PT1870409E - Compostos de benzimidazole - Google Patents

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PT1870409E
PT1870409E PT06731998T PT06731998T PT1870409E PT 1870409 E PT1870409 E PT 1870409E PT 06731998 T PT06731998 T PT 06731998T PT 06731998 T PT06731998 T PT 06731998T PT 1870409 E PT1870409 E PT 1870409E
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methyl
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salt
mmol
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PT06731998T
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Shuhei Miyazawa
Masanobu Shinoda
Tetsuya Kawahara
Nobuhisa Watanabe
Hitoshi Harada
Daisuke Iida
Hiroki Terauchi
Junichi Nagakawa
Hideaki Fujisaki
Atsuhiko Kubota
Masato Ueda
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOLE" [Campo Técnico] A presente invenção refere-se a um composto de benzimidazole ou um seu sal, ou um solvato destes, útil como um inibidor de secreção de ácido gástrico. A presente invenção refere-se também a um composto de benzimidazole ou um seu sal, ou um solvato destes, útil como um agente terapêutico ou agente profiláctico para doenças ou sintomas relacionados com acidez (especialmente doenças de refluxo gastroesofágico, doenças sintomáticas de refluxo gastroesofágico, úlceras gástricas e úlceras duodenais).
[Técnica Antecedente]
As úlceras pépticas, tais como as úlceras gástrica e duodenal são possivelmente provocadas pela ruptura do balanço entre factores agressivos, tais como ácido e pepsina, e factores defensivos, tais como muco e fluxo sanguíneo que leva à autodigestão. A úlcera péptica é principalmente tratada com cuidados médicos, pelo que têm sido experimentadas várias terapêuticas farmacológicas como cuidados médicos. Em particular, nos últimos anos, foi desenvolvido e colocado na prática clínica um 1 medicamento capaz de inibir especificamente a H+/K+-ATPase, a qual é uma enzima presente nas células parietais e responsável pela fase final de secreção de ácido gástrico, suprimindo desse modo a secreção de ácido gástrico e inibindo a autodigestão. Exemplos de um medicamento desse tipo incluem omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole e rabeprazole.
Estes medicamentos têm excelentes efeitos terapêuticos; no entanto, continua a ser desejado o desenvolvimento de um medicamento que iniba mais persistentemente a secreção de ácido gástrico, seja mais seguro e seja, de modo apropriado, fisiologicamente estável. Em particular, é também sugerido que a taxa de cura da doença de refluxo gastroesof ágico pode ser melhorada mantendo o pH intragástrico num valor elevado durante muito tempo (Documento Não-patente 1).
Compostos particularmente relevantes para a presente invenção são descritos nos Documentos de Patente 1 e 2. No entanto, os compostos divulgados nestes documentos de patente diferem, em termos de estrutura química, dos compostos especificamente descritos na presente invenção.
Documento de Patente 1: WO 91/19712
Documento de patente 2: JP-A-59-181277
Documento Não-patente 1: Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67 2 [Divulgação da Invenção] [Problema a ser Resolvido pela Invenção]
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um novo composto possuindo um efeito inibidor excelente contra a secreção de ácido gástrico, útil como um agente terapêutico ou profiláctico para doenças ou sintomas relacionados com acidez e que seja excelente na manutenção do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico, mantendo desse modo o pH intragástrico elevado, durante muito tempo.
[Meios para Resolver o Problema] A actual requerente realizou estudos intensivos tendo em vista a concretização dos objectivos supramencionados. Como uma consequência, a requerente constatou que um composto de benzimidazole com uma nova estrutura química tem um efeito inibidor excelente contra a secreção de ácido gástrico, é excelente na manutenção do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico, mantendo, desse modo, o pH intragástrico num valor elevado durante muito tempo e, particularmente, útil como um agente terapêutico ou profiláctico para a doença de refluxo gastroesofágico, doença sintomática de refluxo gastroesofágico, úlcera gástrica e úlcera duodenal. A presente invenção foi realizada com base nestas observações.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona um composto com a fórmula (1) seguinte ou um seu sal, ou um solvato destes. 3 [Fórmula 1]
Além disso, a presente invenção proporciona um medicamento contendo um composto possuindo a fórmula (1) acima ou um seu sal, ou um solvato destes. A presente invenção também proporciona um inibidor de secreção de ácido gástrico contendo a composto possuindo a fórmula (1) acima ou um seu sal, ou um solvato destes. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica contendo um composto possuindo a fórmula (1) acima ou um seu sal, ou um solvato destes ou a utilização de um composto possuindo a fórmula (1) acima ou um seu sal, ou um solvato destes, para produzir uma composição farmacêutica.
Ainda adicionalmente, a presente invenção é orientada para um agente terapêutico ou agente profiláctico para doenças ou sintomas relacionados com acidez, tais como úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, doença de refluxo gastroesofágico (incluindo doença de refluxo gastroesofágico com recidivas e recorrências repetidas), sindrome de Zollinger-Ellison, doença sintomática de refluxo gastroesofágico, doença de refluxo gastroesofágico endoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofágico não 4 erosiva, regurgitação gastroesofágica, NUD (dispepsia não ulcerosa), sensação anómala na garganta, esófago de Barrett, úlcera induzida por NSAID, gastrite, sangramento gástrico, gastrite hemorrágica, sangramento gastrointestinal, úlcera péptica, úlcera hemorrágica, úlcera de stress, hiperacidez gástrica, dispepsia, gastroparesia, úlcera nos idosos, úlcera intratável, lesão aguda da mucosa gástrica, pirose, pirose da sindrome de apneia do sono, bruxismo, gastralgia, sensação de estômago pesado, espasmos da faringe e esófago, náusea, artrose da articulação temporomandibular ou gastrite erosiva, e contendo um composto possuindo a fórmula geral (1) acima, ou um seu sal ou um solvato destes.
Exemplos preferidos de doenças ou sintomas relacionados com acidez podem incluir úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, doença de refluxo gastroesofágico, sindrome de Zollinger-Ellison, doença sintomática de refluxo gastroesofágico, doença de refluxo gastroesofágico endoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofágico não erosiva e lesão aguda da mucosa gástrica. Exemplos mais preferidos podem incluir a doença de refluxo gastroesofágico, doença sintomática de refluxo gastroesofágico, úlcera gástrica, e úlcera duodenal. Exemplos ainda mais preferidos podem incluir (1) doença de refluxo gastroesofágico ou doença sintomática de refluxo gastroesofágico e (2) úlcera gástrica ou úlcera duodenal.
Por outro lado, a presente invenção é orientada para um agente bactericida ou um agente bactericida auxiliar contra Helicobacter pilori, contendo um composto possuindo a fórmula (1) acima ou um seu sal, ou um solvato destes. 5
Refira-se que o "agente profiláctico" mencionado acima inclui, além de um agente profiláctico para administrar antes do aparecimento de uma doença ou sintoma, outros como um agente terapêutico de manutenção e um agente de prevenção de recaída após cura.
Além disso, o "agente bactericida auxiliar" mencionado acima, refere-se a um agente que controla o ambiente de trabalho de um agente bactericida difícil de trabalhar em condições ácidas para produzir o efeito.
Na fórmula (1), R1 e R3 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl a C6; e R2 é representado pela [fórmula 2], a qual pode ter 1 a 4 grupos seleccionados do Grupo AI abaixo.
[Fórmula 2]
6
0 Grupo AI é ο grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C6, grupo alcoxilo C1-C6, grupo haloalquilo C1-C6, grupo alcoxi Cl-C6-alquilo C1-C6 e grupo hidroxilo. R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6, grupo haloalquilo C1-C6, grupo alcoxilo C1-C6 ou grupo haloalcoxilo C1-C6, ou uma combinação de Rs e R6 representa grupo metilenodioxilo ou grupo etilenodioxilo, e W1 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno linear ou ramificado Cl a C8. W2 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo C1-C6 ou átomo de halogéneo (com a condição de que, a ocorrência de W2 num anel benzeno pode ser de 1 a 3 e podem ser iguais ou diferentes); nl representa 1 a 5, n2 representa 1 a 4 e n3 representa 1 a 6 . 0 "grupo alquilo C1-C6" aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo 7 isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo 2-metilbutilo, grupo neopentilo, grupo 1-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo iso-hexilo, grupo 3-metilpentilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1.2- dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2.3- dimetilbutilo, grupo 1-etilbutilo ou grupo 2-etilbutilo. 0 "átomo de halogéneo" aqui utilizado refere-se a um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo. 0 "grupo alcoxilo C1-C6" aqui utilizado refere-se a um grupo alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo s-butoxilo, grupo t-butoxilo, grupo pentoxilo, grupo isopentoxilo, grupo 2-metilbutoxilo, grupo neopentoxilo, grupo hexiloxilo, grupo 4-metilpentoxilo, grupo 3-metilpentoxilo, grupo 2-metilpentoxilo, grupo 3.3- dimetilbutoxilo, grupo 2,2-dimetilbutoxilo, grupo 1,1-dimetilbutoxilo, grupo 1,2-dimetilbutoxilo, grupo 1.3- dimetilbutoxilo ou grupo 2,3-dimetilbutoxilo. 0 "grupo haloalquilo C1-C6" aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo C1-C6 possuindo 1 a 5 substituintes de átomos de halogéneo como mencionados acima, incluindo, por exemplo, um grupo monofluorometilo, grupo monoclorometilo, grupo monobromometilo, grupo monoiodometilo, grupo difluorometilo, grupo diclorometilo, grupo dibromometilo, grupo diiodometilo, grupo trifluorometilo, grupo triclorometilo, grupo tribromometilo, grupo triiodometilo, grupo 1-fluoroetilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 1-cloroetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo 1-fluoropropilo, grupo 2-bromopropilo, grupo 1-bromobutilo, grupo 1-cloropentilo e grupo 1-fluoro-hexilo. 0 "grupo haloalcoxilo Cl- C6" aqui utilizado refere- se a um grupo alcoxilo C1-C6 possuindo 1 a 5 substituintes de átomos de halogéneo como mencionados acima, incluindo, por exemplo, um grupo monofluorometiloxilo, grupo monoclorometiloxilo, grupo monobromometiloxilo, grupo monoiodometiloxilo, grupo difluorometiloxilo, grupo diclorometiloxilo, grupo dibromometiloxilo, grupo diiodometiloxilo, grupo trifluorometiloxilo, grupo triclorometiloxilo, grupo tribromometiloxilo, grupo triiodometiloxilo, grupo 1-fluoroetiloxilo, grupo 2-fluoroetiloxilo, grupo 2,2,2-trifluoroetiloxilo, grupo 1-cloroetiloxilo, grupo 2-cloroetiloxilo, grupo 2,2, 2-tricloroetiloxilo, grupo 1-fluoropropiloxilo, grupo 2-bromopropiloxilo, grupo 1-bromobutiloxilo, grupo 1-cloropentiloxilo e grupo 1- -fluoro- hexiloxilo. 0 "grupo alcoxi Cl-C6-alquilo C1-C6" aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo C1-C6 possuindo um único substituinte de um grupo alcoxilo C1-C6 mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo propoximetilo, grupo 2-metoxietilo, grupo 2-etoxietilo, grupo 1-metoxietilo, grupo 3-metoxipropilo, grupo 3-etoxipropilo, grupo 4-metoxibutilo, grupo 4-etoxibutilo, grupo 4-propoxibutilo, grupo 5-metoxipentilo, grupo 5-etoxipentilo, grupo 5-propoxipentilo, grupo 6-metoxihexilo e grupo 6-etoxi-hexilo. 9 A "cadeia alquileno de cadeia linear e de cadeia ramificada C1-C8" aqui utilizada refere-se a um metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno(1-metiletileno) , 1-metiltrimetileno ou 2-metiltrimetileno. 0 "grupo alquilo C1-C6" de R1 mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metilo. 0 "grupo alquilo C1-C6" de R3 mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metilo. 0 "átomo de halogéneo" de R4, R5, R6 e R7 mencionado acima é, de um modo preferido, átomo de flúor ou cloro e, de um modo mais preferido, um átomo de flúor. 0 "grupo alquilo C1-C6" de R4, R5, R6 e R7 mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metilo ou grupo etilo e, de um modo mais preferido, um grupo metilo. 0 "grupo haloalquilo C1-C6" de R4, R5, R6 e R7 mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo ou grupo trifluorometilo e, de um modo mais preferido, um grupo monofluorometilo. 0 "grupo alcoxilo C1-C6" de R4, R5, R6 e R7 mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metoxilo ou grupo etoxilo e, de um modo mais preferido, um grupo metoxilo. 0 "grupo haloalcoxilo C1-C6" de R4, R5, R6 e R7 mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo monofluorometiloxilo, grupo monoclorometiloxilo, grupo difluorometiloxilo, grupo 10 diclorometiloxilo, grupo trifluorometiloxilo ou grupo triclorometiloxilo e, de um modo mais preferido, um grupo monofluorometiloxilo ou grupo difluorometiloxilo. 0 "átomo de halogéneo" do Grupo AI é, de um modo preferido, um átomo de flúor. 0 "grupo alquilo C1-C6" do grupo AI mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metilo, grupo etilo ou grupo propilo, de um modo mais preferido, um grupo metilo ou grupo etilo e, de um modo muito preferido, um grupo metilo. 0 "grupo alcoxilo C1-C6" do grupo AI mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metoxilo ou grupo etoxilo e, de um modo mais preferido, um grupo metoxilo. 0 "grupo haloalquilo C1-C6" do grupo AI mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo fluorometilo ou grupo dif luorometilo e, de um modo mais preferido, um grupo fluorometilo. 0 "grupo alcoxi Cl-C6-alquilo C1-C6" do grupo AI mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metoximetilo ou grupo etoximetilo. W1 mencionado acima é de um modo preferido, uma ligação simples, grupo metileno ou grupo etileno e, de um modo mais preferido, um grupo metileno. 0 "grupo alquilo C1-C6" de W2 mencionado acima é, de um modo preferido, um grupo metilo. 11 0 "átomo de halogéneo" de W2 mencionado acima é de um modo preferido, átomo de flúor ou átomo de cloro e, de um modo mais preferido, um átomo de flúor. 0 número de substituintes presentes num anel benzeno de W2 mencionado acima, é de um modo preferido, um. W2 mencionado acima é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio. nl mencionado acima é de um modo preferido, 1 a 3 e, de um modo mais preferido, 1 ou 2. n2 mencionado acima é, de um modo preferido, 1 ou 2 e, de um modo mais preferido, 1. n3 mencionado acima é, de um modo preferido, 1 a 4 e, de um modo mais preferido, 1 ou 2.
Na descrição, a estrutura de um composto representa, por vezes, por conveniência, um determinado isómero; no entanto, a presente invenção inclui todos os isómeros estruturalmente produzidos, tais como isómeros geométricos, isómeros ópticos, isómeros rotacionais, estereoisómeros, tautómeros e misturas destes e, deste modo, não está limitado pela expressão de uma fórmula representativa. É aceitável qualquer um dos isómeros ou uma mistura de isómeros. Portanto, um composto de acordo com a presente invenção pode, por vezes, ter uma substância opticamente activa e uma forma racémica, o que não limitará a presente invenção e inclui ambas na presente invenção. Um composto pode, por vezes, ter um polimorfismo cristalino, o que não limitará a presente invenção. É aceitável uma única 12 substância cristalina bem como uma mistura de substâncias cristalinas. Além disso, os exemplos de um composto de acordo com a presente invenção podem incluir compostos anidros e solvatos (em particular, hidratos) . Além disso, o chamado metabolito, produzido por degradação in vivo de um composto (1) de acordo com a presente invenção, pode ser incluído na presente invenção. Além disso, a presente invenção inclui compostos (os chamados profármacos) que produzem um composto (1) de acordo com a presente invenção ao ser metabolizado in vivo através de oxidação, redução, hidrólise e conjugação, etc.
Num composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula (1) mencionada acima é formado um sal num grupo NH na Ia ou 3a posição do esqueleto de benzimidazole. 0 "sal" não está particularmente limitado desde que seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos de um tal sal incluem sais de base inorgânica e sais de base orgânica.
Exemplos preferidos dos sais de base inorgânica incluem os sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de metais de transição tal como sal de zinco; sal de alumínio; e sal de amónio. Exemplos preferidos dos sais orgânicos incluem o sal de dietilamina, sal de dietanolamina, sal de meglumina e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina. 0 "solvato" da presente invenção não está particularmente limitado desde que seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos de um tal solvato incluem um hidrato, solvato de etanol e solvato de acetona. Um exemplo preferido, é um hidrato. 13
Dos compostos representados pela fórmula (1) da presente invenção, os compostos preferidos incluem (2) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um seu sal, ou um solvato destes; (3) um composto em que R1 é um grupo metilo, ou um seu sal, ou um solvato destes; (4) um composto em que R2 é um grupo representado por [Fórmula 3]
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n3 o, -.0 o. JO ">Λλλ ΓΙΑΛΛ n2
ΤΛΛΛΑ
OU ι/^ΛΛ 14 em que W2 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo C1-C6 ou átomo de halogéneo (com a condição de que, a ocorrência de W2 num anel benzeno pode ser de 1 a 3, e podem ser iguais ou diferentes) ; nl representa 1 a 5, n2 representa 1 a 4; e n3 representa 1 a 6, o grupo possuindo opcionalmente 1 ou 2 grupos seleccionados do grupo A2 consistindo de um átomo de flúor, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo metoxilo e grupo monofluorometilo; ou um seu sal, ou um solvato destes; (5) um composto em que R2 é representado por [Fórmula 4]
15
ou um seu sal, ou um solvato destes; (6) um composto em que R2 é representado por [Fórmula 5]
IJVXP ou um seu sal ou um solvato destes; um (7) um composto em que R3 é um átomo de hidrogénio ou grupo metilo, ou um seu sal ou um solvato destes; sal (8) um composto em que R3 é um grupo metilo, ou um seu ou um solvato destes; 16 é um átomo de hidrogénio ou um seu sal, ou um (9) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxilo, etoxilo ou um átomo de flúor, ou um seu sal, ou um destes; (10) um composto em que R4 metilo ou um átomo de flúor, destes; (11) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio, seu sal, ou um solvato destes; (12) um composto em que R5 é um átomo de hidrogénio hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxilo, etoxilo ou um átomo de flúor, ou um seu sal, ou um destes; (13) um composto em que R5 é um átomo de hidrogénio metilo ou um átomo de flúor, ou um seu sal, ou um destes; (14) um composto em que R5 é um átomo de hidrogénio, seu sal, ou um solvato destes; (15) um composto em que R6 é um átomo de hidrogénio hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxilo, etoxilo ou um átomo de flúor, ou um seu sal, ou um destes; (16) um composto em que R6 é um átomo de hidrogénio metilo ou um átomo de flúor, ou um seu sal, ou um destes; , grupo grupo solvato , grupo solvato , ou um , grupo grupo solvato , grupo solvato , ou um , grupo grupo solvato , grupo solvato 17 (17) um composto em que R6 seu sal, ou um solvato destes; (18) um composto em que R7 hidroxilo, grupo metilo, grupo etoxilo ou um átomo de flúor, destes; (19) um composto em que R7 metilo ou um átomo de flúor, destes; (20) um composto em que R7 seu sal, ou um solvato destes; (21) um composto em que W1 metileno ou grupo etileno, ou um (22) um composto em que W1 sal, ou um solvato destes; (23) um composto em que W2 seu sal, ou um solvato destes; (24) um composto em que nl solvato destes; (25) um composto em que nl solvato destes; (26) um composto em que n2 solvato destes; é um átomo de hidrogénio, ou um é um átomo de hidrogénio, grupo etilo, grupo metoxilo, grupo ou um seu sal, ou um solvato é um átomo de hidrogénio, grupo ou um seu sal, ou um solvato é um átomo de hidrogénio, ou um é uma ligação simples, um grupo seu sal, ou um solvato destes; é um grupo metileno, ou um seu é um átomo de hidrogénio, ou um é 1 a 3, ou um seu sal, ou um é 1 ou 2, ou um seu sal, ou um é 1 ou 2, ou um seu sal, ou um 18 (27) um composto em que n3 é 1 a 4, ou um seu sal, ou um solvato destes; e (28) um composto em que n3 é 1 ou 2, ou um seu sal, ou um solvato destes.
Além do mais, de um modo preferido, pode utilizar-se um composto ou um seu sal, ou um solvato destes que satisfaça as seguintes condições em qualquer combinação: RI é seleccionado de (2) ou (3); R2 é seleccionado de (4) ou (6); R3 é seleccionado de (7) ou (8); R4 é seleccionado de (9) a (11); R5 é seleccionado de (12) a (14); R6 é seleccionado de (15) a (17); seleccionado de (18) a (20); e W1 é seleccionado de (21) ou W2 é seleccionado de (23), nl é seleccionado de (24) ou n2 é seleccionado de (26), n3 é seleccionado de (27) ou (28) .
Dos compostos específicos ou os seus sais, ou solvatos destes, os compostos adequados da presente invenção incluem 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-i1)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((3-meti1-4-(2-(8-meti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 19 2-(((4-(2-(8-eti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi) -3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((3-meti1-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil-lH-benzimidazole; ou 2-(((4-((5,5-difluoro-l,3-dioxan-2-il)metoxi) -3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; ou os seus sais, ou solvatos (em particular, os seus sais de sódio não hidratados ou os hidratos do seu sal de sódio) destes.
Outros compostos adequados da presente invenção incluem 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2 — i1)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; ou 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole; ou os seus sais, ou solvatos destes (em particular, os anidros ou hidratos dos seus sais de sódio). 20
Dos isómeros ópticos (presentemente existentes) dos compostos mencionados acima, utiliza-se, de um modo preferido, um composto que exiba um efeito inibidor mais excelente contra a secreção de ácido gástrico ou um composto mais excelente em termos de persistência do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico.
[Vantagens da Invenção] 0 composto da presente invenção tem um efeito inibidor excelente contra a secreção de ácido gástrico, uma persistência mais excelente do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico, mantém o pH intragástrico elevado durante muito tempo e é mais seguro e tem estabilidade fisico-quimica apropriada. Por conseguinte, o composto é útil como um medicamento, em particular, como um agente terapêutico ou agente profiláctico para doenças ou sintomas relacionados com acidez e como um agente bactericida ou agente bactericida auxiliar contra Helicobacter pilori.
[Melhor Forma de Realizar a Invenção] 0 composto da presente invenção pode ser produzido por qualquer um dos métodos descritos abaixo; contudo, o método de produção da presente invenção não se limita a estes.
Um composto (1) de acordo com a presente invenção pode ser produzido pelo Método A abaixo. 21 [Fórmula 6]
Método A R2 /
-SH + R1
A-2
R2
22 em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e W1 sao iguais aos definidos acima e X2 representa um grupo de saída.
Exemplos do grupo de saída de X2 incluem grupos sulfoniloxilo, tais como metanossulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo e trifluorometanossulfoniloxilo, grupos halogéneo, tais como cloro, bromo e iodo, grupos aciloxilo, tais como acetiloxilo, trifluoroacetiloxilo e propioniloxilo e, de um modo preferido, é utilizado metanossulfoniloxilo e p-toluenossulfoniloxilo, cloro ou acetiloxilo.
Agora, serão explicados a seguir os passos individuais do Método A. (Passo A-l) Introdução de um grupo de saída ou halogenação (1) Reacção de introdução de um grupo de saída
Neste passo, um composto (3) é feito reagir com um agente de introdução de grupo de saída na ausência de um solvente ou num solvente inerte e na presença de uma base para produzir um composto (3a) ou um seu sal. 0 solvente que é aqui utilizado não está particularmente limitado desde que possa dissolver, em certa medida, um material de partida e não iniba a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e trifluorotolueno; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter 23 dimetílico de dietilenoglicol; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; e piridina; e as suas misturas de solventes. De um modo preferido, são hidrocarbonetos halogenados, éteres ou uma mistura solvente de éteres e hidrocarbonetos aromáticos e, de um modo muito preferido, diclorometano, tetra-hidrofurano ou uma mistura solvente de tetra-hidrofurano e tolueno.
Exemplos do agente de introdução de grupo de saída que é aqui utilizado, incluem agentes de sulfonilação, tais como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de trifluorometanossulfonilo, N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida). De um modo preferido, utiliza-se cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo e, de um modo muito preferido, cloreto de metanossulfonilo.
Exemplos da base que é aqui utilizada, incluem alquilaminas terciárias, tais como trimetilamina e trietilamina; piridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. De um modo preferido, utiliza-se trietilamina ou hidróxido de sódio e, de um modo muito preferido, trietilamina. A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, agente de introdução de grupo de saída e base. A temperatura de reacção é geralmente desde -50 °C a 100 °C e, de um modo preferido, desde - 20 °C a 40 °C. O tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, agente de introdução de grupo de saída, base e temperatura de reacção. O tempo de reacção é geralmente desde 15 minutos a 12 horas e, de um modo mais preferido, desde 30 minutos a 2 horas. O composto obtido neste passo pode não ser particularmente isolado e submetido directamente ao passo seguinte. (2) Halogenaçao (tomando a cloraçao como um exemplo representativo)
Neste passo, um composto (3) é feito reagir com um agente de cloração na ausência de um solvente ou num solvente inerte e na presença ou ausência de uma base para produzir um composto (3a) . 0 solvente que é aqui utilizado, não está particularmente limitado desde que possa dissolver, em certa medida, um material de partida e não iniba a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, e trifluorotolueno; e éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetilico de dietilenoglicol. De um modo preferido, utiliza-se um hidrocarboneto halogenado ou um hidrocarboneto aromático e, de um modo muito preferido, diclorometano, clorofórmio ou tolueno. Exemplos do agente de cloração que é aqui utilizado, incluem cloreto de metanossulfonilo, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e ácido clorídrico; e de um modo preferido, utiliza-se cloreto de tionilo ou ácido clorídrico.
Exemplos da base que é aqui utilizada, incluem alquilaminas 25 terciárias, tais como trimetilamina e trietilamina; e piridina; etc. De um modo preferido, utiliza-se trietilamina. A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida, solvente e agente de cloração. A temperatura de reacção é geralmente desde -20 °C a 30 °C e, de um modo preferido, desde 0 °C a 10 °C. O tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, agente de cloração e temperatura de reacção. O tempo de reacção é geralmente desde 10 minutos a 6 horas e, de um modo preferido, desde 10 minutos a 2 horas. O composto neste passo pode não ser particularmente isolado e submetido directamente ao passo seguinte. A bromação é realizada pela utilização de um reagente, tais como bromo/fósforo vermelho, tribrometo de fósforo e pentabrometo de fósforo. A iodação é realizada pela utilização de um reagente tal como iodo/fósforo vermelho. Alternativamente, um brometo e iodeto podem ser obtidos fazendo reagir um reagente, tais como brometo de sódio e iodeto de sódio, respectivamente, com o grupo de saida sintetizado no passo A-l. (Passo A-2) Tioeterificação
Neste passo, um composto (2) é feito reagir com um composto (3a) ou um seu sal (em particular, um sal/sais de cloridrato) na ausência de um solvente ou num solvente inerte e na presença ou ausência de uma base, para produzir um composto (4). 26 0 solvente que é aqui utilizado não está particularmente limitado, desde que possa dissolver, em certa medida, um material de partida e não iniba a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamilico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol e 2-metoxietanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetilico de dietilenoglicol; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno; N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; água; e as suas misturas de solventes. De um modo preferido, utiliza-se diclorometano, um álcool, um éter ou misturas solventes de um éter e tolueno e, de um modo muito preferido, metanol, tetra-hidrofurano ou misturas solventes de tetra-hidrofurano e tolueno.
Exemplos da base que é aqui utilizada, incluem bases inorgânicas, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; bases orgânicas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De um modo preferido, utiliza-se uma base inorgânica, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou 27 hidróxido de potássio ou trietilamina e, de um modo muito preferido, hidróxido de sódio ou trietilamina. A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida, solvente e base; e é geralmente desde 0 °C a 100 °C e, de um modo preferido, desde 10 °C a 50 °C. O tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, base e temperatura de reacção; e é geralmente desde 30 minutos a 3 dias. (Passo A-3) Oxidaçao
Neste passo, um composto (4) é feito reagir com um agente oxidante na presença ou ausência de um solvente para produzir um composto (1) . O solvente que é aqui utilizado não está particularmente limitado desde que possa dissolver, em certa medida, um material de partida e não iniba a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamilico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, e 2-metoxietanol; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; nitrilos tal como acetonitrilo. De um modo preferido, utiliza-se um hidrocarboneto aromático, um álcool, um hidrocarboneto halogenado ou uma sua mistura de solvente e, de um modo muito 28 preferido, tolueno, uma mistura solvente de tolueno e metanol ou diclorometano.
Exemplos do agente oxidante que é aqui utilizado, incluem peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de t-butilo, hidroperóxido de cumeno, periodato de sódio, ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido 3-cloroperbenzóico, composto de adição de ureia e peróxido de hidrogénio ( (NH2) 2CO · H2O2) · De um modo preferido, utiliza-se ácido 3-cloroperbenzóico ou hidroperóxido de cumeno.
Assinale-se que a oxidação assimétrica pode ser realizada de acordo com os métodos descritos nos seguintes documentos; WO96/02535, W02001/83473, W02004/087702, W02004/052881, W02004/052882, Adv. Synth. Catai. 2005, 347, 19-31., Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228. e Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410.
Mais especificamente, a oxidação assimétrica é realizada fazendo reagir um composto (4) e um agente oxidante na presença de um agente de indução de assimetria ou um catalisador de indução de assimetria.
Exemplos do agente oxidante incluem peróxidos, tais como peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de terc-butilo, hidroperóxido de ureia e hidroperóxido de cumeno. Em particular, quando um agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contém titânio, zircónio ou háfnio, utiliza-se hidroxiperóxido de cumeno. Quando este contém vanádio, utiliza-se peróxido de hidrogénio. 29 0 agente oxidante que é aqui utilizado podestar presente numa quantidade que excede a do composto (4), de um modo preferido, situa-se na gama de 1,01 a 10 equivalentes molar. Em particular, quando um agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contém titânio, utiliza-se 1,05 equivalentes de agente oxidante. Quando um agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contém zircónio ou háfnio, utiliza-se 1,2 equivalentes de agente oxidante. Quando ele contém vanádio, utiliza-se geralmente 1,1 equivalentes de agente oxidante.
Exemplos de um tal agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria incluem (1) complexos de titânio opticamente activos, tais como complexos de um diol opticamente activo e alcóxido de titânio (IV) e água ou um álcool; (2) complexos de zircónio opticamente activos, tais como complexos de um diol opticamente activo e alcóxido de zircónio (IV) (podestar presente, ou não estar presente, água); (3) complexo de háfnio opticamente activo, tais como complexos de um diol opticamente activo e alcóxido de háfnio (IV) ; (4) complexo de vanádio opticamente activo, tais como complexos de uma base de Schiff opticamente activa e acetilacetona de vanadilo; 30 tais como (5) complexos de ferro opticamente activos, complexos de uma base de Schiff opticamente activa e acetilacetonato de ferro (III); (6) complexos de manganésio opticamente activos (por exemplo, complexo salen-manganésio) , tais como complexos de uma base de Schiff opticamente activa e manganésio; e (7) complexos de tungsténio opticamente activos, tais como complexos de um alcaloide de chinchona opticamente activo e tungsténio (III) .
Exemplos do diol opticamente activo incluem (1) alquildióis, tais como ésteres de ácido tartárico, por exemplo, (+) ou (-)tartarato de dimetilo, tartarato de dietilo, tartarato de diisopropilo e tartarato de dibutilo; e tartaramida tal como tetrametiltartaramida ; e (2) diol aromático tal como (R)- ou (S)-binaftol.
Exemplos da base de Schiff opticamente activa incluem bases de Schiff derivadas de salicilaldeídos substituídos, tais como (S)-(-)-2-(3,5-di-terc-butilsalicilidenoamino)-3,3-dimetil-l-butanol e (IR,2S)-1-((2-hidroxi-3,5-di-terc-butilbenzilideno)-amino)indan-2-ol, e bases de Schiff de tipo salen.
Quando é realizada oxidação assimétrica pode adicionar-se uma base, se necessário. Exemplos da base que é utilizada não está particularmente limitada desde que não iniba a reacção e incluem bases inorgânicas e bases orgânicas, de um modo preferido, aminas terciárias, tais como diisopropiletilamina e 31 trietilamina e, de um modo muito preferido, diisopropiletilamina. A base é geralmente adicionada numa quantidade de 0,1 a 1 equivalentes relativamente a um composto (4).
Assinale-se que quando é utilizado um agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contendo vanádio, geralmente não se utiliza base.
Exemplos do solvente que é utilizado na oxidação assimétrica incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, benzeno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; e ésteres, tais como acetato de etilo. Em particular quando é utilizado um agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contendo titânio, zircónio ou háfnio, utiliza-se de um modo preferido, tolueno ou éter terc-butilmetilico. Quando é utilizado um agente de indução de assimetria ou catalisador de indução de assimetria contendo vanádio, utiliza-se de um modo preferido, acetonitrilo ou diclorometano. Quando é utilizado um catalisador de indução de assimetria contendo titânio, a adição de água é eficaz. A quantidade de água incluindo a água contida no solvente, agente reactivo (excluindo um agente oxidante) e substrato situa-se, de um modo preferido, na gama de 0,1 a 0,33 equivalentes relativamente a um composto (4) e, de um modo muito preferido, 0,13 a 0,25 equivalentes. O teor de água pode ser controlado por peneiros moleculares de 3A.
Quando é sintetizado um complexo de alcóxido de titânio (IV) e um álcool, o isopropanol é eficazmente utilizado como o álcool, geralmente numa quantidade de 1,2 equivalentes relativamente ao titânio. 32 A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida, solvente e agente oxidante; e é geralmente desde -100 °C a 100 °C e, de um modo preferido, desde -70 °C a 70 °C. O tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, um agente oxidante e temperatura de reacção; e é geralmente, desde 15 minutos a 72 horas e, de um modo mais preferido, desde 30 minutos a 24 horas. O composto obtido acima pode ser convertido num sal por um método convencional. Mais especificamente, um composto (1) é feito reagir com uma base na presença ou ausência de um solvente . Como um solvente, pode utilizar-se acetonitrilo; um álcool, tais como metanol ou etanol; água ou uma mistura solvente destes e, de um modo preferido, uma mistura solvente de etanol e água. Como uma base, pode utilizar-se um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um hidróxido de metal alcalino terroso tal como hidróxido de magnésio; e um alcóxido tais como metóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-pentóxido de sódio ou metóxido de magnésio. De um modo preferido, utiliza-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A temperatura de reacção é geralmente desde -50 a 50 °C e, de um modo preferido, desde 10 a 40 °C. O tempo de reacção é geralmente de 1 minuto até 2 horas e de um modo preferido, desde 1 minuto a 1 hora.
Alternativamente, um sal de metal alcalino, tais como um sal de sódio e sal de potássio pode ser submetido a uma reacção de troca de sal com um cloreto de metal ou um sulfato de metal tal como cloreto de bário, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, ou sulfato de zinco na presença ou ausência de um 33 solvente para o converter nos correspondentes sais de metal, tais como um sal de bário, sal de magnésio e sal de zinco.
Depois de se oxidar o composto (4), o composto (1) pode ser submetido a conversão num sal sem o submeter a uma operação de isolamento para se obter um sal de metal.
Como um composto (2) e um composto (3), os quais são intermediários no Método A, pode utilizar-se compostos comercialmente disponíveis ou compostos facilmente produzidos de composto(s) comercialmente disponíveis de acordo com um método convencional que é geralmente realizado por um especialista na técnica. Em especial, um composto (3) pode ser produzido de acordo com o Método B como mencionado abaixo.
[Fórmula 7]
/ O (5)
Método B B-l
/ O (6) ° (*) B-3 B-4
34
Na fórmula, R1, R2, R3, e W1 são iguais aos definidos acima; e X1 representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo e, de um modo mais preferido, um átomo de cloro.
Agora, serão explicados a seguir os passos individuais do Método B. (Passo B-l) Halogenaçao (tomando a cloraçao como uma reacção representativa)
Neste passo, um composto (5) é feito reagir com um agente de cloração na ausência de um solvente ou num solvente inerte para produzir um composto (6).
Neste passo, a reacção é realizada, de um modo desejável, no agente de cloração, geralmente sem utilizar um solvente. No entanto, quando é utilizado um solvente, o solvente não está particularmente limitado desde que possa dissolver, em certa medida, um material de partida e não iniba a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; e éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano, e éter dimetilico de dietilenoglicol.
Exemplos do agente de cloração que é aqui utilizado, incluem cloreto de acetilo, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo e 35 pentacloreto de fósforo e, de um modo preferido, é utilizado cloreto de acetilo. A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida, solvente e agente de cloração; e é geralmente desde -50 °C a 30 °C e, de um modo preferido, desde -30 °C a 10 °C. 0 tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, agente de cloração e temperatura de reacção; e é geralmente, desde 30 minutos a 8 horas e, de um modo mais preferido, desde 1 a 5 horas.
Quando é realizada bromação, utiliza-se um reagente, tais como brometo de acetilo, brometo de hidrogénio, bromo/fósforo vermelho, tribrometo de fósforo e pentabrometo de fósforo. Quando é realizada iodação, utiliza-se um reagente, tal como iodo/fósforo vermelho ou realiza-se a bromação e, depois disso, faz-se reagir iodeto de sódio. (Passo B-2) Reacçao de introdução do grupo R2-W1-0
Neste passo, um composto (6) é feito reagir com um álcool (7), isto é, grupo R2-W1-OH (em que R2 e W1 são iguais aos definidos acima) na ausência de um solvente ou num solvente inerte e na presença de uma base, para produzir um composto (8). O solvente que é aqui utilizado não está particularmente limitado desde que possa dissolver, em certa medida, um material de partida e não iniba a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos halogenados, tais 36 como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetilico de dietilenoglicol; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido; água; e as suas misturas de solventes. De um modo preferido, utiliza-se dimetilsulf óxido, um éter ou uma amida e, de um modo muito preferido, dimetilsulfóxido.
Exemplos da base que é aqui utilizada, incluem carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio ; alcóxidos de metais, tais como metóxido de litio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos preparados de um metal alcalino; n-butil-lítio; e diisopropilamida de litio. De um modo preferido, utiliza-se hidreto de metal alcalino e, de um modo muito preferido, hidreto de sódio. A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida, solvente e base; e é geralmente desde 0 °C a 100 °C e, de um modo preferido, desde 10 °C a 100 °C, no caso de o álcool (7), isto é, R2-W1-OH ser um álcool primário; e desde 50 a 100 °C no caso de o álcool ser um álcool secundário. O tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, base e temperatura de reacção; e é geralmente, desde 37 15 minutos a 48 horas e, de um modo mais preferido, desde 30 minutos a 12 horas. (Passo B-3) Rearranjo a éster de ácido acético
Neste passo, um composto (8) é feito reagir com anidrido acético na ausência de um solvente e na presença ou ausência de uma base para produzir um acetato de composto (3).
Exemplos da base que é aqui utilizada, incluem aminas terciárias, tais como trimetilamina, diisopropiletilamina e trietilamina; e piridina; etc. De um modo preferido, utiliza-se trietilamina. A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida e solvente; e é geralmente desde 20 °C a 150 °C e, de um modo preferido, desde 20 °C a 60 °C na presença de uma base, e desde 50 a 100 °C na ausência de uma base. O tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente e temperatura de reacção; e é geralmente, desde 10 minutos a 6 horas e, de um modo preferido, desde 30 minutos a 5 horas.
Após a reacção, o resíduo obtido ao destilar o anidrido acético é geralmente submetido directamente ao passo seguinte. Alternativamente, o acetato é submetido ao passo A-2 do Método A para se obter um composto (4). 38 (Passo B-4) Reacção de hidrólise
Neste passo, o composto obtido no passo B-3 é feito reagir com uma base na presença ou ausência de um solvente para produzir um composto (3). 0 solvente que é aqui utilizado, não está particularmente limitado desde que possa dissolver, em certa medida, um material de partida e não iniba a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem água; álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamilico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, e 2-metoxietanol; hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de dietilenoglicol; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; e as suas misturas de solventes. De um modo preferido, utiliza-se um álcool ou uma mistura solvente de um álcool e água e, de um modo muito preferido, uma mistura solvente de metanol e água.
Exemplos da base que é aqui utilizada, incluem carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal, tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; e amónia, tais como amónia aquosa e amónia concentrada-metanol, 39 etc. De um modo preferido, utiliza-se um hidróxido de metal alcalino e, de um modo muito preferido, hidróxido de sódio. A temperatura de reacção varia dependendo do material de partida, solvente e base; e é geralmente desde 0 °C a 60 °C e, de um modo preferido, desde 10 °C a 40 °C. 0 tempo de reacção varia dependendo do material de partida, solvente, base e temperatura de reacção; e é geralmente, desde 10 minutos a 6 horas.
Em cada dos métodos, após conclusão da reacção em cada passo, pode obter-se um composto alvo a partir da mistura reaccional de acordo com um método convencional.
Por exemplo, no caso da mistura reaccional total ser uma solução, um composto alvo é obtido fazendo regressar a temperatura da mistura reaccional, se necessário, à temperatura ambiente ou arrefecendo a mistura reaccional em gelo, neutralizando um ácido, alcali, agente oxidante ou agente redutor, e adicionando água e um solvente orgânico tal como acetato de etilo não miscivel com água e não reactivo com um composto alvo, separando desse modo uma camada contendo o composto alvo e, depois disso, adicionando um solvente não miscivel com a camada obtida e não reactivo com o composto alvo, lavando a camada contendo o composto alvo, e separando a camada. Além disso, se a camada obtida por uma camada orgânica, o composto desejado pode ser obtido secando a camada orgânica através da utilização de um agente de desidratação, tais como carbonato de potássio, sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro e destilando um solvente. Por outro lado, se a camada obtida por uma camada aquosa, o composto desejado pode 40 ser obtido submetendo a camada aos passos de dessalinizaçao eléctrica e liofilização.
Alternativamente, quando a mistura reaccional total é uma solução e, se possível, um composto alvo pode ser obtido eliminado outros compostos (e. g., solvente, reagente) por destilação sob pressão normal ou pressão reduzida.
Além disso, quando apenas precipita um composto alvo como um sólido ou quando a mistura reaccional total é um líquido e apenas precipita um composto alvo no decorrer do processo de recuperação, o composto alvo pode ser obtido por uma filtração, lavando o composto alvo filtrado com um solvente apropriado e secando. Além disso, o composto alvo também pode ser obtido do filtrado do mesmo modo que no caso em que a mistura reaccional total é uma solução.
Além do mais, quando está presente um reagente(s) ou um catalisador sozinho como um sólido na mistura reaccional, ou no caso em que a mistura reaccional total é uma solução, mas em que um reagente(s) ou um catalisador sozinho é precipitado como um sólido no decorrer do processo de recuperação e o composto alvo está dissolvido no solvente, o composto alvo pode ser obtido eliminando o(s) reagente(s) ou catalisador por filtração, lavando o(s) reagente(s) ou catalisador filtrado com um solvente orgânico ou inorgânico adequado, combinando o líquido de lavagem e o filtrado, tratando a mistura do mesmo modo que no caso em que a mistura reaccional total é uma solução.
Em particular, no caso dos outros compostos, além de um composto alvo contido na mistura reaccional, não inibirem a 41 reacção do passo seguinte, a mistura pode ser utilizada directamente no passo seguinte sem isolar o composto alvo. A fim de melhorar a pureza do composto alvo obtido no passo supramencionado pode aplicar-se, apropriadamente, um método de recristalização, vários métodos cromatográficos e um método de destilação.
