JPS62246551A - 新規な置換フエノキシプロピルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換フェノキシプロピルアミン誘導体に
関し、さらに詳しくは、下記式（１）式中、Ｒは水素原
子又はメチル基を表わし、Ｚは＝ＣＨ−Ｎ　Ｏｘ又は−
Ｎ＝ＣＮを表わす、 の化合物及びその塩、それらの製造方法、並びに上記式
（１）の化合物又はその塩を含有する抗潰瘍剤に関する
。

胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの大きな要因は胃酸
の異常に多量の分泌であり、これに対処するための従来
の抗潰瘍剤は、胃酸を中和する作用をもつものと、抗コ
リン作用をもつものとに大別される。ところが胃酸を中
和するタイプのものは持続性に乏しく効果も弱く、また
、抗コリン作用をもつタイプのものは副作用が強く望ま
しくな％Ｉｓ。

一方、胃酸の分泌はヒスタミンＨ２受容体を介して刺激
されることが既に知られており、最近、このヒスタミン
Ｈ３受容体拮抗作用を有する新規なタイプの胃酸分泌抑
制剤が開発され、二、三提案されている［例えば、特開
昭４７−４２６６１号公報、特開昭５３−１４９９３６
号公報等参照】。

特に、特開昭５３−１４９９３６号公報には、下記式（
Ｖｌ） （ｆＶ） のＮ−メチル−Ｎ’−［３−（３−（１−ピロリジニル
メチル）フェノキシ】プロピル］−２−ニトロー１．１
−エテンジアミンが、ゴーシュ及びシールドの方法（Ｍ
、Ｎ、Ｇｈｏｓｈ　　ａｎｄ　　ＨｌＯ，５ｃｈｉｌｄ
：Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ−ａｃ、、１３．５４（１９５８
））の変法を使用し、マツスで試験した場合に、ヒスタ
ミンによって誘発される胃酸の分泌を非常に強く抑制す
る作用（すなわち、低いＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値）を有してい
ることが開示されている。

今回、本発明において、上記式（Ｖｌ）の公知の胃酸分
泌抑制活性化合物のベンゼン環の３−位に結合する１−
ピロリジニルメチル基のピロリノン環上にヒドロキンル
基を導入すると、全く驚くべきことに、上記と同様のゴ
ーシュ及びシールドの方法の変法で測定して、実に約３
〜５倍もの非常に高いＩＩＲ分泌抑制作用を示すことを
見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、前記式（１）の化合物の塩もまた提供
される。かかる塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸等の有機酸との塩が挙げられ、中でも、薬理学的に
許容しうる塩が適している。

本発明に従えば、Ｚが＝ＣＨ−Ｎｏ、を表わす場合の前
記式（１）の化合物は、下記式（Ｉ［）式中、Ｒは前記
の意味を有する、 の化合物又はその塩を下記式（ＩＩＩ）Ｈ−ＮＯ２ Ｒ，５−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ３（Ｉ） 式中、Ｒ，は低級フルキル基を表わす、の化合物と反応
させることにより製造することができる。

上記式（ＩＩ）の化合物又はその塩と式（ＤＩ）の化合
物との反応は、通常、適当な不活性溶媒中にて、例えば
、水；メタノール、エタノール、ブタノールの如きアル
コール類；テトラヒドロ７ラン、ノオキサンの如きエー
テル類；ツメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
の如きアミド類；７セトニトリル；ツメチルスルホキシ
ド；７セトン、メチルエチルケトンの如きケトンｊＩＩ
およびこれらの混合物等の中で行なわれる０反応温度及
Ｖ圧力は臨界的ではなく、用いた出発原料や溶媒の種類
等に応じて広範に変えることができるが、一般に、上記
反応は室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは、約
５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲の温度において
行なうのが有利である。また反応圧力は常圧で充分であ
るが、必要に応じて、減圧又は加圧下に反応を行なって
もよい、このような反応条件下に上記反応は約１〜約４
８時間内を二終らせることができる。

