NO339502B1 - Benzimidazolforbindelser - Google Patents
Benzimidazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO339502B1 NO339502B1 NO20075904A NO20075904A NO339502B1 NO 339502 B1 NO339502 B1 NO 339502B1 NO 20075904 A NO20075904 A NO 20075904A NO 20075904 A NO20075904 A NO 20075904A NO 339502 B1 NO339502 B1 NO 339502B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- group
- compound
- salt
- mmol
- Prior art date
Links
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 411
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 93
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 86
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- XPSQFXMHDZHDFH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC1OCC(C)(C)CO1 XPSQFXMHDZHDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DWDKHTXMLSZGDL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(C)(C)OC1 DWDKHTXMLSZGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- IOTXLNFGBVIKPF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(CO1)COC21CCOCC2 IOTXLNFGBVIKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MKGXSTCRHKKBDO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(OC1)OCC21CC2 MKGXSTCRHKKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims description 5
- PTGBKPZTLZSJIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[(8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(OC1)(C)OCC21OCCO2 PTGBKPZTLZSJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBBJHLVGYGVBLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-yloxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OC(CO1)COC21CCC2 FBBJHLVGYGVBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQOBAQHSXAQQLI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-methoxy-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1OC(OC)OCC1COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C ZQOBAQHSXAQQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJBNJMLZSQXVQV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(8-ethyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1OC(CC)(CCOC=2C(=C(CS(=O)C=3NC4=CC=CC=C4N=3)N=CC=2)C)OCC21OCCO2 JJBNJMLZSQXVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NSZDOQZLRNHVPY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2,2-bis(fluoromethyl)-1,3-dioxan-5-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(CF)(CF)OC1 NSZDOQZLRNHVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002243 Anastomotic ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- YZYQTWILJMJUBX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCCC(OC1)(C)OCC21OCCO2 YZYQTWILJMJUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZGVKNPVQMGIHS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC1COCO1 AZGVKNPVQMGIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSQBHPGRXGUKOR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-yloxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OC(CO1)COC21CCC2 JSQBHPGRXGUKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWTLNABPUFBAGT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1OCC(F)(F)CO1 CWTLNABPUFBAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024981 pyrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 684
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 420
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 304
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 211
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 184
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 178
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 176
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 128
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 112
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 102
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 89
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 87
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 77
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 77
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 75
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 description 67
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 55
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 50
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 43
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 43
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 42
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 36
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 31
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1Cl MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 23
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 21
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 17
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 13
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 12
- SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CO SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 9
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 9
- WXKJVYBIVUKFGA-JZNOQINNSA-N 2-[[4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OC[C@@H]1COC(C)(C)O1 WXKJVYBIVUKFGA-JZNOQINNSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 6
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 6
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDJFCIIMPPXKEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CN=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(C)(C)OC1 PDJFCIIMPPXKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDNAPJUBINGUOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC1OCC(C)(C)CO1 ZDNAPJUBINGUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTJIISODQDJMRN-CQSZACIVSA-N 2-[[4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OC[C@@H]1COC(C)(C)O1 KTJIISODQDJMRN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEIVKNYMXKWILN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3,5-trimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C[N+]([O-])=C(C)C(C)=C1Cl OEIVKNYMXKWILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 4
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)CC(=O)OC QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTAUZIVCHJIXAX-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound CC1(C)OCC(CO)CO1 BTAUZIVCHJIXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWZLRSCQMWQETK-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2-oxopropyl) benzoate Chemical compound OCC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 IWZLRSCQMWQETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHMRKVGUSQWDGZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypropan-2-one Chemical compound CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 YHMRKVGUSQWDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGNOMSJAJQUXAT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol Chemical compound CC1(C)OCC(O)CO1 CGNOMSJAJQUXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQJAMJORJVLCHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1(CC)OCCO1 AQJAMJORJVLCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGJNERDJWABNCA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCO1 DGJNERDJWABNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEJIATRWWIRJHL-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound OCC1(CO)OCCO1 DEJIATRWWIRJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTEIHZTYPHFWGR-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCC1COC(C)(C)OC1 WTEIHZTYPHFWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- XGSBJIGRINMFSC-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methanol Chemical compound O1CC2(CO)COC1(C)OC2 XGSBJIGRINMFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOLGLSRGKHMZMS-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound CCC1(CC)OCC(CO)CO1 NOLGLSRGKHMZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQIHTIUTLUNZFF-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1,3-dioxan-2-yl)methanol Chemical compound CCC1(CO)OCCCO1 IQIHTIUTLUNZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDRIOCJXMZTABH-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1(CC)OCCCO1 HDRIOCJXMZTABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSQUENSYBWKSL-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanol Chemical compound CCC1(CO)OCCO1 DMSQUENSYBWKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOIZCRGDBISLCP-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound COC1OCC(CO)CO1 GOIZCRGDBISLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSLOVZCJTHSPOQ-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxan-2-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)OCCCO1 VSLOVZCJTHSPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBJSABYRIWFVAQ-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-3-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=NC=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F CBJSABYRIWFVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- DNQFOVSOAYKUCT-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-2,2-difluoropropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(F)(F)COC(C)=O DNQFOVSOAYKUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USJVWAGYMFDQOA-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-1-yl)methanol Chemical compound O1CC(CO)(CO2)COC12C1CCC1 USJVWAGYMFDQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDORXRSVVFCJIT-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-1-yl)methanol Chemical compound O1CC(CO)(CO2)COC12C1CC1 GDORXRSVVFCJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAMYMHOUUPFQRG-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-1-yl)methanol Chemical compound O1CC2(CO)COC1(CC)OC2 QAMYMHOUUPFQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXKITILKIDXRLM-UHFFFAOYSA-N (5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-yl)methanol Chemical compound OCC1OCC(F)(F)CO1 UXKITILKIDXRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMSWUPHDRNEMA-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methanol Chemical compound CC1(C)COC(CO)OC1 PTMSWUPHDRNEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMIBXVASCARVEY-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)methanol Chemical compound C1OC(C)(CO)OCC21OCCO2 UMIBXVASCARVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(phenylmethoxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(O)COCC1=CC=CC=C1 ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDANXEQSQZYNRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(phenylmethoxy)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(=O)COCC1=CC=CC=C1 UDANXEQSQZYNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropan-2-one Chemical compound FCC(=O)CF HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEBHUKYDOBADIB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1OCCCO1 IEBHUKYDOBADIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HILNBNGLDIFMAH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-ylmethanol Chemical compound OCC1COCOC1 HILNBNGLDIFMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKQTYQDNCKMNHZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound C1CC(O)CCC21OCCO2 HKQTYQDNCKMNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMYQBSEAABFOP-UHFFFAOYSA-N 1,5,9-trioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethanol Chemical compound O1CC(CO)COC11CCOCC1 FQMYQBSEAABFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTFSESWVRVDKDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethanol Chemical compound O1CC(CO)COC11CCCCC1 DTFSESWVRVDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEWQKLVDGREBSB-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(COCC=2C=CC=CC=2)OCCO1 GEWQKLVDGREBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMCKYDINHDOOCB-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropane-1,3-diol Chemical compound OCC(F)(F)CO AMCKYDINHDOOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASFQDNDZFGFMMP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-one Chemical compound CC1(C)OCC(=O)CO1 ASFQDNDZFGFMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGDVSEYYYUFBFE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-phenylmethoxy-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1OCC1=CC=CC=C1 YGDVSEYYYUFBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSBDSWBSEXCSSE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)[N+]([O-])=C1 YSBDSWBSEXCSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMBLTOGTYNFTRX-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C[N+]([O-])=C(C)C(C)=C1[N+]([O-])=O YMBLTOGTYNFTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEFFRSKWBBQRKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-oxido-4-(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethoxy)pyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OCC1COC2(CCOCC2)OC1 GEFFRSKWBBQRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWDTEKCJZRVAF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-oxido-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]pyridin-1-ium Chemical compound C=1C=[N+]([O-])C(C)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCCO1 HQWDTEKCJZRVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALSKJOSNFIPVDI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-oxido-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]pyridin-1-ium Chemical compound C=1C=[N+]([O-])C(C)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCO1 ALSKJOSNFIPVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXHXFPLVXCBYRD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-[(8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)methoxy]-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OCC1(C)OCC2(OCCO2)CO1 OXHXFPLVXCBYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCUBTJWUNITBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)OCC(CCO)CO1 OCUBTJWUNITBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTYJEJBQGKZQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)COC(C)(CCO)OC1 BZTYJEJBQGKZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCFLHJVGLAVRKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1(C)OCCCO1 XCFLHJVGLAVRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVQQHXMPDGCUIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propyl-1,3-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound CCCC1(CCO)OCCCO1 SVQQHXMPDGCUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNFBVALHBNOMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethanol Chemical compound CCCC1(CCO)OCCO1 YNFBVALHBNOMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNRKIAWLBNAGDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-yl)ethanol Chemical compound C1OC(C)(CCO)OCC11CC1 RNRKIAWLBNAGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQQSDRZSPMLXMK-UHFFFAOYSA-N 2-(8-ethyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethanol Chemical compound C1OC(CC)(CCO)OCC21OCCO2 VQQSDRZSPMLXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMJFRRDRQHAKGM-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxane Chemical compound O1CCCOC1COCC1=CC=CC=C1 KMJFRRDRQHAKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODQQNSUXMXRLRD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxymethyl)-1,3-dioxan-2-yl]ethanol Chemical compound COCC1(CCO)OCCCO1 ODQQNSUXMXRLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZIYJSJUQVTVBS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]ethanol Chemical compound COCC1(CCO)OCCO1 DZIYJSJUQVTVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPWVAMPZQYXQB-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(CO1)COC21CCOCC2 BAPWVAMPZQYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNFGCMCLOLMHRT-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC(CO1)COC21CCOCC2 KNFGCMCLOLMHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKKLFWZIDMFBIY-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[(1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1OC(C)(OC2)OCC12COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C WKKLFWZIDMFBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSPLSUXZQNBOTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[(1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1OC(C)(OC2)OCC12COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C RSPLSUXZQNBOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNDOYSNJCAGIDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[(1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2NC(S(=O)CC3=NC=CC(OCC45COC(C)(OC4)OC5)=C3C)=NC2=C1 UNDOYSNJCAGIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUVVCCNRPRDLGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[(2-methyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1(C)OCCCO1 VUVVCCNRPRDLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNLXIWLQKJMLLC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[(8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(OC1)(C)OCC21OCCO2 VNLXIWLQKJMLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQKYLJNYGWEGFU-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[(8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(OC1)(C)OCC21OCCO2 KQKYLJNYGWEGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYLDNJBAJPHXGL-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCCC1(C)OCC(C)(C)CO1 WYLDNJBAJPHXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGDCJIJAHGJYCF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2-methyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCCC1(C)OCCCO1 BGDCJIJAHGJYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTNBPOZZNWIJQG-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C=1C=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCCO1 KTNBPOZZNWIJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQVSNHBZWHZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCCO1 CQVSNHBZWHZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAQNUEZRDBLSKY-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCCO1 ZAQNUEZRDBLSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBXKIEICBRHREF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C=1C=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCO1 LBXKIEICBRHREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXTOKVJVDGSHED-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCO1 UXTOKVJVDGSHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPWLKWSYIGJMEE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-[2-(6-methyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCCC(OC1)(C)OCC21CC2 DPWLKWSYIGJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMMMEBMLOVETLV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,3-dioxan-2-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1OCCCO1 KMMMEBMLOVETLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKUPTLRMMSISTA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COCOC1 KKUPTLRMMSISTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFZNRHQNWKGBCS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OC(CC1)CCC21OCCO2 PFZNRHQNWKGBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQTZNQISIXCHSS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC(CO1)COC21CCCCC2 IQTZNQISIXCHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZRIXHNSUFRPSX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(OC1)OCC21CC2 IZRIXHNSUFRPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQWFSSCGTSBJQK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(OC1)OCC21CC2 VQWFSSCGTSBJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGHPSFCRVTHGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-yloxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OC(CO1)COC21CCC2 QAGHPSFCRVTHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOXMPOWBEVTLIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-yloxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OC(CO1)COC21CCC2 AOXMPOWBEVTLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCVUCRIIBRZLFL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(6,10-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(CO1)COC21CCCC2 FCVUCRIIBRZLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTLSOQZVRHZGT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(C)(C)OC1 OBTLSOQZVRHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOUPSGIVYDLHSU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC1COC(C)(C)OC1 QOUPSGIVYDLHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKFPJKKSIGKKSC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC1COC(C)(C)OC1 PKFPJKKSIGKKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYQKJRYGZXVOU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(C)(C)OC1 XEYQKJRYGZXVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIYSBAJSSRCRLT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-4-methoxy-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].N=1C=2C(OC)=CC=CC=2NC=1S(=O)CC(C=1C)=NC=CC=1OCC1COC(C)(C)OC1 NIYSBAJSSRCRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUOPDGZQPDXBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-3-ethylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(CC)=C1OCC1COC(C)(C)O1 PLUOPDGZQPDXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTKKFBZCQGPKIN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC(F)=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(C)(C)O1 YTKKFBZCQGPKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJXUZKDRRVOIH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-ethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCC1(CC)OCCCO1 LQJXUZKDRRVOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXZJJPFHUTBHV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCC1(CC)OCCO1 BAXZJJPFHUTBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZARCCIOMVRROF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-methoxy-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1OC(OC)OCC1COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C RZARCCIOMVRROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKQOGBUQORERLC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-methoxy-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1OC(OC)OCC1COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C RKQOGBUQORERLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVJLOMRWKXLPN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-cyclopropyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-1-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(CO1)(CO2)COC12C1CC1 AVVJLOMRWKXLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMQUHAAIIGQXRL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-ethyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-1-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2NC(S(=O)CC=3N=CC=C(C=3C)OCC34COC(OC4)(OC3)CC)=NC2=C1 ZMQUHAAIIGQXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGALXGYQWERIW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1OCC(F)(F)CO1 QIGALXGYQWERIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNYXRLGNOQXBTC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)C(C)=C1OCC1OCC(C)(C)CO1 PNYXRLGNOQXBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMTNVXUIEIOXKG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1OCC(C)(C)CO1 MMTNVXUIEIOXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTCNCMYHNGVTLC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCCC1COC(C)(C)OC1 YTCNCMYHNGVTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAUYDHXSZLVHJX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].N1C2=CC(C)=CC=C2N=C1S(=O)CC(C=1C)=NC=CC=1OCCC1COC(C)(C)O1 HAUYDHXSZLVHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZQHVXNEKXTBCB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(8-ethyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1OC(CC)(CCOC=2C(=C(CS(=O)C=3NC4=CC=CC=C4N=3)N=CC=2)C)OCC21OCCO2 GZQHVXNEKXTBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGQDNTSCKWWXTO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[2-(methoxymethyl)-1,3-dioxan-2-yl]ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(COC)OCCCO1 NGQDNTSCKWWXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URZCYZAOQVCEKK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[2-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(COC)OCCO1 URZCYZAOQVCEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRUCQWTZZSBESN-IZIHPPJDSA-N 2-[[4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OC[C@@H]1COC(C)(C)O1 CRUCQWTZZSBESN-IZIHPPJDSA-N 0.000 description 2
- VISXFYQWJJTNSG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2,2-bis(fluoromethyl)-1,3-dioxan-5-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CN=C(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(CF)(CF)OC1 VISXFYQWJJTNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGHISATXGLZTCM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2,2-bis(fluoromethyl)-1,3-dioxan-5-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1COC(CF)(CF)OC1 FGHISATXGLZTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOIYNHLNIFYVJS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(fluoromethyl)-1,3-dioxan-2-yl]methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1(CF)OCCCO1 OOIYNHLNIFYVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYVWMBPVJNUJPE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(fluoromethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC1(CF)OCCO1 UYVWMBPVJNUJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKWDGCTUOOAPF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N NDKWDGCTUOOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHGWJCBYBIICPP-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutyl acetate Chemical compound CCC(=O)COC(C)=O LHGWJCBYBIICPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMJHSQDGYBZILC-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutyl benzoate Chemical compound CCC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 DMJHSQDGYBZILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJANSRGIKCRCFG-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl benzoate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 JJANSRGIKCRCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPIOHLDFSMLR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)OCC1=CC=CC=C1 UDIPIOHLDFSMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JAXFKANJCLBVQT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CCC1=CC=C[N+]([O-])=C1C JAXFKANJCLBVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NONDTHYDOYNPKO-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CCC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1[N+]([O-])=O NONDTHYDOYNPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1C ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GCHOHVUIFIDELK-UHFFFAOYSA-N 4-(5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethoxy)-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OCC1OCC2(CC2)CO1 GCHOHVUIFIDELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHSKKJOFWJOLOF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-yloxy)-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OC1COC2(CCC2)OC1 LHSKKJOFWJOLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWPIQKXNCASAEC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-2,3,5-trimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C[N+]([O-])=C(C)C(C)=C1OCC1COC(C)(C)OC1 RWPIQKXNCASAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYDISDWNJRBRPB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OCC1COC(C)(C)OC1 NYDISDWNJRBRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAGMQIMUCFQSIY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methoxy-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1OC(OC)OCC1COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1C HAGMQIMUCFQSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLQZFSVMECBICE-UHFFFAOYSA-N 4-[(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OCC1OCC(C)(C)CO1 FLQZFSVMECBICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGLCGDKKEVNSCC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-ethyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethoxy]-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound O1CC2(OCCO2)COC1(CC)CCOC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1C SGLCGDKKEVNSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJUWAQVHOJDPIR-LLVKDONJSA-N 4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OC[C@H]1OC(C)(C)OC1 DJUWAQVHOJDPIR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- DHELPBXNCMTAET-UHFFFAOYSA-N 4-[[2,2-bis(fluoromethyl)-1,3-dioxan-5-yl]methoxy]-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OCC1COC(CF)(CF)OC1 DHELPBXNCMTAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGGUOTHEWAQOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethyl-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CCC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1Cl WGGUOTHEWAQOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHZQQBWBLUZQKT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=CC2=C1N=C(S)N2 KHZQQBWBLUZQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQCDDZBBZNIFA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 UDQCDDZBBZNIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBRZZNDDKWJEOX-UHFFFAOYSA-N 5,5-difluoro-2-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(F)(F)COC1COCC1=CC=CC=C1 ZBRZZNDDKWJEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJBRHRGBTRIYLO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(C)(C)COC1COCC1=CC=CC=C1 RJBRHRGBTRIYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAZKAFMGZLOBMF-UHFFFAOYSA-N 5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethanol Chemical compound C1OC(CO)OCC11CC1 BAZKAFMGZLOBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRUYDWOKIKMLD-UHFFFAOYSA-N 5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-ol Chemical compound O1CC(O)COC11CCC1 RWRUYDWOKIKMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHZOBJBWXJSCSN-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 HHZOBJBWXJSCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGDYNWKWXUCIJB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 IGDYNWKWXUCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCZJFYAFEVVKDB-UHFFFAOYSA-N 6,10-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylmethanol Chemical compound O1CC(CO)COC11CCCC1 XCZJFYAFEVVKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLTOACJLEBCGCN-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-5,9-dioxaspiro[3.5]nonane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(CO1)COC21CCC2 GLTOACJLEBCGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 2
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- YAINYZJQSQEGND-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CC1 YAINYZJQSQEGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSCUZYMIQUPGHN-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(fluoromethyl)-1,3-dioxan-5-yl]methanol Chemical compound OCC1COC(CF)(CF)OC1 WSCUZYMIQUPGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZTKAAJQROYDAH-UHFFFAOYSA-N [2-(fluoromethyl)-1,3-dioxan-2-yl]methanol Chemical compound OCC1(CF)OCCCO1 YZTKAAJQROYDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFKLJTCTARHXOX-UHFFFAOYSA-N [2-(fluoromethyl)-1,3-dioxan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1(CF)OCCCO1 OFKLJTCTARHXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCGCINEMGOUEU-UHFFFAOYSA-N [2-(fluoromethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound OCC1(CF)OCCO1 SZCGCINEMGOUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWOJZVUEQITHRC-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undecan-3-ylmethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCC1COC2(CCOCC2)OC1 WWOJZVUEQITHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVCVAFHCFNROU-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-[(1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCC1(CO2)COC2(C)OC1 QQVCVAFHCFNROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIEOPBBEANWAEJ-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-[(8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)methoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCC1(C)OCC2(OCCO2)CO1 SIEOPBBEANWAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQEUISIGGLKHAT-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=NC(CO)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCCO1 MQEUISIGGLKHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JILNQDZZVIKFFT-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=NC(CO)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCO1 JILNQDZZVIKFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYQTEOVAFOXIA-UHFFFAOYSA-N [4-(5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCC1OCC2(CC2)CO1 AAYQTEOVAFOXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAPDKJPBKAPDOD-UHFFFAOYSA-N [4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-yloxy)-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OC1COC2(CCC2)OC1 NAPDKJPBKAPDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTVLJIUDVSDAP-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=CN=C(CO)C(C)=C1OCC1COC(C)(C)OC1 VFTVLJIUDVSDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEZWXYRWRDZIPB-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-methoxy-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1OC(OC)OCC1COC1=CC=NC(CO)=C1C LEZWXYRWRDZIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMEADRWAAWXXPC-UHFFFAOYSA-N [4-[(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCC1OCC(C)(C)CO1 UMEADRWAAWXXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEQZVVFNOZEQJK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(8-ethyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound O1CC2(OCCO2)COC1(CC)CCOC1=CC=NC(CO)=C1C ZEQZVVFNOZEQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJMBRDXOVUTYLY-SNVBAGLBSA-N [4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OC[C@H]1OC(C)(C)OC1 QJMBRDXOVUTYLY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- ONLAAPWIHQPIPT-UHFFFAOYSA-N [4-[[2,2-bis(fluoromethyl)-1,3-dioxan-5-yl]methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCC1COC(CF)(CF)OC1 ONLAAPWIHQPIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Natural products CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1 GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 125000004783 dichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)Cl 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- GBLLMVYYFHECLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(CC)OCCO1 GBLLMVYYFHECLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNPDRYPXSHROR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(CCC)OCCO1 AXNPDRYPXSHROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- XSCLLASNOUEYIB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(8-ethyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)acetate Chemical compound C1OC(CC)(CC(=O)OC)OCC21OCCO2 XSCLLASNOUEYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XVTIKAUHDBNMAN-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylcyclopropane Chemical compound COC(OC)(OC)C1CC1 XVTIKAUHDBNMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHURTMSSOVXQAW-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylpyridin-3-yl)ethynyl]silane Chemical compound CC1=NC=CC=C1C#C[Si](C)(C)C IHURTMSSOVXQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N (+)-Borneol Natural products C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MMNHXVSQIRTBOZ-LEWJYISDSA-N (1R,2S)-1-[(3,5-ditert-butyl-2-hydroxyphenyl)methylideneamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=N[C@@H]2C3=CC=CC=C3C[C@@H]2O)=C1O MMNHXVSQIRTBOZ-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- LOQLZUAYAIGKJH-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1(CC)OCCO1 LOQLZUAYAIGKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N (2R)-1,2,4-butanetriol Natural products OCCC(O)CO ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXKVVRQIIOZGF-SCSAIBSYSA-N (2r)-butane-1,2,4-triol Chemical compound OCC[C@@H](O)CO ARXKVVRQIIOZGF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PZVCVSQSQHGBNE-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-2-oxopropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)COC(C)=O PZVCVSQSQHGBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWZYFCYBPFJLC-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl benzoate Chemical compound O1CC2(OCCO2)COC1(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 REWZYFCYBPFJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XUGYZVQSZWPABZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-3-ylmethanol Chemical compound O1C(CO)COC11CCCCC1 XUGYZVQSZWPABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004790 1-fluoroethoxy group Chemical group FC(C)O* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2NC=NC2=C1 BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IKKUKDZKIIIKJK-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanol Chemical compound CCOC(CO)OCC IKKUKDZKIIIKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYDYHRBODKVEL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-n,n,n',n'-tetramethylbutanediamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(O)C(O)C(=O)N(C)C PCYDYHRBODKVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRMNJXQBRPJVQV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)C(O)C(O)C(N)=O GRMNJXQBRPJVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAUUNZKGNHZGMK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-[(1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methoxy]-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1OCC1(CO2)COC2(C)OC1 HAUUNZKGNHZGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVRLGPRTQYUOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-[(1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methoxy]pyridine Chemical compound CC1=NC=CC(OCC23COC(C)(OC2)OC3)=C1C QHVRLGPRTQYUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLAJFNGSINFEB-QGZVFWFLSA-N 2,4-ditert-butyl-6-[[(2S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]iminomethyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](CO)N=CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O QBLAJFNGSINFEB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEZYENJAMOWHW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)OCC(CCO)O1 YYEZYENJAMOWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNPRNNJJLRHTI-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)butane-1,4-diol Chemical compound OCCC(CO)CO SYNPRNNJJLRHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMZBRHATMAJPL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC(OC1)OCC21CC2 SPMZBRHATMAJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWUWTONOZBUJI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-ylmethoxy)-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OCC(CO1)COC21CCC2 KJWUWTONOZBUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCUYBJNVSRQAV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-ylmethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(CO1)COC21CCC2 CBCUYBJNVSRQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMDTSKGOZOYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-diethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1OC(CC)(CC)OCC1COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C DOMDTSKGOZOYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEHJPGDBZHJAGB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-4-methyl-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].N=1C=2C(C)=CC=CC=2NC=1S(=O)CC(C=1C)=NC=CC=1OCC1COC(C)(C)OC1 YEHJPGDBZHJAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFUXHZYUNLMMT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)oxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C)=C1OC1COC(C)(C)OC1 KCFUXHZYUNLMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KETXWJFZYPLWSC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-cyclobutyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-1-yl)methoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCC(CO1)(CO2)COC12C1CCC1 KETXWJFZYPLWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADIQZMRSACFFD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CC)OCCO1 QADIQZMRSACFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIUEKWSLQKOAI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-4-methyl-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC(C)=C3N=2)=C(C)C=1OCCC1(CC)OCCO1 XNIUEKWSLQKOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYGFDJDZAPEFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N=CC=C1OCCC(CO1)COC21CCC2 VFYGFDJDZAPEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXOLWMKIKUFVSL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(8-ethyl-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1OC(CC)(CCOC=2C(=C(CSC=3NC4=CC=CC=C4N=3)N=CC=2)C)OCC21OCCO2 DXOLWMKIKUFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ARXKVVRQIIOZGF-BYPYZUCNSA-N 2-deoxyerythritol Chemical compound OCC[C@H](O)CO ARXKVVRQIIOZGF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005924 2-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYHRYNSUGLLMA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxyethanol Chemical compound OCCOCC=C GCYHRYNSUGLLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKVDTKAWIFNTH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-9-one Chemical compound O1CC(C)(C)COC11CCC(=O)CC1 COKVDTKAWIFNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GYUAOSJIGMDMNJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC=C1Br GYUAOSJIGMDMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000439 4-methylpentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BTOZGSIVAZGXCH-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 BTOZGSIVAZGXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWQAKNKGGOVMO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-benzodioxole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 SNWQAKNKGGOVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N Diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005636 Dryobalanops aromatica Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M Riboflavin sodium phosphate Chemical compound [Na+].OP(=O)([O-])OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEVJIZNZYIXTM-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1(CO)OCCCO1 UCEVJIZNZYIXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGWTGHRPZQBIY-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-[2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=1C=NC(COC(C)=O)=C(C)C=1OCCC1(CCC)OCCO1 QGGWTGHRPZQBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUJHOCTFYVHLA-UHFFFAOYSA-N [4-(5,7-dioxaspiro[2.5]octan-6-ylmethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OCC2OCC3(CC3)CO2)=C1 JDUJHOCTFYVHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PICOAAUNGRKWOB-UHFFFAOYSA-N [4-[(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=CN=C(CO)C(C)=C1OCC1OCC(C)(C)CO1 PICOAAUNGRKWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCSRHKHXSXMJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1OCCC1OC(C)(C)OC1 GJCSRHKHXSXMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940124413 agent for gastroesophageal reflux disease Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- LTBRWBUKPWVGFA-UHFFFAOYSA-N butan-1-olate;hafnium(4+) Chemical compound [Hf+4].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] LTBRWBUKPWVGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- RKIUEYVATKWXKE-UHFFFAOYSA-N chloro 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCl)C=C1 RKIUEYVATKWXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WRKRMDNAUJERQT-UHFFFAOYSA-N cumene hydroxyperoxide Chemical compound OOOO.CC(C)C1=CC=CC=C1 WRKRMDNAUJERQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JPNJEJSZSMXWSV-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC1 JPNJEJSZSMXWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- PVRATXCXJDHJJN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC PVRATXCXJDHJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZFTUBOCREAEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-propyl-1,3-dioxan-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(CCC)OCCCO1 UOZFTUBOCREAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)CC1 ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VDRQCADWGSAXPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CC)OCCO1 VDRQCADWGSAXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBBESSUKAHBHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1=O PZBBESSUKAHBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound CC1CC1 VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUOPINZRYMFPBF-UHFFFAOYSA-N pentane-1,3-diol Chemical compound CCC(O)CCO RUOPINZRYMFPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229940038597 peroxide anti-acne preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSOBQAJAUGRBK-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate;zirconium(4+) Chemical compound [Zr+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] ZGSOBQAJAUGRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001574 riboflavin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003657 tungsten Chemical class 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000003681 vanadium Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003754 zirconium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår en benzimidazolforbindelse eller et salt derav, et solvat av disse, brukbare som magesyresekresjonsinhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse angår også en benzimidazolforbindelse eller et salt derav, eller et solvat av disse, brukbare som terapeutiske midler eller profylaktiske midler eller symptomer (særlig gastrosofageal reflukssykdom, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom, gastrisk ulcere og duodenale ulcere).
Bakgrunnsteknikk
Peptiske ulcere som gastriske ulcere og duodenale ulcere er blir forårsaket av oppbrytning av balansen mellom aggressive faktorer som syre og pepsin og defensive faktorer som mucus og blodstrøm som fører til autodigestering.
Peptisk ulcer behandles prinsipielt med medisinsk pleie slik at forskjellig medikament-terapier har vært prøvd som medisinsk pleie. Særlig er i de senere år et medikament som er i stand til spesifikt å inhibere H+/K+-ATPase som er et enzym som er til stede i parietale celler og ansvarlige for sluttrinnet av magesyresekresjonen for derved å undertrykke magesyresekresjon og inhibere autodigestering, utviklet og ført i klinisk bruk. Eksempler på slike medikamenter er omeprazole, esomepazole, pantoprazole, lansoprazole, og rabeprazole.
Disse medikamentene har utmerket terapeutiske effekter, imidlertid er et medikament som mer persistent inhiberer magesyresekresjon, sikrere, og er mer hensiktsmessig og og fysiokjemisk stabilt enn det som til nå har vært utviklet. Særlig antydes det også at helbredelseshastigheten for gastroesofageal reflukssykdom kan forbedres ved å holde en gastrisk pH-verdi ved en høy verdi i lang tid (ikke-patent dokument 1).
Forbindelser som er spesielt relevante for foreliggende oppfinnelse er beskrevet i patentdokumentene 1 og 2. Imidlertid skiller forbindelsene som beskrives i disse patentdokumentene seg i kjemisk struktur fra forbindelsene som spesifikt beskrives i foreliggende oppfinnelse.
Patentdokument 1: WO 91/19712
Patentdokument 2: JP-A-59-181277
Ikke-patentdokument 1: Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problemer som skal løses ved oppfinnelsen
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny forbindelse med en utmerket inhibitorisk effekt mot magesyresekresjon, nyttig som terapeutisk eller profylaktisk middel for syrerelaterte sykdommer eller symptomer og som er utmerket ved å opprettholde den inhibitoriske effekt mot slik mage- eller gastrisk syresekresjon, for derfor å holde den intragstriske pH-verdien høy i lang tid.
Midler for å løse problemet
Foreliggende oppfinnere har gjennomført intense studier med henblikk på å oppnå de ovenfornevnte gjenstander. Som et resultat har de funnet at en benzimidazolforbindelse med en ny kjemisk struktur har en utmerket, inhibitorisk effekt mot magesyresekresjon, er utmerket med henblikk på å utholde den inhibitoriske effekt mot gastriske syresekresjoner for derved å holde den intragastriske pH-verdi en på en høy verdi i lang tid og særlig brukbar som et terapeutisk eller profylaktisk middel for gastroesofageal reflukssykdom, symptomatisk gastrofageal reflukssykdom, gastrisk ulcer og duodenal ulcer. Basert på disse funn, kom man fram til foreliggende oppfinnelse.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (1) eller et salt derav eller et solvat av disse.
Formel 1
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et medikament inneholdende en forbindelse med formel (1) ovenfor eller et salt derav, eller et solvat av disse.
Det beskrives en gastrisk syresekresjonsinhibitor inneholdende en forbindelse med formel (1) ovenfor eller et salt derav, eller et solvat av disse.
Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse med formel (1) ovenfor eller et salt derav, eller et solvat av disse eller anvendelse av en forbindelse med formel (1) ovenfor eller et salt derav, eller et solvat av disse, for å produsere et farmasøytisk preparat.
I tillegg er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse med formel (1) ovenfor eller et salt derav, eller et solvat av disse for terapeutisk eller profylaktisk behandling av syrerelaterte sykdommer eller symptomer, som gastrisk ulcer og duodenal ulcer, anastomotisk ulcer, gastroesofageal reflukssykdom (inkludert gastroesofageal reflukssykdom med gjentatt relaps og gjeninntreden), Zollinger-Ellisonsyndrom, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom, endoskopisk negativ gastroesofageal reflukssykdom, ikke-erosiv gastroesofageal reflukssykdom, gastroesofageal regurgitering, NUD (ikke-ulcer dyspepsi), abnormale følelser i strupen, Barrett's esofagus, NSATD-indusert ulcer, gastritt, gastrisk blødning, hemorragisk gastritt, gastrointestinal blødning, peptisk ulcer, blødende ulcer, stress-ulcer, gastrisk hyperaciditet, dyspepsi, gastroparese, eldre personers ulcer, intraktabel ulcer, akutt gastrisk mucosal lesjon, hjertebrann, pyrose av søvnapnesyndrom, bruksisme, gastralgi, tung magefølelse, kvelningsfornemmelser, kvalme, temporomandibulær leddartrose eller erosiv gastritt, og inneholdende en forbindelse med den generelle formel 1 ovenfor, eller et salt derav eller et solvat av disse.
Foretrukne eksempler på syrerelaterte sykdommer eller symptomer kan inkludere gastrisk ulcer, duodenal ulcer, anastomotisk ulcer, gastroesofageal reflukssykdom, Zollinger-Ellison syndrom, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom, endoskopisk negativ gastroesofageal reflukssykdom, ikke-erosiv gastroesofageal reflukssykdom, og akutt gastrisk mukosal lesjon. Mer foretrukne eksempler kan inkludere gastroesofageal reflukssykdom, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom, gastrisk ulcer og duodenal ulcer. Flere foretrukne eksempler kan inkludere (1) gastroesofageal reflukssykdom eller symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom og (2) gastrisk ulcer eller duodenal ulcer.
På den annen side er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse med formel (1) ovenfor eller et salt derav, eller et solvat av disse som et bakterisid middel eller et hjelpe-bakterisid middel mot Helicobacter pylori.
Videre henviser "hjelpebakterisid middel" nevnt ovenfor, et middel som kontrollerer arbeidsomgivelsene av en bakterisid middel som har vanskelig for å arbeide under sure betingelser for å gi effekten.
I formel (1), kan R 1 og R 3 være lik eller forskjellige og bety et hydrogenatom eller en Citil C6alkylgruppe; og R er representert ved formel 2, som kan ha fra 1 til 4 grupper valgt fra gruppe Al nedenfor.
Formel 2
GruppeAl er gruppen bestående av et halogenatom, en C1-C6alkylgruppe, C1-C6alkoksygruppe, C1-C6haloalkylgruppe, C1-C6alkoksy-Ci-C6alkylgruppe, og en hydroksylgruppe.
R4,R5, R5og R7kan være like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et haolgenatom, C1-C6alkylgruppe, C1-C6haloalkylgruppe, C1-C6alkoksygruppe eller C1-C6haloalkoksygruppe, eller en kombinasjon av R5og Re betyr metylendioksy- eller etylendioksygruppe, og W<1>betyr en enkeltbinding eller en Citil C8rett eller forgrenet alkylengruppe.
W<2>betyr et hydrogenatom, en C1-C6alkylgruppe eller et halogenatom (med den forutsetning at opptredenen av W<2>på en benzenring kan være 1 til 3, og kan være like eller forskjellige);
ni betyr 1 til 5, n2 betyr 1 til 4, og n3 betyr 1 til 6.
"C1-C6alkylgruppe" benyttes her for å henvise til en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som a metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, isopropylgruppe, n-butylgruppe, isobutylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, n-pentylgruppe, isopentylgruppe, 2-metylbutylgruppe, neopentylgruppe, 1 - etylpropylgruppe, n-heksylgruppe, isoheksylgruppe, 3-metylpentylgruppe, 2-metylpentylgruppe, 1-metylpentylgruppe, 3,3-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 1,1-dimetylbutylgruppe, 1,2-dimetylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2,3-dimetylbutylgruppe, 1-etylbutyl gruppe eller 2-etylbutylgruppe.
"Halogenatom" benyttes her for å henvise til et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom.
"C1-C6alkoksygruppe" benyttes her for å henvise til en rett eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer slik som a metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, isobutoksygruppe, s-butoksygruppe, t-butoksygruppe, pentoksygruppe, isopentoksygruppe, 2-metylbutoksygruppe, neopentoksygruppe, heksyloksygruppe, 4-metylpentoksygruppe, 3-metylpentoksygruppe, 2-metylpentoksygruppe, 3,3-dimetylbutoksygruppe, 2,2-dimetylbutoksygruppe, 1,1-dimetylbutoksygruppe, 1,2-dimetylbutoksygruppe, 1,3-dimetylbutoksy gruppe eller 2,3-dimetylbutoksygruppe.
"C1-C6haloalkylgruppe" benyttes her for å henvise til en C1-C6alkylgruppe med 1 til 5 substituenter av halogenatomer som nevnt ovenfor, for eksempel, inkludert monofluormetylgruppe, monoklormetylgruppe, monobrommetylgruppe, monojod-metylgruppe, difluormetylgruppe, diklormetylgruppe, dibrommetylgruppe, dijodmetylgruppe, trifluormetylgruppe, triklormetylgruppe, tribrommetylgruppe, trijodmetylgruppe, 1-fluoretylgruppe, 2-fluoretylgruppe, 2,2,2-trifluoretylgruppe, 1-kloretylgruppe, 2-kloretylgruppe, 2,2,2-trikloretylgruppe, 1-fluorpropylgruppe, 2-brompropylgruppe, 1-brombutylgruppe, 1-klorpentylgruppe, og 1-fluorheksylgruppe.
"Ci-C6haloalkoksygruppe" benyttes her for å henvise til en C1-C6alkoksygruppe med 1 til 5 substituenter av halogenatomer som nevnt ovenfor, for eksempel inkludert en monofluormetyloksygruppe, monoklormetyloksygruppe, monobrommetyloksygruppe, monojodmetyloksygruppe, difluormetyloksygruppe, diklormetyloksygruppe, dibrommetyloksygruppe, dij odmetyloksygruppe, trifluormetyloksygruppe, triklormetyloksygruppe, tribrommetyloksygruppe, trij odmetyloksygruppe, 1-fluoretyloksygruppe, 2-fluoretyloksygruppe, 2,2,2-trifluoretyloksygruppe, 1-kloretyloksygruppe, 2-kloretyloksygruppe, 2,2,2-trikloretyloksygruppe, 1-fluorpropyloksygruppe, 2-brompropyloksygruppe, 1 -brombutyloksygruppe, 1 - klorpentyloksygruppe, og 1-fluorheksyloksygruppe.
"C1-C6alkoksy-Ci-C6alkylgruppe" benyttes her for å henvise til en1-C6alkylgruppe med enkelt substituent av en C1-C6alkoksygruppe som nevnt ovenfor, for eksempel, inkludert en metoksymetylgruppe, etoksymetylgruppe, propoksymetylgruppe, 2-metoksyetylgruppe, 2-etoksyetylgruppe, 1-metoksyetylgruppe, 3-metoksypropylgruppe, 3-etoksypropylgruppe, 4-metoksybutylgruppe, 4-etoksybutylgruppe, 4-propoksybutylgruppe, 5-metoksypentylgruppe, 5-etoksypentylgruppe, 5-propoksypentylgruppe, 6-metoksyheksylgruppe, og 6-etoksyheksylgruppe.
"Rett eller forgrenet Ci-Cg alkylenkjede" benyttes her for å henvise til en metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, propylen(l-metyletylen), 1-metyltrimetylen, eller 2-metyltrimetylen.
"C1-C6alkylgruppe" av R<1>nevnt ovenfor er fortrinnsvis en metylgruppe.
"C1-C6alkylgruppe" av R nevnt ovenfor er fortrinnsvis en metylgruppe.
"Halogenatom" av R<4>, R<5>, R6 og R<7>som nevnt ovenfor er fortrinnsvis et fluor- eller kloratom og aller helst et fluoratom.
"C1-C6alkylgruppe" av R<4>, R<5>, R<6>og R<7>som nevnt ovenfor er fortrinnsvis er en metylgruppe eller etylgruppe, og mer spesielt en metylgruppe.
"C1-C6haloalkylgruppe" av R<4>, R<5>, R<6>og R<7>som nevnt ovenfor er fortrinnsvis en monofluormetylgruppe, difluormetylgruppe eller trifluormetylgruppe, og helst, a monofluormetylgruppe.
"Ci-C6alkoksygruppe" av R<4>, R<5>, R<6>og R<7>som nevnt ovenfor er fortrinnsvis en metoksygruppe eller etoksygruppe, og helst en metoksygruppe.
"C1-C6haloalkoksygruppe" avR4, R<5>, R<6>og R<7>som nevnt ovenfor er fortrinnsvis en monofluormetyloksygruppe, monoklormetyloksygruppe, difluormetyloksygruppe, diklormetyloksygruppe, trifluormetyloksygruppe eller triklormetyloksygruppe, og mer spesielt en monofluormetyloksygruppe eller difluormetyloksygruppe.
"Halogenatom" av Gruppen Al er fortrinnsvis et fluoratom.
"C1-C6alkylgruppen" i Al-gruppen nevnt ovenfor er fortrinnsvis en metylgruppe, etylgruppe eller propylgruppe, og spesielt en metylgruppe eller etylgruppe, og aller helst en metylgruppe.
"C1-C6alkoksygruppen" i Al-gruppen nevnt ovenfor er fortrinnsvis en metoksygruppe eller etoksygruppe, og mer spesielt en metoksygruppe.
"C1-C6haloalkylgruppen" i Al-gruppen nevnt ovenfor er fortrinnsvis en fluormetyl gruppe eller difluormetylgruppe, og helst en fluormetylgruppe.
"C1-C6alkoksy-Ci-C6alkylgruppen" i Al-gruppen nevnt ovenfor er fortrinnsvis en metoksymetylgruppe eller etoksymetylgruppe.
W1 som nevnt ovenfor er fortrinnsvis en enkeltbinding, metylengruppe eller etylengruppe, og spesielt en metylengruppe.
"C1-C6alkylgruppen" av W2 som nevnt ovenfor er fortrinnsvis en metylgruppe.
"Halogenatomet" av W som nevnt ovenfor er fortrinnsvis et fluoratom eller kloratom, og mer spesielt et fluoratom.
Antallet substituenter som er til stede på en benzenring av W<2>som nevnt ovenfor er fortrinnsvis én.
W som nevnt ovenfor er fortrinnsvis en hydrogenatom.
ni som nevnt ovenfor er fortrinnsvis 1 til 3, og helst 1 eller 2.
n2 som nevnt ovenfor er fortrinnsvis 1 eller 2, og mer spesielt 1.
n3 som nevnt ovenfor er fortrinnsvis 1 til 4, og mer spesielt 1 eller 2.
I beskrivelsen representerer beskrivelsen noen ganger en viss isomer for hensikts-messighetens skyld, imidlertid inkluderer oppfinnelsen alle isomerer som strukturelt genereres som geometriske isomerer, optiske isomerer, rotasjonsisomerer, stereoisomerer, tautomerer og blandinger derav, og er således ikke begrenset av det som uttrykkes av en representativ formel. En hvilken som helst av isomerene eller en blanding av isomerene er akseptabel. Derfor kan en forbindelse, av foreliggende forbindelse noen ganger ha en optisk aktiv substans og en racemisk form, noe som ikke begrenser oppfinnelsen og begge er inkluderte i oppfinnelsen. En forbindelse kan noen ganger ha krystallinsk polymorfisme, noe som ikke begrenser oppfinnelsen. En enkelt krystallinsk substans, så vel som en blanding av krystallinske substanser er akseptabel. Videre kan eksempler på en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkludere vannfrie forbindelser og solvater (særlig hydrater). Videre, kan en såkalt metabolitt som dannes ved nedbrytning av en forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen, være inkludert under denne. I tillegg inkluderer oppfinnelsen (såkalte prodrugs) som gir en forbindelse (1) ifølge oppfinnelsen ved metabolisering in vivo gjennom oksidasjon, reduksjon, hydrolyse og konjugering osv.
I en forbindelse ifølge oppfinnelsen som representeres ved formel (1) som nevnt ovenfor, dannes et salt ved at en NH-gruppe på den 1. eller 3. posisjon på benzimidazol skjelettet.
"Saltet" er ikke spesielt begrenset så lenge det er farmasøytisk akseptabelt. Eksempler på slike salter inkluderer inorganiske basesalter og organiske basesalter.
Foretrukne eksempler på uorganiske basesalter inkluderer alkaliemetallsalter, som natrium-, kalium- og litiumsalt, jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesiumsalt, overgangsmetallsalter som zink-, aluminiumsalter, og ammoniumsalter. Foretrukne eksempler på organiske salter inkluderer dietylaminsalt, dietanolaminsalt, megluminsalt og N,N'-dibenzyletylendiaminsalt.
"Solvatet" ifølge oppfinnelsen er ikke spesielt begrenset så lenge det er farmasøytisk akseptabelt. Eksempler på et slikt solvat inkluderer et hydrat-, etanolsolvat og acetonsolvat. Foretrukket eksempel er et hydrat.
Av forbindelsen som representeres ved formel (1) ifølge oppfinnelsen, inkluderer foretrukne forbindelser 2) en forbindelse der R<1>er et hydrogenatom eller en metylgruppe eller et salt derav, eller et solvat av disse; 3) en forbindelse der R<1>er en metylgruppe, eller et salt derav, eller et solvat av disse;
4) en forbindelse der R er en gruppe som representeres ved formel 3
Formel 3
der W<2>betyr et hydrogenatom, en C1-C6alkylgruppe eller et halogenatom (med den forutsetning at opptredenen av W2 på benzenringen kan være 1 til 3, og kan være lik eller forskjellig); ni betyr 1 til 5, n2 betyr 1 til 4; og n3 betyr 1 til 6,
der gruppen eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt blant gruppen A2 bestående av et fluoratom, en metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, metoksygruppe eller monofluormetylgruppe;
eller et salt derav, eller et solvat av disse;
5) en forbindelse der R<2>er representert ved formel 4
Formel 4
eller et salt derav, eller et solvat av disse; 6) en forbindelse der R er representert ved formel 5 Formel 5 eller et salt derav eller t solvat av disse; 7) en forbindelse der R<3>er et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller et salt derav eller a solvat av disse; 8) en forbindelse der R<3>er en metylgruppe, eller et salt derav eller et solvat av disse; 9) en forbindelse der R<4>er et hydrogenatom, hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 10) en forbindelse der R<4>er et hydrogenatom, metylgruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 11) en forbindelse der R<4>er et hydrogenatom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 12) en forbindelse der R<5>er et hydrogenatom, hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 13) en forbindelse der R<5>er et hydrogenatom, metylgruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 14) en forbindelse der R<5>er et hydrogenatom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 15) en forbindelse der R<6>er et hydrogenatom, hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 16) en forbindelse der R<6>er et hydrogenatom, metylgruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 17) en forbindelse der R<6>er et hydrogenatom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 18) en forbindelse der R<7>er et hydrogenatom, hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 19) en forbindelse der R<7>er et hydrogenatom, metylgruppe, eller et fluoratom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 20) en forbindelse der R er et hydrogenatom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 21) en forbindelse der W1 en enkeltbinding, en metylengruppe, eller etylengruppe, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 22) en forbindelse der W1 er en metylengruppe, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 23) en forbindelse der W er et hydrogenatom, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 24) en forbindelse der ni er 1 til 3, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 25) en forbindelse der ni er 1 eller 2, eller et salt derav, eller et solvat av disse; 26) en forbindelse der n2 er 1 eller 2, eller et salt derav, eller et solvat av disse;
27) en forbindelse der n3 er 1 til 4, eller et salt derav, eller et solvat av disse; og
28) en forbindelse der n3 er 1 eller 2, eller et salt derav, eller et solvat av disse.
