30(1H, t, J=6 Hz).(76e) sal de sódio de 2-(((4-(2-(9-metil-l,5,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undec-9-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 309
<formula>formula see original document page 231</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5d) a(5h) do Exemplo 5 (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapade oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando 2-(9-metil-1,5,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undec-9-il)etanol obtido na etapa (76d) acima para se obtero composto titular (228 mg, total 11,4 % de rendimento) como um sólidobranco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,28(3H, s), 1,53-1,64(2H, m), 2,02(2H, t, J=7 Hz), 3,68-4,00(10H, m), 4,46(1H, d, J=12 Hz),4,54(1H, d, J=I2 Hz), 6,72-6,90(4H, m), 7,36-7,47(2H, m), 8,32(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 77 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-diidro-lH-[1,4] dioxino [2,3 -f] benzimidazol
Fórmula 310
<formula>formula see original document page 231</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5f) a(5h) acima (não se realizou uma operação de reprecipitação na etapa deoxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtido na etapa (12b) e 6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2'.3,:4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol para se obter o compostotitular (137 mg, rendimento total de 25,8 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,32(3H, s), 1,35(3H,s), 2,03-2,14(1H, m), 2,16(3H, s), 3,70-3,82(2H, m), 3,92-4,02(2H, m),4,09(2H, d, J=7 Hz), 4,14(4H, s), 4,32(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz),6,83(2H, s), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 78 - sal de sódio de 6-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5 -il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5H- [1,3] dioxolo [4,5 -f]benzimidazol
Fórmula 311
<formula>formula see original document page 232</formula>
(78a) 5,6-dinitro-l,3-benzodioxol
Fórmula 312
<formula>formula see original document page 232</formula>
Uma mistura de 5-nitro-l,3-benzodioxol (10 g, 59,8 mmol),nitrato de tetrametilamônio (10,6 g, 77,7 mmol) e diclorometano (100 ml) foiagitada sob resfriamento com gelo e, então, adicionou-se a isto porgotejamento anidrido trifluorometanossulfônico (13,1 ml, 77,7 mmol) a umatemperatura abaixo de 1°C. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos e aquecida em refluxo de um dia para o outro. A misturade reação foi agitada sob resfriamento com gelo e adicionou-se a isto nitratode tetrametilamônio (4,07 g, 29,9 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico(5,03 ml, 29,9 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 6 horas.A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se umasolução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e gelo. A misturafoi agitada e a camada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobresulfato de sódio, sulfato de magnésio e filtradas com sílica-gel. O filtrado foiconcentrado para se obter o composto titular (7,4 g, 58,3 %) como um sólidoamarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 6,27(2H, s), 7,31(2H, s).(78b) 1,3-benzodioxol-5,6-diamina
Fórmula 313
<formula>formula see original document page 233</formula>
Uma mistura de 5,6-dinitro-l,3-benzodioxol (7,4 g, 34,9mmol) obtido na etapa (78a) acima, e 10 % de paládio sobre carbono(contendo 50 % de água, 1,09 g), metanol (200 ml), e tetraidrofurano (50 ml)foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante 3 dias. A mistura dereação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter uma mistura (6,48g) contendo o composto titular como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 4,10(4H, br s),5,67(2H,s), 6,23(2H, s).
(78c) 5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol
Fórmula 314
<formula>formula see original document page 233</formula>
A mistura (6,48 g) contendo l,3-benzodioxol-5,6-diaminaobtido na etapa (78b) acima foi dissolvida em metanol (100 ml). Adicionou-seà mistura dissulfeto de carbono (30 ml) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante um dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se ao resíduo sólido acetato de etila e realizou-se afiltração. O sólido foi lavado por meio de adição de tetraidrofurano, acetato deetila e ácido clorídrico diluído e recolheu-se substância insolúvel por meio defiltração, secado sob pressão reduzida à temperatura ambiente durante 2 horasem um dessecador para se obter o composto titular (3,8 g, 56,1 % a partir de5,6-dinitro-l,3-benzodioxol) como um sólido castanho.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 5,99(2H,s), 6,74(2H, s),12,36(2H, br s).
(78d) sal de sódio de 6-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5H- [1,3] dioxolo[4,5 -f]benzimidazol
Fórmula 315
<formula>formula see original document page 234</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5f) a(5h) do Exemplo 5 usando (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtido na etapa (12b) acima e 5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol obtido na etapa (78c) acima para se obter o compostotitular (347 mg, rendimento total de 51,9 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,32(3H, s), 1,34(3H,s), 2,03-2,13(111, m), 2,16(3H, s), 3,71-3,81(2H, m), 3,93-4,02(2H, m),4,09(2H, d, J=7 Hz), 4,30(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 5,82(2H, s),6,89(2H, s), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 79 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]benzimidazolFórmula 316
<formula>formula see original document page 235</formula>
(79a) 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida
Fórmula 317
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma mistura da 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (5 g, 20,8 mmol) obtida da mesma maneira que na etapa (92a),(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (3,34 g, 22,8 mmol) obtida da mesmamaneira que na etapa (11a), hidróxido de potássio (2,57 g, 45,8 mmol) etolueno (50 ml) foi aquecida em refluxo [em dispositivo] equipado com umaparelho de Dean-Stark durante 7 horas e isto foi agitado à temperaturaambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi lavada com água e umasolução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno-heptano-etila acetato e submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel NH(solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato de etila=2/l-> 1/1). Afração contendo um produto desejado foi concentrada e o resíduo sólido foilavado com heptano e recolhido por meio de filtração para se obter ocomposto titular (5,39 g, 73,9 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm;l,09(6H, d, J=7 Hz),1,23(3H, s), 1,36(3H, s), 1,43(6H, d, J=6 Hz), 2,02-2,10(lH, m), 3,51-3,65(2H, m), 3,74(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,16(2H, d,J=7 Hz), 6,95-7,00(2H, m), 8,33(1H, d, J=6 Hz).(79b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfmil)-6]-diidro-lH-[l,4]dioxino[2f]benzimidazol
Fórmula 318
<formula>formula see original document page 236</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento da mesma maneira que nasetapas (92d) e de (5f) a (5h) (não se realizou uma operação de reprecipitaçãona etapa de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico) usando 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida obtida naetapa (79a) e 6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiolpara se obter o composto titular (373 m, total 40,8 % de rendimento) comoum sólido branco.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 1,30(3H, s), 1,33(3H,s), 1,82-1,95(1H, m), 3,53-3,73(3H, m), 3,79-3,91(3H, m), 4,14(4H, s),4,38(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6,55-6,63(lH, m), 6,74-6,86(lH,m), 6,83(2H, s), 8,28(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 80 - sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 319
<formula>formula see original document page 236</formula>
80a) l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-6-carboxilato de metilaFórmula 320
<formula>formula see original document page 237</formula>
Um condensador de refluxo equipado com um separador deágua Dean-Stark foi ligado a um frasco de fundo redondo contendo 2-ciclopentanonacarboxilato de metila (2 ml, 16,2 mmol), etileno glicol (994 μΐ,17,8 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (139 mg, 0,73 mmol), ebenzeno (30 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Amistura de reação adicionou-se trietilamina (0,22 ml) e a mistura foiconcentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/heptano=l/9, 1/1) para seobter o composto titular (2,12 g, rendimento de 70,3 %) como um óleoincolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,59-1,72(1H, m), 1,77-1,98(4H, m), 2,06-2,18(1H, m), 2,93(1H, t, J=8 Hz), 3,70(3H, s), 3,86-4,06(4H, m).
(80b) 1,4-dioxaspiro[4,4]non-6-ilmetanol
Fórmula 321
<formula>formula see original document page 237</formula>
A uma suspensão de hidreto de Iitio aluminio (630 mg, 16,6mmol) em éter de dietila (30 ml), adicionou-se 1,4-dioxaspiro[4,4]nonano-6-carboxilato de metila (3,1 g, 16,6 mmol) obtido por meio do método da etapa(80a) acima, a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3horas. Adicionou-se seqüencialmente água (0,6 ml), uma solução aquosa dehidróxido de sódio 5N (0,6 ml), e água (1,8 ml) a O0C, à mistura e estamistura foi filtrada. Em seguida, adicionou-se água ao filtrado e a camadaorgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato deetila. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sobpressão reduzida, e purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de acetato de etila/ heptano=l/4, 1/1) parase obter o composto titular (1,9 g, rendimento de 72,4 %) como um óleoincolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,51-1,92(6H, m), 2,11-2,18(1H, m), 2,53-2,69(lH, br), 3,58-3,73(2H, m), 3,88-4,02(4H, m).
(80c) sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-ilmetóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 322
<formula>formula see original document page 238</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (14a) a(14e) do Exemplo 14 usando o l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-ilmetanol obtido naetapa (80b) acima para se obter o composto titular (383 mg, o rendimentototal de 5 etapas: 14,6 %) como um sólido amarelo claro. Observe-se que nomesmo processo que na etapa (14c)usou-se metanol como um solvente emlugar de etanol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,42-1,80(5H, m), 1,862,01(1H, m), 2,15(3H, d, J=7 Hz), 2,28-2,41(lH, m), 3,70-3,93(5H, m), 4,02-20 4,13(1H, m), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,79-6,87(2H, m),6,89(1H, dd, J=2, 6 Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 81 - sal de sódio de 2-(((4-((3,3-dimetil-l,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-il)óxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazolFórmula 323
<formula>formula see original document page 239</formula>
(81a) 3,3-dimetil-l,5-dioxaspiro[5,5]undecan-9-ol
Fórmula 324
<formula>formula see original document page 239</formula>
A suspensão de hidreto de lítio alumínio (748 mg, 19,7 mmol)em tetraidrofurano (40 ml), adicionou-se uma solução em tetraidrofurano demono-2,2-dimetiltrimetileno cetal de 1,4-ciclo-hexanediona (3,9 g, 19,7mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.Em seguida adicionou-se seqüencialmente água (0,7 ml), uma solução aquosade hidróxido de sódio 5N (0,7 ml), e água (2,1 ml) a 0°C à mistura, a misturafoi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, epurificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de acetato de etila/ heptano=l/2, 1/1, 2/1) para se obter ocomposto titular (3,6 g, rendimento: 91,2 %) como um óleo incolor.
RMN 1H ^OO MHz, CDCl3)ôppm; 0,97(6H, s), 1,51-1,60(4H,m), 1,74-1,86(2H, m), 2,04-2,14(2H, m), 3,50(4H, d, J=4 Hz), 3,74-3,84(lH, m).
