JPH0219806B2

JPH0219806B2 -

Info

Publication number: JPH0219806B2
Application number: JP22931082A
Authority: JP
Inventors: Katsuaki Nakajima; Susumu Yamamoto; Masahiko Nagakura
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1990-05-07
Also published as: JPS59116218A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な抗血栓剤、更に詳細には、アス
ピリン及び塩酸ジラゼプを有効成分として含有す
る抗血栓剤に関する。血栓症における血栓形成は、血管壁及び血液成
分、特に血小板、血漿凝血因子の相互作用が主要
因であるとされている。すなわち、血管壁の異常
に伴つて血小板が粘着し、凝塊を形成して血栓へ
と進行するものと考えられている。そして、この
ようにして形成した血栓により惹起される疾患と
しては、例えば脳血栓、肺塞栓、心筋硬塞、末梢
動脈血栓等がある。従来、これらの疾患を治療又は予防するための
薬剤としては、アスピリン等の抗血小板剤が使用
されている。しかし、アスピリンはサイクロオキ
シゲナーゼ阻害作用により血小板凝集阻害活性を
示すものであるため、血管壁のPGI₂産性を阻害
するなどの副作用を有することが知られている
〔最新医学、36，1378〜1384（1981）〕。そこで、本発明者は、アスピリンの有する斯か
る副作用を低減せんと鋭意研究を行つた結果、ア
スピリンに塩酸ジラゼプを併用すると、血小板凝
集阻害活性が相乗的に増大し、アスピリンの投与
量を減量することができ、しかもアスピリンによ
る上記副作用を低減できることを見出し、本発明
を完成した。従つて、本発明は、アスピリン及び塩酸ジラゼ
プを有効成分として含有する抗血栓剤を提供する
ものである。塩酸ジラゼプは冠血管拡張作用、血流増加作用
を有し、狭心症等の心疾患の治療剤として広く使
用されている。また、近年上記以外の薬理作用が
解明され、例えば赤血球の酸素解離能亢進作用、
赤血球形態維持作用、赤血球変形態促進作用及び
血小板凝集抑制作用等が報告されている。しか
し、塩酸ジラゼプの血小板凝集抑制作用について
は、アスピリンとは作用機序が異なるとされてい
るが、その詳細はまだ解明されていない（「内科
宝函」、第27巻、第４号、第99〜107頁）。まして、
アスピリンとの併用効果については全く知られて
いない。従つて、アスピリンと塩酸ジラゼプとを併用す
ると血小板凝集阻害活性が相乗的に増強されると
いうことは全く予期れなかつた。本発明抗血栓剤のアスピリンと塩酸ジラゼプの
相乗効果を、それぞれ単独の効果と比較して示せ
ば次のとおりである。尚次の試験例において、ア
スピリンは「ASA」、塩酸ジラゼプは「DZP」と
表示した。試験例１イン・ビトロにおけるウサギ血小板凝集に対
する作用：体重３Kg前後の日本白色在来種雄性ウサギ一群
３匹を使用し、ペントバルビタール麻酔下に、頚
動脈より3.8％クエン酸ナトリウム（１／10容含
有）採血し、200×ｇで10分間遠心分離して多血
小板血漿（PRP）を得た。残渣をさらに、1500
×ｇで10分間遠心分離し、乏血小板血漿（PRP）
を得た。血小板凝集の測定は、比濁法
（Aggregometor.NKK社製、Tracer1）で行い、
PRPの遠過率を０％、PPPの透過率を100％とし
て実施した。被検薬は生理食塩水に溶解して被検
薬溶液とし、被検薬溶液はPRP250μlに対し、単
独の場合には10μlを、併用の場合にはそれぞれ
5μlずつを用いた。凝集剤はコラーゲン液を用い、
最終濃度10μｇ／mlになるように添加した。被検
薬添加時の凝集抑制率は、凝集曲線の最大凝集速
度から、これに相当するコントロールのコラーゲ
ン濃度を求め、次式によつて算出した。凝集抑制率（％）＝コントロール(μｇ/ml)−被検薬(μｇ/ml)／コントロ
ール(μｇ/ml)×100 また、50％抑制濃度（IC₅₀）は、用量−抑制率
曲線から算出した。その結果は次のとおりである。 (1) 被検薬単独の血小板凝集抑制作用