Videre kan man med fordel gjøre bruk av en forbindelse eller et salt derav eller et solvat av disse som tilfredsstiller de følgende betingelser: Ri er valgt blant (2) eller (3); R2er valgt blant (4) eller (6); R3er valgt blant (7) eller (8); R4er valgt blant (9) til (11); R5er valgt blant (12) til (14); R6 er valgt blant (15) til (17); R7er valgt blant (18) til (20); og W<1>er valgt blant (21) eller (22), W<2>er valgt blant (23), ni er valgt blant (24) eller (25), n2 er valgt blant (26), n3 er valgt blant (27) eller (28).
Blant de spesifikke forbindelser eller salter derav eller solvater av disse inkluderer egnede forbindelser ifølge oppfinnelsen: 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol;
2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((3-metyl-4-(2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol;
2-(((4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(l ,3 -dioksolan-4-ylmetoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol;
2-(((4-((2,2-bis(lfuormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol;
2-(((4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol;
2-(((3 -metyl-4-((8-metyl-1,4,7,9-tetraoksaspiro [4,5] dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl-1H-benzimidazol; eller
2-(((4-((5,5-difluor-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol; eller salter derav, eller solvater (særlig deres natriumsalter, unhydrat eller hydrat av deres natriumsalt) av disse.
Ytterlige egnede forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol;
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol;
2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; eller
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-l H-benzimidazol; eller salter derav, eller solvater av disse (særlig vannfrie eller hydrater av deres natriumsalter).
Av de optiske isomerer (som eksisterer) av de forbindelsene som er nevnt ovenfor, benyttes spesielt en forbindelse som viser en mer utmerket inhibitorisk effekt mot gastrisk syresekresjon eller en forbindelse som er en mer utmerket ved sin persistens av inhibitoriske effekt mot gastrisk syresekresjon.
Fordeler ved oppfinnelsen
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en utmerket inhibitorisk effekt mot gastrisk syresekresjon, mer utmerket persistens for sin inhibitoriske effekt mot gastrisk syresekresjon og opprettholder den intragastriske pH-verdi høy i lengre tid, og har sikrere og mer hensiktsmessig fysiokjemisk stabilitet. Derfor er forbindelsene brukbare som medisiner, særlig som et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for syrerelaterte sykdommer eller symptomer og som et bakterisidmiddel eller hjelpebakterisidmiddel mot Helicobacter pylori.
Best måte for utøvelse av oppfinnelsen
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst av de metoder som er beskrevet nedenfor, men imidlertid er fremstillingsmetoder ikke begrenset til disse.
En forbindelse (1) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved metode A nedenfor.
Formel 6 derR1,R2, R<3>,R4,R5,R<6>, R<7>, og W<1>er de samme som definert ovenfor og X2 betyr en avspaltbar gruppe.
Eksempler på avspaltbare grupper av X<2>inkluderer sulfonyloksygrupper slik som metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, og trifluormetansulfonyloksy, halogen-grupper slik som klor, brom, og jod, acyloksygrupper slik som acetyloksy, trifluoracetyloksy, og propionyloksy, og fortrinnsvis metansulfonyloksy og p-toluensulfonyloksy, klor eller acetyloksy.
Nå skal de individuelle trinn i Metode A, forklares nedenfor.
(A-I trinn) Innføring av en avspaltbar gruppe eller halogenering
(1) Reaksjon for innføring av en avspaltbar gruppe
I dette trinn, blir en forbindelse med formel (3) omsatt med et middel for innføring av en avspaltbar gruppe i fravær av et oppløsningsmiddel eller et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base for å gi en forbindelse (3a) eller et salt derav.
Forbindelser som benyttes heri er ikke spesielt begrenset så lenge den kan oppløse et inngangsmateriale i en viss grad og ikke inhiberer reaksjonen. Eksempler på slike oppløsningsmidler er halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og benzotrifluor; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, og dietylenglykoldimetyleter; amider slik som formamid, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforisk triamid; og pyridin; og opp-løsningsmiddelblandinger av disse. Fortrinnsvis benyttes halogenerte hydrokarboner, etere, eller en blanding av etere og aromatiske hydrokarboner, og aller helst diklormetan, tetrahydrofuran, eller en blanding av tetrahydrofuran og toluen.
Eksempler på midler for innføring av den avspaltbare gruppen som benyttes heri, inkluderer sylfonyleringsmidler som metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonylklorid, N-fenyl-bis(trifluormetansulfonimid). Fortrinnsvis benyttes metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid, og aller helst metansulfonylklorid.
Eksempler på basen som benyttes heri inkluderer teritære alkylaminer som trimetylamin og trietylamin; pyridin, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksid, og kaliumhydroksid. Fortrinnsvis benyttes trietylamin eller natriumhydroksid, og helst benyttes trietylamin.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel og middel for innføring av avspaltbar gruppe, og base. Reaksjonstemperaturen ligger generelt fra -50 °C til 100 °C, og fortrinnsvis fra -20 °C til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel, middel for innføring av avspaltbar gruppe, base samt reaksjonstemperatur. Reaksjonstiden er generelt fra 15 minutter til 12 timer, og helst fra 30 minutter til 2 timer.
Forbindelsen som oppnås i dette trinn, behøver ikke isoleres spesielt og kan direkte underkastes det neste trinn.
2) Halogenering (klorering som representativt eksempel)
I dette trinn blir en forbindelse (3) omsatt med et kloreringsmiddel i fravær av et oppløsningsmiddel eller et inert oppløsningsmiddel og i nærvær eller fravær av en base, for å gi en forbindelse (3 a).
Oppløsningsmidlet som benyttes er ikke spesielt begrenset så lenge det i en viss grad kan oppløse et utgangsmateriale og i tillegg ikke inhiberer reaksjonen. Eksempler på slike oppløsningsmidler inkluderer halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, og benzotrifluor; og etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, og dietylen glykoldimetyleter. Fortrinnsvis benyttes et halogenert hydrokarbon eller et aromatisk hydrokarbon og aller helst benyttes diklormetan, kloroform, eller toluen. Eksempler på klorineringsmidler som benyttes her, inkluderer metansulfonylklorid, oksalylklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid og saltsyre; og spesielt, tionylklorid eller saltsyre.
Eksempler på basen som benyttes her, er tertiære alkylaminer slik som trimetylamin og trietylamin; og pyridin, osv. Fortrinnsvis benyttes trietylamin.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel, og klorineringsmiddel. Reaksjonstemperaturen ligger generelt fra -20 °C til 30 °C, og helst fraO°Ctil 10 °C.
Reaksjonstiden varierer med utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel, klorineringsmiddel og reaksjonstemperatur. Reaksjonstiden er generelt fra 10 minutter til 6 timer, og særlig fra 10 minutter til 2 timer.
Forbindelsen i dette trinnet blir ikke isolert spesielt og kan direkte underkastes det neste trinn.
Bromering gjennomføres ved bruk av en reagent som brom/rød fosfor, fosfortribromid og fosforpentabromid. Jodering gjennomføres ved bruk av en reagens jod/rød fosfor. Alternativt kan et bromid og et jodid oppnås ved å omsette en reagens som natriumbromid og henholdsvis natriumjodid med den avspaltbare gruppen som ble syntetisert i trinn A-I.
(Trinn A-2) Tioforetring
I dette trinn, blir en forbindelse (2) omsatt med en forbindelse (3a) eller et salt derav (spesielt et hydrokloridsalt (s)), i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær eller fravær av en base, for å gi en forbindelse (4).
Oppløsningsmidlet som benyttes her er ikke spesielt begrenset så lenge det kan oppløse et utgangsmateriale til en viss grad og ikke inhiberer reaksjonen. Eksempler på slike oppløsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol, og metylcellosolv; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og karbontetraklorid; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, og dietylenglykoldimetyleter; aromatiske hydrokarboner slik som benzen og toluen; N,N-dimetyl formamid; dimetylsulfoksid; vann; og blandinger av disse oppløsningsmidler. Fortrinnsvis benyttes diklormetan, en alkohol, en eter eller en oppløsningsmiddelblanding av eter og toluen, og aller helst benyttes metanol, tetrahydrofuran eller oppløsningsmiddelblandinger av tetrahydrofuran og toluen.
Eksempler på basen som benyttes her inkluderer uorganiske baser som natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, litiumhydroksid, natriumhydroksid, og kaliumhydroksid; organiske baser slik som N-metylmforfolin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, picolin, 4-(N,N-dimetylamin)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo [4,3,0]non-5-ene (DBN), l,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan (DABCO), og 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-ene (DBU). Fortrinnsvis benyttes en uorganisk base som natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumhydroksid, natriumhydroksid eller trietylamin, aller helst natriumhydroksid eller trietylamin.
Reaksjonstemperaturen varierer med utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel, og base; og er generelt fra 0 °C til 100 °C, og helst fra 10 °C til 50 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel, base og reaksjonstemperatur, og er generelt fra 30 minutter til 3 dager.
Trinn A-3 - Oksidasjon
I dette trinnet omsettes en forbindelse (4) med et oksidasjonsmiddel under nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel for å gi en forbindelse (1).
Oppløsningsmiddelet som benyttes her er ikke spesielt begrenset så lenge det kan oppløse et utgangsmateriale til en viss grad og ikke inhiberer reaksjonen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel, inkluderer alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alkohol, dietylen glykol, glyserin, oktanol, sykloheksanol, og metyl cellosolve; aromatiske hydrokarboner slik som benzen og toluen; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og karbontetraklorid; amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, og heksametylfosforsk triamid; nitriler slik som acetonitril. Fortrinnsvis, benyttes det et aromatisk hydrokarbon, an alkohol, et halogenert hydrokarbon eller en oppløsningsmiddelblanding av disse, og mest foretrukket toluen, en oppløsningsmiddelblanding av toluen og metanol eller diklormetan.
Eksempler på oksidasjonsmidler som benyttes her, inkluderer hydrogenperoksid, t-butyl hydroperoksid, cumenhydroperoksid, natriumperiodat, pereddiksyre, perbenzosyre, 3-klorperbenzosyre, ureahydrogen peroksidaddisjonsforbindelse ((Nlk^CO-EkCh). Fortrinnsvis benyttes 3-klorperbenzosyre eller cumenhydroperoksid.
Man skal merke seg at den asymmetriske oksidasjon kan utføres i henhold til metoder som beskrevet i de følgende dokumenter: WO96/02535, WO2001/83473, WO2004/087702, WO2004/052881, WO2004/052882, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31., Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228., og Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410.
Mer spesielt blir asymmetrisk oksidasjon gjennomført ved omsetting av en forbindelse (4) og et oksidasjonsmiddel i nærvær av et asymmetriinduksjonsmiddel eller en asymetriinduksj onskatalysator.
Eksempler på oksidasjonsmidler inkluderer per oksider som hydrogenperoksid, tert-butylhydroperoksid, ureahydroperoksid, og cumenhydroperoksid. Særlig og når et asymmetriinduksjonmiddel eller en asymmetriinduksj onskatalysator inneholder titan, zirconium eller hafnium, benyttes cumenhydroksyperoksid. Når den inneholder vanadium, benyttes hydrogenperoksid.
Oksidasjonsmiddelet som benyttes her kan være til stede i en mengde som overskrider den for forbindelse (4), og ligger fortrinnsvis i området 1,01 til 10 mol ekvivalenter. Spesielt når den asymmetriinduksjonsmiddel eller asymmetriinduksj onskatalysator inneholder titan, benyttes 1,05 ekvivalenter oksidasjonsmiddel. Når et asymmetriinduksjonsmiddel eller en asymmetriinduksj onskatalysator inneholder zirkonium eller hafnium, benyttes 1,2 ekvivalenter oksidasjonsmiddel. Når den inneholder vanadium, benyttes 1,1 ekvivalenter oksidasjonsmiddel, rent generelt.
Eksempler på et slik asymmetriinduksjonsmiddel eller en asymmetriinduksj onskatalysator inkluderer: (1) optisk aktive titaniumkomplekser slik som komplekser av optisk aktivt diol og titanium (IV) alkoksid og vann eller en alkohol; (2) optisk aktive zirconiumkomplekser slik som komplekser av en optisk aktiv diol og zirconium (IV) alkoksid (vann kan være til stede eller ikke); (3) optisk aktivt hafniumkompleks slik som komplekser av et optisk aktivt diol og hafnium (IV) alkoksid; (4) optisk aktive vanadiumkompleks slik som komplekser av en optisk aktiv Schiff-base og vanadylacetylaceton; (5) optisk aktive jernkomplekser som komplekser av en optisk aktiv Schiff-base og jern (III) acetylacetonat; (6) optisk aktive manganeskomplekser (for eksempel, salen-manganeskompleks) slik som komplekser av en optisk aktiv Schiff-base og manganese; og (7) optisk aktive Wolfram-komplekser slik som komplekser av et optisk aktivt Cinchona alkaloid og Wolfram (III).
Eksempler på den optisk aktive diol, inkluderer
(1) alkyldioler slik som vinsyreestere, for eksempel, (+) eller (-) dimetyltartrat, dietyl tartrat, diisopropyltartrat og dibutyltartrat; og tartaramid slik som tetrametyl-tartaramid; og
(2) aromatisk diol slik som (R)- eller (S)-binaftol.
Eksempler på optisk aktiv Schiff-base inkluderer Schiff-baser avledet fra substituerte salicylaldehyder slik som (S)-(-)-2-(3,5-di-tert-butylsalicylideneamin)-3,3-dimetyl-l-butanol, og (lR,2S)-l-((2-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzyliden)amino)indan-2-ol, og salentype Schiff-baser.
Når asymmetrisk oksidasjon gjennomføres og hvis nødvendig, kan det tilsettes en base. Eksempler på baser som benyttes er ikke spesielt begrenset, så lenge den ikke inhiberer en reaksjon, og inkluderer uorganiske baser og organiske baser, fortrinnsvis tertiære aminer slik som diisopropyletylamin og trietylamin, og aller helst diisopropyletylamin. Basen tilsettes generelt en mengde på 0,1 til 1 ekvivalent beregnet på forbindelse (4).
Merk at hvis et asymmetriinduksjonsmiddel eller asymmetriinduksj onskatalysator inneholder vanadium, tilsettes generelt ingen base.
Eksempler på oppløsningsmiddel som benyttes ved asymmetrisk oksidasjon, inkluderer aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen, og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan og kloroform; og estere slik som etylacetat. Spesielt når et asymmetriinduksjonsmiddel eller en asymmetriinduksj onskatalysator inneholdende titan, zirkonium eller hafnium benyttes, benyttes fortrinnsvis toluen eller tert-butylmetyleter. Når en asymmetrisk induksjonsmiddel eller en asymmetriinduksj onskatalysator inneholder vanadium benyttes, benyttes fortrinnsvis acetonitrill eller diklormetan. Når en asymmetriinduksj onskatalysator inneholdende titan, benyttes, er tilsetting av vann effektivt. Mengden vann, inkludert vann inneholdt i et solvent, reaktivt middel (bortsett fra et oksidasjonsmiddel) og substrat, ligger fortrinnsvis innen området på 0,1 til 0,33 ekvivalenter beregnet på forbindelse (4) og spesielt 0,13 til 0,25 ekvivalenter. Innholdet av vann kan kontrolleres ved hjelp av molekylsikter 3 A.
Når et kompleks av titanium (IV) alkoksid og en alkohol syntetiseres, blir isopropanol effektivt benyttet som alkohol, vanligvis i en mengde på 1,2 ekvivalenter beregnet på titanium.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel og oksidasjonsmiddel og ligger generelt fra-100 °Ctil 100 °C, og fortrinnsvis fra -70 °C til 70 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet og opp løsningsmiddelet, en oksidasjonsmiddel og reaksjonstemperaturen, og ligger generelt fra 15 minutter til 72 timer, og helst fra 30 minutter til 24 timer.
Forbindelsen som oppnås ovenfor kan konverteres til et salt ved konvensjonelle metoder. Mer spesielt blir en forbindelse (1) omsatt med en base i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel, kan man benytte acetonitrill, en alkohol som metanol eller etanol, vann eller en oppløsningsmiddelblanding av disse og særlig en blanding av etanol og vann. Som en base, kan man benytte et alkaliemetallhydroksid, som litiumhydroksid, natriumhydroksid, eller kaliumhydroksid; et jordalkalimetallhydroksid slik som magnesiumhydroksid; og et alkoksid slik som natriummetoksid, natrium t-butoksid, natrium t-pentoksid eller magnesiummetoksid. Fortrinnsvis benyttes en vandig oppløsning av natriumhydroksid. Reaksjonstemperaturen ligger generelt fra -50 to 50 °C, og særlig fra 10 til 40 °C. Reaksjonstiden er generelt 1 minutt til 2 timer og særlig fra 1 minutt til 1 time.
Alternativt kan et alkalimetallsalt som natrium- eller kaliumsalt være underkastet en saltutbyttingsreaksjon med et metallklorid eller et metallsulfat slik som barium- eller magnesiumklorid, magnesiumsulfat, eller zinksulfat i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel for konvertering til tilsvarende metallsalter som bariumsalt, magnesiumsalt, og zinksalt.
Etter at en forbindelse (4) er oksidert, kan en forbindelse (1) underkastes konvertering til et salt med isolasjonsoperasjon for å oppnå et metallsalt.
Som en forbindelse (2) og en forbindelse (3), som er mellomprodukter i Metode A, kan man benytte kommersielt tilgjengelige forbindelser eller forbindelser som lett fremstilles fra én eller flere kommersielt tilgjengelige forbindleser i henhold til en konvensjonell metode slik fagmannen på området vanligvis gjennomfører. Særlig kan en forbindelse (3) fremstilles i henhold til Metode B som vist nedenfor.
Formel 7
12 3 1 1
I formelen er R , R", R\ og W de samme som definert ovenfor, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor-, brom- eller jodatom, og mer spesielt et kloratom.
Nå skal de individuelle trinn i Metode B forklares.
Trinn B-l- Halogenering (klorinering som representativ reaksjon)
I dette trinn blir en forbindelse (5) omsatt med kloreringsmiddel i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel for å gi en forbindelse (6).
I dette trinn blir reaksjonen helst gjennomført i kloreringsmiddel, generelt uten bruk av oppløsningsmiddel. Når det imidlertid benyttes et oppløsningsmiddel, er dette ikke spesielt begrenset, så lenge det kan oppløse en utgangsforbindelse til en viss grad og ikke inhiberer reaksjonen. Eksempler på slike oppløsningsmidler er halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og karbontetraklorid; og etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, og dimetoksy etan, og dietylen glykoldimetyleter.
Eksempler på kloreringsmidler som benyttes her inkluderer acetylklorid, oksalylklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, og fosforpentaklorid, og fortrinnsvis benyttes acetylklorid.
Reaksjonstemperaturen varierer med utgangsmaterialet, oppløsningsmiddelet og kloreringsmiddel et, og er generelt fra -50 °C to 30 °C, og fortrinnsvis fra -30 °C til 10 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddelet, kloreringsmiddel og reaksjonstemperatur, og ligger generelt på fra 30 minutter til 8 timer, og mer spesielt fra 1 til 5 timer.
Når bromering gjennomføres, benyttes en reagent som acetylbromid, hydrogenbromid, brom/rød fosfor, fosfortribromid, og fosforpentabromid. Når jodering gjennomføres, benyttes en reagent som jod/rød fosfor eller bromering gjennomføres deretter omsettes natriumjodid.
Trinn B-2 - R -W -O gruppeinnføring
I dette trinnet blir en forbindelse (6) omsatt med en alkohol (7), det vil si, R 2 -W 1-OH gruppe(der R 2 og W 1 er de samme som definert ovenfor) i fravær av et oppløsnings-middel eller i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, for å gi en forbindelse (8)-
Oppløsningsmiddelet som benyttes her er ikke spesielt begrenset så lenge det kan oppløse et utgangsmateriale i en viss grad og ikke inhiberer reaksjonen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel er alifatiske hydrokarboner slik som heksan, heptan, ligroin, og petroleumeter; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner slik som benzen og toluen; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, og dietylenglykoldimetyleter; amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforisk triamid, og N-metylpyrrolidon; dimetylsulfoksid; vann; og oppløsningsmiddelblandinger av disse. Fortrinnsvis benyttes, dimetylsulfoksid, en eter, eller en amid, og aller helst, dimetylsulfoksid.
Eksempler på baser som benyttes her inkluderer alkalimetallkarbonater, som litiumkarbonat, natriumkarbonat, og kaliumkarbonat; alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natrium- og kaliumhydroksid; metallalkoksider slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid, og kalium-t-butoksid; alkalimetallhydrider slik som litium-, natrium- og kaliumhydrid; alkalimetallakoksider fremstilt med et alkalimetall; n-butyllitium; og litiumdiisopropylamid. Fortrinnsvis benyttes alkalimetallhydrid og aller helst natriumhydrid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddelet og basen og er generelt fra 0 °C til 100 °C, og særlig 10 °C til 100 °C i det tilfellet der alkoholen (7), det vil si, R^W^OH er en primæralkohol; og fra 50 til 100 °C i de tilfeller der alkoholen er en sekundæralkohol.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddelet, basen og reaksjonstemperaturen, og er generelt fra 15 minutter til 48 timer, og mer spesielt, fra 30 minutter til 12 timer.
Trinn B-3 - Omleiring til eddiksyreester
I dette trinnet blir en forbindelse (8) omsatt med eddiksyreanhydrid i fravær av et opp-løsningsmiddel og i nærvær eller fravær av en base for å gi et acetat av forbindelse (3).
Eksempler på base som benyttes her inkluderer tertiære aminer som trimetylamin, diisopropyletylamin og trietylamin; og pyridin; osv. Fortrinnsvis benyttes trietylamin.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet og oppløsningsmiddel og er generelt fra 20 °C til 150 °C, og fortrinnsvis fra 20 °C til 60 °C i nærvær av en base, og fra 50 til 100 °C i fravær av en base.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddelet og reaksjonstemperaturen, og er generelt fra 10 minutter til 6 timer, og fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.
Etter reaksjonen blir en rest oppnådd ved destillering av eddiksyreanhydrid og er vanligvis underkastet direkte det neste trinn. Alternativt blir acetat underkastet trinn A-2 i metode A for å oppnå en forbindelse (4).
Trinn B-4 - Hydrolysereaksjon
I dette trinnet blir forbindelsen som blir oppnådd i trinn B-3 omsatt med en base i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel for å gi en forbindelse (3).
Oppløsningsmiddelet som benyttes her er ikke spesielt begrenset så lenge det kan oppløse et utgangsmateriale til en viss grad og ikke inhiberer reaksjonen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel inkluderer vann, alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, sykloheksanol, og metylcellosolv; alifatiske hydrokarboner slik som heksan, heptan, ligroin, og petroleumeter; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, og dietylenglykol dimetyleter; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og karbontetraklorid; amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid; N,N-dimetylacetamid, og heksametylfosfortriamid; og oppløsningsmiddelblandinger av disse. Fortrinnsvis benyttes en alkohol eller en oppløsningsmiddelblanding av alkohol og vann og helt spesielt en oppløsningsmiddelblanding av metanol og vann.
Eksempler på base som kan benyttes heri, inkluderer alkalimetallkarbonater slik som litium-, natrium- og kaliumkarbonat; alkalimetallhydroksider som litium-, natrium- og kaliumhydroksid; metallalkoksider slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid, og kalium-t-butoksid; og ammoniakk slik som vandig ammoniakk, og konsentrert ammoniakk-metanol, osv. Fortrinnsvis benyttes en alkalimetallhydroksid, og helst natriumhydroksid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel, og base; og ligger generelt fra 0 °C til 60 °C, og fortrinnsvis fra 10 °C til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmiddel, base, og reaksjonstemperatur; og er generelt fra 10 minutter til 6 timer.
I hver av metodene og etter ferdig omsetting av hvert trinn, kan en måleforbindelse oppnås fra en reaksjonsblanding i henhold til konvensjonelle metoder.
Der hele reaksjonsblandingen befinner seg i oppløsning, oppnås målforbindelsen ved å returnere temperaturen i reaksjonsblandingen, hvis nødvendig, til romtemperatur eller avkjøling av reaksjonsblandingen på is, nøytralisering av en syre, et alkali, et oksidasjonsmiddel, eller reduksjonsmiddel, og tilsetning av vann og et organisk tilsetningsmiddel som etylacetat som ikke er blandbart med vann og ikke-reaktivt med en målforbindelse, for derved å separere et sjikt inneholdende målforbindelsen, og deretter tilsetting av et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med det oppnådde sjiktet og ikke reaktivt med målforbindelsen, vasking av sjiktet inneholdende målforbindelsen og separering av sjiktet. I tillegg, og hvis det oppnådde sjiktet er et organisk sjikt, kan den ønskede forbindelse oppnås ved tørking av det organiske sjiktet ved bruk av et dehydratiseringsmiddel som kaliumkarbonat, vandig magnesiumsulfat eller vandig natriumsulfat og så å destillere av et oppløsningsmiddel. Hvis på den annen side, det oppnådde sjikt er et vannsjikt, kan den ønskede forbindelse oppnås ved å underkaste sjiktet elektrisk avsaltning og frysetørking.
Alternativt og når hele reaksjonsblandingen er en oppløsning, og hvis mulig, kan en målforbindelse oppnås ved å destillere bort andre forbindelser (for eksempel opp-løsningsmiddel, reagent) under normalt eller redusert trykk.
Når kun en målforbindelse er presipitert som et fast stoff eller hele reaksjonsblandingen er en væske og bare målforbindelsen er presipitert i løpet av gjennvinningsprosessen, kan målforbindelsen oppnås ved filtrering, vasking av den filtrerte målforbindelsen med et egnet oppløsningsmiddel og etterfølgende tørking. Videre kan målforbindelsen oppnås fra filtrat på samme måte som tilfellet er etter at hele reaksjonsblandingen er en oppløsning
Når videre en eller flere reagens eller en katalysator alene er til stede som fast stoff i reaksjonsblandingen eller i det tilfellet der hele reaksjonsblandingen er en oppløsning ved siden av en eller flere reagenser eller en katalysator alene i presipitert form som fast stoff i gjennvinningsprosessen, kan forbindelsen oppløses i oppløsningsmiddelet og målforbindelsen kan oppnås fra filtrering av en reagens eller katalysator, vasking av filtrerte reagenser eller katalysator med et egnet organisk eller uorganisk oppløsningsmiddel, kombinering av vaskevæske og filtrat, behandling av blandingen på samme måte som der hele reaksjonsblandingen er en oppløsning.
Spesielt og i det tilfellet der andre forbindelser ved siden av en målforbindelse inneholdt i reaksjonsblandingen ikke inhiberer reaksjonen i det trinnet, kan blandingen direkte benyttes i det neste trinn uten isolering av målforbindelsen.
For å forbedre renheten for målforbindelsen som oppnås i det ovenfornevnte trinn, kan det hensiktsmessig benyttes en omkrystalliseringsmetode, forskjellige kromatografiske metoder, samt en destillasjonsmetode.
Når den oppnådde målforbindelsen er et fast stoff, blir renheten for målforbindelsen generelt forbedret ved å krystallisere. Ved en omkrystallisering, kan det benyttes et enkelt oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding av et antall oppløsningsmiddel som ikke er reaktive mot målforbindelsen. Mer spesielt kan en målforbindelse omkrystalliseres ved først å oppløse en målforbindelse i et enkelt oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding av et antall oppløsningsmidler i romtemperatur eller ved oppvarming og så ved avkjøling av den resulterende oppløsning ved isvann osv., omrøring av det hele eller henstand ved romtemperatur, eller tilsetting av et oppløsningsmiddel hvori målforbindelsen oppløses ved lav oppløselighet for derved å gjenvinne en krystallisert målforbindelse fra oppløsningen.
Renheten for en målforbindelse kan forbedres ved forskjellig kromatografiske metoder. Generelt kan man benytte silikagel kolonnekromatografi ved bruk av svakt syresilikageler slik som silikagel 60 (70 til 230 mesh eller 340 til 400 mesh) framstilt av Merck Ltd., BW-300 (300 mesh) framstilt av Fuji Silysia Chemical Ltd., eller en engangssilikagel kolonnepatron for middels trykk væskekromatografi (High Frash kolonne), framstilt av Yamazen Corporation. Når en målforbindelse er baskisk og i utstrakt grad absorberes av silikagelen nevnt ovenfor, kan man benytte propylaminbelagt silikagel (200 til 350 mesh) framstilt av Fuji Silysia Chemical Ltd., eller NH-silikagel som benyttet i engangs silikagel kolonnepatroner for middels trykk væskekromatografi (High Frash, Amino) Framstilt av Yamazen Corporation. Når alternativt en målforbindelse har bipolaritet eller kan elueres ved en høypolart oppløsningsmiddel som metanol, kan man benytte NAM-200H eller NAM-300H (framstilt av NAM Laboratory). Når en målforbindelse elueres av en hvilken som helst av disse silikageler og ved et enkelt oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding av flere oppløsningsmidler som er ikke-reaktive med målforbindelsen, og oppløsningsmiddelet fjernes, kan det oppnås en målforbindelse med forbedret renhet. Når den oppnådde målforbindelsen er en væske, kan renheten for målforbindelsen forbedres ved destillasjonsmetoden. I denne metoden kan en målforbindelse destilleres under normalt trykk eller ved redusert trykk ved romtemperatur eller under oppvarming.
I det foregående er en representativ fremstillingsmetode for en forbindelse 1 forklart. Utgangsforbindelsen og reagens for bruk i fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan være et salt eller et solvat, for eksempel et hydrat, avhengig av utgangsmaterialet og oppløsningsmidlet som skal benyttes, og er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke inhiberer reaksjonen. Med dette skulle det være unødvendig å si at oppløsningsmiddelet som skal benyttes varierer med utgangsmaterialet og reagens og er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke inhiberer reaksjonen og kan oppløse utgangsmaterialet i en viss grad. Når en forbindelse 1 ifølge oppfinnelsen kan oppnås i fri form, kan den konverteres til et salt eller et solvat, hvortil forbindelsen kan konverteres, i henhold til konvensjonelle metoder.
Når en forbindelse 1, ifølge oppfinnelsen oppnås i form av et salt eller et solvat av forbindelse (1), kan saltet eller solvatet konverteres til fri-form-forbindelse (1) i henhold til konvensjonelle metoder.
Videre kan forskjellige isomerer (som geometriske isomerer, optiske isomerer, rotasjonsisomerer, stereoisomerer og tautomerer) av en forbindelse (1) ifølge oppfinnelsen renses eller isoleres ved konvensjonelle separeringsmetoder, for eksempel omkrystallisering, diastereomersaltmetode, enzymatisk separering, forskjellige kromatografiske metoder (som tynnsjiktkromatografi, kolonnekromatografi og gass-kromatografi).
Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen benyttes som et medikament blir forbindelsen vanligvis blandingen med egnede additiver for å tildanne en formulering, som så skal anvendes. Imidlertid er det tilfellet der forbindelsen ifølge oppfinnelsen direkte benyttes som et medikament, ikke utelukket.
Eksempler på slike additiver inkluderer eksepienter, bindere, lubrikanter, disintegratorer, koloranter, smaksstoffer, luktforbedrere, emulgatorer, surfaktanter, oppløseliggjørere, suspenderingsmidler, isotoniseringsmidler, buffere, preserveringsmidler, antioksidanter, stabilisatorer og absorpsjonsakselleratorer som vanligvis benyttes i medisin. Hvis ønskelig kan de benyttes i kombinasjon.
Eksempler på eksipienter som inkluderer laktose, hvitt sukker, glukose, maisstivelse, mannitol, sorbitol, stivelse, a-stivelse, dekstrin, krystallinsk cellulose, lett vandig silisiumsyre, aluminiumsilikater, kalsiumsilikatoer, magnesiumaluminometasilikat, og kalsiumhydrogenfosfat.
Eksempler på bindinger inkluderer polyvinyl, alkohol, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabikum, tragakant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, og makrogol.
Eksempler på lubrikant er magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat, talkum, polyetylenglykol, og colloidal silika.
Eksempler på disintegrator er krystallinsk cellulose, agar, gelatin, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin, pectin, hydropropylcellulose med lav substitusj onsgrad, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, croscarmellosenatrium, karboksymetylstivelse, natriumkarboksymetylstivelse.
Eksempler på fargestoffer er farmasøytisk akseptable fargestoffer slik som jernsesquioksid, gult jernsesquioksid, karmin, karamel, P-karoten, titaniumoksid, talkum, riboflavinnatriumfosfat, og gul aluminiumlake.
Eksempler på lukt- og smaksforbedrere inkluderer kakaopulver, mentol, empasm, mentololje, Borneokamfer, og kanelpulver.
Eksempler på emulgatorer eller surfaktanter inkluderer stearyltrietanolamin, natrium laurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, glyserin monostrearat, sukrose-fettsyreester og glyserin-fettsyreester.
Eksempler på oppløseliggjører er polyetylenglykol, propylenglykol, benzylbenzoat, etanol, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat, polysorbat 80, og nikotinamid.
Eksempler på suspenderingsmidler, inkluderer i tillegg til de ovenfornevnte surfaktanter, hydrofile polymerer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, og hydroksypropylcellulose.
Eksempler på isotoniseringsmidler inkluderer glukose, natriumklorid, mannitol og sorbitol.
Eksempler på buffer inkluderer fosfat, acetat, karbonat og citratbufferoppløsninger.
Eksempler på preserveringsmidler inkluderer metylparaben, propylparaben, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, og sorbinsyre.
Eksempler på antioksidant er sulfitt, ascrobat, og a-tocoferol.
Eksempler på stabilisatorer er de som generelt benyttes i medisinen.
Eksempler på absorpsjonsaksellerator benyttes de som generelt anvendes i medisinen.
Eksempler på preparater inkluderer perorale midler slik som en tablett, pulver, granul, kapsel, sirup, troche og inhalant; eksternpreparater som suppositorier, salve, øyesalve, tapemidler, øyedråper, nesedråper, øredråper, poultis og lotion og injeksjoner.
De perorale midler som er nevnt ovenfor fremstilles ved kombinering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med additiver som nevnt ovenfor. Merk at hvis nødvendig kan overflaten av preparatene belegges.
De eksterne preparater dannes ved kombinering av forbindelser ifølge oppfinnelsen med de ovenfornevnte additiver, særlig en eksipient, binder, smaks- og luktforbedrer, emulgator, surfaktant, oppløseliggjører, suspenderingsmiddel, isotoniseringsmiddel, perserveringsmiddel, antioksidant, stabilisator og absorpsjonsaksellerator.
Injeksjoner fremstilles ved hensiktsmessig kombinering av forbindelsene ifølge oppfinnelsene og de ovenfornevnte additiver, særlig, en emulgator, surfaktant, oppløseliggjører, suspenderingsmiddel, isotoniseringsmiddel, buffer, preserverings-middel, antioksidant, stabilisator og absorpsjonsaksellerator.
Når oppfinnelsen benyttes som et medikament, kan dosen varieres avhengig av symptom og alder; imidlertid er den generelt 0,15 til 5000 mg (fortrinnsvis, 0,5 til 1500 mg) når det gjelder et peroralt middel, 0,5 til 1500 mg (fortrinnsvis, 1,5 til 500 mg) når det gjelder et eksternt preparat, 0,3 til 5000 mg (fortrinnsvis 1 til 500 mg) når det gjelder en injeksjon. Mengden av dose kan administreres på en gang eller ved oppdeling i 2 til 6 doser pr dag. Merk at når det gjelder perorale midler og injeksjon er dosen den mengden som virtuelt administreres, mens når det gjelder eksternt preparat indikerer dosen den mengden som virtuelt absorberes i et levende legeme.
En forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i eksemplene nedenfor. Effekten av forbindelsen kan bekreftes av den metoden som beskrives i testeksemplene nedenfor. Disse eksempler skal anses som eksempler og ikke begrense oppfinnelsen på noen som helst måte.
Navnene for de kommersielt tilgjenglige utgangsmaterialer og reagenser som benyttes i eksemplene og produsentene av disse er vist nedenfor. Navn på dokumenter er vist i kolonnen for tilgjengelige produsenter, noe som betyr at forbindelsen er dannet i henhold til den metode beskrevet i dette dokumentet.
Benzyloksyacetaldehyd (Aldrich),
2,2-Dimetyl-l,3-propandiol (Kanto Chemical Co., Inc.),
p-Toluensulfonisyremonohydrat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
20 % Palladiumhydroksid (Aldrich),
Natriumhydrid i olje (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Aceton (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
4-Klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (oppnådd fra Sanyo Fine Co., Ltd.; imidlertid er det
en kjent forbindelse som er beskrevet i J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-1788), Eddiksyreanhydrid (Kanto Chemical Co., Inc.),
5N vandig natriumhydroksidoppløsning (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
IN vandig natriumhydroksidoppløsning (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Trietylamin (Kanto Chemical Co., Inc., eller Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Metansulfonylklorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
2- Mercaptobenzimidazol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
3- Klorperbenzosyre (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,1 -Bis(hydroksymetyl)syklopropan (Aldrich)
Etyl 3-oksoheksanoat (ACROS)
Etylenglykol(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Litiumaluminumhydrid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
1,3-Dibenzyloksy-2-propanol (Aldrich)
Svoveltrioksidpyridinkompleks (Aldrich)
Trietylortoformat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Trimetylortoformat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Metylpropionylacetat (Aldrich)
Hydroksyaceton (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Benzoylklorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
D-(-)-dietyltartrat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Toluen (dehydratisert) (Kanto Chemical Co., Inc.),
Titanium (IV) isopropoksid (Kanto Chemical Co., Inc. eller Aldrich), N,N-Diisopropyletylamin (Aldrich eller Nakarai Tesque)
Cumenhydroperoksid (Nakarai Tesque, Inc. eller Aldrich)
L-(+)-Dietyltartrat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. eller Aldrich), 2-(Hydroksymetyl)-l,3-propandiol (E-MERCK eller Aldrich),
Tetrahydrofuran (dehydratisert) (Kanto Chemical Co., Inc.),
1,3-Difluoraceton (SYNQUEST)
1,3-Propandiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
((4R)-2,2-dimetyl-l ,3-dioksolan-4-yl)metanol (Aldrich)
2,2-Dimetyl-l,3-dioksan-5-on (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Benzylbromid (E-MERCK)
Tetrabutylammoniumjodid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
DOWEX(R) 50W-X8 (Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha, Ltd.)
Syklobutanon (AVOCADO)
Tetrahydro-4H-pyran-4-on (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Diklormetan (dehydratisert) (Kanto Chemical Co., Inc.),
70 % perklorsyre (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
2,3,5-Collidin (ACROS),
Svovelsyre (Junsei Chemical Co., Ltd.),
Salpetersyre, rykende (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Acetylklorid (Junsei Chemical Co., Ltd.),
N,N-dimetylformamide (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
0,1N vandig natriumhydroksidoppløsning (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Natriumhydroksid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), p-Toluensulfonylklorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Tionylklorid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Kalium t-butoksid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Pentaerythritol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Trietylortoacetat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Trietylortopropionat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
3-Pentanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Syklopentanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Sykloheksanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,4-Sykloheksanedionmonoetylenketal (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Syklopropankarbonitril (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Syklobutanekarbonitril (AVOCADO),
Benzyloksyacetaldehyd (Aldrich),
1 -Benzyloksy-2-propanon (Aldrich),
Picolinsyre (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,3-pentandiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
2,2-Dimetyl-l,3-propandiol (Kanto Chemical Co., Inc.)
Etylacetoacetat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Metyl 4-metoksyacetoacetat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Etyljodid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
Tionylklorid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Diisopropylamin (Aldrich),
n-Butyllitium (Kanto Chemical Co., Inc.),
Litiumaluminumhydrid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumborhydrid (Kanto Chemical Co., Inc.),
2N vandig natriumhydroksidoppløsning (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Hydrogengass (TOMOE SHOKAI Co., LTD),
Saltsyregass (TOMOE SHOKAI Co., LTD),
Etyl 3-oksopentanoat (Aldrich),
l-Brombutan-2-on (Trans World Chemicals, Inc.),
Kaliumacetat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Kaliumkarbonat (Kanto Chemical Co., Inc.),
Metyl 4-metoksyacetoacetat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)
Dihydroksyaceton (E-MERCK),
Pyridin (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Benzoylklorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
1,8-Diazabisyklo [5,4,0]undec-7-en (Aldrich),
Nonafluor-l-butanesulfonylfluor (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Natriumbenzoat (Kanto Chemical Co., Inc.),
(Dietylamino)svoveltrifluor (FLUKA),
28 % Metanoloppløsnign av natriummetoksid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Benzyloksyacetaldehyd (Aldrich),
3 -Hydroksy-2-metylpyridin (Aldrich)
N-Fenyltrifluormetansulfonimid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), (Trimetylsilyl)acetylen (Aldrich),
Bis(trifenylphosphine)palladium (H) klorid (N.E.CHEMCAT),
Kopper (I) jodid (Kanto Chemical Co., Inc.),
Tetrabutylammonium fluor (IN tetrahydrofuranoppløsning)(Aldrich),
10 % Palladium/karbon (N.E.CHEMCAT),
3.4- Diamino-1 -fluorbenzen (Lancaster),
Karbondisulfid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Formaldehyddimetylacetal (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Litiumbromid (Aldrich)
p-Toluensulfonsyre monohydrat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 2-Metyl-6-nitroanilin (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
4-Nitro-2-picolin N-oksid (Lancaster),
0,1N vandig natriumhydroksidoppløsning (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumhydroksid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
p-Toluensulfonylklorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Kalium t-butoksid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
5.5- Dimetyl-l,3-dioksan-2-etanol (Aldrich),
Glycerolformal (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
2-Hydroksymetyl-l ,4-benzodioksan (Aldrich),
2- (Allyloksy)etanol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),
Jod (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
18-krone-6 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
Zirconium (IV) isopropoksid-/isopropanolkompleks (Aldrich), (-)-Tetrametyl-(D)-tartaramid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Hafniumtetrabutoksid (Aldrich),
Vanadyl acetylaceton (Aldrich),
(S)-(-)-2-(3,5-Di-tert-butylsalicylideneamino)-3,3-Dimetyl-l-butanol(Aldrich), 30 % Hydrogenperoksid (Kanto Chemical Co., Inc.), 3- Amino-4-nitrotoluen (Aldrich),
2- Metoksy-6-nitroanilin (J. of Chem. Soc. (1954) 2977-2978), 4- Amino-3 -nitrobenzotrifluor (ACROS),
4-(2-Hydroksyetyl)-2,2-dimetyl-l ,3-dioksolan (Aldrich), DL-a-O-Benzylglycerol (SIGMA),
3- Pentanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1 -Benzyloksy-2-propanon (Aldrich),
(+)-l,4-Dioksaspiro[4,5]decan-2-metanol (Aldrich) 4- Benzyloksy-2-butanon (FLUKA),
(R)-(+)-l,2,4-Butanetriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), (S)-(-)-l,2,4-Butanetriol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Metylacetoacetat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) 6,7-Dihydro-lH-[l,4]dioksino[2',3,:4,5]benzo[D]imidazol-2-tiol(MAYBRIDGE), 5- Nitro-l,3-benzodioksol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Tetrametylammoniumnitrat (Aldrich),
Trifluormetansulfonsyreanhydrid (Aldrich),
Metyl 2-syklopentanonecarboksylat (Aldrich), 1,4-Sykloheksanedionmono-2,2-dimetyltrimetylenketal (Aldrich). Etyl 4-sykloheksanonecarboksylat (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) Glykolaldehyddietylacetal (Lancaster),
Dietyl 1,1-syklobutanedicarboksylat (Lancaster)
Eksempler
I de kjemiske formler som er beskrevet i eksempler, representerer atomet som er merket
<*>et asymmetrisk atom.
Eksempel 1
2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 8
1 a: 2-((benzyloksy)metyl)-5,5-dimetyl-1,3-dioksan
Formel 9
Til en blanding av benzyloksyacetaldehyd (5 g, 333 mmol), 2,2-dimetyl-l,3-propandiol (416 g, 40 mmol) og 70 ml toluen, ble det satt p-toluensulfonsyremonohydrat (287 mg, 1,51 mmol) og det hele ble brakt til tilbakeløp, mens vann ble fjernet med en Dean-Stark-apparatur. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble 4 ml trietylamin tilsatt reaksjonsblandingen og oppløsningsmiddelet fjernet ved fordamping. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 200 g silikagel og eluert med etylacetatheptan : 1:9 og man oppnådde tittelforbindelsen (7,6 g, utbytte: 96,6 %) som en fargeløs olje.
1H NMR(400MHz, CDC13)8 ppm; 0,73(3H, s), 1,19(3H, s), 3,46(2H, d, J=10Hz), 3,55(2H, d, J=4Hz), 3,64(2H, d, J=10Hz), 4,60(2H, s), 4,66(1H, t, J=4Hz), 7,26-7,35(5H, m).
lb: (5,5-dimetyl-1,3-dioksan-2-yl)metanol
Formel 10
2-((benzyloksy)metyl)-5,5-dimetyl-l,3-dioksan (7,6 g, 32,2 mmol) fra trinn la, ble blandet med 700 mg 20 % palladiumhydroksid og 70 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen ble satt bort i ytterligere 5 dager i den samme hydrogenatmosfæren. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen, katalysatoren ble filtrert av, og oppløsningsmiddelet ble destillert av for å oppnå tittelforbindelsen (4 g, utbytte: 85 %) som et hvitt fast stoff. 1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 0,75(3H, s), 1,20(3H, s), 1,88-1,95(1H, br), 3,47(2H, d, J=10Hz), 3,63-3,66(4H, m), 4,54(1H, t, J=4Hz), lc: 4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid Formel 11 (5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metanol (2g, 13,7 mmol) fra trinn lb, ble blandet med natriumhydrid i olje (822 mg, 20,6 mmol med et innhold ansett som 60 %) og 20 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen, ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (2,16 g, 13,7 mmol) og det hele omrørt ved 50 °C over natten, og så tillatt henstand en dag i romtemperatur. Etter at dimetylsulfoksid var destillert av, ble metanol og NH-silikagel satt til resten og deretter ble metanol destillert av. Blandingen av reaksjonsblandingen og NH-silikagel ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (NH-silikagel: 200 g, eluert med: etylacetat:heptan=l:l til 4:1 —» metanol:etylacetat = 1:9) og man oppnådde tittelforbindelsen (3,1 g, utbytte: 84,6 %) som en lysegul olje. lHNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,70(3H, s), 1,12(3H, s), 2,12(3H, s), 2,34(3H, s), 3,49(2H, d, J=llHz), 3,59(2H, d, J=llHz), 4,06(2H, d, J=4Hz), 4,82(1H, t, J=4Hz), 6,96(1H, d, J=7Hz), 8,05(1H, d, J=7Hz). Id: (4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-me1ylpyridin-2-yl)metanol Formel 12
4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (3,1 g, 11,6 mmol) fra trinn lc ble blandet med eddiksyreanhydrid (9,87 ml, 104 mmol). Etter at blandingen var omrørt ved 85 °C i 45 minutter, ble eddiksyreanhydridet fjernet. Resten ble oppløst i 40 ml metanol og en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning (5,1 ml, 25,5 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen under avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Metanol ble destillert av og isvann satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vandig magnesiumsulfat. Etter at oppløsningsmiddelet ble destillert av, ble den resulterende blandingen renset med silikagel-kolonnekromatografi over 120 g silikagel og eluert med etylacetat:heptan =1:4 til 4:1 for å tittelforbindelsen (1,23 g, utbytte: 39,7 %) som en lysegul olje.