Quando o composto alvo obtido é um sólido, a pureza do composto alvo é geralmente melhorada pelo método de recristalização. No método de recristalização pode ser utilizado um único solvente ou uma mistura solvente de uma multiplicidade de solventes não reactivos com o composto alvo. Mais especificamente, um composto alvo pode ser recristalizado dissolvendo, em primeiro lugar, um composto alvo num único solvente ou numa mistura solvente de uma multiplicidade de solventes à temperatura ambiente ou com aquecimento, e arrefecendo, em seguida, a solução resultante com água gelada, etc, agitando-se ou deixando-a em repouso à temperatura ambiente ou adicionando um solvente no qual o alvo se dissolve com uma solubilidade baixa, recuperando, desse modo, um composto alvo cristalizado da solução. A pureza de um composto alvo pode ser melhorada por vários métodos cromatográficos. Geralmente, pode utilizar-se cromatografia em coluna sobre sílica gel, utilizando sílicas geles ligeiramente ácidas tal como a sílica gel 60 (malha 70 até 230 ou malha 340 até 400) fabricada por Merck Ltd., a BW-300 (malha 300) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., ou um cartucho descartável de coluna de sílica gel para cromatografia líquida de pressão média (coluna High Frash), fabricada por
Yamazen Corporation. Quando um composto alvo é básico e 42 excessivamente adsorvido pelas sílicas geles mencionadas acima, pode utilizar-se sílica gel revestida com propilamina (malha 200 a 350) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., ou NH-sílica gel como utilizada no cartucho descartável de coluna de sílica gel para cromatografia líquida de pressão média, (High Frash, Amino) fabricada por Yamazen Corporation.
Alternativamente, quando um composto alvo tem bipolaridade ou tem de ser eluído com um solvente muito polar, tal como metanol, pode utilizar-se NAM-200H ou NAM-300H (fabricada por NAM Laboratory). Quando um composto alvo é eluído, utilizando qualquer uma destas sílicas geles e um único solvente ou uma mistura solvente de uma multiplicidade de solventes não reactivos com o composto alvo e o solvente é removido, pode obter-se um composto alvo de pureza melhorada.
Quando o composto alvo obtido é um líquido, a pureza do composto alvo pode ser melhorada pelo método de destilação. No método de destilação, um composto alvo pode ser destilado a pressões normais ou por pressão reduzida, à temperatura ambiente ou sob aquecimento.
Anteriormente foi explicado um método de fabrico representativo de um composto (1). Os compostos de partida e reagentes utilizados no fabrico de um composto de acordo com a presente invenção podem ser um sal ou um solvato, tal como um hidrato, dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, e não estão particularmente limitados desde que não possam inibir a reacção. Escusado será dizer que o solvente a ser utilizado varia, dependendo dos materiais de partida e dos reagentes e não está particularmente limitado desde que não iniba a reacção e possa dissolver, em certa medida, o material de partida. Quando um composto (1) de acordo com a presente 43 invenção pode ser obtido numa forma livre, este pode ser convertido num sal ou num solvato, ao qual o composto (1) pode ser convertido de acordo com um método convencional.
Quando um composto (1) de acordo com a presente invenção é obtido na forma de um sal ou um solvato do composto (1), o sal ou o solvato pode ser convertido num composto (1) de forma livre de acordo com um método convencional.
Além disso, os vários isómeros (tais como isómeros geométricos, isómeros ópticos, isómeros rotacionais, estereoisómeros e tautómeros) de um composto (1) de acordo com a presente invenção são purificados e isolados por meios de separação convencionais, por exemplo, um método de recristalização, método de sal diastereomérico, método de separação enzimática, vários métodos cromatográficos (tais como cromatografia em camada fina, cromatografia em coluna e cromatografia em fase gasosa).
Quando o composto da presente invenção é utilizado como um medicamento, de um modo geral, o composto é misturado com aditivos apropriados para preparar uma formulação, a qual é colocada em uso. No entanto, não é eliminado o caso em que o composto da presente invenção é utilizado directamente como um medicamento.
Exemplos de tais aditivos incluem um excipiente, aglutinante, lubrificante, desintegrante, corante, aromatizante e melhorador de odor, emulsionante, tensioactivo, solubilizante, agente de suspensão, agente isotónico, tampão, conservante, antioxidante, estabilizante e acelerador de absorção que são 44 geralmente utilizados em medicina. Se desejado, estes podem ser utilizados em associação.
Exemplos de excipiente incluem lactose, açúcar branco, glucose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido, amido a, dextrina, celulose cristalina, ácido silício anidro leve, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio e hidrogenofosfato de cálcio.
Exemplos de aglutinante incluem poli(álcool vinílico), metilcelulose, etilcelulose, goma-arábica, tragacanta, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona e macrogol.
Exemplos de lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearilfumarato de sódio, talco, polietilenoglicol e sílica coloidal.
Exemplos de desintegrante incluem celulose cristalina, agar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulose de baixo grau de substituição, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetilamido, carboximetilamido sódico.
Exemplos de corante incluem corantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, carmina, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio, talco, riboflavina fosfato de sódio e amarelo de laca de alumínio. 45
Exemplos de aromatizante e melhorador de odor incluem pó de cacau, mentol, empasmo, óleo de menta, cânfora de Bornéu e pó de canela.
Exemplos de emulsionante ou tensioactivo incluem esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, monoestearato de glicerina, éster de sacarose e ácido gordo e éster de glicerina e ácido gordo.
Exemplos de solubilizante incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, benzoato de benzilo, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, polissorbato 80 e nicotinamida.
Exemplos de agente de suspensão incluem, além dos tensioactivos supramencionados, polímeros hidrófilos, tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose.
Exemplos de agente isotónico incluem glucose, cloreto de sódio, manitol e sorbitol.
Exemplos de tampão incluem soluções tampão de fosfato, acetato, carbonato e citrato.
Exemplos de conservante incluem metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético e ácido sórbico. 46 ascorbato e
Exemplos de antioxidante incluem sulfito, α-tocoferol.
Como exemplos destabilizante sao mencionados aqueles geralmente utilizados em medicina.
Como exemplos de acelerador de absorção são mencionados aqueles geralmente utilizados em medicina.
Exemplos de preparação incluem agentes perorais, tais como um comprimido, pó, granulado, cápsula, xarope, trocisco e inalante; preparações externas, tais como um supositório, pomada, pomadas oftálmicas, agente adesivo, colirios, gotas para o nariz, gotas óticas, cataplasma e loção; e injecções.
Os agentes perorais mencionados acima são preparados combinando, apropriadamente, o composto da presente invenção com os aditivos mencionados acima. Assinale-se que, se necessário, a superfície das preparações podem ser revestidas.
As preparações externas são formadas combinando apropriadamente o composto da presente invenção com os aditivos supramencionados, em particular, um excipiente, aglutinante, aromatizante e melhorador de odor, emulsionante, tensioactivo, solubilizante, agente de suspensão, agente isotónico, conservante, antioxidante, estabilizante e acelerador de absorção.
As injecções são preparadas composto da presente invenção com em particular, um emulsionante, combinando os aditivos tensioactivo, apropriadamente o supramencionados, solubilizante, agente de suspensão, agente isotónico, tampão, conservante, antioxidante, estabilizante e acelerador de absorção.
Quando o composto da presente invenção é utilizado como um medicamento, a dose varia dependendo do sintoma e idade; no entanto, é geralmente 0,15 a 5000 mg (de um modo preferido, 0,5 a 1500 mg) no caso de um agente perorai, 0,5 a 1500 mg (de um modo preferido, 1,5 a 500 mg) no caso de uma preparação externa, 0,3 a 5000 mg (de um modo preferido, 1 a 500 mg) no caso de uma injecção. A quantidade da dose pode ser administrada de uma única vez ou dividindo em 2 a 6 vezes por dia. Assinale-se que, nos casos de agente perorai e injecção, a dose é a quantidade administrada na prática, enquanto na preparação externa, a dose indica uma quantidade virtualmente absorvida num organismo vivo.
Um composto (1) da presente invenção pode ser produzido pelo método mostrado nos Exemplos a seguir. O efeito do composto pode ser confirmado pelo método descrito em Exemplos de Testes (abaixo). Estes Exemplos são descritos a titulo de exemplo mas não limitarão a presente invenção seja de que forma for.
Os nomes de materiais de partidas e reagentes comercialmente disponíveis utilizados nos Exemplos e os fabricantes dos mesmos são indicados a seguir. Os nomes dos documentos são mostrados na coluna do fabricante existente, o que significa que o composto é preparado de acordo com o método descrito no documento.
Benziloxiacetaldeído (Aldrich), 2,2-Dimetil-l,3-propanodiol (Kanto Chemical Co., Inc.), 48 Ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Hidróxido de paládio a 20% (Aldrich),
Hidreto de sódio, em óleo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Acetona (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 1-Óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (obtido de Sanyo Fine Co., Ltd.; no entanto, é um composto conhecido divulgado em J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-178S i) , Anidrido acético (Kanto Chemical Co., Inc.), Solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Trietilamina (Kanto Chemical Co., Inc., OU Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloreto de metanossulfonilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 2- Mercaptobenzimidazole (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Ácido 3-cloroperbenzóico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1,1-Bis(hidroximetil)ciclopropano (Aldrich) 3- Oxo-hexanoato de etilo (ACROS)
Etilenoglicol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Hidreto de alumínio-lítio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) , 1,3-Dibenziloxi-2-propanol (Aldrich)
Complexo de trióxido de enxofre-piridina (Aldrich) Ortoformato de trietilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) ,
Ortoformato de trimetilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Propionilacetato de metilo (Aldrich)
Hidroxiacetona (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloreto de benzoílo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 49 D-(-)-tartarato de dietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Tolueno (anidro) (Kanto Chemical Co., Inc.),
Isopropóxido de titânio (IV) (Kanto Chemical Co., Inc. ou Aldrich), N,N-Diisopropiletilamina (Aldrich ou Nakarai Tesque) Hidroperóxido de cumeno (Nakarai Tesque, Inc. ou Aldrich) L-(+)-Tartarato de dietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. ou Aldrich), 2-(Hidroximetil)-1,3-propanodiol (E-MERCK ou Aldrich),
Tetra-hidrofurano (anidro) (Kanto Chemical Co., Inc.), 1.3- Difluoroacetona (SYNQUEST) 1.3- Propanodiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), ((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metanol (Aldrich) 2,2-Dimetil-l,3-dioxan-5-ona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Brometo de benzilo (E-MERCK)
Iodeto de tetrabutilamónio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), DOWEX(R) 50W-X8 (Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha, Ltd.) Ciclobutanona (AVOCADO)
Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Diclorometano (anidro) (Kanto Chemical Co., Inc.), Ácido perclórico a 70% (Wako Pure Chemical Industries
Ltd.), 2,3,5-Colidina (ACROS), Ácido sulfúrico (Junsei Chemical Co., Ltd.), Ácido nítrico, fumante (Wako Pure Chemical Industries
Ltd.),
Cloreto de acetilo (Junsei Chemical Co., Ltd.), N,N-dimetilformamida (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Hidróxido de sódio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 50
Cloreto de p-toluenossulfonilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Cloreto de tionilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), t-Butóxido de potássio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Pentaeritritol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ortoacetato de trietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Ortopropionato de trietilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 3- Pentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclopentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclo-hexanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Monoetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Ciclopropanocarbonitrilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Ciclobutanocarbonitrilo (AVOCADO),
Benziloxiacetaldeido (Aldrich), l-Benziloxi-2-propanona (Aldrich), Ácido picolinico (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1,3-pentanodiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 2,2-Dimetil-1,3-propanodiol (Kanto Chemical Co., Inc.) Acetoacetato de etilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 4- metoxiacetoacetato de metilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Iodeto de etilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
Cloreto de tionilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Diisopropilamina (Aldrich), n-Butil-lítio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Hidreto de alumínio-litio (Wako Pure Chemical Industries Ltd. ) ,
Boro-hidreto de sódio (Kanto Chemical Co., Inc.),
Solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Hidrogénio gasoso (TOMOE SHOKAI Co., LTD), 51 Ácido clorídrico gasoso (TOMOE SHOKAI Co., LTD), 3- oxopentanoato de etilo (Aldrich), l-Bromobutan-2-ona (Trans World Chemicals, Inc.),
Acetato de potássio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Carbonato de potássio (Kanto Chemical Co., Inc.), 4- Metoxiacetoacetato de metilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. )
Di-hidroxiacetona (E-MERCK),
Piridina (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Cloreto de benzoílo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (Aldrich),
Fluoreto de nonafluoro-l-butanossulfonilo (Tokyo Kasei
Kogyo Co., Ltd.),
Benzoato de sódio (Kanto Chemical Co., Inc.), trifluoreto de (dietilamino)enxofre (FLUKA),
Solução de metóxido de sódio a 28% em metanol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Benziloxiacetaldeído (Aldrich), 3-Hidroxi-2-metilpiridina (Aldrich) N-Feniltrifluorometanossulfonimida (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), (Trimetilsilil)acetileno (Aldrich),
Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (N.E.CHEMCAT), Iodeto de cobre (I) (Kanto Chemical Co., Inc.),
Fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 N em tetra-hidrofurano)(Aldrich),
Paládio a 10%/carvão (N.E.CHEMCAT), 3,4-Diamino-l-fluorobenzeno (Lancaster),
Dissulfureto de carbono (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Dimetilacetal de formaldeído (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Brometo de lítio (Aldrich) 52 Ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 2-Metil-6-nitroanilina (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), N-óxido de 4-nitro-2-picolina (Lancaster),
Solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Hidróxido de sódio (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Cloreto de p-toluenossulfonilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), t-Butóxido de potássio (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 5,5-Dimetil-1,3-dioxano-2-etanol (Aldrich),
Formal de glicerol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 2-Hidroximetil-1,4-benzodioxano (Aldrich), 2- (Aliloxi)etanol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Iodo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 18-Coroa-6 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Complexo de isopropóxido de zircónio (IV)/isopropanol (Aldrich), (-)-Tetrametil-(D)-tartaramida (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Tetrabutóxido de háfnio (Aldrich),
Acetilacetona de vanadilo (Aldrich), (S)-(-)-2-(3,5-Di-terc-butilsalicilidenoamino)-3,3-Dimetil- 1- butanol(Aldrich),
Peróxido de hidrogénio a 30% (Kanto Chemical Co., Inc.), 3- Amino-4-nitrotolueno (Aldrich), 2- Metoxi-6-nitroanilina (J. of Chem. Soc. (1954) 2977- 2978), 4- Amino-3-nitrotrifluorotolueno (ACROS), 4-(2-Hidroxietil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano (Aldrich), DL-a-O-Benzilglicerol (SIGMA) 53 3- Pentanona (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1- Benziloxi-2-propanona (Aldrich), (+)-1,4-Dioxaespiro[4.5]decano-2-metanol (Aldrich) 4- Benziloxi-2-butanona (FLUKA), (R) -(+)-1,2,4-Butanotriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), (S) -(-)-1,2,4-Butanotriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Acetoacetato de metilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) 6,7-Di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[D]imidazole-2-tiol (MAYBRIDGE), 5- Nitro-l,3-benzodioxole (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Nitrato de tetrametilamónio (Aldrich),
Anidrido trifluorometanossulfónico (Aldrich), 2- Ciclopentanonacarboxilato de metilo (Aldrich), mono-2,2-Dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (Aldrich). 4-Ciclo-hexanonacarboxilato de etilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)
Dietilacetal deglicolaldeído (Lancaster), 1,1-Ciclobutanodicarboxilato de dietilo (Lancaster) [Exemplos]
Nas fórmulas químicas descritas nos Exemplos, o átomo marcado com o sinal de referência * representa um átomo assimétrico. 54 (Exemplo 1) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 8]
Na (la) 2-((benziloxi)metil)-5,5-dimetil-l,3-dioxano [Fórmula 9]
A uma mistura de benziloxiacetaldeído (5 g, 33,3 mmol), 2,2-dimetil-l,3-propanodiol (4,16 g, 40 mmol) e tolueno (70 mL), foi adicionado ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (287 mg, 1,51 mmol) e mantido a refluxo durante 4 horas, enquanto a água era removida com um aparelho de Dean-Stark. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada trietilamina (4 mL) à mistura reaccional e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 200 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/9) para se obter 55 como um óleo o composto em epígrafe (7,6 g, rendimento: 96,6%) incolor. RMN de (400 Hz, CDC13)õ ppm; 0,73(3H, s), 1,19(3H, s), 3,46 (2H, d, J=10 Hz), 3,55(2H, d, J=4 Hz), 3,64(2H, d, J=10 Hz), 4,60(2H, s), 4,66(1H, t, J=4 Hz), 7,26-7,35(5H, m). (lb) (5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metanol [Fórmula 10]
MU O 2-((benziloxi)metil)-5,5-dimetil-l,3-dioxano (7,6 g, 32,2 mmol) obtido pelo passo (la) foi misturado com hidróxido de paládio a 20% (700 mg) e acetato de etilo (70 mL). A mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi deixada em repouso durante mais 5 dias na mesma atmosfera de hidrogénio. Um recipiente reaccional foi purgado com azoto, o catalisador foi filtrado e o solvente foi destilado para se obter o composto em epígrafe (4 g, rendimento: 85%) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,75(3H, s), 1,20(3H, s), 1, 88-1, 95 (1H, 1), 3,47(2H, d, J=10 Hz), 3,63-3,66 (4H, m) , 4,54(1H, t, J=4 Hz) . 56 (lc) 1-óxido de 4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 11]
0 (5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metanol (2g, 13,7 mmol) obtido no passo (lb) foi misturado com hidreto de sódio em óleo (822 mg, 20,6 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) e dimetilsulfóxido (20 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (2,16 g, 13,7 mmol) e agitada a 50 °C, de um dia para o outro, e deixada ainda em repouso durante um dia, à temperatura ambiente. Depois do dimetilsulfóxido ter sido destilado, foram adicionados ao resíduo metanol e NH-sílica gel e, em seguida, o metanol foi destilado. A mistura da mistura reaccional e NH-sílica gel foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 200 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/1 a 4/l^metanol/acetato de etilo=l/9) para se obter o composto em epígrafe (3,1 g, rendimento: 84,6%) como um óleo amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, DMSO-de ) δ ppm; 0 , 70(3H, s) , 1,12(3H, s) 2, 12(3H, s), 2,3 4(3H, s) , 3, 49(2H, d, J=11 Hz) , 3,59(2H, d J= = 11 Hz) , • 4, 06(2H, d, J=4 Hz), 4, 82(1H, t, J=4 Hz) r 6,96(1H, d J= = 7 Hz) , 8, 05(1H, d, J= = 7 Hz) . 57 (ld) (4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-i1)metoxi)-3-metilpiridin-2- il)metanol [Fórmula 12]
0 1-óxido de 4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina (3,1 g, 11,6 itimol) obtido pelo passo (lc) foi misturado com anidrido acético (9,87 mL, 104 irtmol) . Depois da mistura ter sido agitada a 85 °C durante 45 minutos, o anidrido acético foi removido. O resíduo foi dissolvido em metanol (40 mL) e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (5,1 mL, 25,5 mmol) à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O metanol foi destilado e foi adicionada água gelada ao resíduo, o qual foi depois extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois do solvente ter sido destilado, a mistura resultante foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 120 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/4 a 4/1) para se obter o composto em epígrafe (1,23 g, rendimento: 39,7%) como um óleo amarelo-claro. RMN de 1H (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,77(3H, s), 1,23(3H, s), 2,07(3H, s), 3,52(2H, d, J=12 Hz), 3,69(2H, d, J=12 Hz), 4,12(2H, d, J=4 Hz), 4,65(2H, s), 4,85(1H, t, J=4 Hz), 6,73(1H, d, J=6 Hz), 8,30(1H, d, J=6 Hz). 58 (le) 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 13]
0 (4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin- 2-il)metanol (500 mg, 1,87 mmol) obtido pelo passo (ld) foi misturado com trietilamina (1,04 mL, 7,48 mmol) e tetra-hidrofurano (15 mL) . Esta mistura foi arrefecida até -19 °C e foi ali adicionado cloreto de metanossulfonilo (217 yL, 2,81 mmol) e, em seguida, agitada a -19 °C durante 30 minutos. Nas mesmas condições, foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (309 mg, 2,06 mmol) à mistura reaccional. Depois da mistura reaccional ter sido agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente, foram adicionados metanol e NH-silica gel à mistura, e em seguida, o solvente foi destilado. A mistura da mistura reaccional e NH-silica gel foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel (silica gel: 80 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/1 a 4/l-»metanol/acetato de etilo=l/9) para se obter o composto em epígrafe (599 mg, rendimento: 80,2%) como uma espuma vermelho-clara. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,71(3H, s), 1,13(3H, s), 2,21 (3H, s), 3,50(2H, d, J=ll Hz), 3,59(2H, d, J=ll Hz), 4,0 9 (2H, d, J=4 Hz), 4,69(2H, s), 4,84(1H, t, J=4 Hz), 6,98(1H, 59 d, J=6 Hz), 7, 11 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,36-7,51 (2H, D, 8,22(1H, d, J=6 Hz). (lf) 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 14]
0 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (599 mg, 1,5 mmol) obtido pelo passo (le) foi misturado com metanol (5 mL) e tolueno (15 mL), e a mistura foi arrefecida até -50 °C. À mistura foi lentamente adicionado, gota a gota, ácido 3-cloroperbenzóico (358 mg, 1,35 mmol, uma vez que o teor foi considerado como 65%) dissolvido numa mistura solvente de metanol e tolueno, e agitada a -47 °C a -70 °C durante 3 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, a qual foi depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre carbonato de potássio e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 40 g, solvente de eluição: diclorometano/heptano=7/3->metanol/diclorometan=3/97 a 1/9). Ao 60 produto obtido, foram adicionados heptano (20 mL) e éter dietilico (2 mL) , o precipitado foi obtido por filtração. Deste modo foi obtido o composto em epígrafe (475 mg, rendimento: 76,2%) como um sólido laranja-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,71(3H, s), 1,12(3H, s), 2,14 (3H, s), 3,49(2H, d, J=ll Hz), 3,59(2H, d, J=ll Hz), 4,0 9 (2H, d, J=4 Hz), 4,70(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 4,8 4(1H, t, J=4 Hz), 6,98(1H, d, J=6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,60-7,66(2H, m), 8,20(1H, d, J=6 Hz). (lg) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 15]
O 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi) -3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (475 mg, 1,14 mmol) obtido pelo passo (lf) foi misturado com etanol (15 mL) . À mistura, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,14 mL, 1,14 mmol) e o solvente foi destilado. Foi adicionado etanol ao resíduo, dissolvido e destilado. Esta operação foi repetida duas vezes. Foi adicionado éter dietilico ao resíduo e a mistura resultante foi tratada com 61 ultrassons. 0 precipitado foi obtido por filtração e seco por aspiração para se obter o composto em epígrafe (445 mg, rendimento: 89,2%) como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,70(3H, s) , 1,13(3H, s), 2,18 (3H, s), 3,50(2H, d, J=ll Hz), 3,59(2H, d, J=ll Hz), 4,08(2H, d, J=4 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,76(1H, d, J=13 Hz), 4,84(1H, t, J=4 Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 2) sal de sódio de 2-(((4-(5,7- dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 16]
(2a) 6-((benziloxi)metil)-5,7-dioxaespiro[2.5]octano 62 [Fórmula 17]
/«v I
Uma mistura de benziloxiacetaldeído (5 g, 33,3 mmol), 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano (4,08 g, 40 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (287 mg, 1,51 mmol) e tolueno (70 mL) foi mantido a refluxo durante 2 horas, enquanto a água era removida com um aparelho de Dean-Stark. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada trietilamina (4 mL) à mistura reaccional e o solvente foi destilado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 200 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=5/95 a 1/9) para se obter o composto em epígrafe (6,1 g, rendimento: 78,2%) como um óleo amarelo-claro. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,31-0 ,35 (2H, m) , 0,6 7- 0,71(2H, m) , 3, 26(2H, d, J=12 Hz), 3,57 (2H, d, J=4 Hz), 4,14(2H, d, J=12 Hz) , 4, 60(2H, s) , 4, 82(1H, t, J= = 4 Hz), 7,27-7,34(5H, m). (2b) 5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetanol [Fórmula 18]
O 6-((benziloxi)metil)-5,7-dioxaespiro[2.5]octano (6,1 g, 26 mmol) obtido pelo passo (2a) foi misturado com hidróxido de 63 paládio a 20% (800 mg) e acetato de etilo (70 mL) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. Um recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi filtrado e, em seguida, o solvente foi destilado para se obter o composto em epígrafe (3,7 g, rendimento: 98,7%) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,33-0,37(2H, m) , 0,68 0, 72(2H, m) , 3, 28(2H, d, J=12 Hz), 3,6 8 (2H, d, J=4 Hz) , 4,16 (2H d, J=12 Hz) , 4, 73(1H, t, J=4 Hz) . (2c) 1-óxido de 4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 19]
O 5, 7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetanol (1,7 g, 11,8 mmol) obtido pelo passo (2b) foi misturado com hidreto de sódio, em óleo (708 mg, 17,7 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) e dimetilsulfóxido (20 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional, foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,86 g, 11,8 mmol) e agitada a 50 °C, de um dia para o outro. Depois do dimetilsulfóxido ter sido destilado, foram adicionados ao resíduo metanol e NH-sílica gel e o metanol foi destilado. A mistura da mistura reaccional e NH-silica gel foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 200 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/1 a 4/l->metanol/acetato de etilo=l/9 a 1/4) para se obter o composto em epígrafe (1,8 g, rendimento: 57,5%) como um óleo vermelho. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,36-0,40 (2H, m) , 0,69-0,74 (2H, m) , 2,22(3H, s) , 2,53(3H, s), 3,30(2H, d, J=12 Hz), 4,11( 2H, d, J=4 Hz), 4,19 (2H, d, J=12 Hz), 5,00(1H t, J=4 Hz), 6,68(1H, d, J=7 Hz), 8,13(1H, d, J=7 Hz). (2d) (4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3- metilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 20]
O 1-óxido de 4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-2,3-dimetilpiridina (1,8 g, 6,78 mmol) obtido pelo passo (2c) foi misturado com anidrido acético (5,77 mL, 61 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C durante 45 minutos e, em seguida, o anidrido acético foi destilado. O resíduo foi arrefecido sobre gelo e dissolvido em metanol. A este, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (2,98 mL, 14,9 mmol) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O metanol foi destilado e foi adicionada água ao resíduo, o qual foi depois extraído com acetato de etilo. A 65 camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, disso o solvente foi destilado. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 100 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/4 até 4/1). Ao produto purificado foi adicionado heptano (15 mL) e a mistura foi aguecida a refluxo. Depois de ter sido confirmado gue a solução atingiu um estado homogéneo, esta foi gradualmente arrefecida. O produto precipitado foi obtido por filtração.
Deste modo, o composto em epígrafe (520 mg, rendimento: 28,9%) foi obtido como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,36-0,40 (2H, m) , 0,70- 0,74(2H, m), 2,07(3H, s), 3,30(2H, d, J=ll Hz), 4,14(2H, d, J=4 Hz), 4,20(2H, d, J=ll Hz), 4,64(2H, s), 4,86(1H, s 1), 5,02(1H, t, J=4 Hz), 6,73(1H, d, J=6 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz). 66 (2e) 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 21]
H 0 (4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2- il)metanol (520 mg, 1,96 mmol) obtido no passo (2d) foi misturado com trietilamina (1,09 mL, 7, 84 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL) e a mistura resultante foi arrefecida até -19 °C. Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (228 pL, 2,94 mmol) à mistura, a qual foi agitada a -19 °C durante 30 minutos. Nas mesmas condições, foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (324 mg, 2,16 mmol) à mistura reaccional. Depois da mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, foram adicionados metanol e NH-sílica gel à mistura, e o solvente foi destilado. A mistura da mistura reaccional e NH-sílica gel foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 80 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=4/6 a 7/3^metanol/acetato de etilo=l/9) para se obter o composto em epígrafe (629 mg, rendimento: 80,7%) como uma espuma incolor. RMN de XH (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 0,31-0,36 (2H, m) , 0,56- 0,61 (2H, m) , 2,21 (3H, s), 3,26(2H, d, J=12 Hz), 4,10-4,13(4H, m), 4,69(2H, s), 5,02(1H, t, J=5 Hz), 6,99(1H, d, J=6 Hz), 7,11(2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,39-7, 49 (2H, 1), 8,23(1H, d, J=6 Hz). 67 (2 f) 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3 metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 22]
0 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (629 mg, 1,58 mmol) obtido pelo passo (2e) foi misturado com metanol (5 mL) e tolueno (15 mL) e a mistura foi arrefecida até -50 °C. Em seguida, foi lentamente adicionado, gota a gota, ácido 3-cloroperbenzóico (378 mg, 1,42 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) dissolvido numa mistura solvente de metanol e tolueno à mistura, e agitada a -47 °C a -70 °C durante 4 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, a qual foi depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre carbonato de potássio e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 40 g, solvente de eluição: diclorometano/heptano=7/3->metanol/diclorometan=3/97 até 1/9) para se obter o composto em epígrafe (623 mg, rendimento: 95,4%) como uma espuma incolor. 68 RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,31-0,36 (2H, m) , 0,56- 0,61(2H, m) , 2,14 (3H, s), 3,26(2H, d, J=ll Hz), 4,11-4,13(4H, m), 4,70(1H, d, J=14 Hz), 4,79(1H, d, J=14 Hz), 5,02(1H, t, J=4 Hz), 6, 9 9 (1H, d, J=6 Hz), 7,29(2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,59-7,6 7(2H, 1), 8,21(1H, d, J=6 Hz). (2g) sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 23]
O 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi) -3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (623 mg, 1,51 mmol) obtido no passo (2f) foi misturado com etanol (15 mL) . À mistura foi adicionada a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,51 mL, 1,51 mmol) e o solvente foi destilado. Foi adicionado etanol ao resíduo e destilado. Esta operação foi repetida duas vezes. Foi adicionado éter dietílico ao resíduo e a mistura resultante foi tratada com ultrassons. O precipitado foi obtido por filtração e seco por aspiração para se obter o composto em epígrafe (553 mg, rendimento: 84,1%) como um sólido branco. 69 RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 0,31-0,35 (2H, m) , 0,57- 0,61(2H, m), 2, 19(3H, s), 3,26(2H, d, J=ll Hz), 4,10(2H, d, J=5 Hz), 4,12(2H, d, J=ll Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,82(1H, d, J=13 Hz), 5,02(1H, t, J=5 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 3) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 24]
(3a) (2-Propil-l,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo [Fórmula 25] 0(0
Uma mistura de etilenoglicol (3,92 (4,68 g, 31,6 mmo1), 3-oxo-hexanoato de etilo (5 g, 31,6 mmol), g, 63,2 mmol) e ortoformato de trietilo e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado 70 (544 mg, 2,86 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 29 horas e 10 minutos. À mistura reaccional foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão (6,2 g, 97%) reduzida para se obter o como um óleo incolor. composto em epígrafe RMN de λΕ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,93(3H, t, r- II Hz) , 1,27(3H, t, 2,64(2H, s), J=7 Hz), 1,39-1, 48 (2H, m) , 3,94-4,02(4H, m), 4,15(2H, q, 1, 78(2H, J=7H). t, OO II Hz) , (3b) 2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etanol [Fórmula 26]
HO A uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (1,17 g, 30.7 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionada uma solução de (2-propil-l,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo (6,2 g, 30.7 mmol) obtido no passo (3a) em tetra-hidrofurano (20 mL) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo, foram sequencialmente adicionados água (1,17 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (1,17 mL) e água (3,51 mL) e agitada durante 10 minutos. Foi adicionado sulfato de sódio à mistura, agitada e submetida a filtração sobre sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido numa mistura 71 contendo n-heptano/acetato de etilo numa proporção de 2:1 e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=2/l) para se obter o composto em epígrafe (3,82 g, 77,7%) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,93(3H, t, J=8 Hz), 1,33-1,43(2H, m) , 1,60-1,65 (2H,m), 1,92(2H, t, J=6 Hz), 2,83(1H, t, J=6 Hz), 3, 74 (2H, q, J=6 Hz), 3,95-4, 03 (4H, m) . (3c) 1-óxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridina [Fórmula 27]
A uma solução de 2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etanol (1,5 g, 9,35 mmol) obtido no passo (3b) em dimetilsulfóxido (22,5 mL) , foram adicionados hidreto de sódio, em óleo (561 mg, 14 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) e 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,33 g, 8,42 mmol) sob uma corrente de azoto e agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 3 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em tetra-hidrofurano. Foi adicionada NH-sílica gel à mistura resultante, a qual foi então concentrada até à secura e 72 submetida a cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo/metanol = l/l/0->O/l/0->0/10/l) para se obter o composto em epígrafe (1,53 g, rendimento: 58,2%) como um óleo castanho-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,94(3H, t, J=7 Hz), 1,38-1,49(2H, m) , 1,62-1,67(2H,m) , 2,14-2,20(2H, m) , 2,19(3H, s), 2, 53 (3H, s), 3,92-4, 01 (4H, m) , 4,10(2H, t, J=7 Hz), 6,64(1H, d, J=7 Hz), 8,13(1H, d, J=7 Hz). (3d) acetato de (3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metilo [Fórmula 28]
O 1-óxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2- il)etoxi)piridina (1,53 g, 5,44 mmol) obtido no passo (3c) foi misturado com anidrido acético (30 mL) e a mistura foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e, em seguida, submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato 73 de etilo=l/l) para se obter o composto em epígrafe (1,19 g, 67,6%) como um óleo amarelo-claro. RMN de 1H (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,94(3H, t, J=7 Hz), 1,39-1,4 9(2H, m) , 1,6 4-1,69 (2H,m), 2,12(3H, s), 2,16-2,20(2H, m) , 2, 18 (3H, s), 3,93-4, 00 (4H, m), 4,12(2H, t, J=7 Hz), 5,20(2H,s), 6,73(1H, d, J=6 Hz), 8,31(1H, d, J=6 Hz). (3e) (3-meti1-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2- il)etoxi)piridin-2-il)metanol [Fórmula 29]
O acetato de (3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metilo (1,19 g, 3,68 mmol) obtido no passo (3d) foi misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (5 mL) e metanol (10 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em tetra-hidrofurano e foi adicionado sulfato de sódio à suspensão, e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa mistura contendo heptano e acetato de etilo numa proporção de 2:1 e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=2/l) para se obter o composto em epígrafe (0,88 g, 85%) como um óleo incolor. 74 RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,94(3H, t, J=7 Hz), 1,39-1,4 9 (2H, m) , 1,64-1,69 (2H,m) , 2,03(3H, s), 2,18(2H, t, J=7 Hz), 3, 93-4,01(4H, m) , 4,14(2H, t, J=7 Hz), 4,65(2H, s), 4,89(1H, s 1), 6,73(1H, d, J=6 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz). (3f) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2- il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 30]
O (3-meti1-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metanol (450 mg, 1,6 mmol) obtido no passo (3e) foi misturado com tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi arrefecida sobre gelo numa atmosfera de azoto. A esta foram adicionados trietilamina (0,446 mL, 3,2 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,186 mL, 2,4 mmol) e agitados durante 50 minutos sob arrefecimento com gelo. À mistura reaccional foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (240 mg, 1,6 mmol) e agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido 75 em acetato de etilo. Depois de ter sido adicionada sílica-gel à solução, a solução foi concentrada. 0 resíduo seco foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=l/1->0/1) para se obter o composto em epígrafe (528 mg, 79,8%) como um óleo viscoso incolor. RMN de XH (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 0,94(3H, t, J=7 Hz), 1,39-1,50(2H, m) , 1,63-1,68 (2H, m), 2,20(2H, t, J=7 Hz), 2,26(3H, s), 3,93-4,01(4H, m), 4,16(2H, t, J=7 Hz), 4,37(2H, s), 6,78(1H, d, J=6 Hz), 7, 16-7,20 (2H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 8,35(1H, d, J=6 Hz) . (3g) 2-(((3-meti1-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2- il)etoxi)piridin-2-il) metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 31]
O 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2- il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (482 mg, 1.17 mmol) obtido no passo (3f) foi dissolvido numa mistura solvente de tolueno (30 mL) e metanol (3 mL) . A mistura foi arrefecida numa atmosfera de azoto. A esta mistura foi adicionada uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (311 mg, 1.17 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em 76 metanol (1,3 mL) a uma temperatura interna inferior a -70 °C e agitada a uma temperatura inferior a -60 °C durante 2 horas. À mistura reaccional, foram adicionados uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel, utilizando NH-sílica gel (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol=l/0->100/l-»100/5) para se obter o composto em epígrafe (323 mg, rendimento: 64,3%). RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) ; 0,85(3H, t, J=7 Hz), 1,28- 1,39(2H, m) , 1,55-1,60(2H, m) , 2,04(2H, t, J=7Hz), 2,10(3H, s), 3, 89-3,90 (4H, m), 4,08(2H, t, J=7 Hz), 4,68(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 7,26-7, 32 (2H, m), 7,59-7,67(2H, m), 8,20(1H, d, J=6 Hz). (3h) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole 77 [Fórmula 32]
0 2-(((3-meti1-4-(2-(2-propil-l,3-dioxolan-2- il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (323 mg, 0,752 mmol) obtido no passo (3g) foi misturado com etanol (15 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,752 mL, 0,752 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O solvente foi destilado e o resíduo resultante foi dissolvido em etanol e o solvente foi novamente destilado. Foi adicionado éter dietílico-etanol-n-heptano ao resíduo e agitado à temperatura ambiente e, em seguida, filtrado para se obter um sólido. Deste modo, foi obtido o composto em epígrafe (315 mg, 92,8%) como um sólido amarelo-claro. RMN de 1,39(2H, m) , 3, 83-3,91(4H, 4,76(1H, d, 7,41-7,47(2H, ΤΗ (400 Hz, DMSO-de); 0,85(3H, t, J=7 Hz), 1,29-1,56-1,63(2H, m), 2,05(2H, t, J=7 Hz), 2,15(3H, s), m), 4,07(2H, t, J=7 Hz), 4,40(1H, d, J=13 Hz), J=13 Hz), 6, 84-6, 90 (2H, m) , 6,92(1H, d, J=5 Hz), m) , 8,25(1H, d, J=5 Hz). 78 (Exemplo 4) sal de sódio de 2 — ( ( (4—(2—(8—etil—1, 4, 7,9 — tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole.