【表】 (2) 被検薬併用時の血小板凝集抑制作用 ASA0.1，0.3，１，３，10，30μMとDZP5，
10，25，50，75，100μMをそれぞれ併用したと
きの結果は第１図のとおりである。 (3) 被検薬併用時におけるASAのIC₅₀値の変動第１図から、DZP併用時におけるASAのIC₅₀
値を求め、表２に示す。

【表】 (4) 被検薬の併用効果以上の結果を、Gaddumの方法
〔Pharmacology，Oxford Univ.Press，
London，Fifth Ed.，504頁（1953）〕に従つて解
析し、その結果を第２図に示す。以上の結果から明らかな如く、ASAとDZPは
併用することによつて血小板凝集抑制効果の増大
が認められ、その増大は極めて顕著な相乗的なも
のである。試験例２ラツト大動脈壁のPGI₂産生に対する作用：体重300ｇ前後のwistar系雄性ラツトを用い、
ペントバルピタール麻酔下に胸部大動脈を摘出
し、約２mgの輪状切片とした。切片１mg当り0.5
mlのBBS（10mM boratebuffer saline：PH9.0）
を加え、次いで被検薬溶液1/100容を添加し、37
℃でインキユベーシヨンした。10分及び30分後の
上清を0.1mlとり、BBS0.9mlを加え希釈し、ラジ
オイムアツセイ（RIA）に供した。 PGI₂濃度は、New England Nuclear社の方法
に準拠したRIA法で、PGI₂の最終代謝物である
６−ケト−PGF₁〓の濃度として測定した。被検薬
単独としてはASA30及び100μM、DZP50μMを用
い、併用の場合にはASA1，３，10及び30μMに
対しDZP50μMを加えて用いた。その結果は、表
３のとおりである。

【表】試験例３イクス・ピポにおけるラツト血小板凝集及び
PGI₂産生に対する作用：体重約320ｇのウイスター系雄性ラツトを用い、
被検薬を強制経口投与し、３時間後にペントバル
ビタール麻酔下に開腹し、下大静脈より、3.8％
クエン酸ナトリウム（1/10容含有）採血し、次い
で大動脈の摘出を行つた。血液を、1500×ｇで10
分間遠心分離して、PRPを得、更に残渣を1500
×ｇで10分間遠心分離し、PPPを得た。血小板凝集の測定は、比濁法で行ない、250μl
のPRPを用い、凝集剤はコラーゲン液10μl（最終
濃度20μｇ／ml）、ADP溶液２および5μl（最終濃
度2μM）を添加した。凝集抑制率及びPGI₂濃度
は、試験例１及び２と同様にして求めた。 (1) 被検薬単独の血小板凝集能抑制作用被検薬の投与は、ASAは0.5％CMC懸濁液と
し、DZPは水溶液として各々２ml／Kgとした。
投与量は、ASA6.25，25，50mg／Kg，DZP100，
300mg／Kgとした。 (2) 併用時の血小板凝集能抑制作用併用投与は、ASA投与５分後にDZPを投与し
た。投与量は、ASA6.25，25mg／Kg，DZP100，
300mg／Kgとした。以上の結果は表４のとおりである。