1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 0,77(3H, s), 1,23(3H, s), 2,07(3H, s), 3,52(2H, d, J=12Hz), 3,69(2H, d, J=12Hz), 4,12(2H, d, J=4Hz), 4,65(2H, s), 4,85(1H, t, J=4Hz), 6,73(1H, d, J=6Hz), 8,30(1H, d, J=6Hz).
le: 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol
Formel 13
(4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (500 mg, 1,87 mmol) fra trinn ld ble blandet med trietylamin (1,04 ml, 7,48 mmol) og 15 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble avkjølt til -19 °C og metansulfonylklorid (217 ul, 2,81 mmol) ble tilsatt og det hele så omrørt i -19 °C i 30 minutter. Under disse betingelser ble 2-mercaptobenzimidazol (309 mg, 2,06 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt over natten ved romtemperatur i metanol og NH-silikagel satt til blandingen, og deretter ble oppløsningsmiddelet destillert av. En landing av reaksjonsblandingen og NH-silikagel ble renset med silikagel kolonnekromatografi over 80 g silikagel og eluert med etylacetat:heptan 1:1 til 4:1 —»metanol:etylacetat=l: 9) for å tittelforbindelsen (599 mg, utbytte: 80,2 %) som et lyserødt skum.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,71(3H, s), 1,13(3H, s), 2,21(3H, s), 3,50(2H, d, J=llHz), 3,59(2H, d, J=llHz), 4,09(2H, d, J=4Hz), 4,69(2H, s), 4,84(1H, t, J=4Hz), 6,98(1H, d, J=6Hz), 7,11(2H, dd, J=3, 6Hz), 7,36-7,51(2H, br), 8,22(1H, d, J=6Hz).
lf: 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 14
2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (599 mg, 1,5 mmol) fra trinn le ble blandet med 5 ml metanol og 15 ml toluen og blandingen ble avkjølt til -50 °C. 3-klorperbenzosyre (358 mg, 1,35 mmol,
med innhold ansett til 65 %) oppløst i en oppløsningsmiddelblanding av metanol og toluen, ble langsomt og dråpevis satt til blandingen og omrørt ved -47 °C til -70 °C i 3 timer. En mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, som ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over kaliumkarbonat, og oppløsningsmiddelet destillert av. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over 40 g NH-silikagel og eluert med diklormetan:heptan = 7:3—» metanol:diklormetan = 3:97 til 1:9. Til det oppnådde produktet ble det satt 20 ml heptan og 2 ml dietyleter, og et presipitat ble oppnådd og filtrert. På denne måten ble tittelforbindelsen (475 mg, utbytte: 76,2 %) oppnådd som et lyst orangefarget fast stoff.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,71(3H, s), 1,12(3H, s), 2,14(3H, s), 3,49(2H, d, J=llHz), 3,59(2H, d, J=llHz), 4,09(2H, d, J=4Hz), 4,70(1H, d, J=13Hz), 4,78(1H, d, J=13Hz), 4,84(1H, t, J=4Hz), 6,98(1H, d, J=6Hz), 7,25-7,32(2H, m), 7,60-7,66(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
lg: 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 15
2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol (475 mg, 1,14 mmol) fra trinn lf ble blandet med 15 ml etanol. Til blandingen ble det satt IN vandig natriumhydroksidoppløsning (1,14 ml, 1,14 mmol) og oppløsningsmiddelet ble destillert av. Etanol ble satt til resten, oppløst og destillert av. Denne operasjonen ble gjentatt 2 ganger. Dietyleter ble satt til resten og den resulterende blandingen ble behandlet med ultralyd. Presipitatet ble oppnådd ved filtrering og tørket ved aspirering og man oppnådde tittelforbindelsen (445 mg, utbytte: 89,2 %) som et lysegult fast stoff.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,70(3H, s), 1,13(3H, s), 2,18(3H, s), 3,50(2H, d, J=llHz), 3,59(2H, d, J=llHz), 4,08(2H, d, J=4Hz), 4,39(1H, d, J=13Hz), 4,76(1H, d,
J=13Hz), 4,84(1H, t, J=4Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,95(1H, d, J=6Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,27(1H, d, J=6Hz).
Eksempel 2
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 16
2a: 6-((benzyloksy)metyl)-5,7-dioksasprio[2,5]oktan
Formel 17
En blanding av benzyloksyacetaldehyd (5 g, 33,3 mmol), l,l-bis(hydroksymetyl)-syklopropan (4,08 g, 40 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (287 mg, 1,51 mmol) og 70 ml toluen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer mens vann ble fjernet ved hjelp av Dean-Stark-apparatur. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble 4 ml trietylamin tilsatt reaksjonsblandingen og oppløsningsmiddelet ble destillert av. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over 200 g silikagel og eluert med etylacetat:heptan = 5:95 til 1:9 for å oppnå tittelforbindelsen (6,1 g, utbytte: 78,2 %) som en lysegul olje.
1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 0,31-0,35(2H, m), 0,67-0,71(2H, m), 3,26(2H, d, J=12Hz), 3,57(2H, d, J=4Hz), 4,14(2H, d, J=12Hz), 4,60(2H, s), 4,82(1H, t, J=4Hz), 7,27-7,34(5H, m)-
2b: 5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetanol
Formel 18
6-((benzyloksy)metyl)-5,7-dioksasprio[2,5]oktan (6,1 g, 26 mmol) fra trinn 2a ble blandet med 800 mg 20 % palladiumhydroksid og 70 ml etylacetat og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 24 timer. Reaksjsonsbeholderen ble spylt med nitrogen katalysatoren filtrert av og oppløsningsmiddelet ble så destillert av for å gi tittelforbindelsen (3,7 g, utbytte: 98,7 %) som en fargeløs olje. 1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 0,33-0,37(2H, m), 0,68-0,72(2H, m), 3,28(2H, d, J=12Hz), 3,68(2H, d, J=4Hz), 4,16(2H, d, J=12Hz), 4,73(1H, t, J=4Hz), 2c: 4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-2,3-dimetylpyridin 1 -oksid Formel 19
5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetanol (1,7 g, 11,8 mmol) fra trinn 2b ble blandet med natriumhydrid i olje (708 mg, 17,7 mmol innhold ansett som 60 %) og 20 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,86 g, 11,8 mmol) og det hele omrørt ved 50 °C over natten. Etter at dimetylsulfoksid var destillert av med, metanol og NH-silikagel satt til resten og metanol ble destillert av. Blandingen av reaksjonsblandingen og NH-silikagel ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over 200 g NH-silikagel og eluert med etylacetat:heptan =1:1 til 4:1—> metanol:etylacetat = 1:9 til 1:4 for å gi tittelforbindelsen (1,8 g, utbytte: 57,5 %) som en rød olje.
1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 0,36-0,40(2H, m), 0,69-0,74(2H, m), 2,22(3H, s), 2,53(3H, s), 3,30(2H, d, J=12Hz), 4,11(2H, d, J=4Hz), 4,19(2H, d, J=12Hz), 5,00(1H, t, J=4Hz), 6,68(1H, d, J=7Hz), 8,13(1H, d, J=7Hz).
2d: (4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol
Formel 20
4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,8 g, 6,78 mmol) fra trinn 2c ble blandet med eddiksyreanhydrid (5,77 ml, 61 mmol). Blandingen ble omrørt ved 85 °C i 45 minutter og deretter ble eddiksyreanhydridet destillert av. Resten ble avkjølt på is og oppløst i metanol. Til denne ble det satt 5N vandig natrium-hydroksidoppløsning (2,98 ml, 14,9 mmol) under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble destillert av og vann satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmiddelet destillert
av. Rensingen ble gjennomført med silikagel-kolonnekromatografi over 100 g silikagel og eluert med etylacetat:heptan = 1:4 til 4:1. Til det rensede produktet ble det satt 15 ml heptan og blandingen ble brakt til tilbakeløp. Etter at oppløsningen var bekreftet og har nådd en homogen tilstand ble den gradvis avkjølt. Det presipiterte produkt ble oppnådd ved filtrering. På denne måten ble tittelforbindelsen (520 mg, utbytte: 28,9 %) oppnådd som et hvitt faststoff.
1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 0,36-0,40(2H, m), 0,70-0,74(2H, m), 2,07(3H, s), 3,30(2H, d, J=llHz), 4,14(2H, d, J=4Hz), 4,20(2H, d, J=llHz), 4,64(2H, s), 4,86(1H, br s), 5,02(1H, t, J=4Hz), 6,73(1H, d, J=6Hz), 8,29(1H, d, J=6Hz).
2e: 2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol
Formel 21
(4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (520 mg, 1,96 mmol) fra trinn 2d ble blandet med trietylamin (1,09 ml, 7,84 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran og den resulterende blandingen ble avkjølt til -19 °C. Metansulfonylklorid (228 ul, 2,94 mmol) ble satt til blandingen som så ble omrørt ved -19 °C i 30 minutter. Under de samme betingelser ble 2-mercaptobenzimidazol (324 mg, 2,16 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Etter at reaksjonsblandingen var blitt omrørt ved romtemperatur i 2 dager, ble metanol og NH-silikagel satt til blandingen, og oppløsningsmiddelet destillert av. Blandingen av reaksjonsblandingen og NH-silikagel ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over 80 g silikagel og eluert med etylacetat: heptan = 4:6 til 7:3 —» metanol:etylacetat =1:9 for å oppnå tittelforbindelsen (629 mg, utbytte:
80,7 %) som et fargeløst skum.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,31-0,36(2H, m), 0,56-0,61(2H, m), 2,21(3H, s), 3,26(2H, d, J=12Hz), 4,10-4,13(4H, m), 4,69(2H, s), 5,02(1H, t, J=5Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,11(2H, dd, J=3, 6Hz), 7,39-7,49(2H, br), 8,23(1H, d, J=6Hz).
2f: 2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 22
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (629 mg, 1,58 mmol) fra trinn 2e ble blandet med 5 ml metanol og 15 ml toluen og blandingen ble avkjølt til -50 °C. Deretter ble 3-klorperbenzosyre (378 mg, 1,42 mmol med et innhold ansett som 65 %) oppløst i en blanding av metanol og toluen ble sakte og dråpevis tilsatt blandingen og omrørt ved -47 °C til -70 °C i 4 timer. En mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over kaliumkarbonat og oppløsningsmiddelet destillert av. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over 40 g NH-silikagel og eluert med diklormetan:heptan : 7:3—» metanol:diklormetan : 3:97 til 1:9) for å gi tittelforbindelsen (623 mg, utbytte: 95,4 %) som et fargeløst skum.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,31-0,36(2H, m), 0,56-0,61(2H, m), 2,14(3H, s), 3,26(2H, d, J=llHz), 4,11-4,13(4H, m), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 5,02(1H, t, J=4Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,29(2H, dd, J=3, 6Hz), 7,59-7,67(2H, br), 8,21 (1H, d, J=6Hz).
2g: 2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol-natriumsalt
Formel 23
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (623 mg, 1,51 mmol) fra trinn 2f ble blandet med 15 ml etanol. Til blandingen ble det satt en IN-vandig natriumhydroksidoppløsning (1,51 ml, 1,51 mmol) og oppløsningsmiddelet ble destillert av. Etanol ble satt til resten og destillert av. Denne operasjonen ble gjentatt 2 ganger. Dietyleter ble satt til resten og den resulterende blandingen ble ultralydbehandlet. Presipitatet ble oppnådd ved filtrering og tørket ved aspirering og man oppnådde tittelforbindelsen (553 mg, utbytte: 84,1 %) som et hvitt faststoff.
<J>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 0,31-0,35(2H, m), 0,57-0,61(2H, m), 2,19(3H, s), 3,26(2H, d, J=llHz), 4,10(2H, d, J=5Hz), 4,12(2H, d, J=llHz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,82(1H, d, J=13Hz), 5,02(1H, t, J=5Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,95(1H, d, J=6Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,27(1H, d, J=6Hz).
Eksempel 3
2-(((3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioxolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 24
3a: Etyl (2-propyl-l,3-dioksolan-2-yl)acetat
Formel 25
En blanding av etyl 3-oksoheksanoat (5 g, 31,6 mmol), etylenglykol (3,92 g, 63,2 mmol) og trietylortoformat (4,68 g, 31,6 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (544 mg, 2,86 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 29 timer og 10 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen (6,2 g, 97 %) som en fargeløs olje.
<J>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,93(3H, t, J=7Hz), 1,27(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,48(2H, m), 1,78(2H, t, J=8Hz), 2,64(2H, s), 3,94-4,02(4H, m), 4,15(2H, q, J=7H).
3b: 2-(2-propyl-l,3-dioksolan-2-yl)etanol
Formel 26
Til en 100 ml tetrahydrofuransuspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,17 g, 30,7 mmol), ble en 20 ml tetrahydrofuranoppløsning av etyl (2-propyl-l,3-dioksolan-2-yl)acetat (6,2 g, 30,7 mmol) fra trinn 3a satt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling, 1,17 ml vann og 1,17 ml 15 % vandig natriumhydroksid-oppløsning og 3,51 ml vann ble tilsatt sekvensielt og det hele omrørt i 10 minutter. Natriumsulfat ble satt til blandingen og omrørt og underkastet silikagelfiltrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende n-heptan:etylacetat i et forhold på 2:1 og underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 2:1 for å oppnå tittelforbindelsen (3,82 g, 77,7 %) som en fargeløs olje.
1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 0,93(3H, t, J=8Hz), 1,33-1,43(2H, m), 1,60-l,65(2H,m), 1,92(2H, t, J=6Hz), 2,83(1H, t, J=6Hz), 3,74(2H, q, J=6Hz), 3,95-4,03(4H, m).
3 c: 2,3 -dimetyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin 1 -oksid Formel 27
Til en 22,5 ml dimetylsulfoksidoppløsning av 2-(2-propyl-l,3-dioksolan-2-yl)etanol
(1,5 g, 9,35 mmol) fra trinn 3b, ble det satt natriumhydrid i olje (561 mg, 14 mmol med et innhold ansett som 60 %) og 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,33 g, 8,42 mmol) i en nitrogenstrøm og så omrørt ved 60 °C i 2 timer. Blandingen ble satt i romtemperatur i 3 dager og konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i tetrahydrofuran.
NH-silikagel ble satt til den resulterende blandingen som var konsentrert i tørr tilstand og underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med n-heptan: etylacetat: metanol = 1:1:0-» 0:1:0-» 0:10:1 for å oppnå tittelforbindelsen (1,53 g, utbytte:
58,2 %) som en lysebrun olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,38-1,49(2H, m), 1,62-l,67(2H,m), 2,14-2,20(2H, m), 2,19(3H, s), 2,53(3H, s), 3,92-4,01(4H, m), 4,10(2H, t, J=7Hz), 6,64(1H, d, J=7Hz), 8,13(1H, d, J=7Hz).
3d: 3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metylacetat Formel 28
2,3-dimetyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin 1-oksid (1,53 g, 5,44 mmol) fra trinn 3 c, ble blandet med 30 ml eddiksyreanhydrid og blandingen ble omrørt ved 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat og deretter underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med n-heptan: etylacetat = 1:1 for å oppnå tittelforbindelsen (1,19 g, 67,6 %) som en lysegul olje.
<J>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,49(2H, m), 1,64-l,69(2H,m), 2,12(3H, s), 2,16-2,20(2H, m), 2,18(3H, s), 3,93-4,00(4H, m), 4,12(2H, t, J=7Hz), 5,20(2H,s), 6,73(1H, d, J=6Hz), 8,31(1H, d, J=6Hz).
3 e: (3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metanol Formel 29
(3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metylacetat (1,19 g, 3,68 mmol) fra trinn 3d ble blandet med 5 ml IN vandig natriumhydroksidoppløsning og 10 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i tetrahydrofuran og natriumsulfat ble satt til suspensjonen og så filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i en oppløsningsblanding heptan og etylacetat i et forhold på 2:1 underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 2:1 for å oppnå tittelforbindelsen (0,88 g, 85 % som en fargeløs olje. *H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,49(2H, m), 1,64-l,69(2H,m), 2,03(3H, s), 2,18(2H, t, J=7Hz), 3,93-4,01(4H, m), 4,14(2H, t, J=7Hz), 4,65(2H, s), 4,89(1H, br s), 6,73(1H, d, J=6Hz), 8,29(1H, d, J=6Hz). 3f: 2-(((3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol Formel 30
(3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl) metanol (450 mg, 1,6 mmol) fra trinn 3e ble blandet med 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt på is i en nitrogenatmosfære. Dertil ble det satt trietylamin (0,446 ml, 3,2 mmol), og metansulfonylklorid (0,186 ml, 2,4 mmol) og det hele omrørt i 50 minutter under isavkjøling. Til reaksjonsblandingen ble det satt 2-mercaptobenzimidazol (240 mg, 1,6 mmol) og omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det satt en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og det hele ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat. Etter at silikagel ble tilsatt oppløsningen ble den konsentrert. Den tørkede resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, eluert med n-heptan: etylacetat = 1:1 -» 0:1) for å oppnå tittelforbindelsen (528 mg, 79,8 %) som en fargeløs, viskøs olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,39-1,50(2H, m), 1,63-1,68(2H, m), 2,20(2H, t, J=7Hz), 2,26(3H, s), 3,93-4,01 (4H, m), 4,16(2H, t, J=7Hz), 4,37(2H, s), 6,78(1H, d, J=6Hz), 7,16-7,20(2H, m), 7,50-7,59(2H, m), 8,35(1H, d, J=6Hz).
3g: 2-(((3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl) metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 31
2-(((3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol (482 mg, 1,17 mmol) fra trinn 3f ble oppløst i en oppløsningsmiddel-blanding av 30 ml toluen og 3 ml metanol. Blandingen ble avkjølt i en nitrogenatmosfære. Til denne blandingen ble det satt 1,3 ml av en metanoloppløsning av 3-klorperbenzosyre (311 mg, 1,17 mmol med innhold ansett som 65 %) med en indre temperatur på under -70 °C og omrørt ved en temperatur under -60 °C i 2 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid og underkastet silikagel-kolonnekromatografi ved bruk av NH-silikagel og eluert med metylenklorid:metanol = 1:0 —» 100:1 —» 100:5 for å oppnå tittelforbindelsen (323 mg, utbytte: 64,3 %).
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6); 0,85(3H, t, J=7Hz), 1,28-1,39(2H, m), 1,55-l,60(2H,m), 2,04(2H, t, J=7Hz), 2,10(3H, s), 3,89-3,90(4H, m), 4,08(2H, t, J=7Hz), 4,68(1H, d, J=13Hz), 4,77(1H, d, J=13Hz), 6,95(1H, d, J=6Hz), 7,26-7,32(2H, m), 7,59-7,67(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
3h: 2-(((3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 32
2-(((3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol (323 mg, 0,752 mmol) fra trinn 3g ble blandet med 15 ml etanol og en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (0,752 ml, 0,752 mmol) og blandingen ble omrørt
ved romtemperatur i 10 minutter. Oppløsningsmiddelet ble destillert av den resulterende resten ble oppløst i etanol og oppløsningsmiddelet destillert av igjen. Dietyleter:etanol: n-heptan ble tilsatt resten og det hele omrørt ved romtemperatur og så filtrert for å oppnå et faststoff. På denne måten ble tittelforbindelsen (315 mg, 92,8 %) oppnådd som et lysegult faststoff.
<J>H NMR(400 MHz, DMS0-d6); 0,85(3H, t, J=7Hz), 1,29-1,39(2H, m), 1,56-1,63(2H, m), 2,05(2H, t, J=7Hz), 2,15(3H, s), 3,83-3,91(4H, m), 4,07(2H, t, J=7Hz), 4,40(1H, d, J=13Hz), 4,76(1H, d, J=13Hz), 6,84-6,90(2H, m), 6,92(1H, d, J=5Hz), 7,41-7,47(2H, m), 8,25(1H, d, J=5Hz).
Eksempel 4
2-(((4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt.
Formel 33
4a: l,3-bis(benzyloksy)aceton Formel 34
Til 200 ml av en diklormetanoppløsning av 1,3 dibenzyloksy-2-propanol (52 g, 191 mmol), trietylamin (130 ml, 933 mmol), og dimetylsulfoksid (65 ml, 916 mmol), ble svoveltrioksidpyridinkompleks (131 g, 823 mmol) tilsatt ved 0 °C og omrørt ved 0 °C i romtemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det satt vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 2N saltsyre, vann og en vandig saltoppløsning, tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert. Som et resultat ble tittelforbindelsen (52,01 g, kvantitativt utbytte) oppnådd som en brun olje.
*H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 4,26(4H, s), 4,49(4H, s), 7,25-7,38(10H, m).
4b: 2,2-bis((benzyloksy)metyl)-l,3-dioksolan
Formel 35
l,3-bis(benzyloksy)aceton (30g, 111 mmol) fra trinn 4a ble blandet med etylenglykol (64 ml, 1,148 mmol) og trietylortoformat (19 ml, 114 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (591 mg, 3,11 mmol). Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 14 timer. Til blandingen ble det satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en saltoppløsning, tørket over vandig natriumsulfat, og konsentrert. Det oppnådde råprodukt ble renset med silikagel kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat med gradient 1:0 -» 4:1 og de ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (28,46 g, utbytte: 81,6 %) som en fargeløs olje.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 3,45(4H, s), 3,88(4H, s), 4,50(4H, s), 7,22-7,35(10H, m),
4c: 1,3 -dioksolan-2,2-diyldimetanol
Formel 36
Til en 300 ml av en etylacetatoppløsning av 2,2-bis((benzyloksy)metyl)-l,3-dioksolan (28,5 g, 90,7 mmol) fra trinn 4b, ble det satt 2,5 g palladiumhydroksid (20 vekt-% Pd (tørr basis) på karbon, våt (vann maks. 50 %)), og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 39 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at reaksjonsblandingen var spylt med nitrogen, ble en katalysator filtrert av fra reaksjonsblandingen og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert. Til den oppnådde rest ble det satt 300 ml etylacetat og 2,5 g palladiumhydroksid (20 vekt-% Pd (tørr basis) på karbon, våt (vann maks. 50 %)) og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 26 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at reaksjonsblandingen var spylt med nitrogen, ble en katalysator filtrert av og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert for å oppå tittelforbindelsen (11,97 g, utbytte: 98,4 %) som en fargeløs olje.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 3,32(4H, d, J=6Hz), 3,85(4H, s), 4,63(2H, t, J=6Hz).
4d: metyl (8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)acetat
Formel 37
l,3-dioksolan-2,2-diyldimetanol (4 g, 29,8 mmol), oppnådd tidligere på samme måte som beskrevet i trinnene 4a til 4c, ble blandet med metylpropionylacetat (5,6 ml, 44,6 mmol) og trietylortoformat (5,2 ml, 31,3 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (163 mg, 0,856 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til blandingen ble det satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann to ganger og med en vandig saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det oppnådde råproduktet ble renset med silikagel-kolonnekromatografi, eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 —> 3:1 1:1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (2,63 g, utbytte: 35,8 %) som en fargeløs olje.
*H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,84(3H, t, J=7Hz), 1,75(2H, q, J=7Hz), 2,76(2H, s), 3,56(3H, s), 3,58(2H, d, J=12Hz), 3,68(2H, d, J=12Hz), 3,80-3,89(4H, m).
4e: 2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etanol
Formel 38
Til 40 ml THF-oppløsning av metyl (8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)acetat (2,63 g, 10,7 mmol) fra trinn 4d, ble det satt litiumaluminumhydrid (487 mg, 12,8 mmol) ved 0 °C og det hele ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 4 timer. 0,5 ml vann, 0,5 ml 2N vandig natriumhydroksidoppløsning og 0,5 ml vann ble sekvensielt tilsatt for å avslutte reaksjonen. Deretter ble vannfri natriumsulfat og celitt tilsatt blandingen og den resulterende blandingen filtrert med glassfilter og så vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (2,34 g, kvantitativt utbytte) som en fargeløs olje.
<J>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 0,79(3H, t, J=7Hz), 1,62(2H, q, J=7Hz), 1,81(2H, t, J=8Hz), 3,41(2H, dt, J=6, 8Hz), 3,57(4H, s), 3,83(4H, s), 4,29(1H, t, J=6Hz).
4f: 4-(2-(8-e1yl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid Formel 39
Til 20 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av 2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etanol (1,34 g, 6,14 mmol) fra trinn 4e, ble det satt natriumhydrid i olje (295 mg, 7,37 mmol med ansett innhold 60 %) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under samme betingelser. Til reaksjonsblandingen, ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,06 g, 6,75 mmol) ved romtemperatur og den resulterende blandingen omrørt ved 60 °C i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset med silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel, og eluert med heptan, etylacetat:metanol i en gradient: 1:0 -» 4:1 og de ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (948 mg, utbytte: 45,5 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 0,83(3H, t, J=7Hz), 1,73(2H, q, J=7Hz), 2,09(3H, s), 2,12(2H, t, J=6Hz), 2,32(3H, s), 3,62(4H, s), 3,80-3,88(4H, m), 4,06(2H, t, J=6Hz), 6,89(1H, d, J=8Hz), 8,05(1H, d, J=8Hz).
4g: (4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol
Formel 40
4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-2,3-dimetylpyridin 1 -oksid (947 mg, 2,79 mmol) fra trinn 4f ble blandet med 10 ml eddiksyreanhydrid. Til blandingen ble det satt trietylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) og det hele omrørt ved 50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 10 ml metanol ble satt til resten og deretter ble 7 ml 5N vandig natriumhydroksidoppløsnig tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen ble det satt 7 ml av en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og pH-verdien for den resulterende oppløsningen ble justert til omtrent 10. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og det organiske sjiktet ble vasket med en 2N vandig natriumhydroksidoppløsning, vann, og en saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det oppnådde råproduktet ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol i en gradient 1:0 -» 4:1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (564 mg, utbytte: 59,6 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,84(3H, t, J=7Hz), 1,74(2H, q, J=7Hz), 2,08(3H, s), 2,14(2H, t, J=6Hz), 3,63(4H, s), 3,78-3,89(4H, m), 4,08(2H, t, J=6Hz), 4,50(2H, d, J=6Hz), 4,96(1H, t, J=6Hz), 6,90(1H, d, J=6Hz), 8,20(1H, d, J=6Hz).
4h: 2-(((4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 41
Til 10 ml av en THF-oppløsning av (4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (560 mg, 1,65 mmol) fra trinn 4g, ble det satt trietylamin (0,48 ml, 3,44 mmol) ved romtemperatur og ble metansulfonyl klorid (0,19 ml, 2,45 mmol) tilsatt under avkjøling i et is-saltbad og omrørt under de samme betingelser i 30 minutter. Etter at is-saltbadet var fjernet ble 2-mercaptobenzimidazol (248 mg, 1,65 mmol) tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble NH-silikagel satt til resten og tørket. Den urene substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat i en gradient 1:0, 1:1 —» 0:1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert. Det oppnådde skumaktige produkt ble oppløst i kloroform og dietyleter ble tilsatt. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (410 mg, utbytte:
52,7 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,84(3H, t, J=7Hz), 1,75(2H, q, J=7Hz), 2,15(2H, t, J=6Hz), 2,18(3H, s), 3,63(4H, s), 3,80-3,90(4H, m), 4,09(2H, t, J=6Hz), 4,67(2H, s), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,07-7,13(2H, m), 7,35-7,51(2H, m), 8,22(1H, d, J=6Hz), 12,60(lH,br s).
4i: 2-(((4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 42
Til en oppløsning av 10,8 ml toluen og 1,2 ml metanol av 2-(((4-(2-(8-etyl-1,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (380 mg, 0,81 mmol) fra trinn 4h, ble det dråpevis ved -70 til -60 °C i 10 minutter under nitrogen, satt en oppløsning av 2,7 ml toluen og 0,3 ml metanol av 3-klorperbenzosyre (192 mg, 0,73 mmol med et innhold ansett som 65 %). Blandingen ble omrørt i 1 time under de samme betingelser. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetting av 15 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ved samme temperatur. Blandingen ble ekstrahert 2 ganger med 50 ml kloroform og det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det oppnådde råprodukt ble renset over silikagel-kolonnekromatografi med NH-silikagel og eluert med etylacetat: metanol i en gradient 1:0-» 4:1 og de ønskede fraksjoner ble konsentrert. Det oppnådde skumprodukt ble re-presipitert med kloroform og dietyleter og filtrert. Operasjonen ble gjentatt 4 ganger og de oppnådde faststoff ble vasket med dietyleter og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (188 mg, 47,9 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,83(3H, t, J=7Hz), 1,74(2H, q, J=7Hz), 2,10(3H, s), 2,14(2H, t, J=6Hz), 3,63(4H, s), 3,79-3,90(4H, m), 4,09(2H, t, J=6Hz), 4,68(1H, d, J=13Hz), 4,77(1H, d, J=13Hz), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,23-7,32(2H, m), 7,54-7,68(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
4j: 2-(((4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 43
Til 2 ml av en oppløsning av etanol av 2-(((4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl) sulfinyl)-lH-benzimidazol (188 mg, 0,39 mmol) fra trinn 4i, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (386 0,39 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 10 minutter, og så konsentrert. Metanol ble tilsatt til resten og konsentreringen gjennomført. Etter at denne operasjonen var gjentatt, ble dietyleter satt til resten og den oppnådde suspensjonen tillatt henstand. Etter at supernatantvæsken var fjernet ble resten tørket med en vakuumpumpe for å oppnå tittelforbindelsen (190 mg, 96,6 % utbytter) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,84(3H, t, J=8Hz), 1,75(2H, q, J=8Hz), 2,09-2,20(5H, m), 3,63(4H, s), 3,80-3,90(4H, m), 4,08(2H, t, J=6Hz), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,89(1H, d, J=5Hz), 7,36-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=5Hz).
Eksempel 5
2-(((3 -metyl-4-((8-metyl-1,4,7,9-tetraoksaspiro [4,5] dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 44
5a: 2-oksopropylbenzoat
Formel 45
Til en oppløsning av hydroksyaceton (5g, 67,5 mmol) i 25 ml pyridin og 10 ml THF ble det satt dråpevis benzoylklorid (12 ml, 103 mmol) ved 0 °C i en nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt i 43 timer ved romtemperatur. Is ble satt til reaksjonsblandingen, som deretter ble fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med IN saltsyre, vann og en saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert. Det oppnådde råproduktet ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eulert med heptan:etylacetat med gradient 1:0—>1:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (10,56g, 87,8 % utbytte) som en lysegul olje.
JH NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,14(3H, s), 5,01(2H, s), 7,51-7,58(2H, m), 7,65-7,70(1H, m), 7,95-8,00(2H, m).
5b: 8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metylbenzoat
Formel 46
2-oksopropylbenzoat (4g, 22,4 mmol) fra trinn 5a ble blandet med l,3-dioksolan-2,2-diyldimetanol (3g, 22,4 mmol) fra trinn 4c, trietylortoformat (3,8 ml, 22,8 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (200 mg, 1,05 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13,5 timer. Til blandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket 2 ganger med vann og med en saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert. Det oppnådde urene produkt ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 —» 1/1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (1,92 g, 29,1 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,41(3H, s), 3,64-3,76(4H, m), 3,80-3,88(4H, m), 4,33(2H, s), 7,50-7,57(2H, m), 7,64-7,70(lH, m), 7,92-8,00(2H, m).
5c: (8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metanol
Formel 47
Til en oppløsning av (8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metyl benzoat (1,92 g, 6,52 mmol) fra trinn (5b), i 10 ml THF og 5 ml metanol, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (10 ml, 10 mmol) og det hele omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 50 ml diklormetan i fire timer, tørket over vannfri natriumsulfat, og deretter konsentrert. Det oppnådde urene produktet ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat i en gradient 1:1 —» 0:1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (1,12 g, 90,0 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,24(3H, s), 3,33(2H, d, J=6Hz), 3,60(4H, s), 3,80-3,85(4H, m), 4,81(1H, t, J=6Hz).
5d: 2,3-dimetyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin 1-oksid
Formel 48
Til en oppløsning av (8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metanol (1,11 g, 5,82 mmol) fra trinn 5c i 15 ml dimetylsulfoksid ble det satt natriumhydrid i olje (326 mg, 8,15 mmol der innholdet ble ansett som 60 %) ble tilsatt ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under disse betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (917 mg, 5,82 mmol) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrørt ved 70 °C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol i en gradient 1:0 —» 5:2 og ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (1,20 g, 66,1 % utbytte) som en brun olje.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,42(3H, s), 2,12(3H, s), 2,33(3H, s), 3,65-3,75(4H, m), 3,85(4H, s), 4,07(2H, s), 7,00(1H, d, J=7Hz), 8,07(1H, d, J=7Hz).
5e: (3-metyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metanol
Formel 49
2,3-dimetyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin 1-oksid (1,20 g, 3,84 mmol) fra trinn 5d ble blandet med 10 ml eddiksyreanhydrid. Til blandingen ble det satt trietylamin (0,8 ml, 5,74 mmol) og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 10 ml metanol ble satt til resten. Deretter ble 7 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning satt til
blandingen og det hele omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til den resulterende blandingen ble det satt 7 ml av en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og pH-veriden ble justert til rundt 10. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og det organiske sjiktet ble vasket med en 2N vandig natriumhydroksidoppløsning, vann, og en saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det oppnådde råproduktet ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med
etylacetat:metanol i en gradient 1:0-» 4:1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (312 mg, 26,1 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,44(3H, s), 2,11(3H, s), 3,65-3,75(4H, m), 3,85(4H, s), 4,08(2H, s), 4,51(2H, d, J=5Hz), 4,97(1H, t, J=5Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz), 8,20(1H, d, J=6Hz).
5f: 2-(((3-metyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 50
Til en oppløsning av (3-metyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metanol (312 mg, 1,00 mmol) fra trinn 5e, i 7 ml THF ble det ved romtemperatur satt trietylamin (0,30 ml, 2,15 mmol) og deretter ble metansulfonylklorid (0,12 ml, 1,55 mmol) tilsatt under avkjøling i et is-saltbad og det hele omrørt i 30 minutter under samme betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat. Organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert. Den oppnådde resten ble oppløst i 6 ml etanol. Til den resulterende oppløsningen ble det satt 2-mercaptobenzimidazol (150 mg, 1,00 mmol) og natriumhydroksid (160 mg, 4,00 mmol) og det hele ble omrørt i romtemperatur i 16,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert, ble NH-silikagel satt til resten og blandingen tørket. Det oppnådde råproduktet ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat 1:0 og en gradient 1:1-» 0:1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (377 mg, 85,0 % utbytte) som et hvitt skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,43(3H, s), 2,21(3H, s), 3,66-3,76(4H, m), 3,85(4H, s), 4,09(2H, s), 4,68(2H, s), 7,02(1H, d, J=6Hz), 7,07-7,14(2H, m), 7,37-7,50(2H, m), 8,22(1H, d, J=6Hz), 12,59(1H, br s).
5g: 2-(((3-metyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 51
Til en oppløsning av 2-(((3-metyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-l H-benzimidazol (372 mg, 0,84 mmol) fra trinn 5f, i 8,1 ml toluen og 0,9 ml metanol ble det dråpevis ved -55 °C til -50 °C i løpet av 10 minutter i en nitrogenatmosfære, satt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (200 mg, 0,76 mmol der innholdet ble ansett som 65 %) i 2,7 ml toluen og 0,3 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved -60 °C til -50 °C i 1,5 timer. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 12 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ved samme temperatur. Blandingene ble ekstrahert 2 ganger med 50 ml kloroform, og deretter ble det organiske sjiktet tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det oppnådde urene produktet ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat:metanol i en gradient 1:0 -» 4:1 og ønskede fraksjoner ble konsentrert. Det oppnådde hvite skum ble re-presipitert med kloroform og dietyleter og filtrert. Operasjonen ble gjentatt 2 ganger for å oppnå tittelforbindelsen (148 mg, 38,4 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,43(3H, s), 2,14(3H, s), 3,65-3,77(4H, m), 3,85(4H, s), 4,09(2H, s), 4,69(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d, J=14Hz), 7,02(1H, d, J=6Hz), 7,20-7,32(2H, m), 7,53-7,70(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
5h: 2-(((3-metyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 52
Til en oppløsning av 2-(((3-metyl-4-((8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (147 mg, 0,32 mmol) fra trinn 5g, i 4 ml etanol ble det satt IN vandig natriumhydroksidoppløsning (320 ul, 0,32 mmol) ved romtemperatur og det hele ble omrørt i 10 minutter og deretter ble blandingen konsentrert. Metanol ble satt til resten og konsentrert. Etter at denne operasjonen var gjentatt 2 ganger, ble dietyleter tilsatt og den oppnådde suspensjonen satt hen. Etter at supernatantvæsken var kassert, ble resten tørket med en vakuumpumpe for å gi tittelforbindelsen (147 mg, 95,4 % utbytte) som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,43(3H, s), 2,18(3H, s), 3,66-3,76(4H, m), 3,85(4H, s), 4,07(2H, s), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d, J=13Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,27(1H, d, J=6Hz).
Eksempel 6
2-(((4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 53
6a: (2-metoksy-l ,3-dioksan-5-yl)metanol
Formel 54
En blanding av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol (1,7 g, 16 mmol), trimetylortoformat (7 ml, 64,1 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (275 mg, 1,6 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 447 ul trietylamin og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (1,4 g, 59,1 % utbytte), som en 1:1 blanding av cis og transforbindelse, som en lysegul olje.
<J>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,85-1,92(0,5H, m), 1,93-2,04(0,5H, m), 3,34(1,5H, s), 3,41(1,5H, s), 3,62-3,84(3H, m), 3,90(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,03(1H, dd, J=6, 12Hz), 4,27(1H, dd, J=4, 12Hz), 5,22(0,5H, s), 5,25(0,5H, s).
6b: 4-((2-metoksy-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1 -oksid Formel 55
Til en oppløsning av (2-metoksy-1,3-dioksan-5-yl)metanol (2,0 g, 13,5 mmol) oppnådd på samme måte som i trinn 6a, i 10 ml dimetylsulfoksid ble det satt natriumhydrid i olje (770 mg, 14,9 mmol der innholdet ble ansett som 55 %) ved romtemperatur. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (2,13 g, 13,5 mmol) og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble den konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat: metanol for å oppnå tittelforbindelsen (1,8 g, 49,5 % utbytte), som var en l:l-blanding av cis- og transforbindelse, som en gul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 2,12-2,30(1H, m), 2,20(3H, s), 2,54(3H, s), 3,41(1,5H, s), 3,45(1,5H, s), 3,77 (1H, dd, J=4, 12Hz), 4,01(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,08-4,26(3H, m), 4,39(1H, dd, J=4, 12Hz), 5,28(0,5H, s), 5,29(0,5H, s), 6,65(0,5H, d, J=8Hz), 6,69(0,5H, d, J=8Hz), 8,15(0,5H, d, J=8Hz), 8,16(0,5H, d, J=8Hz).
6c: (4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol Formel 56
4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,8 g, 6,68 ml) fra trinn 6b ble blandet med 8 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det satt 10 ml metanol og 5 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble separert med en mettet saltopp-løsning og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat, etylacetat: metanol) for å oppnå tittelforbindelsen (0,41 g, utbytte: 22,8 %), som er en l:l-blanding av en cis- og transforbindelse, som en gul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 2,04(3H, s), 2,12-2,22(0,5H, m), 2,24-2,32(0,5H, m), 3,41(1,5H, s), 3,44(1,5H, s), 3,79(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,01(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,10-4,20(2H, m), 4,23(1H, d, J=8Hz), 4,38(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,66(2H, s), 4,86(1H, bs), 5,28(0,5H, s), 5,29(0,5H, s), 6,73(0,5H, d, J=8Hz), 6,76(0,5H, d, J=8Hz), 8,31(0,5H, d, J=8Hz),8,32(0,5H, d, J=8Hz).
6d: 2-(((4-((2-metoksy-1,3 -dioksan-5 -yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol
Formel 57
Til en av en dehydratisert tetrahydrofuranoppløsning av (4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (0,41 g, 1,52 mmol) fra trinn 6c og trietylamin (1,06 ml, 7,61 mmol), ble det dråpevis under isavkjøling og i en nitrogenatmosfære satt metansulfonylklorid (176 ul, 2,27 mmol). Blandingen ble omrørt i 1,5 timer under de samme betingelser. Til blandingen ble det satt 2-mercaptobenzimidazol (228 mg, 1,52 mmol) og det hele omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (324 mg, 53,1 % utbytte), som er en 1:1 cis- og transforbindelse, som et lysegult skum.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 2,12-2,24(1H, m), 2,27(3H, s), 3,41(1,5H, s), 3,44(1,5H, s), 3,79(1H, dd, J=4, 12Hz), 4,02(1H, dd, J=4, 12Hz),4,12-4,20(2H, m), 4,27(1H, d, J=8Hz), 4,38(2H, s), 4,36-4,44(lH, m), 5,27(0,5H, s), 5,29(0,5H, s), 6,78(0,5H, d, J=8Hz), 6,82(0,5H, d, J=8Hz), 7,15-7,24(2H, m), 7,43-7,50(lH, m), 7,58-7,67(1H, m), 8,35-8,44(lH, m).
6e: 2-(((4-((2-metoksy-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 58
Til 20 ml av en toluen:metanol (10:1) oppløsning av 2-(((4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (324 mg, 807 umol) fra trinn 6d, ble det dråpevis ved -50 °C til -60 °C i løpet av 5 minutter og i en nitrogenatmosfære satt 5 ml av en toluen:metanol (10:1) oppløsning av 3-klorperbenzosyre (528 mg, 1,99 mmol der innholdet ble ansett som 65 %) Blandingen ble omrørt i 2 timer under de samme betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel, og eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (337 mg, 65,9 % utbytte), som er en 1:2 blanding av en cis- og transforbindelse, som et lysegult skum.
MS m/e (ESI) 418 (MH)<+>, 440(MNa)<+>
6f: 2-(((4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 59
Til 10 ml etanoloppløsning av 2-(((4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (222 mg, 532 umol) fra trinn 6e,
ble det ved romtemperatur satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (532 ul, 532Umol) og det hele ble omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i etanol. Deretter ble dietyleter satt til blandingen og blandingen ble ultralydbehandlet. Det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering i en nitrogenatmosfære. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (234 mg, utbytte: 83,4 %), som var en 1:1-blanding av en cis- og transforbindelse, som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 2,14-2,21(1H, m), 2,18(3H, s), 3,66-3,74(lH, m), 3,27(1,5H, s), 3,28(1,5H, s), 3,66-3,76(lH, m), 3,88-4,04(2H, m), 4,09(1H, dd, J=4,
12Hz), 4,16-4,23(1H, m), 4,35(1H, d, J=13Hz), 4,82(1H, d, J=13Hz), 5,24(0,5H, s), 5,27(0,5H, s), 6,83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,93(1H, d, J=6Hz),7,41(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,26(1H, d, J=6Hz).
MS m/e (ESI) 440(MNa)<+>
Eksempel 7
2-(((4-((2,2-bis(lfuormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt.
Formel 60
7a: (2,2-bis(fluormetyl)-1,3-dioksan- 5-yl)metanol
Formel 61
En blanding av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol (2,2 g, 20,7 mmol), 1,3-difluoraceton (3,89 g, 41,4 mmol), trimetylortoformat (3,44 ml, 20,7 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (356 mg, 2,07 mmol) ble omrørt ved 60 °C i 10 timer. Etter ferdig reaksjon ble 577 ul trietylamin satt til reaksjonsblandingen som så ble konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (1,6 g, utbytte: 43,4 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,97-2,10(1H, m), 3,72-3,82(2H, m), 3,87(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,10(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,46(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,57(2H, dd, J=2, 48Hz).
7b: 4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1 -oksid Formel 62
Til 10 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av (2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metanol (1,6 g, 8,98 mmol) fra trinn 7a, ble det satt natriumhydrid i olje (431 mg, 9,88 mmol der innholdet ble ansett som 55 %) ved romtemperatur. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,42 g, 8,98 mmol) og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble den konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (1,63 g, utbytte: 60,6 %) som en gul olje.
<J>H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 2,19(3H, s), 2,26-2,36(lH, m), 2,54(3H, s), 3,99(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,13(2H, d, J=8Hz), 4,21(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,45(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6,64(1H, d, J=8Hz), 8,14(1H, d, J=8Hz).
7c: (4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol Formel 63
4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,63 g, 5,37 mmol) fra trinn 7b ble blandet med 8 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, og deretter konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det satt 10 ml metanol og 5 ml av en 5N vandig natriumhydroksid-oppløsning hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten separert mellom en mettet saltoppløsning og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat, etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (385 mg, utbytte: 23,6 %) som en gul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 2,04(3H, s), 2,32-2,40(lH, m), 4,01 (2H, dd, J=4, 12Hz), 4,16(2H, d, J=8Hz), 4,21 (2H, dd, J=4, 12Hz), 4,48(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,62(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,66(2H, s), 4,84(1H, bs), 6,73(1H, d, J=8Hz), 8,31(1H, d, J=8Hz).
7d: 2-(((4-((2,2-bis(lfuormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 64
Til en oppløsning av (4-((2,2-bis(lfuormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metyl-pyridin-2-yl)metanol (385 mg, 1,27 mmol) fra trinn 7c, oppløst i 20 ml dehydratisert tetrahydrofuran og trietylamin (885 ul, 6,35 mmol), ble det dråpevis og under isavkjøling og i en nitrogenatmosfære satt metansulfonylklorid (177 ul, 2,29 mmol). Blandingen ble omrørt i 1,0 time i de samme betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt 2-mercaptobenzimidazol (191 mg, 1,27 mmol) og det hele omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (305 mg, utbytte: 55,1 %) som et lysegult skum.
*H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 2,26(3H, s), 2,30-2,38(lH, m), 4,01(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,18(2H, d, J=8Hz), 4,22(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,38(2H, s), 4,46(2H, dd, J=2, 48Hz), 4,62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6,79(1H, d, J=8Hz), 7,15-7,23(2H, m), 7,42-7,50(lH, m), 7,56-7,66(lH, m), 8,37(1H, d, J=8Hz).
7e: 2-(((4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 65
Til 20 ml av en toluen:metanol (10:1) oppløsning av 2-(((4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (305 mg, 700Umol) fra trinn 7d, ble det dråpevis i -50 °C til -60 °C i løpet av 5 minutter og under nitrogen, satt 5 ml av en toluen:metanol (10:1) oppløsning av 3-klorperbenzosyre (167 mg, 630 umol der innholdet var ansett som 65 %). Blandingen ble omrørt i 2 timer under disse betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi (NH-silikagel, elusjon solvent: etylacetat/metanol) for å oppnå tittelforbindelsen (215 mg, utbytte: 68 %) som et lysegult skum.
MS m/e (ESI) 452(MH)<+>, 474(MNa)<+>
7f: 2-(((4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 66
Til 10 ml av en etanoloppløsning av 2-(((4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (215 mg, 476 umol) fra trinn 7e, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (476 ul, 476 umol) ved romtemperatur og det hele ble omrørt i 1 time. Etter at blandingen var konsentrert og resten oppløst i etanol, ble dietyleter satt til blandingen. Blandingen ble behandlet med ultralyd og det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering i en nitrogenatmosfære. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (193 mg, utbytte: 85,6 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,17(3H, s), 2,18-2,28(1H, m), 3,84-3,94(2H, m), 4,06-4,18(2H, m), 4,12(2H, d, J=8Hz), 4,37(1H, d, J=12Hz), 4,50(2H, d, J=47Hz), 4,58(2H, d, J=47Hz), 4,81(1H, d, J=12Hz), 6,80-6,90(2H, m), 6,94(1H, d, J=8Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,27(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 8 2-(((3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 67
8a: Etyl (2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)acetat
Formel 68
En blanding av etyl 3-oksoheksanoat (5 g, 31,6 mmol), 1,3-propandiol (3,61 g, 47,4 mmol), trimetylortoformat (5,78 ml, 34,8 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (272 mg, 1,58 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Etter fullført reaksjon ble trietylamin (881 ul, 6,32 mmol) tilsatt reaksjonsblandingen som var konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (5,5 g, utbytte: 80,5 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 0,94(3H, t, J=7Hz), 1,27(3H, t, J=7Hz), 1,40-1,54(2H, m), 1,55-1,68(2H, m), 1,74-1,90(2H, m), 2,82(2H, s), 3,87-4,06(4H, m), 4,15(2H, q, J=7Hz).
8b: 2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etanol
Formel 69
Til 30 ml av en dehydratisert tetrahydrofuranoppløsning av etyl (2-propy 1-1,3-dioksan-2-yl)acetat (5,5 g, 25,4 mmol) fra trinn 8a, ble det satt litiumaluminumhydrid (578 mg, 15,2 mmol) porsjonsvis og under isavkjøling og det hele ble omrørt i 1 time under isavkjøling. Til reaksjonsblandingen ble det satt 0,6 ml vann, 0,6 ml av en 2N vandig natriumhydroksidoppløsning og 1,8 ml vann sekvensielt og innholdet ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,4 g, utbytte 99,4 %), som var et urent produkt i form av en lysegul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,97(3H, t, J=7Hz), 1,22-1,42(4H, m), 1,82-2,00(4H, m), 3,78-3,96(4H, m), 3,96-4,08(2H, m).
