JPH02501930A

JPH02501930A - 薬学的化合物のための新規な用途

Info

Publication number: JPH02501930A
Application number: JP63508989A
Authority: JP
Inventors: ホーカンソン，ロルフ; リンドベルイ，ペル; ヴアツルマーク，ビヨルン; ヴエーネネン，カレルヴオ
Original assignee: アクチエボラゲツト・ヘツスレ
Priority date: 1987-10-30
Filing date: 1988-10-27
Publication date: 1990-06-28
Also published as: WO1989003829A1; AU2621888A; WO1989003830A1; KR890701580A; DK322289D0; EP0338066A1; IL88207A; DK322289A; MY103790A; IL88207A0; HU886738D0; IL88206A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬学的化合物のための新規な用途〔発明の分野〕本発明は、前腕（ｂｏｎｅ　ｍａｓｓ）損失によシ特徴付けられるいくつかの骨を冒す疾患、特に骨粗鬆症、の新しい予防・治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）方法に関する。

〔発明の背景〕

骨芽細胞、すなわち生物における骨生産に関連する細はいくつかの骨を冒す疾患によシ障害を受ける。現在、でも、骨粗鬆症、骨に一ジェット病、副甲状腺機能亢進症および関連の疾患、そして腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を生産しまた高カルシウム血症を生じるいくつかの悪生新生物を挙げることができる。

世界的に最も重要のこととされているのは、骨粗鬆症および腫邊関連高カルシウム血症の治療である。一部の地域、例えば英国および他の一部の欧州地域では、骨Ｒ−ジェット病が高率で発生もしている。

骨ｉ髭症においては、骨形成のほか゛骨再吸収も障害を受け、その結果、骨組織の損失、前腕の減少および前腕化を招く。骨粗鬆症は主として高年令者を冒すが、他のン欠乏が重要な病因子であると考えられる）、および寝疾病機構の全体偉を明らかにすることもそしてどれが骨粗鬆症の主因であるかを評することもできない。しかし骨粗鬆症の女性の約２５％は、いわゆるＵ急速骨喪失者（ｒａｐｉｄ　ｂｏｎｅ　１ｏｓｅｒ）Ｊに属し、またかかる患者においては、多分骨再吸収速度が少なくとも高まっている。

ＬａｎａｒｙおよびＦｌｅｉＳＣ：ｈは寝たきシによシ誘発された骨粗鬆症において、骨再吸収速度が加速されていることを示した（　Ｌａｎｄｒｙ＋　Ｍ、　ａｎｄ　Ｆ１ｅｌＳＣｋｌ＋　Ｈｏ：　Ｔｈｅ　１ｎｆｌｕｅｎｃＩＢｏｆ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄｔｈｅ　１ｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ、　Ｊ、　Ｂｏｎｅ　ＪｏｉｎｔＳｕｒｇ、　４６Ｂニア６４．１９６４　）。

骨粗鬆症の臨床的発現は、骨折、特に腰部骨折のほか、を椎骨折、および近位撓骨（ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｒａｄｉｕｓ）骨折、およびかかる骨折の合併症を含む。

フィンランドでは、全外科病棟ベッドの約１０％が、骨粗鬆症の治療に用いられていると推計される（　Ｌ’１ｔｈｊｅ　ｒＰ、：　Ｒｅ１ｓｉｌｕｕｎｋａｕｌａｎ　ｊａ　ｔｒｏｋａｎｔｔｅｒｉｎ　ｍｕｒｔｕｍａｐｏｔｉ７１ａ１ｄｅｎ　ｈｏｉｔｏ　ｊａ　ｅｎｎｕｓｔｅ　ｓｅｋＭ　ｈｉｏｄｏｎ　ｋｕｓｔａｎｎｕｋｓｅｔ。