【表】

【表】 (3) PGI₂産生に対する作用結果は表５のとおりである。

【表】この結果から明らかな如く、ASAのDZPを併
用してもASAのPGI₂産生阻害作用は増強されず、
コントロールと同様に経時的なPGI₂の産生増加
が認められた。以上の試験結果から明らかなように、アスピリ
ンに塩酸ジラゼプを併用すると、アスピリン単独
の場合に比較し極めて少量のアスピリンで同等の
血小板凝集抑制作用を示し、しかもアスピリンに
よる副作用の増強はみられないので、安全な抗血
栓剤を提供することができる。本発明の抗血栓剤において、アスピリンと塩酸
ジラゼプの配合量はアスピリンの副作用が出現し
ない範囲で選択されるが、一般には重量比でアス
ピリン：塩酸ジラゼプが１：10〜５：１になるよ
うにするのが好ましい。本抗血栓剤の投与量は、アスピリンとして、そ
れ単独で通常使用されている量の1/2〜1/50、す
なわち大人１日当り500mg〜10mgになるようにす
るのが好ましい。またこの場合併用される塩酸ジ
ラゼプは大人１日当り50〜300mgが好ましい。本抗血栓剤は、アスピリンと塩酸ジラゼプを含
む配合剤とすることもできるが、それぞれを別に
用意しておき、同時に投与してもよい。投与方法
は経口及び非経口の何れも可能であるが、経口投
与するのが好ましい。配合剤とする場合には、一般に使用されている
賦形剤と共に錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、
注射剤、坐剤等とすることができ、就中腸溶性製
剤が特に好ましい。次に実施例を挙げて説明する。実施例１（錠剤） ASA50mgにDZP10mgを混和し、これに結晶セ
ルロース102mg、カルボキシメチルセルロース20
mg、ヒドロキシプロピルセルロース６mg、ステア
リン酸マグネシウム２mgを加えたものを打錠し、
該錠剤に腸溶皮を施して製する。実施例２（カプセル） ASA80mgにDZP60mgを混和し、これに結晶セ
ルロース30mg、トウモロコシデンプン40mg、タル
ク20mgを加えたものをゼラチンカプセルに充填
し、該カプセルに腸溶皮を施して製する。被検薬３（錠剤） ASA50mgに結晶セルロース37mg、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム９mg、ヒドロキシプ
ロピルセルロース３mg、ステアリン酸マグネシウ
ム１mgを加えたものを打錠し、腸溶皮を施して中
心錠を製する。別にDZP20mgに結晶セルロース
154mg、乳糖160mg、カルボキシメチルセルロース
カルシウム40mg、ヒドロキシプロピルセルロース
12mg、ステアリン酸マグネシウム４mgを加えたも
のを先に製した中心錠と共に打錠し、有核錠を製
する。実施例４（カプセル） ASA20mgに白糖55mg、硬化ヒマシ油30mg、ヒ
ドロキシプロピルセルロース25mgを加えたものを
顆粒化し、該顆粒に腸溶皮を施してASA顆粒を
製する。DZP100mgに結晶セルロース30mg、トウ
モロコシデンプン50mg、タルク20mgを加え、該粉
末にASA顆粒を混和したものをゼラチンカプセ
ルに充填して製する。実施例５（顆粒） ASA120mgにDZP80mgを混和し、これに結晶セ
ルロース170mg、白糖200mg、硬化ヒマシ油100mg、
ヒドロキシプロピルセルロース30mgを加えたもの
を顆粒化し、該顆粒に腸溶皮を施して製する。実施例６（顆粒） ASA100mgに白糖188mg、硬化ヒマシ油100mg、
ヒドロキシプロピルセルロース12mgを加えたもの
を顆粒に腸溶皮を施してASA顆粒を製する。
DZP100mgに結晶セルロース100mg、白糖188mg、
ヒドロキシプロピルセルロース12mgを加えたもの
を顆粒化し、該顆粒に腸溶皮を施してASA顆粒
を製する。DZP100mgに結晶セルロース100mg、
白糖188mg、ヒドロキシプロピルセルロース12mg
を加え、顆粒化してDZP顆粒を製する。ASA顆
粒にDZP顆粒を混和して製する。

【図面の簡単な説明】

第１図はアスピリンと塩酸ジラゼプを併用した
ときの血小板凝集抑制作用を示し、第２図はアス
ピリンと塩酸ジラゼプを併用したときの血小板凝
集抑制作用をガダムの方法に従つて解析した結果
を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１アスピリン及び塩酸ジラゼプを有効成分とし
て含有する抗血栓剤。２アスピリンと塩酸ジラゼプの配合量が、重量
比で１：10〜５：１である特許請求の範囲第１項
記載の抗血栓剤。