(81b) sal de sódio de 2-(((4-((3,3-dimetil-l,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-il)óxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazolFórmula 325
<formula>formula see original document page 240</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (14a) a(14e) do Exemplo 14 usando o 3,3-dimetil-l,5-dioxaspiro[5,5]undecan-9-olobtido na etapa (81a) acima para se obter o composto titular (275 mg, orendimento total de 5 etapas: 3,3 %) como um sólido branco. Observe-se queno mesmo processo que na etapa (14b), após se ter adicionado anidridoacético, adicionou-se 10 equivalentes de trietilamina relativamente aoderivado de piridina 1-óxido para realizar a reação. No mesmo processo quena etapa (14c), usou-se tetraidrofurano como um solvente em lugar de etanol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,90(6H, s), 1,62-1,94(8H, m), 2,18(3H, s), 3,45(4H, d, J=6 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,70-4,78(1H, br), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,97(1H, d, J=6 Hz),7,39-7,46(2H, m), 8,23(1 H, d, J=6 Hz).
Exemplo 82 - sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 326
<formula>formula see original document page 240</formula>
(82a) 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetanol
Fórmula 327<formula>formula see original document page 241</formula>
Um condensador de refluxo equipado com um separador deágua Dean-Stark foi ligado a um frasco de fundo redondo contendo 4-ciclo-hexanonacarboxilato de etila (5 ml, 31,4 mmol), etileno glicol (1,93 ml, 34,5mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (200 mg, 1,05 mmol), ebenzeno (30 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Amistura de reação adicionou-se trietilamina (181 μΐ, 1,3 mmol) e a mistura foiconcentrada. Adicionou-se uma solução em tetraidrofurano da substânciabruta resultante à suspensão em tetraidrofurano (30 ml) de hidreto de lítioalumínio (1,31 g, 34,5 mmol) a 0°C. Após a mistura ter sido agitada àtemperatura ambiente durante 7 horas, água (1,3 ml), adicionou-seseqüencialmente uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (1,3 ml), eágua (3,9 ml) à mistura, a O0C. Após secar sobre sulfato de sódio, a misturafoi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradientede acetato de etila/heptano=l/2, 1/1, 2/1) para se obter o composto titular (4,6g, rendimento: 85,1 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,20-1,33(3H, m), 1,48-1,61(2H, m), 1,74-1,82(4H, m), 3,49(2H, t, J=6 Hz), 3,92-3,96(4H, m).(82b) sal de sódio de 2-(((4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 328
<formula>formula see original document page 241</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (14a) a(14b) do Exemplo 14 e nas etapas de (7d) a (7f) do Exemplo 7 usando o 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilmetanol obtido na etapa (82a) acima para se obter ocomposto titular (115 mg, o rendimento total de 5 etapas: 7,3 %) como umsólido branco. Observe-se que, no mesmo processo da etapa (14b), após se teradicionado anidrido acético, adicionou-se 2 equivalentes de trietilaminarelativamente ao derivado de piridina 1-óxido para realizar a reação.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,23-1,55(4H, m), 1,65-1,89(5H, m), 2,19(3H, s), 3,81-3,95(6H, m), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H,d, J=I3 Hz), 6,79-6,88(2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,46(2H, m),8,24(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 83 - sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 329
<formula>formula see original document page 242</formula>
(83a) 4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida
Fórmula 330
<formula>formula see original document page 242</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (92c) doExemplo 92 usando 5,9-dioxaspiro[3,5]nonan-7-ol obtido separadamente nométodo das etapas de (9a) a (9e) do Exemplo 9, e 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida obtida no método da etapa (92a) doExemplo 92 para se obter o composto titular (1,69 g, rendimento de 97 %)como óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,12-1,31(6H, d, J=6 Hz),1,74-1,82(2H, m), 2,24-2,34(4H, m), 3,45-3,63(lH, m), 3,72-3,87(lH, m),3,90(2H, dd, J=5, 12 Hz), 4,05-4,15(2H, m), 4,36-4,44(lH, m), 6,88(1H, dd,3=2, 6 Hz), 6,95(1H, d, J=2 Hz), 8,40(1H, d, J=6 Hz).
(6H estava faltando porque se superpôs ao pico de um teor deH2Oa 1,4-1,7 ppm)
(83b) (4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)piridin-2-il)metanol
Fórmula 331
<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (60 ml) de 4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (1,69 g,4,85 mmol) obtido na etapa (83a), adicionou-se hidreto de lítio alumínio (552mg, 14,5 mmol) a de -6 a -5°C e, então, a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante uma hora. Adicionou-se seqüencialmente água (0,55 ml),uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (0,55 ml), e água (1,65 ml) àmistura. Após ser secada sobre sulfato de sódio, a mistura foi concentrada sobpressão reduzida, e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano, acetato de etila/heptano=l/l,acetato de etila) para se obter o composto titular (560 mg, rendimento de 45,9%) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,65(2H, quint, J=8Hz), 2,14(2H, t, J=8 Hz), 2,23(2H, t, J=8 Hz), 3,77(2H, dd, J=3, 13 Hz), 3,99-4,06(2H, m), 4,44-4,49(3H, m), 6,82(1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,96(1H, d, J=2 Hz),8,25(1H, d, J=6 Hz).
(83c) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 332
<formula>formula see original document page 244</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (9h) a(9j) do Exemplo 9 usando o (4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)piridin-2-il)metanol obtido na etapa (83b) acima para se obter o composto titular (100mg, o rendimento total de 3 etapas: 50 %) como um sólido branco. Observe-se que, no mesmo processo que na etapa (9h), adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol à mistura de reação e agitou-se à temperatura ambientedurante 25 horas, e, em seguida, adicionou-se a isto 3 equivalentes dehidróxido de potássio relativamente ao álcool. A mistura foi deixada reagir àtemperatura ambiente durante 6 horas.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)Ôppm; 1,56-1,7Q(2H, m), 2,04-2,24(4H, m), 3,44-3,53(lH, m), 3,60-3,72(2H, m), 3,80(1H, dd, J=2, 13 Hz),3,96(1H, t, J=2 Hz), 4,41(1H, d, J=12 Hz), 4,57(1H, d, J=12 Hz), 6,55(1H, d,J=3 Hz), 6,81-6,91(3H, m), 7,40-7,48(2H, m), 8,31(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 84 - sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazol
Fórmula 333
<formula>formula see original document page 244</formula>
(84a) benzoato de 2,2-dietoxietilaFórmula 334
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução em piridina (30 ml) de glicol aldeído dietilacetal (19,8 g, 148 mmol), adicionou-se por gotejamento cloreto de benzoíla(51,7 ml, 444 mmol), a de -20 a 30°C. A mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 167 horas e 50 minutos. Após se ter adicionado metanol eágua à mistura, realizou-se extração com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio,solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e uma solução salinasaturada. Após ter sido secada sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de heptano, acetato deetila/heptano= 1 /9). Em seguida, realizou-se novamente purificação por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deheptano, acetato de etila/heptano=l/100, 1/30, 1/10) para se obter o compostotitular (34 g, rendimento: 96,4 %) como um óleo verde claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,24(6H, t, J=7 Hz), 3,58-3,68(2H, m), 3,72-3,82(2H, m), 4,34(2H, d, J=6 Hz), 4,83(1H, t, J=6 Hz),7,42-7,48(2H, m), 7,54-7,60(lH, m), 8,02-8,09(2H, m).
(84b) benzoato de 5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetila
Fórmula 335
<formula>formula see original document page 245</formula>
Um condensador de refluxo equipado com um separador deágua Dean-Stark foi ligado a um frasco de fundo redondo contendo benzoatode 2,2-dietoxietila (33 g, 139 mmol) obtido na etapa (84a) acima, 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano (15,6 g, 153 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,64 g, 13,9 mmol), e tolueno (100 ml). A mistura foiaquecida em refluxo durante 2 horas e resfriada à temperatura ambiente. Amistura de reação adicionou-se trietilamina (10 ml), acetato de etila (100 ml),e sílica-gel (50 g). A mistura foi concentrada e purificada por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deacetato de etila/heptano=l/30, 1/10) para se obter o composto titular (25,5 g,rendimento de 73,9 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)6ppm; 0,32-0,39(2H, m), 0,68-0,76(2H, m), 3,29(2H, d, J=12 Hz), 4,16(2H, d, J=12 Hz), 4,41(2H, d, J=5Hz), 4,98(1H, t, J=5 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,52-7,58(1H, m), 8,04-8,09(2H,m).
(84c) 5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetanol
Fórmula 336
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma mistura de benzoato de 5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetila (25,1 g, 101 mmol) obtido na etapa (84b) acima e metanol (150 ml),adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (55,6 ml, 111mmol) a uma temperatura interna de 0 a 4°C. Após a mistura ter sido agitadaà temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio à mistura para ajustar o pH em cerca de 9. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida com aproximadamente a mesmaquantidade de metanol. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo e a camadaorgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e,então, adicionou-se cloreto de sódio à camada de água obtida. A mistura foiextraída com acetato de etila e, então, as camadas orgânicas foramcombinadas e lavadas com uma solução salina saturada. A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi removidopor meio de destilação para se obter o composto titular (10 g, rendimento:68,6 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 0,33-0,37(2H, m), 0,68-0,72(2H, m), 1,87(1H, t, J=6 Hz), 3,28(2H, d, J=Il Hz), 3,68(2H, dd, J=4, 6Hz), 4,16(2H, d, J=I 1 Hz), 4,73(1H, t, J=4 Hz).
(84d) sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazol
Fórmula 337
<formula>formula see original document page 247</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que na etapa (79a) doExemplo 79, na etapa (92d) do Exemplo 92, na etapa (5f) do Exemplo 5, e nasetapas de (9i) a (9j) do Exemplo 9 usando o 5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetanol obtido na etapa (84c) acima para se obter o composto titular (298mg, o rendimento total de 5 etapas: 14,1 %) como um sólido branco. Observe-se que na mesma operação como na etapa (92d), usou-se etanol em lugar demetanol. Na mesma operação como na etapa (5f) usou-se 5-fluoro-lH-benzimidazol-2-tiol obtido na etapa (52a) do Exemplo 52 em lugar de 2-merc aptobenzimidazol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,33(2H, dd, J=7, 8 Hz),0,59(2H, dd, J=7, 8 Hz), 3,24(2H, d, J= 12 Hz), 3,92-4,04(2H, m), 4,09(2H, d,J=I2 Hz), 4,43(1H, d, J=12 Hz), 4,50(1H, d, J=12 Hz), 4,94(1H, t, J=4 Hz),6,64-6,78(lH, m), 6,80-6,98(2H, m), 7,16(1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,42(1H, d,J=5, 8 Hz), 8,37(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 85 - sal de sódio de 2-(((4-(6,8-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolFórmula 338
<formula>formula see original document page 248</formula>
(85a) Ciclobutano-1,1 -diildimetanol
Fórmula 339
<formula>formula see original document page 248</formula>
Uma solução em tetraidrofurano (50 ml) de 1,1-ciclobutanodicarboxilato de dietila (4,97 g, 24,8 mmol) foi resfriada sobresfriamento com gelo. Adicionou-se à solução hidreto de lítio alumínio (1,6g, 42,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a O0C durante 10 minutos eagitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reaçãofoi terminada por meio de adição de éter de dietila-água à mistura de reação.