[Fórmula 33]
Na (4a) 1,3-bis(benziloxi)acetona [Fórmula 34]
A uma solução de 1,3-dibenziloxi-2-propanol (52 g, 191 mmol) em diclorometano (200 mL), trietilamina (130 mL, 933 mmol) e dimetilsulfóxido (65 mL, 916 mmol), foi adicionado um complexo de trióxido de enxofre-piridina (131 g, 823 mmol) a 0 °C e agitada a 0 °C a à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura, foram adicionados água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2 N, água e uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. Em consequência foi obtido o composto em epígrafe (52,01 g, rendimento quantitativo) como um óleo castanho. 79 RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 4,26(4H, s), 4,49(4H, s), 7,25-7,38(10H, m). (4b) 2,2-bis((benziloxi)metil)-1,3-dioxolano [Fórmula 35]
A 1,3-bis(benziloxi)acetona (30 g, 111 mmol) obtida no passo (4a) foi misturada com etilenoglicol (64 mL, 1,148 mmol) e 114 mmol) e ácido
ortoformato de trietilo (19 mL p-toluenossulfónico mono-hidratado (591 mg, 3,11 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 14 horas. À mistura foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0-4/l) e as fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (28,46 g, rendimento: 81,6%) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 3,45(4H, s), 3,88(4H, s), 4,50(4H, s), 7,22-7,35(10H, m). 80 (4c) 1,3-dioxolan-2,2-diildimetanol [Fórmula 36] Η0^Χ^0Η A uma solução de 2,2-bis((benziloxi)metil)-1,3-dioxolano (28,5 g, 90,7 mmol) obtido no passo (4b) em acetato de etilo (300 mL), foi adicionado hidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carvão, húmido (água max. 50%)) (2,5 g) e agitado à temperatura ambiente durante 39 horas numa atmosfera de hidrogénio. Depois da mistura reaccional ter sido purgada com azoto, foi filtrado um catalisador da mistura reaccional e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado. Ao resíduo obtido foram adicionados acetato de etilo (300 mL) e hidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carvão, húmido (água max. 50%)) (2,5 g) e agitados à temperatura ambiente durante 26 horas numa atmosfera de hidrogénio. Depois da mistura reaccional ter sido purgada com azoto foi filtrado um catalisador e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (11,97 g, rendimento: 98,4%) como um óleo incolor. RMN de ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 3,32(4H, d, J=6 Hz), 3,85(4H, s), 4,63(2H, t, J=6 Hz). 81 (4ci) (8-etil-l, 4, 7, 9-tetraoxaespiro [4.5] dec-8-il) acetato de metilo [Fórmula 37]
0 1,3-dioxolan-2,2-diildimetanol (4 g, 29,8 mmol), o qual foi obtido noutra altura do mesmo modo como descrito no passo (4a)-(4c), foi misturado com propionilacetato de metilo (5,6 mL, 44,6 mmol) e ortoformato de trietilo (5,2 mL, 31,3 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (163 mg, 0,856 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e com uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0-3/l-l/1) e a(s) fracção(ões) desejada(s) foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (2,63 g, rendimento: 35,8%) como um óleo incolor. RMN de ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,84(3H, t, J=7 Hz), 1,75(2H, q, J=7 Hz), 2,76(2H, s), 3,56(3H, s), 3,58(2H, d, J=12 Hz), 3,6 8(2H, d, J=12 Hz), 3,80-3,89 (4H, m) . 82 (4e) 2-(8-eti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol [Fórmula 38]
A uma solução de (8-etil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)acetato de metilo (2,63 g, 10,7 mmol) obtido no passo (4d) em THF (40 mL) foi adicionado hidreto de aluminio-litio (487 mg, 12,8 mmol) a 0 °C e agitada a 0 °C a à temperatura ambiente durante 4 horas. Foram sequencialmente adicionadas água (0,5 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,5 mL), água (1,5 mL) para terminar a reacção. Depois disso, foram adicionados sulfato de sódio anidro e celite à mistura, a mistura resultante foi filtrada através de um filtro de vidro e lavada com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (2,34 g, rendimento quantitativo) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 0,79(3H, t, J=7 Hz), 1,62(2H, q, J=7 Hz), 1,81(2H, t, J=8 Hz), 3,41(2H, dt, J=6, 8 Hz), 3,57(4H, s), 3,83(4H, s), 4,29(1H, t, J=6 Hz). 83 (4f) 1-óxido de 4-(2-(8-etil-l,4,7,9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 39]
A uma solução de 2-( 8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol (1,34 g, 6,14 mmol) obtido no passo (4e) em dimetilsulfóxido (20 mL) , foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (295 mg, 7,37 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 30 minutos nas mesmas condições. À mistura reaccional, foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,06 g, 6,75 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: heptano, gradiente de acetato de etilo/metanol=l/0-4/1) e a(s) fracção(ões) desejada(s) foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (948 mg, rendimento: 45,5%) como um sólido amarelo-claro. J=7 Hz), 2,32(3H, 6,89(1H, RMN de ΤΗ ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,83(3H, t, 1,73(2H, q, J=7 Hz), 2,09(3H, s), 2,12(2H, t, J=6 Hz), s), 3,62(4H, s), 3,80-3,88(4H, m), 4,06(2H, t, J=6 Hz), d, J=8 Hz), 8,05(1H, d, J=8 Hz). 84 (4g) (4-(2-(8-eti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 40]
O 1-óxido de 4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-2,3-dimetilpiridina (947 mg, 2,79 mmol) obtido no passo (4f) foi misturado com anidrido acético (10 mL). À mistura foi adicionada trietilamina (0,6 mL, 4,3 mmol; ) e agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada e foi adicionado metanol (10 mL) ao resíduo e, depois disso, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (7 mL) e agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (7 mL) e o pH da solução resultante foi ajustado até cerca de 10. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N, água e uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo/metanol=l/0-4/l) e a(s) fracção(ões) desejada(s) foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (564 mg, rendimento: 59,6%) como um sólido amarelo-claro. 85 RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,84(3H, t, J=7 Hz), 1,74(2H, q, J=7 Hz), 2,08(3H, s), 2,14(2H, t, J=6 Hz), 3,63(4H, s), 3, 78-3,89 (4H, m) , 4,08(2H, t, J=6 Hz), 4,50(2H, d, J=6 Hz), 4,96(1H, t, J=6 Hz), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 8,20(1H, d, J=6 Hz). (4h) 2-(((4-(2-(8-eti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8- il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 41]
A uma solução de (4-(2-(8-etil-l,4,7,9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (560 mg, 1,65 mmol) obtido no passo (4g) em THF (10 mL) , foi adicionada trietilamina (0,48 mL, 3,44 mmol) à temperatura ambiente e, depois disso, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,19 mL, 2,45 mmol) enquanto se arrefecia num banho de gelo com sal e agitado nas mesmas condições durante 30 minutos. Depois do banho de gelo com sal ter sido removido, foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (248 mg, 1,65 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 22 horas. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, foi adicionado NH-silica gel ao resíduo e seca. A substância em bruto foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0, 86 l/l-O/l) e a(s) fracção(ões) desejada(s) foram concentradas. O produto tipo espuma obtido foi dissolvido em clorofórmio e foi ali adicionado éter dietílico. O sólido resultante foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (410 mg, rendimento: 52,7%) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO- -d6; ) δ ppm; 0, 84(3H, t , J= 7 Hz) 1, 75(2H, q, J=7 Hz), 2, 15(2H, t, N KQ II 2, 18(3H, s) , 3, 63 (4H s) , 3,80- -3,S 10(4H, m) , , 4,09(2H, t, J=6 Hz), 4, 67(2H, s) , 6, 93 (1H d, J=6 Hz), 7,07-7, 13(2H, m) r 7, 35-7, 51 i (2H , m) , 8 ,22(1H, d J= =6 Hz) , 12, 60(1H, s D · (4 i) 2-(((4-(2-(8-eti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8- il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 42]
A uma solução de 2—(((4—(2—(8—etil—1,4,7,9— tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (380 mg, 0,81 mmol) obtido no passo (4h) em tolueno (10,8 mL) e metanol (1,2 mL) foi adicionada, gota a gota, a -70 até -60 °C durante 10 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (192 mg, 0,73 mmol uma vez gue o teor foi considerado como 65%) 87 em tolueno (2,7 mL) e metanol (0,3 mL) . A mistura foi agitada durante uma hora nas mesmas condições. A reacção foi terminada adicionando uma solução aquosa saturada (15 mL) de hidrogenocarbonato de sódio à mesma temperatura. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio (50 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo/metanol=l/0-4/l) e foram concentradas as fracções desejadas. O produto tipo espuma obtido foi novamente precipitado com clorofórmio e éter dietílico e filtrado. A operação foi repetida quatro vezes e o sólido obtido foi lavado com éter dietílico e, em seguida, seco para se obter o composto em epígrafe (188 mg, 47,9% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 2H (400 Hz, DMSO-de) i δ ppm; 0,83(3H, t, J=7 Hz) 1, 74 (2H, q. J=7 Hz), 2, 10 (3H, s), - 2, r14(2H, t, J=6 Hz), 3,63(4H s) r 3, 79- -3,9 0(4H, m), 4,09(2H, t, J= 6 Hz) , 4,68(1H, d, J=13 Hz) 4, 77 (1H, d, J=13 Hz) , 6,93(1H, d, J=6 Hz ), 7,23- -7,32(2H, m) 7, 54 -7,68 (2H , m) , 8,2 0(1H, d, J=6 Hz) φ 88 (4j) sal de sódio de 2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 43]
A uma solução de 2-(((4-(2-(8-etil-l,4,7,9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil) sulfinil)-lH-benzimidazole (188 mg, 0,39 mmol) obtido no passo (4 i) em etanol (2 mL) foi adicionado uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (386 pL, 0,39 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 10 minutos e, em seguida, concentrada. Foi adicionado etanol ao resíduo e foi realizada concentração. Depois desta operação ter sido repetida, foi adicionado éter dietilico ao resíduo e a suspensão obtida foi deixada em repouso. Depois do sobrenadante liquido ter sido removido, o resíduo foi seco por uma bomba de vácuo para se obter o composto em epígrafe (190 mg, 96,6% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,84(3H, t, J=8 Hz), 1,75 (2H, q, J=8 Hz), 2, 09-2,20 (5H, m), 3,63(4H, s), 3,80- 3,90( 4H, m) , 4,08(2H, t, J=6 Hz), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,89(1H, d, J=5 Hz), 7,36- 7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=5 Hz). 89 (Exemplo 5) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((8-metil- 1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 44]
(5a) Benzoato de 2-oxopropilo [Fórmula 45] Οό°Ύ A uma solução de hidroxiacetona (5g, 67,5 mmol) em piridina (25 mL) e THF (10 mL), foi adicionado cloreto de benzoilo (12 mL, 103 mmol), gota a gota, a 0 °C numa atmosfera de azoto e a mistura foi agitada durante 43 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado gelo à mistura reaccional, a qual foi então diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N, água e uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de 90 etilo=l/0-l/l). As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (10,56g, 87,8% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,14(3H, s), 5,01(2H, s), 7,51-7,58(2H, m), 7,65-7,70(1H, m), 7,95-8,00(2H, m). (5b) benzoato de (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metilo [Fórmula 46]
O benzoato de 2-oxopropilo (4g, 22,4 mmol) obtido no passo (5a) foi misturado com 1,3-dioxolan-2,2-diildimetanol (3 g, 22,4 mmol) obtido no passo (4c), ortoformato de trietilo (3,8 mL, 22,8 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (200 mg, 1,05 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13,5 horas. À mistura foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e com uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0-1/1) e as fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (1,92 g, 29,1% de rendimento) como um óleo incolor. 91 RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,41(3H, s), 3,64-
7,64-7,70(1H, m), 7,92-8,00(2H, m). (5c) (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metanol [Fórmula 47]
A uma solução de benzoato de (8-metil-l,4,7,9 tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metilo (1,92 g, 6,52 mmol) obtido no passo (5b) em THF (10 mL) e metanol (5 mL) , foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL, 10 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reaccional foi extraida com diclorometano (50 mL) quatro vezes, seca sobre sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/l-0/l) e as fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (1,12 g, 90,0% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1R (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,24(3H, s), 3,33(2H, d, J=6 Hz), 3,60(4H, s), 3,80-3,85 (4H, m), 4,81(1H, t, J=6 Hz). 92 (5d) 1-óxido de 2,3-dimetil-4-((8-metil-l,4,7,9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridina [Fórmula 48]
A uma solução de (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metanol (1,11 g, 5,82 mmol) obtido no passo (5c) em dimetilsulfóxido (15 mL) , foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (326 mg, 8,15 mmol, uma vez que o teor foi considerado como 60%) à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 30 minutos nas mesmas condições. À mistura reaccional, foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (917 mg, 5,82 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada a 70 °C durante 4,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo/metanol=l/0-5/2) e as fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (1,20 g, 66,1% de rendimento) como um óleo castanho. RMN de 2H (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,42(3H, s) , 2,12(3H, s) , 2,33 (3H, s), 3,65-3, 75(4H, m) , 3,85(4H, s), 4,07(2H, s), 7,00(1H, d, J=7 Hz), 8,07(1H, d, J=7 Hz). 93 (5e) (3-meti1-4-((8-meti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8- il)metoxi)piridin-2-il)metanol [Fórmula 49]
0 1-óxido de 2,3-dimetil-4-((8-metil-l,4, 7, 9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridina (1,20 g, 3,84 mmol) obtido no passo (5d) foi misturado com anidrido acético (10 mL). À mistura, foi adicionada trietilamina (0,8 mL, 5,74 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada e foi adicionado metanol (10 mL) ao residuo. Depois disso foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (7 mL) à mistura e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura resultante foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (7 mL) e o pH foi ajustado até cerca de 10. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com a solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N, água e uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo/metanol=l/0-4/l) e a(s) fracção(ões) desejada(s) foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (312 mg, 26,1% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 94 RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,44(3H, s), 2,11(3H, s), 3,65-3,75(4H, m), 3,85(4H, s), 4,08(2H, s), 4,51(2H, d, J=5 Hz), 4,97(1H, t, J=5 Hz), 6,99(1H, d, J=6 Hz), 8,20(1H, d, J=6 Hz). (5f) 2-(((3-meti1-4-((8-meti1-1,4,7,9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazole [Fórmula 50]
A uma solução de (3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metanol (312 mg, 1,00 mmol) obtido no passo (5e) em THF (7 mL) , foi adicionada trietilamina (0,30 mL, 2,15 mmol) à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,12 mL, 1,55 mmol) sob arrefecimento num banho de gelo com sal e agitado durante 30 minutos nas mesmas condições. À mistura reaccional foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e uma solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (6 mL) . À solução resultante foram adicionados 2-mercaptobenzimidazole (150 mg, 1,00 mmol) e 95 hidróxido de sódio (160 mg, 4,00 mmol) e agitados à temperatura ambiente durante 16,5 horas. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, foi adicionada NH-sílica gel ao resíduo e a mistura foi seca. 0 produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0, 1/1-0/1) e as fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (377 mg, 85,0% de rendimento) como uma espuma branca. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,43(3H, s), 2,21 (3H, s) 3,66-3,76(4H, m) , 3,85(4H, s) , 4,09(2H, s) , 4,68(2H, s) 7,02(1H, d, II •D Hz) , 7,07-7, 14(2H, m) , 7, 37-7,50(2H, m) 8,22(1H, II b 6 Hz) , 12,59(1H, s D . (5g) 2-(((3-meti1-4-((8-meti1-1,4,7,9- tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 51]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazole (372 mg, 0,84 mmol) obtido no passo (5f) em 96 tolueno (8,1 mL) e metanol (0,9 mL), foi adicionada, gota a gota, a -55 °C a -50 °C durante 10 minutos numa atmosfera de azoto uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (200 mg, 0, 76 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno (2,7 mL) e metanol (0,3 mL) . A mistura foi agitada a -60 °C a -50 °C durante 1,5 horas. A reacção foi terminada adicionando 12 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mesma temperatura. A mistura foi extraída duas vezes com 50 mL de clorofórmio e, em seguida, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo/metanol=l/0-4/l) e as fracções desejadas foram concentradas. A espuma branca obtida foi novamente precipitada com clorofórmio e éter dietílico e filtrada. A operação foi repetida duas vezes para se obter o composto em epígrafe (148 mg, 38,4% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,43(3H, s), 2,14(3H, s), 3,65-3, 77 (4H, m) , 3,85(4H, s), 4,09(2H, s), 4,69(1H, d, J=14 Hz), 4,78(1H, d, J=14 Hz), 7,02(1H, d, J=6 Hz), 7,20- 7,32(2H, m) , 7,53-7, 70 (2H, m), 8,20(1H, d, J=6 Hz). 97 (5h) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 52]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-((8-metil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (147 mg, 0,32 mmol) obtido no passo (5g) em etanol (4 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (320 pL, 0,32 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 10 minutos e, depois disso, a mistura foi concentrada. Foi adicionado metanol ao resíduo e concentrado. Depois desta operação ter sido repetida duas vezes, foi adicionado éter dietílico e a suspensão obtida foi deixada em repouso. Depois de ter sido rejeitado o liquido sobrenadante, o resíduo foi seco por uma bomba de vácuo para se obter o composto em epígrafe (147 mg, 95, 4% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,43(3H, s) , 2,18 (3H, s), 3,66 -3, 76(4H, m) , 3,85(4H, s) , 4,07(2H, s), 4,36( 1H, d, 00 i—1 II •o Hz) , 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6, 78-6, 88 (2H, m) , 6,99(1H, d, KD II •"D Hz) , 7,38-7 ,46(2H, m), 8,2 7 (1H N K kO II >"0 Ί3 98 (Exemplo 6) sal de sódio de 2-(((4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 53]
(6a) (2-metoxi-l,3-dioxan-5-i1)metanol [Fórmula 54] HO' O'
O
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1,7 g, 16 mmol), ortoformato de trimetilo (7 mL, 64,1 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (275 mg, 1,6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina (447 pL) e a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (1,4 g, 59,1% de rendimento), o qual é uma mistura cis e trans (1:1), como um óleo amarelo-claro. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,85-1, 92 (0,5H, m) , 1,93- 2,0 4(0,5H, m) , 3,34(1,5H, s), 3,41(1,5H, s), 3,62-3, 84 (3H, m) , 99 3,90 (1Η, dd, J=4, 12 Hz), 4,03(1H, dd, J=6, 12 Hz), 4,27(1H, dd, J=4, 12 Hz), 5,22(0,5H, s), 5,25(0,5H, s). (6b) 1-óxido de 4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 55]
A uma solução de (2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metanol (2,0 g, 13,5 mmol) obtido do mesmo modo que o passo (6a) em dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo ( 770 mg, 14,9 mmol uma vez que o teor foi considerado como 55%) à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (2,13 g, 13,5 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2,5 horas. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, esta foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (1,8 g, 49,5% de rendimento), o qual era uma mistura cis e trans (1:1), como um óleo amarelo.
RMN de "H (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2,12-2,30(1H, m) , 2,20(3H s), 2,54 (3H, s), 3, 41 (1,5H, s), 3,45(1,5H, s) , 3,77 (1H, dd J=4, 12 Hz), 4, 01 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4, 08-4, 26 (3H, m) 100 4,39( 1Η, dd, J=4, 12 Hz), 5,28(0,5H, s), 5,29(0,5H, s), 6,65(0,5H, d, J=8 Hz), 6,69(0,5H, d, J=8 Hz), 8,15(0,5H, d, J=8 Hz), 8,16(Ο,5H, d, J=8 Hz). (6c) (4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin- 2-il)metanol [Fórmula 56]
O 1-óxido de 4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3- dimetilpiridina (1,8 g, 6,68 mL) obtido no passo (6b) foi misturado com anidrido acético (8 mL) . A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados metanol (10 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi separado com uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (0,41 g, rendimento: 22,8%), o qual é uma mistura cis e trans (1:1), como um óleo amarelo. 101 RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2,04(3H, s), 2,12- 2,22(0,5H, m), 2,24-2,32(0,5H, m), 3,41(1,5H, s), 3,44(1,5H, s), 3,79(1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,01(1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,10-4,20(2H, m), 4,23(1H, d, J=8 Hz), 4,38(1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,66(2H, s), 4,86(1H, sl) , 5,28(0,5H, s), 5,29(0,5H, s), 6,73(0,5H, d, J=8 Hz), 6,76(0,5H, d, J=8 Hz), 8,31(0,5H, d, J=8 Hz) , 8,32 (0,5H, d, J=8 Hz). (6d) 2-(((4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 57]
A uma solução de (4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (0,41 g, 1,52 mmol) obtido no passo (6c) e trietilamina (1,06 mL, 7,61 mmol) em tetra-hidrofurano (anidro) (10 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (176 pL, 2,27 mmol), gota a gota, sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 1,5 horas nas mesmas condições. À mistura foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (228 mg, 1,52 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica 102 gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (324 mg, 53,1% de rendimento), o qual é uma mistura cis e trans (1:1), como uma espuma amarelo-clara. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2,12-2,24(1H, m), 2,27(3H, s), 3,41(1,5H, s), 3,44(1,5H, s), 3,79(1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,02( 1H, dd, J=4, 12 Hz) , 4, 12-4,20 (2H, m) , 4,27(1H, d, J=8 Hz), 4,38 (2H, s), 4, 36-4, 44(1H, m) , 5,27(0,5H, s) , 5,29(0,5H, s), 6,78(0,5H, d, J=8 Hz), 6,82(0,5H, d, J=8 Hz), 7,15-7,24(2H, m), 7, 43-7, 50(1H, m) , 7, 58-7, 67(1H, m) , 8,35-8,44 (1H, m) . (6e) 2-(((4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi) -3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 58]
A uma solução de 2-(((4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (324 mg, 807 pmol) obtido no passo (6d) em tolueno/metanol (10:1) (20 mL) foi adicionada, gota a gota, a -50 °C a - 60 °C durante
5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (528 mg, 1,99 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno/metanol (10:1) (5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas nas mesmas condições. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de 103 hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (337 mg, 65,9% de rendimento), o qual é uma mistura cis e trans (1:1), como uma espuma amarelo-clara. MS m/e (ESI) 418 (MH)+, 440 (MNa)+ (6f) sal de sódio de 2-(((4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 59]
A uma solução de 2-(((4-((2-metoxi-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (222 mg, 532 pmol) obtido no passo (6e) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (532 pL, 532 pmol) à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em etanol. Depois disso, foi adicionado éter dietílico à mistura e a mistura foi tratada com ultrassons. O sólido resultante foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto. O sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (234 mg, rendimento: 104 83,4%), o qual era uma mistura cis e trans (1:1), como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, DMSO- -d6) δ ppm; 2,14- -2, 21(1H, m) 2, 18 (3H, s), 3,6 6-3, 74(1H, m) , 3, 27(1 r 5H, s), 3 ,28(1,5H, s) 3, 66 -3, 76(1H, m) , 3, 88-4, 04 (2H, m) , 4, 09(1H, dd, J= = 4, 12 Hz) 4, 16 -4, 23(1H, m) , 4,35( 1H, d, J=13 Hz) , 4,82( 1H, d, , J=13 Hz) 5, 24 (0,5H, s), 5,27(0,5H, s ), 6, r 83 ( :2h, dd, J=3, 6 Hz ), 6,93 (1H d, J=6 Hz),7, 41(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,26(1H, d , J=6 Hz) MS m/e (ESI) 440(MNa)+ (Exemplo 7) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H- benzimidazole.
[Fórmula 60]
(7a) (2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metanol [Fórmula 61]
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (2,2 g, 20,7 mmol), 1,3-difluoroacetona (3,89 g, 41,4 mmol), ortoformato 105 de trimetilo (3,44 mL, 20,7 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (356 mg, 2,07 mmol) foi agitada a 60 °C durante 10 horas. Uma vez concluída a reacção, foi adicionada trietilamina (577 pL) à mistura reaccional, a qual foi então concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (1,6 g, rendimento: 43,4%) como um óleo amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 1,97-2, 10 (1H, m) , 3,72- 3,82(2H, m) , 3,87(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,10(2H, dd, J=4, 12 Hz) 4,46(2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,57(2H, dd, J=2, 48 Hz). (7b) 1-óxido de 4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 62]
o- A uma solução de (2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metanol (1,6 g, 8,98 mmol) obtido no passo (7a) em dimetilsulfóxido (10 mL) , foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (431 mg, 9,88 mmol uma vez que o teor foi considerado como 55%) à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,42 g, 8,98 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Depois da mistura ter sido 106 arrefecida até à temperatura ambiente, esta foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (1,63 g, rendimento: 60,6%) como um óleo amarelo. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2,19(3H, s), 2,26-2,36(1H,
(7c) (4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metoxi) -3- metilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 63]
O 1-óxido de 4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-
il) metoxi)-2,3-dimetilpiridina (1,63 g, 5,37 mmol) obtido no passo (7b) foi misturado com anidrido acético (8 mL) . A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados metanol (10 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi separado entre uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. A 107 camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (385 mg, rendimento de 23,6%) como um óleo amarelo. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2,04(3H, s), 2,32-2, 40(1H, m), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,16(2H, d, J=8 Hz), 4,21(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,48(2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,62(2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,66(2H, s), 4, 8 4(1H, sl), 6,73(1H, d, J=8 Hz), 8,31(1H, d, J=8 Hz) . (7d) 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)- 3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 64]
A uma solução de ( 4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5- il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (385 mg, 1,27 mmol) obtido no passo (7c) e trietilamina (885 pL, 6,35 mmol) em tetra-hidrofurano (anidro) (20 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (177 pL, 2,29 mmol), gota a gota, sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 1,0 hora nas mesmas condições. À mistura reaccional foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (191 mg, 108 1,27 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (305 mg, rendimento: 55,1%) como uma espuma amarelo-clara. RMN de 1H (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 2,26(3H, s), 2,30-2,38 (1H,
(7e) 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)- 3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 65]
A uma solução de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5—i1)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (305 mg, 700 ymol) obtido no passo (7d) em tolueno/metanol (10:1) (20 mL) foi adicionada, gota a gota, a -50 °C a - 60 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (167 mg, 630 pmol uma vez que o teor foi 109
considerado como 65%) em tolueno/metanol (10:1) (5 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas nas mesmas condições. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (215 mg, rendimento: 68%) como uma espuma amarelo-clara. MS m/e (ESI) 452(MH)+, 474(MNa)+ (7f) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 66]
A uma em solução de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (215 mg, 476 pmol) obtido no passo (7e) etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (476 pL, 476 pmol) à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. Depois da mistura ter sido concentrada e o resíduo ter sido dissolvido em etanol, foi adicionado éter dietílico à 110 mistura. A mistura foi tratada com ultrassons e o sólido resultante foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto. 0 sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (193 mg, rendimento: 85,6%) como um sólido amarelo-claro . RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,17(3H, s), 2,18- 2,28(1H, m), 3, 84-3,94 (2H, m), 4, 06-4,18 (2H, m), 4,12(2H, d, J=8 Hz), 4,37(1H, d, J=12 Hz), 4,50(2H, d, J=47 Hz), 4,58(2H, d, J=4 7 Hz), 4, 81 (1H, d, J=12 Hz), 6,8 0-6,9 0 (2H, m) , 6,94(1H, d, J=8 Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,27(1H, d, J=8 Hz). (Exemplo 8) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 67]
(8a) (2-propil-l,3-dioxan-2-il)acetato de etilo 111 [Fórmula 68]
Uma mistura de 3-oxo-hexanoato de etilo (5 g, 31,6 mmol), 1,3-propanodiol (3,61 g, 47,4 mmol), ortoformato de trimetilo (5,78 mL, 34,8 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (272 mg, 1,58 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Uma vez concluída a reacção, foi adicionada trietilamina (881 pL, 6,32 mmol) à mistura reaccional a qual foi então concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (5,5 g, rendimento: 80,5%) como um óleo amarelo-claro. RMN de 1H (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,94(3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1, 40-1,54 (2H, m) , 1,55-1,68 (2H, m) , 1,74-1,90(2H, m) , 2,82(2H, s) , 3, 87-4, 06(4H, m) , 4,15(2H, q, J=7 Hz). (8b) 2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etano1 [Fórmula 69]
OH A uma solução de (2-propil-l,3-dioxan-2-il)acetato de etilo (5,5 g, 25,4 mmol) obtido no passo (8a) em tetra-hidrofurano 112 (anidro) (30 mL) foi adicionado hidreto de alumínio-lítio (578 mg, 15,2 mmol), em porções, sob arrefecimento com gelo e agitada durante uma hora sob arrefecimento com gelo. À mistura reaccional foram sequencialmente adicionadas água (0,6 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,6 mL) e água (1,8 mL) e o conteúdo foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (4,4 g, rendimento 99,4%), o qual foi um produto em bruto, como um óleo amarelo-claro.
RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,97(3H, t, J=7 Hz) , 1,22 1, 42(4H, m) , 1, 82-2, 00 (4H, m) , 3,78-3,96(4H, m) , 3,96-4,08(2H m) . (8c) 1-óxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etoxi)piridina [Fórmula 70]
i 0' A uma solução de (2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etanol (4,4 g, 25,3 mmol) obtido no passo (8b) em dimetilsulfóxido (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (1,1 g, 25,3 mmol uma vez que 0 teor foi considerado como 55%) à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 1-óxido de 113 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (3,19 g, 20,2 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1,5 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (3,9 g, rendimento: 52,2%) como um óleo amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,96(3H, t, J=7 Hz) , 1,34 1, 48(2H, m) , 1, 76-1,88 (2H, m) , 2,14-2,26(4H, m) , 2,54(3H, s) 2,62(3H, s) , 3, 82-3,90 (2H, m) , 3,92-4,04(2H, m ), 4,17(2H, t J=7 Hz), 6,69(1H, d, J=8 Hz), 8,14(1H, d, J=8 Hz). (8d) (3-meti1-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin- 2-il)metanol [Fórmula 71]
O 1-óxido de 2,3-dimetil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2- il)etoxi)piridina (3,9 g, 13,2 mmol) obtido no passo (8c) foi misturado com anidrido acético (16 mL) . A mistura foi agitada a 90 °C durante 2 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados metanol (20 mL) e a 114 solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi separado através da utilização de uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (1,69 g, rendimento: 43,3%) como um óleo amarelo. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,96(3H, t, J=7 Hz), 1,35-1,4 8(2H, m) , 1,52-1,66 (2H, m) , 1, 72-1, 88 (2H, m) , 2,03(3H, s) , 2,22(2H, t, J=7 Hz), 3,82-4,04(4H, m), 4,19(2H, t, J=7 Hz), 4,65(2H, s), 6,77(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=8 Hz). (8e) 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2- il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 72]
A uma solução de (3-metil-4-(2-(2-propil-l, 3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metanol (445 mL, 1,51 mmol) obtido no passo (8d) e trietilamina (1,05 mL, 7,55 mmol) em tetra-hidrofurano (anidro) (30 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (210 pL, 2,72 mmol), gota a gota, sob 115 arrefecimento com gelo numa atmosfera de azoto e a mistura foi agitada durante uma hora nas mesmas condições. À mistura reaccional foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (227 mg, 1,51 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (417 mg, rendimento: 64,6%) como uma espuma amarelo-clara. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,96(3H, t, J=7 Hz), 1,35-1,4 7(2H, m) , 1, 76-1, 88 (4H, m), 2,22(2H, t, J=7 Hz), 2,25(3H, s), 3,82-3,91(2H, m) , 3,92-4, 00 (2H, m) , 4,22(2H, t, J=7 Hz), 4,3 7(2H, s), 6,82(1H, d, J=8 Hz), 7,14-7,24(2H, m) , 7,50- 7,62(2H, m), 8,35(1H, d, J=8 Hz). (8f) 2-(((3-meti1-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2- il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 73]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2- il)etoxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (417 mg, 116 975 μιηοΐ) obtido no passo (8e) em tolueno-metanol (10:1) (30 mL)
foi adicionada, gota a gota, a uma temperatura de -50 °C a -60 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (233 mg, 878 pmol uma vez gue o teor foi considerado como 65%) em tolueno/metanol (10:1) (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas nas mesmas condições. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a qual foi extraída com acetato de etilo. Depois da camada orgânica ter sido concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (311 mg, rendimento: 71,9%), como uma espuma amarelo-clara. RMN de XH (400 Hz , CDC13) δ ppm; 0 ,95(3H, t, J=7 Hz ) , 1,34- 1, 47 (2H f m) , 1, 70-1, 88 (4H, m) , 2,17(3H, s) , 2, 20 ( 2H, t, J= = 7 Hz) , 3, 82- -3, 92 (2H r m) , 3 , 92-4, 00 ( 2H, m) , 4, 17 ( :2h, t, J= = 7 Hz) , 4, 65 (1H f d, J=1 4 Hz) f 4, 82(1H, d, J=14 Hz) , 6, 78 ( 1H, d, J= = 8 Hz) , 7, 28- -7, 38 (2H , m ), 7, 30- -7,62(2H, m) , 8,30(1H, d, J= = 8 Hz) . 117 (8g) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benz imidazole [Fórmula 74]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l, 3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole (311 mg, 701 pmol) em etanol (6 mL) obtida no passo (8f) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (701 pL, 701 pmol) à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em etanol. Depois de ter sido adicionado éter etílico à solução, a solução foi tratada com ultrassons. O sólido produzido foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto e o sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (283 mg, rendimento: 86,7%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,87(3H, t, J=7 Hz), 1, 26-1,38(2H, m) , 1,48-1,64(2H, m) , 1,67-1, 74 (2H, m), 2,12-2,20(2H, m), 2,16(3H, s), 3,81(4H, t, J=7 Hz), 4,07(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,82-6, 9 0 (2H, m) , 6,91(1H, d, J=8 Hz), 7, 36-7, 50 (2H, m) , 8,25(1H, d, J=8 Hz) . MS m/e (ESI) 466 (MN a)+. 118 (Exemplo 9) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole.
[Fórmula 75]
(9a) 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol [Fórmula 76]
OH
A uma solução de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (15 g, 0,115 mol) em éter dietílico (150 mL) foi adicionado hidreto de alumínio-lítio (4,38 g, 0,115 mol) a 0 a 8 °C durante uma hora numa atmosfera de azoto. À mistura reaccional foram sequencialmente adicionados, gota a gota, a 0 até 10 °C, água (4,2 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (4,2 mL) e água (12,8 mL) . A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se 119 obter o composto em epígrafe (14,2 g, 93,4%) como um óleo incolor. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,44(3H, s), 1,46(3H, s), 2,75-2,95(1H, 1), 3,51-3,55(1H, m), 3,74-3,79(2H, m), 4,05- 4,10(2H, m). (9b) 5-(benziloxi)-2,2-dimetheil-l,3-dioxano [Fórmula 77]
A uma solução de 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ol (7,1 g, 0,054 mol) obtido no passo (9a) em N, N-dimet ilf ormamida (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (2,81 g, 0, 064 mol uma vez que o teor foi considerado como 55%) a 0 °C e agitada. Depois de terem sido adicionados brometo de benzilo (12,9 mL, 0,108 mol) e iodeto de tetrabutilamónio (220 mg, 0,001 mol) à mesma temperatura da mistura, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi depois extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas cinco vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.
Depois de ter sido adicionada NH-sílica gel, a mistura resultante foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano, 120 heptano/acetato de etilo=9/l, 4/1, acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (6,5 g, 54,5%) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,40(3H, s), 1,45(3H, s), 3,50-3,56 (1H, m) , 3,77(2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,58(2H, s), 7,28-7,38(5H, m). (9c) 2-(benziloxi)propano-1,3-diol [Fórmula 78]
HO
HO
O
A uma solução de 5-(benziloxi)-2,2-dimetil-l,3-dioxano (6,5 g, 29,2 mmol) obtido no passo (9b) em metanol (50 mL) , foi adicionado DOWEX(R) 50W-X8 (5 g) e agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reaccional foi filtrada e concentrada para se obter o composto em epígrafe (5,0 g, 93,8%) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 3,60-3,65 (1H, m) , 3,74(2H, dd, J=5, 12 Hz), 3,82 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,67(2H, s), 7,29- 7,40(5H, m). 121 (9d) 7-(benziloxi)-5,9-dioxaespiro[3.5]nonano [Fórmula 79]
A um balão de fundo redondo contendo uma solução de 2-(benziloxi)propano-1,3-diol (5,0 g, 27,4 mmol) obtido no passo (9c), ciclobutanona (2,33 mL, 30,6 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (100 mg, 0,53 mmol) em benzeno (50 mL) , foi ligado um tubo de arrefecimento de refluxo munido com um separador de água de Dean-Stark. A mistura foi mantida, sob refluxo, durante 2 horas. À mistura resultante foi adicionada trietilamina (0,4 mL, 0,72 mmol) e a mistura foi concentrada para se obter um produto em bruto. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (NH-silica gel, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=5/l) para se obter o composto em epígrafe (6,3 g, rendimento: 98,2%) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 70-1, 79 (2H, m) , 2,20-2,29(4H, m) , 3,44-3,50(1H, m) , 3,64-3,69 (2H, m) , 3,92(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4, 58(2H, s), 7, 27-7, 39 (5H, m) . 122 (9e) 5, 9-dioxaespiro[3.5]nonan-7-ol [Fórmula 80]
OH
<v° $ A uma solução de 7-(benziloxi)-5,9-dioxaespiro[3.5]nonano (6,3 g, 26,9 mmol) obtido no passo (9d) em metanol (269 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% (630 mg) e agitada durante 13 horas numa atmosfera de hidrogénio. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o material insolúvel foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado para se obter um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=5/l) para se obter o composto em epígrafe (3,42 g, rendimento: 88,2%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 72-1,82 (2H, m) , 2,21- 2,31(4H, m) , 2, 71-2,88 (1H, 1), 3,50-3,56 (1H, m) , 3, 71-3,76 (2H, m) , 3, 93-3,98 (2H, m) . 123 (9f) 1-óxido de 4-(5, 9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 81]
A uma solução de 5,9-dioxaespiro[3.5]nonan-7-ol (1,68 g, 11,7 mmol) obtido no passo (9e) em dimetilformamida (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (587 mg, 13,5 mmol uma vez que o teor foi considerado como 55%) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos. Depois de ter sido ali adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3- dimetilpiridina (1,84 g, 11,7 mmol), a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada e foi ali adicionado dimetilsulfóxido (30 mL) e agitada a 80 °C.
Após 12 horas foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (587 mg, 13,5 mmol uma vez que o teor foi considerado como 55%) à mistura reaccional e agitada a 80 °C. Após uma hora, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=9/l) para se obter o composto em epígrafe (2,00 g, rendimento: 64,4%) como um óleo amarelo-claro. RMN de λΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 76-1, 82 (2H, m) , 2,24(3H, s), 2,27-2,32 (4H, m) , 2,54(3H, s) , 3,85(2H, dd, J=6, 12 Hz), 124 4,0 7 (2 Η, dd, J=3, 12 Hz), 4, 24-4,30 (1H, m), 6,62(1H, d, J=7 Hz), 8,16(1H, d, J=7 Hz) . (9g) (4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2- il)metanol [Fórmula 82]
O 1-óxido de 4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-2,3-dimetilpiridina (1,25 g, 4,71 mmol) obtido no passo (9f) foi misturado com anidrido acético (4,45 mL, 47,1 mmol). Depois da mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante uma hora, esta foi arrefecida até 0 °C. Depois de ter sido adicionada trietilamina (656 pL, 4,71 mmol), a mistura foi agitada durante uma hora e agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. Depois de ter sido agitada a 50 °C durante 2 horas, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de
etilo/heptano=l/3) . Ao produto obtido foram adicionados metanol (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (2,24 mL, 11,2 mmol), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional para ajustar o pH da solução até cerca de 9 e depois disso concentrada. O 125 resíduo resultante foi extraído três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para se obter o composto em epígrafe (630 mg, rendimento: 49,6%) como um óleo amarelo-claro. RMN de 1H (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 77-1, 85 (2H, m), 2,08(3H, s), 2,26-2,35 (4H, m) , 3,85(2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,11(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,38-4,44(1H, m), 4,68(2H, s), 6,72(1H, d, J=6 Hz), 8,31 (1H, d, J=6 Hz) . (9h) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 83]
A uma solução de (4-(5, 9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (630 mg, 2,37 mmol) obtido no passo (9 g) e trietilamina (0,66 mL, 4,74 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada a -10 °C. Após 10 minutos, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (275 pL, 3,56 mmol) à mesma
temperatura e a mistura resultante foi agitada nas mesmas condições durante 30 minutos. Na mistura reaccional foi vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A 126 mistura reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Foi adicionado diclorometano (30 mL) ao resíduo para preparar uma solução e, depois disso, foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (354 mg, 2,36 mmol) à temperatura ambiente. Além disso, foi adicionada trietilamina (0,493 mL, 3,54 mmol) e, adicionalmente, foi adicionado metanol até o 2-mercaptobenzimidazole se ter dissolvido. Depois da mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, foi adicionada NH-sílica gel à mistura reaccional, a qual foi então concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=l/l, acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (690 mg, rendimento: 73,6%) como um sólido branco. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,61-1,70(2H, m) , 2,13-2,25( 4H, m) , 2,22(3H, s),3,77(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,02(2H, dd, J=2, 12 Hz), 4,44-4,48(1H, m), 4,68(2H, s), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,07-7,13(2H, m), 7,37-7,50(2H, m), 8,21(1H, d, J=6 Hz). 127 (9i) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 84]
A uma solução de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (290 mg, 0,73 mmol) obtido no passo (9h) em tolueno (30 mL)/metanol(3 mL) foi adicionada uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (174 mg, 0,65 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno/metanol (10:1) a -70 °C numa atmosfera de azoto. Depois da mistura ter sido agitada a -50 °C durante uma hora, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da mistura ter sido aquecida até à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo, acetato de etilo/metanol = 9/1) . As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas através da utilização de acetato de etilo e concentradas. Depois de ter sido adicionado éter dietílico ao resíduo, o solvente foi destilado para se obter o composto em epígrafe (230 mg, rendimento: 76,2%) como um sólido branco. 128 RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,60-1, 70 (2H, m) , 2,15(3H, S), 2, 12-2,25(4H, m) , 3, 73-3,81(2H, m) , 3,98-4, 06 (2H, m) , 4, 44-4, 49 (1H, m) , 4,70(1H, d, J=14 Hz), 4,78(1H, d, J=14 Hz), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m) , 7,56-7, 70 (2H, m) , 8,19(1H, d, J=6 Hz) . (9j) sal de sódio de 2-( ( (4-(5, 9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 85]
A uma solução de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (230 mg, 0,56 mmol) obtido no passo (9i) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,56 mL, 0,56 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante uma hora e, em seguida, concentrada. Depois do resíduo ter sido submetido duas vezes a destilação azeotrópica com etanol, este foi suspenso com éter dietílico, o sólido resultante foi recolhido por filtração e seco para se obter o composto em epígrafe (190 mg, rendimento: 91%) como um sólido branco. RMN de 2Η (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,13- 2,2 7(4H, m) , 2,22(3H, s), 3,74-3,81(2H, m) , 3, 99-4, 06 (2H, m) , 129 4,3 7 (1Η, d, J=13 Hz), 4, 42-4,50 (1H, m) , 4,85(1H, d, J=13 Hz), 6, 82-6, 88 (2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7, 40-7, 46 (2H, m) , 8,25(1H, d, J=6 Hz) . (Exemplo 10) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 86]
Na (10a) l,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetanol [Fórmula 87]
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (3,3 g, 31,1 mmol), tetra-hidro-4H-piran-4-ona (3,12 g, 31,2 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (268 mg, 1,41 mmol) e benzeno (68,3 mL) foi aquecida a refluxo num balão de fundo redondo munido com um tubo de arrefecimento e Dean-Stark durante 6 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a 130 trietilamina (1 mL) foi adicionada à mistura reaccional e a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 200 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=l/l, 1/3) para se obter o composto em epígrafe (3,80 g, rendimento: 64,9%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,67-1,82 (5H, m) , 3,35-3,42( 2H, m) , 3, 49-3,57 (4H, m) , 3,65(2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,86(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,56(1H, t, J=5 Hz). (10b) 1-óxido de 2,3-dimetil-4-(1,5,9- trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridina [Fórmula 88]
A uma solução de 1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetanol (3,80 g, 20,2 mmol) obtido no passo (10a) em dimetilsulfóxido (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (770 mg, 19,3 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos numa atmosfera de azoto. À mistura foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (2,6 g, 16,5 mmol), a mistura foi agitada a 60 °C durante 2,5 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura 131 reaccional foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 200 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=l/l, 1/3, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/l) para se obter o composto em epígrafe (3,38 g, rendimento: 66,2%) como uma goma amarela pálida. RMN de TH (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,78(2H, t, J=5 Hz) , 1,85(2H, t, J=5 Hz) , 2,07-2,20(1H, m) , 2,13(3H, s), 2,35(3H, s) , 3, 52-3,60(4H, m] ) , 3, 80 (2H, dd, J= :6, 12 Hz), 4, 04(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 6,97(1H, d, J=7 Hz), 8,08(1H, d, J=7 Hz). (10c) (3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3- ilmetoxi)piridin-2-il)metanol [Fórmula 89]
O 1-óxido de 2,3-dimetil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridina (3,31 g, 10,7 mmol) obtido no passo (10b) foi misturado com anidrido acético (30 mL, 331 mmol) . A mistura foi agitada a 85 °C durante 1 hora e 55 minutos. Depois de ter sido arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. Ao resíduo foram adicionados metanol (50 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (30 mL, 150 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A 132 mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi separado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para se obter o composto em epígrafe (1,97 g, rendimento: 59,5%) como um óleo castanho. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,78(2H, t, J=5 Hz) 1, 85(2H, t, J=5 Hz) , 2,09-2,20(1H, m), 2,12(3H, s) , 3,50 3, 62(4H, m) , 3,82(2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12 Hz) 4, 14(2H, d, J=7 Hz), 4,53(2H, d, J=6 Hz), 4,99(1H, t, J=6 Hz) 6, 97(1H, d, J=6 Hz), 8,24(1H, d, J=6 Hz). (lOd) 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3- ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 90]
A uma solução de (3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metanol (1,26 g, 4,07 mmol) obtido no passo (10c) e trietilamina (1,13 mL, 8,14 mmol) em diclorometano (anidro) (20 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (473 pL, 6,11 mmol), gota a gota, a 1 °C a 4 °C durante 20 minutos numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 40 minutos nas mesmas condições. A mistura reaccional 133 foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi misturado com 2-mercaptobenzimidazole (595 mg, 3,96 mmol) . A mistura foi agitada em metanol (15 mL) à temperatura ambiente durante 17 horas e 45 minutos. Foi adicionada NH-sílica gel (10 g) à mistura reaccional e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 15 g, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=50/50, 25/75, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/l) para se obter uma mistura do composto em epígrafe e 2-mercaptobenzimidazole. A mistura foi ainda purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 15 g, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=50/50, 25/75, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/l). O óleo obtido foi suspenso em hexano, concentrado para se obter o composto em epígrafe (994 mg, rendimento: 56,8%) como uma espuma incolor. RMN de ΧΗ ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,78(2H, t, J=5 Hz), 1,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,10-2,20(1H, m), 2,22(3H, s), 3,52- 3,60(4H, m) , 3,82(2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,15( 2H, d, J=7 Hz), 4,70(2H, s), 6,99(1H, d, J=6 Hz), 7,09-7,16(2H, m) , 7, 38-7,53(2H, 1), 8,25(1H, d, J=6 Hz), 12,62(1H s D . 134 (lOe) 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 91]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-(1,5, 9- trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazole (974 mg, 2,21 mmol) obtido no passo (lOd) em tolueno (30 mL)-metanol (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a -65 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (528 mg, 1,99 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno (1 mL)-metanol (1 mL) . A mistura foi agitada durante 55 minutos nas mesmas condições. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 20 g, solvente de eluição: diclorometano, diclorometano/metanol = l0/1) . As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas. Depois de ter sido adicionado éter dietílico ao resíduo, o solvente foi destilado para se obter o composto em epígrafe (725 mg, rendimento: 71,7%) como um sólido cinzento pálido. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,78(2H, t, J=5 Hz), 1,8 5 (2H, t, J=5 Hz), 2,05-2,21(1H, m), 2,14(3H, s), 3,48- 135 3,62(4Η, m) , 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,15(2H, d, J=7 Hz), 4,71(1H, d, J=14 Hz), 4,80(1H, d, J=14 Hz), 6, 9 9(1H, d, J=6 Hz), 7, 26-7,36 (2H, m) , 7, 58-7, 72 (2H, 1), 8, 23 (1H, d, J=6 Hz) . (lOf) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 92]
Na A uma solução de 2-(((3-metil-4-(1,5, 9- trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (708 mg, 1,55 mmol) obtido no passo (lOe) em etanol (15 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,54 mL, 1,55 mmol uma vez que a concentração foi considerada como 1,004 M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica duas vezes com etanol. Depois do resíduo ter sido suspenso com éter dietílico, tratado com ultrassons e deixado em repouso, o líquido sobrenadante foi removido. Este processo de lavagem foi repetido mais duas vezes. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (635 mg, rendimento: 85,4%) como um sólido branco. 136 RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,79(2H, t, J=5 Hz), 1,85(2H, t, J=5 Hz), 2,10-2,23(1H, m), 2,19(3H, s), 3,50- 3,62( 4H, m), 3, 78-3,8 7 (2H, m) , 4,05(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,14 (2H, d, J=7 Hz), 4,40(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6, 82-6, 90 (2H, m) , 6,96(1H, d, J=6Hz), 7, 42-7, 48 (2H, m) , 8,29(1H, d, J=6 Hz) . (Exemplo 11) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 93]
(11a) (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-i1)metanol [Fórmula 94] HO'
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (4,09 g, 38,5 mmol), acetona (130 mL, 1768 mmol) e ácido perclórico a 70% (1,37 g, 9,55 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 137 21 horas. Depois do pH da mistura reaccional ter sido ajustado com amónia aquosa concentrado até 9, a mistura reaccional foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 100 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=l/3) para se obter o composto em epígrafe (4,83 g, rendimento: 85,8%) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,29(3H, s), 1,30(3H, s), 1,64-1, 74 (1H, m) , 3,35-3,41 (2H, m) , 3,61(2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,82(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,54(1H, t, J=5 Hz). (11b) 1-óxido de 2,3,5-trimetilpiridina [Fórmula 95]
A uma solução de 2,3,5-colidina (11,0 g, 90,8 mmol) em diclorometano (anidro) (150 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (24,8 g, 93,4 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) a 1 °C numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada enquanto a temperatura foi gradualmente aumentada até à temperatura ambiente durante 13,5 horas. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 200 g, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=50/50, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=20/l) para se obter um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. 138
Depois do produto em bruto ter sido diluído com acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 300 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=50/50, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=20/l) para se obter o composto em epígrafe (11,0 g, rendimento: 88,3%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,15(3H, s), 2,23(3H, s), 2,2 7(3H, s), 6,9 7(1H, s), 7,99(1H, s) . (11c) 1-óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina [Fórmula 96]
O 1-óxido de 2,3,5-trimetilpiridina (11,0 g, 80,2 mmol) obtido no passo (11b) foi misturado com ácido sulfúrico (34,1 g, 348 mmol). Depois de ter sido adicionado ácido nítrico fumante (5,50 mL, 133 mmol), gota a gota, a esta mistura à temperatura ambiente, a mistura foi agitada a 80 °C durante 9 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e, depois disso, vertida para gelo. A solução aquosa obtida foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e 139 concentradas para se obter o composto em epígrafe (13,6 g, rendimento: 93,1%) como um sólido amarelo. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 2,36(3H, s), 8,35(1H, s). (lld) 1-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina [Fórmula 97]
O 1-óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina (13,4 g, 73,6 mmol) obtido no passo (11c) foi adicionado a cloreto de acetilo (80 mL, 1,125 mmol) a -30 °C numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a -30 °C a à temperatura ambiente durante 4 horas e 20 minutos. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 300 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=50/50, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/l) para se obter fracções contendo um produto puro do composto em epígrafe e fracções contendo um produto em bruto do composto em epígrafe.