Ｔｈｅｓｉｓ、　Ｈｅ１ｓｉｎｋｉ　１９８３　）。

現在の骨粗鬆症の治療方法は、運動：エストロゲンの投与（特に閉経後の女性に対し）；およびカルシウムまたはカルシウム含有物質例えば牛乳の摂取などを含む。

も骨粗鬆症の治療に用いられている。

いくつかの悪性腫瘍は、破骨細胞活性の増大による高腺癌の場合の通有的合併症である。高カルシウム血症は、全身的および局所的要因による。一部の悪性細胞は骨再吸収を刺激する作用物質を分泌することが知られている（　５ａｔｏ、　Ｋ、Ｆｕｊｉｉ＋　Ｙ、＃　Ｋａｃｈｉｖｅｈｉｔ　’ｒ、、　Ｋａｓｏｎｏ、　Ｋ、＊ＳｋｌｉＺｕｍｌ　Ｋ、　：　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　１ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ’１　ａｌｐｈａ（ＩＬ−１α）　−１ｉｋｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｎｏｕｌａｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｃｌｏｎａｌ　５ｑｕａｎｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｎｎａｓ　ｄｅｒｉ−ｖｅｄ　ｆｒｏｍ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｖｒｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ　ａｎｄ　１ｅｕｃｏｃｙ−ｔｏｓｉｓ、　Ｉｎ　：　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｂｏｎｅ　ＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＶｏｌ、　９　（ｅｄｓ、Ｄ、Ｖ、ｃｏｈｕ、　Ｔ、Ｊ、Ｍａｒｔｉｎ＋　Ｐ、Ｊ、Ｍｅｕｎｉｅｒ）　ｒびジホスホネート治療が用いられている。　４骨は−ジエツ）＠（または変形性骨炎ロ≠病因不明の病気であシ、骨再吸収および骨改変がいずれも増大し時には冒された骨の骨折にさえ到る。骨癌がこれらの患者における治療の主な適応症である。これらの患者においては、局所的破骨細胞性骨破−壊が極めて高まっている。

スカンジナビア諸国においては、変形性骨炎の発生は極Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　１９８６　）　ｏ　４　ｏ才取下の患者は極めてまれである。カルシトニンおよびジホスホネート類はは−ジェット病の治療にも用いられる。破骨細胞活性のアンタゴニストが治療に有用であシ得る他の病的状態は歯周症（ｐａｒｏｄｏｎｔａｌ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）および補綴性（ｐｒｏ−′５ｔｅｔｉｃ）およびインブラント骨損失である。

本発明の目的は、骨芽細胞および破骨細胞活性の間のバランスをとることによって骨損失を伴う前述の如き疾病の治療および予防的処置に有用であシ得る化合物を提供することである。これらの化合物の使用によシ最終的に前腕の増加をも生じると考えられる。

本発明のもう一つの目的は骨格へのカルシウム取込みを向上させる化合物を提供することにある。

〔従来技術〕

複素環アルキルスルフィニルベンズイミダゾール類および複素環アルキルチオベンズイミダゾール類は、胃酸分泌を低下させるためのこれらの化合物の使用方法と共に当該技術分野において知られている。

：〔′本発明の概要〕本発明によシ、一般式Ｉの化合物およびそれらのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ　）　および薬学的に許容し得る塩が基礎のおよび刺激された骨再吸収の抑制剤として有効であることが見出された。式Ｉの化合物は骨粗鬆症、骨ａ　＋＋血症を生じる悪性新生物、寝たきシによシ誘発された骨粗髭症、歯周症および補綴性およびインブラント関連費損失の治療用医薬として有効である。

本発明に従って用いるための化合物は次式Ｉ：Ｘは−８−または−８Ｏ−であシ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は同一であるかまたは異なシ、（ｂ）１〜８個、特に１〜６個の炭素原子を含むアルキル、（Ｃ）１〜８個、特に１〜６個の炭素原子、を含むアルコキシ、（ｄ）１〜３個の炭素原子を各アルキル部分に含むアルコキシアルキル、（ｅ）１〜３個の炭素原子を各アルキル部分に含むアルフキジアルコキシ、（ｉ）　−ＮＯ２、（ｋ）　１〜６個の炭素原子をアルキル部分に含むアルキルチオ、（１）１〜７個の炭素原子をアルキル部分に含むアルキルスルフィニル、（ｍ）　アリール−チオ、−スルフィニル、−スルホニル、−スルホニルオキシ、オキシスルホニル、−スルホンアミドまたは−アきノスルホニル（コれらにおいて各アリール基は、所望によシ、同一かまたは異々るそしてハロゲン　、　ＣＦ５．−゛（１−５ｃ）アルキルおよび（１−５０）アルコキシよシ選択される１〜３個の置換分によジ置換される）、（へ）　１〜６個の炭素原子をそれぞれアルキルおよびアルコキシ部分に含むアリールアルキルまたはアリールアルコキシ（これらにおいて了り−ル部分は、所望によシ、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦｓ、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５０）アルコキシよシ選択される１〜３個の置換分によジ置換される）、（０）　アリールまたはアリールオキシ（これらにおいて各アリール基は、所望によシ、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキ１〜３個の置換分によジ置換される）、（ｐ）１〜６個の炭素原子および１〜１１個、特に１〜６個のハロゲン原子を含むへロアルコキシ、（ｑ）１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルであシ、（ｒ）　Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３ｔたはＲ３とＲ４は（ンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に１個またはそれ以上の５−１６−１たは７−員環を形成しくこれらにおいて各項は飽和または不飽和のいずれであってもよく、そしてＮ、ＳおよびＯよシ選択される０〜３個のへテロ原子を含んでよく、また各項は、所望によシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基およびへロダンよシ選択される１〜１０個、適切には１〜６個、または１〜４個の置換分で置換されていてもよく、あるいは２個または４個の前述の置換分は一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｃ−Ｏ）を形成し、またＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ５ｔたはＲ３とＲ４がベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に２個の環を形成する場合にはそれらの環は相互に縮合していてもよい）：Ｒ６は（ａ）　Ｈ５（ｂ）１〜８個、特に１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、（ｂ）１〜８個、特に１〜６個、の炭素原子を含むアルキル、（ｃ）１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、（ｄ）　ハロゲン、（ｅ）１〜４個の炭素原子をアルキル部分に含むアリＲ７は（ａ）　Ｈ％（ｂ）１〜７個の炭素原子を含むアルキル、（ｃ）１〜７個の炭素原子を含むアルコキシ、（ｄ）１〜３個の炭素原子を各アルキル部分に含むアルコキシアルキル、（ｅ）１〜３個の炭素原子を各アルキル部分に含むアルコキシアルコキシ、（ｆ）　アリールオキシ（そのアリール基は、所望によシ、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコ（ｇ）１〜７個の炭素原子をそれぞれアルキルまたは、アルコキシ部分に含むアリールアルキルまたはアリールアルコキシ（これらにおいて、そのアリール部分は、所望によシ、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦｓ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３０）アルコキシよシ選択される１または２個の置換分によジ置換される）、但）　１〜７個の炭素原子をアルケニル部分に含むアルケニルオキシ、（ｉ）１〜７個の炭素原子をアルキニル部分に含むアルキニルオキシ、ｕ）　１〜７個、好ましくは１〜３個の炭素原子をアルキル部分に含むアルキルチオ、億）　１〜３個、好ましくは１個、の炭素原子をアルキル部分に含むアリールチオまたはアリールアルキルチオ、（１）１〜７個、好ましくは１〜３個、の炭素原子をアルキル部分に含むジアルキルアミノ、（ロ）　モルホリノ、伝）　ピＲリジノ、（０）Ｎ−メチルビＲラジノ、（ｐ）　ピロリジノ、（ｑ）２〜５個の炭素原子および１〜９個の弗素原子あるいはＲ６と１７、−ｉたはＲ７とＲ８は、ピリジン環の隣接炭素原子と共に、５−または６員の飽和または不飽和環（それは所望によシ、酸素、硫黄または所望によジアルキル化された窒素原子を含んでいてよい）を形成し；Ｒ１０は（ａ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル、（ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、またはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容し得る塩〔ただし化合物５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチルツースルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）　）は式■の範囲から除かれる〕である。

薬学的に許容し得る塩の例はアルカリ塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、およびカルシウムおよびマグネシウム塩である。

「プロドラッグ」という用語は、患者に投与後代Ｉの化合物に変化する化合物を包含させることを意図している。よシ詳細には、式Ｉの化合物のプロドラッグの例は、式（ｂ）１〜４個の炭素原子を含むアルキルであシ、Ｒ１２は、（ａ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル、（ｂ）３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、（ｃ）１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、（ｄ）　アリール、（ｅ）　アリール（所望によシ、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３．２〜５個の炭素原子を含むアルカノイルで置換されてい炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ５．２〜５個の炭素原子を含むアルカノイルまたは２〜５個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、（ｇ）１〜５個の炭素原子をアルコキシ部分に含むアリールアルコキシ（そのアリール部分は、所望によシ、１〜６個の炭素原子を含むアルキルおよび／または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシで置換される）（ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルキルである）よシ選択される〕で示される。

式Ｉの各種ラジカルの例は、次のとおシである。これらの例は、各ラジカルについて規定された炭素原子数に応じて、それら様々なラジカルに適用し得る。

Ｒ１２およびＲ１５の定義におけるアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、ｔ−ブチル、ｎ−、、ａブチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロはブチル、シクロヘキシル、シクロフロビルメチル、シクロインチルメチル、シフｏ　ｄブチルエチルおよびシクロヘキシルメチルなどである。

１〜４個の炭素原子を含む低級アルキル基が特に好ましＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＨｆＱおよびＲ＋２の定義におけるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプコボキシ、ｎ−ブトキシ、ポキシ、シクロはメトキシ、シクロヘキシルシ、シクロプロピルメトキシ、シクロはブチルメトキシ、シクロインチルエトキシ、およ゛びシクロヘキシルメトキシなどである。低級アルコキシ基、特に１〜４個の炭素原子を含むものが好ましい。低級アルコキシ基が好ましいが、特に１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、゛ｎ−プロポキシまたはインゾロポキシなどが好ましい。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＢ１２の定義におけるノ翫ロダンは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード、好ましたはアルキルスルフィニルを表わす場合、そのアルキルは好ましくは、特に好ましい１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであシ、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、エチルチオ、エチルスルフィニル、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルスルフィニルまたはインブチルチオなどである。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１２に存在する場合のアリール基は、好ましくは１０個までの炭素原子、特に６個までの炭素原子を有し、例えばフェニル基である。

アリールオキシまたはアリールチオ基を表わスＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１２は、１０個までの炭素原子、特に好ましくは６個までの炭素原子を有し、例えばフェノキシまたはフェニルチオ基である。

Ｒ＋２中のアルカノイルは１〜６個の炭素原子を含み、好ましくは、ＨＣＯ，’ ＣＨｓＣＯ，ＣＢ２ＣＨ２ＣＯ，ＣＥ５（ＣＨ２）２ＣＯ。

Ｒ１２中のフルフキジカルボニルは前記「アルコキシ」の下で例示されたようなアルコキシ基を含む。

アリールアルキル、アリールアルコキシおよびアリールアルキルチオは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１２中に存在する場合、好ましくは１０個までの炭素原子をアリール基に有する。特に好ましくは６個の炭素原子をアリール基に、１〜３個の炭素原子をアルキフェニルエトキシ、フェニルゾロビル、フェニルイソゾロポキシ、フェニルメチルチオ、およびフェニルエテルチオなどである。

アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシ基を表わすＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７の例は、メトキシメトキシ、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシおよびプロポキシエトキシなどである。

アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基を表わすＲ７は、好ましくは２〜７個の炭素原子、特に好ましくは３〜４個の炭素原子を有し、例えばアリルオキシ、プロ４ルギルオキシ、２−ブテニルオキシおよび２−ブチニルオキシなどである。

Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４Ｋよ多形成されルｆｆｉ構造としては例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２Ｃ（ＣＨｓ）２０Ｈ２７、−（ｃＨ２）ｓ−１−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−１−０ＣＨ２０−１−０ＣＨ２ＣＨ＋０−１−０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０−１−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＢ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ− 、−ＣＢＣＨ２ＣＯ−１−ＳＣＨ２ＣＨ２−１−８ＣＨ２Ｓ−１−８ＣＨ２ＣＩＨ２Ｓ−１−Ｃ（ＣＥ（５）２−ＣＯ−Ｃ（Ｃ［（５）２−１−ＯＣＦ２０．０ＣＦ２０−１ＯＣＦ２ＣＨＦＯ−、−０ＣＦ２ＣＨＦＯ−、−０ＣＦ２０Ｆ２０ −１および一０ＣＦ２ＣＦＣ１０−が挙げられる。

５−または６−員の飽和または不飽和環を表わすＲ６例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−０−ＣＨ２ＣＨ２−１−Ｏ−ＣＢ２ＣＨ２ＣＨ２−１−８ＣＨ２ＣＨ２−１または５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などである。

Ｒ１、Ｂ２　、　ｐ、ＳおよびＲ４は、ハロアルコキシを表わす場合、好ましくは、低級ハロアルコキシである。特に好ましいのは、低級フルオロアルフキシまたはフルオロクＯＯ７Ａ／　’：１キシ基、例えば０ＣＦｓ　、０ＣＨＦ２．０ＣＦ２ＣＨＦ２．０ＣＦ２ＣＦ３．０ＣＦ２ＣＦ５．０ＣＦ２ＣＡ’　、０ＣＲ２ＣＦ３などである。

Ｒ７は、アルコキシを表わす場合、例えば０ＣＨ２ＣＦｘ、０ＣＨ２ＣＦ２ＣＦｓおよび０ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などである。

ヒドロキシアルキルを表わすＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は、例えばＣＨ２０Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈおよび（ＣＨ２）４０Ｈなどである。

Ｒ７は、ジアルキルアミノ基を表わす場合、好ましくは−Ｎ（ＣＨｓ）２または −Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。

不斉中心を含む一般式ｌの化合物については、純粋なエナンチオマーおよびラセミ混合物のいずれもが本発明の範囲に包含される。

従って、本発明は、一前記疾病の各々の予防的および治療的処置を必要とする宿主に治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することＫよる前記処置方法、一式Ｉの化合物を活性成分として成る前記疾病の各々のめの大工の化合物、一骨折の治ゆ速度改善を必要とする宿主に有効量の式Ｉの化合物を投与することによる前記改善方法に関する。

薬理試験骨再吸収に対する抑制作用を評価するために、試験管内モデルであるマウス頭蓋冠エクスプラン）　（ｃａｌｖａｒｉａｅｘｐｌａｎｔ）モデル（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、　Ｊ、Ｊ、Ｏｒｇａｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ　ｏｆｂｏｎｅ　：　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｏｆｂｏｎｅ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ、　Ｉｎ　：　Ｏｒｇａｎ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｉｎ　ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ　（Ｂｕｌｌｓ　Ｍ、　ｒ　ａｎｄ　Ｍｏｎｎｉｃｈｅｎｄａｍ　Ｍ、Ａ、ｅｄｓ）Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ、　ｐ、ｐ、　３５５−３６６＋１９７６の記載参照〕を用いた。このモデルにおいて、基礎のおよび副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘発性の骨再吸収を測定する。

結　果４つの化合物、５−カルブエトキシ−６−メチル−２−（（（３−メチル−２− ピリジニル）メチル〕シルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例１）、５−トリフルオロメチル−２−（（（４，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルシースルフィニル）−１ａ−−ｊンズイミダゾール（実施例２）、５−ヒドロキシメチル−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−−ｊンズイミタソルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例４）を試験した。第１表および第２表がらゎがるように、いずれの化合物も、基礎骨再吸収（第１表）およびＰＴＨ誘発性骨再吸収（第２表）の両方を有意に回置することがわかった。

対照（−基礎）（ｎ＝６）　１２．６±１．８５実施例１　１０−’　ｍｏｌ／７　（ｎ−６）　８．９±０．６６　ｐ＜０．００１対照（−基礎）（ｎ−ｓ）　３３．０±４．１対照（＝基礎）（ｎ＝５）　２４．４±１．６実施例４　１０−’　ｍｏｌ／ｊ’　（ｎ＝５）　１４．６±２．１対照（−基礎）（ｎ−６）　’ａ、ｓ±２．６ＰＴＨ１００ｎｌ／ｍｌ　（ｎ−６＞　１２．２±２．３ＰＴＨ十実施例１　１０”−’ｍｏｌ／７（ｎ−６）　６．４＝Ｈ，６５ｐ＜０．００１ＰＴＨ１００ｎ、９／ｍｊ　（ｎ−５）　３５．９±２．２ＰＴＨ＋実施例３　１０−４ｍｏｌ／Ｊ（ｎ−５）　２５．１±１．９ｐＴＨ１０Ｄｎ９／＋＋／　（ｎ−５）　２６．７±３６臨床使用には、式Ｉの化合物は、経口、経直腸、非経腸またはその他の投与様式のための薬学的組成物に調製される。その薬学的調製物は、本発明化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含有する。その担体は、固体、半固体、または液状の希釈剤、またはカプセルであってよい。これらの薬学的調製物も本発明のもう一つの対象である。通常、活性化合物の量は、調製物の０．１〜９５重量％であシ、非経腸的に用いる調製物の場合は０．２〜２０重量％、および経口投与のための調製物の場合は１〜５０重量％である。

活性物質の典型的日用量は広い範囲にわたシ変化し、そして様々な要因、例えば各患者の個々の要件、投与経路および疾病などに依存する。一般に、経口および非経腸用量は５〜５ｏｏｎ／日の範囲の活性物質である。

国際調査報告＋＋１甲ＲＩ！、６Ａａｌ　ＡｌＢ１．１ｍ１１９内ｈ−、ＰＣＴ／ＳＥ８ε１００５７５Ｉ−一争吐・−＾−・−峠−Ｎ巴　ＰＣＴ／Ｓ口８８１００５７５

Claims

【特許請求の範囲】１）骨粗鬆症の予防・治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を必要とする宿主に治療的有効量の下記式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なり、そして（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜８個、特に１〜６個の炭素原子、を含むアルキル、（ｃ）１〜８個、特に１〜６個の炭素原子、を含むアルコキシ、（ｄ）１〜５個の炭素原子を各アルキル部分に含むアルコキシアルキル、（ｅ）１〜３個の炭素原子を端アルキル部分に含むアルコキシアルコキシ、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＮＯ２、（ｊ）−ＣＯＲ１０、（ｋ）１〜６個の炭素原子をアルキル部分に含むアルキルチオ、（ｌ）１〜７個の炭素原子をアルキル部分に含むアルキルスルフイニル、（ｍ）アリール−チオ、−スルフイニル、−スルホニル、−スルホニルオキシ、オキシスルホニル、−スルホンアミドまたは−アミノスルホニル（これらにおいて各アリール基は、所望により、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより選択される１〜３個の置換分により置換される）、（ｎ）１〜６個の炭素原子をそれぞれアルキルおよびアルコキシ部分に含むアリールアルキルまたはアリールアルコキシ（これらにおいてアリール部分は、所望により、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより選択される１〜３個の置換分により置換される）、アリールまたはアリールオキシ（これらにおいて各アリール基は、所望により、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１ −５Ｃ）アルコキシより選択される１〜３個の置換分により置換される）、（ｐ）１〜６個の炭素原子および１〜１１個、特に１〜６個のハロゲン原子を含むハロアルコキシ、（ｑ）１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルであり、（ｒ）Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４はベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に１個またはそれ以上の５−、６−または７−員環を形成し（これらにおいて各環は飽和または不飽和のいずれであってもよく、そしてＮ、ＳおよびＯより選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでよく、また各環は、所望により、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基およびハロゲンより選択される１〜１０個、適切には１〜６個、または１〜４個の置換分で置換されていてもよく、あるいは２個または４個の前述の置換分は一緒になって１個または２個のオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４がベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に２個の環を形成する場合にはそれらの環は相互に縮合していてもよい）；Ｒ６は（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜８個、特に１〜６個、の炭素原子を含むアルキル、（ｃ）１〜８個、特に１〜６個、の炭素原子を含むアルコキシ、（ｄ）ハロゲンであり、Ｒ８は（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜８個、特に１〜６個、の炭素原子を含むアルキル、（ｃ）１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）１〜４個の炭素原子をアルキル部分に含むアリールアルキルであり、Ｒ７は（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜７個の炭素原子を含むアルキル、（ｃ）１〜７個の炭素原子を含むアルコキシ、（ｄ）１〜３個の炭素原子を各アルキル部分に含むアルコキシアルキル、（ｅ）１〜３個の炭素原子を各アルキル部分に含むアルコキシアルコキシ、（ｆ）アリールオキシ（そのアリール基は所望により、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシより選択される１または２個の置換分により置換される）、（ｇ）１〜７個の炭素原子をそれぞれアルキルまたはアルコキシ部分に含むアリールアルキクまたはアリールアルコキシ（これらにおいて、そのアリール部分は、所望により、同一かまたは異なるそしてハロゲン、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される１または２個の置換分により置換される）、（ｎ）１〜７個の炭素原子をアルケニル部分に含むアルケニルオキシ、（ｉ）１〜７個の炭素原子をアルキニル部分に含むアルキニルオキシ、（ｊ）１〜７個、好ましくは１〜３個、の炭素原子をアルキル部分に含むアルキルチオ、（ｋ）１〜３個、好ましくは１個、の炭素原子をアルキル部分に含むアリールチオまたはアリールアルキルチオ、（ｌ）１〜７個、好ましくは１〜３個、の炭素原子をアルキル部分に含むジアルキルアミノ、（ｍ）モルホリノ、（ｎ）ピペリジノ、（ｏ）Ｎ−メチルピペラジノ、（ｐ）ピロリジノ、（ｑ）２〜５個の炭素原子および１〜９個の弗素原子を含むフルオロアルコキシであり、あるいはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は、ピリジン環の隣接炭素原子と共に、５−または６員の飽和または不飽和環（それは、所望により、酸素、硫黄または所望によりアルキル化された窒素原子を含んでいてよい）を形成し：Ｒ１０は（ａ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル、（ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、（ｃ）アリールである〕で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、またはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容し得る塩〔ただし化合物５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−５，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル〕−スルフイニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ））は式Ｉの範囲から除かれる〕を所望により薬学的に許容し得る担体と共に投与することより成る骨粗鬆症の予防・治療方法。２）Ｘが−Ｓ−である請求項１記載の方法。３）Ｘが−ＳＯ−である請求項１記載の方法。４）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一かまたは異なり、そして水素、（１−４Ｃ）アルキル、（５−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１− ２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、（２−４Ｃ）アルカノイル、アリールカルボニル、（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル、アリール（１−５Ｃ）アルコキシ、アリール、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキルより選択される請求項１記載の方法。５）ピリジンフラグメントカ３，５−ジメチル−４−メトキシ−、３−メチル− ４−メトキシ、５−エチル−４−メトキシ−、４−メトキシ、４−エトキシ−、４−イノプロポキシ−、３，５−ジメチル−、３，４−ジメトキシ−、４，５− ジメトキシ−、３−メチル−４（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ−、３，４−ジメトキシ−、４，５−ジメトキシ−、３−メチル−４−エチルチオ−、３ −メチル−４，５−ジメトキシ−、３，４，５−トリメチル−、３−エチル−４ −メトキシ−、３−ｎ−プロピル−４−メトキシ−、３−イソプロピル−４−メトキシ−、３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−置換されている請求項１記載の方法。６）骨ぺージエット病の予防・治療を必要とする宿主に治療的有効量の請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物を所望により薬学的に許容し得る担体と共に投与することより成る骨ぺージエット病の予防・治療方法。７）原発性および続発性副甲状腺機能亢進症の予防・治療を必要とする宿主に治療的有効量の請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物を所望により薬学的に許容し得る担体と共に投与することより成る原発性および続発性副甲状腺機能亢進症の予防・治療方法。８）腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を生産するような悪性新生物の予防・治療を必要とする宿主に治療的有効量の請求項１〜５記載の式Ｉの化合物を所望により薬学的に許容し得る担体と共に投与することより成る前記悪性新生物の予防・治療方法。９）歯周症の予防・治療を必要とする宿主に治療的有効量の請求項１〜５記載の式Ｉの化合物を所望により薬学的に許容し得る担体と共に投与することより成る歯周症の予防・治療方法。１０）補綴性およびインプラント関連骨損失の予防・治療を必要とする指主に治療的有効量の請求項１〜５記載の式Ｉの化合物を所望により薬学的に許容し得る担体と共に投与することより成る補綴性およびインプラント関連骨損失の予防・治療方法。１１）骨再吸収の増大に関連した疾病の予防・治療を必要とする宿主に治療的有効量の請求項１〜５記載の式Ｉの化合物を所望により薬学的に許容し得る担体と共に投与することより成る骨再吸収の増大に関連した疾病の予防・治療方法。１２）骨粗鬆症の予防・治療用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の式Ｉの化合物。記）骨ぺージエット病の予防・治療用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の式Ｉの化合物。１４）原発性および続発性副甲状腺機能亢進症の予防・治療用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の式１の化合物。１５）腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を生産するような悪性新生物の予防・治療用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の式Ｉの化合物。１６）歯周症の予防・治療用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の式Ｉの化合物。１７）補綴性およびインプラント関連骨損失の予防・治療用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の式Ｉの化合物。１８）骨再吸収の増大に関連した疾病の予防・治療用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の式Ｉの化合物。１９）請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物を活性成分として含んで成る、骨粗鬆症、骨ぺージエット病、原発性および続発性副甲状腺機能亢進症、腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を生産するようた悪性新生物、歯周症、補綴性およびインプラント関連骨損失の予防・治療に用いるための薬学的製剤。２０）骨折治ゆの速度を改善する必要のある宿主に有効量の請求項１〜５記載の化合物を投与することより成る骨折治ゆの速度の改善方法。２１）骨折治ゆの速度改善用医薬の製造に用いるための請求項１〜５記載の化合物。２２）請求項１〜５記載の化合物を活性成分として含んで成る骨折治ゆの速度改善に用いるための薬学的製剤。