A solução apresentando compostos inorgânicos precipitados foi secada sobresulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sobpressão reduzida para se obter o composto titular (2,88 g, 100 %) como umóleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,77-1,82(4H, m), 1,90-1,96(2H, m), 2,38(2H, br s), 3,75(4H, s).
Uma mistura de ciclobutano-1,1-diildimetanol (2,88 g, 24,8mmol) obtido na etapa (85a) acima, benziloxiacetaldeído (3,72 g, 24,8 mmol),monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (214 mg, 1,13 mmol) e tolueno (70
(85b) 7-((benzilóxi)metil)-6,8-dioxaspiro[3,5]nonano
Fórmula 340ml) foi aquecida em refluxo durante uma hora enquanto se removia água comum aparelho de Dean-Stark. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e adicionou-se a isto trietilamina (3 ml), em seguida, o solvente foiremovido por destilação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografiade coluna em sílica-gel (sílica-gel: 200 g, solvente de eluição: gradiente deacetato de etila/ heptano= 1/50—>1/9) para se obter o composto titular (3,8 g,rendimento: 48,7 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,54(2H, t, J=8 Hz),1,90(2H, quint, J=8 Hz), 2,10(2H, t, J=8 Hz), 3,49(2H, d, J=4 Hz), 3,52(2H,d, J=Il Hz), 4,00(2H, d, J=Il Hz), 4,57(2H, s), 4,67(1H, t, J=4 Hz), 7,25-7,33(5H, m).
(85c) 6,8-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetanol
Fórmula 341
<formula>formula see original document page 249</formula>
Uma mistura de 7-((benzilóxi)metil)-6,8-dioxaspiro[3,5]nonano (3,8 g, 15,3 mmol) obtido na etapa (85b) acima, hidróxido de paládioa 20 % (800 mg), e acetato de etila (70 ml) foi agitada em uma atmosfera dehidrogênio de um dia para o outro. O vaso de reação foi purgado comnitrogênio e um catalisador foi removido por meio de filtração. O filtrado foiconcentrado para se obter o composto titular (2,0 g, rendimento: 82,6 %)como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm; 1,56(2H, t, J=8 Hz).1,83(1H, t, J=4 Hz), 1,92(2H, quint, J=8 Hz), 2,10(2H, t, J=8 Hz), 3,54(2H, d,J=I 1 Hz), 3,60(2H, t, J=5 Hz), 4,02(2H, d, J=I 1 Hz), 4,56(1H, t, J=4 Hz).
(85d) sal de sódio de 2-(((4-(6,8-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 342<formula>formula see original document page 250</formula>
Da mesma maneira que nas etapas (62c) e de (8d) a (8g) oprocedimento foi repetido usando-se álcool obtido na etapa (85c) acima parase obter o composto titular (198 mg, rendimento total de 13,6 %) como umsólido branco.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 1,51(2H, t, J=8 Hz),1,85(2H, quint, J=8 Hz), 1,98(2H, t, J=8 Hz), 2,16(3H, s), 3,54(2H, d, J=IOHz), 3,97(2H, d, J=IO Hz), 4,01(2H, d, J=4 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz),4,76(1H, d, J=I3 Hz), 4,86(1H, t, J=4 Hz), 6,83-6,85(2H, m), 6,92(1H, d J=6Hz), 7,41-7,43(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 86 - sal de sódio de 2-(((4-(2-(5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 343
<formula>formula see original document page 250</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ic) a(Ig) do Exemplo 1 usando 5,5-dimetil-l,3-dioxano-2-etanol (1,00 g, 6,24mmol) para se obter o composto titular (138 mg, 0,31 mmol) como um sólidobege.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 0,68(3H, s), 1,09(3H,s), 1,96-2,07(2H, m), 2,16(3H, s), 3,41(2H, d, J=Il Hz), 3,53(2H, d, J=IlHz), 4,10(2H, t, J=6 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,65(1H, t, J=5 Hz), 4,74(1H,d, J=I3 Hz), 6,79-6,88(2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,47(2H, m),8,25(1H, d, J=6 Hz).Exemplo 87 - sal de sódio de 2-(((4-(l,3-dioxolan-4-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol
Fórmula 344
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (Ic) a(Ig) do Exemplo 1 usando formal de glicerol (1,76 ml, 20,3 mmol) para seobter o composto titular (87 mg, 0,22 mmol) como um sólido bege.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 2,18(3H, s), 3,68-3,74(1H, m), 4,01(1H, t, J=8 Hz), 4,06-4,17(2H, m), 4,33-4,43(2H, m),4,78(1H, d, J=I3 Hz), 4,85(1H, s), 4,94(1H, s), 6,78-6,88(2H, m), 6,93(1H, d,J=6 Hz), 7,36-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 88 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 345
<formula>formula see original document page 251</formula>
Outro método de síntese realizado no Exemplo 20 encontra-sedescrito abaixo.
(88a) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolFórmula 346
<formula>formula see original document page 252</formula>
Uma solução em tolueno (4 ml) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (500mg, 1,21 mmol), complexo de isopropanol isopropóxido de zircônio(IV) (295mg, 0,76 mmol) e N,N,N',N'-(-)-tetrametil-(D)-tartaramida (396 mg, 1,94mmol) foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 40°C durante uma hora.Após a reação ter resfriado à temperatura ambiente, adicionou-se porgotejamento N,N-diisopropiletilamina (91 μΐ, 0,52 mmol) e,subseqüentemente, hidroperóxido de cumeno (243 μΐ, 1,32 mmol sendo que oteor foi considerado como de 80 %) à mistura e, então, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 22 horas. Após se adicionar uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosasaturada de tiossulfato de sódio, a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, econcentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (NH sílica-gel: 30 g, solvente de eluição: gradiente de acetato deetila, acetato de etila/metanol 7:3, 1;1). As frações contendo o compostotitular foram recolhidas com acetato de etila e concentradas para se obter ocomposto titular (328 mg, rendimento: 63 %) como uma espuma incolor.
HPLC
(Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada pela DaicelChemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm)
Fase móvel: hexano/etanol=3/2 (v/v), taxa de fluxo: 0,5ml/min, detecção: UV (254 nm).
(Resultados de análise)O tempo de retenção: 17,5 minutos, excesso enanciomérico:99 %ee.
(88b) sal de sódio de um isômero óptico (com tempo deretenção curto)
2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 347
<formula>formula see original document page 253</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que no Exemplo 20b paraformar um sal de sódio para se obter o composto titular (299 mg, rendimento:88 %) como um sólido branco.
(Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada pela DaicelChemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm)
Fase móvel: hexano/etanol=3/2 (v/v), taxa de fluxo: 0,5ml/min, detecção: UV (254 nm).
(Resultados de análise)
O tempo de retenção: 18,0 minutos, excesso enanciomérico:99 %ee.
Rotação específica: ccD22'4=+78,51 (c=0,5, EtOH).Exemplo 89 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolFórmula 348
<formula>formula see original document page 254</formula>
Outro método de síntese realizada no Exemplo 20 encontra-sedescrito abaixo.
(89a) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-13-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
Fórmula 349
<formula>formula see original document page 254</formula>
Uma mistura de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmol) eN,N,N',N'-(-)-tetrametil-(D)-tartaramida (396 mg, 1,94 mmol) em tolueno (4ml) foi dissolvida por meio de aquecimento a 40°C durante 10 minutos emuma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se tetrabutóxido de háfnio (315 ml,0,78 mmol) à mistura e isto foi agitado adicionalmente à mesma temperaturadurante uma hora. Após a mistura de reação ter resfriado à temperaturaambiente, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (90 μΐ, 0,52 mmol) e,subseqüentemente, adicionou-se hidroperóxido de cumeno (267 μΐ, 1,46mmol sendo que o teor foi considerado como de 80 %) à mistura e, então, amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Após seadicionar uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio euma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódioanidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel: 30 g, solvente deeluição: gradiente de acetato de etila, acetato de etila/metanol 7:3, 1;1). Asfrações contendo o composto titular foram recolhidas com acetato de etila econcentradas para se obter o composto titular (206 mg, rendimento: 40 %)como uma espuma incolor.
HPLC
(Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada pela DaicelChemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm)
Fase móvel: hexano/etanol=3/2 (v/v), taxa de fluxo: 0,5ml/min, detecção: UV (254 nm).
(Resultados de análise)
O tempo de retenção: 17,2 minutos, excesso enanciomérico:90 %ee.
(89b) sal de sódio de um isômero óptico (com tempo deretenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 350
<formula>formula see original document page 255</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que no Exemplo 20b paraformar um sal de sódio para se obter o composto titular (182 mg, rendimento:84 %) como um sólido branco.
HPLC
(Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada pela DaicelChemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm)
Fase móvel: hexano/etanol=3/2 (v/v), taxa de fluxo: 0,5ml/min, detecção: UV (254 nm).
(Resultados de análise)
0 tempo de retenção: 18,1 minutos, excesso enanciomérico:89 %ee.
Exemplo 90 - Isômero óptico (com tempo de retenção curto)de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 351
<formula>formula see original document page 256</formula>
Outro método de síntese realizada no Exemplo 20a encontra-sedescrito abaixo.
Em um frasco adicionou-se (S)-(-)-2-(3,5-di-t-butilsalicilidenoamino)-3,3-dimetil-l-butanol (115 mg, 0,35 mmol),acetilacetona de vanadila (64 mg, 0,24 mmol), e acetonitrila (0,8 ml) e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foiadicionada a uma solução em diclorometano (3 ml) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3 -dioxan-5 -il)metóxi)-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol(500 mg, 1,21 mmol) preparada em outro frasco, e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se umasolução aquosa de peróxido de hidrogênio solução (150 μΐ) dividindo-se aquantidade da solução em 15 vezes (10 μΐ por vez) durante 20 horas e amistura foi agitada adicionalmente durante 24 horas. Em seguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (3 ml) e a mistura foiagitada durante 48 horas, adicionou-se uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de tiossulfato desódio à mistura e, então, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NHsílica-gel 30 g, solvente de eluição: gradiente de acetato de etila, acetato deetila/metanol 7:3, 1;1). As frações contendo o composto titular foramrecolhidas com acetato de etila e concentradas para se obter o composto titular(76 mg, rendimento: 15 %) como espuma incolor.
HPLC
(Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada pela DaicelChemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm)Fase móvel: hexano/etanol=3/2 (v/v), taxa de fluxo: 0,5
ml/min, detecção: UV (254 nm).(Resultados de análise)
O tempo de retenção: 19,9 minutos, excesso enanciomérico:45 %ee.