8c: 2,3 -dimetyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksan-2-yl)etoksy)pyridin 1 -oksid Formel 70
Til en 20 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av (2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etanol (4,4 g, 25,3 mmol) fra trinn 8b, ble det satt natriumhydrid i olje (1,1 g, 25,3 mmol der innholdet ble ansett som 55 %) ved romtemperatur. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (3,19 g, 20,2 mmol) og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 1,5 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med heptan:etylacetat, etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (3,9 g, utbytte: 52,2 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,96(3H, t, J=7Hz), 1,34-1,48(2H, m), 1,76-1,88(2H, m), 2,14-2,26(4H, m), 2,54(3H, s), 2,62(3H, s), 3,82-3,90(2H, m), 3,92-4,04(2H, m), 4,17(2H, t, J=7Hz), 6,69(1H, d, J=8Hz), 8,14(1H, d, J=8Hz).
8d: (3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metanol Formel 71
2,3-dimetyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin 1-oksid (3,9 g, 13,2 mmol) fra trinn 8c ble blandet med 16 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved 90 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det satt 20 ml metanol og 10 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten separert ved bruk av mettet saltopp-løsning og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, og resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat, etylacetat: metanol for å oppnå tittelforbindelsen (1,69 g, utbytte: 43,3 %) som en gul olje.
<J>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,96(3H, t, J=7Hz), 1,35-1,48(2H, m), 1,52-1,66(2H, m), 1,72-1,88(2H, m), 2,03(3H, s), 2,22(2H, t, J=7Hz), 3,82-4,04(4H, m), 4,19(2H, t, J=7Hz), 4,65(2H, s), 6,77(1H, d, J=8Hz), 8,29(1H, d, J=8Hz).
8e: 2-(((3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol
Formel 72
Til 30 ml av en oppløsning dehydratisert tetrahydrofuran av (3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metanol (445 ml, 1,51 mmol) fra trinn 8d og trietylamin (1,05 ml, 7,55 mmol), ble det satt metansulfonylklorid (210 ul, 2,72 mmol) dråpevis under isavkjøling i en nitrogenatmosfære, hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time i de samme betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt 2-mercaptobenzimidazol (227 mg, 1,51 mmol) og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat, etylacetat: metanol) for å oppnå tittelforbindelsen (417 mg, utbytte: 64,6 %) som et lysegult skum.
<J>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,96(3H, t, J=7Hz), 1,35-1,47(2H, m), 1,76-1,88(4H, m), 2,22(2H, t, J=7Hz), 2,25(3H, s), 3,82-3,91 (2H, m), 3,92-4,00(2H, m), 4,22(2H, t, J=7Hz), 4,37(2H, s), 6,82(1H, d, J=8Hz), 7,14-7,24(2H, m), 7,50-7,62(2H, m), 8,35(1H, d, J=8Hz).
8f: 2-(((3 -metyl-4-(2-(2-propyl-1,3 -dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 73
Til 30 ml av en toluen:metanol (10:1) oppløsning av 2-(((3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-l H-benzimidazol (417 mg, 975 umol) fra trinn 8e, ble det satt 5 ml av en toluen:metanol (10:1) oppløsning av 3-klorperbenzosyre (233 mg, 878 umol der innholdet ble ansett som 65 %) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur på -50 °C til -60 °C i 5 minutter i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer i samme betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og det hele ble så ekstrahert med etylacetat. Etter at det organiske sjiktet ble konsentrert, ble resten renset med silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat: metanol) for å gi tittelforbindelsen (311 mg, utbytte: 71,9 %), som et lysegult skum.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 0,95(3H, t, J=7Hz), 1,34-1,47(2H, m), 1,70-1,88(4H, m), 2,17(3H, s), 2,20(2H, t, J=7Hz), 3,82-3,92(2H, m), 3,92-4,00(2H, m), 4,17(2H, t, J=7Hz), 4,65(1H, d, J=14Hz), 4,82(1H, d, J=14Hz), 6,78(1H, d, J=8Hz), 7,28-7,38(2H, m), 7,30-7,62(2H, m), 8,30(1H, d, J=8Hz).
8g: 2-(((3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 74
Til 6 ml av en etanoloppløsning av 2-(((3-metyl-4-(2-(2-propyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-l H-benzimidazol (311 mg, 701 umol) fra trinn 8f, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (701 ul, 701 umol) i romtemperatur og det hele ble så omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert og resten oppløst i etanol. Etter at dietyleter var satt til oppløsningen, ble denne behandlet med ultralyd. Det genererte faststoff ble samlet ved filtrering under en nitrogenatmosfære, og faststoffet ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (283 mg, utbytte: 86,7 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 0,87(3H, t, J=7Hz), 1,26-1,38(2H, m), 1,48-1,64(2H, m), 1,67-1,74(2H, m), 2,12-2,20(2H, m), 2,16(3H, s), 3,81(4H, t, J=7Hz), 4,07(2H, t, J=7Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,90(2H, m), 6,91 (1H, d, J=8Hz), 7,36-7,50(2H, m), 8,25(1H, d, J=8Hz).
MS m/e (ESI) 466(MNa)<+>.
Eksempel 9
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt.
Formel 75
9a: 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-ol
Formel 76
Til 150 ml av en dietyleteroppløsning av 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-on (15g, 0,115 mol), ble det satt litiumaluminumhydrid (4,38 g, 0,115 mol) ved 0 til 8 °C i 1 time under en nitrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen, ble det etter hverandre satt, 4,2 ml vann, 4,2 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning, og 12,8 ml vann ved 0 til 10 °C. Blandingen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (14,2 g, 93,4 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,44(3H, s), 1,46(3H, s), 2,75-2,95(lH, br), 3,51-3,55(1H, m), 3,74-3,79(2H, m), 4,05-4,10(2H, m).
9b: 5-(benzyloksy)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan
Formel 77
Til 200 ml av en N,N-dimetylformamidoppløsning av 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-ol (7,1 g, 0,054 mol) fra trinn 9a, ble det satt natriumhydrid i olje (2,81 g, 0,064 mol med et innhold ansett som 55 %) ved 0 °C og det hele ble omrørt. Etter at benzylbromid (12,9 ml, 0,108 mol) og tetrabutylammonium jodid (220 mg, 0,001 mol) var tilsatt ved samme temperatur ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, som ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Organiske sjikt ble kombinert, vasket fem ganger med vann og en gang med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, og filtrert. Etter at NH-silikagel var tilsatt, ble den resulterende blandingen konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan, heptan: etylacetat= 9:1, 4:1, etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (6,5 g, 54,5 %) som en fargeløs olje.
*H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 1,40(3H, s), 1,45(3H, s), 3,50-3,56(lH, m), 3,77(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,58(2H, s), 7,28-7,38(5H, m).
9c: 2-(benzyloksy)propan-1,3 -diol
Formel 78
Til 50 ml av en metanoloppløsning av 5-(benzyloksy)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan (6,5 g, 29,2 mmol) fra trinn 9b, ble det satt 5 g DOWEX(R) 50W-X8 og det hele ble omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (5,0 g, 93,8 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 3,60-3,65(lH, m), 3,74(2H, dd, J=5, 12Hz), 3,82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,67(2H, s), 7,29-7,40(5H, m).
9d: 7-(benzyloksy)-5,9-dioksaspiro[3,5]nonan
Formel 79
Til en rundkolbe inneholdende en 50 ml benzenoppløsning av 2-(benzyloksy)propan-1,3-diol (5,0 g, 27,4 mmol) fra trinn 9c, syklobutanon (2,33 ml, 30,6 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (100 mg, 0,53 mmol), ble det festet et tilbakeløpskjølerør utstyrt med en Dean-Stark vannseparator. Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Til den resulterende blandingen ble det satt trietylamin (0,4 ml, 0,72 mmol) og blandingen ble konsentrert for å oppnå et urent produkt. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med heptan, heptan:etylacetat=5:l for å oppnå tittelforbindelsen (6,3 g, utbytte: 98,2 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,70-1,79(2H, m), 2,20-2,29(4H, m), 3,44-3,50(lH, m), 3,64-3,69(2H, m), 3,92(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,58(2H, s), 7,27-7,39(5H, m).
9e: 5,9-dioksaspiro[3,5]nonan-7-ol
Formel 80
Til 269 ml av en metanoloppløsning av 7-(benzyloksy)-5,9-dioksaspiro[3,5]nonan (6,3 g, 26,9 mmol) fra trinn 9d, ble det satt 630 mg 20 % palladiumhydroksid og det hele ble omrørt i 13 timer under en hydrogenatmosfære. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert for å gi et urent produkt. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel, og eluert med heptan, heptan: etylacetat=5:l for å oppnå tittelforbindelsen (3,42 g, utbytte: 88,2 %) som en fargeløs olje.
*H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,72-1,82(2H, m), 2,21-2,31(4H, m), 2,71-2,88(1H, br), 3,50-3,56(lH, m), 3,71-3,76(2H, m), 3,93-3,98(2H, m).
9f: 4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-2,3-dimetylpyridin 1 -oksid Formel 81
XP
o
Til 30 ml av en dimetylformamidoppløsning av 5,9-dioksaspiro[3,5]nonan-7-ol (1,68 g, 11,7 mmol) fra trinn 9e, ble det ved romtemperatur satt natriumhydrid i olje (587 mg, 13,5 mmol med et innhold ansett som 55 %). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. Etter at 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,84 g, 11,7 mmol) var tilsatt, ble blandingen omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 30 ml dimetylsulfoksid ble tilsatt og det hele omrørt ved 80 °C. Etter 12 timer, ble natriumhydrid i olje (587 mg, 13,5 mmol med et innhold ansett som 55 %) satt til reaksjonsblandingen og det hele omrørt ved 80 °C. Etter en time, ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat, etylacetat: metanol=9:l, for å oppnå tittelforbindelsen (2,00 g, utbytte: 64,4 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,76-1,82(2H, m), 2,24(3H, s), 2,27-2,32(4H, m), 2,54(3H, s), 3,85(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,07(2H, dd, J=3, 12Hz), 4,24-4,30(lH, m), 6,62(1H, d, J=7Hz), 8,16(1H, d, J=7Hz).
9g: (4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol Formel 82
4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (1,25 g, 4,71 mmol) fra trinn 9f ble blandet med eddiksyreanhydrid (4,45 ml, 47,1 mmol). Etter at blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time, ble den avkjølt til 0 °C. Etter at trietylamin (656 ul, 4,71 mmol) var tilsatt, ble blandingen omrørt i én time og omrørt i ved romtemperatur i ytterligere én time. Etter omrøring ved 50 °C i 2 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi over NH-silikagel, og eluert med etylacetat:heptan=l:3. Til det oppnådde produkt ble det satt 30 ml metanol og en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning (2,24 ml, 11,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å justere pH-verdien av oppløsningen til omtrent 9 og den ble så konsentrert. Den resulterende rest ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Organiske sjikt ble kombinert, vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (630 mg, utbytte: 49,6 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 1,77-1,85(2H, m), 2,08(3H, s), 2,26-2,35(4H, m), 3,85(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,11(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,38-4,44(lH, m), 4,68(2H, s), 6,72(1H, d, J=6Hz), 8,31(1H, d, J=6Hz).
9h: 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol
Formel 83
20 ml av en tetrahydrofuranoppløsning av (4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (630 mg, 2,37 mmol) fra trinn 9g og trietylamin (0,66 ml, 4,74 mmol) ble omrørt ved -10 °C. Etter 10 minutter ble metansulfonyl klorid (275 ul, 3,56 mmol) tilsatt ved samme temperatur og den resulterende blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det helt, en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat 2 ganger og organiske sjikt ble kombinert, vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. 30 ml Diklormetan ble satt til resten for å danne en oppløsning, og deretter ble 2-mercaptobenzimidazol (354 mg, 2,36 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Videre ble det tilsatt trietylamin (0,493 ml, 3,54 mmol) og til slutt ble metanol tilsatt inntil 2-mercaptobenzimidazol var oppløst. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble NH-silikagel satt til reaksjonsblandingen, som så ble konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat=l:l, etylacetat for å gi tittelforbindelsen (690 mg, utbytte: 73,6 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,61-1,70(2H, m), 2,13-2,25(4H, m), 2,22(3H, s),3,77(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,02(2H, dd, J=2, 12Hz), 4,44-4,48(lH, m), 4,68(2H, s), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,07-7,13(2H, m), 7,37-7,50(2H, m), 8,21(1H, d, J=6Hz).
9i: 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol
Formel 84
Til en oppløsning av 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (290 mg, 0,73 mmol) fra trinn 9h, i 30 ml toluen : 3 ml metanol ble det ved -70 °C under nitrogen, satt en toluen: metanol (10: l)-oppløsning av 3-klorperbenzosyre (174 mg, 0,65 mmol med et innhold ansett som 65 %). Etter at blandingen ble omrørt ved -50 °C i én time, ble en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt. Etter at blandingen var varmet opp til romtemperatur, ble den ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Organiske sjikt ble kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel- kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat, etylacetat:metanol=9:l. Fraksjonen inneholdende tittelforbindelsen ble samlet ved bruk av etylacetat og konsentrert. Etter at dietyleter var satt til resten, ble oppløsningsmiddelet destillert av for å gi tittelforbindelsen (230 mg, utbytte: 76,2 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,15(3H, s), 2,12-2,25(4H, m), 3,73-3,81(2H, m), 3,98-4,06(2H, m), 4,44-4,49(lH, m), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d, J=14Hz), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,25-7,32(2H, m), 7,56-7,70(2H, m), 8,19(1H, d, J=6Hz).
9j: 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 85
Til 20 ml av en etanoloppløsning av 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (230 mg, 0,56 mmol) fra trinn 9i, ble det ved romtemperatur satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (0,56 ml, 0,56 mmol). Blandingen ble omrørt i én time og så konsentrert. Etter at resten var blitt underkastet azeotropdestillasjon med etanol 2 ganger, ble den suspendert med dietyleter, det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi tittelforbindelsen (190 mg, utbytte: 91 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,13-2,27(4H, m), 2,22(3H, s), 3,74-3,81(2H, m), 3,99-4,06(2H, m), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,42-4,50 (1H, m), 4,85(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,88 (2H, m), 6,94(1H, d, J=6Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).
Eksempel 10
2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 86
1 Oa: 1,5,9-trioksaspiro [5,5 ] undec-3 -ylm etanol
Formel 87
En blanding av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol (3,3 g, 31,1 mmol), tetrahydro-4H-pyran-4-on (3,12 g, 31,2 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (268 mg, 1,41 mmol) og 68,3 ml benzen ble brakt til tilbakeløp i en rundkolbe utstyrt med et kjølerør og Dean-Stark-felle i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble 1 ml trietylamin satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi over 200 g silikagel og eluert med heptan, heptan:etylacetat=l:l, 1:3) for å gi tittelforbindelsen (3,80 g, utbytte: 64,9 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,67-1,82(5H, m), 3,35-3,42(2H, m), 3,49-3,57(4H, m), 3,65(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,86(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,56(1H, t, J=5Hz).
1 Ob: 2,3-dimetyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin 1 -oksid Formel 88
Til 30 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetanol (3,80 g, 20,2 mmol) fra trinn 10a, ble det ved romtemperatur satt natriumhydrid i olje (770 mg, 19,3 mmol med et innhold ansett som 60 %). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (2,6 g, 16,5 mmol) og det hele ble omrørt ved 60 °C i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjons blandingen konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi over 200 g NH-silikagel og eluert med heptan, heptan:etylacetat=l:l, 1:3, etylacetat, etylacetat:metanol=l0:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,38 g, utbytte: 66,2 %) som en blekgul gummi.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,78(2H, t, J=5Hz), 1,85(2H, t, J=5Hz), 2,07-2,20(1H, m), 2,13(3H, s), 2,35(3H, s), 3,52-3,60(4H, m), 3,80(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,04(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz), 6,97(1H, d, J=7Hz), 8,08(1H, d, J=7Hz).
10c: (3 -metyl-4-( 1,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metanol Formel 89
2,3-dimetyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin 1-oksid (3,31 g, 10,7 mmol) fra trinn 10b ble blandet med eddiksyreanhydrid (30 ml, 331 mmol). Blandingen ble omrørt ved 85 °C i 1 time og 55 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Til resten ble det satt 50 ml metanol og en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning (30 ml, 150 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble separert mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket 2 ganger med en IN vandig natriumhydroksidoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,97 g, utbytte: 59,5 %) som en brun olje.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,78(2H, t, J=5Hz), 1,85(2H, t, J=5Hz), 2,09-2,20(1H, m), 2,12(3H, s), 3,50-3,62(4H, m), 3,82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,14(2H, d, J=7Hz), 4,53(2H, d, J=6Hz), 4,99(1H, t, J=6Hz), 6,97(1H, d, J=6Hz), 8,24(1H, d, J=6Hz).
1 Od: 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 90
Til en oppløsning av (3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metanol (1,26 g, 4,07 mmol) fra trinn (10c) og trietylamin (1,13 ml, 8,14 mmol) i 20 ml dehydratisert diklormetan ble det satt metansulfonyl klorid (473 ul, 6,11 mmol) dråpevis ved 1 °C til 4 °C i 20 minutter under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 40 minutter under de samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. Organiske sjikt ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble blandet med 2-mercaptobenzimidazol (595 mg, 3,96 mmol). Blandingen ble omrørt in 15 ml metanol ved romtemperatur i 17 timer og 45 minutter. 10 g NH-silikagel ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen så konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi over 15 g silikagel og eluert med heptan:etylacetat=50:50, 25:75, etylacetat, etylacetat:metanol=l0:1 for å gi en blanding av tittelforbindelsen og 2-mercaptobenzimidazol. Blandingen ble ytterligere renset ved silikagel-kolonnekromatografi over 15 g silikagel og eluert med heptan:etylacetat=50:50, 25:75, etylacetat, etylacetat:metanol=10:l). Den oppnådde oljen ble suspendert i heksan og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (994 mg, utbytte: 56,8 %) som et fargeløst skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,78(2H, t, J=5Hz), 1,85(2H, t, J=5Hz), 2,10-2,20(1H, m), 2,22(3H, s), 3,52-3,60(4H, m), 3,82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,15(2H, d, J=7Hz), 4,70(2H, s), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,09-7,16(2H, m), 7,38-7,53(2H, br), 8,25(1H, d, J=6Hz), 12,62(1H br s).
1 Oe: 2-(((3-metyl-4-(l ,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 91
Til en oppløsning av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (974 mg, 2,21 mmol) fra trinn 1 Od, i 30 ml toluen : 3 ml metanol ble det dråpevis i -65 °C og i 5 min under nitrogen, satt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (528 mg, 1,99 mmol med et innhold ansett som 65 %) i 1 ml toluen : 1 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 55 minutter under de samme betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 20 g NH-silikagel: og eluert med diklormetan, diklormetan:metanol = 10:1. Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert. Etter at dietyl eter ble satt til resten, ble oppløsingsmidlet destillert av for å oppnå tittelforbindelsen (725 mg, utbytte: 71,7 %) som et blekt grått faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,78(2H, t, J=5Hz), 1,85(2H, t, J=5Hz), 2,05-2,21(1H, m), 2,14(3H, s), 3,48-3,62(4H, m), 3,81(2H, dd, J=6, 12Hz), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,15(2H, d, J=7Hz), 4,71(1H, d, J=14Hz), 4,80(1H, d, J=14Hz), 6,99(1H, d, J=6Hz), 7,26-7,36(2H, m), 7,58-7,72(2H, br), 8,23(1H, d, J=6Hz).
10f: 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 92
Til en 15 ml etanoloppløsning av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (708 mg, 1,55 mmol) fra trinn 10e, ble det ved romtemperatur satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (1,54 ml, 1,55 mmol da konsentrasjonen ble betraktet som 1,004 M) og blandingen ble konsentrert. Resten ble underkastet azeotropisk destillasjon med etanol 2 ganger. Etter at resten av suspendert med dietyleter, behandlet med ultralyd og satt hen, ble supernatanten fjernet. Denne vaskeprosessen ble gjentatt ytterligere 2 ganger. Resten ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (635 mg, utbytte: 85,4 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,79(2H, t, J=5Hz), 1,85(2H, t, J=5Hz), 2,10-2,23(1H, m), 2,19(3H, s), 3,50-3,62(4H, m), 3,78-3,87(2H, m), 4,05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,14(2H, d, J=7Hz), 4,40(1H, d, J=13Hz), 4,78(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,90(2H, m), 6,96(1H, d, J=6Hz), 7,42-7,48(2H, m), 8,29(1H, d, J=6Hz).
Eksempel 11
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 93
lia: (2,2-dimetyl-1,3-dioksan-5-yl)metanol
Formel 94
En blanding av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol (4,09 g, 38,5 mmol), aceton (130 ml, 1768 mmol) og 70 % perklorsyre (1,37 g, 9,55 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Etter at pH-verdien av reaksjonsblandingen ble justert med konsentrert vandig ammoniakk til 9, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 100 g silikagel og eluert med heptan, heptan:etylacetat =1:3) for å oppnå tittelforbindelsen (4,83 g, utbytte: 85,8 %) som en fargeløs olje.
<J>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,29(3H, s), 1,30(3H, s), 1,64-1,74(1H, m), 3,35-3,41(2H, m), 3,61(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,54(1H, t, J=5Hz).
11b: 2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid
Formel 95
Til 150 med mer av en oppløsning av 2,3,5-collidine (11,0 g, 90,8 mmol) i dehydratisert diklormetan ble det satt 3-klorperbenzosyre (24,8 g, 93,4 mmol med et innhold ansett som 65 %) ved 1 °C i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt mens temperaturen gradvis ble hevet til romtemperatur i 13,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble resten renset ved silikagel kolonnekromatografi over 200 g NH-silikagel og eluert med heptan, heptan:etylacetat = 50:50, etylacetat, etylacetat:metanol = 20:1) for å oppnå et urent produkt av tittelforbindelsen som en blek gul olje. Etter at det urene produkt var fortynnet med etylacetat og en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, ble blandingen konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 300 g NH-silikagel, eluert med heptan, heptan: etylacetat = 50:50, etylacetat, etylacetat:metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (11,0 g, utbytte: 88,3 %) som et hvitt faststoff.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,15(3H, s), 2,23(3H, s), 2,27(3H, s), 6,97(1H, s), 7,99(1H, s).
lic: 2,3,5-trimetyl-4-nitropyridin 1-oksid
Formel 96
2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid (11,0 g, 80,2 mmol) fra trinn 1 lb, ble blandet med svovelsyre (34,1 g, 348 mmol). Etter at rykende salpetersyre (5,50 ml, 133 mmol) dråpevis ble tilsatt denne blandingen ved romtemperatur, ble blandingen omrørt ved 80 °C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter helt i is. Den oppnådde vandige oppløsningen ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Organiske sjikt ble kombinert og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (13,6 g, utbytte: 93,1 %) som et gult fast stoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 2,36(3H, s), 8,35(1H, s).
Ild: 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid
Formel 97
2,3,5-trimetyl-4-nitropyridin 1-oksid (13,4 g, 73,6 mmol) fra trinn lic, ble satt til acetylklorid (80 ml, 1,125 mmol) ved -30 °C i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -30 °C til romtemperatur i 4 timer og 20 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble resten underkastet silikagel kolonnekromatografi over 300 g NH-silikagel og eluert med heptan, heptan:etylacetat = 50:50, etylacetat, etylacetat:metanol = 10:1) for å oppnå fraksjoner inneholdende et rent produkt av tittelforbindelsen og fraksjoner inneholdende et urent produkt av tittelforbindelsen.
Fraksjonene inneholdende et urent produkt av tittelforbindelsen ble konsentrert. Resten ble suspendert i etylacetat og det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat og dietyleter for å gi tittelforbindelsen (Lot A, 1,58 g) som et hvitt faststoff. Filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i kloroform og vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble suspendert i dietyleter. Det resulterende presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (Lot B, 2,69 g) som et blekbrunt fast stoff.
Fraksjonene inneholdende et rent produkt av tittelforbindelsen ble konsentrert. Resten ble oppløst i kloroform, vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (Lot C, 6,56 g) som et hvitaktig fast stoff.
Utbyttet av de oppnådde tittelforbindelser av de 3 lotter, var til sammen 85,7 %.
Lot A:<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,24(3H, s), 2,35(3H, s), 2,39(3H, s), 8,25(1H, s),
Lot B:<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 2,24(3H, s), 2,35(3H, s), 2,39(3H, s), 8,25(1H, s),
Lot C:<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 2,24(3H, s), 2,35(3H, s), 2,39(3H, s), 8,25(1H, s),
1 le: 4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid
Formel 98
Til 50 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av (2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metanol (4,78 g, 32,7 mmol) fra trinn lia, ble det ved romtemperatur satt natriumhydrid i olje (1,26 g, 31,5 mmol med et innhold ansett som 60 %). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter i en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid (Lot C, 4,50 g, 26,2 mmol) fra trinn 1 ld og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 8 timer og 10 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 300 g NH-silikagel og eluert med heptan, heptan: etylacetat =1:1, 1:3, etylacetat, etylacetat:metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,06 g, utbytte: 68,6 %) som en gul olje.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,13(lH, m), 2,14(3H, s), 2,17(3H, s), 2,31(3H, s), 3,77-3,86(4H, m), 4,01(2H, dd, J=4, 12Hz), 8,07(1H, s).
llf: (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol Formel 99
4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid (5,06 g, 18 mmol) fra trinn lie, ble blandet med eddiksyreanhydrid (50 ml, 529 mmol) og blandingen ble omrørt ved 85 °C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. 50 ml metanol og 5N vandig natriumhydroksidopp-løsning (50 ml, 250 mmol) ble satt til resten og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten separert mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket 2 ganger med en IN vandig
natriumhydroksidoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (3,02 g, utbytte: 59,6 %) som en brun olje.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(6H, s), 3,82(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,86(2H, d, J=8Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,51(2H, d, J=6Hz), 4,98(1H, t, J=6Hz), 8,16(1H, s).
1 lg: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l ,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 100
115 ml av en tetrahydrofuranoppløsning av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol (504 mg, 1,79 mmol) fra trinn 1 lf og trietylamin (500 ul, 3,58 mmol), ble det satt metansulfonylklorid (208 ul, 2,69 mmol) dråpevis ved 1 °C til 3 °C i 15 minutter i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og 25 minutter under de samme betingelser. Etter at 2-mercaptobenzimidazol (271 mg, 1,8 mmol) var tilsatt ble blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer og 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble separert mellom etylacetat og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 30 g silikagel og eluert med heptan:etylacetat = 42:58, 22:78, etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (442 mg, utbytte: 59,7 %) som et fargeløst skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,87(2H, d, J=7Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,69(2H, s), 7,09-7,16(2H, m), 7,41-7,50(2H, m), 8,18(1H, s).
1 lh: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l ,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 101
Til en oppløsning av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (424 mg, 1,03 mmol) fra trinn 1 lg, 20 ml toluen, 2 ml metanol ble det i -65 °C og i løpet av 5 minutter i en nitrogenatmosfære dråpevis satt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (246 mg, 0,927 mmol med et innhold ansett som 65 %) i 1 ml toluen, 1 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 45 minutter under de samme betingelser. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 20 g NH-silikagel og eluert med diklormetan, diklormetan:metanol = 10:1). Fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert. Til resten ble det satt dietyleter. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (274 mg, utbytte: 61,9 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s), 2,02-2,13(lH, m), 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 3,74-3,84(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 7,26-7,33(2H, m), 7,60-7,70(2H, m), 8,18(1H, s).
Ili: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 102
Til 10 ml av en etanoloppløsning av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (274 mg, 0,638 mmol) fra trinn 1 lh, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (635 ul, 0,638 mmol der konsentrasjonen ble ansett som 1,004 M) ved romtemperatur og blandingen ble konsentrert. Resten ble underkastet azeotropisk destillasjon med etanol to ganger. Etter at resten ble suspendert i dietyleter, ble blandingen ultralydbehandlet og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (260 mg, utbytte: 90,3 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,03-2,14(lH, m), 2,20(3H, s), 2,21(3H, s), 3,76-3,87(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4,39(1H, d, J=13Hz), 4,75(1H, d, J=13Hz), 6,81-6,91(2H, m), 7,40-7,48(2H, m), 8,23(1H, s).
Eksempel 12
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 103
12a: 4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid Formel 104
Til 30 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av (2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metanol (3,27 g, 22,4 mmol) separat oppnådd på samme måte som i trinn 1 la, i eksempel 11, ble det satt natriumhydrid i olje (837 mg, 20,9 mmol med et innhold ansett som 60 %) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter i en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (3,03 g, 19,2 mmol) og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 3 timer og 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 250 g NH-silikagel og eluert med etylacetat, etylacetat:metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,84 g, utbytte: 74,8 %) som et blekt brunt fast stoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,31(3H, s), 1,35(3H, s), 2,00-2,12(lH, m), 2,12(3H, s), 2,33 (3H, s), 3,74(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,97(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,08(2H, d, J=7Hz), 6,94(1H, d, J=7Hz), 8,05(1H, d, J=7Hz).
12b: (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol Formel 105
4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (3,84 g, 14,4 mmol) fra trinn 12a ble blandet med eddiksyreanhydrid (50 ml, 530 mmol). Blandingen ble omrørt ved 85°C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. Til resten ble det satt 50 ml metanol og en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning (20 ml, 100 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en IN vandig natriumhydroksidoppløsning to ganger, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (2,97 g, utbytte: 77,2 %) som et brunt fast stoff.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s), 2,03-2,14(lH, m), 2,10(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,10(2H, d, J=7Hz), 4,51(2H, d, J=5Hz), 4,97(1H, t, J=5Hz), 6,95(1H, d, J=6Hz), 8,22(1H, d, J=6Hz).
12c: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 106
Til en oppløsning av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (1,03 g, 3,85 mmol) fra trinn 12b og trietylamin (1,07 ml, 7,7 mmol), i 20 ml dehydratisert diklormetan ble det satt metansulfonyl klorid (447 ul, 5,78 mmol), dråpevis ved en temperatur på 1 °C til 4 °C i 10 minutter under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i én time og 25 minutter under de samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. Organiske sjikt ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble blandet med 2-mercaptobenzimidazol (586 mg, 3,9 mmol) og blandingen ble omrørt i 20 ml metanol ved romtemperatur i 2 timer og 40 minutter. 15 g NH-silikagel ble satt til reaksjonsblandingen, som så ble konsentrert. Resten ble underkastet silikagel kolonnekromatografi over 20 g NH-silikagel og eluert med heptan:etylacetat =1:1,1:3, etylacetat, for å oppnå en blanding av tittelforbindelsen og 2-mercaptobenzimidazol. Blandingen ble ytterligere renset ved silikagel kolonnekromatografi over 30 g silikagel og eluert med heptan:etylacetat = 50:50, 25:75, etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (771 mg, utbytte: 50,1 %) som et fargeløst skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s), 2,03-2,15(lH, m), 2,20(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz), 4,68(2H, s), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,06-7,14(2H, m), 7,35-7,51(2H, br), 8,23(1H, d, J=6Hz), 12,60 (1H, br s).
12d: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 107
Til en oppløsning av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-l H-benzimidazol (766 mg, 1,92 mmol) fra trinn 12c, i 45 ml toluen : 5 ml metanol, ble det satt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (459 mg, 1,73 mmol med et innhold ansett som 65 %) i 0,5 toluen : 0,5 ml metanol, dråpevis ved -65 °C i 5 minutter i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i én time og 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det vandige sjikt ble ekstrahert i etylacetat og kloroform tre ganger. Organiske sjikt ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 30 g NH-silikagel og eluert med diklormetan, diklormetan:metanol = 20:1). Fraksjonene innholdende tittelforbindelsen ble samlet opp, konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (688 mg, utbytte: 86,2 %) som et lysebrunt skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,31(3H, s), 1,34(3H, s), 2,03-2,12(lH, m), 2,12(3H, s), 3,75(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,11 (2H, d, J=7Hz), 4,69(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d, J=14Hz), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,24-7,34(2H, m), 7,57-7,70(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
12e: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 108
Til 10 ml av en etanoloppløsning av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (688 mg, 1,66 mmol) fra trinn 12d, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (1,65 ml, 1,66 mmol hvor konsentrasjonen ble ansett 1,004 M) ved romtemperatur og blandingen ble konsentrert. Resten ble underkastet azeotropisk destillasjon med etanol to ganger. Etter at resten ble suspendert i dietyleter, ble blandingen behandlet med ultralyd og satt hen. Deretter ble supernatanten fjernet. Denne vaskeprosessen ble gjentatt ytterligere to ganger og resten ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (701 mg, utbytte: 96,5 %) som et hvitt faststoff.
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,32(3H, s), 1,34(3H, s), 2,04-2,13(lH, m), 2,17(3H, s), 3,72-3,81(2H, m), 3,98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,10(2H, d, J=7Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz), 4,76(1H, d, J=13Hz), 6,80-6,89(2H, m), 6,94(1H, d, J=5Hz), 7,39-7,47(2H, m), 8,28(1H, d, J=5Hz).
Eksempel 13
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 109
13a: 5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetanol
Formel 110
En blanding av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol (5,58 g, 52,6 mmol), syklobutanon (3,69 g, 52,6 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (550 mg, 2,89 mmol) og 92,9 ml benzen ble brakt til tilbakeløp i en rundkolbe utstyrt med et kjølerør og en Dean-Stark felle i 8 timer og 35 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble 1 ml trietylamin satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 300 g silikagel og eluert med heptan, heptan:etylacetat =1:1). Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert. Resten ble oppløst i dietyleter og deretter ble blandingen konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (6,08 g, utbytte: 73,1 %) som en blek gul olje.
<J>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,58-1,68(2H, m), 1,68-1,77(1H, m), 2,07-2,16(4H, m), 3,32-3,39(2H, m), 3,52(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,78(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,56(1H, t, J=5Hz).
13b: 4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid Formel 111
Til 20 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av 5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetanol (2,20 g, 13,9 mmol) fra trinn 13a, ble det satt natriumhydrid i olje (524 mg, 13,1 mmol med et innhold ansett som 60 %) i romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter i en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid (Lot C, 1,94 g, 11,3 mmol) fra trinn 1 ld i eksempel 11 og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 timer og 50 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 100 g NH-silikagel og eluert med heptan, heptan: etylacetat = 1:1, etylacetat, etylacetat: metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,97 g, utbytte: 59,4 %) som en brun olje.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,60-1,71(2H, m), 2,07-2,22(5H, m), 2,12(3H, s), 2,16(3H, s), 2,30(3H, s), 3,74(2H, dd, J=7, 12Hz), 3,78(2H, d, J=7Hz), 3,94(2H, dd, J=4, 12Hz), 8,05(1H, s).
13c: (4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol Formel 112
4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid (1,97 g, 6,72 mmol) fra trinn 13b ble blandet med eddiksyreanhydrid (20 ml, 212 mmol). Blandingen ble omrørt ved 85 °C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. Til resten ble det satt 20 ml metanol og en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning (20 ml, 100 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en 2N vandig natriumhydroksidoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (1,69 g, utbytte: 85,7 %) som en brun olje.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,08-2,25(5H, m), 2,18(6H, s), 3,75(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,83(2H, d, J=7Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,50(2H, d, J=5Hz), 4,97(1H, t, J=5Hz), 8,14(1H, s).
13d: 2-(((4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 113
Til en oppløsning av (4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol (450 mg, 1,53 mmol) fra trinn 13c og trietylamin (427 ul, 3,06 mmol), i 15 ml dehydratisert diklormetan og 5 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis ved 1 °C to 4 °C i 10 minutter i en nitrogenatmosfære, ble det satt metansulfonylklorid (178 ul, 2,3 mmol). Blandingen ble omrørt for 50 minutter under de samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. Organiske sjikt ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble blandet med 2-mercaptobenzimidazol (235 mg, 1,56 mmol) og blandingen ble omrørt i 20 ml metanol ved romtemperatur i 2 timer og 30 minutter. 15 g NH-silikagel ble satt til reaksjonsblandingen, som så ble konsentrert. Resten ble underkastet silikagel kolonnekromatografi over 30 g silikagel og eluert med heptan:etylacetat = 42:58, 22:78, etylacetat, for å få tittelforbindelsen (507 mg, utbytte: 77,9 %) som et fargeløst skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,60-1,71(2H, m), 2,08-2,22(5H, m), 2,19(3H, s), 2,28(3H, s), 3,76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3,84(2H, d, J=7Hz), 3,95(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,69(2H, s), 7,06-7,19(2H, m), 7,37-7,56(2H, br), 8,18(1H, s), 12,60(1H, br s).
13e: 2-(((4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 114
Til en oppløsning av 2-(((4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-l H-benzimidazol (499 mg, 1,17 mmol) fra trinn 13 d, i 20 ml toluen, 2 ml metanol, blir det dråpevis i -65 °C i løpet av 5 minutter i en nitrogenatmosfære, tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (280 mg, 1,05 mmol med et innhold ansett som 65 %) i 1 ml toluen: 1 ml metanol. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser for 55 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 20 g NH-silikagel og eluert med diklormetan, diklormetan:metanol = 20:1. Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat, og konsentrert. Til resten ble det satt dietyleter og deretter ble blandingen konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (445 mg, utbytte: 86,1 %) som et fargeløst skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,60-1,70(2H, m), 2,06-2,23(5H, m), 2,14(3H, s), 2,18(3H, s), 3,67-3,82(4H, m), 3,93(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,78(1H, d, J=14Hz), 7,25-7,34(2H, m), 7,58-7,70(2H, m), 8,18(1H, s).
13f: 2-(((4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 115
Til 10 ml av en etanoloppløsning av 2-(((4-(5,9-dioksasprio[3,5]non-7-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-l H-benzimidazol (445 mg, 1,01 mmol) fra trinn 13e, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (1,01 ml, 1,01 mmol hvor konsentrasjonen ble ansett som 1,004 M) ved romtemperatur og blandingen ble konsentrert. Resten ble underkastet azeotropisk destillasjon med etanol to ganger. Etter at resten var suspendert med dietyleter, ble blandingen behandlet med ultralyd og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (420 mg, utbytte: 89,7 %) som et hvitt faststoff.
*H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,58-1,70(2H, m), 2,07-2,25(5H, m), 2,19(6H, s), 3,68-3,82(4H, m), 3,94(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,34-4,41(lH, m), 4,70-4,77(lH, m), 6,82-6,89(2H, m), 7,41-7,47(2H, m), 8,22(1H, s).
Eksempel 14
2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-1,3 -dioxolan-4-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 116
14a: 4-(((4R)-2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1 -oksid Formel 117
Til 48 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av ((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metanol (4,87 g, 39,7 mmol), ble det satt natriumhydrid i olje (1,73 g, 39,6 mmol med et innhold ansett som 55 %) i romtemperatur. Til blandingen ble det satt 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (4,8 g, 30,5 mmol), blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel, eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (10,5 g, utbytte: 136 %) som en gul olje.
*H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,40(3H, s), 1,45(3H, s), 2,21(3H, s), 2,54(3H, s), 3,93(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,01(1H, dd, J=5, 10Hz), 4,07(1H, dd, J=5, 10Hz), 4,17(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,48(1H, quint, J=6Hz), 6,65(1H, d, J=8Hz), 8,15(1H, d, J=8Hz).
14b: (4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol Formel 118
4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (10,5 g, 41,5 mmol) fra trinn 14a, ble blandet med 20 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i én time. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det satt 40 ml metanol og 20 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten fordelt mellom en mettet salt-oppløsning og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (3,77 g, utbytte: 41,9 %) som en gul olje.
1H NMR(400MHz, CDC13)8ppm; 1,41(3H, s), 1,46(3H, s), 2,05(3H, s), 3,95(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,03(1H, dd, J=5, 10Hz), 4,11(1H, dd, J=5, 10Hz), 4,18(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,49(1H, quint, J=6Hz), 4,65(2H, s), 4,84(1H, bs), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 8,29(1H, d, J=8Hz).
14c: 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 119
Til en oppløsning av (4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (3,77 g, 14,9 mmol) fra trinn 14b og trietylamin (4,15 ml, 29,8 mmol), i 50 ml dehydratisert tetrahydrofuran ble det dråpevis under isavkjøling i en nitrogenatmosfære, satt metansulfonylklorid (1,73 ml, 22,4 mmol) blandingen ble omrørt i 1,5 timer under de samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet destillert av. Fra den oppnådde rest, (3,8 g, utbytte av et urent produkt: 77 %), blir en del på 1,2 g (3,62 mmol) hentet og oppløst i 20 ml etanol og 2-mercaptobenzimidazol (598 mg, 3,98 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel, og eluert med heptan:etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (580 mg, utbytte: 41,6 %) som et lysegult skum.
*H NMR(400MHz, CD3OD)8ppm; 1,37(3H, s), 1,39(3H, s), 2,33(3H, s), 3,94(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,19(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,32(1H, dd, J=5, 11Hz), 4,40(1H, dd, J=4, 11Hz), 4,52-4,60(lH, m), 4,75(2H, s), 7,25(2H, dd, J=3, 6Hz), 7,39(1H, d, J=8Hz), 7,53(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,47(1H, d, J=8Hz).
14d: 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 120
Til en 22 ml toluen:metanol (10:l)-oppløsning av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (580 mg, 1,5 mmol) fra trinn 14c, ble det satt 11 ml toluen:metanol 10:1-oppløsning av 3-klorperbenzosyre (353 mg, 1,33 mmol med et innhold ansett som 65 %) ble dråpevis tilsatt ved -50 °C til -60 °C i løpet av 5 minutter i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i disse betingelser i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og det hele ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble konsentrert og resten ble renset med silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel eluert med etylacetat: metanol for å oppnå tittelforbindelsen (330 mg, utbytte: 54,8 %) som et lysegult skum. Denne forbindelsen ble omdannet til et natriumsalt i henhold til operasjonen nedenfor og bekreftet hva struktur angår.
14e: 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 121
Til 6 ml av en etanoloppløsning av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (330 mg, 822 umol) fra trinn 14d, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (822 ul, 822 umol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at blandingen var konsentrert og dietyleter satt til resten, ble blandingen behandlet med ultralyd. Det dannede faststoff ble samlet og filtrert i en nitrogenatmosfære. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (314 mg, utbytte: 90,2 %) som et lysegult faststoff.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,30(3H, s), 1,36(3H, s), 2,19(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,02-4,14(3H, m), 4,37(1H, d, J=14Hz), 4,43(1H, quint, J=6Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,36(1H, d, J=6Hz).
14f: Optisk isomer (kortere retensjonstid) av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 122
Til en blandet oppløsning av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (84 mg, 218 umol) fra trinn 14c, i 0,5 ml dehydratisert toluen og vann (1,73 95,9 umol), ble det satt L(+)-dietyltartrat (32,9 192 umol) og det hele ble omrørt ved 50 °C i 15 minutter i en nitrogenatmosfære. Titanium (IV) isopropoksid (28,3 ul, 95,9 umol) ble satt til reaksjonsblandingen og det hele ble omrørt i ytterligere 1 time. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt på is ble N,N-diisopropyletylamin (33,4 192 umol) tilsatt og cumenhydroperoksid (121 654 umol med et innhold ansett som 80 %) ble dråpevis tilsatt i en nitrogenatmosfære og det hele omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 17 timer. En mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og opp-løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (45 mg, utbytte: 51,4 %) som et lysegult skum. Denne forbindelsen ble konvertert til et natriumsalt i henhold til operasjonen nedenfor og bekreftet hva strukturen angår.
14g: Natriumsalt av en optisk isomer (kortere retensjonstid) av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol
Formel 123
Til en 3 ml etanoloppløsning av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (45 mg, 112 umol) fra trinn 14f, ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (112 ul, 112 umol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at blandingen var konsentrert og dietyleter var tilsatt resten, ble blandingen behandlet med ultralyd. Det genererte faststoff ble samlet ved filtrering i en nitrogenatmosfære. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (22 mg, utbytte: 46,4 %) som et lysegult faststoff.
JH NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,30(3H, s), 1,35(3H, s), 2,19(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,02-4,14(3H, m), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,42(1H, quint, J=5Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8,26(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
Betingelser: CHIRALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elueringsmiddel: heksan: etanol = 4:1 (v/v),
strømningshastighet: 0,3 ml/min,
detektering: UV (254 nm)
Analyseresultater: retensjonstid: 31,6 minutter, diastereomeroverskudd: 92 % de
14h: Optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 124
Til en oppløsning av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (170 mg, 441 umol) fra trinn 14c i 1,0 ml dehydratisert toluen og vann (3,5 ul, 194 umol), ble det satt en D-(-)-dietyltartrat
(66,6 ul, 389 umol) og det hele omrørt ved 50 °C i 15 minutter i en nitrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det satt titanium (IV) isopropoksid (57,3 ul, 194 umol) og det hele omrørt i ytterligere en time. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt på is, ble N,N-diisopropyletylamin (67,6 ul, 389 umol) tilsatt og cumenhydroperoksid (245 ul, 1,32 mmol med et innhold ansett som 80 %) ble dråpevis tilsatt i en nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 17 timer. En mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etter at det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (104 mg, utbytte: 58,7 %) som et lysegult skum. Denne forbindelsen ble konvertert til natriumsalt i henhold til operasjonen denendor og bekreftet hva angår struktur.
14i: Natriumsalt av den optiske isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol
Formel 125
Til en 3 ml etanoloppløsning av den optiske isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-(((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol (104 mg, 259 umol) fra trinn 14h, ble det satt en IN vandig natrium-hydroksidoppløsning (259 ul, 259 umol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at blandingen var konsentrert og dietyleter var satt til resten ble blandingen behandlet med ultralyd. Det genererte faststoff ble samlet ved filtrering i en nitrogenatmosfære. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (99 mg, utbytte: 90 %) som et lysegult faststoff.
*H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,30(3H, s), 1,35(3H, s), 2,19(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4,02-4,14(3H, m), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,42(1H, quint, J=5Hz), 4,79(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,88(2H, m), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
Betingelser: CHIRALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
Elueringsmiddel: heksan:etanol = 4:1 (v/v),
strømningshastighet: 0,3 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultater: retensjonstid: 35,9 minutter, diastereomeroverskudd: 89 % de
Eksempel 15
Et natriumsalt av en optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 126
15a: Optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 127
En suspensjon i 2,8 ml dehydratisert toluen og vann (1,4 ul, 0,0777 mmol) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmol), oppnådd på samme måte som i trinn la til lei Eksempel 1, og D-(-)-dietyltartrat (47 jjj, 0,275 mmol) ble omrørt ved 50 °C i 30 minutter i en nitrogenatmosfære. 1,2 ml dehydratisert toluen ble videre satt til blandingen som ble omrørt i 30 minutter under de samme betingelser. Titanium (IV) isopropoksid (37 ul, 0,125 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandning omrørt i én time under de samme betingelser. Etter avkjøling til romtemperatur ble N,N-diisopropyletylamin (35 0,201 mmol) satt til blandingen, og den resulterende blanding omrørt i 10 minutter under isavkjøling. Etter at cumenhydroperoksid (360 ul, 1,95 mmol med et innhold ansett som 80 %) dråpevis ble tilsatt ved en indre temperatur på 0 °C til 2 °C, i 5 minutter, ble blandingen omrørt ved en indre temperatur på 0 °C til 3 °C i 4 timer. Etter at reaksjonen var avsluttet med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, ble etylacetat og vann tilsatt. Det separerte vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat. Organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann, mettet saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat:metanol = i en gradient 1:0 —» 4:1). Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (203 mg, innhold: 88,9 %, utbytte: 69,4 %) som et lysebrunt skum.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s), 2,13(3H, s), 3,48(2H, d, J=llHz), 3,58(2H, d, J=llHz), 4,08(2H, d, J=4Hz), 4,69(1H, d, J=14Hz), 4,77(1H, d, J=14Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,24-7,32(2H, m), 7,58-7,67(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
Betingelser: CHIRALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elueringsmiddel: heksan: etanol = 4:1 (v/v),
strømningshastighet: 0,6 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultat: retensjonstid: 18,9 minutter, enantiomeroverskudd: 87 % ee
15b: Et natriumsalt av en optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 128
Til 3 ml av en etanoloppløsning av en optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol (200 mg, innhold: 88,9 %, 0,428 mmol) fra trinn 15a, ble det satt IN vandig natriumhydroksidoppløsning (428 ul, 0,428 mmol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 10 minutter under de samme betingelser. Etter at blandingen var konsentrert og etanol var tilsatt til resten ble blandingen underkastet azeotropisk destillasjon og suspendert med dietyleter. Suspensjonen ble behandlet med ultralyd og tillatt henstand. Supernatanten ble fjernet og deretter ble resten tørket for å oppnå tittelforbindelsen (145 mg, 77,4 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,68(3H, s), 1,11(3H, s), 2,17(3H, s), 3,48(2H, d, J=llHz), 3,58(2H, d, J=llHz), 4,06(2H, d, J=4Hz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,80(1H, d, J=13Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
Betingelser kolonne: CHERALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elueringsmiddel: heksan: etanol = 4:1 (v/v),
strømningshastighet: 0,6 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultat: retensjonstid: 18,4 minutter, enantiomeroverskudd: 87,4 % ee Spesifikk dreining: a*5'5 =123,83 (c=0,5,EtOH)
Eksempel 16
Natriumsalt av optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol
Formel 129 16a: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 130 En suspensjon i 4,0 ml dehydratisert toluen og vann (1,4 ul, 0,0777 mmol) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmol) oppnådd på samme måte som i trinnene la til le oi eksempel 1, og L-(+)-dietyltartrat (47 ul, 0,274 mmol) ble omrørt ved 50 °C i 10 minutter i en nitrogenatmosfære. Titanium (IV) isopropoksid (37 ul, 0,125 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i én time under de samme betingelser. Etter avkjøling til romtemperatur ble N,N-diisopropyletylamin (35 ul, 0,201 mmol) satt til blandingen, og den resulterende blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling. Etter at cumenhydroperoksid (360 ul, 1,95 mmol med et innhold ansett som 80 %) var tilsatt dråpevis med en indre temperatur på 0 °C til 2 °C, i 5 minutter, ble blandingen omrørt ved en indre temperatur på 0 °C til 3 °C i 4 timer. Etter at reaksjonen var avsluttet ble en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, etylacetat og vann tilsatt. Det separerte vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Den oppnådde rest ble renset med silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat:metanol = gradient 1:0—»4:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (208 mg, innhold: 90,9 %, utbytte: 72,7 %) som et lett brunt skum.