上記式（ＩＩ）の化合物又はその塩に対する上記式（Ｉ
ｎ）の化合物の使用割合もまた臨界的なものではなく、
使用する反応条件等により適宜変えることができるが、
一般には、式（Ｉｔ）の化合物又はその塩１モル当り式
（ＩＩ）の化合物を１〜２モル、好ましくは１〜１．２
モルの範囲内で使用するのが有利である。

かくして下記式（Ｉ−亀） 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物が良好な収率で得られる。

なお、上記の方法においで出発原料として使用される前
記式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、従来の文献に未載
の新規な化合物であり、これは後述する方法で製造する
ことができる。また、もう一方の原料である式（ＩＩＩ
）の化合物は公知のものであり、例えば、１−メチルア
ミノ−１−メチルチオ−２−二トロエチレン、１−メチ
ルアミ／−１−エチルチオ−２−二トロエチレン等が亭
げられる。

さらに、Ｚは＝Ｎ−ＣＮを表わす場合の前記式（１）の
化合物は、本発明に従えば、前記式（Ｉｔ）すなわち、
式 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物又はその塩を下記式（Ｗ） −ＣＭ ＩＩ Ｒ＊５−Ｃ−８Ｒ，（ｆｆ） 式中、Ｒ１は低級アル命ル基を表わす、の化合物と反応
させ、得られる下記式（Ｖ）式中、Ｒ及ＶＲ１は前記の
意味を有する、の化合物又はその塩をメチルアミンと反
応させることにより製造することができる。

上記式（Ｉｆ）の化合物又はその塩と式（ＩＶ）の化合
物との反応は、通常、過当な不活性溶媒中、例えば、水
；メタノール、エタノール、ブタノールの如きアルコ−
ルミ、アセトン、メチルエチルケトンの如きケトン類；
クメチルホルム７ミド、ツメチルアセトアミドの如さア
ミド類；テトラヒドロ７ラン、ジオキサンの如きエーテ
ルＭおよびこれらの混合物等の中で行なわれる０反応温
度及び圧力は臨界的ではなく、使用する出発原料や溶媒
の種類等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は、該反応は約０℃乃至反応混合物の還流温度、好處し
くは約０℃乃至室温のｌ１８内の温度において訂なうの
が有利であり、また反応圧力は常圧で充分であるが、必
要に応じて減圧又は加圧下に反応を行なってもよい、か
かる反応条件下に上記反応は約３０分〜約４８時閏で終
らせることができる。

上記反応において、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に対
する式（ＩＶ）の化合物の使用割合もまた臨界的ではな
く、用いる反応粂件響に応じて広範に変えることができ
るが、一般に、式（Ｉｆ）の化合物又はその塩１モル当
り式（ＩＶ）の化合物は１〜１．５モル、好ましくは１
−１．２モルの範囲内で使用するのが過当である。

かくしで、上記式（Ｖ）の化合物が得られ、この化合物
又はその塩は次いでメチルアミン（Ｃ１（、−ＮＨ，）
と反応せしめることにより、所期の化合物に変えること
ができる。

式（Ｖ）の化合物又はその塩とメチルアミンとの反応は
、一般に、不活性溶媒中、例えば、水；メタノール、エ
タノール、ブタノールの如きアルコール類；アセトン、
メチルエチルケトンの如きケトン類：ツメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；テトラヒ
ドロ７ラン、ジオキサンの如きエーテル類；アセトニト
リルおよび二九らの混合物等の中で行なうことができる
。

反応温度及び圧力は臨界的ではなく広範に変えうるが、
一般に１ｔＩＢ温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度
、好ましくは室温乃至約５０℃の範囲内であり、また圧
力は常圧で充分であるが、必要により減圧又は加圧を用
いてもよい、これらの条件下に本反応は約１時間〜約４
８時間内に終らせることができる。

前記式（Ｖ）の化合物又はその塩に対す為メチルアミン
の使用量は臨界的ではなく、用いる反応条件等に応じて
広範に変えることができるが、一般には、前記式（Ｖ）
の化合物又はその塩１モル当り、メチルアミンは１〜２
０モル、好ましくは１〜１０モルの範囲内で用いるのが
過当である。。