Exemplo 91 - sal de sódio de um isômero óptico de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 352
<formula>formula see original document page 257</formula>
Uma solução em etanol de um sal de sódio (racemizado) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol (192 mg) foi preparada e separada pormeio de HPLC (coluna: CHIRALCEL OD-H 2 cm φ χ 25 cm (fabricada pelaDaicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: etanol/n-hexano=3/2, taxa defluxo: 3,0 ml/min, comprimento de onda para detecção: 254 nm).Imediatamente após se obter frações, adicionou-se uma solução aquosa dehidróxido de sódio IN (1 ml) a cada uma das frações. As frações contendoisômeros ópticos com tempo de retenção curto e longo foram recolhidasrespectivamente e separadas com acetato de etila e uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio. A camada orgânica de cada um das frações foisecada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e submetida a destilaçãoazeotrópica com éter de dietila.
O resíduo do isômero óptico com tempo de retenção curto foisubmetido às mesmas operações de fracionamento com HPLC, separação,secagem e concentração como indicado acima. O resíduo obtido foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (NH sílica-gel20 g, solvente de eluição: gradiente de diclorometano,diclorometano/metanol=10/l). Em seguida, realizou-se a mesma operação defracionamento com HPLC, separação, secagem, concentração e destilaçãoazeotrópica com éter de dietila como indicado acima para se obter uma formalivre do isômero óptico (20 mg) com tempo de retenção curto como um sólidoincolor.
O resíduo do isômero óptico com tempo de retenção longo foisubmetido às mesmas operações de fracionamento com HPLC, separação,secagem, concentração, e destilação azeotrópica com éter de dietila comoindicado acima para se obter uma forma livre do isômero óptico (14 mg) comtempo de retenção longo como um sólido incolor.
Cada um dos isômeros ópticos livres foi submetido à operaçãode conversão a um sal de sódio da mesma maneira que na etapa (Ili) doExemplo 11 para se obter um sal de sódio (18 mg) do isômero óptico comtempo de retenção curto e um sal de sódio (14 mg) do isômero óptico comtempo de retenção longo, ambos como um sólido incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6); com respeito aos sais desódio de ambos os isômeros ópticos, obteve-se o mesmo mapa como no casodo sal de sódio (racemizado) de 2-(((3-metil-4-(l,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol.HPLC
(Condições) coluna: CMRALPAK OD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm)
Fase móvel: hexano/etanol=4/l (v/v), taxa de fluxo: 0,5ml/min, detecção: UV: (280 nm).
(Resultados de análise)
Com respeito ao sal de sódio de um isômero óptico com tempode retenção curto,
o tempo de retenção: 36 minutos, excesso enanciomérico:>98,0 %ee.
rotação específica: oto2^5=+107,73 (c=0,32, EtOH).Com respeito ao sal de sódio de um isômero óptico com tempode retenção longo,
o tempo de retenção: 44 minutos, excesso enanciomérico:>98,0 %ee.
rotação específica: Oid23'0=-115,85 (c=0,19, EtOH).Exemplo 92 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol
Fórmula 353
<formula>formula see original document page 259</formula>
(92a) 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida
Fórmula 354
<formula>formula see original document page 259</formula>
Cloreto de tionila (60 ml, 823 mmol) foi diluído com tolueno(100 ml) e aquecida a 45°C. Adicionou-se à mistura N,N-dimetilformamida(16 ml, 207 mmol) e a mistura resultante foi agitada nas mesmas condiçõesdurante uma hora. Adicionou-se à mistura, ácido picolínico (25 g, 203 mmol)e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante uma hora e 20 minutos. Apósa mistura de reação ter sido concentrada e se ter adicionado diisopropilamina(185 ml, 807 mmol) e acetonitrila (500 ml) ao resíduo, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 21 horas e 30 minutos. Após a mistura dereação ter sido concentrada, o resíduo foi separado com acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secadasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: gradiente de heptano/acetato de etila) para se obter o composto titular(31,1 g, rendimento: 63,6 %) como um sólido castanho claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,11(6H, d, J=7 Hz),1,43(6H, d, J=6 Hz), 3,54-3,66(2H, m), 7,56-7,62(2H, m), 8,51-8,56(1H, m).
(92b) 4-cloro-3 -etil-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida
Fórmula 355
<formula>formula see original document page 260</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (desidratado) (50 ml) dediisopropilamina (1,35 g, 13,3 mmol), adicionou-se n-butil lítio (1,6 Mhexano solução, 6,75 ml, 10,8 mmol) por gotejamento, sob resfriamento comgelo, em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura resultante foi agitada nasmesmas condições durante 30 minutos. Após a mistura de reação ter sidoresfriada a -70°C, adicionou-se uma solução em tetraidrofurano da 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (2 g, 8,31 mmol) obtido na etapa(92a) acima, à mistura e a mistura resultante foi agitada a -70°C durante 1,5hora. A mistura de reação adicionou-se iodeto de etila (798 μΐ, 10 mmol) e amistura resultante foi agitada a de -70°C a 0°C durante 3 horas. À mistura dereação adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente deheptano/acetato de etila) para se obter o composto titular (1,9 g, rendimento:85,1 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,15(6H, d, J=7 Hz),1,25(3H, t, J=7 Hz), 1,58(6H, d, J=7 Hz), 2,70-2,84(2H, m), 3,42-3,60(2H,m), 7,26(1 H, d, J=6 Hz), 8,28(1 H, d, J=6 Hz).
(92c) 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-etil-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida
Fórmula 356
<formula>formula see original document page 261</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (20 ml) da 4-cloro-3-etil-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (1 g, 3,72 mmol) obtida na etapa(92b) acima, adicionou-se hidreto de sódio oleoso, em óleo (195 mg, 4,46mmol sendo que o teor foi considerado como de 55 %), à temperaturaambiente. Adicionou-se à mistura (2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (598mg, 4,09 mmol) obtido no Exemplo (11a), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 16,5 horas. Adicionou-se acetato de etila àmistura de reação. A mistura foi lavada duas vezes com uma solução salinasaturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro,filtrada, e concentrada. O resíduo foi lavado com éter de dietila para se obter ocomposto titular (520 mg, rendimento: 36,9 %) como um sólido amareloclaro.
RMN 1H(400 MHz, CDCl3)5ppm;l,10-l,22(9H, m), 1,44(3H,s), 1,49(3H, s), 1,58(6Η, d, J=7 Hz), 2,14-2,22(1Η, m), 2,55-2,66(2Η, m),3,46-3,60(2Η, m), 3,86-3,98(2Η, m), 4,10-4,26(4Η, m), 6,77(1Η, d, J=6 Hz),8,32(1H, d, 1=6 Hz).
(92d) (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-etilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 357
<formula>formula see original document page 262</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (10 ml) da 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-etil-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (520mg, 1,37 mmol) obtida na etapa (92c) acima, adicionou-se hidreto de lítioalumínio (156 mg, 4,11 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foiagitada sob resfriamento com gelo durante uma hora. A mistura de reaçãoadicionou-se seqüencialmente água (0,2 ml), uma solução aquosa dehidróxido de sódio 2N (0,2 ml), e água (0,6 ml). Em seguida, a mistura foifiltrada através de celite e o solvente foi removido por destilação do filtradosob pressão reduzida. A uma solução em metanol (20 ml) do resíduoadicionou-se borodireto de sódio (51,8 mg, 1,37 mmol) e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se uma solução salinasaturada à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, econcentrada para se obter um produto bruto do composto titular (456 mg,rendimento: 118 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)ôppm;l,09(3H, t, J=7 Hz),1,43(3H, s), 1,49(3H, s), 2,14-2,22(1H, m), 2,52(2H, q, J=7 Hz), 3,90(2H, dd,J=5, 12 Hz), 4,08-4,22(4H, m), 4,71(2H, s), 6,76(1H, d, J=6 Hz), 8,31(1H, d,J=6 Hz).
(92e) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3 -etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 358
<formula>formula see original document page 263</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas (6d), (6e), e(6f) do Exemplo 6 usando o (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-etilpiridin-2-il)metanol obtido na etapa (92d) acima para se obter o compostotitular (159 mg, rendimento global: 25 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,07(3H, t, J=7 Hz),1,33(3H, s), 1,35(3H, s), 2,06-2,16(lH, m), 2,62-2,82(2H, m), 3,78(2H, dd,J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,09(2H, d, J=IO Hz), 4,36(1H, d,J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,80-6,98(2H, m), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,28(1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 93 - sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Fórmula 359
<formula>formula see original document page 263</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5f) a(5h) usando o (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol, que foi obtido submetendo-se monoidrato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol obtido da mesma maneiraque no exemplo 96(5) a destilação azeotrópica com tolueno, e 6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol, para se obter o compostotitular (395 mg, total 61,7 % de rendimento) como um sólido branco.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,32(3Η, s), 1,35(3Η,s), 2,00-2,13(1Η, m), 2,18(6Η, s), 3,69-3,86(4Η, m), 3,91-4,03(2Η, m),4,14(4Η, s), 4,31(1Η, d, J=12 Hz), 4,70(1H, d, J=12 Hz), 6,82(2H, s),8,19(1H, s).
Exemplo 94 - sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-diidro-1H- [ 1,4] dioxino[2,3 -f]benzimidazol
Fórmula 360
<formula>formula see original document page 264</formula>
Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5d) a(5h) usando o 2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol e 6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol obtido no Exemplo(73b) para se obter o composto titular (110 mg, teor: 93,5 %, rendimento totalde 9,2 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,39(3H, s), 2,05-2,23(5H, m), 3,56-3,72(4H, m), 3,75-3,93(4H, m), 4,02-4,22(6H, m),4,31(1H, d, J=I3 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,82(2H, s), 6,88(1H, d, J=5 Hz),8,24(1 H, d, J=5 Hz).
Exemplo 95 - sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Fórmula 361
<formula>formula see original document page 264</formula>Repetiu-se o mesmo procedimento que nas etapas de (5f) a(5h) usando o (4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtido no Exemplo (2d) e 6,7-diidro-lH-[l,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol para se obter o composto titular(364 mg, rendimento total de 55,6 %) como um sólido rosa claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 0,26-0,40(2H, m), 0,50-0,66(2H, m), 2,16(3H, s), 3,26(2H, d, J=12 Hz), 4,09(2H, d, J=4 Hz),4,12(2H, d, J=12 Hz), 4,15(4H, s), 4,33(1H, d, J=13 Hz), 4,76(1H, d, J=13Hz), 5,02(1H, t, J=4 Hz), 6,83(2H, s), 6,94(1 H, d, J=6 Hz), 8,26(1 H, d, J=6 Hz).
Exemplo 96 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 362
<formula>formula see original document page 265</formula>
(1) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (429 mg, 1 mmol) foi dissolvido em etanol (0,85 ml) eadicionou-se a isto uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (1 ml, 1mmol). Após a mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida e se teradicionado etanol (0,85 ml), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.Adicionou-se então tetraidrofurano (0,85 ml), e, então, adicionou-se t-butilmetil éter (8 ml) para tornar a mistura turva (turva branca). Após amistura ter sido deixada descansar à temperatura ambiente de um dia para ooutro, o precipitado gerado foi recolhido por meio de filtração para se obter ocomposto titular (191 mg, rendimento de 42 %)(Lote A) como um sólidobranco.