<J>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s), 2,13(3H, s), 3,48(2H, d, J=llHz), 3,58(2H, d, J=llHz), 4,08(2H, d, J=4Hz), 4,68(1H, d, J=14Hz), 4,77(1H, d, J=14Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,97(1H, d, J=6Hz), 7,22-7,32(2H, m), 7,57-7,68(2H, m), 8,20(1H, d, J=6Hz),
HPLC:
Betingelser: CHIRALCEL OD-H (Fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elueringsmiddel: heksan/etanol = 4:1 (v/v), strømningsgrad: 0,6 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultat: retensjonstid: 15,2 minutter, enantiomeroverskudd: 84,2 % ee
16b: Et natriumsalt av den optiske isomeren (kort retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 131
Til 3 ml av en etanoloppløsning av den optiske isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((5,5-dimetyl-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol (206 mg, innhold: 90,9 %, 0,451 mmol) fra trinn 16a, ble en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (451 ul, 0,451 mmol) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 15 minutter under de samme betingelser. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert og etanol satt til resten, ble blandingen underkastet azeotropisk destillasjon og suspendert med dietyleter. Suspensjonen ble behandlet med ultralyd og tillatt henstand. Supernatanten ble fjernet og deretter ble resten tørket for å oppnå tittelforbindelsen (126 mg, 63,9 % utbytte) som et lysegult faststoff.
*H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 0,69(3H, s), 1,11(3H, s), 2,17(3H, s), 3,48(2H, d, J=llHz), 3,58(2H, d, J=llHz), 4,06(2H, d, J=4Hz), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d, J=13Hz), 4,83(1H, t, J=4Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
Betingelser: CHIRALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elueringsmiddel: heksan: etanol = 4:1 (v/v),
strømningsgrad: 0,6 ml/min,
detektering: UV (254 nm)
Analyseresultat: retensjonstid: 15,8 minutter, enantiomerisk utbytte: 85,0 % ee Spesifikk dreining: aD26'3 = +116,94 (c = 0,5, EtOH)
Eksempel 17
Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro [5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 132
17a: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 133
Til en oppløsning i 1,5 ml dehydratisert toluen og vann (1,47 ul, 81,5 umol) av 2-(((3-metyl-4-( 1,5,9-trioksaspiro [5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol (300 mg, 679 umol) separat oppnådd på samme måte som beskrevet i trinnene 10a til 10d i eksempel 10, L-(+)-dietyltartrat (51,2 ul, 299 umol) satt og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 5 minutter i en nitrogenatmosfære. Titanium (IV) isopropoksid (40,1 ul, 136 umol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere én time. Etter at det hele var avkjølt på is og N,N-diisopropyletylamin (37,8 Hl, 217 umol) var tilsatt, og cumenhydroperoksid (376 2,04 mmol med et innhold ansett som 80 %) var tilsatt dråpevis i en nitrogenatmosfære, ble blandingen omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 5,5 timer. Etter at en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat var tilsatt, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset med silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel og eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (256 mg, utbytte: 82,4 %) som et lysegult skum.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)8ppm; 1,85(2H, t, J=5Hz), 2,01(2H, t, J=5Hz), 2,12-2,21(1H, m), 2,21(3H, s), 3,66-3,78(4H, m), 3,86(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,06-4,24(4H, m), 4,64(1H, d, J=14Hz), 4,83(1H, d, J=14Hz), 6,77(1H, d, J=6Hz), 7,26-7,40(2H, m), 7,50-7,80(2H, br), 8,32(1H, d, J=6Hz).
17b: Et natriumsalt av den optiske isomer (kort retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro [5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 134
Til 10 ml av en etanoloppløsning av den optiske isomeren (kort retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (256 mg, 599 umol) fra trinn 17a, ble det satt en IN vandig natrium-hydroksidoppløsning (559 ul, 559 umol) ved romtemperatur, og det hele deretter omrørt i 30 minutter. Etter at blandingen var konsentrert og dietyleter satt til resten, ble blandingen behandlet med ultralyd. Det genererte faststoff ble samlet ved filtrering i en nitrogenatmosfære. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (147 mg, utbytte: 54,8 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,74-1,86(4H, m), 2,08-2,23(lH, m), 2,18(3H, s), 3,50-3,62(4H, m), 3,76-3,84(2H, m), 4,02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d, J=13Hz), 6,80-6,92(2H, m), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,25(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
Betingelser: CHIRALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elueringsmiddel: heksan: etanol = 4:1 (v/v),
strømningsgrad: 0,6 ml/min,
detektering: UV (254 nm)
Analyseresultater: retensjonstid: 29,6 minutter, enantiomerisk overskudd: 85,8 % ee
Eksempel 18
Natriumsalt av en optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro [5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 135
18a: Optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 136
Til en oppløsning i 1,5 ml dehydratisert toluen og vann (1,35 ul, 74,8 umol) av 2-(((3-metyl-4-( 1,5,9-trioksaspiro [5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol (150 mg, 340 umol), som separat var oppnådd på samme måte som beskrevet i trinnene 10a til 10d i eksempel 10, ble D-(-)-dietyltartrat (51,2 ul, 299 umol) satt og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 5 minutter i en nitrogenatmosfære. Titanium (IV) isopropoksid (44,2 ul, 150 umol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i ytterligere én time. Etter at blandingen var avkjølt på is, ble N,N-diisopropyletylamin (39,1 ul, 224 umol) tilsatt, og cumenhydroperoksid (188 ul, 1,02 mmol med et innhold ansett som 80 %) var tilsatt dråpevis i en nitrogenatmosfære, blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 7 timer. Etter at en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til reaksjonsblandingen, ble den ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel, og eluert med etylacetat: metanol for å oppnå tittelforbindelsen (68 mg, utbytte: 43,7 %) som et lysegult skum.
<*>H NMR(400MHz, CDCl3)5ppm; 1,85(2H, t, J=5Hz), 2,01(2H, t, J=5Hz), 2,12-2,22(1H, m), 2,21(3H, s), 3,66-3,78(4H, m), 3,89(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,06-4,26(4H, m), 4,65(1H, d, J=14Hz), 4,83(1H, d, J=14Hz), 6,79(1H, d, J=6Hz), 7,28-7,42(2H, m), 7,50-7,80(2H, br), 8,33(1H, d, J=6Hz).
18b: Natriumsalt av den optiske isomeren (lang retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro [5,5]undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 137
Til 10 ml etanoloppløsning av den optiske isomer (lang retensjonstid) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (68 mg, 149 umol) fra trinn 18a, ble en IN vandig natrium-hydroksidoppløsning (149 ul, 149 umol) tilsatt ved romtemperatur, og det hele ble omrørt i 30 minutter. Etter at blandingen var konsentrert og dietyleter var satt til resten, ble blandingen behandlet med ultralyd. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering i en nitrogenatmosfære. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (36 mg, utbytte: 54,8 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,77(2H, t, J=6Hz), 1,83(2H, t, J=6Hz), 2,08-2,23(1H, m), 2,17(3H, s), 3,50-3,60(4H, m), 3,76-3,86(2H, m), 4,02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,11(2H, d, J=7Hz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,81(1H, d, J=13Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6,93(1H, d, J=6Hz), 7,42(1H, dd, J=3, 6Hz), 8,26(1H, d, J=6Hz).
HPLC:
Betingelser: CHIRALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elueringsmiddel: heksan:etanol = 4:1 (v/v), strømningsgrad: 0,6 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultater: retensjonstid: 36,7 minutter, enantiomerisk overskudd: 36 % ee
Eksempel 19
Natriumsalt av en optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol
Formel 138 19a: Optisk isomer (lang retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 139 En oppløsning i 2,22 ml dehydratisert toluen og vann (2,3 ul, 0,128 mmol) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (444 mg, 1,07 mmol) separat oppnådd på samme måte som beskrevet i trinnene 1 la til 1 lg i eksempel 11 og D-(-)-dietyltartrat (80,6 ul, 0,471 mmol) ble omrørt ved 50 °C i 10 minutter i en nitrogenatmosfære. Titani (IV) isopropoksid (63,2 Hl, 0,214 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i ytterligere én time under de samme betingelser. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur og N,N-diisopropyletylamin (59,6 ul, 0,342 mmol) var tilsatt, ble den resulterende blandingen avkjølt til 0 °C. Etter at cumenhydroperoksid (611 ul, 3,31 mmol med et innhold ansett som 80 %) var tilsatt dråpevis i 5 minutter ved 0 °C til 2 °C, ble blandingen omrørt ved 0 °C til 7 °C i 3 timer og 35 minutter i en nitrogen atmosfære. Etter at en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til reaksjonsblandingen, ble den ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert, og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 20 g NH-silikagel og eluert med diklormetan, diklormetan:metanol = 20:1. Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (388 mg, utbytte: 84,4 %) som et fargeløst skum.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s), 2,02-2,13(lH, m), 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 3,74-3,85(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 7,26-7,34(2H, m), 7,59-7,70(2H, m), 8,18(1H, s).
HPLC:
Betingelser: CHIRALPAK AD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm), elureringsmiddel: heksan:etanol=l/l (v/v), strømningsgrad: 0,6 ml/min, Detektering: UV (254 nm) Analyseresultater: retensjonstid: 17,8 minutter, enantiomeroverskudd: 94,4 % ee 19b: Natriumsalt av den optiske isomeren (lang retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 140
Til 10 ml av en etanoloppløsning av den optiske isomeren (lang retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (379 mg, 0,882 mmol) fra trinn 19a, ble en IN vandig natrium-hydroksidoppløsning (878 ul, 0,882 mmol der konsentrasjonen ble ansett som 1,004 M) satt ved romtemperatur og blandingen ble konsentrert. Resten ble underkastet azeotropisk destillasjon med etanol. Resten ble suspendert i dietyleter, behandlet med ultralyd, konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (365 mg, utbytte: 91,7 %) som et hvitt faststoff.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,03-2,13(lH, m), 2,20(3H, s), 2,21(3H, s), 3,76-3,88(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz), 4,75(1H, d, J=13Hz), 6,81-6,90(2H, m), 7,40-7,47(2H, m), 8,23(1H, s),
HPLC:
Betingelser: CHIRALPAK AD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elureringsmiddel: heksan:etanol = 1:1 (v/v), strømningsgrad: 0,6 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultater: retensjonstid: 17,0 minutter, enantiomeroverskudd: 94,9 %ee
Spesifikk dreining: aD<27>'<4>=-76,29(c=0,5, EtOH)
Eksempel 20
Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 141
20a: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 142
En oppløsning i 2,96 ml dehydratisert toluen og vann (3,09 ul, 0,172 mmol) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (591 mg, 1,43 mmol) separat oppnådd på samme måte som beskrevet i trinnene 1 la til 1 lg i eksempel 11 og L-(+)-dietyltartrat (108 ul, 0,629 mmol) ble omrørt ved 50 °C i 5 minutter i en nitrogenatmosfære. Titan (TV) isopropoksid (84,4 ul, 0,286 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i én time under de samme betingelser. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur og N,N-diisopropyletylamin (79,7 ul, 0,458 mmol) var tilsatt, ble den resulterende blandingen avkjølt til 0 °C. Etter at cumenhydroperoksid (816 ul, 4,42 mmol med et innhold ansett som 80 %) dråpevis var tilsatt i løpet av 10 minutter ved 0 °C til 1 °C, ble blandingen omrørt i 3 timer og 10 minutter under de samme betingelser. Etter at en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til reaksjonsblandingen, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert, og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over 20 g NH-silikagel og eluert med diklormetan, diklormetan:metanol = 20:1. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (498 mg, utbytte: 81,1 %) som et fargeløst skum.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,32(3H, s), 1,36(3H, s), 2,02-2,12(lH, m), 2,16(3H, s), 2,20(3H, s), 3,74-3,84(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,70(1H, d, J=14Hz), 4,79(1H, d, J=14Hz), 7,26-7,34(2H, m), 7,58-7,70(2H, m), 8,18(1H, s),
HPLC:
Betingelser: CHIRALPAK AD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elureringsmiddel: heksan:etanol = 1:1 (v/v), strømningsgrad: 0,6 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultater: retensjonstid: 14,6 minutter, enantiomeroverskudd: 95,4 % ee
20b: Natriumsalt av den optiske isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 143
Til 10 ml av en etanoloppløsning av den optiske isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (480 mg, 1,12 mmol) fra trinn 20a, ble det satt en IN vandig natrium-hydroksidoppløsning (1,12 ml, 1,12 mmol hvor konsentrasjonen var ansett til å være 1,004 M) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen konsentrert. Resten ble underkastet azeotropisk destillasjon med etanol. Resten ble suspendert i dietyleter, og suspensjonen behandlet med ultralyd og deretter konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (447 mg, utbytte: 88,4 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,03-2,14(lH, m), 2,21(6H, s), 3,76-3,87(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4,39(1H, d, J=13Hz), 4,74(1H, d, J=13Hz), 6,82-6,90(2H, m), 7,40-7,48(2H, m), 8,23(1H, s).
HPLC:
Betingelser: CHIRALPAK AD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 cm<t>x25 cm),
elureringsmiddel: heksan:etanol = 1:1 (v/v), strømningsgrad: 0,6 ml/min,
Detektering: UV (254 nm)
Analyseresultat: retensjonstid: 14,4 minutter, enantiomerisk overskudd: 95,4 % ee
Eksempel 21
2-(((4-(6,10-dioksaspiro[4,5] dec-8-ylmetoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol natriumsalt
Formel 144
21a: 6,10-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetanol
Formel 145
Samme fremgangsmåte som i trinn 9d i eksempel 9 ble gjentatt ved bruk av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol og syklopentanon for å oppnå tittelforbindelsen (2,8 g, utbytte: 87 %) som en gul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,51-l,55(lH, m), 1,62-1,72(4H, m), 1,83-1,94(4H, m), 3,73-3,80(4H, m), 3,99(2H, dd, J=4, 12 Hz).
21b: 2-(((4-(6,10-dioksaspiro [4,5]dec-8-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 146
Samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av 6,10-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetanol fra trinn 21a, for å oppnå tittelforbindelsen (180 mg, totalt utbytte: 8,1 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,52-l,62(4H, m), 1,75-1,86(4H, m), 2,08-2,16(1H, m), 2,17(3H, s), 3,72-3,82(2H, m), 3,92-4,02(2H, m), 4,09(2H, d, J=7 Hz), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 22
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol natriumsalt
Formel 147
Den samme prosedyren som i trinnene 21a og 21b i eksempel 21 ble gjentatt ved bruk av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol og syklobutanon for å oppnå tittelforbindelsen (265 mg, totalt utbytte: 6,2 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,58-l,70(2H, m), 2,06-2,22(5H, m), 2,17(3H, s), 3,66-3,76(2H, m), 3,86-3,96(2H, m), 4,07(2H, d, J=6 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,44(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 23
2-(((4-((2,2-dietyl-1,3-dioksan-5-yl)m^ benzimidazol natriumsalt
Formel 148
23a: (2,2-dietyl-1,3-dioksan-5-yl)metanol
Formel 149
Den samme prosedyren som i trinn 9d i eksempel 9 ble gjentatt ved bruk av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol, og 3-pentanon for å oppnå tittelforbindelsen (1,5 g, utbytte: 46 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm;0,87(3H, t, J=7 Hz), 0,88(3H, t, J=7 Hz), 1,46-1,51(1H, m), 1,70(2H, q, J=7 Hz), 1,78(2H, q, J=7 Hz), 3,70-3,88(4H, m), 3,96-4,10(2H, m).
23b: 2-(((4-((2,2-dietyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 150
Den samme fremgangsmåten som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av (2,2-dietyl-l,3-dioksan-5-yl)metanol fra trinn 23a for å oppnå tittelforbindelsen (164 mg, totalt utbytte: 9,7 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;0,80(6H, t, J=7 Hz), 1,63(2H, q, J=7 Hz), 1,70(2H, q, J=7 Hz), 2,01-2,12(1H, m), 2,18(3H, s), 3,50-3,80(2H, m), 3,94-4,20(2H, m), 4,12(2H, d, J=7 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 24
2-(((3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 151
24a: (1 -metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol
Formel 152
En blanding av pentaerytritol (15 g, 110 mmol), trietyl ortoacetat (20,2 ml, 110 mmol), og p-toluensulfonsyre monohydrat (947 mg, 5,5 mmol) ble omrørt ved 100 °C i 30 minutter. Temperaturen i blandingen ble hevet til 130 °C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt trietylamin (1,53 ml, 11 mmol) og reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og eluert med heptan:etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (8,5 g, utbytte: 48,2 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR (400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,47(3H, s), 3,46(2H, d, J=4 Hz), 4,02(6H, s),
24b: 2,3-dimetyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin 1 - oksid
Formel 153
Til 30 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av (l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol (4,5 g, 28,1 mmol) fra trinn 24a, ble natriumhydrid i olje (1,29 g, 29,5 mmol med et innhold ansett som 55 %) tilsatt ved romtemperatur. Til blandingen ble 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (3,99 g, 25,3 mmol) tilsatt og det hele ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol for å oppnå tittelforbindelsen (7,46 g, utbytte: 81 %) som en gul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,50(3H, s), 2,20(3H, s), 2,54(3H, s), 3,77(2H, s), 4,15(6H, s), 6,53(1H, d, J=6 Hz), 8,14(1H, d, J=6 Hz).
24c: (3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metanol
Formel 154
En blanding av 2,3-dimetyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin l-oksid(6,4 g, 22,8 mmol) fra trinn 24b og 20 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 80 °C i én time. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det satt 30 ml metanol og 10 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og etylacetat satt til resten. Blandingen ble vasket med en mettet saltoppløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Den resulterende rest (faststoff) ble vasket med dietyleter og samlet med filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,5 g, utbytte: 28,7 %) som et gult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,50(3H, s), 2,04(3H, s), 3,80(2H, s), 4,15(6H, s), 4,65(2H, s), 4,77(1H, br s), 6,60(1H, d, J=6 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz).
24d: 2-(((3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 155
Til en 20 ml av en oppløsning av (3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metanol (0,37 g, 1,32 mmol) fra trinn 24c og trietylamin (0,368 ml, 2,64 mmol) i dehydratisert tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt metansulfonyl klorid (153 ul, 1,98 mmol) ved 1 °C til 4 °C i en nitrogenatmosfære. Den resulterende blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 1,5 timer. Deretter ble 2-mercaptobenzimidazol (204 mg, 1,52 mmol) satt til blandingen og det hele omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble resten renset ved silikagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat: metanol for å oppnå tittelforbindelsen (230 mg, utbytte: 40,9 %) som et lysegult skum.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,50(3H, s), 2,27(3H, s), 3,80(2H, s), 4,15(6H, s), 4,38(2H, s), 6,65(1H, d, J=6 Hz), 7,15-7,21(2H, m), 7,36-7,68(2H, m), 8,35(1H, d, J=6 Hz).
24e: 2-(((3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 156
Til 20 ml av en toluen:metanol (10:1) oppløsning av 2-(((3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (230 mg, 556 umol) fra trinn 24d, ble det satt 5 ml toluen:metanol (10:l)oppløsning av 3- klorperbenzosyre (133 mg, 0,5 mmol med et innhold ansett som 65 %) dråpevis og i en nitrogenatmosfære ved -50 °C til -60 °C i 5 minutter og blandingen ble omrørt under disse betingelser i 3,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning som ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi over NH-silikagel, eluert med etylacetat: metanol for å oppnå tittelforbindelsen (143 mg, utbytte: 59,9 %) som et lysegult skum.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,50(3H, s), 2,17(3H, s), 3,76(2H, s), 4,12(6H, s), 4,63(1H, d, J=14 Hz), 4,79(1H, d, J=14 Hz), 6,60(1H, d, J=6 Hz), 7,30-7,38(2H, m), 7,47-7,56(lH, m), 7,76-7,86(lH, m), 8,30(1H, d, J=6 Hz), 11,05(1H, br s).
24f: 2-(((3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 157
Til 5 ml av en etanoloppløsning av 2-(((3-metyl-4-((l-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (143 mg, 333 umol) fra trinn 24e, ble det satt en IN vandig natriumhydroksid-oppløsning (333 ul, 333 umol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 0,5 timer. Blandingen ble konsentrert og resten oppløst i etanol. Deretter ble dietyleter satt til oppløsning og sonikert. Det genererte faststoff ble filtrert i en nitrogenatmosfære og tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (150 mg, utbytte: 100 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, s), 4,35(1H, d, J=15 Hz), 4,82(1H, d, J=15 Hz), 6,82-6,87(3H, m), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 25
2-(((4-(l,5-dioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 158
25a: l,5-dioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetanol
Formel 159
Den samme prosedyre som i trinn la i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol og sykloheksanon for å oppnå tittelforbindelsen (2,26 g, utbytte: 65 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm;l,37-l,46(2H, m), 1,47-1,57(4H, m), 1,68-1,76(2H, m), 1,77-1,90(3H, m), 3,74-3,81 (4H, m), 4,02(2H, dd, J=4, 12 Hz).
25b: 2-(((4-(l,5-dioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 160
Samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av 1,5-dioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetanol fra trinn 25a for å oppnå tittelforbindelsen (125 mg, totalt utbytte: 8,4 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,30-l,48(6H, m), 1,64-1,76(4H, m), 2,06-2,15(1H, m), 2,18(3H, s), 3,73-3,82(2H, m), 3,96-4,03(2H, m), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,44(1H, d, J=13 Hz), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6,90-6,98(3H, m), 7,47(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 26
2-(((4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5-yl)oksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol natriumsalt
Formel 161
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-ol fra trinn 9a for å oppnå tittelforbindelsen (530 mg, total utbytte: 18 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,34(3H, s), 1,40(3H, s), 2,23(3H, s), 3,79(2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,12(2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,46-4,54(lH, m), 4,82(1H, d, J=13 Hz), 6,86-6,94(3H, m), 7,42-7,48(2H, m), 8,23(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 27
2-(((4-(l,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 162
27a: l,4-dioksaspiro[4,5]decan-8-ol
Formel 163
Metoden ifølge eksempel 9a ble gjentatt ved bruk av 1,4-sykloheksanedionmonoetylen ketal for å oppnå tittelforbindelsen (2,6 g, utbytte: 79 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,53-l,71(4H, m), 1,77-1,93(4H, m), 3,75-3,85(lH, m), 3,93-3,96(4H,m).
27b: 2-(((4-( 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol natriumsalt
Formel 164
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av l,4-dioksaspiro[4,5]decan-8-ol fra trinn 27a for å oppnå tittelforbindelsen (230 mg, total utbytte: 7,3 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,57-l,94(8H, m), 2,17(3H, s), 3,87(4H, s), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,62-4,68(lH, m), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,23(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 28
2-(((4-(2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 165
28a: 2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)etanol
Formel 166
Til 30 ml acetoneoppløsning av 2-(hydroksymetyl)butan-l,4-diol (3,4 g, 28,3 mmol) oppnådd i henhold til den metode som er beskrevet i J.Med.Chem.,30(9),1636-1642(1987), ble p-toluensulfonsyremonohydrat (244 mg, 2,83 mmol) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt trietylamin (394 2,83 mmol) og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (1,0 g, utbytte: 22 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,42(6H, s), 1,54-1,62(2H, m), 1,90-2,02(1H, m), 3,58-3,76(4H, m), 3,94(2H, dd, J=4, 12 Hz).
28b: 2-(((4-(2-(2,2-dimetyl-l,3dioksan-5-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 167
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av 2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)etanol fra trinn 28a for å oppnå tittelforbindelsen (58 mg, total utbytte: 2,0 %) som et lysegult faststoff.
<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm;l,28(3H, s), 1,34(3H, s), 1,64-1,72(2H, m), 1,83-1,92(1H, m), 2,16(3H, s), 3,54-3,63(2H, m), 3,83(2H, dd, J=4, 16 Hz), 4,06(2H, t, J=6 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 29
2-(((4-((l-etyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 168
29a: (1 -etyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol
Formel 169
Metoden fra eksempel 24 ble gjentatt ved bruk av trietylorthopropionat (15 g, 110 mmol) for å oppnå tittelforbindelsen (14 g, utbytte: 73 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm;0,96(3H, t, J=7 Hz), 1,71(2H, q, J=7 Hz), 3,47(2H, d, J=4 Hz), 4,02(6H, s).
29b: 2-(((4-((l-etyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 170
Metoden ifølge eksempel 24 ble gjentatt ved bruk av (l-etyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol fra trinn 29a for å oppnå tittelforbindelsen (145 mg, total utbytte: 1,7 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;0,86(3H, t, J=7 Hz), 1,59(2H, q, J=7 Hz), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, s), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,82(1H, d, J=13 Hz), 6,80-6,90(3H, m), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 30
2-(((3-metyl-4-(2-(2-metyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 171
30a: 2-(2-metyl-l,3-dioksan-2-yl)etanol Formel 172
Den samme prosedyre som i trinnene 8a og 8b i eksempel 8, ble gjentatt ved bruk av etylacetoacetat for å oppnå tittelforbindelsen (5,4 g, total utbytte: 49 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,49(3H, s), 1,91(2H, t, J=6 Hz), 1,90-2,40(2H, m), 3,00(1H, t, J=6 Hz), 3,80-4,06(6H, m).
30b: 2-(((3-me1yl-4-(2-(2-me1yl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 173
Den samme prosedyre som i trinnene 8c til 8g i eksempel 8, ble gjentatt ved bruk av 2-(2-metyl-l,3-dioksan-2-yl)etanol fra trinn 30a for å oppnå tittelforbindelsen (113 mg, total utbytte: 2,5 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,39(3H, s), 1,46-1,70(2H, m), 2,12-2,19(2H, m), 2,16(3H, s), 3,76-3,90(4H, m), 4,11(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,82-6,92(2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,24(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 31
2-(((4-(2-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 174
Metoden i henhold til eksempel 28 ble gjentatt ved bruk av syklobutanon for å oppnå tittelforbindelsen (80 mg, total utbytte: 0,8 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,57-l,67(4H, m), 1,86-1,96(1H, m), 2,05-2,18(4H, m), 2,16(3H, s), 3,40-3,50(2H, m), 3,82(2H, dd, J=4, 11 Hz), 4,06(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,85(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 32 2-(((4-(l,3-dioksan-2-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)me1yl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 175
32a: 2-((benzyloksy)metyl)-l,3-dioksan
Formel 176
En blanding av benzyloksyacetaldehyd (3,6 g, 24 mmol), 1,3-propandiol (5,2 ml, 72 mmol), trietylortoformat (4 ml, 24 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (414 mg, 2,45 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt trietylamin (669 4,8 mmol) som så ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (2,9 g, utbytte: 58 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,22(lH, t, J=7 Hz), 2,04-2,20(lH, m), 3,49(2H, d, J=4 Hz), 3,80(2H, dt, J=2, 12 Hz), 4,14(2H, dd, J=5, 11 Hz), 4,59(2H, s), 4,76(1H, t, J=4 Hz), 7,20-7,42(5H, m).
32b: l,3-dioksan-2-ylmetanol
Formel 177
Til en 50 ml metanoloppløsning av 2-((benzyloksy)metyl)-1,3-dioksan (2,9 g, 13,9 mmol) fra trinn 32a, ble det satt 760 mg 10 % palladiumkarbon og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert med celit og vasket med etylacetat. Deretter ble oppløsningsmidlet av filtratet destillert av under redusert trykk for å gi et råprodukt av tittelforbindelsen (860 mg, utbytte: 52,4 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,34-1,44(1H, m), 1,86(1H, t, J=5 Hz), 2,04-2,20(1H, m), 3,60(2H, dd, J=4, 6 Hz), 3,82(2H, dt, J=2, 12 Hz), 4,15(2H, dd, J=5, 11 Hz), 4,66(1H, t, J=5 Hz).
32c: 2-(((4-(l,3-dioksan-2-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 178
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av l,3-dioksan-2-ylmetanol fra trinn 32b for å oppnå tittelforbindelsen (148 mg, totalt utbytte: 10 %) som et lysegult faststoff.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,33-1,42(1H, m), 1,84-1,98(1H, m), 2,16(3H, s), 3,74-3,84(2H, m), 3,98-4,08(4H, m), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 4,92(1H, t, J=4 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 33
2-(((3 -metyl-4-((2-metyl-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol natriumsalt
Formel 179
33a: (2-metyl-l ,3-dioksan-2-yl)metanol
Formel 180
Den samme prosedyre som i trinnene 32a og 32b i eksempel 32 ble gjentatt ved bruk av l-benzyloksy-2-propanone for å oppnå tittelforbindelsen (1,51 g, total utbytte: 37 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,43(3H, s), 1,92-2,20(2H, m), 3,53(2H, d, J=6 Hz), 3,86-4,06(4H, m).
33b: 2-(((3-metyl-4-((2-metyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 181
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av (2-metyl-l,3-dioksan-2-yl)metanol fra trinn 33a for å oppnå tittelforbindelsen (220 mg, total utbytte: 8,6 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,45(3H, s), 1,57-1,67(2H, m), 2,19(3H, s), 3,88(4H, t, J=6 Hz), 4,09(2H, s), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,98(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 34
2-(((3-metyl-4-(2-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 182
34a : 2-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioksan-2-yl)etanol
Formel 183
Den samme prosedyre som i trinnene 8a og 8b i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av etyl acetoacetat, og 2,2-dimetyl-l,3-propandiol for å oppnå tittelforbindelsen (7,3 g, total utbytte: 55 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,81(3H, s), 1,16(3H, s), 1,44(3H, s), 1,93(2H, t, J=6 Hz), 3,06(1H, t, J=6 Hz), 3,42(2H,d, J=12 Hz), 3,68(2H, d, J=12 Hz), 3,82-3,92(2H, m).
34b: 2-(((3-metyl-4-(2-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 184
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av 2-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioksan-2-yl)etanol fra trinn 34a for å oppnå tittelforbindelsen (196 mg, total utbytte: 7,2 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,83(3H, s), 0,94(3H, s), 1,38(3H, s), 2,12-2,20(2H, m), 2,16(3H, s), 3,39(2H, d, J=ll Hz), 3,51(2H, d, J=ll Hz), 4,13(2H, t, J=3
Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,84(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,88(1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 35
2-(((3-metyl-4-(2-(6-metyl-5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 185
35a: 2-(6-metyl-5,7-dioksaspiro[2,5] oct-6-yl)etanol
Formel 186
Den samme prosedyre som i trinnene 8a og 8b i eksempel 8, ble gjentatt ved bruk av etylacetoacetat og l,l-bis(hydroksymetylsyklopropan) for å oppnå tittelforbindelsen (2,9 g, total utbytte: 36 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,38(2H, t, J=6 Hz), 0,62(2H, t, J=6 Hz), 1,54(3H, s), 1,96(2H, t, J=6 Hz), 3,04(1H, t, J=6 Hz), 3,16(2H, d, J=12 Hz), 3,84-3,92(2H, m), 4,20(2H, d, J=12 Hz).
35b: 2-(((3-metyl-4-(2-(6-metyl-5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 187
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6) i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av 2-(6-metyl-5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-yl)etanol fra trinn 35a for å oppnå tittelforbindelsen (163 mg, total utbytte: 5,5 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,34-0,50(4H, m), 1,46(3H, s), 2,18(3H, s), 2,22(2H, t, J=6 Hz), 3,45(2H, d, J=ll Hz), 3,76(2H, d, J=ll Hz), 4,16(2H, t, J=7 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,86(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 36
2-(((4-(2-(2-(metoksymetyl)-1,3 -dioksan-2-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 188
36a: 2-(2-(metoksymetyl)-l,3-dioksan-2-yl)etanol
Formel 189
Den samme prosedyre som i trinnene 8a og 8b i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av metyl 4-metoksyacetoacetat for å oppnå tittelforbindelsen (4,5 g, total utbytte: 34 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,58-1,70(1H, m), 1,80-1,96(1H, m), 2,03(2H, t, J=6 Hz), 2,86(1H, t, J=6 Hz), 3,43(3H, s), 3,62(2H, s), 3,76-3,84(2H, m), 3,90-4,04(4H, m).
36b: 2-(((4-(2-(2-(metoksymetyl)-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 190
Den samme prosedyre som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av 2-(2-(metoksymetyl)-l,3-dioksan-2-yl)etanol fra trinn 36a for å oppnå tittelforbindelsen (304 mg, total utbytte: 7,0 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,50-1,70(2H, m), 2,16(3H, s), 2,20(2H, t, J=7 Hz), 3,29(3H, s), 3,52(2H, s), 3,80-3,90(4H, m), 4,09(2H, t, J=7 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,83(2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,87(1H, d, J=6 Hz), 7,41 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 37
2-(((4-((l-syklopropyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 191
37a: Metyl syklopropancarboksyimidathydroklorid
Formel 192
Til en oppløsning av syklopropankarbonitril (15 g, 224 mmol), 200 ml dietyleter, og 10 ml metanol, ble hydrogenklorid injisert under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter at oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen var destillert av under redusert trykk, ble dietyleter satt til resten og det genererte faststoff samlet ved filtrering under nitrogen atmosfære for å oppnå tittelforbindelsen (29 g, utbytte: 95,5 %) som et lysegult faststoff.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,10-1,24(4H, m), 2,06-2,38(lH, m), 3,99(3H, s), 10,8(1H, br s), 12,1(1H, br s).
37b: (trimetoksymetyl)syklopropan
Formel 193
Til en 75 ml n-heksanoppløsning av metyl syklopropankarboksyimidat hydroklorid (17,4 g, 128 mmol) fra trinn 37a, ble metanol (25,9 ml, 640 mml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 dager. Ammoniumkloridpresipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et urent produkt av tittelforbindelsen (7,5 g, utbytte: 40 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 0,47-0,56(2H, m), 0,58-0,67(2H, m), 0,84-0,94(lH, m), 3,29(9H, s).
37c: (1 -syklopropyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol Formel 194
Den samme prosedyre som i trinn 24a i eksempel 24 ble gjentatt ved bruk av (trimetoksymetyl)syklopropan (9,8 g, 67,2 mmol) fra trinn 37b for å oppnå tittelforbindelsen (11,9 g, utbytte: 95 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 0,42-0,52(2H, m), 0,58-0,68(2H, m), 0,86-0,96(lH, m), 3,46(2H, s), 4,02(6H, s).
37d: 2-(((4-((l-syklopropyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 195
Den samme prosedyre som i trinnene 24b til 24f i eksempel 24 ble gjentatt ved bruk av (l-syklopropyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol fra trinn 37c ovenfor for å oppnå tittelforbindelsen (147 mg, total utbytte: 3,2 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,35-0,54(4H, m), 1,06-1,18(1H, m), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,04(6H, s), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,82-6,94(3H, m),7,44(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 38
2-(((4-((l-syklobutyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 196
38a: (1 -syklobutyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol Formel 197
Den samme prosedyre som i trinnene 37a til 37c i eksempel 37 ble gjentatt ved bruk av syklobutanekarbonitril for å oppnå tittelforbindelsen (15 g, total utbytte: 51 %) som en lysegul olje.
<1>HNMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,70-2,30(7H, m), 3,47(2H, s), 4,03(6H, s).
38b: 2-(((4-((l-syklobutyl-2,6,7-triok^ 2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 198
Den samme prosedyre som i trinnene 24b til 24f i eksempel 24 ble gjentatt ved bruk av (l-syklobutyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]oct-4-yl)metanol fra trinn 38 ovenfor for å oppnå tittelforbindelsen (56 mg, 2,3 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,60-1,86(4H, m), 1,94-2,07(3H, m), 2,19(3H, s), 3,92(2H, s), 4,05(6H, s), 4,33(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 6,78-6,90(3H, m), 7,38-7,48(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 39
2-(((4-(2-(2-etyl-l,3-dioxolan-2-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 199
39a: Etyl (2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)acetat
Formel 200
En blanding av etyl 3-oksopentanoat (5 g, 34,7 mmol), etylenglykol (10,8 g, 174 mmol), trietylortoformat (5,14 g, 34,7 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (598 mg, 3,14 mmol) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det satt heptan og etylacetat for å fortynne oppløsningen som ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i heptan og underkastet NH-silikagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat =1:0
-» 10:1 for å oppnå tittelforbindelsen (3,85 g, utbytte: 58,9 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,94(3H, t, J=8 Hz), 1,27(3H, t, J=7 Hz), 1,83(2H, q, J=8 Hz), 2,65(2H, s), 3,89-4,03(4H, m), 4,15(2H, q, J=7 Hz).
39b: 2-(2-etyl-l,3-dioxolan-2-yl)etanol
Formel 201
Til 50 ml tetrahydrofuransuspensjon av litiumaluminumhydrid (800 mg, 21,1 mmol), ble etyl (2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)acetat (3,85 g, 20,5 mmol) satt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time og 30 minutter og avkjølt på is. Deretter ble 0,8 ml vann, 0,8 ml av en 15 % vandig natriumhydroksidoppløsning og 2,4 ml vann etter hverandre satt til blandingen under isavkjøling. Magnesiumsulfat ble satt til blandingen og det hele filtrert gjennom silikagel. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (2,76 g, 92,1 %) som en olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,92(3H, t, J=8 Hz), 1,68(2H, q, J=8 Hz), 1,93(2H, t, J=5 Hz), 2,82(1H, t, J=5 Hz), 3,76(2H, q, J=5 Hz), 3,96-4,05(4H, m).
39c: 2-(((3-metyl-4-(2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 202
Den samme prosedyre som i trinnene 3c til 3h i eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid og 2-(2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)etanol for å oppnå tittelforbindelsen(422 mg, 6 trinn: 25 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,87(3H, t, J=8 Hz), 1,64(2H, q, J=8 Hz), 2,07(2H, t, J=7 Hz), 2,17(3H, s), 3,85-3,94(4H, m), 4,09(2H, t, J=7 Hz), 4,40(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,83-6,90(2H,m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,41-7,49(2H, m), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 40
2-(((4-((2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 203
40a: 2-oksobutylacetat
Formel 204
En blanding av 1 -brombutan-2-on (10 g, 66,2 mmol), kaliumacetat (7,8 g, 79,4 mmol) og 50 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og ekstrahert to ganger med dietyleter. De organiske sjiktene ble kombinert og vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen i en mengde på 8,24 g, i form av en blanding N,N-dimetylformamid.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,10(3H, t, J=7 Hz), 2,14(3H, s), 2,45 (2H, q, J=7 Hz), 4,66(2H, s).
40b: (2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)metylacetat
Formel 205
En blanding av 4 g 2-oksobutylacetat fra trinn 40a, etylenglykol (7,82 g, 126 mmol), trietylortoformat (3,73 g, 25,2 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (479 mg, 2,52 mmol) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann og etylacetat og det hele fordelt. Det vandige sjiktet ble ekstrahert nok en gang med etylacetat. De organiske sjiktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i heptan:etylacetat og underkastet NH-silikagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 20:1 —» 5:1 for å oppnå tittelforbindelsen (1,4 g, utbytte fra 2 trinn: 25 %).
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 0,93(3H, t, J=7 Hz), 1,73(2H, q, J=7 Hz), 2,09(3H, s), 3,96-4,03(4H, m), 4,03(2H, s).
40c: (2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)metanol
Formel 206
En blanding av metyl (2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl) acetat (1,39 g, 7,94 mmol), kaliumkarbonat (2,19 g, 15,9 mmol), 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, etylacetat ble satt til resten, som så ble underkastet NH-silikagel putefiltrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (0,75 g, 71,5 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,93(3H, t, J=8 Hz), 1,71 (2H, q, J=8 Hz), 1,95-2,03(1H, br), 3,53(2H, d, J=4 Hz), 3,96-4,06(4H, m).
40d: 2-(((4-((2-etyl-l,3-dioxolan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 207
Den samme prosedyre som i trinnene 3c til 3h i eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid og (2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)metanol for å oppnå tittelforbindelsen (355 mg, 6 trinn: 9,6 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,87(3H, t, J=8 Hz), 1,74(2H, q, J=8 Hz), 2,17(3H, s), 3,87-4,00(4H, m), 3,96(2H, s), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 6,84-6,91(2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,41-7,47(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 41
2-(((4-(2-(2-etyl-l,3-dioxolan-2-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-4-metyl-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 208
Den samme prosedyre som i trinn 39c ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid og 2-(2-etyl-l,3-dioksolan-2-yl)etanol bortsett fra at 4-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol fra trinn 54a i eksempel 54 ble benyttet i stedet for 2-mercaptobenzimidazolen i trinn 39c i eksempel 39 for å oppnå tittelforbindelsen (490 mg, 6 trinn: 27 %) som et hvitt pulver.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,85(3H, t, J=8 Hz), 1,62(2H, q, J=8 Hz), 2,05(2H, t, J=7 Hz), 2,17(3H, s), 2,45(3H, s), 3,83-3,92(4H, m), 4,07(2H, t, J=7 Hz). 4,42(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,63(1H, d, J=7 Hz), 6,73(1H, t, J=7 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,24(1H, d, J=8 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 42
2-(((4-((2-etyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 209
42a: 2-oksobutylbenzoat
Formel 210
En blanding av 1 -brombutan-2-on (7,2 g, 47,7 mmol), natriumbenzoat (7,56 g, 52,4 mmol) og 72 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og 45 minutter. Dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (9,5 g, kvantitativt) som en lysebrun olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,13(3H, t, J=7 Hz), 2,54(2H, q, J=7 Hz), 4,89(2H, s), 7,43-7,49(2H, m), 7,57-7,62(lH, m), 8,08-8,12(2H, m).
42b: (2-etyl-l,3-dioksan-2-yl)metylbenzoat
Formel 211
En blanding av 2-oksobutylbenzoat (5 g, 26 mmol), 1,3-propandiol (5,94 g, 78 mmol), trietylortoformat (3,85 g, 26 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (448 mg, 2,36 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og 30 minutter. Etylacetat og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen og den ble vasket med vann og en mettet saltoppløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i heptan:etylacetat 12:1 og underkastet NH-silikagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 12:1 for å oppnå tittelforbindelsen (4,33 g, 65,5 %) som en fargeløs, viskøs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,98(3H, t, J=8 Hz), 1,63-1,87(2H, m), 1,89(2H, q, J=8 Hz), 3,90-4,06(4H, m), 4,52(2H, s), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7,60(lH, m), 8,06-8,09(2H, m).
42c: (2-etyl-1,3-dioksan-2-yl)metanol
Formel 212
En blanding av (2-etyl-l,3-dioksan-2-yl)metyl benzoat (4,33 g, 17,3 mmol), kaliumkarbonat (4,95 g, 35,9 mmol), 50 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer. 2 ml 5N vandig natriumhydroksidoppløsning ble satt til blandingen som så ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer og deretter ble 50 ml metanol tilsatt og det hele så omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til resten og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i heptan: etylacetat og underkastet silikagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 2:1 -» 1:1 for å oppnå tittelforbindelsen (2,35 g, 92,9 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,89(3H, t, J=8 Hz), 1,52-1,60(1H, m), 1,83-1,95(4H, m), 3,58(2H, d, J=6 Hz), 3,86-4,01 (4H, m).
42d: 2-(((4-((2-etyl-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol natriumsalt
Formel 213
Den samme prosedyre som i trinnene 3c til 3h i eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid og (2-etyl-l,3-dioksan-2-yl)metanol for å oppnå tittelforbindelsen (305 mg, 6 trinn: 9,6 %) som et faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,83(3H, t, J=8 Hz), 1,51-1,71(2H, m), 1,83(2H, q, J=8 Hz), 2,15(3H, s), 3,79-3,94(4H, m), 4,15(2H, s), 4,45(1H, d, J=13 Hz), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 6,93-7,00(2H, m), 7,04(1H, d, J=5 Hz), 7,45-7,52(2H, m), 8,26(1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 43
2-(((4-(2-(2-(metoksymetyl)-1,3 -dioxolan-2-yl)etoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 214
43a: 2-(2-(metoksymetyl)-l ,3-dioksolan-2-yl)etanol
Formel 215
Den samme prosedyre som i trinn 39a og 39b i eksempel 39 ble gjentatt ved bruk av metyl 4-metoksyacetoacetat for å oppnå tittelforbindelsen (5,3 g, 2 trinn: 50 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 2,01(2H, t, J=5 Hz), 2,74-2,80(1H, br), 3,38(2H, s), 3,42(3H, s), 3,74-3,80(2H, br), 4,01-4,06(4H, m).
43b: 2-(((4-(2-(2-(metoksymetyl)-l,3-dioksolan-2-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 216
Den samme prosedyre som i trinnene 5d til 5h i eksempel 5 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid og 2-(2-(metoksymetyl)-l,3-dioksolan-2-yl)etanol for å oppnå tittelforbindelsen (312 mg, 5 trinn 3,9 %) som et lysegult skum.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,10(2H, t, J=7 Hz), 2,15(3H, s), 3,27(3H, s), 3,30(2H, s), 3,86-3,91(4H, m), 4,09(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,76(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,40-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 44
2-(((4-((2-(fluormetyl)-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 217
44a: (2-(hydroksymetyl)-l,3-dioksan-2-yl)metylbenzoat
Formel 218
Til 200 ml av en pyridinoppløsning av dihydroksyaceton (20 g, 222 mmol) ble det satt benzoylklorid (25,8 ml, 222 mmol) under isavkjøling, og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og etylacetat og vann satt til for å oppløse den. Det organiske sjiktet ble tatt ut og det vandige sjiktet ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i n-heptan: etylacetat (1:1) og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og oppløst i etylacetat. Silikagel ble satt til den resulterende oppløsning, som så ble konsentrert og underkastet silikagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 3:1 2:1 —» 1:1 —» 0:1 for å oppnå 16,5 g av en blanding inneholdende 3-hydroksy-2-oksopropylbenzoat som et hvitt faststoff.
En blanding av 0,5 g av blandingen inneholdende 3-hydroksy-2-oksopropylbenzoat, 1,3-propandiol (0,932 ml, 12,9 mmol), trietylortoformat (0,428 ml, 2,58 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (44,5 mg, 0,234 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. En annen blanding bestående av 4 g av blandingen inneholdende 3-hydroksy-2-oksopropyl benzoat, 1,3-propandiol (7,46 ml, 12,9 mmol), trietylortoformat (3,42 ml, 20,6 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (356 mg, 1,87 mmol) ble omrørt ved 40 °C over natten. To reaksjonsblandinger ble kombinert, vann og etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet hentet ut. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i n-heptan:etylacetat (2:1) og toluen og underkastet silikagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 3:2 for å oppnå tittelforbindelsen (4,2 g).