これに゛より目的とする下記式（１−ｂ）式中、Ｒは前
記の意味を有する、 の化合物が好収率で得られる。

上記の反応において式（ＩＩ）の化合物又はその塩と反
応せしめられる前記式（■）の化合物は公知の化合物で
あり、例えばＮ−シフノービスメチルチオカルボイミド
、Ｎ−シアノ−ビスエチルチオカルボイミド等が挙げら
れる。

以上に述べた２つの方法において出発原料としで使用さ
れる前記式（ｎ）の化合物又はその塩は、前述したとお
り新規な化合物であり、例えば、下記式（■） 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物を下記式（■） Ｈ Ｈａｌ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨｘ−ＣＨ２−Ｈａｔ　　（
■）式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす、の化合物と
反応させ；得られる下記式（ＩＸ）式中、Ｒは前記の意
味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法（例えば前記特開昭５
３−１４９９３６号公報に記載の方法）により、下記式
（Ｘ） Ａ　　ＣＨｔ　−ＣＨ２ＣＨｔ　−Ｂ　　　　　（Ｘ　
）式中、Ａはハロゲン原子を表わし、Ｂは保護されたア
ミ７基、例えば７タルイミ７基を表わす、 の化合物と反応させ、次いでアミノ保護基を離脱させる
ことにより容易に製造することができる。

上記式（■）の化合物と式（■）の化合物との反応は、
一般に、不活性有機溶媒中、例えば、エチルエーテル、
テトラヒドロ７？ン、ノオキサンの如きエーテル類；ベ
ンゼン、トルエンの如き芳昏族炭化水素類；クメチルホ
ルム７ミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；ク
メチルスルホキシド、等の中で、好ましくは脱酸剤の存
在下に什なうことができる。用いうる脱酸剤としては例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンの如き脂肪
族第三級アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸すＦリウム、炭酸カリウムの如餐無機塩基類等が
挙げられ、これらは前記式（■）の化合物１モル当り約
１〜約３モルの割合で用いるのが有利である。

また、式（■）の化合物は、式（■）の化合物１モル当
り一般に１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内で
使用することが好ましい。

上記反応の温度及び圧力は臨界的なものではなく、用い
る原料物質や溶媒等に応じて広範に変えることができる
が、通常、反応温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度
、好ましくは室温乃至反応混合書の還流温度の範囲内で
あり、反応圧力は常圧で充分である。

かくして得られる前記式（■）の化合物と式（Ｘ）の化
合物との反応は、式（ｆｆ）の化合物を７二／ラードの
形態で式（Ｘ）の化合物と反応させるか、或いは式（［
）の化合物を塩基の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応さ
せることにより行なうことができる。

式（ｆｆ）の化合物の７二ノラートは、一般に下記式（
ｆｆ−ａ） 式中、Ｒは前記の意味を有し、 Ｍはアルカリ金属である、 で表わされる。

また、上記塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化すＦリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウム７ノド、ナトリウム７ミド、等が
挙げられ、これらは一般に式（ＩＩ）の化合物１モル当
り少なくとも１当量、好ましくは１〜５当量、さらに好
ましくは１〜１．５当量の量で使用することができる。

式（ＩＸ）又は式（ｆｆ−ａ）の化合物と式（Ｘ）の化
合物との反応は、溶媒の不在下に、或いは不活性溶媒、
例えば水；メタ／−ル、エタノール、ブタノールの如き
アルコール類；アセトン、メチルエチルケトンの如りケ
トン類；ベンゼン、トルエンの如す芳昏族炭化水素類；
ツメチルホルムアミド、ツメチルアセジアミドの如きア
ミド類；ジノチルスルホキシド等の中で行なうことがで
きる０反応温度は臨界的ではなく、用いる出発原料の種
類等に応じて広範に変えうるが、一般に、はぼ室温乃至
反応混合物の還流温度間、好ましくは約２０℃乃至反応
混合物の還流温度間の温度が適している。

式（ＩＩ）又は式（ｆｆ−ａ）の化合物に対する前記式
（Ｘ）の化合物の使用量もまた臨界的ではなく広範に変
えうるが、一般には、式（Ｉり又は式（ｆｆ−ｍ）の化
合物１モル当り、式（Ｘ）の化合物を少なくとも１モル
、好ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは１〜２モ
ルの割合で使用するのが有利である。

かくして、下記式（ＸＩ） 式中、Ｒ及びＢは前記の意味を有する、の化合物が得ら
れ、次いでそれ自体公知の方法、例えばヒト？ノノリシ
ス又は穏和な加水分解によって７ミ／保履基を離脱せし
めることにより、前記式（Ｉｆ）の目的化合物を得るこ
とができる。

また、Ｒが水素原子を表わす場合の式（ＩＩ）の化合物
、すなわち下記式（ｌ　−ｍ） の化合物は、例えば、 の３−ヒドロキシペンシルアルコールを前記式（Ｘ）、
すなわち式 Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＩ−Ｂ　　　　（Ｘ）式中、
Ａ及１／Ｂは前記の意味を有する、の化合物と、式（Ｉ
Ｉ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応について前記
したと同様にして反応させ、得られる下記式（Ｘｌｌｌ
） 式中、Ｂは前記の意味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法によりハロゲン化する
、例えば、ハロゲン化水素酸、チオニルパライト、スル
７リルハライド、五ハロゲン化燐、三ハロゲン化燐等の
へロデン化剤で処理することにより下記式（Ｘ　ｆｆ　
） 式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｂは前記の意味
を有する、 の化合物に変え、この化合物を次いで、適当な不活性有
機溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロ７ラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム７ミ
ド、ツメチルアセトアミド等の中で、下記式（ＸＶ） の３−ヒドロキシピロリジンと、脱酸剤、例えばトリエ
チルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の存
在下に室温乃至反応混合物の還流温度において反応させ
、得られる化合物から前記の方法でアミノ保麿基を離脱
せしめることによっても製造することができる。

以上述べた方法により製造される前記式（１）の化合物
は、必要に応じて、対応する塩に変えることができる。

造塩反応はそれ自体公知の方法に従い、式（１）の化合
物を前記した如き無機酸又は有機酸で処理することによ
り容易に行なうことができる。

かくして、本発明の方法に従い製造される前記式〇）の
化合物又はその塩は、それ自体公知の手段、例見ば再結
晶、蒸留、カラムクロマドグラフイー、薄層クロマトグ
ラフィー等の方法により、反応混合物から単離し及び／
又は精製する二とができる。

以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる置換フェ
ノキシプロピルアミン誘導体及びその塩は、優れたヒス
タミンＨ１受容体拮抗作用にもとず（胃酸分泌抑制作用
を有し、胃酸に起因する疾病、たとえば胃又は十二指腸
潰瘍の治療に極めて有用な化合物である。

本発明の式（１）で表わされる化合物が優れたヒスタミ
ンＨ２受容体拮抗作用を有することは以下の動物実験に
より立証される。

なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物は次の記
号で代表させる。

匿免艷 Ａ：Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（３−（３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニルメチル）フェノキシ１プロピル］−
２−ニトロ−１，１−エテンノアミン、 ＢＩＮ−メチル−Ｎ′−［３−［３−［１−（３−ヒド
ロキシ−１−ピロリノニル）二チル１フェノキシＪプロ
ピル１−２−二トロー１．１−エテンクアミン、 ウィスター系ラット（雄：２３０−２８０ｇ）を２４時
間絶食後、ウレタン麻酔下でゴーシュ及１シールドの方
法により、ラット胃潅流楳本を作製した（Ｍ、　Ｎ、　
Ｇｈｏｓｈ　　＆　　Ｈ，Ｏ，５ｃｈｉｌｄ：　Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　、１３．５４（１９５８）参
照）。

ラット胃潅流標本の鳴門部カニユーレより、３４℃のｐ
Ｈ６，８のクエン酸−リン酸緩衝液を１−１／分の速度
で連続的に注入し、幽門部カニユーレより流出する潅流
液のｐＨを、毛細管硝子電極及び卓上電気記録計を用い
連続的に記録する。

ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用の測定は次の如くして行
なう、即ち、まずラット胃濯流標本の右大腸静脈カニユ
ーレよりヒスタミン（１１，９−８７ｋｇ−ｈｒ）を３
．３ｍｊ！／ｈｒの速度で連続的に注入し、幽門部カニ
ユーレより流出する潅流液のＤＨが３．０以下に低下し
、この状態が１０分間持続することを確認した後、更に
、ヒスタミンを連続的に注入しつつ、試験化合物を右大
腸静脈カニユーレよりより１回投与し、幽門部カニユー
レより流出する潅流液のｐＨｆ）変化を連続的に記録す
る。

この連続的に記録された潅流液の９Ｈの変動曲線より、
ヒスタミン剰激時の１０分間の面積（Ａ）及び試験化合
物投与後の２０分間の面積で最小となる面積（Ｂ）を測
定し、下記式により胃酸分泌抑制率を算出した。

この結果を下記表−１に示す、尚、比較化合物として、
前記特開昭５３−１４９９３６号公報に開示され公知の
、Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−［３−（１−ピロリノニル
メチル）フェノキシ１１０ピル］−２−二トロー１ｔ１
−エテンノアミン（前記式（Ｖｌ）の化合物；以下化合
物Ｇと呼よ）の抑制率も併せて示す。

！ｌ１− １（２）ＩＪ ＬｄｄＹマウス（雄＝１９〜２２ｇ）を一群５匹とし、
試験化合物を２倍モル濃度の塩酸溶液に溶解し、各投与
量を静脈内投与し、７２時間観察した。その結果をもと
にリンチフイールドーウイルコツクソン（Ｌｉｔｃｈｆ
ｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法により算出されたＬ　
Ｄ　ｓ　ｏ値は次の通りである。尚、前記比較化合物（
化合物Ｇ）のＬＤ、。値も併せて示す。

（ｉ）　　化合物ＡのＬ　Ｄ　ｓｏ（９５％信頼限界）
＝３　３ｍｇ／Ｉ＋ｒ（２２−５０−ｇ／ｋｇ）（ｉｉ
）　　比較化合物（化合物Ｇ）のＬＤ、。（９５％信頼
限界）：４１６７ｋｇ（２８６０ｍｇ１ｋｇ） かくして、本発明の式（１）で表わされる化合物は、抗
潰瘍剤として、人間その他の溢血動物に対する治療、措
置のために、経口又は非経口投与（例えば筋注、静注、
皮下投与、直腸投与、経皮投与など）することができる
が、特に経口投与することが好ましい。

本発明の化合物は、薬剤としで用いる場合、経口又は非
経口投与に適した種々の形態に製剤することができる０
例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用され
る無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、
讐張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、昏
昧剤、緩衝剤等の添加物を使用して震刑することができ
る。

かかる薬剤は、七り用途に応じて、固体形！！（例えば
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、乳剤、トローチ錠なと）、半固体形Ｓ（例えば層
剤、軟膏など）及び液体形！！（注射剤、乳剤、懸濁液
、シロップ、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調
製することがで終る。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖
、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メタケ
イ１１！フルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニ
ウム、無水ケイ酸、結晶セルロース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息瞥酸アルキルエステ
ル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワ
セリン、カーボワックス、′グリセリン、塩化ナトリウ
ム、亜硫陵ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙
げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を
含有することもできる。

該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその形態に
応じで異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
５〜１００重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
０．１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有しでい
ることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する溢血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に１日当
り、０．２〜８０−ｇ／　ｋｇ。

好適には０．５〜５０−ｇ／ｋｇとすることができる。

しかし、上記の如（患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与することももちろん可能である。上記投与量
は１日１回又は数回に分けて投与することができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ ３−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリゾニルメチル
）フェノキシ１プロピルアミン６４■ｇを第三級ブタノ
ール２ｓ４と水０．２＠１の混合液にとかし、これに１
−メチル７ミノー１−メチルチオ−２−二）ａエチレン
５０−ｇを加え３時間還流する。