(2) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3 -dioxan-5 -il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (490 mg, 1,14 mmol, excesso enanciomérico: 98 %ee) foidissolvido em etanol (0,98 ml) e adicionou-se a isto uma solução aquosa dehidróxido de sódio IN (1,14 ml, 1,14 mmol). Após a mistura ter sidoconcentrada sob pressão reduzida e adicionou-se a isto etanol (0,98 ml), amistura foi concentrada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duasvezes. Após se adicionar acetato de etila (6 ml), o composto titular obtido naetapa (1) (Lote A) foi adicionada como uma semente à mistura. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida. Após se adicionar acetato de etila (8 ml), ocomposto titular obtido na etapa (1) (Lote A) foi adicionada como umasemente à mistura, a mistura foi deixada descansar à temperatura ambientedurante uma hora e 13 minutos. Adicionou-se mais acetato de etila (2 ml) àmistura, a mistura foi deixada descansar à temperatura ambiente de um diapara o outro. O precipitado gerado foi recolhido por meio de filtração para seobter o composto titular (309 mg, rendimento de 60 %)(Lote B) como cristalbranco.
(3) A uma solução em etanol (8 ml) de um isômero óptico(com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol (4 g, 9,31mmol), adicionou-se a isto uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN(9,31 mmol, 9,31 mmol). Após a mistura ter sido agitada nas mesmascondições durante 2 horas, o solvente foi removido por destilação sob pressãoreduzida. Adicionou-se etanol (8 ml) ao resíduo e isto foi destilado sobpressão reduzida. Após esta operação ter sido repetida duas vezes, adicionou-se acetato de etila (80 ml) ao resíduo, adicionou-se o composto titular (LoteB) obtido na etapa (2) como cristal de semeadura e a mistura resultante foideixada descansar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Apósdeixar descansar mais ainda a 4°C de um dia para o outro, o precipitadogerado foi recolhido por meio de filtração para se obter o composto titular(1,1 g, rendimento: 25,9 %) (Lote C) como cristal amarelo claro. Parte dosolvente do filtrado assim obtido foi removida por destilação sob pressãoreduzida. O cristal resultante, após ter sido deixado descansar à temperaturaambiente durante 2 horas, foi recolhido por meio de filtração para se obter ocomposto titular (2,5 g, rendimento: 59,5 %)(Lote D) como cristal amareloclaro.
(4) A uma solução em etanol (10 ml) de um isômero óptico(com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)- lH-benzimidazol (200 mg,0,466 mmol, excesso enanciomérico: 77,1 %ee), adicionou-se uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio IN (466 μΐ, 0,466 mmol), à temperaturaambiente, e, em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.Após se adicionar etanol (10 ml), a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida. Esta operação foi repetida duas vezes. Ao resíduo adicionou-seacetato de etila (40 ml), e a suspensão resultante foi dissolvida em etanol. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila(4 ml) e etanol (2 ml). Em seguida, o composto titular (Lote D) obtido naetapa (3) foi adicionado como uma semente e a mistura foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (0,4 ml) e acetato deetila (4 ml) e, então, o composto titular (Lote D) obtido na etapa (3) foiadicionado como uma semente. Após ter sido deixada descansar àtemperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Após amistura resultante ter sido dissolvida em etanol (0,2 ml) e acetato de etila (3ml), adicionou-se o composto titular (Lote D) obtido na etapa (3) àtemperatura ambiente como uma semente enquanto se agitava. Em cerca de10 minutos, um precipitado começou a emergir. Após agitar adicionalmentedurante cerca de 10 minutos, o precipitado gerado foi recolhido por meio defiltração para se obter o composto titular (44 mg, rendimento de 21 %)(LoteE) como cristal branco.
(5) Isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-13-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (340 mg, 0,792 mmol, excesso enanciomérico, 47 %ee) foidissolvido em etanol (4,5 ml) à temperatura ambiente, e adicionou-se a istouma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (792 ml, 0,792 mmol). Amistura foi concentrada a 40°C sob pressão reduzida. Após se adicionaretanol (0,9 ml), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Esta operaçãofoi repetida duas vezes para remover azeotropicamente água. Após seadicionar acetato de etila à mistura, a mistura foi agitada à temperaturaambiente, recolhida por meio de filtração, e lavada com acetato de etila (4,5ml) para se obter o composto titular (Lote F) (230 mg, rendimento de 64,3 %)como um sólido amarelo claro. O filtrado foi submetido à mesma operaçãopara se obter o composto titular (Lote G)(47 mg, rendimento: 13,1 %) comoum sólido amarelo claro.
HPLC
(Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada pelaDaicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cm φ χ 25 cm)
Fase móvel: hexano/etanol=l/l (v/v), taxa de fluxo: 0,6ml/min, detecção: UV 254 nm).
(Resultados de análise)
Lote Β: o tempo de retenção: 16,7 minutos, excessoenanciomérico: 100 %ee;
Lote C: o tempo de retenção: 17,2 minutos, excessoenanciomérico: 100 %ee;
Lote D: o tempo de retenção: 16,8 minutos, excessoenanciomérico: 100 %ee;
Lote Ε: o tempo de retenção: 18,0 minutos, excessoenanciomérico: 100 %ee;
Lote F: o tempo de retenção: 17,1 minutos, excessoenanciomérico: 39 %ee;
Lote G: o tempo de retenção: 17,1 minutos, excessoenanciomérico: 62 %ee.
Exemplo 97 - sal de sódio de um isômero óptico (com tempode retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)~ 1 H-benzimidazol(1) 2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 363
<formula>formula see original document page 269</formula>
A ácido acético (1,43 kg, 23,83 mol), adicionou-se 2,3,5-trimetilpiridina (1,43 kg, 11,80 mol), ao longo de 15 minutos. Após 15minutos, adicionou-se por gotejamento uma solução de peróxido dehidrogênio a 35 % (1,38 kg, 14,2 mol) ao longo de 30 minutos, a mistura foiagitada a de 90°C a 950C de um dia para o outro. A mistura de reaçãoadicionou-se sulfito de sódio (220 g). A mistura de reação foi despejada emuma mistura de carbonato de sódio (2,5 kg) e água (12 1) e a mistura foiextraída com clorofórmio (3,0 1 χ 4). A camada orgânica obtida foiconcentrada até precipitar-se um cristal. Adicionou-se ao precipitado n-hexano (2,5 1). A mistura resultante foi agitada sob resfriamento com gelo deum dia para o outro. O cristal resultante foi filtrado para se obter umcomposto desejado (1,53 kg).
(2) 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina 1-óxidoFórmula 364
<formula>formula see original document page 270</formula>
A ácido sulfurico 98 % (4,93 kg, 49,3 mol) adicionou-se 2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido (1,38 kg, 10,1 mol). Após se adicionar a isto porgotejamento ácido nítrico a 97 % (1,44 kg) ao longo de 50 minutos, a misturafoi aquecida a 85°C durante 4 horas. A mistura de reação foi despejada emuma mistura de hidrogeno carbonato de amônio (10,6 kg) e água (9,0 1). Amistura foi extraída com acetato de etila (3,0 1 χ 3). A camada orgânica obtidafoi concentrada e secada sob vácuo de um dia para o outro para se obter umproduto desejado (1,50 kg).
(3) 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 365
<formula>formula see original document page 270</formula>
A 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina 1-óxido (850 g, 4,67 mol),adicionou-se água (400 g) e ácido clorídrico concentrado a 36 % (1,69 kg) e amistura foi aquecida a 70°C. Adicionou-se à mistura N,N-dimetilformamida(115 ml) e então a mistura resultante foi aquecida a 100°C. Após ocompletamento da reação, a mistura de reação foi resfriada a 20°C edespejada em uma mistura de carbonato de potássio (1,40 kg) e água (7 1). Amistura foi extraída com clorofórmio (1,0 L χ 3), a camada orgânica secadasobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto obtido foi isto foiagitado durante 2 horas em uma mistura de éter de diisopropila (500 ml) e n-hexano (1,0 1), e, em seguida, realizou-se filtração com sucção. O produtoúmido obtido foi secado sob vácuo de um dia para o outro para se obter umproduto desejado (666,4 g).
(4) 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilmetóxi)-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Fórmula 366
<formula>formula see original document page 271</formula>
Uma mistura de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido (840 g),(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (688 g) e tolueno (2,52 1) foi aquecidaem refluxo enquanto se removia o teor de água. Enquanto se prosseguia com adesidratação azeotrópica, adicionou-se hidróxido de potássio (0,58 kg) àmistura de reação ao longo de 3 horas e 45 minutos, e a desidrataçãoazeotrópica foi prosseguida durante 2,5 horas. A mistura foi resfriada a 30°Cou menos, e adicionou-se à mistura acetato de etila (2,5 1) e a 17 % soluçãosalina (3,5 1) e, então, a mistura foi deixada descansar de um dia para o outro.A camada de acetato de etila foi separada e a camada aquosa foi extraída comacetato de etila (1,0 L χ 3). As camadas de acetato de etila foram combinadas,filtradas através de celite, e concentradas sob pressão reduzida para se obterum produto desejado (1,20 kg).
(5) monoidrato de (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol
Fórmula 367
<formula>formula see original document page 271</formula>
A uma mistura de 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-2,3,5-trimetilpiridina N-óxido (1,20 kg) e acetato de sódio (0,18 kg) aquecida a de50°C a 60°C, adicionou-se por gotejamento anidrido acético (1,10 kg) foi aolongo de 1,5 hora. Após 0,5 hora, a mistura foi aquecida a 80°C durante 4,5horas e resfriada a uma temperatura interna abaixo de 30°C ou menos,deixada descansar, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foidissolvido em metanol (1,0 1) e a solução foi adicionada em uma mistura deuma solução aquosa de hidróxido de sódio a 48 % (0,71 kg) e água fria (2,851) durante uma hora. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 5 horase 45 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduoassim concentrado, adicionou-se água (3,0 1) e a mistura foi extraída comtolueno (2,3 L χ 4). As camadas de tolueno foram combinadas e lavadas comágua (1,2 1). A camada orgânica obtida foi filtrada através de celite econcentrada. Ao resíduo obtido adicionou-se éter de diisopropila (1,15 1), àtemperatura ambiente, e mais água quente (45°C, 74 ml). Após confirmar aprecipitação de cristal, a mistura foi agitada a 25 0C durante uma hora. Apósse despejar heptano (3,6 1), a mistura foi agitada de um dia para o outro. Amistura foi agitada adicionalmente sob resfriamento com gelo durante 5 horase, depois, filtrada para se obter cristal amarelo. Ao cristal amarelo obtido,adicionou-se éter de diisopropila (3,5 1) e a mistura foi dissolvida a 50°C.Após se remover a substância insolúvel por meio de filtração, a mistura foiresfriada gradualmente e deixada descansar a 50C de um dia para o outro. Ocristal obtido foi filtrado e lavado com heptano (0,5 1) e secado com ar para seobter um produto desejado (0,69 kg).