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,58-2,04(2H, m), 3,72(2H, s), 3,92-3,99(2H, m), 4,05-4,13(2H, m), 4,66(2H, s), 7,41-7,48(2H, m), 7,56-7,60(lH, m), 8,02-8,07(2H, m).
44b: (2-(fluormetyl)-l ,3-dioksan-2-yl)metylbenzoat
Formel 219
Til 100 ml av en toluen oppløsning av (2-(hydroksymetyl)-l,3-dioksan-2-yl)metyl
benzoat (4,76 g, 18,8 mmol), ble det satt l,8-diazabisyklo[5,4,0]unedec-7-ene (8,43 ml, 56,4 mmol) avkjølt på is og nonafluor-l-butansulfonylklorid (5,06 ml, 28,2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 15 minutter, og ved 40 °C i 20 timer, og omrørt videre ved romtemperatur i 8 dager. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert ved tilsetting av vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og filtrert gjennom silikagel, hvoretter filtratet ble konsentrert. Resten ble to ganger underkastet silikagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan: etylacetat = 4:1 for å oppnå tittelforbindelsen (2,22 g, utbytte: 46,4 %).
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,63-1,74(1H, m),l,89-2,01(lH, m), 3,93-4,01(2H, m), 4,05-4,13(2H, m), 4,56(2H, d, J=47 Hz), 4,66(2H, d, J=2 Hz), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7,61 (1H, m), 8,03-8,08(2H, m).
44c: (2-(fluormetyl)-l ,3-dioksan-2-yl)metanol
Formel 220
En blanding av (2-(fluormetyl)-l,3-dioksan-2-yl)metyl benzoat (2,22 g, 8,73 mmol), 20 ml metanol og 13,1 ml av en lN-vandig natriumhydroksidoppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, som så ble konsentrert. Resten ble suspendert i tetrahydrofuran og etylacetat, og deretter ble magnesiumsulfat tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Etter at NH-silikagel filtreringen var gjennomført, ble filtratet konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (1,17 g, 89,3 %) som en fargeløs væske.
<1>HNMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,65-1,75(1H, m), 1,85-1,96(1H, m), 3,71(2H, d, J=3 Hz), 3,94-4,05(4H, m), 4,57(2H, d, J=47 Hz).
44d: 2-(((4-((2-(fluormetyl)-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 221
Samme metode som i trinnene lc til lg i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid og (2-(fluormetyl)-l,3-dioksan-2-yl)metanol for å gi tittelforbindelsen (331 mg, 5 trinn: 12 %) som et gult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,61-1,74(2H, m), 2,22(3H, s), 2,25(3H, s), 3,86-3,95(4H, m), 3,96(2H, s), 4,41(1H, t, J=13 Hz), 4,64(2H, d, J=47 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 7,39-7,46(2H, m), 8,21(1H, s).
Eksempel 45
2-(((4-((2-(fluormetyl)-l,3-dioksolan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 222
45a: (2-(fluormetyl)-l ,3-dioksolan-2-yl)metanol
Formel 223
Samme metode som i trinnene 44a til 44c ble gjentatt ved bruk av dihydroksyaceton bortsett fra at etylenglycol ble benyttet i stedet for 1,3-propandiol som ble benyttet i eksempel 44 for å gi tittelforbindelsen (543 mg, totalt utbytte: 13,8 %).
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,70-1,82(1H, br), 3,66(2H, d, J=2 Hz), 4,06(4H, s), 4,37(2H, d, J=47 Hz).
45b: 2-(((4-((2-(fluormetyl)-l,3-dioksolan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 224
Samme metode som i trinnene 3c til 3h i eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid og (2-(fluormetyl)-l,3-dioksolan-2-yl)metanol for å gi tittelforbindelsen (140 mg, 6 trinn 8,2 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,20(3H, s), 3,95-4,05(4H, m), 4,10(2H, d, J=2 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,48(2H, d, J=47 Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 46
2-(((4-((5,5-difluor-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 225
46a: 2,2-difluorpropan-l ,3-diyldiacetat
Formel 226
En blanding av 2-oksopropan-l,3-diyldiacetat (10,6 g, 60,8 mmol) og dietylaminosvoveltrifluor (24,2 ml, 182 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, som ble avkjølt på is, og så ble en mettet natriumbikarbonatoppløsning tilsatt og det organiske sjikt hentet ut. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (10,92 g, 91,6 %).
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 2,13(6H, s), 4,35(4H, t, J=12 Hz).
46b: 2,2-difluorpropan-l,3-diol
Formel 227
En blanding av 2,2-difluorpropan-l,3-diyldiacetat (10,9 g, 55,7 mmol), 300 ml metanol, og en 28 % natriummetoksidmetanoloppløsning (32,2 g, 167 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. DOWEX 50W-X8 (100-200 mesh, H form) ble satt til reaksjonsblandingen for å justere pH-verdien til 5. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Til resten ble det satt tetrahydrofuran og etylacetat for oppløsning. Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og deretter ble filtratet konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat og filtrert gjennom glassfiberfilterpapir. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (5,3 g, 84,9 %).
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 2,07-2,20(2H, br), 3,92(4H, dt, J=l, 12 Hz).
46c: 2-((benzyloksy)metyl)-5,5-difluor-1,3 -dioksan
Formel 228
En blanding av 2,2-difluorpropan-l,3-diol (1 g, 8,9 mmol), benzyloksyacetaldehyd (1,34 g, 8,9 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (154 mg, 0,81 mmol) og 20 ml toluen ble varmet under tilbake i en kondensator utstyrt med en Dean-Stark-apparatur i en time. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat og silicagel ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble konsentrert til tørr tilstand og underkastet silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan: etylacetat = 10:1 for å gi tittelforbindelsen (930 mg, 42,8 %).
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 3,61 (2H, d, J=5 Hz), 3,75-3,88(2H, m), 4,13-4,22(2H, m), 4,61(2H, s), 4,76(1H, t, J=5 Hz), 7,21-7,40(5H, m).
46d: (5,5-difluor-l,3-dioksan-2-yl)metanol
Formel 229
En blanding av 2-((benzyloksy)metyl)-5,5-difluor-l,3-dioksan (930 mg, 3,81 mmol), 353 mg 20 % palladium hydroksid, og 30 ml etylacetat ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer og 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (572 mg, 97,4 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 3,72(2H, d, J=5 Hz), 3,78-3,90(2H, m), 4,16-4,23(2H, m), 4,69(1H, t, J=4 Hz).
46e: 2-(((4-((5,5-difluor-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 230
Samme metode som i trinnene lc til lg i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid og (5,5-difluor-l,3-dioksan-2-yl)metanol for å gi tittelforbindelsen (375 mg, 5 trinn: 22,7 %) som et hvitt pulver.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,19(3H, s), 4,00-4,25(6H, m), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 5,17(1H, t, J=4 Hz), 6,81-6,87(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,45(2H, m), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 47 2-(((4-(2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-me1ylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5-metyl-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 231
47a: 5-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol Formel 232
Først ble 3-amino-4-nitrotoluen (6,3 g, 41,4 mmol) og 900 mg 10 % palladiumkarbon suspendert i 70 ml metanol hvoretter blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og en katalysator fjernet ved filtrering og vasket med etanol. Til reaksjonsblandingen ble det satt 20 ml karbondisulfid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble dietyleter satt til resten. Det dannede faststoffet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (6,1 g, utbytte: 89,7 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,33(3H, s), 6,90-6,93(2H, m), 7,00(1H, d, J=8 Hz).
47b: 2-(((4-(2-(2,2-dime1yl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-me1ylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)- 5 -metyl-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 233
Samme metode som i trinnene le til lg i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 5-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol (309 mg, 1,88 mmol) fra trinn 47a og (4-(2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (501 mg, 1,88 mmol) for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 118 mg som et hvitt faststoff. Merk at å bringe tittelforbindelsen til størkning ble gjennomført som følger. Eter ble satt til resten og ultralyd ble lagt på den resulterende blandingen. Den oppnådde suspensjonsoppløsning ble tillatt henstand og supernatanten ble deretter fjernet. Disse operasjoner ble gjentatt to ganger. Det resulterende presipitat ble underkastet aspirering til tørr tilstand for å oppnå tittelforbindelsen.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,27(3H, s), 1,33(3H, s), 1,96-2,04(2H, m), 2,18(3H, s), 2,36(3H, s), 3,59(1H, t, J=8 Hz), 4,04-4,14(3H, m), 4,21-4,26(1H, m), 4,37(1H, dd, J=4, 13 Hz), 4,80(1H, dd, J=2, 13 Hz), 6,69(1H, d, J=8 Hz), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,22(1H, s), 7,31(1H, d, J=8 Hz), 8,28(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 48
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-4-metoksy-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 234
48a: 4-metoksy- lH-benzimidazol-2-tiol
Formel 235
En blanding av 2-metoksy-6-nitroanilin (1 g, 5,95 mmol), 300 mg 10 % palladiumkarbon og 25 ml metanol ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 4 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og en katalysator ble fjernet ved filtrering. Til reaksjonsblandingen, ble det satt 15 ml karbondisulfid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 1 ml Trietylamin ble satt til reaksjonsblandingen, som så ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble 2 ml metanol og 20 ml dietyleter satt til to resten. Det dannede faststoffet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (950 mg, utbytte: 88,6 %) som et lyst orangefarget faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 3,86(3H, s), 6,74(1H, d, J=8 Hz), 6,75(1H, d, J=8 Hz), 7,05(1H, t, J=8 Hz).
48b: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-4-metoksy-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 236
Samme metode som i trinnene le til lg i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 4-metoksy-lH-benzimidazol-2-tiol (260 mg, 1,44 mmol) oppnådd i henhold til prosedyren i trin 48a og (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol (350 mg, 1,31 mmol) for å gi 326 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, t, J=6 Hz), 2,06-2,14(lH, m), 2,20(3H, s), 3,75-3,80(2H, m), 3,88(3H, s), 3,97-4,01(2H, m), 4,10(2H, d, J=7 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 6,33(1H, d, J=8 Hz), 6,74(1H, t, J=8 Hz), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,05(1H, d, J=8 Hz), 8,27(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 49
2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5-(trifluormetyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt Formel 237
49a: 5-(trifluormetyl)-lH-benzimidazol-2-tiol
Formel 238
En blanding av 4-amino-3-nitrobenztrifluor (7 g, 34 mmol), 1,3 g 10 % palladiumkarbon og 70 ml metanol ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 5 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og en katalysator fjernet ved filtrering. Til reaksjonsblandingen ble det satt 30 ml karbondisulfid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert. 60 ml metanol, 20 ml karbondisulfid og 15 ml trietylamin ble satt til resten og blandingen ble omrørt ved 50°C over natten. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble resten renset ved silicagel kolonnekromatografi over 200 g silicagel og eluert med etylacetat:
heptan = 1:3 —» 7:3. Ved Etylacetat:heptan = 7:3, ble det tilsatt en liten mengde metanol for å gi tittelforbindelsen (5,3 g, utbytte: 71,4 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 7,29(1H, d, J=8 Hz), 7,35(1H, s), 7,45(1H, d, J=8 Hz), 12,86(lH,brs). 49b: 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5-(trifluormetyl)-lH-benzimidazol natriumsalt Formel 239
Samme metode som i trinnene le til lg i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 5-(trifluormetyl)-lH-benzimidazol-2-tiol (137 mg, 0,626 mmol) oppnådd ved metoden ifølge trinn 49a og (4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol (176 mg, 0,626 mmol) for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 104 mg som et lysegult faststoff. Merk at det ble benyttet 10 ml heptan og 2 ml dietyleter for å bringe tittelforbindelsen til fast tilstand, og det hele ble behandlet med ultralyd.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,70(3H, s), 1,10(3H, s), 2,20(3H, s), 2,21(3H, s), 3,48(2H, d, J=ll Hz), 3,57(2H, d, J=ll Hz), 3,82(2H, d, J=4 Hz), 4,76(1H, t, J=4 Hz), 7,14(1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,59(1H, d, J=8 Hz), 7,77(1H, s), 8,21(1H, s).
Eksempel 50
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulifnyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 240
Samme metode som i trinnene 10d til 10f i eksempel 10 ble gjentatt ved bruk av 2-mercaptobenzimidazol (291 mg, 1,94 mmol) og (4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metanol (443 mg, 1,76 mmol) for å gi 300 ml av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Merk at i den samme prosessen som i trinn 10d ble 2-mercaptobenzimidazol satt til reaksjonsblandingen og ytterligere 2 ekvivalenter av trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,30-0,34(2H, m), 0,56-0,60(2H, m), 3,24(2H, d, J=12 Hz), 3,99(2H, t, J=4 Hz), 4,08(2H, d, J=12 Hz), 4,94(1H, t, J=4 Hz), 6,85-6,88(3H, m), 6,92(1H, dd, J=3, 6 Hz), 7,45(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,37(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 51
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-etylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 241
51a: 2-metylpyridin-3-yl trifluormetansulfonat
Formel 242
Først ble 3-hydroksy-2-metylpyridin (16,2 g, 148 mmol) og N-fenyltrifluormetansulfonimid (53,2 g, 149 mmol) oppløst i 450 ml dehydratisert diklormetan. Til blandingen ble det satt trietylamin (31 ml, 222 mmol) i en nitrogenatmosfære ved 1 til 3 °C. Blandingen ble omrørt i 13 timer og 20 minutter mens temperaturen ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med IN vandig natriumhydroksidoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (34,3 g, utbytte: 96,1 %) som en brun olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,54(3H, s), 7,44-7,52(lH, m), 7,90-7,96(lH, m), 8,56-8,60(lH, m).
51b: 2-metyl-3-((trimetylsilyl)etynyl)pyridin
Formel 243
Først ble 2-metylpyridin-3-yl trifluormetansulfonat (34,3 g, 142 mmol), trimetylsilylacetylen (30 ml, 212 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium (II) klorid (10,0 g, 14,2 mmol), og kobber (I) jodid (2,75 g, 14,4 mmol) oppløst i 150 ml N,N-dimetyl-formamid. Deretter ble trietylamin (43 ml, 309 mmol) tilsatt i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Blandingen ble så omrørt i 3 timer (eksoterm reaksjon). Reaksjonsblandingen ble separert med etylacetat og en mettet vandig ammonium klorid oppløsning og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Det organiske sjikt av filtratet ble vasket to ganger med en mettet vandig ammonium klorid oppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (22,6 g, utbytte: 84,1 %) som en brun olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,25(9H, s), 2,57(3H, s), 7,22(1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,79(1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,43(1H, dd, J=2, 5 Hz).
51c: 3-etyl-2-metylpyridin
Formel 244
Først ble 2-metyl-3-((trimetylsilyl)etynyl)pyridin (22,6 g, 119 mmol) oppløst i 200 ml dehydratisert tetrahydrofuran. Til blandingen ble det satt tetrabutylammoniumfluor (IN tetrahydrofuranoppløsning) (150 ml, 150 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble fordelt med etylacetat og en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert og vasket to ganger med en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og destillert ved hjelp av en rotasjonsfordamper. Til den oppnådde fraksjon, ble det satt 900 ml 10 % palladium/karbon og det hele omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom vannfri magnesiumsulfat og cerit. Til filtratet ble det satt 810 mg 10 % palladium/karbon og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom vannfri magnesiumsulfat og kelitt og deretter ble filtratet konsentrert for å gi tittelforbindelsen (7,25 g, utbytte: 51,1 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,16(3H, t, J=8 Hz), 2,45(3H, s), 2,60(2H, q, J=8 Hz), 7,14(1H, dd, J=5, 7 Hz), 7,51(1H, dd, J=l, 7 Hz), 8,26(1H, dd, J=l, 5 Hz).
5 ld: 3-etyl-2-metylpyridin 1-oksid
Formel 245
Først ble 3-etyl-2-metylpyridin (7,25 g, 59,8 mmol) oppløst i 100 ml dehydratisert diklormetan og 3-klorperbenzosyre (19,0 g, 71,6 mmol, hvor innholdet ble betraktet som 65 %) tilsatt i en nitrogenatmosfære ved isavkjølingstemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med diklormetan og tre ganger med kloroform. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 100 g silicagel og eluert med heptan, etylacetat: metanol = 10:1 for å gi tittelforbindelsen (7,35 g, utbytte: 89,6 %) som ett rødlig faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,14(3H, t, J=8 Hz), 2,35(3H, s), 2,64(2H, q, J=8 Hz), 7,12-7,24(2H, m), 8,10-8,16(1H, m).
51e: 3-etyl-2-metyl-4-nitropyridin 1-oksid
Formel 246
Under avkjøling av en blanding av 3-etyl-2-metylpyridin 1-oksid (7,35 g, 53,6 mmol) og svovelsyre (22,7 g, 231 mmol) i et isbad ble rykende salpetersyre (3,64 ml, 87,9 mmol) tilsatt dråpevis og det hele omrørt ved 80 °C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og så helt på is. Den oppnådde, vandige oppløsning ble ekstrahert tre ganger med kloroform. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (3,37 g, utbytte: 34,5 %) som et gult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,21(3H, t, J=7 Hz), 2,45(3H, s), 2,80(2H, q, J=7 Hz), 7,88(1H, d, J=7 Hz), 8,36(1H, d, J=7 Hz).
51f: 4-klor-3-etyl-2-metylpyridin 1-oksid
Formel 247
Først ble 3-etyl-2-metyl-4-nitropyridin 1-oksid (3,37 g, 18,5 mmol) satt til acetylklorid (20 ml, 281 mmol) i en nitrogenatmosfære ved -30 °C. Blandingen ble omrørt ved -30 til 0 °C i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble resten fordelt ved kloroform og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter at uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering, ble det vandige sjikt ekstrahert to ganger med kloroform. De organiske sjikt ble kombinert og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silicagel kolonnekromatografi over 100 g NH silicagel og eluert med heptan, heptan: etylacetat = 50:50, for å gi tittelforbindelsen (2,10 g, utbytte: 66,1 %) som en gul olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,10(3H, t, J=8 Hz), 2,42(3H, s), 2,77(2H, q, J=8 Hz), 7,41(1H, d, J=7 Hz), 8,16(1H, d, J=7 Hz).
5lg: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l ,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-etylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 248
Samme metode som i trinn 10b i eksempel 10 og trinnene 1 lf - 1 li i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-3-etyl-2-metylpyridin 1-oksid, solketal og 2-mercaptobenzimidazol for å gi tittelforbindelsen (122 mg, utbytte: 5,6 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,07(3H, t, J=7 Hz), 1,30(3H, s), 1,35(3H, s), 2,60-2,83(2H, m), 3,81(1H, t, J=7 Hz), 4,01-4,18(3H, m), 4,32-4,47(2H, m), 4,67-4,77(1H, m), 6,79-6,89(2H, m), 6,95(1H, d, J=5H), 7,38-7,49(2H, m), 8,29(1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 52
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5 -fluor-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 249
52a: 5-fluor-1 H-benzimidazol-2-tiol
Formel 250
En blanding av 3,4-diamino-l-fluorbenzen (10 g, 79,3 mmol), karbondisulfid (70 ml, 1164 mmol), og 100 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 86 timer og 50 minutter. Etter at reaksjonsblandingen konsentrert, ble resten suspendert i heksan. Det resulterende presipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med heksan for å gi tittelforbindelsen (13,1 g, utbytte: 98,2 %) som et brunt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 6,90-6,99(2H, m), 7,06-7,13(lH, m), 12,58(1H, s),12,61(lH, s).
52b: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)- 5 -fluor-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 251
Samme metode som i trinn 10b i eksempel 10 og trinn 14b i eksempel 14, trinn 5f i eksempel 5, trinnene 1 lh og 1 li i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av solketal, 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid, og 5-fluor-lH-benzimidazol-2-tiol for å gi tittelforbindelsen (210 mg, utbytte: 14,1 %) som et hvitt faststoff. Merk at metanol ble benyttet som oppløsningsmiddel i stedet for etanol i operasjonen tilsvarende trinn 5f.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,29(3H, s), 1,30-1,40(3H, m), 2,17(3H, s), 3,80(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,00-4,16(3H, m), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,42(1H, quint, J=6 Hz), 4,70-4,79(lH, m), 6,62-6,73(lH, m), 6,94(1H, d, J=5 Hz), 7,08-7,16(lH, m), 7,33-7,43(1H, m), 8,27(1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 53
2-(((4-(l,3-dioksan-5-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 252
53a: l,3-dioksan-5-ylmetanol
Formel 253
En blanding av 2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol (3,06 g, 28,8 mmol), formaldehyd dimetylacetal (9 ml, 102 mmol), litiumbromid (488 mg, 5,62 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (491 mg, 2,58 mmol), og 15 ml dehydratisert diklormetan ble omrørt i 7 dager. Etter tilsetting av 1 ml trietylamin ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 100 g silicagel: og eluert med heptan, heptan: etylacetat = 1:1, 1:3 for å gi tittelforbindelsen (1,3 7 g, utbytte: 40,3 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,76-1,86(1H, m), 3,36(2H, t, J=6 Hz), 3,57(2H, dd, J=8, 11 Hz), 3,90(2H, dd, J=4, 8 Hz), 4,58(1H, t, J=6 Hz), 4,63(1H, d, J=6 Hz), 4,79(1H, d, J=6 Hz).
53b: 2-(((4-(l,3-dioksan-5-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 254
Samme metode som i trinn 10b i eksempel 10 og trinnene 1 lf -1 li i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av l,3-dioksan-5-ylmetanol, 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid, og 2-mercaptobenzimidazol for å gi tittelforbindelsen (927 mg, utbytte: 24,2 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,15-2,27(1H, m), 2,19(3H, s), 3,73-3,85(2H, m), 3,98-4,06(2H, m), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,40(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=6 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J=6 Hz), 6,80-6,91(2H, m), 6,96(1H, d, J=6 Hz), 7,40-7,51(2H, m), 8,30(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 54
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-4-metyl- lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 255
54a: 4-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol
Formel 256
Først ble 2-metyl-6-nitroanilin (7 g, 46 mmol) og 900 mg 10 % palladiumkarbon suspendert i 70 ml metanol og det hele omrørt i en hydrogenatmosfære i 5 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og en katalysator ble fjernet ved filtrering. Til reaksjonsblandingen ble det satt 30 ml karbondisulfid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av under redusert trykk, ble dietyleter satt til resten. Det dannede faststoffet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (6,9 g, utbytte: 92,7 %) som et lyseblått faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,37(3H, s), 6,91(1H, t, J=8 Hz), 6,94(1H, d, J=8 Hz), 7,00(1H, d, J=8 Hz).
54b: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-4-metyl-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 257
Samme metode som i trinnene 1 lg -1 li i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 4-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol og (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol for å gi tittelforbindelsen (327 mg, utbytte: 36,5 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,14(lH, m), 2,21(3H, s), 2,48(3H, s), 3,75-3,82(2H, m), 3,97-4,02(2H, m), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,44(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,65(1H, d, J=7 Hz), 6,75(1H, dd, J=7, 8 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 7,26(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 55
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5-metyl-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 258
Samme metode som i trinnene 1 lg -1 li i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 5-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol og (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol for å gi tittelforbindelsen (330 mg, utbytte: 35,6 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,06-2,15(lH, m), 2,17(3H, s), 2,36(3H, s), 3,75-3,82(2H, m), 3,97-4,02(2H, m), 4,11(2H, d, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,69(1H, dd, J=2, 8 Hz), 6,95(1H, d, J=6 Hz), 7,23(1H, d, J=2 Hz), 7,32(1H, d, J=8 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 56
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5-lfuor-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 259
Samme metode som i trinnene 1 lg -1 li, i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 5-fluor-lH-benzimidazol-2-tiol og (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol for å gi tittelforbindelsen (169 mg, utbytte: 33,7 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,03-2,13(lH, m), 2,20(6H, s), 3,76-3,87(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 11 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,74(1H, d, J=13 Hz), 6,65-6,74(lH, m), 7,10-7,17(1H, m), 7,36-7,43(lH, m), 8,22(1H, s).
Eksempel 57
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulifnyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 260
57a: 4-klor-2-metylpyridin 1-oksid
Formel 261
4-nitro-2-picolin N-oksid (20 g, 130 mmol) ble satt til acetylklorid (120 ml, 1688 mmol) i en nitrogenatmosfære ved -25 °C. Blandingen ble omrørt ved -30 til 5 °C i 4 timer og 15 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med ca. 150 ml etylacetat og ca 100 ml kloroform, ble blandingen konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 200 g NH silicagel og eluert med heptan, heptan: etylacetat = 75:25, 50:50, 25:75, etylacetat, etylacetat:metanol = 20:1) for å gi 3,14 g av tittelforbindelsen som en brun olje. Samtidig ble det oppnådd et urent produkt på rundt 17 g. Det urene produktet som ble oppnådd på denne måten ble renset videre med silicagel kolonnekromatografi over 300 g NH silicagel og eluert med heptan, heptan: etylacetat = 75:25, 40:60, 25:75, etylacetat, for å gi 5,39 g av tittelforbindelsen separat som brun olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,33(3H, s), 7,41(1H, dd, J=3, 7 Hz), 7,68(1H, d, J=3 Hz), 8,25(1H, d, J=7 Hz).
57b: 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 262
Samme metode som i trinn 10b i eksempel 10 og trinnene 1 lf -1 li, i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2-metylpyridin 1-oksid, 5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetanol oppnådd ved samme metode som i trinn 13a, og 2-mercaptobenzimidazol for å gi tittelforbindelsen (274 mg, utbytte: 11,4 %) som et hvitt faststoff. Merk at i samme operasjon som i trinn 1 lg, etter at 2-mercaptobenzimidazol var satt til reaksjonsblandingen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i en dag og ytterligere 2 ekvivalenter trietylamin beregnet på alkohol, ble tilsatt og omrørt ved 50 °C i 8 timer og 35 minutter og ved romtemperatur i 84 timer og 40 minutter.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,64(2H, quint, J=8 Hz), 1,88-1,97(1H, m), 2,13(2H, t, J=8 Hz), 2,15(2H, t, J=8 Hz), 3,47-3,62(3H, m), 3,75-3,85(3H, m), 4,45(1H, d, J=12 Hz), 4,90(1H, d, J=12 Hz), 6,58(1H, d, J=2 Hz), 6,82(1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 7,42-7,48(2H, m), 8,31(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 58
2-(((4-(6,10-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 263
Samme metode som i trinn 10b i eksempel 10 og trinnene 1 lf -1 li, i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2-metylpyridin 1-oksid, 6,10-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetanol, oppnådd i henhold til samme prosedyre som i trinn 21a, og 2-mercaptobenzimidazol for å gi tittelforbindelsen (427 mg, utbytte: 15,6 %) som et hvitt faststoff.
<J>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,52-1,63(4H, m), 1,73-1,86(4H, m), 1,88-1,98(1H, m), 3,52-3,66(3H, m), 3,78-3,88(3H, m), 4,45(1H, d, J=12 Hz), 4,59(1H, d, J=12 Hz), 6,60(1H, d, J=3 Hz), 6,82 (1H, dd, J=3, 6 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 7,42-7,49(2H, m), 8,32(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 59
2-(((4-((2,2-bis(fluorme1yl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)pyridin-2-yl)me1yl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 264
Samme metode som i trinn 10b i eksempel 10 og trinnene 1 lf - 1 li, i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2-metylpyridin 1-oksid, (2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metanol oppnådd på samme måte som i trinn 7a, og 2-mercaptobenzimidazol for å gi tittelforbindelsen (326 mg, utbytte: 12,5 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,02-2,12(lH, m), 3,68-3,78(3H, m), 3,90(1H, dd, J=7, 10 Hz), 3,97-4,06(2H, m), 4,40-4,65(6H, m), 6,66(1H, d, J=2 Hz), 6,83-6,92(3H, m), 7,43-7,50(2H, m), 8,34(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 60
2-(((4-( 1,5,9-trioksaspiro [5,5] undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 265
Samme metode som i trinn 10b i eksempel 10 og trinnene 1 lf - 1 li, i eksempel 11 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2-metylpyridin 1-oksid, l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetanol oppnådd på samme måte som i trinn 10a, og 2-mercaptobenzimidazol for å gi tittelforbindelsen (313 mg, utbytte: 7,1 %) som et hvitt faststoff. Merk at i trinnet tilsvarende trinn 1 lg, ble blandingen, etter at 2-mercaptobenzimidazol ble satt til reaksjonsblandingen, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 86 timer og 30 minutter og hvoretter ytterligere 2 ekvivalenter trietylamin beregnet på alkoholen tilsatt. Det hele ble så omrørt ved 50 °C for 10 timer og ved romtemperatur i 14 timer og 30 minutter.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,76(2H, t, J=5 Hz), 1,81(2H, t, J=5 Hz), 1,91-2,02 (1H, m), 3,55(4H, t, J=5 Hz), 3,58-3,75(3H, m), 3,83-3,96(3H, m), 4,44(1H, d, J=12 Hz), 4,58(1H, d, J=12 Hz), 6,64(1H, d, J=2 Hz), 6,82-6,91(3H, m), 7,43-7,49(2H, m), 8,33(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 61
2-(((4-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmetoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 266
Samme metode som i trinnene 8c til 8g i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 2-hydroksymetyl-l,4-benzodioksan for å gi tittelforbindelsen (141 mg, totalt utbytte: 3 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,20(3H, s), 4,19(1H, dd, J=7, 12 Hz), 4,30-4,34(2H, m), 4,38(1H, dd, J=5, 13 Hz), 4,46(1H, dd, J=2, 12 Hz), 4,61-4,63(1H, m), 4,82(1H, dd, J=5, 13 Hz), 6,82-6,93(6H, m), 6,98(1H, d, J=6 Hz), 7,43(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,29(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 62
2-(((4-(l,4-dioksan-2-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
62a: 2-jodmetyl-l,4-dioksan
Formel 268
Til 420 ml av en acetonitrilloppløsning av 2-(allyloksy)etanol(14 g, 137 mmol), ble det satt natriumhydrogenkarbonat (34,6 g, 410 mmol) og jod (104 g, 410 mmol) og det hele omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann og ble ekstrahert med etylacetat. Deretter ble det organiske sjikt vasket med en vandig, natriumtiosulfatoppløsning og en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og filtrert gjennom en silicagel kolonnepute og filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (26,5 g, utbytte 85 %) som en gul væske.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 3,10(2H, d, J=8 Hz), 3,34(1H, dd, J=8, 13 Hz), 3,66-3,98 (6H, m).
62b: 2-hydroksymetyl-l,4-dioksan
Formel 269
Til 2-jodmetyl-l,4-dioksan (15 g, 65,8 mmol) fra trinn 62a, ble det satt kaliumacetat (64,6 g, 658 mmol), 18-krone-6 (1,74 g, 6,58 mmol), og 220 ml N,N-dimetylformamid ble satt til og det hele ble omrørt til 80 °C i 24 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann og det hele ble ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert og vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat for å oppnå 5 g av en acetoksyforbindelse. Acetoksyforbindelsen ble oppløst i 60 ml metanol og 1 ml saltsyre ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time og at 40 °C i én time, og så nøytralisert ved tilsetting av trietylamin. Blandingen ble konsentrert og resten ekstrahert med eter. Uoppløselig materiale ble filtrert av og filtratet konsentrert og resten renset med silicagel kolonnekromatografi over 500 ml silicagel og eluert med heptan:etylacetat = 3:2, 1:1, 0:1) for å gi tittelforbindelsen (2,15 g, utbytte: 27 %) som en fargeløs væske.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 3,44-3,89(9H, m).
62c: 4-(l,4-dioksan-2-ylmetoksy)-2,3-dimetylpyridin 1-oksid
Formel 270
En toluenoppløsning av 2-hydroksymetyl-l,4-dioksan (2,24 g, 19 mmol) fra trinn 62b og 4-klor-2,3-dimetylpyridin 1-oksid (2,5 g, 15,8 mmol) ble varmet opp til 140 °C. Til oppløsningen ble det satt KOH (2 g, 34,8 mmol) i to porsjoner og den resulterende blandingen ble varmet opp under tilbakeløp ved samme temperatur i 3 timer mens vann ble fjernet fra reaksjonssystemet ved bruk av en Dean-Stark apparatur. Til reaksjonsblandingen ble det satt NH silicagel og oppløsningsmidlet ble fjernet. Blandingen av urent reaksjonsprodukt og NH silicagel ble underkastet rensing ved silicagel kolonnekromatografi over NH silicagel og eluert med etylacetat:metanol = 9:1 til 4:1, for å gi tittelforbindelsen (2,9 g, utbytte: 77 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,11(3H, s), 2,32(3H, s), 3,37-3,50(2H, m), 3,58-3,88(5H, m), 4,01-4,02(2H, m), 6,93(1H, d, J=7 Hz), 8,06(1H, d, J=7 Hz).
62d: 2-(((4-(l,4-dioksan-2-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 271
Samme metode som i trinnene 8d til 8g i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 4-(4-(l,4-dioksan-2-ylmetoksy))-2,3-dimetylpyridin 1-oksid fra trinn 62c for å gi tittelforbindelsen (385 mg, totalt utbytte: 24 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,17(3H, s), 3,35-3,51(2H, m), 3,59-3,90(5H, m), 4,02(2H, br s), 4,36(1H, d, J=12 Hz), 4,80(1H, d, J=12 Hz), 6,83(2H, dd, J=4, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,42(2H, dd, J=4, 6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 63
2-(((4-(l,4-dioksan-2-ylmetoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt
Formel 272
Samme metode som i trinnene 62a til 62d i eksempel 62 ble gjentatt ved bruk av 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid for å gi tittelforbindelsen (355 mg, totalt utbytte: 18 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,18(3H, s), 2,21(3H, d, J=2 Hz), 3,29-3,82(9H, m), 4,36(1H, dd, J=2, 13 Hz), 4,75(1H, dd, J=2, 13 Hz), 6,82(2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,41(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,19(1H, s).
Eksempel 64
2-(((4-(2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 273
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 (en presiperingsoperasjon ble ikke gjennomført i oksideringstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av 4-(2-hydroksyetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan for å gi tittelforbindelsen (412 mg, totalt utbytte: 8,7 %) som et lysegult faststoff.
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,25(3H, s), 1,31(3H, s), 1,90-2,04(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=8 Hz), 3,98-4,26(4H, m), 4,36(0,5H, d, J=13 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,47(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 65
2-(((4-((2,2-dietyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 274
65a: 4-((benzyloksy)metyl)-2,2-dietyl-l,3-dioksolan
Formel 275
Til en 30 ml tetrahydrofuranoppløsning av DL-a-O-benzylglycerol (3 g, 16,5 mmol), ble 3-pentanon (17,5 ml, 165 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (300 mg, 1,58 mmol) satt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 22 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt 5 ml av en mettet, vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning for å justere pH-verdien til rundt 8. Det dannede presipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert. Den oppnådde rest ble renset med silicagel kolonnekromatografi over NH silicagel og eluert med heptan:etylacetat = gradient 1:0 -» 3:1. De ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (2,77 g, 67,1 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,75-0,83(6H, m), 1,46-1,58(4H, m), 3,41-3,50(2H, m), 3,52-3,58(lH, m), 3,96-4,02(lH, m), 4,15-4,23(1H, m), 4,49(2H, s), 7,24-7,36(5H, m).
65b: (2,2-dietyl-1,3-dioksolan-4-yl)metanol
Formel 276
Til 40 ml av en metanoloppløsning av 4-((benzyloksy)metyl)-2,2-dietyl-l,3-dioksolan (2,77 g, 11,1 mmol) fra trinn 65a ovenfor, ble det satt 400 mg palladiumhydroksid (20 vektprosent Pd på tørr basis på karbon, våt (vann maks. 50 %)) og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kelitt, og vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,593 g, 89,6 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 0,93(3H, t, J=7 Hz), 1,60-1,72(4H, m), 1,86(1H, t, J=6 Hz), 3,55-3,64(lH, m), 3,67-3,84(2H, m), 4,01-4,08(1H, m), 4,20-4,28(lH, m).
65c: 2-(((4-((2,2-dietyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 277
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av (2,2-dietyl-l,3-dioksolan-4-yl)metanol fra trinn 65b ovenfor for å gi tittelforbindelsen (418 mg, total 14,3 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,78-0,88(6H, m), 1,51-1,66(4H, m), 2,18(1,5H, s), 2,18 (1,5H, s), 3,76(1H, t, J=8 Hz), 4,02-4,20(3H, m), 4,32-4,48(2H, m), 4,76(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,47(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 66
2-(((4-(l,3-dioksolan-2-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-l H-benzimidazol natriumsalt
Formel 278
66a: 2-((benzyloksy)metyl)-l,3-dioksolan
Formel 279
En blanding av benzyloksyacetaldehyd (3 g, 20 mmol), etylenglycol (1,23 ml, 22 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (344 mg, 1,8 mmol), og 15 ml toluen ble omrørt ved 140 °C i 2 timer og så omrørt ved 150 °C i ytterligere 3 timer. Etter avkjøling på is, ble en 2N vandig natriumhydroksidoppløsning og etylacetat satt til reaksjonsblandingen. Et organisk sjikt ble separert, vasket tre ganger med vann og en mettet saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Råproduktet ble renset med silicagel kolonnekromatografi over NH silicagel og eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 —> 9:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (3,01 g, 77,5 % utbytte) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 3,45(2H, d, J=4 Hz), 3,74-3,92(4H, m), 4,51(2H, s), 4,98(1H, t, J=4 Hz), 7,24-7,3 8(5H, m).
66b: l,3-dioksolan-2-ylmetanol
Formel 280
Til en 100 ml metanoloppløsning av 2-((benzyloksy)metyl)-l,3-dioksolan (3,01 g, 15,5 mmol) fra trinn 66a over, ble det satt 300 mg palladiumhydroksid (20 vektprosent Pd på tørr basis på karbon, våt med vann maks. 50 %) og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og en katalysator ble fjernet ved filtrering gjennom kelitt, og så vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,57 g, 97,3 % utbytte) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,89(1H, br s), 3,66-3,72(2H, m), 3,88-4,08(4H, m), 5,01 (lH,t, J=3Hz).
66c: 2-(((4-(l,3-dioksolan-2-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 281
Samme metode som i trinnene 4f til 4j beskrevet i eksempel 4 (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av l,3-dioksolan-2-ylmetanol fra trinn 66b over, for å gi tittelforbindelsen (411 mg, total 17,2 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,17(3H, s), 3,80-4,00(4H, m), 4,07(2H, d, J=4 Hz), 4,39(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 5,24(1H, t, J=4 Hz), 6,80-6,89(2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 67
2-(((3 -metyl-4-((2-metyl-1,3 -dioksolan-2-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol natriumsalt
Formel 282
67a: 2-((benzyloksy)metyl)-2-metyl-l,3-dioksolan
Formel 283
En blanding av 1-benzyloksy-2-propanon (4,94 g, 30,1 mmol), etylenglycol (20 ml, 359 mmol), trietylortoformat (5 ml, 30,1 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (130 mg, 0,683 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 61,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 20 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med to ganger 50 ml kloroform og det organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset med silicagel kolonnekromatografi over NH silicagel og eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 -» 4:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (5,67 g, 90,5 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,26(3H, s), 3,34(2H, s), 3,85(4H, s), 4,51(2H, s), 7,22-7,3 8(5H, m).
67b: (2-metyl-1,3-dioksolan-2-yl)metanol
Formel 284
Til 100 ml av en metanoloppløsning av 2-((benzyloksy)metyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (5,66 g, 27,2 mmol) fra trinn 67a, ble det satt 500 mg palladiumhydroksid (20 vektprosent Pd på tørr basis på karbon, våt, vann maks. 50 %) og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom kelitt, og så vasket ved metanol. Filtratet ble konsentrert og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (2,96 g, 92,1 % utbytte) som en lysegrønn olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,35(3H, s), 1,82-1,90(1H, br), 3,54(2H, d, J=6 Hz), 4,01 (4H, s).
67c: 2-(((3-metyl-4-((2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 285
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av (2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)metanol fra trinn 67b for å gi tittelforbindelsen (263 mg, total 12,9 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,39(3H, s), 2,19(3H, s), 3,88-4,00(4H, m), 3,96(2H, s), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,79(1H, d, J=13 Hz), 6,78-6,88(2H, m), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 68
2-(((4-((2S)-l,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 286
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av (+)-l,4-dioksaspiro[4,5]decan-2-metanol for å gi tittelforbindelsen (500 mg, total 16,8 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,24-1,63(10H, m), 2,18(3H, s), 3,76-3,84(lH, m), 4,01-4,14(3H, m), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,38(0,5H, d, J=13 Hz), 4,38-
4,46(1H, m), 4,77(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 69
2-(((3-metyl-4-(2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 287
69a: 2-(2-(benzyloksy)etyl)-2-metyl-l,3-dioksolan
Formel 288
En blanding av 4-benzyloksy-2-butanon (10 g, 56,1 mmol), etylenglycol (40 ml, 718 mmol), trietylortoformat (9,3 ml, 55,9 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (290 mg, 1,52 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 13,5 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt 40 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 50 ml kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset med silicagel kolonnekromatografi over NH silicagel og eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 —» 4:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (10,08 g, 80,8 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,23(3H, s), 1,86(2H, t, J=7 Hz), 3,48(2H, t, J=7 Hz), 3,75-3,86(4H, m), 4,42(2H, s), 7,22-7,36(5H, m).
69b: 2-(2-metyl-l ,3-dioksolan-2-yl)etanol
Formel 289
Til 150 ml metanoloppløsning av 2-(2-(benzyloksy)etyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (10,1 g, 45,4 mmol) fra trinn 69a, ble det satt 900 mg palladiumhydroksid (20 vektprosent Pd på tørr basis på karbon, våt, vann maks. 50 %) og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kelitt, og deretter ble det hele vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert. Den resulterende resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over silicagel og eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 —» 1:1-0:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (3,5 g, 58,3 % utbytte) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,21(3H, s), 1,73(2H, t, J=7 Hz), 3,40-3,50(2H, m), 3,75-3,86(4H, m), 4,30(1H, t, J=5 Hz).
69c: 2-(((3-meytl-4-(2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2^ 1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 290
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av 2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)etanol fra trinn 69b for å gi tittelforbindelsen (410 mg, total 14,4 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,31(3H, s), 2,08(2H, t, J=7 Hz), 2,15(3H, s), 3,87(4H, s), 4,10(2H, t, J=7 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,77-6,89(2H, m), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 7,35-7,49(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 70
Natriumsalt av en optisk isomer av 2-(((3-metyl-4-((2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 291
185 mg 2-(((3-metyl-4-((2-metyl-1,3-dioksolan-2-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-l H-benzimidazol natriumsalt (racemat) oppnådd på samme måte som i trinnene 67a til 67c ble oppløst i vann. Til denne oppløsning ble det satt diklormetan og en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert
ytterligere med diklormetan. De organiske sjikt ble kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert.
Til den resulterende frie form, ble det satt en liten mengde dietylamin og blandingen ble separert ved HPLC (kolonne: CHIRALCEL OD-H 2 cmcp x 25 cm (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan:etanol:dietylamin = 80:20:0,1 (v/v/v), strømningshastighet: 9 ml/min, detektering: 254 nm). På den annen side ble 100 ul vandig natriumhydroksidoppløsning anbrakt i hvert av testbeholderne på forhånd. En fraksjon av en optisk isomer med kort retensjonstid, og en fraksjon av en optisk isomer med lang retensjonstid ble separat konsentrert og resten ble separat oppløst i vann. Til hver av oppløsningene ble det satt diklormetan og en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. De vandige sjikt ble separat ekstrahert videre med diklormetan. De organiske sjikt ble separat kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. På den måten som er nevnt ovenfor, ble det oppnådd 59 mg av en fri form av den optiske isomer med kort retensjonstid og 56 mg av en fri form av den optiske isomer med lang retensjonstid, begge som et lysegrått skum.
Hver av de optiske isomerers frie form ble underkastet den samme operasjon for å oppnå natriumsaltet som gjennomgått i trinn 4j (natriumsaltdannelse) for å oppnå 58 mg natriumsalt av den optiske isomer med kort retensjonstid og 53 mg av natriumsalt av den optiske isomer med lang retensjonstid, begge som lysegule faststoffer.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm.
Diagrammene for de to isomerer er de samme som 2-(((3-metyl-4-((2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt (racemat).
HPLC;
(Betingelser) kolonne: CHIRALCEL OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm),
elueringsmiddel heksan:etanol = 4:1 (v/v),
strømningshastighet: 0,6 ml/min, detektering: UV 254 nm).
Analyseresultater:
Retensjonstiden for et natriumsalt av en optisk isomer med kort retensjonstid: 16 minutter, enantiomeroverskudd: 100 % ee; og
Retensjonstiden for et natriumsalt av en optisk isomer med lang retensjonstid: 22 minutter, enantiomeroverskudd: 100 % ee.
Eksempel 71
2-(((4-(2-((4R)-2,2-dime1yl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 292
71a: 2-((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etanol
Formel 293
En blanding av (R)-(+)-l,2,4-butanetriol (30 g, 283 mmol), aceton (200 ml, 2724 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (1,4 g, 7,36 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 16,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det satt trietylamin og blandingen ble konsentrert. Det urene produktet ble renset med silicagel kolonnekromatografi over silicagel og eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 —>■ 1:1—> 1:3. De ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (29,9 g, 72,3 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,37(3H, s), 1,43(3H, s), 1,78-1,95(3H, m), 3,60(1H, t, J=8 Hz), 3,76-3,85(2H, m), 4,09(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,27(1H, quint, J=6 Hz).
71b: 2-(((4-(2-((4R)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 294
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 (rekrystallisering ble gjennomført ved bruk av heptan i trinnet ved oppnåelse av picolylalkohol, og en presipiterings-operasjon ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av 2-((4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etanol fra trinn 71a for å gi tittelforbindelsen (320 mg, total 8,5 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,26(3H, s), 1,32(3H, s), 1,91-2,04(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=7 Hz), 3,98-4,28(4H, m), 4,36(0,5H, d, J=13 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,80(0,5H, d, J=13 Hz), 4,80(0,5H, d, J=13 Hz), 6,78-6,87(2H, m), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,36-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 72
2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 295
72a: 2-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etanol
Formel 296
Til (S)-(-)-l,2,4-butanetriol (30 g, 283 mmol), ble det satt 200 ml aceton (200 ml) og p-toluensulfonsyremonohydrat (1,4 g,7,36 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen, ble det satt 4 ml trietylamin og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 350 g silicagel og eluert med etylacetat:heptan = 18:82 -» 6/4 for å gi tittelforbindelsen (30,2 g, utbytte: 73 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,37(3H, s), 1,43(3H, s), 1,83(2H, q, J=6 Hz), 2,20(1H, t, J=6 Hz), 3,60(1H, t, J=8 Hz), 3,80(2H, q, J=6 Hz), 4,09(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,27(1H, quint, J=6 Hz).
72b: 2-(((4-(2-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 297
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 (rekrystallisering ble gjennomført ved bruk av heptan i trinnet for oppnåelse av picolylalkohol, og en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av 2-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etanol fra trinn 72a ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (386 mg, total 10,1 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,25(3H, s), 1,31(3H, s), 1,90-2,05(2H, m), 2,17(3H, s), 3,57(1H, t, J=8 Hz), 4,00-4,27(4H, m), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,37(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 4,78(0,5H, d, J=13 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,91(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 73
2-(((3-metyl-4-(2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 298
73a: Metyl (8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)acetat
Formel 299
En blanding av l,3-dioksolan-2,2-diyldimetanol (4 g, 29,8 mmol) separat oppnådd på samme måte som i trinnene 4a til 4c, metylacetoacetat (4,9 ml, 45,4 mmol), trietylortoformat (5,2 ml, 31,3 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (163 mg, 0,856 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til blandingen ble det satt en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann og med en saltoppløsning, og tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset med silicagel kolonnekromatografi over silicagel og eluert med heptan:etylacetat i en gradient 1:0 3:1 —> 1:1. En ønsket fraksjon ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (3,46 g, 50,0 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,41(3H, s), 2,75(2H, s), 3,57(3H, s), 3,60(2H, d, J=12 Hz), 3,65(2H, d, J=12 Hz), 3,84(4H, s).