As fracções contendo um produto em bruto do composto em epígrafe foram concentradas. O resíduo foi suspenso em acetato de etilo e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, 140 lavado com acetato de etilo e éter dietílico para se obter o composto em epígrafe (Lote A, 1,58 g) como um sólido branco. 0 filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. 0 resíduo foi suspenso em éter dietílico. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico para se obter o composto em epígrafe (Lote B, 2,69 g) como um sólido castanho pálido.
As fracções contendo um produto puro do composto em epígrafe foram concentradas. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para se obter o composto em epígrafe (Lote C, 6,56 g) como um sólido branco pálido. 0 rendimento dos compostos em epígrafe obtidos nos 3 lotes foi 85,7% no total.
Lote A: RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,24 (3H, s) , 2,35(3H, s), 2,39(3H, s) , 8,25(1H, s) . Lote B: RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,24 (3H, s) , 2,35(3H, s), 2,39(3H, s) , 8,25(1H, s) . Lote C: RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,24 (3H, s) , 2,35(3H, s), 2,39(3H, s) , 8,25(1H, s) . 141 (lie) 1-óxido de 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3,5-trimetilpiridina [Fórmula 98]
O’ A uma solução de (2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (4,78 g, 32,7 mmol) obtido no passo (11a) em dimetilsulfóxido (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (1,26 g, 31,5 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos numa atmosfera de azoto. À mistura foi adicionado o 1-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina (Lote C, 4,50 g, 26,2 mmol) obtido no passo (lld) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 8 horas e 10 minutos. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 300 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=l/l, 1/3, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=10/l) para se obter o composto em epígrafe (5,06 g, rendimento: 68,6%) como um óleo amarelo. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,13(1H, m) , 2,14(3H, s) , 2,17(3H, s) , 2,31(3H, s), 3,77- 3,86(4H, m), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 8,07(1H, s). 142 (llf) (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 99]
0 1-óxido de 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3,5-trimetilpiridina (5,06 g, 18 mmol) obtido no passo (lie) foi misturado com anidrido acético (50 mL, 529 mmol) e a mistura foi agitada a 85 °C durante 1,5 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. Foram adicionados metanol (50 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (50 mL, 250 mmol) ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi separado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para se obter o composto em epígrafe (3,02 g, rendimento: 59,6%) como um óleo castanho. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2,05-2, 16 (1H, m) , 2,20(6H, s), 3,82(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86(2H, d, J=8 Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,51(2H, d, J=6 Hz), 4,98(1H, t, J=6 Hz), 8,16(1H, s) . 143 (Hg) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 100]
A uma solução de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metanol (504 mg, 1,79 mmol) obtido no passo (Hf) e trietilamina (500 pL, 3,58 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (208 pL, 2,69 mmol), gota a gota, a 1 °C a 3 °C durante 15 minutos numa atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora e 25 minutos nas mesmas condições. Depois de ter sido adicionado 2-mercaptobenzimidazole (271 mg, 1,8 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 64 horas e 20 minutos. A mistura reaccional foi separada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 30 g, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=42/58, 22/78, acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (442 mg, rendimento: 59,7%) como uma espuma incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2.05- 2,16(1H, m) , 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 144 12 Hz), 3,87(2H, d, J=7 Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,69(2H, s), 7,09-7,16(2H, m) , 7,41-7,50(2H, m), 8,18(1H, s) . (1lh) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 101]
A uma solução de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (424 mg, 1,03 mmol) obtido no passo (Hg) em tolueno (20 mL)-metanol (2 mL) foi adicionada, gota a gota, a -65 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (246 mg, 0, 927 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno (1 mL)-metanol (1 mL). A mistura foi agitada durante 45 minutos nas mesmas condições. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 20 g, solvente de eluição: diclorometano, diclorometano/metanol = l0/1) . As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico. O precipitado resultante foi recolhido por filtração 145 e lavado com éter dietílico para se obter o composto em epígrafe (274 mg, rendimento: 61,9%) como um sólido branco. RMN de aH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s), 2,02-2,13(1H, m) , 2,16(3H, s) , 2,20(3H, s) , 3, 74-3, 84 (4H, m) , 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,70(1H, d, J=14 Hz), 4,79(1H, d, J=14 Hz), 7, 26-7,33 (2H, m) , 7, 60-7, 70 (2H, m) , 8,18(1H, s) . (lli) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH- benzimidazole [Fórmula 102]
Na A uma solução de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole (274 mg, 0,638 mmol) obtido no passo (llh) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aguosa de hidróxido de sódio 1 N (635 pL, 0,638 mmol uma vez gue a concentração foi considerada como 1,004 M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica duas vezes com etanol. Depois do resíduo ter sido suspenso em éter dietílico, a mistura foi tratada com ultrassons e concentrada para se obter o composto em epígrafe (260 mg, rendimento: 90,3%) como um sólido branco. 146 RMN de λΕ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,03 —2,14(1H, rn), 2,20(3H, s), 2,21(3H, s), 3, 76 — 3, 87 (4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 11 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6, 81-6,91 (2H, m) , 7, 40-7, 48 (2H, m) , 8,23(1H, s). (Exemplo 12) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 103]
Na (12a) 1-óxido de 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 104]
o- A uma solução de (2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (3,27 g, 22,4 mmol) obtido separadamente do mesmo modo que no 147 passo (11a) do exemplo 11 em dimetilsulfóxido (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (837 mg, 20,9 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos numa atmosfera de azoto. À mistura foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (3,03 g, 19,2 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas e 20 minutos. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 250 g, solvente de eluição: acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=l0/1) para se obter o composto em epígrafe (3,84 g, rendimento: 74,8%) como um sólido castanho pálido. RMN de XH (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; 1,31(3H, s), 1,35(3H, s), 2,00-2, 12 (1H, m) , 2,12(3H, s) , 2,33 (3H, s) , 3,74(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,9 7 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,08(2H, d, J=7 Hz), 6,94(1H d, J=7 Hz), 8,05(1H, d, J=7 Hz). (12b) (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 105]
O 1-óxido de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi) 2,3-dimetilpiridina (3,84 g, 14,4 mmol) obtido no passo (12a) foi 148 misturado com anidrido acético (50 mL, 530 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C durante 1,5 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. Ao resíduo foram adicionados metanol (50 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (20 mL, 100 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter o composto em epígrafe (2,97 g, rendimento: 77,2%) como um sólido castanho. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s), 2,03-2, 14 (1H, m) , 2,10(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,10(2H, d, J=7 Hz), 4,51(2H, d, J=5 Hz), 4, 9 7 (1H, t, J=5 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 8,22(1H, d, J=6 Hz) . (12c) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi) -3- metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 106]
A uma solução de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (1,03 g, 3,85 mmol) obtido no passo 149 (12b) e trietilamina (1,07 mL, 7,7 inmol) em diclorometano (anidro) (20 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (447 pL, 5,78 mmol), gota a gota, a uma temperatura de 1 °C a 4 °C durante 10 minutos sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante uma hora e 25 minutos nas mesmas condições. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi misturado com 2-mercaptobenzimidazole (586 mg, 3.9 mmol) e a mistura foi agitada em metanol (20 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas e 40 minutos. Foi adicionada NH-sílica gel (15 g) à mistura reaccional, a qual foi então concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 20 g, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=l/l, 1/3, acetato de etilo) para se obter uma mistura do composto em epígrafe e 2-mercaptobenzimidazole. A mistura foi ainda purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 30 g, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=50/50, 25/75, acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (771 mg, rendimento: 50,1%) como uma espuma incolor. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s), 2,03-2, 15 (1H, m) , 2,20(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,68(2H, s), 6.9 7(1H, d, J=6 Hz), 7, 06-7,14(2H, m) , 7,35-7,51(2H, 1), 8,23(1H, d, J=6 Hz), 12,60 (1H, s 1). 150 (12d) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 107]
A uma solução de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-ΙΗ-benz imidazole (766 mg, 1,92 mmol) obtido no passo (12c) em tolueno (45 mL)-metanol (5 mL) foi adicionada, gota a gota, a -65 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (459 mg, 1,73 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno (0,5 mL)-metanol (0,5 mL) . A mistura foi agitada nas mesmas condições durante uma hora e 20 minutos. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e clorofórmio (três vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 30 g, solvente de eluição: diclorometano, diclorometano/metanol=20/l). As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas, concentradas para se obter o composto em epígrafe (688 mg, rendimento: 86,2%) como uma espuma castanho-clara. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s), 2,03-2,12 (1H, m) , 2,12(3H, s), 3,75(2H, dd, J=6, 12 Hz), 151 3, 9 8 (2Η, dd, J=4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,69(1H, d, J=14 Hz), 4,78(1H, d, J=14 Hz), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,24-7,34(2H, m), 7,57-7, 70 (2H, m), 8,20(1H, d, J=6 Hz). (12e) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 108]
A uma solução de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (688 mg, 1,66 mmol) obtido no passo (12d) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,65 mL, 1,66 mmol uma vez que a concentração foi considerada como 1,004 M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica duas vezes com etanol. Depois do resíduo ter sido suspenso em éter dietílico, a mistura foi tratada com ultrassons e deixada em repouso. Depois disso, o líquido sobrenadante foi removido. Este processo de lavagem foi repetida mais duas vezes e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (701 mg, rendimento: 96,5%) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,32(3H, s), 1,34(3H, s), 2,04-2,13(1H, m) , 2,17(3H, s) , 3,72-3, 81(2H, m) , 3,98(2H, dd, 152
J=4, 12 Hz), 4,10(2H, d, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,76(1H 7,39- (4-(5,9- d, J=13 Hz), 6,80-6,89(2H, m), 6,94(1H, d, J=5 Hz), 7,47(2H, m), 8,28(1H, d, J=5 Hz). (Exemplo 13) sal de sódio de 2-(( dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 109]
(13a) 5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetanol [Fórmula 110]
HO" (5,58 g, ácido benzeno redondo 8 horas
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol 52,6 mmol), ciclobutanona (3,69 g, 52,6 mmol), p-toluenossulfónico mono-hidratado (550 mg, 2,89 mmol) e (92,9 mL) foi aquecida a refluxo num balão de fundo munido com um tubo de arrefecimento e Dean-Stark durante 153 e 35 minutos. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (1 mL) à mistura reaccional e a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 300 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=l/l). As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico e, em seguida, a mistura foi concentrada para se obter o composto em epígrafe (6,08 g, rendimento: 73,1%) como um óleo amarelo pálido. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,58-1,68 (2H, m) , 1,68- 1,7 7(1H, m) , 2, 07-2,16(4H, m) , 3,32-3,39 (2H, m) , 3,52(2H, dd J=7, 12 Hz), 3,78(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,56(1H, t, J=5 Hz). (13b) 1-óxido de 4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-2,3,5-trimetilpiridina [Fórmula 111]
o- A uma solução de 5, 9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetanol (2,20 g, 13,9 mmol) obtido no passo (13a) em dimetilsulfóxido (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (524 mg, 13,1 mmol uma vez que o teor foi considerado como 60%) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura 154 ambiente durante 45 minutos numa atmosfera de azoto. À mistura foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina (Lote C, 1,94 g, 11,3 mmol) obtido no passo (lld) do exemplo 11, a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas e 50 minutos. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 100 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=l/l, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=20/1) para se obter o composto em epígrafe (1,97 g, rendimento: 59,4%) como um óleo castanho. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,60-1, 71 (2H, m) , 2,07- 2,2 2 (5H, m) , 2,12(3H, s), 2,16(3H, s), 2,30(3H, s), 3,74(2H, dd, J=7, 12 Hz), 3, 7 8(2H, d, J=7 Hz), 3,94(2H, dd, J=4, 12 Hz), 8,05(1H, s) . (13c) (4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 112]
O 1-óxido de 4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-2,3,5-trimetilpiridina (1,97 g, 6,72 mmol) obtido no passo (13b) foi misturado com anidrido acético (20 mL, 212 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C durante 1,5 horas. Depois de arrefecida até à 155 temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. Ao resíduo foram adicionados metanol (20 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (20 mL, 100 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para se obter o composto em epígrafe (1,69 g, rendimento: 85,7%) como um óleo castanho. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,60-1, 70 (2H, m) , 2,08-2,2 5 (5H, m) , 2,18(6H, s), 3,75(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,83(2H, d, J=7 Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,50(2H, d, J=5 Hz), 4,97(1H, t, J=5 Hz), 8,14(1H, s) . (13d) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 113]
A uma solução de (4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (450 mg, 1,53 mmol) obtido no passo (13c) e trietilamina (427 pL, 3,06 mmol) em diclorometano (anidro) (15 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (178 pL, 2,3 mmol), gota a gota, a 156 1 °C a 4 °C durante 10 minutos numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 50 minutos nas mesmas condições. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi misturado com 2-mercaptobenzimidazole (235 mg, 1,56 mmol) e a mistura foi agitada em metanol (20 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos. Foi adicionada NH-sílica gel (15 g) à mistura reaccional, a qual foi então concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 30 g, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=42/58, 22/78, acetato de etilo) ao composto em epígrafe (507 mg, rendimento: 77,9%) como uma espuma incolor. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,60-1, 71 (2H, m) , 2,08-2,2 2(5H, m) , 2,19 (3H, s), 2,28(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,84(2H, d, J=7 Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,69(2H, s), 7, 06-7,19(2H, m) , 7,37-7,56 (2H, 1), 8,18(1H, s), 12,60(1H, s 1). 157 (13e) 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 114]
A uma solução de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (499 mg, 1,17 mmol) obtido no passo (13d) em tolueno (20 mL) -metanol (2 mL) foi adicionada, gota a gota, a -65 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (280 mg, 1,05 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno (1 mL)-metanol (1 mL) . A mistura foi agitada nas mesmas condições durante 55 minutos. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 20 g, solvente de eluição: diclorometano, diclorometano/metanol=20/1). As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico e, em seguida, a mistura foi concentrada para se obter o composto em epígrafe (445 mg, rendimento: 86,1%) como uma espuma incolor. 158 RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,60-1, 70 (2H, m) , 2,06-
(13f) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 115]
Na A uma solução de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7- ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole (445 mg, 1,01 mmol) obtido no passo (13e) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,01 mL, 1,01 mmol uma vez que a concentração foi considerada como 1,004 M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica duas vezes com etanol. Depois do resíduo ter sido suspenso com éter dietílico, a mistura foi tratada com ultrassons e concentrada para se obter o composto em epígrafe (420 mg, rendimento: 89,7%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,58-1, 70 (2H, m), 2,07- 2,2 5(5H, m) , 2,19(6H, s), 3,68-3, 82 (4H, m) , 3,94(2H, dd, J=4, 159 12 Hz), 4,34-4,41 (1H, m), 4, 70-4, 77 (1H, m), 6,82-6, 89 (2H, m) 7, 41-7,47(2H, m) , 8,22(1H, s). (Exemplo 14) sal de sódio de 2-( ( (4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 116]
(14a) 1-óxido de 4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina [Fórmula 117]
A uma solução de ((4R)-2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4- il)metanol (4,87 g, 39,7 mmol) em dimetilsulfóxido (48 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (1,73 g, 39,6 mmol uma vez que o teor foi considerado como 55%) à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (4,8 g, 30,5 mmol), a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 160 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (10,5 g, rendimento: 136%) como um óleo amarelo. RMN de ΤΗ (400 Hz , CDC1 3) δ ppm; 1,40(3H, s), 1,45(3H, s), :3h, s), 2, .54(3H, s) , 3, 93(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,01(1H, dd, 10 Hz) , 4, 07(1H, II TO 5, 10 Hz), 4,17(1H, dd, II σ'* co Hz) , 4,48 (1H, quint, J=6 Hz), 6,65(1H, d, J=8 Hz), 8,15(1H, d, J=8 Hz) . (14b) (4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 118]
O 1-óxido de 4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metoxi)-2,3-dimetilpiridina (10,5 g, 41,5 mmol) obtido no
passo (14a) foi misturado com anidrido acético (20 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante uma hora. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados
metanol (40 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 161 1.5 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi partilhado entre uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (3,77 g, rendimento: 41,9%) como um óleo amarelo. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,41(3H, s), 1,46(3H, s), 2.05 (3H, s), 3,95(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,03(1H, dd, J=5, 10 Hz), 4,11(1H, dd, J=5, 10 Hz), 4,18(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,49(1H, quint, J=6 Hz), 4,65(2H, s), 4,84(1H, sl), 6,71(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=8 Hz) . (14c) 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)- 3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 119]
H°~Vo A uma solução de (4-(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (3,77 g, 14,9 mmol) obtido no passo (14b) e trietilamina (4,15 mL, 29,8 mmol) em tetra-hidrofurano (anidro) (50 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (1,73 mL, 22,4 mmol), gota a gota, sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de azoto e a mistura foi 162 agitada durante 1,5 horas nas mesmas condições. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado. Do resíduo obtido (3,8 g, o rendimento do produto em bruto: 77%) foi retirada uma porção de 1,2 g (3,62 mmol) e dissolvida em etanol (20 mL) e foi ali adicionado 2-mercaptobenzimidazole (598 mg, 3,98 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (580 mg, rendimento: 41,6%) como uma espuma amarelo-clara. RMN de (400 Hz, CD 3OD) δ ppm; 1,37(3H, \—1 to ,3 9(3H, s) 2, 33 (3H, s) , 3 ,94(1H, dd, J: = 6 , 8 Hz), 4,19(1H, dd, J=6, 8 Hz) 4, 32 (1H, dd f J=5, 11 Hz) r 4, 40(1H, dd, J=4 , 11 Hz) , 4,52 4, 60 (1H, m) , 4 , 75(2H, s), 1 , 25(2H, dd, . J=3, 6 Hz) , 7,39 (1H, d J= =8 Hz) , 7,53(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,47( 1H, d, J= 8 Hz) . 163 (14d) 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)- 3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 120]
A uma solução de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (580 mg, 1,5 mmol) obtido no passo (14c) em tolueno-metanol (10:1) (22 mL) foi adicionada, gota a gota, a -50 °C a -60 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (353 mg, 1,33 mmol, uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno-metanol (10:1) (11 mL). A mistura foi agitada nas mesmas condições durante 3 horas. A mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (330 mg, rendimento: 54,8%) como uma espuma amarelo-clara. Este composto foi convertido num sal de sódio de acordo com a operação abaixo e confirmado quanto à sua estrutura. 164 (14e) sal de sódio de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 121]
A uma solução de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (330 mg, 822 pmol) obtido no passo (14d) em etanol (6 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (822 pL, 822 pmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois da mistura ter sido concentrada e ter sido adicionado éter dietílico ao resíduo, a mistura foi tratada com ultrassons. O sólido produzido foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto. O sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (314 mg, rendimento: 90,2%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,30(3H, s), 1,36(3H, s), 2,19 (3H, s), 3,8 0 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,02-4,14(3H, m), 4,37(1H, d, J=14 Hz), 4,43(1H, quint, J=6 Hz), 4,79(1H, d, J=14 Hz), 6,83 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,36 (1H, d, J=6 Hz) . 165 (14f) Isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 122]
A uma solução mista de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (84 mg, 218 pmol) obtido no passo (14c) em tolueno (anidro)(0,5 mL) e água (1,73 pL, 95,9 pmol) foi adicionado L (+)-tartarato de dietilo (32,9 pL, 192 pmol) e agitada a 50 °C durante 15 minutos numa atmosfera de azoto. Foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (28,3 pL, 95,9 pmol) à mistura reaccional e agitada durante mais uma hora. Depois da mistura ter sido arrefecida sobre gelo, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (33,4 pL, 192 pmol) e foi adicionado hidroperóxido de cumeno (121 pL, 654 pmol uma vez que o teor foi considerado como 80%), gota a gota, numa atmosfera de azoto e agitado a 0 °C a temperatura ambiente durante 17 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (45 mg, rendimento: 51,4%) como uma espuma amarelo-clara. Este composto 166 foi convertido num sal de sódio de acordo com a operação abaixo e confirmado quanto à estrutura. (14g) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 123]
A uma solução de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2—(((4—(((4R)—2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (45 mg, 112 pmol) obtido no passo (14f) em etanol (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (112 pL, 112 pmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois da mistura ter sido concentrada e ter sido adicionado éter dietilico ao resíduo, a mistura foi tratada com ultrassons. 0 sólido produzido foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto. O sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (22 mg, rendimento: 46,4%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,30(3H, s), 1, 35(3H, s), 2,19(3H, s) , 3,80 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,02-4,14(3H, m) , 4,3 7(1H, d, J=13 Hz) , 4,42(1H, quint, J=5 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 167 6,83(2Η, dd, J=3, 6 Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,26 (1H, d, J=6 Hz) . HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 αηφχ25 cm), eluente: hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,3 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 31,6 minutos, excesso diastereomérico: 92%de (14h) Isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il) metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 124]
N
H A uma solução de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (170 mg, 441 pmol) obtido no passo (14c) em tolueno (anidro)(1,0 mL) e água (3,5 pL, 194 pmol) foi adicionado D-(-)-tartarato de dietilo (66,6 pL, 389 pmol) e agitada a 50 °C durante 15 minutos numa atmosfera de azoto. À mistura reaccional foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (57,3 pL, 194 pmol) 168 e agitada durante mais uma hora. Depois da mistura ter sido arrefecida sobre gelo, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (67,6 pL, 389 pmol) à mistura reaccional e foi ali adicionado hidroperóxido de cumeno (245 pL, 1,32 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%) , gota a gota, numa atmosfera de azoto e a mistura foi agitada a 0 °C a temperatura ambiente durante 17 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e extraída com acetato de etilo. Depois da camada orgânica ter sido seca sobre sulfato de sódio e o solvente ter sido destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (104 mg, rendimento: 58,7%) como uma espuma amarelo-clara. Este composto foi convertido num sal de sódio de acordo com as operações abaixo e confirmado quanto à estrutura. (14i) Sal de sódio do isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 125]
A uma solução de isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (104 mg, 169 259 μιηοΐ) obtido no passo (14h) em etanol (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (259 pL, 259 pmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois da mistura ter sido concentrada e ter sido adicionado éter dietilico ao resíduo, a mistura foi tratada com ultrassons. O sólido produzido foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto. O sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (99 mg, rendimento: 90%) como um sólido amarelo-claro. RMN de 1H (400 Hz , DMSO-de) δ ppm; 1,30(3H, s), 1,35(3H, s), 2, 19(3H, s) , 3 ,80(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,02-4,14(3H, m) , 4,37(1H, d, J=13 Hz) , 4, 42 (1H, , quint, J=5 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6, 82-6,88(2H, m) , 6 , 93(1H, d, J=6 Hz), 7,38- 7,46(2H, m) , 8, 26(1H, d, J= 6 Hz) . HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 αηφχ25 cm), eluente: hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,3 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 35,9 minutos, excesso diastereomérico: 89%de 170 (Exemplo 15) Um sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 126]
N * Na (15a) Isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 127]
Uma suspensão de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (250 mg, 0,626 mmol) obtido do mesmo modo que nos passos (la) a (le) do Exemplo 1 e D-(-)-tartarato de dietilo (47 pL, 0,275 mmol) em tolueno (anidro) (2,8 mL)-água (1,4 pL, 0,0777 mmol) foi agitada a 50 °C durante 30 minutos numa atmosfera de azoto. Foi ainda adicionado tolueno (anidro) (1,2 mL) à mistura, a qual foi agitada durante 171 30 minutos nas mesmas condições. Foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (37 pL, 0,125 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante uma hora nas mesmas condições. Depois de ter sido arrefecida até à temperatura ambiente e ter sido adicionada N,N-diisopropiletilamina (35 pL, 0,201 mmol) à mistura, a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos sob arrefecimento com gelo. Depois de ter sido adicionado hidroperóxido de cumeno (360 pL, 1,95 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%), gota a gota, a uma temperatura interna de 0 °C a 2 °C durante 5 minutos, a mistura foi agitada a uma temperatura interna de 0 °C a 3 °C durante 4 horas. Depois da reacção ter sido terminada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, foram ali adicionados acetato de etilo e água. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo/metanol = l/0-4/l) . As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (203 mg, teor: 88,9%, rendimento: 69,4%) como uma espuma castanho-clara. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s), 2,13 (3H, s), 3,48(2H, d, J=ll Hz), 3,58(2H, d, J=ll Hz), 4,0 8 (2H, d, J=4 Hz), 4,69(1H, d, J=14 Hz), 4,77(1H, d, J=14 Hz), 4,83(1H, t, J=4 Hz), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,24-7,32(2H, m), 7,58-7,67(2H, m), 8,20(1H, d, J=6 Hz). 172 HPLC : (Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm(|)x25 cm), eluente:
hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 18,9 minutos, excesso enantiomérico: 87%ee (15b) Um sal de sódio do isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 128]
A uma solução de um isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (200 mg, teor: 88,9%, 0,428 mmol) obtido no passo (15a) em etanol (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (428 pL, 0,428 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 minutos nas mesmas condições. Depois da mistura ter sido concentrada e ter sido adicionado etanol ao resíduo, a mistura foi submetida a destilação azeotrópica e 173 suspendida com éter dietílico. A suspensão foi tratada com ultrassons e deixada em repouso. 0 líquido sobrenadante foi removido e, em seguida, o resíduo foi seco para se obter o composto em epigrafe (145 mg, 77, 4% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 0,68(3H, s), 1,11(3H, s), 2,17 (3H, s), 3,48(2H, d, J=ll Hz), 3,58(2H, d, J=ll Hz), 4,06 (2H, d, J=4 Hz), 4,3 7(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, t, J=4 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz). HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 αηφχ25 cm), eluente: hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 18,4 minutos, excesso enantiomérico: 87,4%ee rotação especifica: cxD25'5 = -123, 83 (c=0,5, EtOH) 174 (Exemplo 16) Sal de sódio de isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 129]
Na (16a) Isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 130]
Uma suspensão de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (250 mg, 0,626 mmol) obtido do mesmo modo que nos passos (la) a (le) do Exemplo 1 e L-(+)-tartarato de dietilo (47 pL, 0,274 mmol) em tolueno (anidro) (4,0 mL)-água (1,4 pL, 0,0777 mmol) foi agitada a 50 °C durante 10 minutos numa atmosfera de azoto. Foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (37 pL, 0,125 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 175 uma hora nas mesmas condições. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (35 pL, 0,201 mmol) à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos sob arrefecimento com gelo. Depois de ter sido adicionado hidroperóxido de cumeno (360 pL, 1,95 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%), gota a gota, a uma temperatura interna de 0 °C a 2 °C, durante 5 minutos, a mistura foi agitada a uma temperatura interna de 0 °C a 3 °C durante 4 horas. Depois da reacção ter sido terminada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, foram ali adicionados acetato de etilo e água. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo/metanol=l/0-4/l). As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (208 mg, teor: 90,9%, rendimento: 72,7%) como uma espuma castanho-clara. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s) , 2,13 (3H, s), 3, 48 (2H, d, J=ll Hz), 3,58(2H, d, J=ll Hz), 4,08 (2H, d, J=4 Hz), 4,68(1H, d, J=14 Hz), 4,77(1H, d, J=14 Hz), 4,83(1H, t, J=4 Hz), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7, 22-7,32 (2H, m), 7,57-7,68(2H, m), 8,20(1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 αηφχ25 cm), eluente: hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) 176 (Resultados da análise): tempo de retenção: 15,2 minutos, excesso enantiomérico: 84,2%ee (16b) Um sal de sódio do isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 131]
N * Na A uma solução de isómero óptico (tempo de retenção curto) do 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin- 2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (206 mg, teor: 90,9%, 0,451 mmol) obtido no passo (16a) em etanol (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (451 pL, 0,451 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 15 minutos nas mesmas condições. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada e ter sido adicionado etanol ao residuo, a mistura foi submetida a destilação azeotrópica e suspendida com éter dietilico. A suspensão foi tratada com ultrassons e deixada em repouso. O liquido sobrenadante foi removido e, em seguida, o residuo foi seco para se obter o composto em epígrafe (126 mg, 63,9% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 177 RMN de 2Η (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s), 2,17 (3H, s), 3,48(2H, d, J=ll Hz), 3,58(2H, d, J=ll Hz), 4,0 6 (2H, d, J=4 Hz), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, t, J=4 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm(])x25 cm), eluente:
hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise) : tempo de retenção: 15,8 minutos, excesso enantiomérico: 85,0%ee rotação especifica: aD26,3 = +116 , 94 (c=0,5, EtOH) 178 (Exemplo 17) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 132]
Na (17a) Isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 133]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-(1,5, 9- trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazole (300 mg, 679 pmol) obtido separadamente do mesmo modo que o descrito nos passos (10a) a (lOd) do Exemplo 10 em tolueno (anidro)(1,5 mL)-água (1,47 pL, 81,5 pmol) foi adicionado L-(+)-tartarato de dietilo (51,2 pL, 299 pmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto. Foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (40,1 pL, 136 pmol) e a mistura resultante foi agitada durante mais uma hora. Depois de ter sido arrefecida sobre gelo e ter sido 179 adicionada N,N-diisopropiletilamina (37,8 pL, 217 pmol), e ter sido adicionado hidroperóxido de cumeno (376 pL, 2,04 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%) , gota a gota, numa atmosfera de azoto, a mistura foi agitada a 0 °C a à temperatura ambiente durante 5,5 horas. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (256 mg, rendimento: 82,4%) como uma espuma amarelo-clara. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,85(2H, t, J=5 Hz), 2,01 (2H, t, J=5 Hz), 2,12-2,21(1H, m), 2,21(3H, s), 3,66- 3,78(4H, m) , 3,86(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4, 06-4, 24 (4H, m), 4,6 4 (1H, d, J=14 Hz), 4,83(1H, d, J=14 Hz), 6,77(1H, d, J=6 Hz), 7,26-7,40(2H, m), 7,50-7,80(2H, 1), 8,32(1H, d, J=6 Hz). 180 (17b) Um sal de sódio do isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3- ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 134]
N * Na A uma solução de isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi) piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (256 mg, 599 pmol) obtido no passo (17a) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (559 pL, 559 pmol) à temperatura ambiente, a qual foi agitada durante 30 minutos. Depois da mistura ter sido concentrada e ter sido adicionado éter dietilico ao residuo, a mistura foi tratada com ultrassons. O sólido produzido foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto. O sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (147 mg, rendimento: 54,8%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz , DMSO-de) δ ppm; 1,74-: L, 86(4H, m) , 2, . 08 1H, m) , 2,18(3H, s) , 3,50-3, 62 ( 4H, m) , 3, 76-3,84 (2H, m) 2H, CM \—1 II •"D τί T3 Hz) , 4,11(2H, d, • J=7 Hz), 4,37(1H, d Hz) , 4,81(1H, d, J=13 Hz) , 6 , 80- -6, 92(2H, . m) , 6,93(1H, d lz) , 7,38-7,48(2H, m) , 8 ,25(1H, d, J= 6 Hz) . 181 HPLC :
OD-H (fabricada por Daicel cm(J>x25 cm), eluente: 0,6 mL/min, Detecção: UV (Condições) coluna: CHIRALCEL Chemical Industries Ltd.)(0,46 hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 29,6 minutos, excesso enantiomérico: 85,8%ee (Exemplo 18) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 135]
N * Na (18a) Isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole 182 [Fórmula 136]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-(1,5,9- trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)tio)-1H-benzimidazole (150 mg, 340 pmol), o qual foi obtido separadamente do mesmo modo que o descrito nos passos (10a) a (lOd) do Exemplo 10, em tolueno (anidro) (1,5 mL)-água (1,35 pL, 74,8 pmol) foi adicionado D-(-)-tartarato de dietilo (51,2 pL, 299 pmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto. Foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (44,2 pL, 150 pmol) e a mistura resultante foi agitada durante mais uma hora. Depois da mistura ter sido arrefecida sobre gelo, ter sido adicionada N,N-diisopropiletilamina (39,1 pL, 224 pmol) e ter sido adicionado hidroperóxido de cumeno (188 pL, 1,02 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%) , gota a gota, numa atmosfera de azoto, a mistura foi agitada a 0 °C a à temperatura ambiente durante 7 horas. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (68 mg, rendimento: 43,7%) como uma espuma amarelo-clara. 183 RMN de λΕ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,85(2H, t, J=5 Hz), 2,01 (2H, t, J=5 Hz), 2,12-2,22(1H, m), 2,21(3H, s), 3,66- 3,78 ( 4H, m) , 3,89(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4, 06-4, 26 ( 4H, m) , 4,65( 1H, d, J=14 Hz), 4,83(1H, d, J=14 Hz), 6,79(1H, d, J=6 Hz), 7,28-7, 42 (2H, m) , 7,50-7, 80 (2H, 1), 8,33(1H, d, J=6 Hz). (18b) Sal de sódio do isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3- ilmetoxi)piridin—2—il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 137]
A uma solução de isómero óptico (tempo de retenção longo) do 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (68 mg, 149 pmol) obtido no passo (18a) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (149 pL, 149 pmol) à temperatura ambiente, a qual foi agitada durante 30 minutos. Depois da mistura ter sido concentrada e ter sido adicionado éter dietilico ao resíduo, a mistura foi tratada com ultrassons. O sólido resultante foi recolhido por filtração numa atmosfera de azoto. O sólido foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (36 mg, rendimento: 54,8%) como um sólido amarelo-claro. 184 RMN de TH (400 Hz, DMSO -d6) δ ppm; 1, 77(2H, t, hO II Hz) 1, 83 (2H, t, J = 6 Hz ) , 2 , 08-2 , 23 (1H, m) , 2 ,17(3H, s ) , 3 , 50 3, 60 (4H, m) f 3, 76- 3,86 ( 2H, m) , 4, 02(2H, d d d II hU 12 Hz) 4, 11 (2H, d, J=7 Hz) , 4,37 (1H, d, J= = 13 Hz), 4, 81(1H, d, J=13 Hz) 6, 85 (2H, dd, J= 3, 6 Hz) , 6,93 i (1H, d, J=6 Hz), r 7,42(1H, dd, J=3 6 Hz ), 8, . 26 ( 1H, d, J= = 6 Hz) 1 ^ HPLC : (Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm(])x25 cm), eluente:
hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 36,7 minutos, excesso enantiomérico: 36%ee (Exemplo 19) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 138]
185 (19a) Isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (Fórmula 139]
Uma solução de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (444 mg, 1,07 mmol) obtido separadamente do mesmo modo que o descrito nos passos (11a) a (llg) do Exemplo 11 e D-(-)-tartarato de dietilo (80,6 pL, 0,471 mmol) em tolueno (anidro) (2,22 mL)-água (2,3 pL, 0,128 mmol) foi agitada a 50 °C durante 10 minutos numa atmosfera de azoto. Foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (63,2 pL, 0,214 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante mais uma hora nas mesmas condições. Depois da mistura ter sido arrefecida à temperatura ambiente e ter sido adicionada N,N-diisopropiletilamina (59,6 pL, 0,342 mmol), a mistura resultante foi arrefecida até 0 °C. Depois de ter sido adicionado hidroperóxido de cumeno (611 pL, 3,31 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%), gota a gota, durante 5 minutos a 0 °C a 2 °C, a mistura foi agitada a 0 °C a 7 °C durante 3 horas e 35 minutos numa atmosfera de azoto. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em 186 coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 20g, solvente de eluição: diclorometano, diclorometano/metanol=20/l) . As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas para se obter o composto em epígrafe (388 mg, rendimento: 84,4%) como uma espuma incolor. RMN de aH (400 Hz, DMSO- -d6) δ ppm; 1, 32 (3H , s) , 1,36(3H, s) 2,02-2,13(1H, m) , 2,16(3H, s), 2,20(3H, s) , 3, 74- -3, 85(4H, m) 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4, 70(1H, d, J=14 Hz) , 4, 79(1H, d J=14 Hz), 7, 26-7, 34 (2H, m) , 7, 59-7, 70 (2H, m) , 8,18(1H, s) . HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 αηφχ25 cm), eluente: hexano/etanol=l/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 17,8 minutos, excesso enantiomérico: 94,4%ee 187 (19b) Sal de sódio do isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 140]