(6) 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazolFórmula 368
<formula>formula see original document page 273</formula>
A monoidrato de (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (690 g), adicionou-se tolueno para realizardesidratação azeotrópica (2,1 Lx 5, 1,75 L χ 1). Ao produto concentradoobtido, adicionou-se tolueno (393 ml) para obter uma solução em tolueno(921 g) de (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol.
À solução em tolueno de (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (845,7 g, teor: 61,7 %, quantidade:521,8 g, 1,855 mol), adicionou-se seqüencialmente tetraidrofurano (2609 ml),tolueno (669 ml) e trietilamina (375,3 g, 3,709 mol) em uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi agitada enquanto se resfriava com gelo seco/etanol.Trinata minutos após o início do resfriamento, adicionou-se cloreto demetanossulfonila (254,9 g, 2,226 mol) por gotejamento durante 42 minutos.Após completamento da adição por gotejamento, a mistura foi agitada sobresfriamento por meio de um banho de gelo. Após cerca de 1,5 hora,despejou-se uma solução em tetraidrofurano (3653 ml) de 2-mercaptobenzimidazol (334,28 g, 2,226 mol) à mistura durante 2 minutos e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 18 horas. Amistura de reação despejou-se tolueno (3653 ml) e uma solução aquosa dehidróxido de sódio a 20 % peso/peso (1852,4 g) e adicionou-se mais H2O(2322 ml). Desta maneira realizou-se a extração e separação. A camadaorgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de cloreto de amônioa 20 % peso/peso (4174 g) e lavada adicionalmente com H2O (4174 ml).A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressãoreduzida (40°C) para se obter substância oleosa castanha (2,40 kg, contendotolueno 1446 ml, tetraidrofurano 168 ml, calculado a partir de espectro deRMN 1H).
O óleo castanho assim obtido foi transferido para umrecipiente de cristalização, lavado com tolueno (119 ml), e a mistura foiagitada à temperatura ambiente. Após 10 minutos, despejou-se t-butil metiléter (134 ml) e a mistura foi agitada continuamente à temperatura ambiente.Após 20 minutos, adicionou-se mais t-butil metil éter (127 ml) e a mistura foiagitada continuamente à temperatura ambiente. Após 30 minutos adicionou-semais t-butil metil éter (266 ml) por gotejamento durante 20 minutos, e amistura foi agitada continuamente à temperatura ambiente. Após um minutoiniciou-se adição por gotejamento de t-butil metil éter (522 ml). Após 8minutos confirmou-se precipitação do cristal. A adição por gotejamento foiterminada em uma hora e 20 minutos. Após a mistura resultante ter sidoagitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, adicionou-se porgotejamento heptano (2348 ml) durante uma hora e 17 minutos e a mistura foiagitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Cerca de 15,5 horas após a adição por gotejamento de heptano,o cristal precipitado foi submetido a filtração com sucção, enxaguado comtolueno/ t-butil metil éter/heptano (587 ml/391 ml/587 ml) e secado comvácuo. O cristal úmido assim obtido foi secado ao ar (50°C) para se obter umproduto desejado.
Rendimento: 619,0 g, teor: 96,5 %, quantidade: 597,3 g,rendimento: 77,8 % (quantidade base), pureza por HPLC: 98,0 %<condições de análise de HPLC (verificação reação, mediçãode pureza por HPLC e quantificação)>
Coluna: YMC-Pack Pro Cl8 AS-302 (5 μιη, 4,6 mm χ 150mm I.D. [diâmetro interno])Fase móvel: solução A (MeCN/20 mM AcONH4 aq.= 100/900(v/v)), solução B (MeCN/20 mM AcONH4 aq.= 800/200 (v/v))
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção: UV 254 nm
Temp. da estufa: 25°C
Temp. da amostra: 250C
Condição de gradiente (tempo/conc. da solução B): 0,01 min/0%->25 min/100 %->30 min/100 %->30,01 min/0 %->40 min/paradaRT [tempo de retenção]= 18,4 min
(7) Sal de sódio bruto de um isômero óptico (com tempo deretenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 369
<formula>formula see original document page 275</formula>
O teor de água de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol, tolueno, L-(+)-tartarato dedietila, e Ν,Ν-diisopropiletilamina usado na reação foi medido de acordo coma técnica de Karl Fischer (quantidade total: 0,885 g).
2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol (580,3 g, teor: 96,5 %, quantidade: 560,0 g,1,354 mol), tolueno (3864 ml), e H2O (2,81 g, 0,156 mol) foram adicionadosseqüencialmente em uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitadaenquanto se aquecia a 60°C. Após 6 minutos, adicionou-se L-(+)-tartrato dedietila (122,9 g, 0,596 mol) com tolueno (560 ml) à suspensão resultante, e ofrasco do reagente foi lavado. Após 30 minutos, confirmou-se a dissolução.Após 8 minutos, adicionou-se tetraisopropóxido de titânio(IV) (77,0 g, 0,271mol) e o frasco do reagente foi lavado com tolueno (56 ml). A misturaresultante foi agitada enquanto se agitava à mesma temperatura durante cercade uma hora. A mistura foi resfriada a 8°C e adicionou-se N5N-diisopropiletilamina com tolueno (280 ml) (56,01 g, 0,742 mol), e, então, ofrasco do reagente foi lavado. Após 10 minutos, adicionou-se por gotejamentouma solução em tolueno (840 ml) de hidroperóxido de cumeno (259,2 g,1,422 mol) durante 47 minutos e a mistura foi agitada a 8°C durante cerca de18,5 horas. Uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 30 % peso/peso(2240 g) resfriada foi despejada e a mistura foi agitada durante 12 minutos, e,então, a camada aquosa foi descartada. Na camada orgânica despejou-se umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 4 % peso/peso (2240 g) e a misturafoi agitada, e deixada descansar. A camada aquosa foi separada para se obteruma solução aquosa de um isômero óptico (com tempo de retenção curto)de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol extraída com a solução aquosa de hidróxido desódio como uma suspensão amarela-acastanhada. Despejou-se em tolueno(7840 ml), a solução (2,98 kg) de um isômero óptico (com tempo de retençãocurto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol extraída com a solução aquosa dehidróxido de sódio, e a mistura foi agitada. Adicionou-se à mistura de maneiraseqüencial, uma solução aquosa de ácido acético a 20 % peso/peso (400 ml),uma solução aquosa de NaOH a 8 % (50 ml), e uma solução aquosa de ácidoacético a 20 % peso/peso (8 ml) enquanto se agitava, e o pH foi ajustado em8,64. A mistura foi deixada descansar e separada, e a camada aquosa foidescartada. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina aquosa a 5% peso/peso (2240 g), separada para se obter uma solução de extração comtolueno de um isômero óptico (com tempo de retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol (7,31 kg) (seu teor: 567,7 g, 1,322 mol) como uma soluçãoamarela-acastanhada.
A solução de extração com tolueno obtida, adicionou-se umasolução de extração em tolueno, adicionou-se uma solução de metóxido desódio em metanol a 28,3 % (245,6 g, 1,286 mol) durante um minuto, enquantose agitava à temperatura ambiente. Subseqüentemente, adicionou-se a estasolução por gotejamento t-butil metil éter (1120 ml) durante 3 minutos, e amistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 minutos, confirmou-seque o cristal havia se precipitado. A mistura foi agitada continuamentedurante cerca de 30 minutos. Adicionalmente, adicionou-se por gotejamentot-butil metil éter (7840 ml) ao longo de 2 horas e 40 minutos e isto foi agitadocontinuamente à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Cerca de 13 horas após se adicionar por gotejamento o t-butilmetil éter, o cristal precipitado foi submetido a filtração com sucção,enxaguado com tolueno/t-butil metil éter (1047 ml/1193 ml) e secada comvácuo durante 15 minutos. O cristal úmido assim obtido foi secado sobpressão reduzida (40°C) para se obter um produto desejado.
Rendimento: 546,8 g, teor: 101,7 %, quantidade: 546,8 g(sendo que o teor foi considerado como de 100 %), rendimento: 90,9 %(quantidade base), pureza de HPLC: 98,2 %, excesso enanciomérico: 100 %ee<condições de análise de HPLC (verificação da reação,medição e quantificação da pureza com HPLC)>
Coluna: YMC-Pack Pro Cl8 AS-302 (5 μηι, 4,6 mm χ 150mm I.D. [diâmetro interno])
Fase móvel: solução A (MeCN/20 mM AcONH4 aq.= 100/900(v/v)), solução B (MeCN/20 mM AcONH4 aq.= 800/200 (v/v))Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção: UV 254 nmTemp. da estufa: 25°CTemp. da amostra: 250C
Condição de gradiente (tempo/solução B conc.): 0,01 min/0%—»25 min/100 %->30 min/100 %-»30,01 min/0 %->40 min/parada
RT [tempo de retenção]= 14,1 min<condições de análise de HPLC (excesso enanciomérico)>
Coluna: DAICEL CfflRALPAK IA (4,6 mm χ 250 mm I.D.[diâmetro interno])
Fase móvel: EtOH/MTBE= 150/850 (v/v)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção: UV 284 nm
Temp. da estufa: 25°C
Temp. da amostra: 250C
(8) Sal de sódio purificado de um isômero óptico (com tempode retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-1 H-benzimidazol
Fórmula 370
<formula>formula see original document page 278</formula>
A um isômero óptico bruto (com tempo de retenção curto) de2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol de sódio (536,8 g, 1,189 mol), adicionou-se etanol (1074 ml). O isômero bruto foi dissolvido em etanol à temperaturaambiente. Despejou-se na solução mais t-butil metil éter (1074 ml). A soluçãoassim obtida foi submetida a filtração com sucção através um leito de HyfloSuper-Cel (107,4 g, lavada seqüencialmente com etanol/t-butil metil éter(1074 ml/1074 ml) e t-butil metil éter (537 ml)), e enxagüada com etanol/t-butil metil éter (215 ml/215 ml).
O filtrado obtido foi transferido para um recipiente decristalização e lavado com etanol/t-butil metil éter (54 ml/54 ml) para plenatransferência e, iniciou-se a agitação à temperatura ambiente. Em seguida,adicionou-se por gotejamento t-butil metil éter (1610 ml) durante 6 minutos ea mistura foi agitada continuamente à temperatura ambiente. Após 11minutos, adicionou-se por gotejamento t-butil metil éter (268 ml) durante 2minutos e a mistura foi agitada continuamente. Após um minuto confirmou-sea precipitação do cristal. A mistura foi agitada continuamente durante 31minutos e adicionou-se por gotejamento t-butil metil éter (268 ml) durante 9minutos. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 8minutos, adicionou-se por gotejamento mais t-butil metil éter (8589 ml)durante uma hora e 10 minutos e a mistura foi agitada continuamente àtemperatura ambiente.
Cerca de 22 horas após se ter completado a adição porgotejamento de t-butil metil éter, o cristal precipitado foi submetido a filtraçãocom sucção enquanto se introduzia nitrogênio, foi lavado seqüencialmentecom etanol/t-butilmetil éter (107 ml/966 ml), e t-butil metil éter (1074 ml), esecado com vácuo durante 8 minutos. Do cristal obtido úmido (584,54 g), ocristal úmido (531,10 g) foi secado sob pressão reduzida (50°C) para se obterum produto desejado.
Rendimento: 419,6 g, pureza de HPLC: 99,4 %<condições de análise de HPLC (Medição e quantificação dapureza por HPLC)>
Coluna: YMC-Pack Pro Cl8 AS-302 (5 μπι, 4,6 mm χ 150mm I.D. [diâmetro interno])
Fase móvel: solução A (MeCN/20 mM AcONH4 aq.= 100/900(v/v)), Solução B (MeCN/20 mM AcONH4 aq.= 800/200 (v/v))Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção: UV 254 nmTemp. da estufa: 25°CTemp. da amostra: 25°C
Condição de gradiente (tempo/solução B conc.): 0,01 min/0%—»25 min/100 %->30 min/100 %->30,01 min/0 %->40 min/stopRT [TEMPO DE RETENÇÃO] = 14,1 minExemplo de produção 1 - 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol
Fórmula 371
<formula>formula see original document page 280</formula>
(Ia) metanossulfonato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metila
Fórmula 372
<formula>formula see original document page 280</formula>
(4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (2,5 g, 8,35 mmol porque o teor de água foi considerado comosendo 7,28 %) foi dissolvido em tolueno e a mistura foi submetida duas vezespara desidratação azeotrópica. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30ml). Adicionou-se à solução trietilamina (2,33 ml, 16,7 mmol) e a mistura foiagitada em atmosfera de nitrogênio sob resfriamento com gelo.
Adicionalmente, adicionou-se por gotejamento cloreto de metanossulfonila(0,766 ml, 10 mmol) a uma temperatura interna abaixo de 11,5 0C durante 2minutos. A mistura de reação foi agitada durante 13 minutos nas mesmascondições, diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de. magnésio e filtrada através de sílica-gel eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o compostotitular (2,8 g, 93,3 %) como um sólido laranja claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H,s), 2,07-2,15(lH, m), 2,23(3H, s), 2,26(3H, s), 3,22(3H,s), 3,81(2H, dd, J=6,12 Hz), 3,89(2H, d, J=7 Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,29(2H, s), 8,24(1H,s).
(1 b) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5 -il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 373
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma mistura de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metila metanossulfonato (500 mg, 1,39 mmol).Adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (209 mg, 1,39 mmol) e tetraidrofurano(5 ml), trietilamina (0,387 ml,2,78 mmol), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 14 horas e 25 minutos. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e tolueno e adicionou-se uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 0,1N ao resíduo e removeu-se a substânciainsolúvel por meio de filtração. A camada orgânica foi recolhida e a camadaaquosa foi extraída novamente com tolueno. As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfatode sódio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etila (1/1) e submetido acromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato de etila=l/l—>0/1) para se obter o composto titular (549 mg,95,5 %) como um óleo viscoso incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H,s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz),3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, 1=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m),7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Exemplo de produção 2 - 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 374
<formula>formula see original document page 282</formula>
(2a) (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metila 4-metilbenzenossulfonato
Fórmula 375
<formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (30 ml) de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (738 mg, 2,61 mmol),adicionou-se hidróxido de sódio em pó (313 mg, 7,84 mmol) e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. A mistura foi agitadaadicionalmente durante 10 minutos sob resfriamento com gelo e adicionou-seaos poucos cloreto de p-toluenossulfonila (1,09 g, 5,74 mmol) durante umminuto. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17horas e 40 minutos e diluída com tetraidrofurano, e então substância insolúvelfoi removida por meio de filtração. Adicionou-se sílica-gel ao filtrado, e amistura foi concentrada, e submetida a cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato de etila= 1 /1) para seobter o composto titular (1,00 g, 88 %) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H,s), 2,03-2,11(1H, m), 2,07(3H, s), 2,18(3H, s), 2,41(3H, s), 3,76-3,81(4H, m),4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,13(2H, s), 7,42(2H, d, J=8 Hz), 7,73(2H, d, J=8Hz), 8,14(1H, s).
(2b) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 376
<formula>formula see original document page 283</formula>
A uma mistura de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metila 4-metilbenzenossulfonato (457 mg, 1,05 mmol),adicionou-se 2-mercaptobenzimidazol (158 mg, 1,05 mmol), e tetraidrofurano(5 ml), trietilamina (0,293 ml, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 15 horas e 30 minutos. A mistura de reação, adicionou-setolueno e uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio solução e acamada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi extraída novamente comtolueno. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma soluçãosalina saturada, secadas sobre sulfato de sódio, e filtradas. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etila (1/1) e submetido a cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato deetila=l/l—>0/1) para se obter o composto titular (419 mg, 96,5 %) como umóleo viscoso incolor.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H,s), 2,05-2,16(1H, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz),3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m),7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Exemplo de produção 3 - 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 377
<formula>formula see original document page 284</formula>
(3a) 2-(clorometil)-(4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridina
Fórmula 378
<formula>formula see original document page 284</formula>
A uma solução em tolueno (16 ml) de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (800 mg, 2,85 mmol),adicionou-se trietilamina (0,397 ml, 2,85 mmol) e a mistura foi agitada emuma atmosfera de nitrogênio sob resfriamento com gelo. Adicionou-se porgotejamento cloreto de tionila (0,208 ml, 2,85 mmol) durante 2 minutos auma temperatura interna abaixo de 7,7°C e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato deetila sob resfriamento com gelo e lavada com uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e a solução salina. A camada orgânica foi secada sobresulfato de sódio, e filtrada com sílica-gel. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para se obter o composto titular (0,837 g, 98 %) como umóleo castanho claro substância.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H,s), 2,05-2,16(lH, m), 2,21(3H, s), 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz),3,88(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,76(2H, s), 8,19(1H, s).
(3b) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 379
<formula>formula see original document page 285</formula>
A uma mistura de 2-(clorometil)-(4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridina (837 mg, 2,79 mmol), 2-mercaptobenzimidazol (419 mg, 2,79 mmol) e hidróxido de sódio (223 mg,5,58 mmol), adicionou-se metanol (20 ml) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 12 horas e 55 minutos. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 0,1N ao resíduo e removeu-se substânciainsolúvel por meio de filtração, e, então, a camada orgânica foi recolhida. Acamada aquosa foi novamente extraída com tolueno. As camadas orgânicasforam combinadas e lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobresulfato de sódio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etila (1/1) e submetido acromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato de etila= 1/1 —>0/1) para se obter o composto titular (980 mg,84,9 %) como uma espuma branca.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H,s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz),3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m),7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Exemplo de produção 4 - 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazol
Fórmula 380
<formula>formula see original document page 286</formula>
(4a) acetato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metila
Fórmula 381
<formula>formula see original document page 286</formula>
4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-2,3,5-trimetilpiridina-óxido (10,5 g, 37,4 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (100 ml) e asolução foi agitada a 85°C durante 1,5 hora. Após a mistura de reação ter sidoconcentrada, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente de eluição: gradiente de n-heptano/acetato deetila=l/l—>0/1) e uma fração desejada foi concentrada para se obter ocomposto titular (6,1 g, 50,4 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,31(3H, s), 1,35(3H,s), 2,04(3H, s), 2,05-2,13(1H, m), 2,17(3H, s), 2,19(3H, s), 3,79(2H, dd, J=6,12 Hz), 3,85(2H, d, J=I Hz), 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,09(2H, s), 8,17(1H, s).
(4b) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-1 H-benzimidazol
Fórmula 382
<formula>formula see original document page 287</formula>
A uma solução em sulfóxido de dimetila (10 ml) de t-butóxidode potássio (262 mg, 2,33 mmol) e 2-mercaptobenzimidazol (349 mg, 2,33mmol), adicionou-se acetato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metila (500 mg, 1,55 mmol) e a mistura foi agitada emuma atmosfera de nitrogênio a 150°C durante 3 horas e 10 minutos. Apósresfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída comtolueno e lavada com uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio euma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido duasvezes a cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: gradientede n-heptano/acetato de etila=l/l) para se obter o composto titular (441 mg,68,8 %) como uma espuma branca.
RMN 1H (400 MHz5 DMSO-d6)ôppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H,s), 2,05-2,16(1H, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz),3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m),7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Experimental Exemplo 1 - Efeito inibidor de secreção de ácidogástrico em um cão apresentando uma fístula gástrica crônica
(1) Método
Compostos de acordo com os Exemplos foram investigadosquanto a um efeito inibidor contra secreção de ácido gástrico e persistência doefeito contra secreção de ácido gástrico com o uso de cães grandes (pesocorporal: cerca de 14 a 19 kg) apresentando uma fístula gástrica crônica.Realizou-se um experimento durante 2 dias. No primeiro dia, histamina (50ou 75 μg/kg/h) foi administrada intravenosamente de forma contínua durante3 horas. Durante a administração de histamina, o suco gástrico foi recolhido acada 20 minutos. Uma hora após o início da administração de histamina, umcomposto de teste (que é um composto preparado nos Exemplos) suspenso oudissolvido em uma solução de metilcelulose a 0,5 % foi administrado a umvolume de 0,1 ml/kg por meio de um cateter implantado no duodeno. O efeitoinibidor do composto de teste contra secreção de ácido gástrico foi verificadodurante as 2 horas após a administração. No segundo dia (ou seja, 24 horasapós a administração do composto de teste), administrou-se intravenosamentehistamina de forma contínua durante 2 horas. Durante a administração dehistamina, o suco gástrico foi recolhido a cada 20 minutos e verificado quantoà persistência do efeito inibidor contra secreção de ácido gástrico. Após ter-semedido a quantidade do suco gástrico, uma amostra de 0,5 ml do sucogástrico foi titulado a pH 7,0 com uma solução de hidróxido de sódio a 0,04mol/1. Desta maneira mediu-se a concentração de ácido no suco gástrico.
Calculou-se a produção de ácido gástrico (quantidade de secreção)multiplicando-se o volume de suco gástrico pela concentração de ácido. Oefeito inibidor contra secreção de ácido gástrico foi avaliado com base na taxainibitória (%) de secreção de ácido gástrico no primeiro dia. O efeito inibidor(%) contra secreção de ácido gástrico foi obtido de acordo com a equação aseguir. Quando o número de animais foi de 2 ou mais, obteve-se um valormédio.
O efeito inibidor contra secreção de ácido gástrico (%)=(A-B)/A χ 100
[A]: A produção de ácido gástrico (quantidade de secreção)durante de 20 minutos de 40 minutos após iniciação da administração dehistamina até uma hora depois.
[Β]: A produção de ácido gástrico durante de 20 minutos deuma hora e 40 minutos após a administração do composto de teste até duashoras depois.
A persistência do efeito inibidor contra secreção de ácidogástrico foi avaliada com base na taxa inibitória (%) contra secreção de ácidogástrico no segundo dia. A persistência (%) do efeito inibidor contra secreçãode ácido gástrico foi obtida de acordo com a seguinte equação:
A persistência (%) do efeito inibidor contra secreção de ácidogástrico=(C-D)/C x 100.
[C]: A quantidade total de produção de ácido gástrico desde oinício da administração de histamina (no primeiro dia até uma hora depois).
[D]: A quantidade total de produção de ácido gástrico desde oinício da administração de histamina (no segundo dia até uma hora depois).
(2) Resultados
Tabela 1
<table>table see original document page 289</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 289</column></row><table><table>table see original document page 290</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 290</column></row><table>Exemplo de Preparação 1 - Cápsula
30,0 g de sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimi (referido aseguir como "Composto A"), 8,1 g de etilcelulose (nome comercial: Etcel,fabricada pela Dow Chemical Co.) e 16,2 g de hidroxipropilcelulose (nomecomercial: HPC-L, fabricada pela Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) foramdissolvidos em 489 g de etanol desidratado. Esta solução foi aplicada a 500,1g de uma substância de núcleo, Nonpareil 108 (nome comercial, fabricadapela Freund Corporation) por meio do uso de uma máquina de revestimentode grânulos de leito fluidizado de tipo Wurster (nome comercial: Multiplex,Pawlek) e secada para a se obter grânulos.
Em seguida, 48,6 g de etilcelulose (nome comercial: Etcel, DowChemical Co.) e 291,9 g de hidroxipropilcelulose (nome comercial: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) foram dissolvidos em etanol desidratado (6860 g). Mais136,8 g de estearato de magnésio (fabricado pela Marin Klot) foi dispersado nestasolução para preparar uma solução de revestimento. Os grânulos (554,4 g)preparados acima foram revestidos com a solução de revestimento e secados parapreparar grânulos de camada intermediária.
Adicionalmente, 460,2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (nome comercial: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) e 45,3 g demonoglicerídeo diacetilado (nome comercial: Mybassett, fabricado pela QuestInternational) foram dissolvidos em uma solução aquosa de etanol a 80 %(11045 g). Adicionalmente, 42,3 g de talco (nome comercial: Tale, fabricadopela Matsumura Industry) e 24,3 g de titânio óxido (nome comercial: Oxidode Titânio(IV), fabricado pela Merck) foram dispersados na solução de etanolobtida acima. Os grânulos revestidos de camada intermediária (1031,7 g)foram revestidos com a solução de dispersão e secados para se obter grânulosrevestidos entericamente.
Aos grânulos revestidos entericamente (1603,8 g), adicionou-se15,0 g de ácido silícico anidro leve (nome comercial: AEROSIL-200 (JapanesePharmacopoeia), fabricado pela Nippon Aerosil), e 15,0 g de talco (nomecomercial, Hi-filler#17, fabricado pela Matsumura Industry) e eles forammisturados por meio do uso de um misturador de tipo vaso (nome comercial: 2/5 1vessel-type mixer, fabricado pela Toyo Packing) para se obter Composto A, quefoi carregado em cápsulas numa quantidade de 1 mg/cápsula.
Exemplo de Preparação 2 - Cápsula
Grânulos foram preparados de acordo com a receita a seguir,da mesma maneira que no Exemplo de Preparação 1. Composto A foicarregado em cápsulas numa quantidade de 10 mg/cápsula.
Tabela 4
<table>table see original document page 292</column></row><table>
Unidade: gramas
Nonpareil 103 (Nome comercial, Freund Corporation)
Aplicabilidade industrial
Os compostos da presente invenção inibem intensamente asecreção de ácido gástrico, inibem persistentemente a secreção de ácidogástrico, são mais seguros, são apropriadamente estáveis do ponto de vistafísico-químico, e, assim, podem ser empregados de maneira útil como ummedicamento, particularmente medicamento terapêutico ou medicamentoprofilático para sintomas ou doenças relacionadas com ácido.
Claims (41)
1. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos,caracterizado pelo fato de que é representado pelaFórmula 1 <formula>formula see original document page 293</formula> em queR1 e R3 podem ser iguais ou diferentes e cada um representaum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila;R é um grupo representado pelaFórmula 2 <formula>formula see original document page 293</formula>sendo que W representa um átomo de hidrogênio, grupo Cl-C6 alquila ou átomo de halogênio (com a condição de que, ocorrência de Wem um anel de benzeno pode ser de 1 a 3, e pode ser igual ou diferente); nlrepresenta de 1 a 5; n2 representa de 1 a 4; e n3 representa de 1 a 6,referido grupo apresentando opcionalmente de 1 a 4 gruposselecionados do grupo Al consistindo de um átomo de halogênio, grupo Cl-C6 alquila, grupo C1-C6 alcóxi, grupo C1-C6 haloalquila, grupo C1-C6alcóxi C1-C6 alquila e grupo hidroxila;R4, R5, R6 e R7 podemser iguais ou diferentes e cada umrepresenta um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, átomo de halogênio,grupo C1-C6 alquila, grupo C1-C6 haloalquila, grupo C1-C6 alcóxi ou grupoC1-C6 haloalcóxi, ou uma combinação de R5 e R6 representa um grupometilenodióxi ou um grupo etilenodióxi; eW1 representa uma ligação simples, ou grupo alquileno decadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 8 átomos de carbono.
2. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é umátomo de hidrogênio ou um grupo metila.
3. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é umgrupo metila.
4. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelofato de que R é um grupo representado porFórmula 3<formula>formula see original document page 295</formula> sendo que W2 representa um átomo de hidrogênio, grupo Cl-C6 alquila ou átomo de halogênio (com a condição de que, ocorrência de W"em um anel de benzeno pode ser de 1 a 3, e pode ser igual ou diferente); nlrepresenta de 1 a 5; n2 representa de 1 a 4; e n3 representa de 1 a 6sendo que referido grupo apresenta opcionalmente 1 ou 2grupos selecionados do grupo A2 consistindo de um átomo de fluoreto, umgrupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo metóxi e grupomonofluorometila.
5. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelofato de que R2 é um grupo representado pela fórmula (4):Fórmula 4<formula>formula see original document page 296</formula>
6. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelofato de que R2 é um grupo representado porFórmula 5 <formula>formula see original document page 296</formula>
7. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelofato de que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
8. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelofato de que R3 é um grupo metila.
9. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmosde acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelofato de que R4 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo metila,grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi ou átomo de flúor.
10. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8,caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio, grupo metila ouátomo de flúor.
11. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8,caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio.
12. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11,caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo metila, grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi ou átomo de flúor.
13. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11,caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio, grupo metila ouátomo de flúor.
14. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11,caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio.
15. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14,caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo metila, grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi ou átomo de flúor.
16. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14,caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio, grupo metila ouátomo de flúor.
17. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14,caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio.
18. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17,caracterizado pelo fato de que R é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo metila, grupo etila, grupo metóxi, grupo etóxi ou átomo de flúor.
19. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17,caracterizado pelo fato de que R é um átomo de hidrogênio, grupo metila ouátomo de flúor.
20. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17,caracterizado pelo fato de que R é um átomo de hidrogênio.
21. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20,caracterizado pelo fato de que W1 é uma ligação simples, grupo metileno, ougrupo etileno.
22. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20,caracterizado pelo fato de que W1 é um grupo metileno.
23. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que todas ocorrências de W" são átomos dehidrogênio.
24. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que nl é de 1 a 3.
25. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que nl é 1 ou 2.
26. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que n2 é 1 ou 2.
27. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que n3 é de 1 a 4.
28. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que n3 é 1 ou 2.
29. Composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ocomposto é um selecionado do grupo a seguir consistindo de-2-(((4-((5,5 -dimetil-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2--il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol,-2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol,-2-(((3 -metil-4-( 1,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3 -ilmetóxi)piridin--2-il)metil)sulfmil)-l H-benzimidazol,-2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin--2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol,-2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol,-2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol,-2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)etóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol,-2-(((4-(l,3-dioxolan-4-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol,-2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3 -dioxan-5 -il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol,-2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol,-2-(((4-((2-metóxi-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol,-2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8-il)metóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol,-2-(((4-(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol, e-2-(((4-((5,5 -difluoro-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-l H-benzimidazol.
30. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3 -dioxan-2-il)metóxi)-3 -metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol, ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos.
31. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-(((4-(5,7-dioxaspiro[2,5]oct-6-ilmetóxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfmil)-lH-benzimidazol ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos.
32. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaspiro[5,5]undec-3-ilmetóxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos.
33. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metóxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazol ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos.
34. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeo composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 33.
35. Inibidor de secreção de ácido gástrico, caracterizado pelofato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dosmesmos como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33.
36. Agente terapêutico ou agente profilático para sintomas oudoenças relacionadas com ácido, caracterizado pelo fato de que compreende ocomposto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmos como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 33.
37. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato de que os sintomas ou doençasrelacionadas com ácido são úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceraanastomótica, doença de refluxo gastroesofagal, síndrome de Zollinger-Ellison, doença sintomática de refluxo gastroesofagal, doença de refluxogastroesofagal endoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofagalnão erosiva, regurgitação gastroesofagal, dispepsia não-ulcerativa NUD {non-ulcer dyspepsia), sensação anormal na garganta, esôfago de Barrett, úlcerainduzida com NSAIDS, gastrite, sangramento gástrico, gastrite hemorrágica,sangramento gastrintestinal, úlcera péptica, úlcera com sangramento, úlcerapor estresse, hiperacidez gástrica, dispepsia, gastroparese, úlcera da pessoaidosa, úlcera intratável, lesão aguda da mucosa gástrica, azia, pirose dasíndrome da apnéia do sono, bruxismo, gastralgia, sensação de estômagopesado, engasgamento, náusea, artrose da junta temporomandibular, ougastrite erosiva.
38. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o sintoma ou doençarelacionada com ácido é úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica,doença de refluxo gastroesofagal, síndrome de Zollinger-Ellison, doençasintomática de refluxo gastroesofagal, doença de refluxo gastroesofagalendoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofagal não erosiva, oulesão aguda da mucosa gástrica.
39. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato de que os sintomas ou doençasrelacionadas com ácido são doença de refluxo gastroesofagal ou doençasintomática de refluxo gastroesofagal.
40. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato de que as doenças relacionadas comácido são úlcera gástrica ou úlcera duodenal.
41. Agente bactericida ou um agente bactericida auxiliarcontra Helicobacter pylori no estômago, caracterizado pelo fato de quecompreende o composto ou um sal do mesmo, ou um solvato dos mesmoscomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33.
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