溶媒を留去し、残留物をＴＬＣ（ＩＮ開溶媒：クロロホ
ルム：メタノール（９：１））にて分離精製し、Ｎ−メ
チルーＮ’−［３−（３−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リノニルメチル）フェノキシ】プロピル］−２−二トロ
ー１．１−エテンノアミン４５−ｇを油状物として得た
。

ＩＲ（１１膜、　ｃｍ−’）：３　２　８　　Ｇ　、　
１６１０、１５９０゜ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）：１．５〜２．９（４Ｈ。

多重線）、２．７９（３）１．−重線）、３．２〜３．
５（２Ｈ，多重線）、３．５８（２Ｈ，−重線）、３．
７〜４．１（６Ｈ，多重線）、４．３（ＩＨ。

多重線）、６．５５（ＩＨ，−重線）、６．７〜７．２
（４Ｈ，多重線）。

実施例２ 実施例１において、３−（３−（３−ヒドロキシ−１−
ピロリゾニルメチル）フェノキシ１プロピルアミンの代
りに３−［３−［１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル）エチル１フエノキシ１プロピルアミン８０−ｇを
用い同様に操作して、Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−［３−
［１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）二チル］
フェノキシ】プロピル１−２−二トロー１．１−エテン
ジアミン４７−ｇを油状物として得た。

ＩＲ（液膜、ｅｌｌ″″’）：３３５０．１６１２．１
５８５゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ、、δ）：１．３４（３Ｈ，二
重線、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、１．６−２．９（８Ｈ，多
重線）、２．８６（３Ｈ，−重Ｍ）、３．２〜３．８（
４Ｈ。

多重Ｍｌ）、４．０４（２Ｈ，三重線、Ｊ　＝　６　Ｈ
ｚ）、４．３（ＩＨ，多重線）、６．６０（ＩＨ，−重
Ｍ）、６．８〜７．３（５Ｈ，多重線）。

参考例１ （ａ）　　３−ヒドロキシベンジルアルコール２゜６ｇ
を乾燥ジメチルスルホキシド１０−１に溶解したものを
、乾燥ツメチルスルホキシド５鴫！中６０％水素化ナト
リウム０．８８ｇの懸濁液に、氷水攪拌下に徐々に滴下
する０滴下後、室温にて２０分攪袢し、Ｎ−ブロモプロ
ピル７タルイミド６ｇを加え、室温にて１時間反応後、
氷水を加えてエーテル抽出する。水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去し、エーテルにより結晶化
させると、融点８２．０〜８３．５℃のＮ−［３−［３
−（ヒドロキシメチル）７エ／キシ］プロピル］７タル
イミド２．６ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ａｓ−’）：３５１０．　１７７３．１
７０５゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）：２，１５（２Ｈ，三重線、
Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ１三重線、Ｊ＝７
Ｈｚ）、４．００（２Ｈ１−重線）、４．５−４．７（
３Ｈ，多重＃ｉ）、６．６−７．３（４Ｈ，多１４ｉ）
、７．５〜７．９（４Ｈ，多重線）。

（ｂ）　　Ｎ−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェ
ノキシ］プロピル］７タルイミド２．５ｇをベンゼン１
２−！にとかし、これに塩化チオニル３曽！を加え１時
間還流する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をエーテルに
溶かし５％炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、水洗後無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去すると、Ｎ−［３
−［３−（クロロメチル）フェノキシ１１０ピル１７タ
ルイミド２．８ｇを油状物として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｓ＊δ）：２．１７（２Ｈ，三
重線、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，三重線、
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，三重線、Ｊ　＝　７　
Ｈｚ）、４゜４９（２Ｈ，−重線）、６．６〜７．３（
４Ｈ，多重＃ａ）、７．５〜７．９（４Ｈ１多重線）。

（ｃ）　　Ｎ−［３−［３−（クロロメチル）フェノキ
シ１１０ビル１７タルイミド１．０ｇお上Ｖ３−ヒドロ
キシピロリジン０．５ｇの乾燥テトラヒドロ７ラン５ｍ
ｌ溶液を２時間還流する。冷後析出した塩を枦去し、溶
媒を留去する。残渣をＴＬＣ（ｆｉ闇溶媒：クロロホル
ム：メタノール（９：１））で分離精製すると、Ｎ−［
３−（３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニルメチル
）フェノキシ］プロピル１７タルイミド３１５ｍｇを油
状物として得た。

ＩＲ（液膜、ａｍ−’）：３４２０．１７７０，１７１
０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ、、δ）：１．７〜２．９（８
Ｈ。

多重＃ｌ）、３．５２（２Ｈ１−ｉｉｍ＞、３．８５（
２Ｈ１三１ｉｌ１％Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、４．００（２
Ｈ，三重線、Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、４．３（ＩＨ，多重
Ｍ）、６．６〜７．３（４Ｈ，多重＃Ｉ）、７．５〜７
．９（４Ｈ。

多重線）。

（ｄ）　’Ｎ−［３−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピ
ロリジニルメチル）７工／キシＪプロピル１７タルイミ
ド３１５ｍｇをエタノール２−１に溶解し、抱水ヒドラ
クン０．２ｍｊｌを加え室温にて１時間放置する。減圧
下に溶媒を留去し、ベンゼン２ｍｌを加えて共沸留去し
た後、残渣にクロロホルム５ｍｌを加え不溶物を枦去す
る。溶媒を留去すると、３−［３−（３−ヒドロキシ−
１−ピロリジニルメチル）フェノキシ］プロピルアミン
２２３−ｇを油状物として得た。

ＩＲ（＠膜、　ｅｌｌ″″’）：３３２０．　１６００
　、１５８０゜ 参考例２ （ａ）　　３−ヒドロキシ−α−メチルベンノルアミン
２．７４ｇ、１＋４−ジクロロブタン−２−オ−ル２，
９ｇ、無水炭酸カリウム３．４ｇおよび乾燥エタノール
８０論！を２４時間加熱還流する。

冷後、析出した塩を枦去し溶媒を留去する。残渣をＴＬ
Ｃ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール（９：１））
にて分離精製し、３−［１−（３−ヒドロキシ−１−ピ
ロリノニル）エチル１フェノール２．２ｇを油状物とし
て得た。

ＩＲ（８に膜、　ａｍ−’）：３３００゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤ　Ｃ１，、δ）：１．３２（３Ｈ，二重線、Ｊ　＝
　６　Ｈｚ）、１．７〜３．４（７Ｈ，多重線）、４．
３（ＩＨ１多重４１）、５．７（２Ｈ，−重線）、６．
６〜７．２（４Ｈ，多重線）。

（ｂ）　　上で得たフェノール誘導体を参考例１の（、
）工程と同様に操作して、Ｎ−［３−［３−［１−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリノニル）エチル】フェノキシ
ｌプロピル１７タルイミドを油状物として得た。

ＩＲ（液膜、ａｍ−’）：３４８０．１７７５．１７１
０゜ （ａ）　　上で得たフェノール誘導体を参考例１の（ｄ
）工程と同様に捏作して、３−［３−［１−（３−ヒド
ロキシ−１−ピロリノニル）エチル１フエノキシｌプロ
ピルアミンを油状物として得た。

ＩＲ（＊膜、ｅａ−’）：３３６０．１６００．１５９
２゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３−δ）：１．３５（３Ｈ，二
重線、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、１．７−３．３（１４Ｈ，
多重線）、４．０２（２Ｈ，三重線、Ｊ　＝　６　Ｈｚ
）、４．３（ＩＨ１多重＃ｌ）、６．６〜７．３（４Ｈ
，多重線）。

本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示すと以下の
通りである。

実施例Ａ：カプセル剤 １カプセル当り１００Ｂの活性成分を含有するカプセル
剤の処方例は次の通りである。

−カ　　　セル 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００粉末乳糖　
　　　　　　　　　　　　２００メタｔイ酸アルミン酸
マグネシウム　１００００ｍｇ １１！！方法は以下の通りである。

粉末乳糖及びメタケイＲフルミン酸マグネシウムの混合
粉末に活性成分を加え練合する。これを乾燥させ、良（
粉砕した後カプセルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、Ｚは＝ＣＨ
   −ＮＯ＿２又は−Ｎ＝ＣＮを表わす、 の化合物及びその塩。