A uma solução do isómero óptico (tempo de retenção longo) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (379 mg, 0, 882 mmol) obtido no passo (19a) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (878 pL, 0, 882 mmol uma vez que a concentração foi considerada como 1,004 M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com etanol. O resíduo foi suspenso em éter dietílico, tratado com ultrassons, concentrado para se obter o composto em epígrafe (365 mg, rendimento: 91,7%) como um sólido branco. RMN de (400 Hz, DMSO -d6) δ ppm; 1, 33(3H, s), 1,36(3H, s) 2,03-2,13(1H, m) , 2,20 (3H, s), 2,21(3H, s), 3, 76-3, 88 (4H, m) 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,3 8(1H, d, J=13 Hz), 4, 75(1H, d J=13 Hz), 6, 81 -6,90 (2H, m) , 7,40-7,47(2H, m) , 8,23( 1H, s) . 188 HPLC : (Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cm(|)x25 cm), eluente:
hexano/etanol=l/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 17,0 minutos, excesso enantiomérico: 94,9%ee rotação especifica: oíd27,4 = -76,29 (c=0,5, EtOH) (Exemplo 20) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 141]
(20a) Isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole 189 [Fórmula 142]
Uma solução de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5- il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (591 mg, 1,43 mmol) obtido separadamente do mesmo modo que o descrito nos passos (Ha) a (llg) do Exemplo 11 e L-(+)-tartarato de dietilo (108 pL, 0,629 mmol) em tolueno (anidro) (2,96 mL)-água (3,09 pL, 0,172 mmol) foi agitada a 50 °C durante 5 minutos numa atmosfera de azoto. Foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (84,4 pL, 0,286 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante uma hora nas mesmas condições. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente e ter sido adicionada N,N-diisopropiletilamina (79,7 pL, 0,458 mmol), a mistura resultante foi arrefecida até 0 °C. Depois de ter sido adicionado hidroperóxido de cumeno (816 pL, 4,42 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%), gota a gota, durante 10 minutos a 0 °C a 1 °C, a mistura foi agitada durante 3 horas e 10 minutos nas mesmas condições. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 20g, solvente de eluição: diclorometano, diclorometano/metanol=20/l). As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas 190 para se obter o composto em epígrafe (498 mg, rendimento: 81,1%) como uma espuma incolor. RMN de (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s), 2,02-2,12(1H, m) , 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 3, 74-3, 84 (4H, m) , 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,70(1H, d, J=14 Hz), 4,79(1H, d, J=14 Hz), 7, 26-7, 34(2H, m) , 7, 58-7, 70 (2H, m) , 8,18(1H, s). HPLC:
(Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 αηφχ25 cm), eluente: hexano/etanol=l/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise) : tempo de retenção: 14,6 minutos, excesso enantiomérico: 95,4%ee (20b) Sal de sódio do isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 143]
A uma solução de isómero óptico (tempo de retenção curto) do 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-191 dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole (480 mg, 1,12 mmol) obtido no passo (20a) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,12 mL, 1,12 mmol uma vez que a concentração foi considerada como 1,004 M) à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com etanol. O resíduo foi suspenso em éter dietílico, a suspensão foi tratada com ultrassons, concentrada para se obter o composto em epígrafe (447 mg, rendimento: 88,4%) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,03-2,14(1H, m) , 2,21(6H, s), 3, 76-3,87 (4H, m) , 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,3 9 (1H, d, J=13 Hz), 4,74(1H, d, J=13 Hz), 6,82- 6,90(2H, m), 7,40-7,48(2H, m), 8,23(1H, s). HPLC: (Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 αηφχ25 cm), eluente:
hexano/etanol=l/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, Detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise): tempo de retenção: 14,4 minutos, excesso enantiomérico: 95,4%ee (Exemplo 21) sal de sódio de 2-(((4-(6,10-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole 192 [Fórmula 144]
(21a) 6,10-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetanol [Fórmula 145]
HO °0
Foi repetido o mesmo processo que no passo (9d) do Exemplo 9, utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol e ciclopentanona para se obter o composto em epígrafe (2,8 g, rendimento: 87%) como um óleo amarelo. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm;1,51-1,55(1H, m) , 1,62- 1, 72(4H, m), 1,83-1, 9 4(4H, m), 3, 73-3,80 (4H, m) , 3, 99(2H, dd, J=4, 12 Hz) . 193 (21b) sal de sódio de 2-(((4-(6,10-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 146]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6 f) do Exemplo 6, utilizando 6,10-dioxaespiro[4.5]dec-8- ilmetanol obtido no passo (21a) para se obter o composto em epígrafe (180 mg, rendimento total:8,1%) como um sólido amarelo-claro . RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,52-1,62 (4H, m) , 1,75- 1,86(4H, m) , 2,08-2,16(1H, m) , 2,17(3H, s), 3, 72-3, 82 (2H, m) , 3,92-4, 02 (2H, m), 4,09(2H, d, J=7 Hz), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27(1H, d, J=6 Hz). 194 (Exemplo 22) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 147]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (21a) e (21b) do Exemplo 21, utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol e ciclobutanona para se obter o composto em epígrafe (265 mg, rendimento total: 6,2%) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,58-1, 70 (2H, m) , 2,06- 2,22(5H, m) , 2,17(3H, s), 3,66-3, 76(2H, m) , 3,86-3, 96 (2H, m) , 4,07(2H, d, J=6 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,85 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,44(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,26 (1H, d, J=6 Hz) . 195 (Exemplo 23) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-l,3- dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 148]
(23a) (2,2-dietil-l,3-dioxan-5-il)metanol [Fórmula 149]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (9d) do Exemplo 9, utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol e 3-pentanona para se obter o composto em epígrafe (1,5 g, rendimento: 46%) como um óleo amarelo-claro. RMN de TH (400 Hz, CDC13) δ ppm;0,8 7(3 H, t, J=7 Hz 0,88(3H, t, J=7 Hz), 1,46-1,51(1H, m) , 1,70 (2H, q* J=7 Hz 1,78(2H, q, J=7 Hz), 3, 70-3,88 (4H, m) , 3,96-4,10(2H, m) . 196 (23b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 150]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6f) do Exemplo 6, utilizando (2,2-dietil-l,3-dioxan-5-il)metanol obtido no passo (23a) para se obter o composto em epígrafe (164 mg, rendimento total: 9,7%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO- 1, 63 (2H, q* J= 7 Hz), 1, 70(2H, 2, 18 (3H, S) t 3 ,50-3, 8 0(2H, m), J= 7 Hz) , 4, 37 P \—1 J=13 Hz), dd r J=3, 6 Hz ;), 6,92 (1H, d, J= 8, 26 (1H, d, J= =6 Hz) . d6) δ ppm;0,80(6H, t, J=7 Hz), q, J=7 Hz), 2,01-2,12(1H, m), 3,94-4,20(2H, m), 4,12(2H, d, 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6,84(2H, =6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 197 (Exemplo 24) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 151]
(24a) (1-meti1-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol [Fórmula 152]
OV-OH
éR
Uma mistura de pentaeritritol (15 g, 110 iranol) , ortoacetato de trietilo (20,2 mL, 110 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (947 mg, 5,5 mmol) foi agitada a 100 °C durante 30 minutos. A temperatura da mistura foi ainda aumentada até 130 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina (1,53 mL, 11 mmol) e a mistura reaccional foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (8,5 g, rendimento: 48,2%) como um sólido amarelo-claro. 198 RMN de TH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,47(3H, s), 3,46(2H, d, J=4 Hz), 4,02(6H, s) . (24b) 1-óxido de 2,3-dimetil-4 ((1 metil 2,6,7 trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridina [Fórmula 153]
A uma solução de (l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol (4,5 g, 28,1 mmol) obtido no passo (24a) em dimetilsulfóxido (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio, em óleo (1,29 g, 29,5 mmol uma vez que o teor foi considerado como 55%) à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (3,99 g, 25,3 mmol), o qual foi agitado a 60 °C durante 3 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (7,46 g, rendimento: 81%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 1,50(3H, s), 2,20 (3H, s), 2,54(3H, s), 3,7 7(2H, s), 4,15(6H, s), 6,53(1H, d, J=6 Hz), 8,14(1H, d, J=6 Hz) . 199 (24c) (3-meti1-4-((1-meti1-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4- il)metoxi)piridin-2-il)metanol [Fórmula 154]
Uma mistura de 1-óxido de 2,3-dimetil-4-((l-metil-2,6, 7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridina (6,4 g, 22,8 mmol) obtido no passo (24b) e anidrido acético (20 mL) foi agitada a 80 °C durante uma hora. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reaccional foi concentrada e foi adicionado acetato de etilo ao resíduo. A mistura foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo resultante (sólido) foi lavado com éter dietílico e recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (1,5 g, rendimento: 28,7%) como um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,50(3H, s), 2,04(3H, s), 3,80(2H, s), 4,15(6H, s), 4,65(2H, s), 4,77(1H, s 1), 6,60(1H, d, J=6 Hz), 8,2 9 (1H, d, J=6 Hz). 200 (24d) 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7 trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 155]
A uma solução de (3-metil-4-((1-metil-2,6, 7- trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metanol (0,37 g, 1,32 mmol) obtido no passo (24c) e trietilamina (0,368 mL, 2,64 mmol) em tetra-hidrofurano (anidro, 20 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (153 pL, 1,98 mmol), gota a gota, numa atmosfera de azoto a 1 °C a 4 °C. A mistura resultante foi agitada nas mesmas condições durante 1,5 horas. Além disso, foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole (204 mg, 1,52 mmol) à mistura e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (230 mg, rendimento: 40,9%) como uma espuma amarelo-clara. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,50(3H, s), 2,27(3H, s), 3, 8 0 (2H, s), 4,15(6H, s), 4,38(2H, s), 6,65(1H, d, J=6 Hz), 7,15-7,21(2H, m), 7,36-7,68(2H, m), 8,35(1H, d, J=6 Hz). 201 (24e) 2-(((3-meti1-4-((1-meti1-2,6,7 trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 156]
A uma
c o solução de 2-(((3-metil-4-((1-metil-2,6,7 trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)tio)-lH- benzimidazole (230 mg, 556 ymol) obtido no passo (24d) em tolueno-metanol (10:1) (20 mL) foi adicionada, gota a gota, numa atmosfera de azoto a -50 °C a -60 °C durante 5 minutos, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (133 mg, 0,5 mmol uma vez que o teor foi considerado como 65%) em tolueno-metanol (10:1) (5 mL) e a mistura foi agitada nas mesmas condições durante 3,5 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a qual foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol) para se obter o composto em epígrafe (143 mg, rendimento: 59,9%) como uma espuma amarelo-clara. RMN de 1R (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,50(3H, s), 2,17(3H, s),
202 (24f) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 157]
A uma solução de 2-(((3-metil-4-((l-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)piridin-2- il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (143 mg, 333 pmol) obtido no passo (24e) em etanol (5 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (333 pL, 333 pmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 0,5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em etanol. Depois disso, foi adicionado éter dietílico à solução e submetida a ultrassons. O sólido produzido foi filtrado numa atmosfera de azoto e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (150 mg, rendimento: 100%) como um sólido amarelo-claro . RMN de 1h (400 Hz, DMSO- -de) δ ppm; 1 ,33(3H, s), 2,19 (3H, s) 3, 92(2H, s) , 4,04(6H, s) , 4,35(1H, d, J=15 Hz), 4,82(1H, d J= = 15 Hz) , 6,82 -6,87(3H, m) , 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,2 6(1H, d J= = 6 Hz) . 203 (Exemplo 25) sal de sódio de 2-(((4-(1,5-dioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 158]
(25a) l,5-dioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetanol [Fórmula 159]
HO
O
Foi repetido o mesmo processo que no passo (la) do Exemplo 1, utilizando 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol e ciclo-hexanona para se obter o composto em epígrafe (2,26 g, rendimento: 65%) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΤΗ ( 400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,3 7-1, 46 (2H, m) , 1,47-1,57(4H, m) , 1,68-1, 76 (2H, m) , 1, 77-1, 90 (3H, m) , 3,74-3,81(4H, m) , 4,0 2(2H, dd, J=4, 12 Hz). 204 (25b) sal de sódio de 2-(((4-(1,5-dioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 160]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6 f) do Exemplo 6, utilizando 1,5-dioxaespiro[5.5]undec-3- ilmetanol obtido no passo (25a) para se obter o composto em epígrafe (125 mg, rendimento total: 8,4%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,30-1, 48 (6H, m) , 1,64- 1,76(4H, m) , 2,06-2,15(1H, m) , 2,18(3H, s), 3, 73-3, 82 (2H, m) , 3,96-4, 03 (2H, m), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,44(1H, d, J=13 Hz), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6,90-6,98(3H, m), 7,47(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz) . 205 (Exemplo 26) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)oxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 161]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6f) do Exemplo 6, utilizando 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ol obtido no passo (9a) para se obter o composto em epígrafe (530 mg, rendimento total: 18%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,34(3H, s), 1,40(3H, s), 2,23(3H, s), 3,79(2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,12(2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,39 (1H, d, J=13 Hz), 4, 46-4,54 (1H, m) , 4,82(1H, d, J=13 Hz), 6,86-6, 94 (3H, m) , 7, 42-7, 48 (2H, m), 8,23(1H, d, J=6 Hz). 206 (Exemplo 27) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxaes-piro[4.5]dec-8-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 162]
Na (27a) 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol [Fórmula 163]
9a, utilizando se obter o como um óleo
Foi repetido do mesmo modo que no Exemplo monoetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona para composto em epígrafe (2,6 g, rendimento: 79%) amarelo-claro. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,53-1, 71 (4H, m) , 1, 77-1, 93 (4H, m) , 3, 75-3,85 (1H, m) , 3,93-3,96 (4H, m) . 207 (27b) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 164]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6f) do Exemplo 6, utilizando 1, 4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol obtido no passo (27a) para se obter o composto em epígrafe (230 mg, rendimento total: 7,3%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm;1,57-1,94(8H, m), 2,17(3H, s), 3,8 7 ( 4H, s), 4,35( 1H, d, J=13 Hz), 4, 62-4, 68 (1H, m) , 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,23(1H, d, J=6 Hz). 208 (Exemplo 28) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 165]
Na (28a) 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etanol [Fórmula 166]
A uma solução de 2-(hidroximetil)butano-1,4-diol (3,4 g, 28,3 mmol) obtido de acordo com o método descrito em J.Med.Chem.,30(9),1636-1642(1987) em acetona (30 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (244 mg, 2,83 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 15 horas. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina (394 pL, 2,83 mmol) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se 209 obter o composto em epígrafe (1,0 g, rendimento: 22%) como um óleo amarelo-claro. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 42 (6H, s), 1,54-1,62 (2H, m) , 1, 90-2, 02 (1H, m), 3,58-3, 76 (4H, m), 3,94(2H, dd, J=4, 12 Hz) . (28b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 167]
Foi repetido o mesmo processo gue nos passos (6d), (6e) e (6f) do Exemplo 6, utilizando 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etanol obtido no passo (28a) para se obter o composto em epígrafe (58 mg, rendimento total: 2,0%) como um sólido amarelo-claro . RMN de 2H (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm;l,28(3H, s), 1,34(3H, s), 1,64-1, 72(2H, m) , 1, 83-1, 92 (1H, m) , 2,16(3H, s), 3,54-3,63(2H, m) , 3,83(2H, dd, J=4, 16 Hz), 4, 06(2H, t, J=6 Hz), 4,38(1H J=13 Hz) , 4, 75(1H, d, J=13 Hz) , 6,85(2H, dd, J=3, 6 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, J=6 Hz) . 210 (Exemplo 29) sal de sódio de 2-(((4-((l-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 168]
(29a) (l-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol [Fórmula 169]
Foi repetido do mesmo modo que no Exemplo 24, utilizando ortopropionato de trietilo (15 g, 110 mmol) para se obter o composto em epígrafe (14 g, rendimento: 73%) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm;0,96(3H, t, J=7 Hz), 1,71(2H, q, J=7 Hz), 3,47(2H, d, J=4 Hz), 4,02(6H, s). 211 (29b) sal de sódio de 2-(((4-( (l-etil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 170]
Foi repetido do mesmo modo que no Exemplo 24, utilizando (l-etil-2,6, 7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol obtido no passo (29a) para se obter o composto em epígrafe (145 mg, rendimento total: 1,7%) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMSO-de) δ ppm;0,86(3H, rt C-l II Hz) 1,59(2H, q, II >"0 Hz), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, S) 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,82( 1H, d, J=13 Hz), 6,80- -6,90(3H, m) 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,26 (1H, d, J=6 Hz) . 212 (Exemplo 30) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 171]
(30a) 2-(2-meti1-1,3-dioxan-2-il)etanol [Fórmula 172]
HO
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (8a) e (8b) do Exemplo 8, utilizando acetoacetato de etilo para se obter o composto em epígrafe (5,4 g, rendimento total: 49%) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm;l,49(3H, s), 1,91(2H, t, J=6 Hz), 1, 90-2, 40 (2H, m) , 3,00(1H, t, J=6 Hz), 3,8 0-4, 06 ( 6H, m) . 213 (30b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-l,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 173]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (8c) a (8g) do Exemplo 8, utilizando 2-(2-metil-l,3-dioxan-2-il)etanol obtido no passo (30a) para se obter o composto em epígrafe (113 mg, rendimento total: 2,5%) como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm;l,39(3H, s), 1,46-1,70(2H, m), 2,12-2,19(2H, m) , 2,16(3H, s), 3, 76-3, 90 (4H, m) , 4,11(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,82-6, 92 (2H, m) , 6, 9 0 (1H, d, J=6 Hz), 7, 38-7, 48 (2H, m) , 8,24(1H, d, J=6 Hz) . 214 (Exemplo 31) sal de sódio de 2-(((4-(2-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 174]
Foi repetido do mesmo modo que no Exemplo 28, utilizando ciclobutanona para se obter o composto em epígrafe (80 mg, rendimento total: 0,8%) como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm;l, 5 7-1,6 7 (4H, m) , 1,86- 1,96(1H, m) , 2,05-2, 18(4H, m), 2,16(3H, s), 3,40- -3,50(2H, m) , 3,82(2H, dd, J=4, 11 Hz), 4,06(2H, t, J=7 Hz), 4,38( 1H, d, J=13 Hz), 4, 78(1H, d, J=13 Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 6,90(1H, d, J=6 Hz) , 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,26(1H, d, J=6 Hz) . 215 (Exemplo 32) sal de sódio de 2-(((4-(1,3-dioxan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 175]
(32a) 2-((benziloxi)metil)-l,3-dioxano [Fórmula 176]
Uma mistura de benziloxiacetaldeído (3,6 g, 24 mmol), 1,3-propanodiol (5,2 mL, 72 mmol), ortoformato de trietilo (4 mL, 24 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (414 mg, 2,45 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina (669 pL, 4,8 mmol), a qual foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (2,9 g, rendimento: 58%) como um óleo amarelo-claro. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm;l,22(lH, t, J=7 Hz), 2,04-2,20(1H, m), 3,49(2H, d, J=4 Hz), 3,80(2H, dt, J=2, 12 Hz),
216 (32b) 1,3-dioxan-2-ilmetanol [Fórmula 177] A uma solução de 2-((benziloxi)metil)-1,3-dioxano (2,9 g, 13,9 mmol) obtido no passo (32a) em metanol (50 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão ( 760 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio durante 2 dias. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etilo. Depois disso, o solvente do filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter um produto em bruto do composto em epígrafe (860 mg, rendimento: 52,4%) como um óleo amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, ,34- -1,44(1H, m) , 1/ .86(1H t, J=5 Hz), 2, 04-2,20(1H, m) , 3,60(2H, dd, J=4, 6 Hz) , 3, 82 (2H dt, J=2, 12 Hz) , 4,15(2H, dd, J=5, 11 Hz ) , 4,66(1H, t, J=5 Hz) . 217 (32c) sal de sódio de 2-(((4-(1,3-dioxan-2-ilmetoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 178]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6f) do Exemplo 6, utilizando 1,3-dioxan-2-ilmetanol obtido no passo (32b) para se obter o composto em epígrafe (148 mg, rendimento total:10%) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33-1, 42(1H, m) , 1,84- 1,98(1H, m) , 2,16(3H, s), 3, 74-3, 84 (2H, m) , 3, 98-4, 08(4H, m) , 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 4,92(1H, t, J=4 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,25 (1H, d, J=6 Hz) . 218
(Exemplo 33) sal de sódio de 2-(((3-metil-4 dioxan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H
[Fórmula 179] ((2-metil-l,3-benzimidazole
(33a) (2-meti1-1,3-dioxan-2-il)metanol [Fórmula 180] HO^X?
Foi repetido o mesmo processo que nos passos do Exemplo 32, utilizando l-benziloxi-2-propanona o composto em epígrafe (1,51 g, rendimento total: óleo amarelo-claro. m) , RMN de (400 Hz, 3,53 (2H, d, J=6 Hz), CDCI3) δ ppm; 3,86-4,06(4H, 1,43(3H, m) . s) , (32a) e (32b) para se obter 37%) como um 1,92-2,20(2H, 219 (33b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l, 3-dioxan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 181]
N N
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6f) do Exemplo 6, utilizando (2-metil-l,3-dioxan-2-il)metanol obtido no passo (33a) para se obter o composto em epígrafe (220 mg, rendimento total: 8,6%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΧΗ (40 0 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,45(3H, s), 1,5 7-
1,67(2H, m), 2, 19(3H, s), 3,88(4H, t, II •o Hz), 4,09(2H, 4,36(1H, d, J=13 Hz) , 4,8 0(1H, d, J=13 Hz) , 6,84(2H, dd, 6 Hz), 6, 98 (1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H J=6 Hz) . 220 (Exemplo 34) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 182] í T 'M'
Na
N
(34a) 2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etanol [Fórmula 183] IX,
HO
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (8a) e (8b) do Exemplo 8, utilizando acetoacetato de etilo e 2,2-dimetil-l, 3-propanodiol para se obter o composto em epígrafe (7,3 g, rendimento total: 55%) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,81(3H, s), 1, 16(3H, s) 1,44(3H, s), 1, 93(2H, t, J=6 Hz), 3,06(1H, t, J=6 Hz) 3,42(2H,d, J=12 Hz), 3,68(2H, d, J=12 Hz), 3,82-3,92(2H, m). 221 (34b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 184]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6 f) do Exemplo 6, utilizando 2-(2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etanol obtido no passo (34a) para se obter o composto em epígrafe (196 mg, rendimento total: 7,2%) como um sólido amarelo-claro.
RMN de "H (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,83 (3H, s), 0,94 (3H s), 1,38(3H, s), 2,12-2,20 (2H, m), 2,16(3H, s), 3,39(2H, d J=ll Hz), 3,51 (2H, d, J=ll Hz), 4,13(2H, t, J=3 Hz), 4,38(1H, d J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz) 6, 8 8(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d J=6 Hz) . 222 (Exemplo 35) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(6-metil-5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 185]
(35a) 2-(6-meti1-5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-il)etano1 [Fórmula 186]
HO'
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (8a) e (8b) do Exemplo 8, utilizando acetoacetato de etilo e 1,1-bis(hidroximetilciclopropano) para se obter o composto em epígrafe (2,9 g, rendimento total: 36%) como um óleo amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,38(2H, t, J=6 Hz), 0,62 (2H, t, J=6 Hz), 1,54(3H, s), 1,96(2H, t, J=6 Hz), 3,04(1H, t, J=6 Hz), 3, 16 (2H, d, J=12 Hz), 3,84-3,92 (2H, m) , 4,20(2H, d, J=12 Hz) . 223 (35b) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(6-metil-5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 187]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6f) do Exemplo 6, utilizando 2-(6-metil-5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-il)etanol obtido no passo (35a) para se obter o composto em epígrafe (163 mg, rendimento total: 5,5%) como um sólido amarelo-claro. RMN 1,46(3H, J=11 Hz), J=13 Hz) , 6,91(1H, de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,34-0,50 (4H, m) , s), 2,18(3H, s), 2,22(2H, t, J=6 Hz), 3,45(2H, d, 3,76 (2H, d, J=ll Hz), 4,16(2H, t, J=7 Hz), 4,39(1H, d, 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,86(2H, dd, J=3, 6 Hz), d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz) . 224 (Exemplo 36) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 188]
\\ N
(36a) 2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxan-2-il)etanol [Fórmula 189]
HO
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (8a) e (8b) do Exemplo 8, utilizando 4-metoxiacetoacetato de metilo para se obter o composto em epígrafe (4,5 g, rendimento total: 34%) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,58-1, 70 (1H, m) , 1,8 0- 1,96(1H, m) , 2, 03(2H, t, J=6 Hz), 2, 86(1H, t, J=6 Hz) , 3,43(3H, s), 3,62(2H, s), 3, 76-3,84 (2H, m) , 3,90-4, 04 (4H, m) . 225 (36b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 190]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6 f) do Exemplo 6, utilizando 2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxan-2-il)etanol obtido no passo (36a) para se obter o composto em epígrafe (304 mg, rendimento total: 7,0%) como um sólido amarelo-claro. RMN de 2H (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,50- 1, 70 (2H, m) 2,16(3H, s) , 2,20(2H, t, J=7 Hz), 3,29(3H, s), 3,52(2H, s) 3,80-3,90(4H, m) , 4,09(2H, t, J=7 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz) 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,87(1H, d J=6 Hz), 7,41(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). 226 (Exemplo 37) sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 191]
(37a) Cloridrato de ciclopropanocarboxiimidato de metilo [Fórmula 192] 0"
NH HC1
Numa mistura de ciclopropanocarbonitrilo (15 g, 224 mmol), éter dietílico (200 mL) e metanol (10 mL) foi injectado cloreto de hidrogénio sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Depois do solvente da mistura reaccional ter sido destilado sob pressão reduzida, foi adicionado éter dietílico ao resíduo e o sólido produzido foi recolhido por filtração sob atmosfera de azoto para se obter o composto em epígrafe (29 g, rendimento: 95,5%) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,10-1,24 (4H, m) , 2,06- 2,3 8(1H, m) , 3,99(3H, s), 10,8(1H, s 1), 12,1(1H, s 1). 227 (37b) (trimetoximetil)ciclopropano [Fórmula 193]
A uma solução de cloridrato de ciclopropanocarboxiimidato de metilo (17,4 g, 128 mmol) obtido no passo (37a) em n-hexano (75 mL), foi adicionado metanol (25,9 mL, 640 mml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 dias. O cloreto de amónio precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um produto em bruto do composto em epigrafe (7,5 g, rendimento: 40%) como um óleo amarelo-claro. RMN de TH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,47-0,56 (2H, m) , 0,58-0,67(2H, m), 0,84-0,94(1H, m), 3,29(9H, s). (37c) il)metanol (l-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4- [Fórmula 194]
do Exemplo 67,2 mmo1)
Foi repetido o mesmo processo que no passo (24a) 24, utilizando (trimetoximetil)ciclopropano (9,8 g, 228 obtido no passo (37b) para se obter o composto em epígrafe (11,9 g, rendimento: 95%) como um óleo amarelo-claro. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0, 42-0,52 (2H, m) , 0,58- 0,68(2H, m) , 0, 86-0, 96 (1H, m), 3,46(2H, s), 4,02(6H, s). (37d) sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclopropil-2,6,7- trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 195]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (24b) a (24f) do Exemplo 24, utilizando (l-ciclopropil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol obtido no passo (37c) acima para se obter o composto em epígrafe (147 mg, rendimento total: 3,2%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 0,35-0,54(4H, m), 1,06-1, 18 (1H, m) , 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, s), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,8 0(1H, d, J=13 Hz), 6, 82-6,94 (3H, m),7,44(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,2 7 (1H, d, J=6 Hz). 229 (Exemplo 38) sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il) metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 196]
(38a) (l-ciclobutil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-4- il)metanol [Fórmula 197]
HO (37a) a (37c) para se obter 51%) como um m) , 3,47(2H,
Foi repetido o mesmo processo que nos passos do Exemplo 37, utilizando ciclobutanocarbonitrilo o composto em epígrafe (15 g, rendimento total: óleo amarelo-claro. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 70-2,30 ( 7H, s) , 4,03(6H, s) . 230 (38b) sal de sódio de 2-(((4-((l-ciclobutil-2,6,7- trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 198]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (24b) a (24f) do Exemplo 24, utilizando (l-ciclobutil-2,6,7- trioxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)metanol obtido no passo (38a) acima para se obter o composto em epígrafe (56 mg, 2,3%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,60-1,86 (4H, m) , 1,94- 2, 0 7 (3H, m) , 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,05(6H, s), 4,33(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 6, 78-6, 90(3H, m) , 7, 38-7, 48 (2H, m) , 8,26(1H, d, J=6 Hz). 231 (Exemplo 39) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 199]
Na (39a) (2-Etil-l,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo [Fórmula 200]
Uma mistura de 3-oxopentanoato de etilo (5 g, 34,7 mmol), etilenoglicol (10,8 g, 174 mmol), ortoformato de trietilo (5,14 g, 34,7 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (598 mg, 3,14 mmol) foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. À mistura reaccional foram adicionados heptano e acetato de etilo para diluir a solução, a qual foi lavada com água. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano e submetido a cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de 232 etilo=l/0->10/l) para se obter o composto em epígrafe (3,85 g, rendimento: 58,9%) como um óleo incolor. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,94(3H, t, J=8 Hz), 1,2 7 (3H, t, J=7 Hz), 1,83(2H, q, J=8 Hz), 2,65(2H, s), 3,89- 4,03(4H, m), 4,15(2H, q, J=7 Hz). (39b) 2-(2-eti1-1,3-dioxolan-2-il)etanol [Fórmula 201]
A uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (800 mg, 21,1 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado (2-etil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de etilo (3,85 g, 20,5 mmol) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e 30 minutos e arrefecida sobre gelo. Depois disso, foram sequencialmente adicionadas água (0,8 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (0,8 mL) e água (2,4 mL) à mistura sob arrefecimento com gelo. Foi adicionado sulfato de magnésio à mistura e filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (2,76 g, 92,1%) como um óleo. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 0,92(3H, t, J=8 Hz), 1,6 8 (2H, q, J=8 Hz), 1,93(2H, t, J=5 Hz), 2,82(1H, t, J=5 Hz), 3,76(2H, q, J=5 Hz), 3,96-4, 05 (4H, m) . 233 (39c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-propil-l, 3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 202]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (3c) a (3h) do Exemplo 3, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e 2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etanol para se obter o composto em epígrafe(422 mg, 6 passos: 25%) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMSO-d 6 ) δ ppm; 0, 87(3H, t, j= = 8 Hz) 1, 6 4 (2H, q, J= 8 Hz) , 2, 07(2H, t, J=7 Hz! ), 2, 17(3H, s ), 3,85 3, 94(4H, m) , 4, 09(2H, t, J=7 Hz) r 4, 40(1H, d, J=13 Hz) , 4, 80 (1H d, J=13 Hz) , 6, 83-6, 90 (2H,m) , 6, 94 (1H, d, J=6 Hz), i—1 -7, 49 (2H m) , 8,27(1H, d, J=6 Hz). 234 (Exemplo 40) sal de sódio de 2-( ((4-((2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 203]
Na (40a) acetato de 2-oxobutilo [Fórmula 204]
O
Uma mistura de l-bromobutan-2-ona (10 g, 66,2 mmol), acetato de potássio (7,8 g, 79,4 mmol) e N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Foi adicionada água à mistura reaccional e extraída com éter dietílico duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (8,24 g) na forma de uma mistura com N,N-dimetilformamida. 235 RMN de 2Η (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,10(3H, t, J=7 Hz), 2,14(3H, s), 2,45 (2H, q, J=7 Hz), 4,66(2H, s). (40b) acetato de (2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metilo [Fórmula 205]
Uma mistura de acetato de 2-oxobutilo (4 g) obtido no passo (40a), etilenoglicol (7,82 g, 126 mmol), ortoformato de trietilo (3,73 g, 25,2 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (479 mg, 2,52 mmol) foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. À mistura reaccional foram adicionados água e acetato de etilo, e partilhada. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano-acetato de etilo e submetido a cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=20/l ->5/l) para se obter o composto em epígrafe (1,4 g, rendimento dos 2 passos: 25%). RMN de XH (400 Hz, CDC13) 1,73(2H, q, J=7 Hz), 2,09(3H, s), δ ppm; 0,93(3H, t, J=7 Hz), 3,96-4,03(4H, m), 4,03(2H, s). 236 (40c) (2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metanol [Fórmula 206] H0^
Uma mistura de (2-etil-l,3-dioxolan-2-il)acetato de metilo (1,39 g, 7,94 mmol), carbonato de potássio (2,19 g, 15,9 mmol), tetra-hidrofurano (20 mL) e água (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e 50 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo ao resíduo, o qual foi submetido a filtração através de um tampão de NH-sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (0,75 g, 71,5%) como um óleo incolor. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,93 (3H, t, <d 11 co Hz) , 1,71(2H, 3,96-4,06 q, (4H, J=8 m) . Hz) , 1, 95-2, 03 (1H, D , 3,53 (2H, d, II Hz) , 237 (40d) sal de sódio de 2-( ( (4-((2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 207]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (3c) a (3h) do Exemplo 3, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e (2-etil-l,3-dioxolan-2-il)metanol para se obter o composto em epígrafe (355 mg, 6 passos: 9,6%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) 1, 74(2H, q, J=8 Hz), 2,17(3H, s), 4,39(1H, d, J=13 Hz) , 4,8 0(1H, d 6,94(1H, d, J=6 Hz) , 7,41-7,47(2H,
Hz) , s) , m) , δ ppm; 0, 87 (3H, t, J=8 3,87-4,00(4H, m), 3,96(2H, , J=13 Hz), 6, 84-6,91(2H, m) , 8,25(1H, d, J=6 Hz) . 238 (Exemplo 41) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-etil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metil-lH-benzimidazole [Fórmula 208]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (39c), utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e 2-(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)etanol, excepto que foi utilizado o 4-metil-lH-benzimidazole-2-tiol obtido no passo (54a) do Exemplo 54 em vez de 2-mercaptobenzimidazole obtido no passo (39c) do Exemplo 39 para se obter o composto em epígrafe (490 mg, 6 passos: 27%) como um pó branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO- d6) δ ppm; 0,85(3H, t, OO II •d Hz) 1, 62 (2H, J=8 Hz) , 2,05(2H, t, J= 7 Hz), 2,17(3H, s) , 2, 45 i (3H S) r 3, 83- -3, 92 (4H , m) , 4,07(2H, t, J= 7 Hz), 4, 42(1H, d, J=13 Hz) 4, 75 (1H, d, J=13 Hz) , 6,63(1H, d, J= =7 Hz), 6, 73(1H, t, J=7 Hz) 6, 91 (1H, d, J=6 Hz), 7,2 4(1H, d , J = 8 Hz) , 8 , 25(1H, d, . J= =6 Hz) * 239 (Exemplo 42) sal de sódio de 2-(((4-((2-etil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 209]
(42a) benzoato de 2-oxobutilo [Fórmula 210]
Uma mistura de l-bromobutan-2-ona (7,2 g, 47,7 mmol), benzoato de sódio (7,56 g, 52,4 mmol) e N,N-dimetilformamida (72 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e 45 minutos. Foi adicionado éter dietilico à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (9,5 g, quantitativamente) como um óleo castanho-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,13(3H, t, J=7 Hz), 2,54(2H, q, J=7 Hz), 4,89(2H, s), 7,43-7,49(2H, m), 7,57-7,62(1H, m), 8,08-8,12(2H, m). 240 (42b) benzoato de (2-etil-l,3-dioxan-2-il)metilo [Fórmula 211]
Uma mistura de benzoato de 2-oxobutilo (5 g, 26 mmol), 1,3-propanodiol (5,94 g, 78 mmol), ortoformato de trietilo (3,85 g, 26 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (448 mg, 2,36 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e éter dietilico e a mistura foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano/acetato de etilo (12/1) e submetido a cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=12/l) para se obter o composto em epígrafe (4,33 g, 65,5%) como um óleo viscoso incolor. RMN de λΕ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,98(3H, t, J=8 Hz), 1,63-1,87(2H, m) , 1,89(2H, q, J=8 Hz), 3, 90-4, 06(4H, m), 4,52(2H, s), 7, 42-7, 48 (2H, m) , 7, 54-7, 60(1H, m) , 8,06-8, 09 (2H, m) . 241 (42c) (2-eti1-1,3-dioxan-2-il)metanol [Fórmula 212] Η°ςχ^
Uma mistura de benzoato de (2-etil-l,3-dioxan-2-il)metilo (4,33 g, 17,3 mmol) , carbonato de potássio (4,95 g, 35,9 mmol), tetra-hidrofurano (50 mL) e água (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 11 horas. Foi adicionado uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (2 mL) à mistura, a qual foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas e, em seguida, foi ali adicionado metanol (50 mL) , o qual foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano/acetato de etilo e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=2/l->l/l) para se obter o composto em epígrafe (2,35 g, 92,9%) como um óleo incolor. t, OO II Hz d, II '"O Hz RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,89(3H, 1,52-1,60 (1H, m) , 1, 83-1, 95 (4H, m) , 3,58(2H, 3,86-4,01(4H, m). 242 (42d) sal de sódio de 2-(((4-((2-etil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 213]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (3c) a (3h) do Exemplo 3, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e (2-etil-l,3-dioxan-2-il)metanol para se obter o composto em epígrafe (305 mg, 6 passos: 9,6%) como um sólido. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,83(3H, t, J=8 Hz), 1,51-1,71(2H, m), 1,83(2H, q, J=8 Hz), 2,15(3H, s), 3,79- 3,94(4H, m), 4,15(2H, s), 4,45(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6, 93-7, 00 (2H, m) , 7,04(1H, d, J=5 Hz), 7, 45-7, 52 (2H, m) , 8,26(1H, d, J=5 Hz) . 243 (Exemplo 43) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)- 1,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 214]
(43a) 2-(2-(metoximetil)-l,3-dioxolan-2-il)etano1 [Fórmula 215]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (39a) e (39b) do Exemplo 39, utilizando 4-metoxiacetoacetato de metilo para se obter o composto em epígrafe (5,3 g, 2 passos: 50%) como um óleo incolor. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2,01(2H, t, J=5 Hz) , 2, 74-2, 80 (1H, D , 3,38(2H, s) , 3,42(3H, s), 3, 74-3, 80 (2H, D , 4,01-4,06(4H, m) . 244 (43b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxolan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 216]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5d) a (5h) do Exemplo 5, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e 2-(2-(metoximetil)-1,3-dioxolan-2-il)etanol para se obter o composto em epígrafe (312 mg, 5 passos 3,9%) como uma espuma amarelo-clara. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,10(2H, t, J=7 Hz), 2,15(3H, s), 3, 2 7(3H, s), 3,30(2H, s), 3,86-3,91(4H, m) , 4,09(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,76(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m) , 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7, 40-7, 46(2H, m) , 8,26(1H, d, J=6 Hz) . 245 (Exemplo 44) sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 217]
(44a) benzoato de (2-(hidroximetil)-1,3-dioxan-2-il) metilo [Fórmula 218]
O
A uma solução de di-hidroxiacetona (20 g, 222 mmol) em piridina (200 mL) foi adicionado cloreto de benzoilo (25,8 mL, 222 mmol) sob arrefecimento com gelo, o qual foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionados acetato de etilo e água para a dissolver. A camada orgânica foi retirada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O 246 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em n-heptano/acetato de etilo (1/1) e o material insolúvel foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e dissolvido em acetato de etilo. Foi adicionada sílica gel à solução resultante, a qual foi concentrada e submetida a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=3/l-»2/l->l/l->0/l) para se obter uma mistura (16,5 g) contendo 3-hidroxi-2-oxopropilo benzoato, como um sólido branco.
Uma mistura da mistura (0,5 g) contendo benzoato de 3-hidroxi-2-oxopropilo, 1,3-propanodiol (0,932 mL, 12,9 mmol), ortoformato de trietilo (0,428 mL, 2,58 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (44,5 mg, 0,234 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Outra mistura consistindo de uma mistura (4 g) contendo benzoato de 3-hidroxi-2-oxopropilo, 1,3-propanodiol (7,46 mL, 12,9 mmol), ortoformato de trietilo (3,42 mL, 20,6 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (356 mg, 1,87 mmol) foi agitada a 40 °C, de um dia para o outro. As duas misturas reaccionais foram combinadas, foram adicionados água e acetato de etilo e a camada orgânica foi retirada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etilo (2/1) e tolueno e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=3/2) para se obter o composto em epígrafe (4,2 g). RMN de 1n (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,58-2, 04 (2H, m) , 3,72(2H, s), 3,92-3,99(2H, m), 4,05-4,13(2H, m), 4,66(2H, s), 7,41- 7,4 8(2H, m) , 7,56-7,60 (1H, m), 8, 02-8, 07 (2H, m) . 247 (44b) benzoato de (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metilo [Fórmula 219]
O
A uma solução de benzoato de (2-(hidroximetil)-1,3-dioxan-2-il)metilo (4,76 g, 18,8 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]unedec-7-eno (8,43 mL, 56,4 mmol), arrefecida sobre gelo e foi adicionado cloreto de nonafluoro-l-butanossulfonilo (5,06 mL, 28,2 mmol). A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 15 minutos, e a 40 °C durante 20 horas e, ainda, agitada à temperatura ambiente durante 8 dias. A mistura reaccional foi extraída adicionando água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada através de sílica gel e, em seguida, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido duas vezes a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=4/l) para se obter o composto em epígrafe (2,22 g, rendimento: 46,4%). RMN de ΤΗ (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 1,63-1,74(1H, m),l,89- 2,01(1H, m), 3, 93-4,01 (2H, m), 4, 05-4,13(2H, m), 4,56(2H, d, J=47 Hz), 4,66(2H, d, J=2 Hz), 7, 42-7, 48 (2H, m) , 7,54-7,61(1H, m) , 8, 03-8, 08 (2H, m) . 248 (44c) (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metanol [Fórmula 220]
Uma mistura de benzoato de (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2- il)metilo (2,22 g, 8, 73 mmo1), metanol (20 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (13 , 1 mL) foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para 0 outro. Foi adicionado cloreto de amónio à mistura reaccional, a qual foi concentrado. O resíduo foi suspenso em tetra-hidrofurano e acetato de etilo, e, em seguida, foi adicionado sulfato de magnésio e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Depois de ter sido realizada filtração em NH-sílica gel, o filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (1,17 g, 89,3%) como um líquido incolor. RMN 1,96(1H, de (400 Hz, m) , 3, 71 (2H, d, CDC13) δ J=3 Hz), ppm; 1,65-1, 75 (1H, m) , 1,85- 3,94-4, 05 (4H, m) , 4,57(2H, d, J=47 Hz) . 249 (44d) sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 221]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (lc) a (lg) do Exemplo 1, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina e (2-(fluorometil)-1,3-dioxan-2-il)metanol para se obter o composto em epigrafe (331 mg, 5 passos: 12%) como um sólido amarelo. RMN de (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,61-1,74(2H, m) 2,22(3H, s) , 2,25(3H, s), 3,86-3,95 (4H, m) , 3,96(2H, s) 4, 41(1H, t, J=13 Hz), 4,64(2H, d, J=4 7 Hz) , 4,75( 1H, d J=13 Hz), 6,81 -6,8 8(2H, m) , 7,39-7,46(2H, m), 8,21(1H, s) . 250 (Exemplo 45) sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 222]
Na (45a) (2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metanol [Fórmula 223]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (44a) a (44c), utilizando di-hidroxiacetona excepto que foi utilizado etilenoglicol em vez de 1,3-propanodiol utilizado no Exemplo 44 para se obter o composto em epígrafe (543 mg, rendimento total: 13,8%) . RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,70-1,82(1H, 1), 3,66(2H, d, J=2 Hz), 4,06(4H, s), 4,37(2H, d, J=47 Hz). 251 (45b) sal de sódio de 2-(((4-((2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 224]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (3c) a (3h) do Exemplo 3, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e (2-(fluorometil)-1,3-dioxolan-2-il)metanol para se obter o composto em epígrafe (140 mg, 6 passos 8,2%) como um sólido amarelo-claro. RMN de λΕ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,20(3H, s), 3,95-4,05 (4H, m) , 4,10(2H, d, J=2 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,48(2H, d, J=4 7 Hz), 4,83 (1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,27(1H, d, J=6 Hz). 252 (Exemplo 46) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-difluoro-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 225]
(46a) diacetato de 2,2-difluoropropano-1,3-diilo [Fórmula 226]
O O '^'0'ÇxÇ'o'^'
Uma mistura de diacetato de 2-oxopropano-l, 3-diilo (10,6 g, 60,8 mmol) e trifluoreto de dietilaminoenxofre (24,2 mL, 182 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, a qual foi arrefecida sobre gelo, e, em seguida, foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio e a camada orgânica foi retirada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (10,92 g, 91,6%). 253 RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2,13(6H, s), 4,35(4H, t, J=12 Hz) . (46b) 2,2-difluoropropano-1,3-diol [Fórmula 227]
HCrÇX^OH
Uma mistura de diacetato de 2,2-difluoropropano-1,3-diilo (10,9 g, 55,7 mmol), metanol (300 mL) e uma solução de metóxido de sódio a 28% em metanol (32,2 g, 167 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado DOWEX 50W-X8 (malha 100-200, forma H) à mistura reaccional para ajustar o pH até 5. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo foram adicionados tetra-hidrofurano e acetato de etilo para o dissolver. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada e, em seguida, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e filtrado através de papel de filtro de fibra de vidro. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (5,3 g, 84,9%). RMN de 1H (400 Hz, CDC13) δ ppm; 2, 07-2,20(2H, 1), 3,92(4H, dt, J=l, 12 Hz). 254 (46c) 2-((benziloxi)metil)-5,5-difluoro-1,3-dioxano [Fórmula 228]
F
Uma mistura de 2,2-difluoropropano-1,3-diol (1 g, 8,9 mmol), benziloxiacetaldeído (1,34 g, 8,9 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (154 mg, 0,81 mmol) e tolueno (20 mL) foi aquecida a refluxo com um condensador munido com um aparelho de Dean-Stark durante uma hora. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro e, em seguida, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e foi ali adicionada sílica gel. A mistura resultante foi concentrada até à secura e submetida a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=10/l) para se obter o composto em epígrafe (930 mg, 42,8%). RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 3,61(2H, d, J=5 Hz), 3,75-3,88 (2H, m), 4, 13-4,22(2H, m), 4,61(2H, s), 4,76(1H, t, J=5 Hz), 7,21-7,40(5H, m) . 255 (46d) (5,5-difluoro-l,3-dioxan-2-il)metanol [Fórmula 229]
F F
Uma mistura de 2-((benziloxi)metil)-5,5-difluoro-1,3-dioxano (930 mg, 3,81 mmol), hidróxido de paládio a 20% (353 mg) e acetato de etilo (30 mL) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 horas e 25 minutos. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (572 mg, 97,4%) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 3,72(2H, d, J=5 Hz), 3,78-3,90(2H, m), 4,16-4,23(2H, m), 4,69(1H, t, J=4 Hz). (46e) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 230]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (lc) a (lg) do Exemplo 1, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e 256 (5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metanol para se obter o composto em epígrafe (375 mg, 5 passos: 22,7%) como um pó branco. RMN de 2H (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,19(3 H, s), 4,00 4,25(6H, m) , 4, 38(1H, d, J=13 Hz) , 4, 83(1H, d, J=13 Hz) 5,17(1H, t, II •d Hz), 6, 81-6,87(2H, m) , 6,96(1H, d, J=6 Hz) 7,39-7,45(2H, m) , 8,27(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 47) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-lH-benzimidazole [Fórmula 231]
(47a) 5-metil-lH-benzimidazole-2-tiol [Fórmula 232]
Primeiro, 3-amino-4-nitrotolueno (6,3 g, 41,4 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (900 mg) foram suspensos em metanol 257 (70 mL) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração e lavado com etanol. À mistura reaccional foi adicionado dissulfureto de carbono (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, foi adicionado éter dietílico ao resíduo. O sólido produzido foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (6,1 g, rendimento: 89,7%) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMS0-d6) δ ppm; 2,33(3H, s) , 6,90- 6,93(2H, m), 7,00(1H, d, J=8 Hz). (47b) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-lH- benzimidazole [Fórmula 233]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (le) a (lg) do Exemplo 1, utilizando 5-metil-lH-benzimidazole-2-tiol (309 mg, 1.88 mmol) obtido no passo (47a) e (4-(2-(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (501 mg, 1.88 mmol) para se obter o composto em epígrafe (118 mg) como um 258 sólido branco. Assinale-se que a operação de solidificação do composto em epígrafe foi realizada como se segue. Foi adicionado éter ao resíduo e foram aplicadas ondas de ultrassons à mistura resultante. A suspensão obtida foi deixada em repouso e, em seguida, o sobrenadante foi removido. Estas operações foram repetidas duas vezes. 0 precipitado resultante foi submetido a aspiração até à secura para se obter o composto em epígrafe. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,27(3H, s) , 1,33(3H, s) , 1,96-2,04(2H, m), 2,18(3H, s), 2,36(3H, s), 3,59(1H, t, J=8 Hz), 4,04-4, 14 (3H, m) , 4, 21-4, 26 (1H, m) , 4,37(1H, dd, J=4, 13 Hz), 4,80(1H, dd, J=2, 13 Hz), 6,69(1H, d, J=8 Hz), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,22(1H, s), 7,31(1H, d, J=8 Hz), 8,28(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 48) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3- dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-^-metoxi-lH-benzimidazole [Fórmula 234]
(48a) 4-metoxi-lH-benzimidazole-2-tiol 259 [Fórmula 235]
N V* SH
Uma mistura de 2-metoxi-6-nitroanilina (1 g, 5,95 mmol), paládio a 10% sobre carvão (300 mg) e metanol (25 mL) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtraçao. À mistura reaccional foi adicionado dissulfureto de carbono (15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada trietilamina (1 mL) à mistura reaccional, a qual foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada foram adicionados metanol (2 mL) e éter dietilico (20 mL) ao residuo. O sólido produzido foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (950 mg, rendimento: 88,6%) como um sólido laranja-claro. RMN de 2H (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 3,86(3H, s), 6,74(1H, d, J=8 Hz), 6,75(1H, d, J=8 Hz), 7,05(1H, t, J=8 Hz). 260 (48b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metoxi-lH-benzimidazole [Fórmula 236]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (le) a (lg) do Exemplo 1, utilizando 4-metoxi-lH-benzimidazole-2-tiol (260 mg, 1,44 mmol) obtido de acordo com o método do passo (48a) e (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol (350 mg, 1,31 mmol) para se obter o composto em epígrafe (326 mg) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,3 3(3 H, - s) , 1,36(3H, t J=6 Hz), 2,06-2,14(1H, m) , 2 ,2 0(3H, s) , 3 ,75-3, 80(2H, m) 3,88(3H, s), 3,97-4,01(2H, m) , 4,10(2H, d, J=7 Hz) , 4, 35 (1H, d J=13 Hz), 4, 83(1H, d, J=13 Hz), 6,33(1H, d, J=8 Hz) , 6,74(1H, t J=8 Hz), 6,9 4(1H, d, J=6 Hz), 7,05(1H, d, J=8 Hz) , 8,27(1H, d J=6 Hz) . 261 (Exemplo 49) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-(trifluorometil)-lH-benzimidazole [Fórmula 237]
Na (49a) 5-(trifluorometil)-lH-benzimidazole-2-tiol [Fórmula 238]
Uma mistura de trifluoreto de 4-amino-3-nitrotolueno (7 g, 34 mmol) , paládio a 10% sobre carvão (1,3 g) e metanol (70 mL) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração. À mistura reaccional foi adicionado dissulfureto de carbono (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro, e depois disso a mistura reaccional foi concentrada. Foram adicionados metanol (60 mL) , dissulfureto de carbono (20 mL) e trietilamina (15 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada a 50 °C, de um dia para o 262 outro. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel 200 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/3->7/3. Quando se utilizou acetato de etilo/heptano=7/3 foi adicionada uma pequena quantidade de metanol ao solvente de eluição) para se obter o composto em epígrafe (5,3 g, rendimento: 71,4%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 7,29(1H, d, J=8 Hz),
(49b) sal de sódio de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-(trifluorometil)-lH-benzimidazole [Fórmula 239]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (le) a (lg) do Exemplo 1, utilizando 5-(trifluorometil)-lH-benzimidazole-2-tiol (137 mg, 0,626 mmol) obtido pelo método do passo (49a) e (4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il) metanol (176 mg, 0,626 mmol) para se obter o composto em epígrafe (104 mg) como um sólido amarelo-claro. Assinale-se que quando o composto em epígrafe foi solidificado, foram 263 adicionados heptano (10 mL) e éter dietilico (2 mL) e tratado com ultrassons. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,70(3H, s), 1,10(3H, s), 2,20(3H, s), 2,21(3H, s), 3,48(2H, d, J=ll Hz), 3,57(2H, d, J=11 Hz), 3,82(2H, d, J=4 Hz), 4,76(1H, t, J=4 Hz), 7,14(1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,59(1H, d, J=8 Hz), 7,77(1H, s), 8,21(1H, s). (Exemplo 50) sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 240]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (lOd) a (lOf) do Exemplo 10, utilizando 2-mercaptobenzimidazole (291 mg, 1,94 mmol) e (4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metanol (443 mg, 1,76 mmol) para se obter o composto em epígrafe (300 mg) como um sólido branco. Assinale-se que, no mesmo processo que no passo (lOd), foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole à mistura reaccional e, ainda, 2 equivalentes de trietilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. 264 RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,30-0,34 (2H, m) , 0,56- 0,60 (2H, m), 3,24 (2H, d, J=12 Hz), 3,99(2H, t, J=4 Hz), 4,08(2H, d, J=12 Hz), 4,94(1H, t, J=4 Hz), 6,85-6,88(3H, m), 6,92(1H, dd, J=3, 6 Hz), 7,45(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,37(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 51) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 241]
Na (51a) trifluorometanossulfonato de 2-metilpiridin-3-ilo [Fórmula 242]
N
Primeiro, 3-hidroxi-2-metilpiridina (16,2 g, 148 mmol) e N-feniltrifluorometanossulfonimida (53,2 g, 149 mmol) foram dissolvidas em diclorometano (anidro) (450 mL) . À mistura foi adicionada trietilamina (31 mL, 222 mmol) numa atmosfera de azoto a 1 a 3 °C. A mistura foi agitada durante 13 horas e 265 20 minutos enquanto se aumentava a temperatura até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter o composto em epígrafe (34,3 g, rendimento: 96,1%) como um óleo castanho. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,54(3H, s), 7, 44-7,52 (1H, m) , 7, 90-7, 96 (1H, m) , 8,56-8,60 (1H, m) . (51b) 2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)piridina [Fórmula 243]
Primeiro, trifluorometanossulfonato de 2-metilpiridin-3-ilo (34,3 g, 142 mmol), trimetilsililacetileno (30 mL, 212 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (10,0 g, 14,2 mmol), e iodeto de cobre (I) (2,75 g, 14,4 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (150 mL) . Depois disso, foi adicionada trietilamina (43 mL, 309 mmol) à mistura numa atmosfera de azoto à temperatura ambiente. A mistura foi então agitada durante 3 horas (ocorreu uma reacção exotérmica). A mistura reaccional foi separada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a substância insolúvel foi removida por filtração. A camada orgânica do filtrado foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada 266 para se obter o composto em epígrafe (22,6 g, rendimento: 84,1%) como um óleo castanho. 2,57 (3H, s) , 8,43(1H, dd, RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,25(9H, s), 7,22( 1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,79(1H, dd, J=2, 8 Hz), J=2, 5 Hz) . (51c) 3-etil-2-metilpiridina [Fórmula 244]
Primeiro, 2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)piridina (22,6 g, 119 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (anidro)(200 mL). À mistura foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 N em tetra-hidrofurano) (150 mL, 150 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, secas sobre sulfato de magnésio anidro e destiladas num evaporador rotativo. À fracção obtida foi adicionado paládio a 10%/carvão (900 mg) e agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de sulfato de magnésio anidro e cerite. Ao filtrado foi adicionado paládio a 10%/carvão (810 mg) e a mistura foi agitada numa atmosfera de 267 hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de sulfato de magnésio anidro e celite e depois disso o filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (7,25 g, rendimento: 51,1%) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,16(3H, t, J=8 Hz) 2,45(3H, s) , 2,6 0(2H, q, J=8 Hz), 7,14(1H, dd, J=5, 7 Hz) 7,51(1H, dd, J=1, 7 Hz), 8,26(1H, dd, J=l, 5 Hz). (51d) 1-óxido de 3-etil-2-metilpiridina [Fórmula 245]
Primeiro, 3-etil-2-metilpiridina (7,25 g, 59,8 mmol) foi dissolvida em diclorometano (anidro)(100 mL) e foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (19,0 g, 71,6 mmol, uma vez que o teor foi considerado como 65%) numa atmosfera de azoto à temperatura de arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 100 g, solvente de eluição: 268 heptano, acetato de etilo/metanol=10/l) para se obter o composto em epígrafe (7,35 g, rendimento: 89,6%) como um sólido avermelhado. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,14(3H, t, J=8 Hz), 2,35 (3H, s), 2,64 (2H, q, J=8 Hz), 7,12-7,24(2H, m), 8,10-8,16(1H, m). (51e) 1-óxido de 3-etil-2-metil-4-nitropiridina [Fórmula 246]
Enquanto se arrefecia uma mistura de 1-óxido de 3-etil-2-metilpiridina (7,35 g, 53,6 mmol) e ácido sulfúrico (22,7 g, 231 mmol) num banho de gelo, foi adicionado ácido nítrico fumante (3,64 mL, 87,9 mmol), gota a gota, o qual foi agitado a 80 °C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, vertida para gelo. A solução aquosa obtida foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para se obter o composto em epígrafe (3,37 g, rendimento: 34,5%) como um sólido amarelo. 269 RMN de ΤΗ ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,21(3H, t, J=7 Hz), 2,45(3H, s), 2,80(2H, q, J=7 Hz), 7,88(1H, d, J=7 Hz), 8,36(1H, d, J=7 Hz). (51f) 1-óxido de 4-cloro-3-etil-2-metilpiridina [Fórmula 247]
o-
Primeiro, 1-óxido de 3-etil-2-metil-4-nitropiridina (3,37 g, 18,5 mmol) foi adicionado a cloreto de acetilo (20 mL, 281 mmol) numa atmosfera de azoto a -30 °C. A mistura foi agitada a -30 até 0 °C durante 3 horas. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o resíduo foi partilhado entre clorofórmio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da substância insolúvel ter sido removida por filtração, a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 100 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=50/50) para se obter o composto em epígrafe (2,10 g, rendimento: 66,1%) como um óleo amarelo. 270
RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,10 (3H, t, J=8 Hz) 2,42 (3H, s), d, J=7 Hz) . 2,77 (2H, q, J=8 Hz), 7, 41(1H, d, J=7 Hz) , 8,16 (1H (51g) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 248]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (10b) do Exemplo 10 e os passos (llf)-(lli) do Exemplo 11 foram repetidos, utilizando 1-óxido de 4-cloro-3-etil-2-metilpiridina, solketal e 2-mercaptobenzimidazole para se obter o composto em epígrafe (122 mg, rendimento: 5,6%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,07(3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,60-2, 83 (2H, m), 3,81(1H, t, J=7 Hz), 4,01-4,18(3H, m), 4,32-4,47(2H, m), 4,67-4,77(1H, m), 6,79- 6,89(2H, m) , 6,95(1H, d, J=5H), 7, 38-7, 49 (2H, m) , 8,29(1H, d, J=5 Hz). 271 (Exemplo 52) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazole [Fórmula 249]
Na (52a) 5-fluoro-lH-benzimidazole-2-tiol [Fórmula 250]
Uma mistura de 3,4-diamino-l-fluorobenzeno (10 g, 79,3 mmol), dissulfureto de carbono (70 mL, 1164 mmol) e metanol (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 86 horas e 50 minutos. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o resíduo foi suspenso em hexano. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com hexano para se obter o composto em epígrafe (13,1 g, rendimento: 98,2%) como um sólido castanho. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 6, 90-6, 99 (2H, m) , 7,06- 7,13(1H, m), 12,58(1H, s), 12,61(1H, s). 272 (52b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazole [Fórmula 251]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (10b) do Exemplo 10 e no passo (14b) do Exemplo 14, no passo (5f) do Exemplo 5, mos passos (llh) e (111) do Exemplo 11, utilizando solketal, 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e 5-fluoro-lH- benzimidazole-2-tiol para se obter o composto em epígrafe (210 mg, rendimento: 14,1%) como um sólido branco. Assinale-se que foi utilizado metanol como solvente em vez de etanol na mesma operação do passo (5f) . RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1 ,29(3H, s), 1,30- 1,40(3H, m) , 2,17 (3H, s) , 3,80(1H, dd, II Gó co Hz), 4,00-4,16(3H, m) , 4,37(1H, d, J=13 Hz) , 4, 42(1H, quint, J=6 Hz), 4,70-4,79(1H, m), 6,62-6, 73 (1H, m), 6,94(1H, d, J=5 Hz), 7 , 08-7,16(1H, m), 7,33-7,43(1H, m), 8,27(1H, d, J=5 Hz). 273 (Exemplo 53) sal de sódio de 2-(((4-(1,3 dioxan-5-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 252]
(53a) 1,3-dioxan-5-ilmetanol [Fórmula 253] HO.
.✓O
Uma mistura de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (3,06 g, 28,8 mmol), dimetilacetal de formaldeído (9 mL, 102 mmol), brometo de lítio (488 mg, 5,62 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (491 mg, 2,58 mmol) e diclorometano (anidro)(15 mL) foi agitada durante 7 dias. Depois de adicionar trietilamina (1 mL), a mistura reaccional foi concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 100 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=l/l, 1/3) para se obter o composto em epígrafe (1,37 g, rendimento: 40,3%) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1, 76-1, 86 (1H, m), 3,36 (2H, t, J=6 Hz), 3,57(2H, dd, J=8, 11 Hz), 3,90(2H, dd, J=4, 274 8 Hz), 4,58( 1H, t, J=6 Hz), 4,63(1H, d, J=6 Hz), 4,79(1H, d J=6 Hz) . (53b) sal de sódio de 2-(((4-(1,3-dioxan-5-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 254]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (10b) do
Exemplo 10 e nos passos (llf)-(lli) do Exemplo 11, utilizando 1,3-dioxan-5-ilmetanol, 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina e 2-mercaptobenzimidazole para se obter o composto em epígrafe (927 mg, rendimento: 24,2%) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,15-2,27(1H, m) , 2,19(3H, s), 3, 73-3,85 (2H, m) , 3,98-4, 06 (2H, m) , 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,40(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=6 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 4, 83(1H, d, J=6 Hz), 6, 80-6,91(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,40-7,51(2H, m), 8,30(1H, d, J=6 Hz). 275 (Exemplo 54) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metil-lH-benzimidazole [Fórmula 255]
Na (54a) 4-metil-lH-benzimidazole-2-tiol [Fórmula 256]
N N>—SH
Primeiro, 2-metil-6-nitroanilina (7 g, 46 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (900 mg) foram suspensos em metanol (70 mL) e o qual foi agitado numa atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração. À mistura reaccional foi adicionado dissulfureto de carbono (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois do solvente ter sido destilado sob pressão reduzida, foi adicionado éter dietilico ao resíduo. O sólido produzido foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (6,9 g, rendimento: 92,7%) como um sólido azul-claro. 276 RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,37(3H, s), 6,91(1H, t, J=8 Hz), 6,94(1H, d, J=8 Hz), 7,00(1H, d, J=8 Hz) (54b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-4-metil-lH-benzimidazole [Fórmula 257]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (llg)-(lli) do Exemplo 11, utilizando 4-metil-lH-benzimidazole-2-tiol e (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol para se obter o composto em epígrafe (327 mg, rendimento: 36 ,5%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1, 33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,14(1H, m) , 2,21 (3H, s), 2,48(3H, s), 3, 75-3, 82 (2H, m) , 3,97-4,02(2H, m) , 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,44(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H d, J=13 Hz), 6,65(1H, d, J=7 Hz), 6,75(1H, dd, J=7, 8 Hz), 6,95 (1H, d, J=6 Hz), 7,26(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz) . 277 (Exemplo 55) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-metil-lH-benzimidazole [Fórmula 258]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (llg)-(lli) do Exemplo 11, utilizando 5-metil-lH-benzimidazole-2-tiol e (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol para se obter o composto em epigrafe (330 mg, rendimento: 35 ,6%) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s) , 2,06-2,15(1H, m) , 2,17(3H, s), 2,36 (3H, s), 3,75- -3, 82(2H, m) , 3,97-4,02(2H, m) , 4,11( 2H, d, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz) , 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,69(1H, dd, J=2, 8 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 7,23(1H, d, J=2 Hz), 7,32(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz) . 278 (Exemplo 56) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazole [Fórmula 259]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (llg)-(lli) do Exemplo 11, utilizando 5-fluoro-lH-benzimidazole-2-tiol e (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol para se obter o composto em epígrafe (169 mg, rendimento: 33,7%) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,03-2,13(1H, m) , 2,20(6H, s), 3, 76-3,87(4H, m) , 4,00(2H, dd, J=4, 11 Hz), 4,38( 1H, d, J=13 Hz), 4,74(1H, d, J=13 Hz), 6,65- 6,74(1H, m) , 7, 10-7,17(1H, m), 7, 36-7, 43 (1H, m), 8,22(1H, s). 279 (Exemplo 57) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 260]
(57a) 1-óxido de 4-cloro-2-metilpiridina [Fórmula 261]
N-óxido de 4-nitro-2-picolina (20 g, 130 mmol) foi adicionado a cloreto de acetilo (120 mL, 1688 mmol) numa atmosfera de azoto a -25 °C. A mistura foi agitada a -30 a 5 °C durante 4 horas e 15 minutos. Depois da mistura reaccional ter sido diluída com acetato de etilo (cerca de 150 mL) e clorofórmio (cerca de 100 mL) , a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 200 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=75/25, 50/50, 25/75, acetato de etilo, 280 acetato de etilo/metanol=20/l) para se obter o composto em epígrafe (3,14 g) como um óleo castanho. Simultaneamente foi obtido um produto em bruto (cerca de 17 g) . 0 produto em bruto assim obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 300 g, solvente de eluição: heptano, heptano/acetato de etilo=75/25, 40/60, 25/75, acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (5,39 g) separadamente como um óleo castanho. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,33(3H, s), 7,41(1H, dd, J=3, 7 Hz), 7,6 8(1H, d, J=3 Hz), 8,25(1H, d, J=7 Hz). (57b) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 262]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (10b) do Exemplo 10 e nos passos (llf)-(lli) do Exemplo 11, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2-metilpiridina, 5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetanol obtido pelo mesmo método que no passo (13a) e 2-mercaptobenzimidazole para se obter o composto em epígrafe (274 mg, rendimento: 11,4%) como um sólido branco. Assinale-se que na mesma operação que no passo (llg), depois de ter sido a adicionado 2-mercaptobenzimidazole à mistura reaccional, 281 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um dia e ainda foram adicionados 2 equivalentes de trietilamina com base no álcool e agitados a 50 °C durante 8 horas e 35 minutos e à temperatura ambiente durante 84 horas e 40 minutos. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,64(2H, quint, J=8 Hz), 1,88-1,97 (1H, m), 2,13(2H, t, J=8 Hz), 2,15(2H, t, J=8 Hz), 3, 47-3,62(3H, m) , 3, 75-3,85(3H, m) , 4,45(1H, d, J=12 Hz), 4, 9 0 (1H, d, J=12 Hz), 6,58(1H, d, J=2 Hz), 6,82(1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,84-6, 91(2H, m) , 7, 42-7, 48 (2H, m) , 8,31(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 58) sal de sódio de 2-(((4-(6,10-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 263]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (10b) do Exemplo 10 e nos passos (llf)-(lli) do Exemplo 11, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2-metilpiridina, 6,10-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetanol obtido pelo mesmo método que no passo (21a) e 2-mercaptobenzimidazole para se obter o composto em epígrafe(427 mg, rendimento: 15,6%) como um sólido branco. 282 RMN de TH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,52-1,63 (4H, m) , 1,73-1,86(4H, m), 1,88-1,98(1H, m), 3,52-3,66(3H, m), 3,78- 3,8 8 (3H, m) , 4,45(1H, d, J=12 Hz), 4,59(1H, d, J=12 Hz), 6,6 0 (1H, d, J=3 Hz), 6,82 (1H, dd, J=3, 6 Hz), 6,84-6,91(2H, m), 7,42-7,49(2H, m), 8,32(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 59) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 264]
Na
Foi repetido o mesmo processo que no passo (10b) do Exemplo 10 e nos passos (llf)-(lli) do Exemplo 11, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2-metilpiridina, (2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metanol obtido pelo mesmo método que no passo (7a) e 2-mercaptobenzimidazole para se obter o composto em epígrafe (326 mg, rendimento: 12,5%) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, . DMSO-d6) δ ppm; 2,02-2,12(1H, m) , 1 OO KD cn 3, 78(3H, m) , 3,90(1H, P P > c, II <1 10 Hz) , 3,97-4, 06 (2H, m) , l o 4, 65(6H, m) , 6,66(1H, d, J=2 Hz), 6,83-6,92(3H, m), 7, 43- 7, 50(2H, m) , 8,3 4(1H, d , J=6 Hz) . 283 (Exemplo 60) sal de sódio de 2-(((4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin—2—il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 265]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (10b) do Exemplo 10 e nos passos (llf)—(lli) do Exemplo 11, utilizando 1—óxido de 4-cloro-2-metilpiridina, 1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetanol obtido pelo mesmo método que no passo (10a) e 2-mercaptobenzimidazole para se obter o composto em epígrafe(313 mg, rendimento: 7,1%) como um sólido branco. Assinale-se que na mesma operação que no passo (llg), depois de ter sido adicionado 2-mercaptobenzimidazole à mistura reaccional, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 86 horas e 30 minutos e foram ainda adicionados 2 equivalentes de trietilamina relativamente ao álcool e a mistura agitada a 50 °C durante 10 horas e à temperatura ambiente durante 14 horas e 30 minutos. RMN de ( 400 Hz, DMSO-de) i δ ppm ; 1, 76(2H, t, J=5 Hz) , 1, 81 (2H, t, J= 5 Hz), 1,91-2,02 (1H, m) , 3, 55(4H, t, J=5 Hz) , 3, 58- -3, 75 (3H, m) , 3,83-3,96 (3H, m) , 4, 44 (1H, d, J=12 Hz) , 4, 58 \—1 d, J= = 12 Hz) , 6,64 (1H, d, J=2 Hz) , 6,82-6,91(3H, m) , 7, 43- -7, 49 (2H, m ), 8,33(1H, d, J=6 Hz) . 284 (Exemplo 61) sal de sódio de 2-(((4-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 266]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (8c) a (8g) do Exemplo 8, utilizando 2-hidroximetil-l,4-benzodioxano para se obter o composto em epígrafe (141 mg, rendimento total: 3%) como um sólido branco. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,20(3H, s), 4,19(1H, dd, J=7, 12 Hz), 4,30-4,34 (2H, m) , 4,38(1H, dd, J=5, 13 Hz), 4,46 (1H, dd, J=2, 12 Hz), 4,61-4, 63 (1H, m) , 4,82(1H, dd, J=5, 13 Hz), 6,82-6,93(6H, m), 6,98(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,29 (1H, d, J=6 Hz) . 285 (Exemplo 62) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 267]
Na (62a) 2-iodometil-1,4-dioxano [Fórmula 268]
A uma solução de 2-(aliloxi)etanol (14 g, 137 mmol) em acetonitrilo (420 mL) foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (34,6 g, 410 mmol) e iodo (104 g, 410 mmol) e agitados à temperatura ambiente durante 20 horas. À mistura reaccional foi adicionada água e foi extraída com acetato de etilo. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada através de um tampão de sílica gel e o filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (26,5 g, rendimento 85%) como um líquido amarelo. 286 RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 3,10(2H, d, J=8 Hz), 3,34(1H, dd, J=8, 13 Hz), 3,66-3,98 (6H, m) . (62b) 2-hidroximetil-1,4-dioxano [Fórmula 269]
Ao 2-iodometil-1,4-dioxano (15 g, 65,8 mmol) obtido no passo (62a), foram adicionados acetato de potássio (64,6 g, 658 mmol), 18-coroa-6 (1,74 g, 6,58 mmol) e N,N-dimetilformamida (220 mL) e agitados a 80 °C durante 24 horas. À mistura reaccional foi adicionada água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio para se obter um composto acetoxilo (5 g). O composto acetoxilo foi dissolvido em metanol (60 mL) e foi adicionado, gota a gota, ácido clorídrico (1 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e a 40 °C durante uma hora e, em seguida, neutralizada adicionando trietilamina. A mistura foi concentrada e o resíduo foi extraído com éter. A substância insolúvel foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 500 mL, solvente de eluição: heptano/acetato de etilo=3/2, 1/1, 0/1) para se obter o composto em epígrafe (2,15 g, rendimento: 27%) como um líquido incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 3, 44-3,89 (9H, m) . 287 (62c) 1-óxido de 4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-2,3- dimetilpiridina [Fórmula 270]
Uma solução de 2-hidroximetil-l,4-dioxano (2,24 g, 19 mmol) obtido no passo (62b) e 1-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (2,5 g, 15,8 mmol) em tolueno foi aquecida até 140 °C. À solução foi adicionado KOH (2 g, 34,8 mmol) em duas vezes e a mistura resultante foi aquecida a refluxo à mesma temperatura durante 3 horas enquanto se removia a água do sistema reaccional, utilizando um aparelho de Dean-Stark. À mistura reaccional foi adicionada NH-silica gel e o solvente foi removido. A mistura do produto reaccional em bruto e NH-silica gel foi submetida a purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-silica gel, solvente de eluição: acetato de etilo/metanol=9/1 a 4/1) para se obter o composto em epígrafe (2,9 g, rendimento: 77%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,11(3H, s), 2,32(3H, s), 3,37-3,50(2H, m) , 3,58-3,88(5H, m) , 4,01-4,02(2H, m) , 6,93(1H, d, J=7 Hz), 8,06(1H, d, J=7 Hz). 288 (62d) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-inetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 271]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (8d) a (8g) do Exemplo 8, utilizando o 1-óxido de 4-(4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi))-2,3-dimetilpiridina obtido no passo (62c) para se obter o composto em epígrafe (385 mg, rendimento total: 24%) como um sólido branco. RMN (2H, m) , 4,80(1H, J=6 Hz), de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,17(3H, s) , 3. 35-3,51 3,59-3,90 (5H, m) , 4,02(2H, s 1), 4,36(1H, d, J=12 Hz), d, J=12 Hz), 6,83(2H, dd, J=4, 6 Hz), 6,91(1H, d, 7,42(2H, dd, J=4, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz). 289 (Exemplo 63) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 272]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (62a) a (62d) do Exemplo 62, utilizando 1-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina para se obter o composto em epígrafe (355 mg, rendimento total: 18%) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,18(3H, s), 2,21(3H, d, J=2 Hz), 3,29-3,82 (9H, m) , 4,36(1H, dd, J=2, 13 Hz), 4,75(1H, dd, J=2, 13 Hz), 6, 82(2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,41(2H, dd, J=3, 6 Hz) , 8,19(1H, s) . 290 (Exemplo 64) sal de sódio de 2-(((4-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 273]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4 (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano para se obter o composto em epígrafe (412 mg, rendimento total: 8,7%) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; 1,25(3H, s), 1,31(3H, s), 1,90-2,04(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=8 Hz), 3,98-4,26(4H, m), 4,36(0,5H, d, J=13 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6, 79-6, 87 (2H, m) , 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7, 47 (2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz). 291 (Exemplo 65) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 274]
(65a) 4-((benziloxi)metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano [Fórmula 275]
A uma solução de DL-a-O-benzilglicerol (3 g, 16,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foram adicionados 3-pentanona (17,5 mL, 165 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (300 mg, 1,58 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 22 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) para ajustar o pH até cerca de 8. 0 precipitado produzido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0 292 até 3/1) . A fracção desejada foi concentrada para se obter o composto em epígrafe (2,77 g, 67,1% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0, 75-0, 83 (6H, m) , 1,46- 1,58(4H, m) , 3,41-3,50(2H, m) , 3,52-3,58(1H, m) , 3,96-4, 02(1H, m) , 4, 15-4,23(1H, m) , 4,49(2H, s), 7,24-7,36 (5H, m) . (65b) (2,2-dietil-l,3-dioxolan-4-il)metanol [Fórmula 276]
A uma solução de 4-((benziloxi)metil)-2,2-dietil-l, 3-dioxolano (2,77 g, 11,1 inmol) obtido no passo (65a) acima em metanol (40 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carvão, húmido (água max. 50%)) (400 mg) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração através de celite e, em seguida, lavado com metanol. O filtrado foi concentrado e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (1,593 g, 89,6% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,91(3H, t, J=7 Hz), 0,93(3H, t, J=7 Hz), 1,60-1,72(4H, m) , 1,86(1H, t, J=6 Hz) , 293 3,55-3,64(1Η, m) , 3,67-3,84 (2H, m), 4,01-4,08(1H, m), 4,20- 4,28(1H, m). (65c) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 277]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4 (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando (2,2-dietil-l,3-dioxolan-4-il)metanol obtido no passo (65b) acima para se obter o composto em epígrafe (418 mg, 14,3% de rendimento total) como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; 0, 78-0, 88 (6H, m) , 1,51- 1,66( 4H, m) , 2,18(1,5H, s) , 2,18 (1,5H, s) , 3,76(1H, t, J=8 Hz), 4,02-4,20(3H, m), 4,32-4,48(2H, m), 4,76(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6, 78-6, 88 (2H, m) , 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7, 37-7, 47 (2H, m) , 8,26(1H, d, J=6 Hz). 294 (Exemplo 66) sal de sódio de 2-(((4-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 278]
Na (66a) 2-((benziloxi)metil)-1,3-dioxolano [Fórmula 279]
Uma mistura de benziloxiacetaldeido (3 g, 20 mmol), etilenoglicol (1,23 mL, 22 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (344 mg, 1,8 mmol) e tolueno (15 mL) foi agitada a 140 °C durante 2 horas e ainda agitada a 150 °C durante 3 horas. Depois de ter sido arrefecida sobre gelo foram adicionados uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e acetato de etilo à mistura reaccional. Foi separada uma camada orgânica, lavada com água (três vezes) e uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0 a 9/1) . As fracções desejadas foram concentradas para se obter o 295 composto em epígrafe (3,01 g, 77,5% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. RMN de ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 3,45(2H, d, J=4 Hz), 3,74-3,92(4H, m), 4,51(2H, s), 4,98(1H, t, J=4 Hz), 7,24- 7,38(5H, m). (66b) 1,3-dioxolan-2-ilmetanol [Fórmula 280]
HO A uma solução de 2-((benziloxi)metil)-1,3-dioxolano (3,01 g, 15,5 mmol) obtido no passo (66a) acima em metanol (100 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carvão, húmido (água max. 50%)) (300 mg) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 15 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração através de celite, em seguida, lavado com metanol. O filtrado foi concentrado e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (1,57 g, 97,3% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,89(1H, s 1), 3,66- 3,72(2H, m), 3,88-4,08(4H, m), 5,01(1H, t, J=3 Hz). 296 (66c) sal de sódio de 2-(((4-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 281]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4 j) descritos no Exemplo (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 1,3-dioxolan-2-ilmetanol obtido no passo (66b) acima para se obter o composto em epígrafe (411 mg, 17,2% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 2,17(3H, s) , 3, 80- 4, 00(4H, m) , 4,07 (2H, d, J=4 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz) , 4,79( 1H, d, J=13 Hz) , 5,24(1H, t, J=4 Hz), 6, 80-6, 89 (2H, m) , 6 ,9 4(1H, d, J= 6 Hz) , 7,38 -7,46(2H, m) , 8,26 (1H, , d, J=6 Hz). 297 (Exemplo 67) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 282]
Na (67a) 2-((benziloxi)metil)-2-meti1-1,3-dioxolano [Fórmula 283]
Uma mistura de l-benziloxi-2-propanona (4,94 g, 30,1 mmol), etilenoglicol (20 mL, 359 mmol), ortoformato de trietilo (5 mL, 30,1 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (130 mg, 0,683 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 61,5 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio (50 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0 até 4/1). As fracções 298 desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (5,67 g, 90,5% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,26(3H, s), 3,34(2H, s),
(67b) (2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metanol [Fórmula 284]
A uma solução de 2-((benziloxi)metil)-2-metil-l, 3-dioxolano (5,66 g, 27,2 mmol) obtido no passo (67a) acima em metanol (100 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carvão, húmido (água max. 50%)) (500 mg) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração através de celite, em seguida, lavado com metanol. O filtrado foi concentrado e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (2,96 g, 92,1% de rendimento) como um óleo verde-claro. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,35(3H, s), 1,82-1,90(1H, 1), 3,54(2H, d, J=6 Hz), 4,01(4H, s). 299 (67c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3- dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 285]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4 (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando (2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metanol obtido no passo (67b) acima para se obter o composto em epígrafe (263 mg, 12,9% de rendimento total) como um sólido amarelo-claro. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,39(3H, s), 2,19(3H, s), 3,88-4, 00 (4H, m), 3,96(2H, s), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6, 78-6, 88 (2H, m) , 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7, 46 (2H, m) , 8,25(1H, d, J=6 Hz). 300 (Exemplo 68) sal de sódio de 2—(((4—((2S)—1,4— dioxaespiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il) metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 286]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4 (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando (+)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2-metanol para se obter o composto em epígrafe (500 mg, 16,8% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,24-1,63(10H, m) , 2,18(3H, s), 3, 76-3,84(1H, m) , 4,01-4,14(3H, m) , 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,38(0,5H, d, J=13 Hz), 4, 38-4, 46(1H, m) , 4,77(0,5H, d, J=13 Hz), 4, 78 (0,5H, d, J=13 Hz), 6, 79-6, 8 7 (2H, m) , 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz). 301 (Exemplo 69) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 287]
(69a) 2-(2-(benziloxi)etil)-2-meti1-1,3-dioxolano [Fórmula 288]
Uma mistura de 4-benziloxi-2-butanona (10 g, 56,1 mmol), etilenoglicol (40 mL, 718 mmol), ortoformato de trietilo (9,3 mL, 55, 9 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (290 mg, 1,52 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 13,5 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (40 mL) e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel, solvente de eluição: 302 gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0 até 4/1) . As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (10,08 g, 80,8% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,23(3H, s), 1,86(2H, t, J=7 Hz), 3,48(2H, t, J=7 Hz), 3, 75-3,86 ( 4H, m), 4,42(2H, s), 7, 22-7, 36 (5H, m) . (69b) 2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etanol [Fórmula 289]
A uma solução de 2-(2-(benziloxi)etil)-2-metil-l, 3-dioxolano (10,1 g, 45,4 mmol) obtido no passo (69a) em metanol (150 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carvão, húmido (água max. 50%)) (900 mg) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração através de celite, em seguida, lavado com metanol. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0->l/l-0/l) . As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (3,5 g, 58,3% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. 303 RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,21(3H, s), 1,73(2H, t, J=7 Hz), 3,40-3,50 (2H, m) , 3, 75-3, 86(4H, m) , 4,30(1H, t, J=5 Hz) . (69c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 290]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4 (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)etanol obtido no passo (69b) para se obter o composto em epígrafe (410 mg, 14,4% de rendimento total) como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,31(3H, s), 2,08(2H, t, J=7 Hz), 2,15(3H, s), 3,87(4H, s), 4,10(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,77-6,89(2H, m), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,35-7,49(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz). 304 (Exemplo 70) Sal de sódio de um isómero óptico de 2-(((3-meti1-4-((2-meti1-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 291]
Na O sal de sódio de 2-(((3-metil-4-((2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (racemato) (185 mg) obtido do mesmo modo que nos passos (67a) a (67c) foi dissolvido em água. À solução foram adicionados diclorometano e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi ainda extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. À forma livre resultante foi adicionado uma pequena
quantidade de dietilamina e a mistura foi separada por HPLC (coluna: CHIRALCEL OD-H 2 cmD χ 25 cm (fabricada por Daicel
Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina=80/20/0,1 (v/v/v), caudal: 9 mL/min, detecção: 254 nm) . Por outro lado, colocou-se antecipadamente uma solução aquosa de hidróxido de sódio (100 pL) em cada dos tubos de ensaio. Uma fracção de um isómero óptico possuindo um tempo de retenção curto e uma fracção de um isómero óptico possuindo um tempo de retenção longo foram separadamente concentradas e os resíduos foram separadamente dissolvidos em água. A cada das soluções foram adicionados diclorometano e uma 305 solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As camadas aquosas foram separadamente extraídas com diclorometano. As camadas orgânicas foram separadamente combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. Do modo mencionado acima foram obtidas uma forma livre (59 mg) do isómero óptico possuindo um tempo de retenção curto e uma forma livre (56 mg) do isómero óptico possuindo um tempo de retenção longo, cada como uma espuma cinzento-clara.
Cada uma das formas livres do isómero foi submetida à mesma operação para se obter sal de sódio que a realizada no passo (4 j) (formação de sal de sódio) para se obter um sal de sódio (58 mg) do isómero óptico possuindo um tempo de retenção curto e um sal de sódio (53 mg) do isómero óptico possuindo um tempo de retenção longo cada como um sólido amarelo-claro. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; os gráficos de ambos os isómeros são os mesmos que os do sal de sódio de 2-(((3-metil-4-( (2-meti1-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil) -ΙΗ-benzimidazole (racemato). HPLC;
(Condições) coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmD χ 25 cm), eluente: hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,6 mL/min, detecção: UV 254 nm). (Resultados da análise) O tempo de retenção de um sal de sódio do isómero óptico possuindo um tempo de retenção curto: 16 minutos, excesso enantiomérico: 100%ee; e o tempo de retenção 306 de um sal de sódio do isómero óptico possuindo um tempo de retenção longo: 22 minutos, excesso enantiomérico: 100%ee. (Exemplo 71) sal de sódio de 2-(((4-(2-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 292]
N Na (71a) 2-((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etanol [Fórmula 293]
Uma mistura de (R)-(+)-1,2,4-butanotriol (30 g, 283 mmol), acetona (200 mL, 2724 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (1,4 g, 7,36 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 horas. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina e a mistura foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica 307 gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0->l/l->l/3) . As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (29,9 g, 72,3% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de λΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,37(3H, s), 1,43(3H, s), 1, 78-1, 95 (3H, m) , 3,60(1H, t, J=8 Hz), 3, 76-3,85(2H, m) , 4,09(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,27(1H, quint, J=6 Hz). (71b) sal de sódio de 2-(((4-(2-((4R)-2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 294]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4 (recristalização foi realizada, utilizando heptano no passo de obtenção de álcool picolílico; e no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 2-((4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etanol obtido no passo (71a) para se obter o composto em epígrafe (320 mg, 8,5% de rendimento total) como um sólido amarelo-claro. 308 RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,26(3H, s) , 1,32(3H, s) , 1,91-2,04(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=7 Hz), 3,98- 4,2 8 (4H, m) , 4,36(0,5H, d, J=13 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,8 0 ( 0,5H, d, J=13 Hz), 4,80(0,5H, d, J=13 Hz), 6, 78-6, 87 (2H, m) , 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7, 36-7, 46 (2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 72) sal de sódio de 2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H- benzimidazole [Fórmula 295]
(72a) 2-((4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etano1 [Fórmula 296]
A (S)-(-)-1,2,4-butanotriol (30 g, 283 mmol) foram adicionados acetona (200 mL) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (1,4 g,7,36 mmol) e a mistura foi agitada à 309 temperatura ambiente, de um dia para o outro. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina (4 mL) e a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel 350 g, solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=18/82->6/4) para se obter o composto em epígrafe (30,2 g, rendimento: 73%) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm;1, 37(3H, s), 1,43(3H, s), 1, 83(2H, q, kO II •"D Hz) , 2,20(1H, t, J=6 Hz ) , 3,60 (1H, t, J=8 Hz) , 3,80(2H, q, kO II •"D Hz) , 4,09(1H, dd, II 8 Hz), 4,27(1H, quint, J=6 Hz) (72b) sal de sódio de 2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole [Fórmula 297]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4 (recristalização foi realizada, utilizando heptano no passo de obtenção de álcool picolílico; e no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 2-((4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etanol obtido no passo (72a) acima para se obter o composto 310 em epígrafe (386 mg, 10,1% de rendimento total) como um sólido amarelo-claro. 1,31(3H, s), 8 Hz), 4,00- d, J=13 Hz), 6, 79-6, 87 (2H, d, J=6 Hz) . -(2-(8-metil- RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,25(3H, s), 1, 90-2, 05 (2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J= 4,2 7(4H, m) , 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,37(0,5H, 4, 7 8(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), m) , 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7, 46 (2H, m), 8,26(1H, (Exemplo 73) sal de sódio de 2-(((3-metil-4 1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 298]
311 (73a) (8-Meti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)acetato de metilo [Fórmula 299]
Uma mistura de 1,3-dioxolano-2,2-diildimetanol (4 g, 29,8 mmol) obtido separadamente do mesmo modo que nos passos (4a) a (4c), acetoacetato de metilo (4,9 mL, 45,4 mmol), ortoformato de trietilo (5,2 mL, 31,3 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (163 mg, 0,856 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e com uma solução de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0-3/l-l/l) . Uma fracção desejada foi concentrada para se obter o composto em epígrafe (3,46 g, 50,0% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,41(3H, s), 2,75(2H, s), 3,57(3H, s), 3,60(2H, d, J=12 Hz), 3,65(2H, d, J=12 Hz), 3,84(4H, s) . (73b) 2-(8-meti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol 312 [Fórmula 300]
HO
O-V A uma solução de (8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)acetato de metilo (3,46 g, 14,9 mmol) obtido no passo (73a) em THF (40 mL) foi adicionado hidreto de alumínio-lítio (679 mg, 17,9 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C a, à
temperatura ambiente, durante 3 horas. Depois da reacção ter sido terminada adicionando sequencialmente água (0,68 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,68 mL) e água (2 mL) foram ali adicionados sulfato de sódio anidro e celite. A
mistura foi filtrada através de um filtro de vidro. O precipitado foi lavado com acetato de etilo e concentrado para se obter o composto em epígrafe (2,96 g, 97,3% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,27(3H, s), 1,81(2H, t, J=7 Hz), 3,44(2H, dt, J=6, 7 Hz), 3,55(2H, d, J=12 Hz), 3,60(2H, d, J=12 Hz), 3, 72-3,89 (4H, m), 4,31(1H, t, J=6 Hz). 313 (73c) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 301]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4, utilizando 2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol obtido no passo (73b) acima para se obter o composto em epigrafe (298 mg, 15,1% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO- -d6: ) δ ppm; 1,38(3H, s) , 2, 11- 2, 20 (5H, m) , 3,62(2H, II b 12 Hz) , 3,66(2H, II b 12 Hz) , 3, 79- 3, 90 (4H, m) , 4,11(2H, t, J=7 Hz ) , 4,3 7(1H, d , J=13 Hz ), 4, 77 ( 1H, d, J=13 Hz) , 1 o 00 V , 87 (2H, m ) , 6,90(1H, d, J= =6 Hz) , 7, 38- 7, 45 (2H, m) , 8,26(1H, II >~0 T5 Hz) 314 (Exemplo 74) sal de sódio de 5-metil-2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 302]
Na
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (4f) a (4j) do Exemplo 4, utilizando 2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol obtido no passo (73b) acima e 5-metil-lH-benzimidazole-2-tiol obtido no passo (47a) para se obter o composto em epígrafe (188 mg, 12,4% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (40 0 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,38(3H, s) , 2,0 9-2,20(5H, m), 2,34(3H, s), 3,62(2H, d, J=12 Hz), 3,66(2H, d, J=12 Hz), 3, 77-3, 92 (4H, m) , 4,10(2H, t, J=6 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,67(1H, d, J=8 Hz), 6,89(1H, d, J=6 Hz), 7,20(1H, s), 7,29(1H, d, J=8 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz). 315 (Exemplo 75) sal de sódio de 2-(((4-(2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 303]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5d) a (5h) do Exemplo 5 (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol obtido no passo (73b) acima e 1-óxido de 4-cloro-2-metilpiridina obtido no passo (57a) para se obter o composto em epígrafe (860 mg, 20,2% de rendimento total) como um sólido branco. RMN J=7 Hz), 4,03(6H, 6,90(4H, de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,31(3H, s), 2,05(2H, t, 3,59(2H, d, J=12 Hz), 3,64(2H, d, J=12 Hz), 3,78-m) , 4,45(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6,71- m), 7,37-7,48(2H, m), 8,32(1H, d, J=6 Hz). 316 (Exemplo 76) sal de sódio de 2-(((4-(2-(9-metil-l,5,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undec-9-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 304]
Na (76a) 2,2-bis((benziloxi)metil)-1,3-dioxano [Fórmula 305]
Uma mistura de 1,3-bis(benziloxi)acetona (20 g, 73,9 mmol) obtida do mesmo modo que no passo (4a) acima, 1,3-propanodiol (54 mL, 747 mmol), ortoformato de trietilo (13 mL, 78,2 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (394 mg, 2,07 mmol) foi agitada a 50 °C durante 14,5 horas. À mistura foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0-3/1)· As 317 fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (17,46 g, 71,9% de rendimento) como um óleo amarelo-claro . RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,60(2H, quint, J=6 Hz), 3,60 ( 4H, s), 3,82 ( 4H, t, J=6 Hz), 4,49(4H, s), 7,22-7,35 (10H, m) . (76b) l,3-dioxano-2,2-diildimetanol [Fórmula 306] rd ηο^χ^,οη A uma solução de 2,2-bis((benziloxi)metil)-1,3-dioxano (17,46 g, 53,2 mmol) obtido no passo (76a) acima em acetato de etilo (200 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carvão, húmido (água max. 50%))(1,7 g) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 46 horas. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração e, em seguida, foi realizada lavagem com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (7,67 g, 97,3% de rendimento) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; 1,58(2H, quint, J=6 Hz), 3,47(4H, d, J=6 Hz), 3,80(4H, t, J=6 Hz), 4,43(2H, t, J=6 Hz). 318 (76c) (9-meti1-1,5,8,1O-tetraoxaespiro[5.5]undec-9- il)acetato de metilo [Fórmula 307]
Uma mistura de 1,3-dioxano-2,2-diildimetanol (4 g, 27 mmol) obtido no passo (76b) acima, acetoacetato de metilo (4,4 mL, 40,8 mmol), ortoformato de trietilo (4,6 mL, 27,7 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (160 mg, 0,843 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. À mistura foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=l/0-4/l-l/l). As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (1,60 g, 24,1% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,39(3H, s), 1,53- 1,63(2H, m) , 2,72(2H, s), 3,56(3H, s), 3, 70-3, 86(8H, m) . 319 (76d) 2-(9-meti1-1,5,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undec-9- il)etanol [Fórmula 308]
HO
A uma solução de (9-metil-l, 5, 8, 10-tetraoxaespiro [5.5]undec-9-il)acetato de metilo (1,6 g, 6,5 mmol) obtido no passo (76c) em THF (20 mL) foi adicionado hidreto de alumínio-lítio (300 mg, 7,9 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C a à temperatura ambiente durante uma hora. Depois da reacção ter sido terminada adicionando sequencialmente água (0,3 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,3 mL) e água (0,9 mL), foram ali adicionados sulfato de sódio anidro e celite. A mistura foi filtrada através de um filtro de vidro. O precipitado foi lavado com acetato de etilo e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel, solvente de eluição: gradiente de heptano/acetato de etilo=3/l-l/4). As fracções desejadas foram concentradas para se obter o composto em epígrafe (950 mg, 67,0% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, , DMSO-d6) δ ppm; 1, 24(3H, s), 1,53- 1,63(2H, m) , 1,78(2H, t, J=7 Hz), 3, ,43(2H, dt, J=6, 7 Hz) , 3,67- 3,85(8H, m) , 4,30(1H, t, J=6 Hz). 320 (76e) sal de sódio de 2-(((4-(2-(9-metil-l,5,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undec-9-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 309]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5d) a (5h) do Exemplo 5 (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 2-(9-metil-l,5,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undec-9-il)etanol obtido no passo (76d) acima para se obter o composto em epígrafe (228 mg, 11,4% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,28(3H, s), 1,53-1,6 4(2H, m) , 2,02(2H, t, J=7 Hz), 3,68-4, 00 (1 OH, m) , 4,46(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6, 72-6, 90 (4H, m) , 7,36-7, 47 (2H, m) , 8,32(1H, d, J=6 Hz) . 321 (Exemplo 77) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole [Fórmula 310]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5f) a (5h) acima (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação) , utilizando (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtido no passo (12b) e 6,7-di-hidro-lH- [1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazole-2-tiol para se obter o composto em epígrafe (137 mg, 25,8% de rendimento total) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; 1,32(3H, s), 1,35(3H, s), 2,03-2,14(1H, m) , 2,16(3H, s), 3, 70-3,82 (2H, m) , 3, 92-4, 02 (2H, m), 4,09(2H, d, J=7 Hz), 4,14(4H, s), 4,32(1H, d, J=13 Hz), 4,75( 1H, d, J=13 Hz), 6,83 (2H, s), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz). 322 (Exemplo 78) sal de sódio de 6-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5H-[1.3]dioxolo[4,5 — f]benzimidazole [Fórmula 311]
(78a) 5,6-dinitro-l,3-benzodioxol [Fórmula 312]
Uma mistura de 5-nitro-l,3-benzodioxol (10 g, 59,8 mmol), nitrato de tetrametilamónio (10,6 g, 77,7 mmol) e diclorometano (100 mL) foi agitada sob arrefecimento com gelo e, em seguida, foi ali adicionado, gota a gota, anidrido trifluorometanossulfónico (13,1 mL, 77,7 mmol) abaixo de 7 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e aquecida a refluxo, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi agitada sob arrefecimento com gelo e foram ali adicionados nitrato de tetrametilamónio (4,07 g, 29,9 mmol) e anidrido trifluorometanossulfónico (5,03 mL, 29,9 mmol). A mistura 323 resultante foi agitada a 50 °C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e gelo. A mistura foi agitada e a camada orgânica foi retirada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, sulfato de magnésio e filtradas por sílica gel. O filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (7,4 g, 58,3%) como um sólido amarelo. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 6,27(2H, s), 7,31(2H, s). (78b) 1,3-benzodioxol-5,6-diamina [Fórmula 313]
Uma mistura de 5,6-dinitro-l,3-benzodioxol (7,4 g 34,9 mmol) obtido no passo (78a) acima e paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 1,09 g), metanol (200 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio durante 3 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter uma mistura (6,48 g) contendo o composto em epígrafe como um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 4,10(4H, s 1), 5,67(2H,s), 6,23(2H, s) . 324 (78c) 5H-[1.3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole-6-tiol [Fórmula 314]
A mistura (6,48 g) contendo 1,3-benzodioxol-5,6-diamina obtida no passo (78b) acima foi dissolvida em metanol (100 mL) . À mistura foi adicionado dissulfureto de carbono (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um dia. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo sólido foi adicionado acetato de etilo e foi efectuada uma filtração. 0 sólido foi lavado adicionando tetra-hidrofurano, acetato de etilo e ácido clorídrico diluído e a substância insolúvel foi recolhida por filtração, seca sob pressão reduzida à temperatura ambiente durante 2 horas num exsicador para se obter o composto em epígrafe (3,8 g, 56,1% de 5,6-dinitro-l,3-benzodioxol) como um sólido castanho. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 5,99(2H,s), 6,74(2H, s), 12,36(2H, s 1) . 325 (78d) sal de sódio de 6-(((4-((2,2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-5H-[1.3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole [Fórmula 315]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5f) a (5h) do Exemplo 5, utilizando (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi) -3-metilpiridin-2-il)metanol obtido no passo (12b) acima e 5H-[ 1.3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole-6-tiol obtido no passo (78c) acima para se obter o composto em epígrafe (347 mg, 51, 9% de rendimento total) como um sólido branco. RMN (D Ti 1 (400 Hz, DMSO- -d6) δ ppm; 1,32 (3H r S) , . 1 , 34 (3H, s) , 2, 03- -2,13 i (1H, m) , 2,16(3H, s), 3,71-3, 81(2H, m) , 3, 93-4,02 (2H, m) r 4, 09 (2H, d, J=7 Hz), 4,3 0(1H, d, . J=13 Hz) , 4 ,80(1H, d, J= = 13 Hz) , 5, 82 (2H, s), 6, ,89(2H, s), 6,92 (1H, d , J=6 Hz) , 8, 26 (1H, d, J =6 Hz). 326 (Exemplo 79) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole [Fórmula 316]
(79a) 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-N, N- diisopropilpiridina-2-carboxamida [Fórmula 317]
Uma mistura da 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (5 g, 20,8 mmol) obtida do mesmo modo que no passo (92a), (2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (3,34 g, 22,8 mmol) obtido do mesmo modo que no passo (11a), hidróxido de potássio (2,57 g, 45,8 mmol) e tolueno (50 mL) foi aquecida a refluxo munido com um dispositivo de Dean-Stark durante 7 horas e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado 327 foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno-heptano-acetato de etilo e submetido a cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=2/l->l/l) . A fracção contendo um produto desejado foi concentrada e o resíduo sólido foi lavado com heptano e recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (5,39 g, 73,9%) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,09 (6H, d, J=7 Hz), 1,23 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,43(6H, d, J=6 Hz), 2,02-2,10(1H, m), 3, 51-3,65 (2H, m) , 3,74(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,16(2H, d, J=7 Hz), 6,95-7,00(2H, m), 8,33(1H, d, J=6 Hz) . (79b) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-di-hidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole [Fórmula 318]
Foi repetido o mesmo processo do mesmo modo que nos passos (92d) e (5 f) a (5h) (no passo de oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico não foi realizada a operação de reprecipitação), utilizando 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida obtida no passo 328 (79a) e 6,7-di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2',3':4,5]ben zo [d]imidazole-2-tiol para se obter o composto em epígrafe (373 m, 40,8% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,30(3H, s), 1,33(3H, s), 1, 82-1, 95 (1H, m) , 3,53-3 , 73(3H, m) , 3,79-3,91(3H, m) , 4,14(4H, s), 4,38(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6,55-6,63(1H, m) , 6, 74-6, 86 (1H, m), 6,83(2H, s), 8,28(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 80) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4.4]non-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 319]
(80a) 1,4-Dioxaespiro[4.4]nonan-6-carboxilato de metilo [Fórmula 320]
Um condensador de refluxo munido com um separador de água Dean-Stark foi ligado a um balão de fundo redondo contendo 329 2-ciclopentanonacarboxilato de metilo (2 mL, 16,2 mmol), etilenoglicol (994 pL, 17,8 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (139 mg, 0,73 mmol) e benzeno (30 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina (0,22 mL) e a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/9, 1/1) para se obter o composto em epígrafe (2,12 g, rendimento 70,3%) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,59-1, 72 (1H, m) , 1,77-1,9 8(4H, m) , 2,06-2,18(1H, m), 2,93(1H, t, J=8 Hz), 3,70(3H, s), 3,86-4,06(4H, m). (80b) 1,4-dioxaespiro[4.4]non-6-ilmetanol [Fórmula 321]
ο' I HO' -Vo A uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (630 mg, 16.6 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionado 1,4-dioxaespiro[4.4]nonano-6-carboxilato de metilo (3,1 g, 16.6 mmol) obtido pelo método do passo (80a) acima a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foram sequencialmente adicionadas água (0,6 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (0,6 mL) e água (1,8 mL) a 0 °C à mistura e a mistura foi filtrada. Depois de ter sido 330 adicionada água ao filtrado, a camada orgânica foi separada. A camada aguosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. 0 extracto resultante foi seco sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/ heptano=l/4, 1/1) para se obter o composto em epígrafe (1,9 g, rendimento 72,4%) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,51-1,92 (6H, m) , 2,11-2,18(1H, m) , 2,53-2,69 (1H, 1), 3,58-3, 73 (2H, m) , 3, 88-4, 02 (4H, m) . (80c) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4.4]non-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 322]
Foi repetido o mesmo processo gue nos passos (14a) a (14e) do Exemplo 14, utilizando o 1,4-dioxaespiro[4.4]non-6-ilmetanol obtido no passo (80b) acima para se obter o composto em epígrafe (383 mg, rendimento total dos 5 passos: 14,6%) como um sólido amarelo-claro. Assinale-se que no mesmo processo que no passo (14c) foi utilizado metanol como solvente em vez de etanol. 331 RMN de XH (400 Hz, DMSO -d6) δ ppm ; 1,42-1, 80 (5H , m) , 1, 86 2, 01 (1H, m) , r 2,15( 3H, d, J=7 Hz) , 2,28 2,4l(lH^ m) , 3, 70 3, 93 (5H, m) , 4, 02-4, 13(1H, m) , 4, ,38 (1H, d, J=13 Hz) , 4,77(1H, d J= 13 Hz) , - 6 ( , 79 -6, 87 (2H, m) , 6, 89(1H, dd, J== 2' 6 Hz), 7, 37 7, 46 (2H, m) , 8, 25 (1H r d r J=6 Hz) . (Exemplo 81) sal de sódio de 2-(((4-((3,3^^^5. dioxaespiro[5.5]undec-9-il)oxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 323]
Na (81a) 3,3-dimetil-l,5-dioxaespiro[5.5]undecan-9-ol [Fórmula 324]
À suspensão de hidreto de alumínio-lítio (748 mg, 19,7 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado uma 332 solução de mono-2, 2-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo- hexanodiona (3,9 g, 19,7 mmol) em tetra-hidrofurano a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de terem sido sequencialmente adicionados à miatura água (0,7 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (0,7 mL) e água (2,1 mL) a 0 °C à mistura, a mistura foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/ heptano=l/2, 1/1, 2/1) para se obter o composto em epígrafe (3,6 g, rendimento: 91,2%) como um óleo incolor. RMN de XH (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,97(6H, s), 1,51-1,60(4H, m), 1, 74-1, 86 (2H, m) , 2, 04-2,14 (2H, m), 3,50(4H, d, J=4 Hz), 3,74-3,84(1H, m) . (81b) sal de sódio de 2-(((4-((3,3-dimetil-l,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)oxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 325]
Foi repetido Exemplo do o mesmo processo que nos passos (14a) a (14e) 14, utilizando o 3,3-dimetil-l, 5- 333 dioxaespiro[5.5]undecan-9-ol obtido no passo (81a) acima para se obter o composto em epígrafe (275 mg, rendimento total dos 5 passos: 3,3%) como um sólido branco. Assinale-se que no mesmo processo que no passo (14b), depois de ter sido adicionado anidrido acético, foram adicionados 10 equivalentes de trietilamina relativamente ao derivado de 1-óxido de piridina para realizar a reacção. No mesmo processo que no passo (14c), foi utilizado tetra-hidrofurano como um solvente em vez de etanol. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,90(6H, s), 1,62- 1,94(8H, m), 2,18(3H, s), 3,45(4H, d, J=6 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4, 70-4, 78 (1H, 1), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6, 81-6,88(2H, m), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,23(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 82) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 326]
(82a) 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetanol 334 [Fórmula 327] HO‘
Um condensador de refluxo munido com um separador de água de Dean-Stark foi ligado a um balão de fundo redondo contendo 4-ciclo-hexanonacarboxilato de etilo (5 mL, 31,4 mmol), etilenoglicol (1,93 mL, 34,5 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (200 mg, 1,05 mmol) e benzeno (30 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 3 horas. À mistura reaccional foi adicionada trietilamina (181 pL, 1,3 mmol) e a mistura foi concentrada. Uma solução da substância em bruto resultante em tetra-hidrofurano foi adicionada a uma suspensão de hidreto de aluminio-litio (1,31 g, 34,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0 °C. Depois da mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 7 horas foram sequencialmente adicionadas água (1,3 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (1,3 mL) e água (3,9 mL) à mistura a 0 °C. Depois de secar sobre sulfato de sódio, a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/2, 1/1, 2/1) para se obter o composto em epígrafe (4,6 g, rendimento: 85,1%) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,20-1,33 (3H, m) , 1,48- 1,61(2H, m) , 1, 74-1, 82(4H, m), 3,49(2H, t, J=6 Hz), 3,92- 3,96(4H, m) . 335 (82b) sal de sódio de 2-(((4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 328]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (14a) a (14b) do Exemplo 14 e nos passos (7d) a (7f) do Exemplo 7, utilizando o 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetanol obtido no passo (82a) acima para se obter o composto em epígrafe (115 mg, rendimento total dos 5 passos: 7,3%) como um sólido branco. Assinale-se que, no mesmo processo que no passo (14b), depois de ter sido adicionado anidrido acético, foram adicionados 2 equivalentes de trietilamina relativamente ao derivado de 1-óxido de piridina para realizar a reacção. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-dg) δ ppm; 1,23-1,55(4H, m), 1,65- 1,8 9 ( 5H, m) , 2,19(3H, s), 3,81-3,95(6H, m) , 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4, 83(1H, d, J=13 Hz), 6, 79-6, 88 (2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,24(1H, d, J=6 Hz). 336 (Exemplo 83) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 329]
(83a) 4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-N,N- diisopropilpiridina-2-carboxamida [Fórmula 330]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (92c) do Exemplo 92, utilizando 5,9-dioxaespiro[3.5]nonan-7-ol obtido separadamente no método dos passos (9a) a (9e) do Exemplo 9 e 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida obtida no método do passo (92a) do Exemplo 92 para se obter o composto em 337 epígrafe (1,69 g, rendimento 9 7%) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 12-1,31 (6H, d, J=6 Hz), 1,74-1,82(2H, m), 2,24-2,34(4H, m), 3,45-3,63(1H, m), 3,72- 3,8 7 (1H, m) , 3,90(2H, dd, J=5, 12 Hz), 4, 05-4, 15 (2H, m) , 4,36- 4,44(1H, m), 6,88(1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,95(1H, d, J=2 Hz), 8,40 (1H, d, J=6 Hz) . (faltavam 6H que estavam sobrepostos pelo pico de um contudo de H20 a 1,4-1,7 ppm) (83b) (4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)piridin-2- il)metanol [Fórmula 331]
A uma solução de 4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-N, N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (1,69 g, 4,85 mmol) obtida no passo (83a) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado hidreto de alumínio-lítio (552 mg, 14,5 mmol) a -6 a -5 °C e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Foram sequencialmente adicionadas água (0,55 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (0,55 mL) e água (1,65 mL) à mistura. Depois de seca sobre sulfato de sódio, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por 338 cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano, acetato de etilo/heptano=l/l, acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (560 mg, rendimento 45,9%) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,65(2H, quint, 00 II •d Hz) 2,14(2H, t, J=8 Hz), 2,23(2H, t, 00 II >"0 Hz), 3,77(2H, dd, J=3 13 Hz), 3, 99-4, 06 (2H, m), 4,44- 4, 49(3H, m) , 6,82(1H, dd, J=2 6 Hz), 6,96(1H, d, J=2 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz). (83c) sal de sódio de 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 332]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (9h) a (9j) do Exemplo 9, utilizando o (4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metanol obtido no passo (83b) acima para se obter o composto em epígrafe (100 mg, rendimento total dos 3 passos: 50%) como um sólido branco. Assinale-se que, no mesmo processo que no passo (9h), foi adicionado 2-mercaptobenzimidazole à mistura reaccional e agitado a temperatura ambiente durante 25 horas e, depois disso, foram ali adicionados 3 equivalentes de hidróxido de potássio 339 relativamente ao álcool. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 6 horas. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,56-1, 70 (2H, m), 2,04- 2,24(4H, m) , 3,44-3,53(1H, m) , 3,60-3, 72 (2H, m) , 3, 80(1H, dd, J=2, 13 Hz) , 3,96(1H, t, J=2 Hz), 4,41( 1H, d, J=12 Hz) , 4,5 7(1H, d, J=12 Hz) , 6,55 (1H, d, J=3 Hz), 6,81-6,91(3H, m) , 7,40- 7,48(2H, m) , 8,31(1H, d, J=6 Hz). (Exemplo 84) sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazole [Fórmula 333]
Na (84a) benzoato de 2,2-dietoxietilo [Fórmula 334]
O •Ov/ A uma solução de dietilacetal deglicolaldeído (19,8 g, 148 mmol) em piridina (30 mL) foi adicionado cloreto de benzoilo (51,7 mL, 444 mmol), gota a gota, a -20 até 30 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 167 horas e 50 minutos. Depois de terem sido adicionados metanol e água à mistura foi realizada extracção com acetato de etilo. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Depois de seca sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano, acetato de etilo/heptano=l/9). Depois disso, a purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano, acetato de etilo/heptano=l/100, 1/30, 1/10) foi novamente realizada para se obter o composto em epígrafe (34 g, rendimento: 96,4%) como um óleo verde-claro. RMN de XH (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 1,24(6H, t, J=7 Hz), 3,58-3,68 (2H, m) , 3, 72-3,82 (2H, m) , 4,34(2H, d, J=6 Hz), 4,83(1H, t, J=6 Hz), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7,60(1H, m), 8,02-8,09(2H, m). 341 (84b) benzoato de 5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetilo [Fórmula 335]
O
(J^Y
Um condensador de refluxo munido com um separador de água de Dean-Stark foi ligado a um balão de fundo redondo contendo benzoato de 2,2-dietoxietilo (33 g, 139 mmol) obtido no passo (84a) acima, 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano (15,6 g, 153 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (2,64 g, 13,9 mmol) e tolueno (100 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas e arrefecida à temperatura ambiente. À mistura reaccional foram adicionados trietilamina (10 mL) , acetato de etilo (100 mL) e silica gel (50 g) . A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel (solvente de eluição: acetato de etilo/heptano=l/30, 1/10) para se obter o composto em epígrafe (25,5 g, rendimento 73,9%) como um óleo amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, CDCI3) δ ppm; 0,32-0,39 (2H, m) , 0,68-0,76 (2H, m) , 3, 29 (2H, d, J=12 Hz), 4,16(2H, d, J=12 Hz), 4, 41 (2H, d, J=5 Hz), 4,98(1H, t, J=5 Hz), 7, 40-7, 46 (2H, m) , 7,52-7,58(1H, m), 8,04-8,09(2H, m). 342 (84c) 5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetanol [Fórmula 336] nr
HO A uma mistura de benzoato de 5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetilo (25,1 g, 101 mmol) obtido no passo (84b) acima e metanol (150 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (55,6 mL, 111 mmol) a uma temperatura interna de 0 até 4 °C. Depois da mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura para ajustar o pH até cerca de 9. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida em cerca da quantidade de metanol. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e, em seguida, foi adicionado cloreto de sódio à camada aquosa obtida. A mistura foi extraída com acetato de etilo e, em seguida, as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação para se obter o composto em epígrafe (10 g, rendimento: 68,6%) como um óleo incolor. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 0,33- -0,37 (2H, m) , O co 1 0, 72(2H, m) , 1, 87(1H, t, J=6 Hz) , 3,28(2H, d, J=11 Hz )r 3, 68(2H, dd, J=4, 6 Hz) , 4, 16(2H, d, J=ll Hz), 4,73(1H, t, J=4 Hz) . 343 (84d) sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-5-fluoro-lH-benzimidazole [Fórmula 337]
Foi repetido o mesmo processo que no passo (79a) do Exemplo 79, no passo (92d) do Exemplo 92, no passo (5f) do Exemplo 5 e nos passos (91) a (9 j) do Exemplo 9, utilizando o 5, 7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetanol obtido no passo (84c) acima para se obter o composto em epígrafe (298 mg, rendimento total dos 5 passos: 14,1%) como um sólido branco. Assinale-se que na mesma operação que no passo (92d) foi utilizado etanol em vez de metanol. Na mesma operação que no passo (5 f) foi utilizado 5-fluoro-lH-benzimidazole-2-tiol obtido no passo (52a) do
Exemplo 52 em vez de 2-mercaptobenzimidazole. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0,33(2H, dd, J=7, 8 Hz), 0,59(2H, dd, J=7, 8 Hz), 3,24(2H, d, J=12 Hz), 3,92-4,04(2H, m), 4,09(2H, d, J=12 Hz), 4,43(1H, d, J=12 Hz), 4,50(1H, d, J=12 Hz), 4, 9 4 (1H, t, J=4 Hz), 6,6 4-6 , 7 8 (1H, m) , 6 , 8 0-6 , 9 8 ( 2H, m) , 7,16( 1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,42(1H, d, J=5, 8 Hz), 8,37(1H, d, J=6 Hz) . 344 (Exemplo 85) sal de sódio de 2-(((4-(6,8-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 338]
(85a) Ciclobutano-1,1-diildimetanol [Fórmula 339]
OH OH
Uma solução de 1,1-ciclobutanodicarboxilato de dietilo (4,97 g, 24,8 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi arrefecida sob arrefecimento com gelo. À solução foi adicionado hidreto de alumínio-lítio (1,6 g, 42,2 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e, ainda, agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reacção foi terminada adicionando éter dietilico-água à mistura reaccional. A solução possuindo compostos inorgânicos precipitados foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (2,88 g, 100%) como um óleo incolor. 345 RMN de ΤΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1, 77-1, 82 (4H, m) , 1,90- 1,96(2H, m), 2,38(2H, s 1), 3,75(4H, s). (85b) 7-((benziloxi)metil)-6,8-dioxaespiro[3.5]nonano [Fórmula 340]
Uma mistura de ciclobutano-1,1-diildimetanol (2,88 g, 24,8 mmol) obtido no passo (85a) acima, benziloxiacetaldeído (3,72 g, 24,8 mmol), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (214 mg, 1,13 mmol) e tolueno (70 mL) foi aquecida a refluxo durante uma hora enquanto se removia a água com um aparelho de Dean-Stark. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e foi ali adicionada trietilamina (3 mL) , em seguida, o solvente foi eliminado por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel: 200 g, solvente de eluição: acetato de etilo/ heptano=l/50^1/9) para se obter o composto em epígrafe (3,8 g, rendimento: 48,7%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,54(2H, t, J=8 Hz), 1,9 0(2H, quint, J=8 Hz), 2,10(2H, t, J=8 Hz), 3,49(2H, d, J=4 Hz), 3,52(2H, d, J=ll Hz), 4,00(2H, d, J=ll Hz), 4,57(2H, s), 4,67(1H, t, J=4 Hz), 7,25-7,33 (5H, m) . 346 (85c) 6,8-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetanol [Fórmula 341]
Uma mistura de 7-((benziloxi)metil)-6,8-dioxaespiro[3.5]nonano (3,8 g, 15,3 mmol) obtido no passo (85b) acima, hidróxido de paládio a 20% (800 mg) e acetato de etilo (70 mL) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio, de um dia para o outro. O recipiente reaccional foi purgado com azoto e o catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para se obter o composto em epígrafe (2,0 g, rendimento: 82,6%] ) como um sólido branco. RMN de (400 Hz, CDC13) δ ppm; 1,56(2H, t, J=8 Hz), 1, 83(1H, t, J=4 Hz) , 1,92(2H, quint, J=8 Hz), 2,10(2H, t, J=8 Hz) , 3,54 (2H, d, J=11 Hz), 3 ,6 0(2H, t , J=5 Hz) , 4,02(2H, d, J=11 Hz), 4,56(1H, , t, J=4 Hz). 347 (85d) sal de sódio de 2-(((4-(6,8-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 342]
Foi repetido do mesmo modo que nos passos (62c) e (8d) a (8g), utilizando o álcool obtido no passo (85c) acima para se obter o composto em epígrafe (198 mg, rendimento total 13,6%) como um sólido branco. RMN de XH (40 0 Hz, DMS0- d6) i δ ppm; 1, 51 ( 2H, t, II co Hz) , 1, 85 CM qu int, J= = 8 Hz ) , 1,9 80 2H, t, J= = 8 Hz) r 2,16 (3H, s) , 3, 54 (2H, d, O \—1 II •d Hz ) , 3, 97(2H, d, J=10 Hz), 4 \—1 o (2H , d, II '"O Hz) , 4, 38 (1H, d, 00 \—1 II •d Hz ) , 4, 76(1H, d, J=13 Hz), 4 kO 00 (1H , t, II '"O Hz) , 6, 83 -6,85 (2H , m) , 6 ,9 2 (1H, d J= = 6 Hz), 7,41- 7, 43 ( 2H, m) , 8,25(1H, d, J=6 Hz) . 348 (Exemplo 86) sal de sódio de 2-(((4-(2-(5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 343]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (lc) a (lg) do Exemplo 1, utilizando 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-etanol (1,00 g, 6,24 mmol) para se obter o composto em epígrafe (138 mg, 0,31 mmol) como um sólido bege. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 0. 68 (3H, s), 1. 09 (3H, s), 1, 96-2, 07 (2H, m) , 2,16(3H, s), 3,41(2H, d, J=ll Hz), 3,53(2H, d, J=ll Hz), 4,10(2H, t, J=6 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,65(1H, t, J=5 Hz), 4,74(1H, d, J=13 Hz), 6, 79-6,88 (2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,47(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz). 349 (Exemplo 87) sal de sódio de 2-(((4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 344]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (lc) a (lg) do Exemplo 1, utilizando formal de glicerol (1,76 mL, 20,3 mmol) para se obter o composto em epígrafe (87 mg, 0,22 mmol) como um sólido bege. RMN de (400 Hz, DMSO- -d6) δ ppm; 2 ,18(3H, s), 3, 68- 3, 74 (1H, m) , 4,01 (1H r t, J= 8 Hz) , 4,06-4, 17 (2H, m) , 4, 33- 4, 43 (2H, m) , 4,78(1H, d , J=13 Hz) , 4,85(1H, s), 4,9 4(1H, s) , 6, 78 oo 1 3 (2H, m) , 6 ,93 \—1 d, J= 6 Hz), 7,36-7,46(2H, m) , 8, 26 (1H, d, J= =6 Hz) . 350 (Exemplo 88) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 345]
A seguir é descrito um outro método de síntese realizado no Exemplo 20. (88a) Isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 346]
Uma solução de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5- il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (500 mg, 1,21 mmol), complexo de isopropóxido de zircónio(IV)- 351 isopropanol (295 mg, 0,76 mmol) e N,N,Ν',N'-(-)-tetrametil-(D)-tartaramida (396 mg, 1,94 mmol) em tolueno (4 mL) foi agitada numa atmosfera de azoto a 40 °C durante uma hora. Depois da solução ter sido arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (91 pL, 0,52 mmol) e, subseguentemente, foi adicionado hidroperóxido de cumeno (243 pL, 1,32 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%), gota a gota, à mistura e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Depois de terem sido adicionadas uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 30 g, solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 7:3, 1;1). As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas para se obter o composto em epígrafe (328 mg, rendimento: 63%) como uma espuma incolor. HPLC: (Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmD χ 25 cm) eluente: hexano/etanol=3/2 (v/v), caudal: 0,5 mL/min, detecção: UV (254 nm). (Resultados da análise) O tempo de retenção: 17,5 minutos, excesso enantiomérico: 99%ee. 352 (88b) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 347]
Foi repetido o mesmo processo que no Exemplo 20b para formar um sal de sódio para se obter o composto em epígrafe (299 mg, rendimento: 88%) como um sólido branco.
HPLC (Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmcp χ 25 cm) eluente: hexano/etanol=3/2 (v/v), caudal: 0,5 mL/min, detecção: UV( 254 nm). (Resultados da análise) O tempo de retenção: 18,0 minutos, excesso enantiomérico: 99%ee.
Rotaçao específica: aD22'4 = +78,51 (c=0,5, EtOH) . 353 (Exemplo 89) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 348]
A seguir é descrito um outro método da síntese realizada no Exemplo 20. (89a) Isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 349]
Uma mistura de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (500 mg, 1,21 mmol) e N,N,N',N'-(-)-tetrametil-(D)-tartaramida (396 mg, 1,94 mmol) em tolueno (4 mL) foi dissolvida aquecendo a 354 40 °C durante 10 minutos numa atmosfera de azoto. Foi adicionado tetrabutóxido de háfnio (315 pL, 0,78 mmol) à mistura e adicionalmente agitada à mesma temperatura durante uma hora. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (90 pL, 0,52 mmol) e, subsequentemente, foi adicionado hidroperóxido de cumeno (267 pL, 1,46 mmol uma vez que o teor foi considerado como 80%) , gota a gota, à mistura e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Depois de terem sido adicionadas uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel: 30 g, solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 7:3, 1;1). As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas para se obter o composto em epígrafe (206 mg, rendimento: 40%) como uma espuma incolor.
HPLC (Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmcp χ 25 cm) eluente: hexano/etanol=3/2 (v/v), caudal: 0,5 mL/min, detecção: UV (254 nm). 355 (Resultados da análise) O tempo de retenção: 17,2 minutos, excesso enantiomérico: 90%ee. (89b) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 350]
Foi repetido o mesmo processo que no Exemplo 20b para formar um sal de sódio para se obter o composto em epigrafe (182 mg, rendimento: 84%) como um sólido branco.
HPLC (Condiçoes) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmcp χ 25 cm) eluente: hexano/etanol=3/2 (v/v), caudal: 0,5 mL/min, detecção: UV (254 nm). 356 (Resultados da análise) 0 tempo de retenção: 18,1 minutos, excesso enantiomérico: 89%ee. (Exemplo 90) Isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 351]
A seguir é descrito um outro método da síntese realizada no Exemplo 20a. A um balão foram adicionados (S)-(-)-2-(3,5-di-terc-butilsalicilidenoamino)-3,3-dimetil-l-butanol (115 mg, 0,35 mmol), acetilacetona de vanadilo (64 mg, 0,24 mmol) e acetonitrilo (0,8 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi adicionada a uma solução de 2-( ((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (500 mg, 1,21 mmol) em diclorometano (3 mL) preparado noutro balão, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio (150 pL) dividindo a quantidade da solução em 15 357 vezes (10 yL de cada vez) durante 20 horas e a mistura foi ainda agitada durante 24 horas. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (3 mL) e a mistura ter sido agitada durante 48 horas foram adicionadas uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio à mistura e, em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (NH-sílica gel 30 g, solvente de eluição: gradiente de acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 7:3, 1;1). As fracções contendo o composto em epígrafe foram recolhidas com acetato de etilo e concentradas para se obter o composto em epígrafe (76 mg, rendimento: 15%) como uma espuma incolor.
HPLC (Condições) coluna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmD x 25 cm) eluente: hexano/etanol=3/2 (v/v), caudal: 0,5 mL/min, detecção: UV (254 nm). (Resultados da análise) O tempo de retenção: 19,9 minutos, excesso enantiomérico: 45%ee. 358 (Exemplo 91) Sal de sódio de um isómero óptico de 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 352]
Foi preparada uma solução de um sal de sódio (racemato) de 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (192 mg) em etanol e separada por HPLC (coluna: CHIRALCEL OD-H 2 cmcp χ 25 cm (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: etanol/n-hexano=3/2, caudal: 3,0 mL/min, comprimento de onda de detecção: 254 nm) . Imediatamente depois de terem sido obtidas as fracções, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) a cada das fracções. Foram recolhidas as fracções contendo os isómeros ópticos de tempos de retenção curto e longo, respectivamente, e separadas com acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica de cada uma das fracções foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e submetida a destilação azeotrópica com éter dietílico. O resíduo do isómero óptico de tempo de retenção curto foi submetido às mesmas operações de fraccionamento por HPLC, separação, secagem e concentração como mencionado acima. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre 359 sílica gel (NH-sílica gel 20 g, solvente de eluição: diclorometano, diclorometano/metanol=10/l). Depois disso, foram realizados os mesmos fraccionamentos por HPLC, separação, secagem, concentração e destilação azeotrópica como éter dietílico como mencionados acima para se obter uma forma livre do isómero óptico (20 mg) de tempo de retenção curto como um sólido incolor. O resíduo do isómero óptico de tempo de retenção longo foi submetido aos mesmos fraccionamento por HPLC, separação, secagem, concentração e destilação azeotrópica com éter dietílico como mencionados acima para se obter uma forma livre do isómero óptico (14 mg) de tempo de retenção longo como um sólido incolor.
Cada dos isómeros ópticos livres foi submetido a uma operação de conversão num sal de sódio do mesmo modo que no passo (1 li) do Exemplo 11 para se obter um sal de sódio (18 mg) do isómero óptico de tempo de retenção curto e um sal de sódio (14 mg) do isómero óptico de tempo de retenção longo, ambos como um sólido incolor. RMN de (400 Hz, DMSO-d6); No que se refere aos sais de sódio de ambos os isómeros ópticos, foi obtido o mesmo gráfico como no caso do sal de sódio (racemato) de 2-( ( (3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole. 360
HPLC (Condições) coluna: CHIRALPAK OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmcp χ 25 cm) eluente: hexano/etanol=4/l (v/v), caudal: 0,5 mL/min, detecção: UV: (280 nm). (Resultados da análise)
No que se refere ao sal de sódio de um isómero óptico de tempo de retenção curto, o tempo de retenção: 36 minutos, excesso enantiomérico: >98,0%ee. rotação específica: oíd25,5 = +107, 73 (c=0,32, EtOH) .
No que se refere ao sal de sódio de um isómero óptico de tempo de retenção longo, o tempo de retenção: 44 minutos, excesso enantiomérico: >98,0 %ee. rotação específica: oíd25,0 = -115, 85 (c=0,19, EtOH). (Exemplo 92) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole 361 [Fórmula 353]
(92a) 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida [Fórmula 354]
N
Cl
Foi diluído cloreto de tionilo (60 mL, 823 mmol) com tolueno (100 mL) e aquecido até 45 °C. À mistura foi adicionada N,N-dimetilformamida (16 mL, 207 mmol) e a mistura resultante foi agitada nas mesmas condições durante uma hora. À mistura foi adicionado ácido picolínico (25 g, 203 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante uma hora e 20 minutos.