73b: 2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etanol
Formel 300
Til 40 ml av en THF-oppløsning av metyl (8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)acetat (3,46 g, 14,9 mmol) fra trinn 73a, ble litiumaluminumhydrid (679 mg, 17,9 mmol) tilsatt ved 0 °C og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 3 timer. Etter at reaksjonen var avsluttet ved sekvensielt å tilsette 0,68 ml vann, 0,68 ml 2N vandig natriumhydroksidoppløsning, og 2 ml vann, ble vannfri natriumsulfat og kelitt tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom et glassfilter. Presipitatet ble vasket med etylacetat og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (2,96 g, 97,3 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,27(3H, s), 1,81(2H, t, J=7 Hz), 3,44(2H, dt, J=6, 7 Hz), 3,55(2H, d, J=12 Hz), 3,60(2H, d, J=12 Hz), 3,72-3,89(4H, m), 4,31(1H, t, J=6 Hz).
73c: 2-(((3-me1yl-4-(2-(8-me1yl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 301
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 ble gjentatt ved bruk av 2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etanol fra trinn 73b ovenfor for å gi tittelforbindelsen (298 mg, total 15,1 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,38(3H, s), 2,11-2,20(5H, m), 3,62(2H, d, J=12 Hz), 3,66(2H, d, J=12 Hz), 3,79-3,90(4H, m), 4,11(2H, t, J=7 Hz), 4,37(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,80-6,87(2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,45(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 74
5-metyl-2-(((3-metyl-4-(2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 302
Samme metode som i trinnene 4f til 4j i eksempel 4 ble gjentatt ved bruk av 2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etanol fra trinn 73b ovenfor og 5-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol fra trinn 47a for å gi tittelforbindelsen (188 mg, total 12,4 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,38(3H, s), 2,09-2,20(5H, m), 2,34(3H, s), 3,62(2H, d, J=12 Hz), 3,66(2H, d, J=12 Hz), 3,77-3,92(4H, m), 4,10(2H, t, J=6 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,67(1H, d, J=8 Hz), 6,89(1H, d, J=6 Hz), 7,20(1H, s), 7,29(1H, d, J=8 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 75
2-(((4-(2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 303
Samme metode som i trinnene 5d til 5h i eksempel 5 (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av 2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etanol fra trinn 73b ovenfor og 4-klor-2-metylpyridin 1-okside fra trinn 57a for å gi tittelforbindelsen (860 mg, total 20,2 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,31(3H, s), 2,05(2H, t, J=7 Hz), 3,59(2H, d, J=12 Hz), 3,64(2H, d, J=12 Hz), 3,78-4,03(6H, m), 4,45(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6,71-6,90(4H, m), 7,37-7,48(2H, m), 8,32(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 76
2-(((4-(2-(9-metyl-l ,5,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undec-9-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 304
76a: 2,2-bis((benzyloksy)metyl)-l,3-dioksan
Formel 305
En blanding av l,3-bis(benzyloksy)aceton (20 g, 73,9 mmol), oppnådd på samme måte som i trinn 4a ovenfor, ble 1,3-propandiol (54 ml, 747 mmol), trietylortoformat (13 ml, 78,2 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (394 mg, 2,07 mmol) omrørt ved 50 °C i 14,5 timer. Til blandingen, ble det satt en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og en saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert. Det oppnådde, urene produkt ble renset med silicagel kolonnekromatografi over silicagel og eluert med heptan: etylacetat i en gradient 1:0—» 3:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (17,46 g, 71,9 % utbytte) som en lett lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,60(2H, quint, J=6 Hz), 3,60(4H, s), 3,82(4H, t, J=6 Hz), 4,49(4H, s), 7,22-7,35(10H, m).
76b: 1,3-dioksane-2,2-diyldimetanol
Formel 306
Til 200 ml etylacetatoppløsning av 2,2-bis((benzyloksy)metyl)-1,3-dioksan (17,46 g, 53,2 mmol) fra trinn 76a ovenfor, ble det satt 1,7 g palladiumhydroksid (20 vektprosent Pd på tørr basis på karbon, våt, vann maks. 50) og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 46 timer. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og en katalysator ble fjernet ved filtrering, og deretter ble etylacetatvasking gjennom-ført. Filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (7,67 g, 97,3 % utbytte) som et hvitt faststoff.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8ppm; 1,58(2H, quint, J=6 Hz), 3,47(4H, d, J=6 Hz), 3,80(4H, t, J=6 Hz), 4,43(2H, t, J=6 Hz).
76c: metyl (9-metyl-l,5,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undec-9-yl)acetat Formel 307
En blanding av l,3-dioksan-2,2-diyldimetanol (4 g, 27 mmol) fra trinn 76b ovenfor, metylacetoacetat (4,4 ml, 40,8 mmol), trietylortoformat (4,6 ml, 27,7 mmol), og p-toluensulfonsyremonohydrat (160 mg, 0,843 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Til blandingen ble det satt en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann og en saltoppløsning, tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert. Det oppnådde urene produktet ble renset med silicagel kolonnekromatografi over silicagel og eluert med heptan: etylacetat i en gradient 1:0 —>■ 4:1 —> 1:1. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,60 g, 24,1 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,39(3H, s), 1,53-1,63(2H, m), 2,72(2H, s), 3,56(3H, s), 3,70-3,86(8H, m).
76d: 2-(9-metyl-l,5,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undec-9-yl)etanol
Formel 308
Til 20 ml av en THF-oppløsning av metyl (9-metyl-l,5,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undec-9-yl)acetat (1,6 g, 6,5 mmol) fra trinn 76c, ble det satt litiumaluminumhydrid (300 mg, 7,9 mmol) ved 0 °C og blandingen omrørt ved 0 °C til romtemperatur i én time. Etter at reaksjonen var avsluttet ved sekvensielt å tilsette 0,3 ml vann, 0,3 ml 2N vandig natriumhydroksidoppløsning, og 0,9 ml vann, ble vannfri natriumsulfat og kelitt tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom et glassfilter. Presipitatet ble vasket med etylacetat og konsentrert. Den resulterende resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over silicagel eluert med heptan:etylacetat i en gradient 3:1 —> 1/4. Ønskede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (950 mg, 67,0 % utbytte) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,24(3H, s), 1,53-1,63(2H, m), 1,78(2H, t, J=7 Hz), 3,43(2H, dt, J=6, 7 Hz), 3,67-3,85(8H, m), 4,30(1H, t, J=6 Hz).
76e: 2-(((4-(2-(9-metyl-l,5,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undec-9-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 309
Samme metode som i trinnene 5d til 5h i eksempel 5 (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av 2-(9-metyl-l,5,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undec-9-yl)etanol fra trinn 76d ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (228 mg, total 11,4 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<J>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,28(3H, s), 1,53-1,64(2H, m), 2,02(2H, t, J=7 Hz), 3,68-4,00(1 OH, m), 4,46(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6,72-6,90(4H, m), 7,36-7,47(2H, m), 8,32(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 77
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-6,7-dihydro-1H-[ 1,4] dioksino[2,3-f]benzimidazol natriumsalt
Formel 310
Samme metode som i trinnene 5f til 5h ovenfor (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol fra trinn 12b og 6,7-dihydro-lH-[l,4]dioksino[2',3,:4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol for å gi tittelforbindelsen (137 mg, total 25,8 % utbytte) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,32(3H, s), 1,35(3H, s), 2,03-2,14(lH, m), 2,16(3H, s), 3,70-3,82(2H, m), 3,92-4,02(2H, m), 4,09(2H, d, J=7 Hz), 4,14(4H, s), 4,32(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,83(2H, s), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 78
6-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5H- [ 1,3 ] dioksolo [4,5 -f] benzimidazolnatriumsalt
Formel 311
78a: 5,6-dinitro-l,3-benzodioksol
Formel 312
En blanding av 5-nitro-l,3-benzodioksol (10 g, 59,8 mmol), tetrametylammoniumnitrat (10,6 g, 77,7 mmol) og 100 ml diklormetan ble omrørt under isavkjøling og deretter ble trifluorometansulfonsyreanhydrid (13,1 ml, 77,7 mmol) dråpevis tilsatt ved en temperatur under 7 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble omrørt under isavkjøling og tetrametylammoniumnitrat (4,07 g, 29,9 mmol) og trifluorometansulfonsyreanhydrid (5,03 ml, 29,9 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 50 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og is ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og det organiske sjikt hentet ut. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over natriumsulfat, magnesiumsulfat og filtrert med silicagel. Filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (7,4 g, 58,3 %) som et gult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 6,27(2H, s), 7,31(2H, s).
78b: l,3-benzodioksol-5,6-diamin
Formel 313
En blanding av 5,6-dinitro-l,3-benzodioksol (7,4 g, 34,9 mmol) fra trinn 78a ovenfor, og 10 % palladiumkarbon (inneholdende 50 % vann, 1,09 g), 200 ml metanol, og 50 ml tetrahydrofuran, ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert for å gi 6,48 g av en blanding inneholdende tittelforbindelsen som et gult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 4,10(4H, br s), 5,67(2H,s), 6,23(2H, s).
78c: 5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol
Formel 314
6,48 g av blandingen inneholdende l,3-benzodioksol-5,6-diamin fra trinn 78b ovenfor ble oppløst i 100 ml metanol. Til blandingen ble det satt 30 ml karbondisulfid og det hele ble omrørt ved romtemperatur i én dag. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til faststoff-resten, ble det satt etylacetat og filtrering ble gjennomført. Faststoffet ble vasket ved tilsetting av tetrahydrofuran, etylacetat og fortynnet saltsyre. Uoppløselig materiale ble samlet ved filtrering, tørket under redusert trykk ved romtemperatur i 2 timer in a desikator for å gi tittelforbindelsen (3,8 g, 56,1 % fra 5,6-dinitro-l,3-benzodioksol) som et brunt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 5,99(2H,s), 6,74(2H, s), 12,36(2H, br s).
78d: 6-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)- 5H- [ 1,3 ] dioksolo [4,5 -f] benzimidazolnatriumsalt Formel 315
Samme metode som i trinnene 5f til 5h i eksempel 5 ble gjentatt ved bruk av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol fra trinn 12b ovenfor og 5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol fra trinn 78c ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (347 mg, total 51,9 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,32(3H, s), 1,34(3H, s), 2,03-2,13(lH, m), 2,16(3H, s), 3,71-3,81(2H, m), 3,93-4,02(2H, m), 4,09(2H, d, J=7 Hz), 4,30(1H, d, J=13 Hz), 4,80(1H, d, J=13 Hz), 5,82(2H, s), 6,89(2H, s), 6,92(1H, d, J=6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 79
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-6,7-dihydro-1H- [ 1,4] dioksino [2,3 -f] benzimidazolnatriumsalt
Formel 316
79a: 4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid Formel 317
En blanding av 4-klor-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid (5 g, 20,8 mmol), oppnådd på samme måte som i trinn 92a, (2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metanol (3,34 g, 22,8 mmol) oppnådd på samme måte som i trinn 1 la, kaliumhydroksid (2,57 g, 45,8 mmol) og 50 ml toluen ble varmet opp under tilbakeløp i et apparatur med en Dean-Stark innretning i 7 timer og omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i toluen: heptan: etylacetat og underkastet NH silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat = 2:1 -» 1:1. Fraksjonen inneholdende det ønskede produktet ble konsentrert og faststoff-resten vasket med heptan og samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (5,39 g, 73,9 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,09(6H, d, J=7 Hz), 1,23(3H, s), 1,36(3H, s), 1,43(6H, d, J=6 Hz), 2,02-2,10(lH, m), 3,51-3,65(2H, m), 3,74(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,16(2H, d, J=7 Hz), 6,95-7,00(2H, m), 8,33(1H, d, J=6 Hz).
79b: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-6,7-dihydro-1H- [ 1,4] dioksino [2,3 -f] benzimidazolnatriumsalt
Formel 318
Samme metode som i trinnene 92d og 5f til 5h (en represipiteringsoperasjon ble ikke gjennomført i oksidasjonstrinnet med 3-klorperbenzosyre) ble gjentatt ved bruk av 4-((2,2-dimetyl-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamide fra trinn 79a og 6,7-dihydro-lH-[l,4]dioksino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol for å gi tittelforbindelsen (373 m, total 40,8 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,30(3H, s), 1,33(3H, s), 1,82-1,95(1H, m), 3,53-3,73(3H, m), 3,79-3,91(3H, m), 4,14(4H, s), 4,38(1H, d, J=12 Hz), 4,54(1H, d, J=12 Hz), 6,55-6,63(lH, m), 6,74-6,86(lH, m), 6,83(2H, s), 8,28(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 80
2-(((4-(l,4-dioksaspiro[4,4]non-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 319
80a: Metyl l,4-dioksaspiro[4,4]nonan-6-karboksylat
Formel 320
En tilbakeløpskondensator utstyrt med en Dean-Stark vannseparator ble festet til en rundkolbe inneholdende metyl 2-cyklopentanonkarboksylat (2 ml, 16,2 mmol), etylenglykol (994 ul, 17,8 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (139 mg, 0,73 mmol), og 30 ml benzen. Blandingen ble varmet under tilbakeløp i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 0,22 ml trietylamin og blandingen ble konsentrert og renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:heptan = 1:9,1:1) for å gi tittelforbindelsen (2,12 g, utbytte 70,3 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,59-1,72(1H, m), 1,77-1,98(4H, m), 2,06-2,18(lH, m), 2,93(1H, t, J=8 Hz), 3,70(3H, s), 3,86-4,06(4H, m).
80b: 1,4-dioksaspiro[4,4]non-6-ylmetanol
Formel 321
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (630 mg, 16,6 mmol) i 30 ml dietyleter ble det ved 0 °C satt metyl l,4-dioksaspiro[4,4]nonan-6-karboksylat (3,1 g, 16,6 mmol) oppnådd ifølge metoden i trinn 80a ovenfor. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 0,6 ml vann, 0,6 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning, og 1,8 ml vann ble sekvensielt tilsatt ved 0 °C og blandingen så filtrert. Etter at vann var satt til filtratet og det organiske sjikt separert, ble det vandige sjikt ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det resulterende ekstrakt ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk, og renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:heptan = 1:4,1:1) for å gi tittelforbindelsen (1,9 g, utbytte 72,4 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,51-1,92(6H, m), 2,11-2,18(1H, m), 2,53-2,69(lH, br), 3,58-3,73(2H, m), 3,88-4,02(4H, m).
80c: 2-(((4-(l,4-dioksaspiro[4,4]non-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 322
Samme metode som i trinnene 14a til 14e i eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av 1,4-dioksaspiro[4,4]non-6-ylmetanol fra trinn 80b ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (383 mg, totalutbytte for 5 trinn: 14,6 %) som et lysegult faststoff. Merk at i den samme prosessen som i trinn 14c, ble metanol benyttet som oppløsningsmiddel i stedet for etanol.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,42-1,80(5H, m), 1,86-2,01(1H, m), 2,15(3H, d, J=7 Hz), 2,28-2,41(lH, m), 3,70-3,93(5H, m), 4,02-4,13(lH, m), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,79-6,87(2H, m), 6,89(1H, dd, J=2, 6 Hz), 7,37-7,46(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 81
2-(((4-((3,3 -dimetyl-1,5 -dioksaspiro[ 5,5]undec-9-yl)oksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 323
81a: 3,3-dimetyl-1,5-dioksaspiro[5,5]undecan-9-ol
Formel 324
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (748 mg, 19,7 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran, ble det satt en tetrahydrofuranoppløsning av 1,4-cykloheksandion-mono-2,2-dimetyltrimetylenketal (3,9 g, 19,7 mmol) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at 0,7 ml vann, 0,7 ml 5N vandig natriumhydroksidoppløsning og 2,1 ml vann ble sekvensielt tilsatt ved 0 °C til blandingen, ble blandingen tørket over natriumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk og renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat: heptan = 1:2, 1:1, 2:1 for å gi tittelforbindelsen (3,6 g, utbytte: 91,2 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 0,97(6H, s), 1,51-1,60(4H, m), 1,74-1,86(2H, m), 2,04-2,14(2H, m), 3,50(4H, d, J=4 Hz), 3,74-3,84(lH, m).
81b: 2-(((4-((3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5,5]undec-9-yl)oksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 325
Samme metode som i trinnene 14a til 14e i eksempel 14, ble gjentatt ved bruk av 3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5,5]undecan-9-ol fra trinn 81a ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (275 mg, det totale utbytte for 5 trinn: 3,3 %) som et hvitt faststoff. Merk at i den samme prosessen som i trinn 14b, ble, etter tilsetting av eddiksyreanhydrid, 10 ekvivalenter trietylamin beregnet på pyridin 1-oksidderivat tilsatt for å gjennomføre reaksjonen. I den samme prosessen som i trinn 14c, ble tetrahydrofuran benyttet som oppløsningsmiddel i stedet for etanol.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,90(6H, s), 1,62-1,94(8H, m), 2,18(3H, s), 3,45(4H, d, J=6 Hz), 4,35(1H, d, J=13 Hz), 4,70-4,78(lH, br), 4,81(1H, d, J=13 Hz), 6,81-6,88(2H, m), 6,97(1H, d, J=6 Hz), 7,39-7,46(2H, m), 8,23(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 82
2-(((4-(l,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 326
82a: 1,4-dioksaspiro [4,5] dec- 8-ylmetanol
Formel 327
En tilbakeløpskondensator utstyrt med en Dean-Stark vannseparator ble festet til en rundkolbe inneholdende etyl 4-cykloheksanonkarboksylat (5 ml, 31,4 mmol), etylenglykol (1,93 ml, 34,5 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (200 mg, 1,05 mmol), og 30 ml benzen. Blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 3 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt trietylamin (181 ul, 1,3 mmol) og blandingen ble konsentrert. En tetrahydrofuran oppløsning av den resulterende urene substans, ble satt til 30 ml av entetrahydrofuransuspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,31 g, 34,5 mmol) ved 0 °C. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 7 timer, ble 1,3 ml vann, 1,3 ml 5N vandig natriumhydroksidoppløsning, og 3,9 ml vann etter hver hverandre satt til blandingen ved 0 °C. Etter tørking over natriumsulfat, ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:heptan = 1:2, 1:1, 2:1 for å gi tittelforbindelsen (4,6 g, utbytte: 85,1 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 1,20-1,33(3H, m), 1,48-1,61(2H, m), 1,74-1,82(4H, m), 3,49(2H, t, J=6 Hz), 3,92-3,96(4H, m).
82b: 2-(((4-( 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol natriumsalt
Formel 328
Samme metode som i trinnene 14a til 14b i eksempel 14 og trinnene 7d til 7f i eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av l,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetanol fra trinn 82a ovenfor for å gi tittelforbindelsen (115 mg, totalt utbytte i 5 trinn: 7,3 %) som et hvitt faststoff. Merk at, i den samme prosessen som i trinn 14b, etter at eddiksyreanhydrid var tilsatt, 2 ekvivalenter trietylamin beregnet på pyridin 1-oksidderivatet, ble tilsatt for å gjennomføre reaksjonen.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,23-1,55(4H, m), 1,65-1,89(5H, m), 2,19(3H, s), 3,81-3,95(6H, m), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,83(1H, d, J=13 Hz), 6,79-6,88(2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,46(2H, m), 8,24(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 83
2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)pyridin-2-yl)metyl)sulifnyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 329
83a: 4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid
Formel 330
Samme metode som i trinn 92c i eksempel 92 ble gjentatt ved bruk av 5,9-dioksaspiro[3,5]nonan-7-ol, oppnådd separert ifølge metoden i trinnene 9a til 9e i eksempel 9, og 4-klor-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid, oppnådd ifølge metoden i trin 92a i eksempel 92, for å gi tittelforbindelsen (1,69 g, utbytte 97 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,12-1,31(6H, d, J=6 Hz), 1,74-1,82(2H, m), 2,24-2,34(4H, m), 3,45-3,63(lH, m), 3,72-3,87(lH, m), 3,90(2H, dd, J=5, 12 Hz), 4,05-4,15(2H, m), 4,36-4,44(lH, m), 6,88(1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,95(1H, d, J=2 Hz), 8,40(1H, d, J=6 Hz).
(6H manglet, siden den var overlappet av H20-innholdet i 1,4-1,7 ppm)
83b: (4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)pyridin-2-yl)metanol Formel 331
Til 60 ml av en tetrahydrofuranoppløsning av 4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid (1,69 g, 4,85 mmol) fra trinn 83a, ble litiumaluminiumhydrid (552 mg, 14,5 mmol) tilsatt ved -6 til -5 °C og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i én time. 0,55 ml vann, 0,55 ml av en 5N vandig natriumhydroksidoppløsning, og 1,65 ml vann ble sekvensielt tilsatt blandingen. Etter tørking over natriumsulfat, ble blandingen konsentrert under redusert trykk og renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med heptan, etylacetat: heptan =1:1, etylacetat, for å gi tittelforbindelsen (560 mg, utbytte 45,9 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,65(2H, quint, J=8 Hz), 2,14(2H, t, J=8 Hz), 2,23(2H, t, J=8 Hz), 3,77(2H, dd, J=3, 13 Hz), 3,99-4,06(2H, m), 4,44-4,49(3H, m), 6,82(1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,96(1H, d, J=2 Hz), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
83c: 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 332
Samme metode som i trinnene 9h til 9j i eksempel 9 ble gjentatt ved bruk av (4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)pyridin-2-yl)metanol fra trinn 83b ovenfor for å gi tittelforbindelsen (100 mg, totalt utbytte i 3 trinn: 50 %) som et hvitt faststoff. Merk at i den samme prosessen som i trinn 9h, ble 2-mercaptobenzimidazol satt til reaksjonsblandingen og det hele omrørt ved romtemperatur i 25 timer, og deretter ble 3 ekvivalenter kaliumhydroksid beregnet på alkoholen tilsatt. Blandingen ble tillatt reaksjon ved romtemperatur i 6 timer.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,56-1,70(2H, m), 2,04-2,24(4H, m), 3,44-3,53(1H, m), 3,60-3,72(2H, m), 3,80(1H, dd, J=2, 13 Hz), 3,96(1H, t, J=2 Hz), 4,41(1H, d, J=12 Hz), 4,57(1H, d, J=12 Hz), 6,55(1H, d, J=3 Hz), 6,81-6,91(3H, m), 7,40-7,48(2H, m), 8,31(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 84
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5-fluoro-lH-benzimidazolnatriumsalt
Formel 333
84a 2,2-dietoksyetylbenzoat
Formel 334
30 ml pyridinoppløsning av glykolaldehyddietylacetal (19,8 g, 148 mmol) ble ved -20 til 30 °C benzoylklorid (51,7 ml, 444 mmol) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 167 timer og 50 minutter. Etter at metanol og vann var satt til blandingen, ble det gjennomført ekstrahering med etylacetat. Det oppnådde, organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og en mettet saltoppløsning. Etter tørking over vandig magnesiumsulfat, ble blandingen konsentrert under redusert trykk og renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med heptan, etylacetat:heptan = 1:9. Deretter ble det gjennomført rensing med silicagel kolonnekromatografi og eluering med heptan, etylacetat:heptan = 1:100, 1:30, 1:10 for å gi tittelforbindelsen (34 g, utbytte: 96,4 %) som en lysegrønn olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,24(6H, t, J=7 Hz), 3,58-3,68(2H, m), 3,72-3,82(2H, m), 4,34(2H, d, J=6 Hz), 4,83(1H, t, J=6 Hz), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7,60(lH, m), 8,02-8,09(2H, m).
84b: 5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetylbenzoat
Formel 335
En tilbakeløpskondensator utstyrt med en Dean-Stark vannseparator ble festet til en rundkolbe inneholdende 2,2-dietoksyetylbenzoat (33 g, 139 mmol) fra trinn 84a ovenfor, l,l-bis(hydroksymetyl)cyklopropan (15,6 g, 153 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (2,64 g, 13,9 mmol), og 100 ml toluen. Blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det satt 10 ml trietylamin, 100 ml etylacetat og 50 g silicagel. Blandingen ble konsentrert og renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:heptan = 1:30, 1:10 for å gi tittelforbindelsen (25,5 g, utbytte 73,9 %) som en lysegul olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm; 0,32-0,39(2H, m), 0,68-0,76(2H, m), 3,29(2H, d, J=12 Hz), 4,16(2H, d, J=12 Hz), 4,41(2H, d, J=5 Hz), 4,98(1H, t, J=5 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,52-7,58(lH, m), 8,04-8,09(2H, m).
84c: 5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetanol
Formel 336
Til en blanding av 5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetylbenzoat (25,1 g, 101 mmol) fra trinn 84b ovenfor og 150 ml metanol ble det satt en 2N vandig natriumhydroksid-oppløsning (55,6 ml, 111 mmol) ved en indre temperatur på 0 til 4 °C. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble det satt en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning til blandingen for å justere pH-verdien til rundt 9. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk ved rundt mengden av metanol. Etylacetat ble satt til resten og det organiske sjikt separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat og deretter ble natriumklorid satt til det oppnådde vannsjiktet. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og deretter ble de organiske sjikt kombinert og vasket med en mettet saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vandig magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi tittelforbindelsen (10 g, utbytte: 68,6 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 0,33-0,37(2H, m), 0,68-0,72(2H, m), 1,87(1H, t, J=6 Hz), 3,28(2H, d, J=ll Hz), 3,68(2H, dd, J=4, 6 Hz), 4,16(2H, d, J=ll Hz), 4,73(1H, t, J=4 Hz).
84d: 2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-5-fluor-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 337
Samme metode som i trinn 79a i eksempel 79, trinn 92d i eksempel 92, trinn 5f i eksempel 5 og trinnene 9i til 9j i eksempel 9, ble gjentatt ved bruk av 5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetanol fra trinn 84c ovenfor for å gi tittelforbindelsen (298 mg, totalt utbytte i 5 trinn: 14,1 %) som et hvitt faststoff. Merk at i operasjonen som i trinn 92d, ble etanol benyttet i stedet for metanol. I den samme operasjon som i trinn 5f, ble 5-fluoro-lH-benzimidazol-2-tiol fra trinn 52a i eksempel 52 benyttet i stedet for 2-mercaptobenzimidazol.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,33(2H, dd, J=7, 8 Hz), 0,59(2H, dd, J=7, 8 Hz), 3,24(2H, d, J=12 Hz), 3,92-4,04(2H, m), 4,09(2H, d, J=12 Hz), 4,43(1H, d, J=12 Hz), 4,50(1H, d, J=12 Hz), 4,94(1H, t, J=4 Hz), 6,64-6,78(lH, m), 6,80-6,98(2H, m), 7,16(1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,42(1H, d, J=5, 8 Hz), 8,37(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 85: 2-(((4-(6,8-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 338
85a: Cyklobutan-l,l-diyldimetanol
Formel 339 50 ml tetrahydrofuranoppløsning av dietyl 1,1-cyklobutandikarboksylat (4,97 g, 24,8 mmol) ble avkjølt under isavkjøling. Til oppløsningen ble det satt litiumaluminiumhydrid (1,6 g, 42,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter og omrørt videre ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble avsluttet ved å sette dietyleter:vann til reaksjonsblandingen. Oppløsningen med presipiterte, uorganiske forbindelser ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (2,88 g, 100 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,77-1,82(4H, m), 1,90-1,96(2H, m), 2,38(2H, br s), 3,75(4H, s).
85b: 7-((benzyloksy)metyl)-6,8-dioksaspiro[3,5]nonan
Formel 340
En blanding av cyklobutan-l,l-diyldimetanol (2,88 g, 24,8 mmol) fra trinn 85a ovenfor, benzyloksyacetaldehyd (3,72 g, 24,8 mmol), p-toluensulfonsyremonohydrat (214 mg, 1,13 mmol) og 70 ml toluen ble varmet opp under tilbakeløp i én time med fjerning av vann ved hjelp av en Dean-Starkapparatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 3 ml trietylamin ble tilsatt, deretter ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 200 g silicagel og eluert med etylacetat:heptan = 1:50 —» 1:9, for å gi tittelforbindelsen (3,8 g, utbytte: 48,7 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,54(2H, t, J=8 Hz), 1,90(2H, quint, J=8 Hz), 2,10(2H, t, J=8 Hz), 3,49(2H, d, J=4 Hz), 3,52(2H, d, J=ll Hz), 4,00(2H, d, J=ll Hz), 4,57(2H, s), 4,67(1H, t, J=4 Hz), 7,25-7,33(5H, m).
85c:6,8-dioksaspiro[3,5]non-7-ylm etanol
Formel 341
En blanding av 7-((benzyloksy)metyl)-6,8-dioksaspiro[3,5]nonan (3,8 g, 15,3 mmol) fra trinn 85b ovenfor, 800 mg 20 % palladiumhydroksid og 70 ml etylacetat ble omrørt i en hydrogenatmosfære over natten. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (2,0 g, utbytte: 82,6 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm; 1,56(2H, t, J=8 Hz), 1,83(1H, t, J=4 Hz), 1,92(2H, quint, J=8 Hz), 2,10(2H, t, J=8 Hz), 3,54(2H, d, J=l 1 Hz), 3,60(2H, t, J=5 Hz), 4,02(2H, d, J=l 1 Hz), 4,56(1H, t, J=4 Hz).
85d:2-(((4-(6,8-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 342
Trinnene 62c og 8d til 8g ble gjentatt ved bruk av alkohol fra trinn 85c ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (198 mg, totalt utbytte 13,6 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,51(2H, t, J=8 Hz), 1,85(2H, quint, J=8 Hz), 1,98(2H, t, J=8 Hz), 2,16(3H, s), 3,54(2H, d, J=10 Hz), 3,97(2H, d, J=10 Hz), 4,01(2H, d, J=4 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,76(1H, d, J=13 Hz), 4,86(1H, t, J=4 Hz), 6,83-6,85(2H, m), 6,92(1H, d J=6 Hz), 7,41-7,43(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 86
2-(((4-(2-(5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 343
Samme metode som i trinnene lc til lg i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av 5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-etanol (1,00 g, 6,24 mmol) for å gi tittelforbindelsen (138 mg, 0,31 mmol) som et beige faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,68(3H, s), 1,09(3H, s), 1,96-2,07(2H, m), 2,16(3H, s), 3,41(2H, d, J=ll Hz), 3,53(2H, d, J=ll Hz), 4,10(2H, t, J=6 Hz), 4,38(1H, d, J=13 Hz), 4,65(1H, t, J=5 Hz), 4,74(1H, d, J=13 Hz), 6,79-6,88(2H, m), 6,90(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,47(2H, m), 8,25(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 87
2-(((4-(l ,3 -dioksolan-4-ylmetoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 344
Samme metode som i trinnene lc til lg i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av glyserol-formal (1,76 ml, 20,3 mmol) for å gi tittelforbindelsen (87 mg, 0,22 mmol) som et beige faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 2,18(3H, s), 3,68-3,74(lH, m), 4,01(1H, t, J=8 Hz), 4,06-4,17(2H, m), 4,33-4,43(2H, m), 4,78(1H, d, J=13 Hz), 4,85(1H, s), 4,94(1H, s), 6,78-6,88(2H, m), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,36-7,46(2H, m), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 88
Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 345
En annen metode for syntese enn den som ble gjennomført i eksempel 20 er beskrevet nedenfor.
88a: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 346
4 ml av en toluenoppløsning av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmol), zirconium(IV) isopropoksidisopropanolkompleks (295 mg, 0,76 mmol) og N,N,N',N'-(-)-tetrametyl-(D)-tartaramid (396 mg, 1,94 mmol) ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved 40 °C i én time. Etter at oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble N,N-diisopropyletylamin
(91 ul, 0,52 mmol) tillatt og deretter ble cumenhydroperoksid (243 ul, 1,32 mmol hvor innholdet ble betraktet som 80 %) satt dråpevis til blandingen hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Etter at en mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og en mettet vandig natriumtiosulfatoppløsning var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vandig natriumsulfat, filtrert, og konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 30 g NH silicagel og eluert med etylacetat, etylacetat:metanol i en gradient
7:3 —> 1:1. Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (328 mg, utbytte: 63 %) som et fargeløst skum.
HPLC
(Betingelser) kolonne: CHIRALPAK IA (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm)
elueringsmiddel: heksan:etanol = 3/2 (v/v), strømningshastighet: 0,5 ml/min, detektering: UV (254 nm).
(Analyseresultat)
Retensjonstiden: 17,5 minutter, enantiomeroverskudd: 99 % ee.
88b: Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid)
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 347
Samme metode som i eksempel 20b ble gjentatt for å danne et natriumsalt for å gi tittelforbindelsen (299 mg, utbytte: 88 %) som et hvitt faststoff.
HPLC
(Betingelser) kolonne: CHIRALPAK IA (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm)
elueringsmiddel: heksan:etanol=3/2 (v/v), strømningshastighet: 0,5 ml/min, detektering: UV( 254 nm).
(Analyseresultat)
Retensjonstiden: 18,0 minutter, enantiomeroverskudd: 99 % ee.
Spesifikk dreining: aD<22>'<4>=+78,51 (c=0,5, EtOH).
Eksempel 89
Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol
Formel 348
En annen metode for syntese gjennomført i eksempel 20 er beskrevet nedenfor.
89a: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol Formel 349
En blanding av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmol) og N,N,N',N'-(-)-tetrametyl-(D)-tartaramid (396 mg, 1,94 mmol) i 4 ml toluen ble oppløst ved oppvarming til 40 °C i 10 minutter i en nitrogenatmosfære. Hafniumtetrabutoksid (315 nL, 0,78 mmol) ble satt til blandingen og omrørt videre ved samme temperatur i én time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble N,N-diisopropyletylamin (90 ul, 0,52 mmol) tilsatt og deretter ble cumenhydroperoksid (267 ul, 1,46 mmol hvor innholdet ble betraktet som 80 %) dråpevis satt til blandingen og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Etter at en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og en mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert, og konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 30 g NH silicagel og eluert med etylacetat, etylacetat:metanol i en gradient 7:3 —> 1:1. Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (206 mg, utbytte: 40 %) som et fargeløst skum.
HPLC
(Betingelser) kolonne: CHIRALPAK IA (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm)
elueringsmiddel: heksan:etanol = 3/2 (v/v), strømningshastighet: 0,5 ml/min, detektering: UV (254 nm).
(Analyseresultat)
Retensjonstiden: 17,2 minutter, enantiomeroverskudd: 90 % ee.
9b: Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 350
Samme metode som i eksempel 20b ble gjentatt for å danne et natriumsalt for å gi tittelforbindelsen (182 mg, utbytte: 84 %) som et hvitt faststoff.
HPLC
(Betingelser) kolonne: CHIRALPAK IA (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm)
elueringsmiddel: heksan:etanol = 3/2 (v/v), strømningshastighet: 0,5 ml/min, detektering: UV (254 nm).
Analyseresultat
Retensjonstiden: 18,1 minutter, enantiomeroverskudd: 89 % ee.
Eksempel 90
Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol
Formel 351
En annen metode for syntesen som gjennomført i eksempel 20a er beskrevet nedenfor.
Til en kolbe ble det satt (S)-(-)-2-(3,5-di-tert-butylsalicylideneamino)-3,3-dimetyl-l-butanol (115 mg, 0,35 mmol), vanadylacetylaceton (64 mg, 0,24 mmol), og 0,8 ml acetonitril og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble satt til 3 ml av en diklormetanoppløsning av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmol) som var fremstilt i en annen kolbe, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 150 ul vandig hydrogenperoksidoppløsning ble tilsatt ved å dele mengden av en oppløsning i 15 deler (10 ul pr. gang) i 20 timer og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Etter at 3 ml av en IN vandig natriumhydroksid-oppløsning ble tilsatt og blandingen var omrørt i 48 timer, ble en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning satt til blandingen og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 30 g NH silicagel og eluert med etylacetat, etylacetat:metanol i en gradient 7:3 —> 1:1. Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble samlet med etylacetat og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (76 mg, utbytte: 15%) som et fargeløst skum.
HPLC
(Betingelser) kolonne: CHIRALPAK IA (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm)
elueringsmiddel: heksan:etanol = 3:2 (v/v), strømningshastighet: 0,5 ml/min, detektering: UV (254 nm).
Analyseresultat:
Retensjonstiden: 19,9 minutter, enantiomeroverskudd: 45 % ee.
Eksempel 91
Natriumsalt av en optisk isomer av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol
Formel 352
En etanoloppløsning av et natriumsalt (racemat) av 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol (192 mg) ble preparert og separert ved HPLC (kolonne: CHIRALCEL OD-H 2 cmcp x 25 cm (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: etanol:n-heksan = 3:2, strømningshastighet: 3,0 ml/min, detekteringsbølgelengde: 254 nm). Umiddelbart etter at fraksjonene var oppnådd, ble 1 ml av en IN vandig natriumhydroksidoppløsning satt til hver av fraksjonene. Fraksjonene inneholdende optiske isomerer med kort og lang retensjonstid ble samlet og separert med etylacetat og en mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning. Det organiske sjikt for hver av fraksjonene ble tørket over vandig natriumsulfat, konsentrert og underkastet azeotropisk destillasjon med dietyleter.
Resten av den optiske isomeren med kort retensjonstid ble underkastet den samme HPLC-fraksjonering, separering, tørking og konsentrering som nevnt ovenfor. Den oppnådde rest ble renset med silicagel kolonnekromatografi over 20 g NH silicagel og eluert med diklormetan, diklormetan: metanol = 10:1. Deretter ble den samme HPLC-fraksjonering, separering, tørking, filtrering og azeotropisk destillering med dietyleter ble gjennomført for å oppnå 20 mg av en fri form av den optiske isomer med kort retensjonstid som et fargeløst faststoff.
Resten av den optiske isomeren med lang retensjonstid ble underkastet den samme HPLC-fraksjonering, separering, tørking, konsentrering og azeotropisk destillasjon med dietyleter som nevnt ovenfor, for å oppnå 14 mg av en fri form av den optiske isomer med lang retensjonstid som et fargeløst faststoff.
Hver av de frie optiske isomerer ble underkastet konvertering til et natriumsalt på samme måte som i trinn 11 i i eksempel 11, for å oppnå 18 mg av et natriumsalt av den optiske isomer med kort retensjonstid og 14 mg av et natriumsalt av den optiske isomer med lang retensjonstid, begge som et fargeløst faststoff.
<l>H NMR(400 MHz, DMSO-d6); Med henblikk på natriumsaltene av de to optiske isomerer, ble det samme diagram oppnådd som når det gjelder natriumsalt (recematet) av 2-(((3 -metyl-4-( 1,5,9-trioksaspiro [5,5] undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol.
HPLC
(Betingelser) kolonne: CHIRALPAK OD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm)
elueringsmiddel: heksan:etanol = 4/1 (v/v), strømningshastighet: 0,5 ml/min, detektering: UV: (280 nm).
(Analyseresultat)
Med henblikk på natriumsalt av en optisk isomer med kort retensjonstid, retensjonstiden: 36 minutter, enantiomeroverskudd: >98,0 % ee.
Spesifikk dreining: aD<25>'<5>=+107,73 (c=0,32, EtOH).
Når det gjelder natriumsaltet av en optisk isomer med lang retensjonstid, retensjonstiden: 44 minutter, enantiomeroverskudd: >98,0 % ee.
spesifikk dreining: aD25'°=-l 15,85 (c=0,19, EtOH).
Eksempel 92
2-(((4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5-yl)metoksy)-3 -etylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 353
92a: 4-klor-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid
Formel 354
Tionylklorid (60 ml, 823 mmol) ble fortynnet med 100 ml toluen og varmet til 45 °C. Til denne blandingen, ble det satt en N,N-dimetylformamid (16 ml, 207 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt under de samme betingelser i én time. Til blandingen ble det satt pikolinsyre (25 g, 203 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 80 °C i én time og 20 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert og diisopropylamin (185 ml, 807 mmol) og 500 ml acetonitril var satt til resten, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 21 timer og 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble resten separert med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat for å gi tittelforbindelsen (31,1 g, utbytte: 63,6 %) som et blekt brunt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,11(6H, d, J=7 Hz), 1,43(6H, d, J=6 Hz), 3,54-3,66(2H, m), 7,56-7,62(2H, m), 8,51-8,56(1H, m).
92b: 4-klor-3-etyl-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid
Formel 355
Til 50 ml av en oppløsning av dehydratisert tetrahydrofuran av diisopropylamin (1,35 g, 13,3 mmol), n-butyllitium (1,6 M heksan oppløsning, 6,75 ml, 10,8 mmol) ble dråpevis tilsatt under isavkjøling i en nitrogenatmosfære hvoretter den resulterende blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -70 °C, ble en tetrahydrofuranoppløsning av 4-klor-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid (2 g, 8,31 mmol) fra trinn 92a ovenfor ble satt til blandingen og den resulterende blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt etyljodid (798 ul, 10 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved - 70 °C til 0 °C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning og det hele ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vandig magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med heptan: etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1,9 g, utbytte: 85,1 %) som et lysegult faststoff.
<J>H NMR(400 MHz, CDCl3)5ppm;l,15(6H, d, J=7 Hz), 1,25(3H, t, J=7 Hz), 1,58(6H, d, J=7 Hz), 2,70-2,84(2H, m), 3,42-3,60(2H, m), 7,26(1H, d, J=6 Hz), 8,28(1H, d, J=6 Hz).
92c: 4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-etyl-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid
Formel 356
Til 20 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av 4-klor-3-etyl-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid (1 g, 3,72 mmol) fra trinn 92b ovenfor, ble det satt oljeaktig natriumhydrid i olje (195 mg, 4,46 mmol hvor innholdet ble betraktet som 55 %) ved romtemperatur. Til blandingen ble det satt (2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metanol (598 mg, 4,09 mmol) fra eksempel 1 la og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16,5 timer. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket to ganger med en mettet saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vandig magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert. Resten ble vasket med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (520 mg, utbytte: 36,9 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,10-l,22(9H, m), 1,44(3H, s), 1,49(3H, s), 1,58(6H, d, J=7 Hz), 2,14-2,22(1H, m), 2,55-2,66(2H, m), 3,46-3,60(2H, m), 3,86-3,98(2H, m), 4,10-4,26(4H, m), 6,77(1H, d, J=6 Hz), 8,32(1H, d, J=6 Hz).
92d: (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-etylpyridin-2-yl)metanol Formel 357
Til 10 ml av en tetrahydrofuranoppløsning av 4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-etyl-N,N-diisopropylpyridin-2-karboksamid (520 mg, 1,37 mmol) fra trinn 92c ovenfor ble det satt litiumaluminiumhydrid (156 mg, 4,11 mmol) under isavkjøling og blandingen ble omrørt under isavkjøling i én time. Til reaksjons blandingen, ble det sekvensielt satt 0,2 ml vann 0,2 ml 2N vandig natriumhydroksid-oppløsning og 0,6 ml vann. Deretter ble blandingen filtrert gjennom kelitt og oppløsningsmidlet destillert av fra filtratet under redusert trykk. Til 20 ml av en metanoloppløsning av resten, ble det satt natriumborhydrid (51,8 mg, 1,37 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. En mettet saltoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vandig magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert for å gi et urent produkt av tittelforbindelsen (456 mg, utbytte: 118%) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, CDCl3)8ppm;l,09(3H, t, J=7 Hz), 1,43(3H, s), 1,49(3H, s), 2,14-2,22(1H, m), 2,52(2H, q, J=7 Hz), 3,90(2H, dd, J=5, 12 Hz), 4,08-4,22(4H, m), 4,71(2H, s), 6,76(1H, d, J=6 Hz), 8,31(1H, d, J=6 Hz).
92e: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-etylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazolnatriumsalt
Formel 358
Samme metode som i trinnene 6d, 6e og 6f i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-etylpyridin-2-yl)metanol fra trinn 92d ovenfor for å gi tittelforbindelsen (159 mg, overall utbytte: 25 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm;l,07(3H, t, J=7 Hz), 1,33(3H, s), 1,35(3H, s), 2,06-2,16(lH, m), 2,62-2,82(2H, m), 3,78(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,09(2H, d, J=10 Hz), 4,36(1H, d, J=13 Hz), 4,77(1H, d, J=13 Hz), 6,80-6,98(2H, m), 6,93(1H, d, J=6 Hz), 7,38-7,48(2H, m), 8,28(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 93
2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-6,7-dihydro-1H- [ 1,4] dioksino[2,3 -fjbenzimidazolnatriumsalt
Formel 359
Samme metode som i trinnene 5f til 5h ble gjentatt ved bruk av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol, som ble oppnådd ved å underkaste (4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5 -yl)metoksy)-3, 5-dimetylpyridin-2-yl)metanolmonohydrat oppnådd på samme måte som i eksempel 96(5) azeotropisk destillasjon med toluen, og 6,7-dihydro-lH-[l,4]dioksino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol, for å gi tittelforbindelsen (395 mg, total 61,7 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,32(3H, s), 1,35(3H, s), 2,00-2,13(lH, m), 2,18(6H, s), 3,69-3,86(4H, m), 3,91-4,03(2H, m), 4,14(4H, s), 4,31(1H, d, J=12 Hz), 4,70(1H, d, J=12 Hz), 6,82(2H, s), 8,19(1H, s).
Eksempel 94
2-(((3-metyl-4-(2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-6,7-dihydro-1H- [ 1,4] dioksino[2,3 -fjbenzimidazolnatriumsalt Formel 360
Samme metode som i trinnene 5d til 5h ble gjentatt ved bruk av 2-(8-metyl-1,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etanol og 6,7-dihydro-lH-[l,4]dioksino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol fra eksempel 73b for å gi tittelforbindelsen (110 mg, innhold: 93,5 %, totalt utbytte 9,2 %) som et hvitt faststoff.<J>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,39(3H, s), 2,05-2,23(5H, m), 3,56-3,72(4H, m), 3,75-3,93(4H, m), 4,02-4,22(6H, m), 4,31(1H, d, J=13 Hz), 4,75(1H, d, J=13 Hz), 6,82(2H, s), 6,88(1H, d, J=5 Hz), 8,24(1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 95
2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-6,7-dihydro-1H- [ 1,4] dioksino [2,3 -f] benzimidazol natriumsalt
Formel 361
Samme metode som i trinnene 5f til 5h ble gjentatt ved bruk av (4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metanol fra eksempel 2d og 6,7-dihydro-lH-[l,4]dioksino[2,,3':4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol for å gi tittelforbindelsen (364 mg, total 55,6 % utbytte) som et lyst rosa faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 0,26-0,40(2H, m), 0,50-0,66(2H, m), 2,16(3H, s), 3,26(2H, d, J=12 Hz), 4,09(2H, d, J=4 Hz), 4,12(2H, d, J=12 Hz), 4,15(4H, s), 4,33(1H, d, J=13 Hz), 4,76(1H, d, J=13 Hz), 5,02(1H, t, J=4 Hz), 6,83(2H, s), 6,94(1H, d, J=6 Hz), 8,26(1H, d, J=6 Hz).
Eksempel 96
Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 362
1: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (429 mg, 1 mmol) ble oppløst i 0,85 ml etanol og en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (1 ml, 1 mmol) ble tilsatt. Etter at blandingen ble konsentrert under redusert trykk og 0,85 ml etanol var tilsatt, ble blandingen konsentrert under redusert trykk. 0,85 ml tetrahydrofuran ble
tilsatt og deretter ble 8 ml tert-butylmetyl eter for å gjøre blandingen uklar (hvit turbid). Etter at blandingen var tillatt henstand ved romtemperatur over natten, ble det genererte presipitatet samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (191 mg, utbytte 42 %)(lot A) som et hvitt faststoff.
2: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (490 mg, 1,14 mmol, enantiomeroverskudd: 98 % ee) ble oppløst i 0,98 ml etanol og en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (1,14 ml, 1,14 mmol) ble tilsatt. Etter at blandingen ble konsentrert under redusert trykk og 0,98 ml etanol ble tilsatt, ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Denne operasjonen ble gjentatt to ganger. Etter at 6 ml etylacetat var tilsatt, ble tittelforbindelsen fra trinn 1 (lot A) tilsatt som podekrystall til blandingen. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at 8 ml etylacetat var tilsatt, ble tittelforbindelsen fra trinn 1 (lot A) tilsatt som podekrystall til blandingen, blandingen ble så satt hen ved romtemperatur i én time og 13 minutter. 2 ml etylacetat ble så satt til blandingen, og denne satt hen ved romtemperatur over natten. Det dannede presipitat ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (309 mg, utbytte 60 %)(lot B) som hvite krystaller.