Depois da mistura reaccional ter sido concentrada e terem sido adicionados diisopropilamina (185 mL, 807 mmol) e acetonitrilo (500 mL) ao resíduo, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas e 30 minutos. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o resíduo foi separado com acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o 362 composto em epígrafe (31,1 g, rendimento: 63,6%) como um sólido castanho pálido. RMN de ( 400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,11(6H, d, J=7 Hz), 1, 43 (6H, d, J=6 Hz), 3,54-3,66 (2H, m) , 7,56-7,62 (2H, m) , 8,51- 8,56( 1H, m) . (92b) 4-cloro-3-etil-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida [Fórmula 355]
A uma solução de diisopropilamina (1,35 g, 13,3 mmol) em tetra-hidrofurano (anidro) (50 mL) foi adicionado n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 6,75 mL, 10,8 mmol), gota a gota, sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de azoto e a mistura resultante foi agitada nas mesmas condições durante 30 minutos. Depois da mistura ter sido arrefecida até -70 °C, foi adicionada uma solução de 4-cloro-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (2 g, 8,31 mmol) obtida no passo (92a) acima em tetra-hidrofurano à mistura e a mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1,5 horas. À mistura reaccional foi adicionado iodeto de etilo ( 798 pL, 10 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -70 °C a 0 °C durante 3 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O 363 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (1,9 g, rendimento: 85,1%) como um sólido amarelo-claro. RMN de 1H (400 Hz, CDC13) δ ppm;1,15(6H, d, J=7 Hz), 1,25(3H, t, J=7 Hz), 1,58(6H, d, J=7 Hz), 2,70-2,84(2H, m), 3,42-3,60(2H, m), 7,26(1H, d, J=6 Hz), 8,28(1H, d, J=6 Hz). (92c) 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etil-N,N- diisopropilpiridina-2-carboxamida [Fórmula 356]
A uma solução de 4-cloro-3-etil-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (1 g, 3,72 mmol) obtida no passo (92b) acima em dimetilsulfóxido (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio oleoso, em óleo (195 mg, 4,46 mmol uma vez que o teor foi considerado como 55%) à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado o (2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (598 mg, 4,09 mmol) obtido no Exemplo (11a) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 horas. Foi adicionado acetato de etilo à mistura reaccional. A mistura foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O 364 resíduo foi lavado com éter dietílico para se obter o composto em epígrafe (520 mg, rendimento: 36,9%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, CDC13) δ ppm;l, 10-1,22 (9H, m) , 1,44(3H, s), 1,49(3H, s), 1,58(6H, d, J=7Hz), 2,14-2,22(1H, m) , 2,55- 2,66(2H, m), 3, 46-3,60 (2H, m) , 3,86-3,98 (2H, m) , 4,10-4,26(4H, m), 6,77(1H, d, J=6 Hz), 8,32(1H, d, J=6 Hz). (92d) (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3- etilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 357]
HO
A uma solução de 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etil-N,N-diisopropilpiridina-2-carboxamida (520 mg, 1,37 mmol) obtida no passo (92c) acima em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado hidreto de alumínio-lítio (156 mg, 4,11 mmol) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante uma hora. À mistura reaccional foram sequencialmente adicionadas água (0,2 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,2 mL) e água (0,6 mL) . Em seguida, a mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi destilado do filtrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em metanol (20 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (51,8 mg, 1,37 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura 365 ambiente durante uma hora. Foi adicionada uma solução saturada de cloreto de sódio à mistura reaccional. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para se obter um produto em bruto do composto em epígrafe (456 mg, rendimento: 118%) como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (400 Hz, CDCI3) δ ppm;l,09(3H, t, J=7 Hz), 1,43(3H, s), 1,49(3H, s), 2,14-2,22(1H, m), 2,52(2H, q, J=7 Hz), 3,90 (2H, dd, J=5, 12 Hz), 4, 08-4, 22 (4H, m) , 4,71(2H, s), 6,76(1H, d, J=6 Hz), 8,31(1H, d, J=6 Hz). (92e) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 358]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (6d), (6e) e (6 f) do Exemplo 6, utilizando o (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-etilpiridin-2-il)metanol obtido no passo (92d) acima para se obter o composto em epígrafe (159 mg, rendimento global: 25%) como um sólido amarelo-claro. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm;l,07(3H, t, J=7 Hz), 1,33(3H, s), 1,3 5(3H, s), 2,06-2,16(1H, m) , 2,62-2, 82 (2H, m) , 3,78(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,09(2H, d, 366 J=10 Hz), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,80-6, 9 8 (2H, m) , 6, 93 (1H, d, J=6 Hz), 7,38-7, 48 (2H, m) , 8,28(1H, d, J=6 Hz) . (Exemplo 93) sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole [Fórmula 359]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5f) a (5h) , utilizando o (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol, o qual foi obtido submetendo o mono-hidrato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metanol, obtido do mesmo modo que no Exemplo 96(5,) a destilação azeotrópica com tolueno, e 6,7-di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazole-2-tiol, para se obter o composto em epígrafe (395 mg, 61,7% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,32(3H, s), 1,35(3H, s), 2,00-2,13 (1H, m), 2,18(6H, m), 4, 14(4H, s), 4,31(1H, 6,82(2H, s) , 8, 19(1H, s) . s), 3,69-3,86 (4H, m) , 3, 91-4,03(2H, d, J=12 Hz), 4, 7 0(1H, d, J=12 Hz), 367 (Exemplo 94) sal de sódio de 2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-l,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole [Fórmula 360]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5d) a (5h) , utilizando o 2-(8-metil-l,4,7, 9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol e o 6,7-di-hidro-lH- [1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazole-2-tiol obtido no
Exemplo (73b) para se obter o composto em epígrafe (110 mg, teor: 93,5%, 9,2% de rendimento total) como um sólido branco. RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,39(3H, s), 2,05-2,23(5H, m) , 3,56-3, 72 (4H, m) , 3, 75-3,93 (4H, m) , 4, 02-4,22 (6H, m) , 4,31 (1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,82(2H, s), 6,88(1H, d, J=5 Hz), 8,24(1H, d, J=5 Hz). 368 (Exemplo 95) sal de sódio de 2-(((4-(5,7-dioxaes-piro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-6,7-di-hidro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole [Fórmula 361]
Foi repetido o mesmo processo que nos passos (5f) a (5h), utilizando o (4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metanol obtido no Exemplo (2d) e 6,7-di-hidro-1H-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazole-2-tiol para se obter o composto em epígrafe (364 mg, 55,6% de rendimento total) como um sólido rosa-claro. RMN de 2H (400 Hz , DMSO-de) δ ppm; 0,26- 0, 40 (2H, m) , 0, 50- 0, 66 (2H, m) , r 2,16(. 3H, s) , 3,26 (2H , d, J=12 Hz) , 4 ,09(2H, d, J= = 4 Hz) , 4, 12(2H, d, J=12 Hz) r 4,15(4H, s) , 4, 33(1H, d, J= = 13 Hz) , 4, 76(1H, d, J=13 Hz), 5, 02(1H, t, J=4 Hz) , 6,83( 2H, s) r 6,94( 1H, d, J=6 Hz) , 8,26(1H, d, J=6 Hz) . 369 (Exemplo 96) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole [Fórmula 362]
(1) 0 isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (429 mg, 1 mmol) foi dissolvido em etanol (0,85 mL) e foi ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL, 1 mmol) . Depois da mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida e ter sido ali adicionado etanol (0,85 mL), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado tetra-hidrofurano (0,85 mL) e, em seguida, foi adicionado éter terc-butilmetílico (8 mL) para preparar uma mistura turva (turvo branco). Depois da mistura ter sido deixada em repouso à temperatura ambiente, de um dia para o outro, o precipitado produzido foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (191 mg, rendimento 42%)(lote A) como um sólido branco. 370 (2) 0 isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (490 mg, 1,14 mmol, excesso enantiomérico: 98%ee) foi dissolvido em etanol (0,98 mL) e foi ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,14 mL, 1,14 mmol). Depois da mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida e ter sido ali adicionado etanol (0,98 mL) , a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes. Depois de ter sido adicionado acetato de etilo (6 mL) , o composto em epígrafe obtido no passo (1) (lote A) foi adicionado como núcleos de cristalização à mistura. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de ter sido adicionado acetato de etilo (8 mL) , o composto em epígrafe obtido no passo (1) (lote A) foi adicionado como núcleos de cristalização à mistura, a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante uma hora e 13 minutos. Foi ainda adicionado acetato de etilo (2 mL) à mistura, a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O precipitado produzido foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (309 mg, rendimento 60%)(lote B) como cristais brancos. (3) A uma solução de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (4 g, 9,31 mmol) em etanol (8 mL) foi ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (9,31 mmol, 9,31 mmol). Depois da mistura ter sido agitada nas mesmas condições durante 2 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionado etanol (8 mL) ao resíduo e destilado sob pressão reduzida. Depois desta operação ter sido repetida duas vezes, 371 foi adicionado acetato de etilo (80 mL) ao resíduo, foi adicionado o composto em epígrafe (lote B) obtido no passo (2) como núcleos de cristalização e a mistura resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois de ter sido deixada ainda repousar a 4 °C, de um dia para o outro, o precipitado produzido foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (1,1 g, rendimento: 25,9%) (lote C) como cristais amarelos claros. Parte do solvente do filtrado assim obtido foi destilado sob pressão reduzida. Os cristais resultantes, depois de terem sido deixados em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas, foram recolhidos por filtração para se obter o composto em epígrafe (2,5 g, rendimento: 59,5%)(lote D) como cristais amarelos claros. (4) A uma solução de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (200 mg, 0,466 mmol, excesso enantiomérico: 77,l%ee) em etanol (10 mL)
foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (466 pL, 0,466 mmol) à temperatura ambiente e, depois disso, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de ter sido adicionado etanol (10 mL), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes. Ao resíduo foi adicionado acetato de etilo (40 mL) e a suspensão resultante foi dissolvida em etanol. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etilo (4 mL) e etanol (2 mL) . Em seguida, o composto em epígrafe (lote D) obtido no passo (3) foi adicionado como núcleos de cristalização e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (0,4 mL) e acetato de etilo (4 mL) e, em seguida, foi adicionado o composto em epígrafe (lote D) 372 obtido no passo (3) como núcleos de cristalização. Depois de deixada em repouso à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois da mistura resultante ter sido dissolvido em etanol (0,2 mL) e acetato de etilo (3 mL) , o composto em epígrafe (lote D) obtido no passo (3) foi adicionado à temperatura ambiente como núcleos de cristalização, mantendo sob agitação. Em cerca de 10 minutos, começou a surgir um precipitado. Depois de adicionalmente agitado durante cerca de 10 minutos, o precipitado produzido foi recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (44 mg, rendimento 21%)(lote E) como cristais brancos. (5) O isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole (340 mg, 0,792 mmol, excesso enantiomérico, 47%ee) foi dissolvido em etanol (4,5 mL) à temperatura ambiente e foi ali adicionada, gota a gota, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (792 pL, 0,792 mmol). A mistura foi concentrada a 40 °C sob pressão reduzida. Depois de ter sido adicionado etanol (0,9 mL) , a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para eliminar azeotropicamente água. Depois de ter sido adicionado acetato de etilo à mistura, a mistura foi agitada à temperatura ambiente, recolhida por filtração e lavada com acetato de etilo (4,5 mL) para se obter o composto em epígrafe (lote F) (230 mg, rendimento 64,3%) como um sólido amarelo-claro. O filtrado foi submetido à mesma operação para se obter o composto em epígrafe (lote G) (47 mg, rendimento: 13,1%) como um sólido amarelo-claro. 373
HPLC (Condições) coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmcp χ 25 cm) eluente: hexano/etanol=l/1 (v/v), caudal: 0,6 mL/min, detecção: UV 254 nm). (Resultados da análise)
Lote B: o tempo de retenção: 16,7 minutos, excesso enantiomérico: 100%ee; Lote C: o tempo de retenção: 17,2 minutos, excesso enantiomérico: 100%ee; Lote D: o tempo de retenção: 16,8 minutos, excesso enantiomérico: 100%ee; Lote E: o tempo de retenção: 18,0 minutos, excesso enantiomérico: 100%ee; Lote F: o tempo de retenção: 17,1 minutos, excesso enantiomérico: 39%ee;
Lote G: o tempo de retenção: 17,1 minutos, excesso enantiomérico: 62%ee. (Exemplo 97) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole 374 (1) 1-óxido de 2,3,5-trimetilpiridina [Fórmula 363]
O* A ácido acético (1,43 kg, 23,83 mol) foi adicionado 2,3,5-trimetilpiridina (1,43 kg, 11,80 mol ) ao longo de 15 minutos. Depois de 15 minutos , foi adicionada) , gota a gota,uma solução de peróxido de hidrogénio a 35% (1,38 kg, 14,2 mol ao longo de 30 minutos , a mistura foi agitada a 90 °C a 95 °C, de um dia para o outro. À mistura reaccional foi adicionado sulfito de sódio (220 g). A mistura reaccional foi vertida para uma mistura de carbonato de sódio (2,5 kg) e água (12 L) e a mistura foi extraída com clorofórmio (3,0 L χ 4) . A camada orgânica obtida foi concentrada até precipitarem cristais. Ao precipitado foi adicionado n-hexano (2,5 L) . A mistura resultante foi agitada sob arrefecimento com gelo, de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram filtrados para se obter um composto desejado (1,53 kg). 375 (2) 1-óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina [Fórmula 364] NO2
0' A ácido sulfúrico a 98% (4,93 kg, 49,3 mol) foi adicionado 1-óxido de 2,3,5-trimetilpiridina (1,38 kg, 10,1 mol). Depois de ter sido ali adicionado, gota a gota, ácido nítrico a 97% (1,44 kg) , ao longo de 50 minutos, a mistura foi aquecida a 85 °C durante 4 horas. A mistura reaccional foi vertida para uma mistura de hidrogenocarbonato de amónio (10,6 kg) e água (9,0 L) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3,0 L χ 3) . A camada orgânica obtida foi concentrada e seca sob vácuo, de um dia para o outro para se obter um produto desejado (1,50 kg) . (3) 1-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina [Fórmula 365]
Cf
A 1-óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina (850 g, 4,67 mol) foram adicionados água (400 g) e ácido clorídrico 376 concentrado a 36% (1,69 kg) e a mistura foi aquecida até 70 °C. À mistura foi adicionada N,N-dimetilformamida (115 mL) e, em seguida, a mistura resultante foi aquecida até 100 °C. Uma vez concluída a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até 20 °C e vertida para uma mistura de carbonato de potássio (1,40 kg) e água (7 L) . A mistura foi extraída com clorofórmio (1,0 L x 3), a camada orgânica seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto em bruto obtido foi agitado durante 2 horas numa mistura de éter diisopropílico (500 mL) e n-hexano (1,0 L) e, depois disso, foi efectuada filtração por sucção. O produto húmido obtido foi seco sob vácuo, de um dia para o outro para se obter um produto desejado (666,4 g). (4) 1-óxido de 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilmetoxi)-2,3,5-trimetilpiridina [Fórmula 366]
O
*r
I o*
Uma mistura de 1-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina (840 g) , (2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metanol (688 g) e tolueno (2,52 L) foi aquecida a refluxo enquanto se removia o conteúdo de água. Enquanto prosseguia a desidratação azeotrópica, foi adicionado hidróxido de potássio (0,58 kg) à mistura reaccional ao longo de 3 horas e 45 minutos, e a desidratação azeotrópica 377 continuou durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida até 30 °C ou menos, e foram adicionados acetato de etilo (2,5 L) e uma solução de cloreto de sódio a 17% (3,5 L) à mistura e, em seguida, a mistura foi deixada em repouso, de um dia para o outro. A camada de acetato de etilo foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (1,0 L χ 3). As camadas de acetato de etilo foram combinadas, filtradas através de celite e concentradas sob pressão reduzida para se obter um produto desejado (1,20 kg). (5) mono-hidrato de (4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol [Fórmula 367]
A uma mistura de N-óxido de 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-2,3,5-trimetilpiridina (1,20 kg) e acetato de sódio (0,18 kg) aquecida a 50 °C a 60 °C foi adicionado anidrido acético(1,10 kg), gota a gota, ao longo de 1,5 horas. Depois de 0,5 horas, a mistura foi aquecida a 80 °C durante 4,5 horas e arrefecida até uma temperatura interna inferior a 30 °C ou menos, deixada em repouso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (1,0 L) e a solução foi adicionada a uma mistura de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% (0,71 kg) e água fria (2,85 L) durante uma hora. 378
Depois de ter sido agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas e 45 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo assim concentrado foi adicionada água (3,0 L) e a mistura foi extraída com tolueno (2,3 L χ 4) . As camadas de tolueno foram combinadas e lavadas com água (1,2 L) . A camada orgânica obtida foi filtrada através de celite e concentrada. Ao resíduo obtido foi adicionado éter diisopropílico (1,15 L) à temperatura ambiente e foi depois adicionada água tépida (45 °C, 74 mL). Depois de ter sido confirmada a precipitação de cristais, a mistura foi agitada a 25 °C durante uma hora. Depois de ter sido vertido heptano (3,6 L), a mistura foi agitada, de um dia para o outro. A mistura foi ainda agitada sob arrefecimento com gelo durante 5 horas e, em seguida, filtrada para se obter cristais amarelos. Aos cristais amarelos obtidos foi adicionado éter diisopropílico (3,5 L) e a mistura foi dissolvida a 50 °C. Depois de ter sido removida a substância insolúvel por filtração, a mistura foi gradualmente arrefecida e deixada em repouso a 5 °C, de um dia para o outro. Os cristais obtidos foram filtrados e lavados com heptano (0,5 L) e secos ao ar para se obter um produto desejado (0,69 kg). (6) 2-(((4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 368]
379 A mono-hidrato de (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (690 g) foi adicionado tolueno para efectuar desidratação azeotrópica (2,1 L x 5, 1,75 L χ 1).
Ao produto concentrado obtido foi adicionado tolueno (393 mL) para se obter uma solução de (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (921 g) em tolueno. A solução de (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (845,7 g, teor: 61,7%, quantidade: 521,8 g, 1,855 mol) em tolueno foram sequencialmente adicionados tetra-hidrofurano (2609 mL) , tolueno (669 mL) e trietilamina (375,3 g, 3, 709 mol) numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada enquanto se arrefecia com gelo seco/etanol. A partir de 30 minutos após inicio do arrefecimento foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (254,9 g, 2,226 mol), gota a gota, durante 42 minutos. Uma vez concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada sob arrefecimento num banho com gelo. Depois de cerca de 1,5 horas foi vertida uma solução de 2-mercaptobenzimidazole (334,28 g, 2,226 mol) em tetra-hidrofurano (3653 mL) para a mistura durante 2 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 18 horas. Foi vertido tolueno (3653 mL) para a mistura reaccional e foram adicionadas uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% p/p (1852,4 g) e mais H2O (2322 mL). A extracção e separação foram efectuadas deste modo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de cloreto de amónio a 20% p/p (4174 g) e ainda lavada com H20 (4174 mL). A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida (40 °C) para se obter uma substância oleosa castanha (2,40 kg, contendo tolueno 1446 mL, tetra-hidrofurano 168 mL, calculado do espectro de RMN de ΧΗ) . 380 0 óleo castanho assim obtido foi transferido para um recipiente de cristalização, arrastado com tolueno (119 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 10 minutos, foi vertido éter terc-butilmetilico (134 mL) e a mistura foi continuamente agitada à temperatura ambiente. Após 20 minutos, foi adicionado mais éter terc-butilmetilico (127 mL) e a mistura foi continuamente agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos, foi adicionado mais éter terc-butilmetilico (266 mL), gota a gota, durante 20 minutos, e a mistura foi continuamente agitada à temperatura ambiente. Após um minuto, foi iniciada a adição, gota a gota, de mais éter terc-butilmetilico (522 mL) . Após 8 minutos, foi confirmada a precipitação de cristais. A adição, gota a gota, estava terminada em uma hora e 20 minutos. Depois da mistura resultante ter sido agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, foi adicionado heptano (2348 mL), gota a gota, durante uma hora e 17 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro.
Cerca de 15,5 horas após a adição, gota a gota, de heptano, os cristais precipitados foram submetidos a filtração por sucção, lavados com tolueno/ éter terc-butilmetílico/heptano (587 mL/391 mL/587 mL) e secos sob vácuo. Os cristais húmidos assim obtidos foram secos ao ar (50 °C) para se obter um produto desejado.
Rendimento: 619,0 g, teor: 96,5%, quantidade: 597,3 g, rendimento: 77,8% (quantidade de base), pureza por HPLC: 98,0% 381 reacçao, <Condições de análise por HPLC (verificação da medição da pureza e quantificação por HPLC)> 150 mm
Coluna: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5 pm, 4,6 mm > I · D. ) (v/v)),
Eluente: Solução A (MeCN/AcONH4 aq. 20 mM= 100/90C solução B (MeCN/AcONH4 aq. 20 mM= 800/200 (v/v))
Caudal: 1,0 mL/min
Detecção: UV 254 nm
Temp. forno: 25 °C
Temp. amostra: 25 °C 0,01
Condição gradiente (tempo/conc. Solução B.) min/0%^25 min/100%^30 min/100%^30,01 min/0%^40 min/parar TR= 18,4 min 382 (7) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-( ((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole em bruto [Fórmula 369]
Na 0 teor de água no 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole, tolueno, L-(+)-tartarato de dietilo e N,N-diisopropiletilamina utilizados na reacção foi medido pela técnica de Karl Fischer (quantidade total: 0,885 g). 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole (580,3 g, teor: 96,5%, quantidade: 560,0 g, 1,354 mol), tolueno (3864 mL) e H20 (2,81 g, 0,156 mol) foram sequencialmente adicionados numa atmosfera de azoto e a mistura foi agitada enquanto se aquecia a 60 °C. Após 6 minutos, foi adicionado L-(+)-tartarato de dietilo (122,9 g, 0,596 mol) com tolueno (560 mL) à suspensão resultante, e o frasco do reagente foi lavado. Após 30 minutos foi confirmada dissolução. Após 8 minutos, foi adicionado tetraisopropóxido de titânio (IV) (77,0 g, 0,271 mol) e o frasco do reagente foi lavado com tolueno (56 mL). A mistura resultante foi agitada enquanto se aquecia à mesma temperatura durante cerca de uma hora. A mistura foi arrefecida até 8 °C e foi adicionada N,N-diisopropiletilamina com tolueno (280 mL) 383 (56,01 g, 0, 742 mol) e, em seguida, o frasco do reagente foi lavado. Após 10 minutos, foi adicionada, gota a gota, durante 47 minutos uma solução de hidroperóxido de cumeno (259,2 g, 1, 422 mol) em tolueno (840 mL) e a mistura foi agitada a 8 °C durante cerca de 18,5 horas. Foi vertida uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 30% p/p (2240 g) arrefecida e a mistura foi agitada durante 12 minutos, e, em seguida, a camada aquosa foi rejeitada. Foi vertida uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2240 g) a 4% p/p para a camada orgânica e a mistura foi agitada, e deixada em repouso. A camada aquosa foi separada para se obter uma solução aquosa de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole extraído com a solução aquosa de hidróxido de sódio como uma suspensão castanha-amarela. A solução (2,98 kg) de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole extraído com a solução aquosa de hidróxido de sódio foi vertida para tolueno (7840 mL) e a mistura foi agitada. À mistura foram sequencialmente adicionadas uma solução aquosa de ácido acético a 20% p/p (400 mL) , uma solução aquosa de NaOH a 8% (50 mL) e uma solução aquosa de ácido acético a 20% p/p (8 mL) enquanto se agitava e o pH foi ajustado até 8,64. A mistura foi deixada em repouso e separada, e a camada aquosa foi rejeitada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 5% p/p (2240 g) , separada para se obter uma solução de extracção de tolueno de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole (7,31 kg) (conteúdo deste: 567,7 g, 1,322 mol) como uma solução castanha-amarela. 384 À solução de extracção de tolueno obtida foi adicionada uma solução de metóxido de sódio a 28,3% em metanol (245,6 g, 1,286 mol) durante um minuto enquanto se agitava à temperatura ambiente. Subsequentemente, a esta solução, foi adicionado éter terc-butilmetílico (1120 mL) , gota a gota, durante 3 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 minutos, confirmou-se que havia cristais precipitados. A mistura foi continuamente agitada durante cerca de 30 minutos. Além disso, foi adicionado éter terc-butilmetilico (7840 mL), gota a gota, ao longo de 2 horas e 40 minutos e continuamente agitado à temperatura ambiente, de um dia para o outro.
Cerca de 13 horas após a adição, gota a gota, de éter terc-butilmetílico, os cristais precipitados foram submetidos a filtração por sucção, lavados com tolueno/éter terc-butilmetilico (1047 mL/1193 mL) e secos sob vácuo durante 15 minutos. Os cristais húmidos assim obtidos foram secos sob pressão reduzida (40 °C) para se obter um produto desejado.
Rendimento: 546,8 g, teor: 101,7%, quantidade: 546,8 g (já que o teor foi considerado como 100%), rendimento: 90,9% (quantidade de base), pureza por HPLC: 98,2%, excesso enantiomérico: 100%ee <Condições de análise por HPLC (verificação da reacçao, Medição da pureza e quantificação por HPLC)>
Coluna: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5 pm, 4,6 mm x 150 mm I.D. ) 385
Eluente: solução A (MeCN/AcONH4 aq. 20 mM = 100/900 (v/v)), solução B (MeCN/AcONH4 aq. 20 mM= 800/200 (v/v))
Caudal: 1,0 mL/min
Detecção: UV 254 nm
Temp. forno: 25 °C
Temp. amostra: 25 °C
Condição do gradiente (tempo/conc. solução B) : 0,01 min/0%^25 min/100%^30 min/100%^30,01 min/0%^40 min/parar TR= 14,1 min <Condições de análise por HPLC (excesso enantiomérico)> Coluna: DAICEL CHIRALPAK IA (4,6 mm x 250 mm I.D.) Eluente: EtOH/MTBE= 150/850 (v/v)
Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV 284 nm Temp. forno: 25 °C Temp. amostra: 25 °C 386 (8) Sal de sódio de um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole purificado [Fórmula 370]
A um isómero óptico (tempo de retenção curto) de 2-(((4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole de sódio (536,8 g, 1,189 mol) em crude foi adicionado etanol (1074 mL) . O isómero em bruto foi dissolvido em etanol à temperatura ambiente. Foi vertido éter terc-butilmetilico (1074 mL) na solução. A solução assim obtida foi submetida a filtração por sucção através de um leito Hyflo Super-Cel (107,4 g, lavado sequencialmente com etanol/éter terc-butilmetilico (1074 mL/1074 mL) e éter terc-but ilmet ilico (537 mL)), e lavado com etanol/éter terc- but ilmet ilico (215 mL/215 mL). O filtrado obtido foi transferido para um recipiente de cristalização e lavado com etanol/éter terc-butilmetilico (54 mL/54 mL) para transferência total e foi iniciada agitação à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado éter terc-butilmetilico (1610 mL) , gota a gota, durante 6 minutos e a mistura foi continuamente agitada à temperatura ambiente. Após 11 minutos, foi adicionado éter terc- butilmetilico (268 mL), gota a gota, durante 2 minutos e a mistura foi continuamente agitada. Após um minuto, foi confirmada a precipitação de cristais. A 387 mistura foi continuamente agitada durante 31 minutos e foi adicionado éter terc-butilmetilico (268 mL), gota a gota, durante 9 minutos. Depois da mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 8 minutos, foi adicionado mais éter terc-butilmetilico (8589 mL), gota a gota, durante uma hora e 10 minutos e a mistura foi continuamente agitada à temperatura ambiente.
Cerca de 22 horas depois de ter sido concluída a adição, gota a gota, de éter terc-butilmetilico, os cristais precipitados foram submetidos a filtração por sucção enquanto se pulverizava azoto, lavados sequencialmente com etanol/éter terc-butilmetilico (107 mL/966 mL), e éter terc-butilmetilico (1074 mL) e secos sob vácuo durante 8 minutos. Dos cristais húmidos obtidos (584,54 g), os cristais húmidos (531,10 g) foram secos sob pressão reduzida (50 °C) para se obter um produto desejado.
Rendimento: 419,6 g, pureza por HPLC: 99,4% cCondiçoes de análise por HPLC (Medição da pureza e quantificação por HPLC)>
Coluna: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5 pm, 4,6 mm x 150 mm I.D.)
Eluente: solução A (MeCN/AcONH4 aq. 20 mM= 100/900 (v/v)), solução B (MeCN/AcONH4 aq. 20 mM= 800/200 (v/v))
Caudal: 1,0 mL/min
Detecçao: UV 254 nm
Temp. forno: 25 °C
Temp. amostra: 25 °C
Condição de gradiente (tempo/conc. solução B) : 0,01 min/0%^25 min/100%^30 min/100%^30,01 min/0%^40 min/parar TR= 14,1 min (Exemplo de Produção 1) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5- il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 371]
H (la) metanossulfonato de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo [Fórmula 372]
389 (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (2,5 g, 8,35 mmol uma vez que o teor de água foi considerado como 7,28%) foi dissolvido em tolueno e a mistura foi submetida duas vezes a desidratação azeotrópica. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) . À solução foi adicionada trietilamina (2,33 mL, 16,7 mmol) e a mistura foi agitada em atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. Além disso foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,766 mL, 10 mmol), gota a gota, a uma temperatura interna inferior a 11,5 °C durante 2 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 13 minutos nas mesmas condições, diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada através de sílica gel e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (2,8 g, 93,3%) como um sólido laranja-claro. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2,07-2,15(1H, m) , 2,23(3H, s), 2,26(3H, s), 3,22(3H,s), 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,89(2H, d, J=7 Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,29(2H, s), 8,24(1H, s) . 390 (lb) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 373]
A uma mistura de metanossulfonato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo (500 mg, 1,39 mmol), 2-mercaptobenzimidazole (209 mg, 1,39 mmol) e tetra-hidrofurano (5 mL), foi adicionada trietilamina (0,387 mL, 2,78 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas e 25 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e foram adicionados tolueno e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N ao residuo e a substância insolúvel foi removida por filtração. A camada orgânica foi retirada e a camada aquosa foi novamente extraída com tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etilo (1/1) e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de et ilo=l /1->0/1) para se obter o composto em epígrafe (549 mg, 95,5%) como um óleo viscoso incolor. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s) , 1,36(3H, s) , 2,05-2, 16(1H, m) , 2,20(3H, s) , 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 391 12 Hz), 3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m) , 7,38-7,50 (2H, m), 8,17(1H, s). (Exemplo de Produção 2) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5- il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 374]
(2a) 4-metilbenzenossulfonato de (4-((2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo [Fórmula 375]
A uma solução de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol (738 mg, 2,61 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio em pó (313 mg, 7,84 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. A mistura foi ainda agitada durante 10 minutos sob arrefecimento com gelo e foi adicionado cloreto 392 de p-toluenossulfonilo (1,09 g, 5,74 mmol) pouco a pouco durante um minuto. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e 40 minutos e diluída com tetra-hidrofurano, e, em seguida, a substância insolúvel foi removida por filtração. Ao filtrado foi adicionada sílica gel, e a mistura foi concentrada e submetida a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=l/l) para se obter o composto em epígrafe (1,00 g, 88%) como um sólido branco. RMN de (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2,03-2,11(1H, m) , 2,07(3H, s), 2,18(3H, s), 2,41(3H, s), 3,76-3,81 (4H, m) , 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,13(2H, s), 7,42(2H, d, J=8 Hz), 7,73(2H, d, J=8 Hz), 8,14(1H, s). (2b) 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole
A uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo (457 mg, 1,05 mmol), 2-mercaptobenzimidazole (158 mg, 1,05 mmol) e tetra-hidrofurano (5 mL) , foi adicionada trietilamina (0,293 mL, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e 30 minutos. À mistura 393 reaccional foram adicionados tolueno e uma solução aquosa de hidróxido de sódio diluído e a camada orgânica foi retirada. A camada aquosa foi novamente extraída com tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etilo (1/1) e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=l/l->0/1) para se obter o composto em epígrafe (419 mg, 96,5%) como um óleo viscoso incolor. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2, 16(1H, m) , 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m) , 7,38-7,50 (2H, m), 8,17(1H, s). (Exemplo de Produção 3) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5- il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 377]
394 (3a) 2-(clorometil)-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5- il)metoxi)-3,5-dimetilpiridina [Fórmula 378]
A uma solução de (4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metanol (800 mg, 2,85 mmol) em tolueno (16 mL) foi adicionada trietilamina (0,397 mL, 2,85 mmol) e a mistura foi agitada numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. Foi adicionado cloreto de tionilo (0,208 mL, 2,85 mmol), gota a gota, durante 2 minutos a uma temperatura interna inferior a 7, 7 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo sob arrefecimento com gelo e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e filtrada com sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (0,837 g, 98%) como uma substância oleosa castanho-clara . RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2.05- 2,16(1H, m) , 2,21(3H, s) , 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,88 (2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,76(2H, s), 8, 19(1H, s) . 395 (3b) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 379]
A uma mistura de 2-(clorometil)-(4-((2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridina (837 mg, 2,79 mmol), 2-mercaptobenzimidazole (419 mg, 2,79 mmol) e hidróxido de sódio (223 mg, 5,58 mmol) foi adicionado metanol (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e 55 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados tolueno e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N ao resíduo e a substância insolúvel foi removida por filtração e, em seguida, a camada orgânica foi retirada. A camada aquosa foi novamente extraída com tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em n-heptano/acetato de etilo (1/1) e submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=l/l-»0/l) para se obter o composto em epígrafe (980 mg, 84,9%) como uma espuma branca. RMN de ΤΗ (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2, 16(1H, m) , 2,20(3H, s) , 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 396
12 Hz), 3, 86 (2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H s), 7,08-7,14(2H, m) , 7,38-7, 50 (2H, m), 8,17(1H, s). (Exemplo de Produção 4) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5- il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 380]
(4a) acetato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo [Fórmula 381]
Foi dissolvido 1-óxido de 4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-2,3,5-trimetilpiridina (10,5 g, 37,4 mmol) em anidrido acético (100 mL) e a solução foi agitada a 85 °C durante 1,5 horas. Depois da mistura reaccional ter sido concentrada, o residuo foi purificado por cromatografia em 397 coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=l/l-»0/l) e uma fracção desejada foi concentrada para se obter o composto em epígrafe (6,1 g, 50,4%) como um sólido amarelo-claro. RMN de 2H (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm; 1,31(3H, s), 1,35(3H, s), 2,04(3H, s), 2,05-2,13(1H, m) , 2,17(3H, s), 2,19(3H, s), 3,79(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,85(2H, d, J=7 Hz), 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,09(2H, s), 8,17(1H, s). (4b) 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil)tio)-lH-benzimidazole [Fórmula 382]
A uma solução de t-butóxido de potássio (262 mg, 2,33 mmol) e 2-mercaptobenzimidazole (349 mg, 2,33 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionado acetato de (4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilo (500 mg, 1,55 mmol) e a mistura foi agitada numa atmosfera de azoto a 150 °C durante 3 horas e 10 minutos. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com tolueno e lavada com a solução aquosa de hidróxido de sódio diluído e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi 398 concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido duas vezes a cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente de eluição: n-heptano/acetato de etilo=l/l) para se obter o composto em epígrafe (441 mg, 68,8%) como uma espuma branca. RMN de ΧΗ (400 Hz, DMSO-de) δ ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2, 16(1H, m) , 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m) , 7,38-7,50 (2H, m), 8,17(1H, s). (Exemplo Experimental 1) Efeito inibidor de secreção de ácido gástrico num cão possuindo uma fístula gástrica crónica (1) Método
Os compostos de acordo com os Exemplos foram investigados quanto a um efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico e quanto à persistência do efeito contra a secreção de ácido gástrico, utilizando cães grandes (peso corporal: cerca de 14 a 19 kg) possuindo fístula gástrica crónica. Foi realizada uma experiência durante 2 dias. No primeiro dia foi continuamente administrada histamina (50 ou 75 pg/kg/h) por via intravenosa durante 3 horas. Durante a administração de histamina, o suco gástrico foi recolhido a cada 20 minutos. Uma hora após o início da administração de histamina, foi administrado um composto de ensaio (o qual é um composto preparado nos Exemplos) suspenso ou dissolvido numa solução de metilcelulose a 0,5% a um volume de 0,1 mL/kg através de um cateter inserido no duodeno. O efeito inibidor do composto de ensaio contra a secreção de ácido gástrico foi verificado durante 2 horas após administração. No 399 segundo dia (isto é, 24 horas após administração do composto de ensaio) foi continuamente administrada histamina por via intravenosa durante 2 horas. Durante a administraçao de histamina, o suco gástrico foi recolhido a cada 20 minutos e verificado quanto à persistência do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico. Depois de ter sido medida a quantidade de suco gástrico, uma amostra de 0,5 mL do suco gástrico foi titulada até pH 7,0 com uma solução de hidróxido de sódio 0,04 mol/L. Deste modo, foi medida a concentração de ácido no suco gástrico. A produção de ácido gástrico (quantidade segregada) foi calculada multiplicando o volume de suco gástrico pela concentração de ácido. O efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico foi avaliado com base na taxa inibidora (%) de secreção de ácido gástrico no primeiro dia. O efeito inibidor (%) contra a secreção de ácido gástrico foi obtido de acordo com a equação seguinte. Quando o número de animais era de 2 ou mais, foi obtido um valor médio. O efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico (%)=(A-B)/A x 100 [A] : A produção de ácido gástrico (quantidade segregada) durante 20 minutos desde 40 minutos após inicio da administração de histamina até uma hora depois.
[B] : A produção de ácido gástrico durante 20 minutos desde uma hora e 40 minutos após administração do composto de ensaio até duas horas depois. A persistência do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico foi avaliada com base na taxa inibidora (%)
contra a secreção de ácido gástrico no segundo dia. A 400 persistência (%) do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico foi obtida de acordo com a seguinte equação: A persistência (%) do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico=(C-D)/C χ 100.
[C] : A quantidade total de produção de ácido gástrico desde o inicio de administração de histamina (no primeiro dia até uma hora depois).
[D] : A quantidade total de produção de ácido gástrico desde o inicio de administração de histamina (no segundo dia até uma hora depois). (2) Resultados [Quadro 1]
Composto Dose (mg/kg, i . d. ) Número de animais Efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico (%) Persistência do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico (%) Exemplo 1 0,4 2 94 76 Exemplo 1 O co 2 100 90 Exemplo 2 0,2 3 83 52 Exemplo 2 0,4 3 100 90 Exemplo 2 O co 2 100 96 Exemplo 3 o co 1 100 86 Exemplo 4 o co 1 100 93 Exemplo 5 o co 2 100 89 Exemplo 5 0,4 2 54 61 401 [Quadro 2]
Composto Dose (mg/kg, i . d . ) Número de animais Efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico (%) Persistência do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico (%) Exemplo 6 0,8 1 100 89 Exemplo 7 0,8 1 99 90 Exemplo 8 0,8 1 100 88 Exemplo 9 0,8 2 100 90 Exemplo 10 0,8 2 98 90 Exemplo 10 1,6 1 100 87 Exemplo 11 0,4 3 79 65 Exemplo 11 0,8 3 100 89 Exemplo 12 0,8 1 100 86 Exemplo 13 0,8 2 100 74 Exemplo 19 0,4 4 13 -4 Exemplo 19 0,8 4 82 56 Exemplo 20 0,1 4 8 6 Exemplo 20 0,2 4 65 46 Exemplo 20 0,4 10 97 77 Exemplo 20 0,8 8 100 89 Exemplo 21 1,6 1 100 94 Exemplo 22 1,6 1 100 97 Exemplo 23 1,6 1 100 92 Exemplo 24 1,6 1 88 80 Exemplo 26 1,6 1 100 80 Exemplo 27 1,6 1 100 92 Exemplo 28 1,6 1 94 77 Exemplo 29 1,6 1 100 87 Exemplo 30 1,6 1 100 95 Exemplo 30 0,8 1 100 63 Exemplo 31 1,6 1 100 97 Exemplo 32 1,6 1 100 83 Exemplo 33 1,6 1 100 84 Exemplo 34 1,6 1 100 78 Exemplo 36 1,6 1 100 90 Exemplo 39 1,6 1 100 86 402 [Quadro 3]
Composto Dose (mg/kg, i . d . ) Número de animais Efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico (%) Persistência do efeito inibidor contra a secreção de ácido gástrico (%) Exemplo 40 1,6 1 100 92 Exemplo 40 0,8 1 99 66 Exemplo 41 1,6 1 100 85 Exemplo 42 0,8 1 60 72 Exemplo 46 0,8 1 100 95 Exemplo 47 1,6 1 100 87 Exemplo 50 0,8 1 79 80 Exemplo 51 1,6 1 100 83 Exemplo 52 1,6 1 100 87 Exemplo 53 0,8 1 99 87 Exemplo 55 0,8 1 83 75 Exemplo 56 0,8 1 84 74 Exemplo 57 0,8 2 98 83 Exemplo 58 0,8 2 95 77 Exemplo 59 0,8 1 89 77 Exemplo 60 0,8 1 89 74 Exemplo 61 1,6 2 100 90 Exemplo 64 0,8 2 100 78 Exemplo 65 1,6 1 100 91 Exemplo 66 1,6 1 100 79 Exemplo 67 1,6 1 100 83 Exemplo 69 1,6 1 100 78 Exemplo 70 1,6 1 100 77 Exemplo 70 1,6 1 100 64 Exemplo 73 0,8 1 100 94 Exemplo 75 0,8 1 85 75 Exemplo 81 0,8 1 96 70 Exemplo 83 0,8 1 71 94 Exemplo 85 0,8 1 100 86 Exemplo 86 0,8 1 100 75 Exemplo 87 0,8 1 100 92 403 (Exemplo de Preparação 1) Cápsula 30,0 g de sal de sódio de 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazole (doravante referido como "Composto A"), 8,1 g de etilcelulose (nome comercial: Etcel, fabricado por Dow Chemical Co.) e 16,2 g de hidroxipropilcelulose (nome comercial: HPC-L, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) foram dissolvidos em 489 g de etanol anidro. Esta solução foi aplicada a 500, 1 g de uma substância constituinte de núcleo, Nonpareil 108 (nome comercial, fabricado por Freund Corporation), utilizando uma máquina de revestimento de grânulos de leito fluidizado de tipo Wurster (nome comercial: Multiplex, Pawlek) e seca para se obter grânulos .
Em seguida, 48,6 g de etilcelulose (nome comercial: Etcel, Dow Chemical Co.) e 291,9 g de hidroxipropilcelulose (nome comercial: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) foram dissolvidas em etanol anidro (6860 g). Nesta solução foi disperso mais 136,8 g de estearato de magnésio (fabricado por Marin Klot) para preparar uma solução de revestimento. Os grânulos (554,4 g) preparados acima foram revestidos com a solução de revestimento e secos para preparar grânulos revestidos de camada intermédia.
Além disso, 460,2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (nome comercial: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) e 45,3 g de monoglicérido diacetilado (nome comercial: Mybassett, fabricado por Quest International) foram dissolvidos numa solução aquosa de etanol a 80% (11045 g) . Além disso, 42,3 g de talco (nome comercial: Tale, fabricado por
Matsumura Industry) e 24,3 g de óxido de titânio (nome comercial: Óxido de titânio (IV) , fabricado por Merck) foram 404 dispersos na solução etanólica obtida acima. Grânulos revestidos com camada intermédia (1031,7 g) foram revestidos com a solução de dispersão e secos para se obter grânulos revestidos entericamente.
Aos grânulos revestidos com camada entérica (1603,8 g) foram adicionados 15, 0 g de ácido silício anidro leve (nome comercial: AEROSIL-200 (Japanese Pharmacopoeia) , fabricado por Nippon Aerosil) e 15,0 g de talco (nome comercial, Hi-filler#17, fabricado por Matsumura Industry) e foram misturados, utilizando um misturador tipo recipiente (nome comercial: misturador tipo recipiente de 2/5 L, fabricado por Toyo Packing) para se obter um Composto A, o qual foi introduzido em cápsulas numa quantidade de 1 mg/cápsula. (Exemplo de Preparaçao 2) Cápsula
Foram preparados grânulos de acordo com a formulação seguinte do mesmo modo como descrito no Exemplo de Preparação 1. O composto A foi introduzido em cápsulas numa quantidade de 10 mg/cápsula.
[Quadro 4]
Componente Nonpareil 108 465, 0 Camada do ingrediente principal Composto A 500, 0 Etilcelulose 135,0 HPC-L 270,0 Camada intermédia Etilcelulose 40,0 405
Componente HPC-L 240,0 Estearato de mg 112,5 Camada externa HP-55S 380,0 Mybassett 37,5 Talco 35, 0 Óxido de titânio 20,0 AEROSIL-2 0 0 30,0 Talco 30,0
Unidade: g
Nonpareil 103 (Nome comercial, Freund Corporation) [Aplicabilidade Industrial]
Os compostos da presente invenção inibem fortemente a secreção de ácido gástrico, inibem persistentemente a secreção de ácido gástrico, são mais seguros, são apropriadamente estáveis em termos fisico-quimicos, e desse modo podem ser utilmente utilizados como um medicamento, especialmente como um medicamento terapêutico ou medicamento profiláctico para doenças ou sintomas relacionados com acidez.
Lisboa, 14 Junho de de 2010 406

Claims (41)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado por [Fórmula 1]
    em que R1 e R3 podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6; R2 é um grupo representado por [Fórmula 2]
    1
    em que W2 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo C1-C6 ou átomo de halogéneo (com a condição de que, a ocorrência de W2 num anel benzeno possa ser de 1 a 3, e possam ser iguais ou diferentes); nl representa 1 a 5; n2 representa 1 a 4; e n3 representa 1 a 6, o referido grupo possuindo opcionalmente 1 a 4 grupos seleccionados do grupo AI consistindo de um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6, grupo alcoxilo C1-C6, grupo haloalquilo C1-C6, grupo alcoxi Cl-C6-alquilo C1-C6 e grupo hidroxilo; R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6, grupo haloalquilo C1-C6, grupo alcoxilo C1-C6 ou grupo haloalcoxilo C1-C6, ou uma 2 combinação de R5 e R6 representa um grupo metilenodioxilo ou um grupo etilenodioxilo; e W1 representa uma ligação simples ou grupo alquileno linear ou ramificado possuindo 1 a 8 átomos de carbono, ou um seu sal, ou um solvato destes.
  2. 2. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
  3. 3. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo metilo.
  4. 4. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R e um grupo representado por [Fórmula 3]
    3
    em que W2 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo C1-C6 ou átomo de halogéneo (com a condição de que, a ocorrência de W2 num anel benzeno possa ser de 1 a 3, e possam ser iguais ou diferentes) ; nl representa 1 a 5; n2 representa 1 a 4; e n3 representa 1 a 6 o referido grupo possuindo opcionalmente 1 ou 2 grupos seleccionados do grupo A2 consistindo de um átomo de flúor, um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo metoxilo e grupo monofluorometilo.
  5. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é um grupo representado pela fórmula (4): [Fórmula 4]
    0 0
    uw> LTtrvn
    F OCHj
    OU jmn/i
  6. 6. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é um grupo representado por
  7. 7. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 5
  8. 8. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é um grupo metilo.
  9. 9. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R4 é um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo ou átomo de flúor.
  10. 10. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R4 é um átomo de hidrogénio, grupo metilo ou átomo de flúor.
  11. 11. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R4 é um átomo de hidrogénio.
  12. 12. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R5 é um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo ou átomo de flúor.
  13. 13. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R e um atomo de hidrogénio, grupo metilo ou átomo de flúor.
  14. 14. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R5 é um átomo de hidrogénio. 6
  15. 15. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R6 é um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo ou átomo de flúor.
  16. 16. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R6 é um átomo de hidrogénio, grupo metilo ou átomo de flúor.
  17. 17. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R6 é um átomo de hidrogénio.
  18. 18. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R7 é um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo ou átomo de flúor.
  19. 19. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R7 é um átomo de hidrogénio, grupo metilo ou átomo de flúor.
  20. 20. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R7 é um átomo de hidrogénio.
  21. 21. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que W1 é uma ligação simples, grupo metileno ou grupo etileno. 7
  22. 22 . Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que W1 é um grupo metileno.
  23. 23 . Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que todas as ocorrências < de W2 são átomos de hidrogénio.
  24. 24. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que nl é 1 a 3.
  25. 25. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que nl é 1 ou 2
  26. • 26. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que n2 é 1 ou 2
  27. • 27. Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que n3 é 1 a 4.
  28. 28 . Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que n3 é 1 ou 2
  29. • 29 . Composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um seleccionado do grupo seguinte consistindo de 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi) -3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 8 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-((2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((3-meti1-4-(2-(8-meti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-(2-(8-eti1-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il) metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-l,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((3-meti1-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, 2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, e 9 2-(((4-((5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metoxi) -3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole.
  30. 30. 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3- metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole ou um seu sal, ou um solvato destes.
  31. 31. 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2.5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il) metil) sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole ou um seu sal, ou um solvato destes.
  32. 32. 2-(((3-meti1-4-(1,5,9-trioxaespiro[5.5]undec-3- ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole ou um seu sal, ou um solvato destes.
  33. 33. 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-ΙΗ-benzimidazole ou um seu sal, ou um solvato destes.
  34. 34. Medicamento compreendendo o composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33.
  35. 35. Inibidor de secreção de ácido gástrico compreendendo o composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33.
  36. 36. Agente terapêutico ou agente profiláctico para doenças ou sintomas relacionados com acidez, compreendendo o composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33. 10
  37. 37. Agente terapêutico ou agente profiláctico de acordo com a reivindicação 36, em que as doenças ou sintomas relacionados com acidez são úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, doença de refluxo gastroesofágico, sindrome de Zollinger-Ellison, doença sintomática de refluxo gastroesofágico, doença de refluxo gastroesofágico endoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofágico não erosiva, regurgitação gastroesofágica, NUD (dispepsia não ulcerosa), sensação anómala na garganta, esófago de Barrett, úlcera induzida por NSAID, gastrite, sangramento gástrico, gastrite hemorrágica, sangramento gastrointestinal, úlcera péptica, úlcera hemorrágica, úlcera de stress, hiperacidez gástrica, dispepsia, gastroparesia, úlcera nos idosos, úlcera intratável, lesão aguda da mucosa gástrica, pirose, pirose da sindrome de apneia do sono, bruxismo, gastralgia, sensação de estômago pesado, espasmos da faringe e esófago, náusea, artrose da articulação temporomandibular ou gastrite erosiva.
  38. 38. Agente terapêutico ou agente profiláctico de acordo com a reivindicação 36, em que a doença ou sintoma relacionado com acidez é úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, doença de refluxo gastroesofágico, sindrome de Zollinger-Ellison, doença sintomática de refluxo gastroesofágico, doença de refluxo gastroesofágico endoscopicamente negativa, doença de refluxo gastroesofágico não erosiva ou lesão aguda da mucosa gástrica.
  39. 39. Agente terapêutico ou agente profiláctico de acordo com a reivindicação 36, em que as doenças ou sintomas 11 relacionados com acidez são doença de refluxo gastroesofágico ou doença sintomática de refluxo gastroesofágico.
  40. 40. Agente terapêutico ou agente profiláctico de acordo com a reivindicação 36, em que as doenças relacionadas com acidez são úlcera gástrica ou úlcera duodenal.
  41. 41. Agente bactericida ou um agente bactericida auxiliar contra Helicobacter pilori no estômago, compreendendo o composto ou um seu sal, ou um solvato destes de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33. Lisboa, 14 de Junho de 2010 12
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