3: Til 8 ml av en etanoloppløsning av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (4 g, 9,31 mmol), ble det satt IN vandig natriumhydroksidoppløsning (9,31 mmol, 9,31 mmol). Etter at blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 2 timer, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. 8 ml etanol ble satt til resten og destillert under redusert trykk. Etter at dette ble gjentatt to ganger, 80 ml etylacetat satt til resten og tittelforbindelsen (lot B) fra trinn 2 ble tilsatt som en podekrystall og den resulterende blandingen ble tillatt henstand ved romtemperatur over natten. Etter ytterligere henstand ved 4 °C over natten, ble det dannede presipitatet samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (1,1 g, utbytte: 25,9 %) (lot C) som lysegule krystaller. En del av oppløsningsmidlet av det således oppnådde filtratet ble destillert av under redusert trykk. De resulterende krystaller ble, etter henstand ved
romtemperatur i 2 timer, samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (2,5 g, utbytte: 59,5 %)(lot D) som lysegule krystaller.
4: Til 10 ml av en etanoloppløsning av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (200 mg, 0,466 mmol, enantiomeroverskudd: 77,1 % ee), ble det satt en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (466 ul, 0,466 mmol) ved romtemperatur, og deretter ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Etter at 10 ml etanol var tilsatt, ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Dette ble gjentatt to ganger. Resten, 40 ml etylacetat, ble tilsatt og den resulterende suspensjonen ble oppløst i etanol. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og oppløst i 4 ml etylacetat og 2 ml etanol. Deretter ble tittelforbindelsen (lot D) fra trinn 3 tilsatt som podekrystall og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 0,4 ml 2-propanol og 4 ml etylacetat og deretter ble tittelforbindelsen (lot D) fra trinn 3 tilsatt som podekrystall. Etter henstand ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Etter at den resulterende blandingen ble oppløst i 0,2 ml etanol og 3 ml etylacetat, ble tittelforbindelsen (lot D) fra trinn 3 tilsatt ved romtemperatur som podekrystall under omrøring. Etter rundt 10 minutter, ble det dannet et presipitat. Etter ytterligere omrøring i rundt 10 minutter, ble det dannede presipitatet samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (44 mg, utbytte 21 %)(lot E) som hvite krystaller.
5: Optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (340 mg, 0,792 mmol, enantiomeroverskudd, 47 % ee) ble oppløst i 4,5 ml etanol ved romtemperatur og en IN vandig natriumhydroksidoppløsning (792 nL, 0,792 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble konsentrert ved 40 °C under redusert trykk. Etter at 0,9 ml etanol var tilsatt ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Denne operasjonen ble gjentatt to ganger for azeotropisk å fjerne vann. Etter at etylacetat var satt til blandingen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur, samlet ved filtrering og vasket med 4,5 ml etylacetat for å gi tittelforbindelsen (lot F) (230 mg, utbytte 64,3 %) som et lysegult faststoff. Filtratet ble underkastet den samme operasjon for å gi tittelforbindelsen (lot G)(47 mg, utbytte: 13,1 %) som et lysegult faststoff.
HPLC
(Betingelser) kolonne: CHIRALPAK AD-H (fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 cmcp x 25 cm)
elueringsmiddel: heksan:etanol=l/l (v/v), strømningshastighet: 0,6 ml/min, detektering: UV 254 nm).
(Analyseresultat)
LotB: retensjonstiden: 16,7 minutter, enantiomeroverskudd: 100 % ee;
Lot C: retensjonstiden: 17,2 minutter, enantiomeroverskudd: 100 % ee;
LotD: retensjonstiden: 16,8 minutter, enantiomeroverskudd: 100 % ee;
LotE: retensjonstiden: 18,0 minutter, enantiomeroverskudd: 100 % ee;
Lot F: retensjonstiden: 17,1 minutter, enantiomeroverskudd: 39 % ee;
Lot G: retensjonstiden: 17,1 minutter, enantiomeroverskudd: 62 % ee.
Eksempel 97
Natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol 1: 2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid
Formel 363
Til eddiksyre (1,43 kg, 23,83 mol), ble det satt 2,3,5-trimetylpyridin (1,43 kg, 11,80 mol) i løpet av 15 minutter. Etter 15 minutter ble en 35 % hydrogenperoksidoppløsning (1,38 kg, 14,2 mol) dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter, blandingen ble omrørt ved 90 °C til 95 °C over natten. Til reaksjonsblandingen ble det satt 220 g natriumsulfit. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av 2,5 kg natriumkarbonat og 12 L vann og blandingen ble ekstrahert med 4 ganger 3,0 1 kloroform. Det oppnådde organiske sjikt ble konsentrert inntil krystaller presipiterte. Til presipitatet ble det satt 2,5 1 n-heksan. Den resulterende blandingen ble omrørt under isavkjøling over natten. De resulterende krystaller ble filtrert for å gi den ønskede forbindelse i en mengde av 1,53 kg.
2: 2,3,5-trimetyl-4-nitropyridin 1-oksid
Formel 364
Til 98 % svovelsyre (4,93 kg, 49,3 mol), ble det satt 2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid (1,38 kg, 10,1 mol). Etter at 1,44 kg 97 % salpetersyre dråpevis var tilsatt i løpet av 50 minutter, ble blandingen varmet opp til 85 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av 10,6 kg ammoniumhydrogenkarbonat og 9,0 1 vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 ganger 3,0 1 etylacetat. Det oppnådde, organiske sjiktet ble konsentrert og tørket under vakuum over natten, for å gi 1,50 kg av det ønskede produkt.
3: 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid
Formel 365
Til 2,3,5-trimetyl-4-nitropyridin 1-oksid (850 g, 4,67 mol), ble det satt 400 g vann og 1,69 kg 36 % konsentrert saltsyre og blandingen ble oppvarmet til 70 °C. Til blandingen ble det satt 115 ml N,N-dimetylformamid og deretter ble den resulterende blandingen oppvarmet til 100 °C. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til 20 °C og helt over i en blanding av 1,40 kg kaliumkarbonat og 7,0 1 vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 ganger 1,0 1 kloroform, det organiske sjikt tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det oppnådde, urene produkt ble omrørt i 2 timer i en blanding av 500 ml diisopropyleter og 1,0 1 n-heksan, og deretter ble det gjennomført sugefiltrering. Det oppnådde, våte produktet ble tørket under vakuum over natten for å gi 666,4 g av det ønskede produkt.
4: 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-ylmetoksy)-2,3,5-trimetylpyridin 1 -oksid
Formel 366
En blanding av 840 g 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid, 688 g (2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metanol og 2,52 1 toluen ble varmet opp under tilbakeløp under fjerning av vanninnholdet. Mens azeotrop dehydratisering fortsatte, ble 0,58 kg kaliumhydroksid tilsatt reaksjonsblandingen i løpet av 3 timer og 45 minutter, og azeotrop dehydratisering fortsatte i 2 Vi time. Blandingen ble avkjølt til 30 °C eller mindre og 2,5 1 etylacetat og 3,5 1 av en 17 % saltoppløsning ble satt til blandingen og deretter ble blandingen tillatt henstand over natten. Etylacetatsjiktet ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 ganger 1,01 etylacetat. Etylacetatsj iktene ble kombinert, filtrert gjennom kelitt, og konsentrert under redusert trykk for å gi 1,20 kg av det ønskede produktet.
(5) (4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanolmono-hydrat
Formel 367
Til en blanding av 1,20 kg 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-2,3,5-trimetylpyridin N-oksid og 0,18 kg natriumacetat, varmet opp til 50 °C til 60 °C, ble det satt 1,10 kg eddiksyreanhydrid dråpevis i løpet av 1 Vi time. Etter en Vi time ble blandingen varmet opp til 80 °C i 4 Vi time og så avkjølt til en indre temperatur under 30 °C eller mindre, tillatt henstand og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble oppløst i 1,0 1 metanol og oppløsning ble satt til en blanding av 0,71 kg 48 % vandig natriumhydroksidoppløsning og 2,85 1 kaldt vann i én time. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer og 45 minutter, ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Til den således konsentrerte resten ble det satt 3,0 1 vann og blandingen ble ekstrahert med 4 ganger 2,3 1 toluen. Toluensjiktet ble kombinert og vasket med 1,2 1 vann. Det oppnådde, organiske sjiktet ble filtrert gjennom kelitt og konsentrert. Til den oppnådde resten ble det satt 1,15 1 diisopropyleter ved romtemperatur og ytterligere varmt vann (45 °C, 74 ml) ble tilsatt. Etter at krystallpresipitering var bekreftet, ble blandingen omrørt ved 25 °C i én time. Etter at 3,6 1 heptan helt i ble blandingen omrørt over natten. Blandingen ble ytterligere omrørt under isavkjøling i 5 timer og så filtrert for å gi gule krystaller. Til de oppnådde gule krystallene, ble det satt 3,5 1 diisopropyleter og blandingen ble oppløst ved 50 °C. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering, ble blandingen gradvis avkjølt og tillatt henstand ved 5 °C over natten. De oppnådde krystaller ble filtrert og vasket med 0,5 L heptan og tørket i luft for å gi 0,69 kg av det ønskede produktet.
(6) 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 368
Til 690 g (4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol monohydrat, ble det satt toluen for å gi en azeotrop dehydratisering (2,1 1 x 5, 1,75 1 x 1). Til det konsentrerte, oppnådde produkt ble det satt 393 ml toluen for å oppnå 921 g toluenoppløsning av (4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol.
Til toluenoppløsningen av (4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol (845,7 g, innhold: 61,7 %, mengde: 521,8 g, 1,855 mol), ble det sekvensielt tilsatt 2609 ml tetrahydrofuran, 669 ml toluen og trietylamin (375,3 g, 3,709 mol) i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt under avkjøling med tørris:etanol. Fra 30 minutter etter start av avkjøling, ble metansulfonylklorid (254,9 g, 2,226 mol) dråpevis tilsatt i løpet av 42 minutter. Etter ferdig dråpevis tilsetting, ble blandingen omrørt under avkjøling ved hjelp av et isbad. Etter rundt 1 Vi time, ble 3653 ml tetrahydrofuranoppløsning av 2-mercaptobenzimidazol (334,28 g, 2,226 mol) helt i blandingen i løpet av 2 minutter og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i rundt 18 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det helt 3653 ml toluen og 1852,4 g 20 vekt-% vandig natriumhydroksidoppløsning og ytterligere 2322 ml H20 ble tilsatt. På denne måten ble ekstrahering og separering gjennomført. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med 4174 g 20 vekt-% vandig ammoniumkloridoppløsning og vasket videre med 4174 ml H20.
Det oppnådde organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk ved 40 °C for å oppnå brun oljesubstans i en mengde av 2,40 kg, inneholdende 1446 ml toluen, 168 ml tetrahydrofuran, beregnet ut fra 1H-NMR spektrum.
Den således oppnådde brune oljen ble overført til en krystalliseringsbeholder, vasket ned med 119 ml toluen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 10 minutter ble 134 ml tert-butylmetyleter helt i og blandingen ble kontinuerlig omrørt ved romtemperatur. Etter 20 minutter ble ytterligere 127 ml tert-butylmetyleter tilsatt og blandingen fortsatt omrørt ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble ytterligere 266 ml tert-butylmetyleter tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur. Etter ett minutt ble ytterligere dråpevis tilsetting av 522 ml av tert-butylmetyleter påbegynt. Etter 8 minutter ble krystallpresipitering bekreftet. Den dråpevise tilsetting ble avsluttet etter én time og 20 minutter. Etter at den resulterende blandingen var omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, ble 2348 ml heptan tilsatt dråpevis i løpet av én time og 17 minutter og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.
Rundt 15 lA time etter dråpevis tilsetting av heptan, ble presipiterte krystaller underkastet sugefiltrering, renset med toluen:tert-butylmetyleter:heptan (587 ml:391 ml: 587 ml) og tørket med vakuum. De således oppnådde våte krystaller ble lufttørket ved 50 °C for å gi det ønskede produktet..
Utbytte: 619,0 g, innhold: 96,5 %, mengde: 597,3 g, utbytte: 77,8 % (mengdebase), HPLC renhet: 98,0 %
<HPLC-analysebetingelser (reaksjonskontroll, HPLC-renhetsmåling og kvantifisering)>
Kolonne: YMC-Pack Pro Cl 8 AS-302 (5 nm, 4,6 mm x 150 mm LD.) Elueringsmiddel: A-oppløsning (MeCN:20 mM AcONH4 aq.= 100:900 (v/v)), B-oppløsning: (MeCN:20 mM AcONH4 aq.= 800:200 (v/v))
Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Detektering: UV 254 nm
Ovnstemperatur: 25 °C
Prøvetemperatur.: 25 °C
Gradientbetingelser (tid/B oppløsningskonsentrasjon): 0,01 min/0 % —» 25 min/100 % 30 min/100 % -> 30,01 min/0 % -» 40 min/stopp
RT= 18,4 min
(7) Urent natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-(2,2-dimety 1-1,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 369
Vanninnholdet i 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-l H-benzimidazol, toluen, dietyl L-(+)-tartrat, og N,N-diisopropyletylamin som benyttet i reaksjonen, ble målt ved Karl Fischer teknikken (total mengde: 0,885 g).
2-(((4-(2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol (580,3 g, innhold: 96,5 %, mengde: 560,0 g, 1,354 mol), 3864 ml toluen, og H2O (2,81 g, 0,156 mol) ble sekvensielt tilsatt i en nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt under oppvarmet til 60 °C. Etter 6 minutter ble dietyl L-(+)-tartrat (122,9 g, 0,596 mol) med 560 ml toluen satt til den resulterende suspensjonen, og reagenskolben vasket ned. Etter 30 minutter ble oppløsning bekreftet. Etter 8 minutter, ble titan (TV) tetraisopropoksid (77,0 g, 0,271 mol) tilsatt og reagenskolben ble vasket ned med 56 ml toluen. Den resulterende blandingen ble omrørt under oppvarmet ved samme temperatur i rundt én time. Blandingen ble avkjølt til 8 °C og N,N-diisopropyletylamin (56,01 g, 0,742 mol) ble tilsatt med 280 ml toluen og deretter ble reagenskolben vasket. Etter 10 minutter, ble 840 ml av en toluenoppløsning av cumenhydroperoksid (259,2 g, 1,422 mol) dråpevis tilsatt i løpet av 47 minutter og blandingen ble omrørt ved 8 °C i rundt 18 Vi time. 2240 g av en 30 vekt-% avkjølt, vandig natriumtiosulfatoppløsning og blandingen omrørt i 12 minutter, og deretter ble det vandige sjiktet kassert. Til det organiske sjikt, ble det helt 2240 g 4 vekt-% vandig natriumhydroksidoppløsning og
blandingen ble omrørt og tillatt henstand. Det vandige sjikt ble separert for å gi en vandig oppløsning av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol som ble ekstrahert med vandig natriumhydroksidoppløsning som en brungul suspensjon. Til 7840 ml toluen ble 2,98 kg oppløsning av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol ekstrahert der den vandige natriumhydroksidoppløsningen ble helt i og blandingen ble omrørt. Til blandingen, ble det sekvensielt satt 400 ml 20 vekt-% vandig eddiksyreoppløsning, 50 ml 8 % vandig NaOH-oppløsning, og 8 ml 20 vekt-% vandig eddiksyreoppløsning under omrøring og pH-verdi en justert til 8,64. Blandingen ble tillatt henstand og separert og det vandige sjikt kassert. Det organiske sjikt ble vasket med 2240 g 5 vekt-% vandig saltoppløsning, separert for å oppnå 7,31 kg av en toluenekstraksjonsoppløsning av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (7,31 kg) (innhold: 567,7 g, 1,322 mol) som en brungul oppløsning.
Til denne ekstraksjonsoppløsningen ble det satt en 28,3 % metanoloppløsning av natriummetoksid (245,6 g, 1,286 mol) i ett minutt under omrøring ved romtemperatur. Deretter ble det til denne oppløsning, dråpevis og i 3 minutter satt 1120 ml tert-butylmetyleter og det hele ble omrørt ved romtemperatur. Etter 6 minutter ble det bekreftet krystaller presipiterte. Blandingen ble omrørt videre i rundt 30 minutter. Deretter ble 7840 ml tert-butylmetyleter dråpevis tilsatt i løpet av 2 timer og 40 minutter og kontinuerlig omrørt ved romtemperatur over natten.
Rundt 13 timer etter at tert-butylmetyleter ble tilsatt dråpevis, ble krystaller som var presipiterte underkastet sugefiltrering, vasket med toluen:tert-butylmetyleter 1047
mL: 1193 ml og tørket under vakuum i 15 minutter. Det således oppnådde våte krystaller ble tørket under redusert trykk ved 40 °C og man oppnådde det ønskede produkt. Utbytte: 546,8 g, innhold: 101,7 %, mengde: 546,8 g (hvor innholdet ble betraktet som 100 %), utbytte: 90,9 % (mengdebase), HPLC-renhet: 98,2 %, enantiomeroverskudd: 100 %ee
<HPLC-analysebetingelser (reaksjonskontroll, HPLC-renhetsmåling og kvanitfisering)>
Kolonne: YMC-Pack Pro Cl 8 AS-302 (5 nm, 4,6 mm x 150 mm LD.) Elueringsmiddel: A-oppløsning (MeCN:20 mM AcONH4 aq.= 100:900 (v/v)), B-oppløsning (MeCN:20 mM AcONH4 aq.= 800:200 (v/v))
Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Detektering: UV 254 nm
Ovnstemperatur: 25 °C
Prøvetemperatur: 25 °C
Gradientbetingelser (time/B oppløsningskonsentrasjon.): 0,01 min/0 % -» 25 min/100 % -» 30 min/100 % -> 30,01 min/0 % -> 40 min/stopp RT = 14,1 min
<HPLC-analysebetingelser (enantiomeroverskudd)>
Kolonne: DAICEL CHIRALPAK IA (4,6 mm x 250 mm LD.)
Elueringsmiddel: EtOH:MTBE = 150:850 (v/v)
Strømningshastighet: 1,0 mL/min
Detektering: UV 284 nm
Ovnstemperatur: 25 °C
Prøvetemperatur.: 25 °C
(8) Renset natriumsalt av en optisk isomer (kort retensjonstid) av 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol Formel 370
Til en uren optisk isomer (kort retensjonstid) av natrium 2-(((4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol (536,8 g, 1,189 mol), ble det satt 1074 ml etanol. Den urene isomer ble oppløst i etanol ved romtemperatur. Til oppløsningen ble det helt i ytterligere 1074 ml tert-butylmetyleter. Oppløsningen som ble oppnådd på denne måten ble underkastet sugefiltrering gjennom 107,4 g av et Hyflo Super-Cel-sjikt og vasket sekvensielt med etanoLtert-butylmetyleter 1074 ml: 1074 mL og 537 ml tert-butylmetyleter, og skyllet med etanol:tert-butylmetyleter 215 ml:215 ml.
Det oppnådde filtratet ble overført til en krystalliseringsbeholder og vasket med etanol:tert-butylmetyleter 54 ml:54 ml for full overføring og omrøring påbegynte ved romtemperatur. Deretter ble 1610 ml tert-butylmetyleter tilsatt dråpevis i 6 minutter og blandingen ble kontinuerlig omrørt ved romtemperatur. Etter 11 minutter ble 268 ml tert-butylmetyleter tilsatt dråpevis i 2 minutter og blandingen ble kontinuerlig omrørt. Etter ett minutt ble krystallpresipitering bekreftet. Blandingen ble kontinuerlig omrørt i 31 minutter og 268 ml tert-butylmetyleter ble tilsatt dråpevis i 9 minutter. Etter at blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 minutter, ble 8589 ml tert-butylmetyleter tilsatt dråpevis i én time og 10 minutter og blandingen ble kontinuerlig omrørt ved romtemperatur.
Rundt 22 timer etter den dråpevise tilsettingen av tert-butylmetyleter var ferdig, ble de presipiterte krystaller underkastet sugefiltrering under nitrogen, vasket sekvensielt med etanol:tert-butylmetyleter 107 mL:966 mL, og 1074 ml tert-butylmetyleter, og tørket under vakuum i 8 minutter. Av de oppnådde våte krystaller (584,54 g), ble 531,10 g våte krystaller tørket under redusert trykk ved 50 °C og man oppnådde det ønskede produkt.
Utbytte: 419,6 g, HPLC-renhet: 99,4 %
<HPLC-analyseresultater (HPLC-renthetsmåling og kvantifisering)>
Kolonne: YMC-Pack Pro Cl 8 AS-302 (5 nm, 4,6 mm x 150 mm LD.) Elueringsmiddel: A-oppløsning (MeCN:20 mM AcONH4 aq.= 100:900 (v/v)), B-oppløsning (MeCN:20 mM AcONH4 aq.= 800:200 (v/v))
Strømningshastighet: 1,0 mL/min
Detektering: UV 254 nm
Ovnstemperatur: 25°C
Prøvetemperatur: 25°C
Gradientbetingelse (tid/B-oppløsningskonsentrasjon): 0,01 min/0 % —» 25 min/100 % 30 min/100 % -> 30,01 min/0 % -» 40 min/stopp
RT= 14,1 min
Produksjonseksempel 1
2-(((4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol
Formel 371
1 a: (4-((2,2-dimetyl-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3, 5-dimetylpyridin-2-yl)metyl-metansulfonat
Formel 372
(4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol (2,5 g, 8,35 mmol der vanninnholdet ble ansett som 7,28 %) ble oppløst i toluen og blandingen ble underkastet azeotrop dehydratisering to ganger. Resten ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det satt trietylamin (2,33 ml, 16,7 mmol) og blandingen ble omrørt i en nitrogen atmosfære under isavkjøling. Ytterligere metansulfonylklorid (0,766 ml, 10 mmol) ble tilsatt dråpevis ved en indre temperatur under 11,5 °C i 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 13 minutter under de samme betingelser, fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og en mettet saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom silicagel og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (2,8 g, 93,3 %) som et lyst orange-farget faststoff.<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2,07-2,15(lH, m), 2,23(3H, s), 2,26(3H, s), 3,22(3H,s), 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,89(2H, d, J=7 Hz), 4,02(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,29(2H, s), 8,24(1H, s). 1 b: 2-(((4-((2,2-dimety 1-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol Formel 373
Til en blanding av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl metansulfonat (500 mg, 1,39 mmol), 2-mercaptobenzimidazol (209 mg, 1,39 mmol) og 5 ml tetrahydrofuran, ble det satt trietylamin (0,387 ml,2,78 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer og 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og toluen og en 0,1 N vandig natriumhydroksidoppløsning ble satt til resten og uoppløselig substans fjernet ved filtrering. Det organiske sjikt ble tatt ut og det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med toluen. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i n-heptan: etylacetat 1:1 og underkastet silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat =1:1 —» 0:1 for å gi tittelforbindelsen (549 mg, 95,5 %) som en fargeløs, viskøs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m), 7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Produksjonseksempel 2
2-(((4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol
Formel 374
2a: (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl 4-metylbenzenesulfonat
Formel 375
Til 30 ml av en tetrahydrofuranoppløsning av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol (738 mg, 2,61 mmol), ble pulverformig natriumhydroksid (313 mg, 7,84 mmol) tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter under isavkjøling og p-toluensulfonylklorid (1,09 g, 5,74 mmol) ble tilsatt litt etter litt i ett minutt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer og 40 minutter og fortynnet med tetrahydrofuran, og deretter ble uoppløselig substans fjernet ved filtrering. Silicagel ble satt til filtratet, og blandingen ble konsentrert, og underkastet silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan: etylacetat =1:1 for å gi tittelforbindelsen (1,00 g, 88 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2,03-2,ll(lH, m), 2,07(3H, s), 2,18(3H, s), 2,41(3H, s), 3,76-3,81(4H, m), 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,13(2H, s), 7,42(2H, d, J=8 Hz), 7,73(2H, d, J=8 Hz), 8,14(1H, s).
2b: 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 376
Til en blanding av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl 4-metylbenzenesulfonat (457 mg, 1,05 mmol), 2-mercaptobenzimidazol (158 mg, 1,05 mmol), og 5 ml tetrahydrofuran, ble det satt trietylamin (0,293 ml, 2,1 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt toluen og fortynnet, vandig natriumhydroksidoppløsning og det organiske sjikt ble hentet ut. Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med toluen. De organiske sjikt ble kombinert og vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i n-heptan: etylacetat 1:1 og underkastet silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat =1:1 —» 0:1 for å gi tittelforbindelsen (419 mg, 96,5 %) som en fargeløs, viskøs olje.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m), 7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Produksjonseksempel 3
2-(((4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol
Formel 377
3a: 2-(klormetyl)-(4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin Formel 378
Til 16 ml av en toluenoppløsning av (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metanol (800 mg, 2,85 mmol), ble det satt trietylamin (0,397 ml, 2,85 mmol) og blandingen ble omrørt i en nitrogenatmosfære under isavkjøling. Tionyl klorid (0,208 ml, 2,85 mmol) ble tilsatt dråpevis i 2 minutter ved en indre temperatur under 7,7 °C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat under isavkjøling og vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, og filtrert med silicagel. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,837 g, 98 %) som en lysebrun oljesubstans.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,37(3H, s), 2,05-2,16(lH, m), 2,21(3H, s), 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,88(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,76(2H, s), 8,19(1H, s).
3b: 2-(((4-((2,2-dimety 1-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 379
Til en blanding av 2-(klormetyl)-(4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin (837 mg, 2,79 mmol), 2-mercaptobenzimidazol (419 mg, 2,79 mmol) og natriumhydroksid (223 mg, 5,58 mmol), ble det satt 20 ml metanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og 55 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Toluen og en 0,1 N vandig natriumhydroksidopp-løsning ble satt til resten og uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering, hvoretter det organiske sjikt ble hentet ut. Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med toluen. De organiske sjikt ble kombinert og vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i n-heptan: etylacetat 1:1 og underkastet silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan:etylacetat =1:1 —» 0:1 for å gi tittelforbindelsen (980 mg, 84,9 %) som et hvitt skum.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m), 7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Produksjonseksempel 4
2-(((4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1H-benzimidazol
Formel 380
4a: (4-((2,2-dimetyl-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metylacetat Formel 381
4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-2,3,5-trimetylpyridin 1-oksid (10,5 g, 37,4 mmol) ble oppløst i 100 ml eddiksyreanhydrid og oppløsningen ble omrørt ved 85 °C i 1 Vi time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble resten renset med silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan: etylacetat = 1:1 -» 0:1) og en ønsket fraksjon ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (6,1 g, 50,4 %) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,31(3H, s), 1,35(3H, s), 2,04(3H, s), 2,05-2,13(1H, m), 2,17(3H, s), 2,19(3H, s), 3,79(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,85(2H, d, J=7 Hz), 4,00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,09(2H, s), 8,17(1H, s).
4b: 2-(((4-((2,2-dimety 1-1,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)tio)-1 H-benzimidazol
Formel 382
Til 10 ml av en dimetylsulfoksidoppløsning av kalium t-butoksid (262 mg, 2,33 mmol) og 2-mercaptobenzimidazol (349 mg, 2,33 mmol), ble det satt (4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metylacetat (500 mg, 1,55 mmol) og blandingen ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved 150 °C i 3 timer og 10 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med toluen og vasket med en fortynnet, vandig natriumhydroksidoppløsning og mettet saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble to ganger underkastet silicagel kolonnekromatografi og eluert med n-heptan: etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen (441 mg, 68,8 %) som et hvitt skum.
<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6)5ppm; 1,33(3H, s), 1,36(3H, s), 2,05-2,16(lH, m), 2,20(3H, s), 2,28(3H, s), 3,80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86(2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68(2H, s), 7,08-7,14(2H, m), 7,38-7,50(2H, m), 8,17(1H, s).
Forsøkseksempel 1
Inhibitorisk effekt av sekresjon av gastrisk syre i en hund med kronisk gastrisk fistula.
1 metode
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble undersøkt for inhibitorisk effekt mot sekresjon av gastrisk syre og persistens av effekten mot sekresjon av gastrisk syre ved bruk av store hunder (kroppsvekt: rundt 14 til 19 kg) som har kronisk gastrisk fistula. Et forsøk ble gjennomført i løpet av 2 dager. På den første dagen ble histamin (50 eller 75 ng/kg/h) administrert intravenøst kontinuerlig i 3 timer. Under histaminadministreringen ble magesaft samlet hvert 20. minutt. En time etter initiering av histaminadministrering ble testforbindelsen (som er en forbindelse fremstilt i eksemplene), suspendert eller oppløst i en 0,5 % metylcelluloseoppløsning, administrert i et volum på 0,1 ml/kg via et innlagt kateter i duodenum. Den inhibitoriske effekten av testforbindelsen mot sekresjon av gastrisk syre ble undersøkt i 2 timer etter administreringen. På den andre dagen (det vil si 24 timer etter administrering av testforbindelsen), ble histamin administrert intravenøst kontinuerlig i 2 timer. Under histaminadministrering ble magesaften samlet hvert 20. minutt og kontrollert for persistens av den inhibitoriske effekten mot sekresjon av gastrisk syre. Etter at mengden av magesaft var målt, ble prøven på 0,5 ml denne titrert til pH 7,0 med en 0,04 mol/l natriumhydroksidoppløsning. På denne måten ble syrekonsentrasjonen av magesaften målt. Utløpet av gastrisk syre, (sekresjonsmengden) ble beregnet ved å multiplisere volumet av magesaft med syrekonsentrasjonen. Den inhibitoriske effekten mot sekresjon av gastrisk syre ble evaluert basert på den inhibitoriske grad (%) mot sekresjon av gastrisk syre den første dagen. Den inhibitoriske effekten (%) mot sekresjon av gastrisk syre ble oppnådd i henhold til følgende likning. Når antallet dyr var 2 eller mer, ble det oppnådd en gj ennomsnittsverdi.
Den inhibitoriske effekten mot sekresjon av gastrisk syre (%) = (A-B)/A x 100
[A] : Mengden gastrisk syre (sekresjonsmengde) for 20 minutter fra 40 minutter etter initiering av histaminadministrering til én time senere;
[B] : Mengden gastrisk syre for 20 minutter fra én time og 40 minutter etter at administrering av testforbindelsen til to timer senere.
Persistensen av den inhibitoriske effekten mot sekresjon av gastrisk syre ble evaluert basert på den inhibitoriske graden (%) mot sekresjon av gastrisk syre på den andre dagen. Persistensen (%) for den inhibitoriske effekten mot sekresjon av gastrisk syre ble oppnådd i henhold til den følgende likningen: Persistensen (%) av den inhibitoriske effekten mot sekresjon av gastrisk syre = (C-D)/C x 100.
[C] : Den totale mengden av gastrisk syre fra initieringen av administrering av histamin (på den første dagen til én time senere).
[D] : Den totale mengden av gastrisk syre fra initieringen av administrering av histamin (på den andre dagen til én time senere).
(2) Resultater
Tabell 1
Preparateksempel 1: kapsel
30,0 g av 2-(((4-((2,2-dime1yl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol natriumsalt (heretter angitt som "forbindelse A"), 8,1 g av etylcellulose (handelsnavn: Etcel, fremstilt av Dow Chemical Co.) og 16,2 g av hydroksypropylcellulose (handelsnavn: HPC-L, fremstilt av Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) ble oppløst i 489 g av dehydratisert etanol. Denne oppløsningen ble lagt på 500,1 g av en kjernesubstans, Nonpareil 108 (handelsnavn, fremstilt av Freund Corporation) ved bruk av en Wurster-type fluid-sjikt granulatbeleggingsmaskin (handelsnavn: Multiplex, Pawlek) og tørket for å oppnå granuler.
Deretter ble 48,6 g av etylcellulose (handelsnavn: Etcel, Dow Chemical Co.) og 291,9 g av hydroksypropylcellulose (handelsnavn: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) oppløst i 6860 g dehydratisert etanol. Videre ble 136,8 g magnesiumstearat (fremstilt av Marin Klot) dispergert i denne oppløsningen for å gi en beleggsoppløsing. 554,4 g granuler som fremstilt ovenfor ble belagt med beleggsoppløsningen og tørket for å gi belagte granuler av mellomsjikt.
Videre ble 460,2 g av hydroksypropylmetylcelluloseftalat (handelsnavn: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) og 45,3 g av diacetylert monoglyserid (handelsnavn: Mybassett, fremstilt av Quest International) oppløst i 11045 g 80 % vandig etanol-oppløsning. Videre ble 42,3 g talkum (handelsnavn: Tale, fremstilt av Matsumura Industry) og 24,3 g av titanoksid (handelsnavn: Titanium (IV) oksid, fremstilt av Merck) dispergert i etanoloppløsningen som oppnådd ovenfor. 1031 g av de belagte granuler i mellomsjiktet ble belagt med dispersjonsoppløsningen og tørket for å oppnå enterisk belagte granuler.
Til 1603,8 g av de enterisk belagte granuler ble det satt 15,0 g av lys vandig silisiumsyre (handelsnavn: AEROSLL-200 (Japanese Pharmacopoeia), fremstilt av Nippon Aerosil), og 15,0 g talkum (handelsnavn, Hi-filler#17, fremstilt av Matsumura Industry) og det hele blandet ved bruk av en blander av kartype (handelsnavn: 2/5 L vessel-type mikser, fremstilt av Toyo Packing) for å oppnå forbindelse A, som ble fylt i kapsler i en mengde av 1 mg/kapsel.
Preparateksempel 2: kapsel
Granuler ble fremstilt i henhold til den følgende oppskrift på samme måte som i preparateksempel 1. Forbindelse A ble helt i kapsler i en mengde av 10 mg/kapsel.
Enhet: g
Nonpareil 103 (Handelsnavn, Freund Corporation)
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer i høy grad sekresjon av gastrisk syre og inhiberer sekresjon av gastrisk syre på persistent måte, er sikrere, er egnet fysikokjemisk stabil, og kan således være et nyttig middel for anvendelse som et medikament og særlig terapeutisk medikament eller profylaktisk medikament for syrerelaterte sykdommer eller symptomer.
Claims (39)
1.
En forbindelsekarakterisert vedformel (I):
der
R 1 og R 3 kan være like eller forskjellige og bety et hydrogenatom eller en Ci til C6alkylgruppe;
R er en gruppe representert ved formel (2):
der: W er et hydrogenatom, en C1-C6alkylgruppe eller et halogenatom (med den forutsetning at opptredenen av W<2>på en benzenring kan være 1 til 3, og kan være like eller forskjellige); ni betyr 1 til 5, n2 er 1 til 4, og n3 er 1 til 6; idet nevnte gruppe eventuelt har 1 til 4 grupper, valgt fra gruppen Al bestående av et halogenatom, en C1-C6alkylgruppe, C1-C6alkoksygruppe, C1-C6haloalkylgruppe, Ci-C6alkoksy-Ci-C6alkylgruppe, og en hydroksylgruppe; R4,R.5, R5og R7kan være like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et haolgenatom, en C1-C6alkylgruppe, C1-C6haloalkylgruppe, C1-C6alkoksygruppe eller C1-C6haloalkoksygruppe, eller en kombinasjon av R5og Re betyr metylendioksygruppe eller etylendioksygruppe; og W<1>betyr en enkeltbinding eller en rett eller forgrenet alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer, eller et salt derav eller et solvat av disse.
2.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
3.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er en metylgruppe.
4.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat R er en gruppe representert ved formel (3)
hvor: W betyr et hydrogenatom, en C1-C6alkylgruppe eller et halogenatom (med den forutsetning at opptredenen av W<2>på benzenringen kan være 1 til 3, og kan være lik eller forskjellig); ni betyr 1 til 5, n2 betyr 1 til 4; og n3 betyr 1 til 6; idet nevnte gruppe eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt blant gruppen A2 bestående av et fluoratom, en metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, metoksygruppe og monofluormetylgruppe;
5.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat R er en gruppe representert ved formel (4):
6.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat R<2>er en gruppe representert ved formel (5):
7.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat R<3>er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
8.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat R<3>er en metylgruppe.
9.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat R<4>er et hydrogenatom, hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe eller fluoratom.
10.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat R<4>er et hydrogenatom, metylgruppe eller et fluoratom.
11.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat R<4>er et hydrogenatom.
12.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedat R5 er et hydrogenatom, hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe eller et fluoratom.
13.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedat R5 er et hydrogenatom, en metylgruppe eller et fluoratom.
14.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedat R5 er et hydrogenatom.
15.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14,karakterisert vedat R<6>er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe eller et fluoratom.
16.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14,karakterisert vedat R<6>er et hydrogenatom, en metylgruppe eller et fluoratom.
17.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14,karakterisert vedat R<6>er et hydrogenatom.
18.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat R er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe eller et fluoratom.
19.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat R y er et hydrogenatom, en metylgruppe eller et fluoratom
20.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat R y er et hydrogenatom.
21.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20,karakterisert vedat W<1>er en enkelt binding, metylengruppe, eller etylengruppe.
22.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20,karakterisert vedat W1 er en metylengruppe.
23.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat alle opptredener av W er hydrogentatomer.
24.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat ni er 1 til 3.
25.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat ni er 1 eller 2.
26.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedatn2erl eller 2.
27.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat n3 er 1 til 4
28.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedatn3erl eller 2.
29.
Forbindelsen eller et salt derav, eller et solvat av disse ifølge krav ^karakterisert vedat
forbindelsen er én valgt fra den følgende gruppe, bestående av: 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; 2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol; 2-(((3-metyl-4-(l,5,9-trioksaspiro[5,5]undec-3-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; 2-(((4-((2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; 2-(((3-metyl-4-(2-(8-metyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol; 2-(((4-(2-(8-etyl-l,4,7,9-tetraoksaspiro[4,5]dec-8-yl)etoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; 2-(((4-(l ,3 -dioksolan-4-ylmetoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol; 2-(((4-((2,2-bis(fluormetyl)-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-yloksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol; 2-(((4-((2-metoksy-l,3-dioksan-5-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol;
2-(((3 -metyl-4-((8-metyl-1,4,7,9-tetraoksaspiro [4,5] dec-8-yl)metoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol; 2-(((4-(5,9-dioksaspiro[3,5]non-7-ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl-1H-benzimidazol; eller 2-(((4-((5,5-difluor-1,3 -dioksan-2-yl)metoksy)-3 -metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol.
30.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 2-(((4-((5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yl)metoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol, eller et salt derav, eller et solvat av disse.
31.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 2-(((4-(5,7-dioksaspiro[2,5]oct-6-ylmetoksy)-3-metylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol, eller et salt derav, eller et solvat av disse.
32.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 2-(((3 -metyl-4 -(1,5,9-trioksaspiro [ 5,5] undec-3 -ylmetoksy)pyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-l H-benzimidazol, eller et salt derav, eller et solvat av disse.
33.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 2-(((4-((2,2-dimetyl-1,3 -dioksan-5 -yl)metoksy)-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)sulfinyl)-l H-benzimidazol, eller salter derav, eller solvater av disse.
34.
Et medikament,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse eller et salt derav eller et solvat av disse, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33.
35.
Forbindelse eller et salt derav eller et solvat av disse, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33, for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av gastrisk ulcer og duodenal ulcer, anastomotisk ulcer, gastroesofageal reflukssykdom, Zollinger-Ellisonsyndrom, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom, endoskopisk negativ gastroesofageal reflukssykdom, ikke-erosiv gastroesofageal reflukssykdom, gastroesofageal regurgitering, NUD (ikke-ulcer dyspepsi), abnormale følelser i halsen, Barretfs esofagus, NSAID-indusert ulcer, gastritt, gastrisk blødning, hemorragisk gastritt, gastrointestinal blødning, peptisk ulcer, blødningsulcer, stress-ulcer, gastrisk hyperaciditet, dyspepsi, gastroparese, eldre personers ulcer, intraktabel ulcer, akutt gastrisk mucosal lesjon, hjertebrann, pyrose av søvnapnesyndrom, bruksisme, gastralgi, tung magefølelse, kvelningsfornemmelser, kvalme, temporomandibulær leddartrose eller erosiv gastritt.
36.
Forbindelse ifølge krav 35, for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av gastrisk ulcer, duodenal ulcer, anastomotisk ulcer, gastroesofageal reflukssykdom, Zollinger- Ellison syndrom, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom, endoskopisk negativ gastroesofageal reflukssykdom, ikke-erosiv gastroesofageal reflukssykdom, eller akutt gastrisk mukosal lesjon.
37.
Forbindelse ifølge krav 35, for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av gastroesofageal reflukssykdom eller symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom.
38.
Forbindelse ifølge krav 35, for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av gastrisk ulcer og duodenal ulcer.
39.
Forbindelse eller et salt derav eller et solvat av disse, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33, som et baktrisidmiddel eller et hjelpebakterisidmiddel mot Helicobacter pylori i magen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005117643 | 2005-04-15 | ||
US67584805P | 2005-04-29 | 2005-04-29 | |
PCT/JP2006/308069 WO2006112442A1 (ja) | 2005-04-15 | 2006-04-17 | ベンズイミダゾール化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20075904L NO20075904L (no) | 2007-11-15 |
NO339502B1 true NO339502B1 (no) | 2016-12-19 |
Family
ID=37115157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20075904A NO339502B1 (no) | 2005-04-15 | 2007-11-15 | Benzimidazolforbindelser |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070015782A1 (no) |
EP (1) | EP1870409B1 (no) |
JP (1) | JP4949246B2 (no) |
KR (1) | KR101285696B1 (no) |
AU (1) | AU2006237974B2 (no) |
BR (1) | BRPI0608400B8 (no) |
CA (1) | CA2602610C (no) |
CY (1) | CY1110074T1 (no) |
DE (1) | DE602006014261D1 (no) |
DK (1) | DK1870409T3 (no) |
ES (1) | ES2344467T3 (no) |
HK (1) | HK1117826A1 (no) |
HR (1) | HRP20100389T1 (no) |
IL (1) | IL186282A (no) |
ME (1) | ME01855B (no) |
NO (1) | NO339502B1 (no) |
NZ (1) | NZ561920A (no) |
PL (1) | PL1870409T3 (no) |
PT (1) | PT1870409E (no) |
RS (1) | RS51389B (no) |
RU (1) | RU2409573C2 (no) |
SI (1) | SI1870409T1 (no) |
WO (1) | WO2006112442A1 (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070015782A1 (en) * | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
WO2008047681A1 (fr) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique |
JP2009196894A (ja) * | 2006-10-13 | 2009-09-03 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 |
TWI460182B (zh) * | 2007-04-11 | 2014-11-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 原酸酯之製造方法 |
PL2071986T3 (pl) * | 2007-12-18 | 2012-07-31 | Nestec Sa | System do wytwarzania napoju ze składników podtrzymywanych przez zakodowaną wkładkę |
JP2013530238A (ja) | 2010-07-01 | 2013-07-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pi3k活性の阻害剤としての複素環化合物及びその使用 |
AU2013312587B2 (en) | 2012-09-04 | 2017-03-16 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine |
EP2803666B1 (de) * | 2013-05-17 | 2016-04-27 | Symrise AG | Cyclische Acetale und Ketale sowie deren Verwendung als Riechstoff |
JP6377334B2 (ja) * | 2013-10-25 | 2018-08-22 | 東洋鋼鈑株式会社 | 非線形光学色素、フォトリフラクティブ材料組成物、フォトリフラクティブ基材およびホログラム記録媒体 |
KR20170098843A (ko) * | 2014-12-26 | 2017-08-30 | 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 | 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 제조 방법 |
US10544113B2 (en) | 2016-03-07 | 2020-01-28 | National Health Research Institute | Thiazolidinone compounds and use thereof |
CN112457175B (zh) * | 2020-11-03 | 2022-09-02 | 山东师范大学 | 一种制备1,3-二苄氧基-2-丙酮的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59181277A (ja) * | 1983-02-11 | 1984-10-15 | アクチエボラゲツト・ヘツスレ | 新規な薬理学的に活性な化合物 |
WO1991019711A1 (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-26 | Aktiebolaget Astra | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0187977B1 (en) | 1984-12-18 | 1990-08-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same |
JPS62277322A (ja) | 1986-02-13 | 1987-12-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 |
JPS62207271A (ja) | 1986-03-06 | 1987-09-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 2−ピリジルメチルチオ基または2−ピリジルメチルスルフイニル基で置換された縮合環化合物 |
GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
JPH0643426B2 (ja) | 1986-07-25 | 1994-06-08 | 東京田辺製薬株式会社 | イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
JPH0222273A (ja) * | 1987-07-21 | 1990-01-25 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリジン化合物およびその医薬用途 |
JPH0633261B2 (ja) | 1988-01-22 | 1994-05-02 | 東京田辺製薬株式会社 | 新規なイミダゾ[4,5−bピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
HUT62882A (en) * | 1990-06-20 | 1993-06-28 | Astra Ab | Process for producing dialkoxy pyridylmethyl sulfinyl benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
JP2820829B2 (ja) | 1991-03-07 | 1998-11-05 | 武田薬品工業株式会社 | 有核散剤およびその製造方法 |
JPH05117268A (ja) * | 1991-10-22 | 1993-05-14 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリジン化合物 |
JPH05177268A (ja) | 1992-01-09 | 1993-07-20 | Amada Co Ltd | 縦型パンチプレス |
KR20010034770A (ko) | 1998-04-17 | 2001-04-25 | 우에하라 아끼라 | 멀티플 유닛 타입 서방성 정제 |
YU10101A (sh) | 1998-08-10 | 2003-10-31 | Partnership Of Michael E. Garst George Sachs And Jai Moo Shin | Prolekovi inhibitori proton pumpe |
TW404832B (en) | 1999-01-27 | 2000-09-11 | Nang Kuang Pharmaceutical Co L | The oral medicine with good stability cotaining the omeprazole or the analogues |
US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
WO2000050037A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
PT1459737E (pt) | 2001-10-17 | 2012-11-26 | Takeda Pharmaceutical | Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada |
JP4331930B2 (ja) | 2001-10-17 | 2009-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
JP2003137771A (ja) | 2001-10-30 | 2003-05-14 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 難溶性薬物用医薬製剤 |
SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
WO2004066924A2 (en) | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
WO2004080439A1 (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物 |
JPWO2005011637A1 (ja) | 2003-08-04 | 2006-09-14 | エーザイ株式会社 | 用時分散型製剤 |
US20070015782A1 (en) * | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
-
2006
- 2006-04-14 US US11/403,815 patent/US20070015782A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-17 RS RSP-2010/0346A patent/RS51389B/en unknown
- 2006-04-17 WO PCT/JP2006/308069 patent/WO2006112442A1/ja active Application Filing
- 2006-04-17 JP JP2007528143A patent/JP4949246B2/ja active Active
- 2006-04-17 BR BRPI0608400A patent/BRPI0608400B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-17 DK DK06731998.8T patent/DK1870409T3/da active
- 2006-04-17 SI SI200630712T patent/SI1870409T1/sl unknown
- 2006-04-17 NZ NZ561920A patent/NZ561920A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-17 PL PL06731998T patent/PL1870409T3/pl unknown
- 2006-04-17 PT PT06731998T patent/PT1870409E/pt unknown
- 2006-04-17 AU AU2006237974A patent/AU2006237974B2/en active Active
- 2006-04-17 ES ES06731998T patent/ES2344467T3/es active Active
- 2006-04-17 EP EP06731998A patent/EP1870409B1/en active Active
- 2006-04-17 ME MEP-2010-346A patent/ME01855B/me unknown
- 2006-04-17 CA CA2602610A patent/CA2602610C/en active Active
- 2006-04-17 RU RU2007138053/04A patent/RU2409573C2/ru active
- 2006-04-17 KR KR1020077023561A patent/KR101285696B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-17 DE DE602006014261T patent/DE602006014261D1/de active Active
- 2006-09-14 US US11/520,838 patent/US7425634B2/en active Active
-
2007
- 2007-09-25 IL IL186282A patent/IL186282A/en active IP Right Grant
- 2007-11-15 NO NO20075904A patent/NO339502B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-17 HK HK08107942.6A patent/HK1117826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-08-11 US US12/189,590 patent/US8124780B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-11 CY CY20101100543T patent/CY1110074T1/el unknown
- 2010-07-15 HR HR20100389T patent/HRP20100389T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59181277A (ja) * | 1983-02-11 | 1984-10-15 | アクチエボラゲツト・ヘツスレ | 新規な薬理学的に活性な化合物 |
WO1991019711A1 (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-26 | Aktiebolaget Astra | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2409573C2 (ru) | Производное бензимидазола | |
WO2007122686A1 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
RU2266905C2 (ru) | Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений | |
WO2006045203A1 (en) | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents | |
JP7052798B2 (ja) | アゾールで置換されたピリジン化合物 | |
US7781452B2 (en) | Imidazopyridine compound | |
TWI439270B (zh) | 苯并咪唑化合物 | |
CA2858164C (en) | Pyridone derivative and pharmaceutical containing same | |
EP2065379A1 (en) | Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity | |
MX2007009829A (es) | Compuesto de bencimidazol. | |
US20100022778A1 (en) | Process for production of sulfinylbenzimidazole compounds or salts thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |