JP5303605B2 - サリチル酸類含有経口組成物 - Google Patents
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Description
(1)制酸剤、胃粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤又はヒスタミンH2受容体拮抗剤等を併用すること、
(2)腸溶性や徐放性製剤にすること及び
(3)坐剤や注射剤、経皮吸収製剤等による投与経路の変更である。
(1)の方法では併用による医療コスト増大や服薬コンプライアンスの低下が問題となる、
(2)の方法では確かに上部消化管障害は顕著に軽減できるが即効性が犠牲となり、新たに下部消化管障害が懸念される(非特許文献9及び特許文献10)及び
(3)の方法では直腸潰瘍、注射痛、投薬コスト、ショック、経皮吸収性、皮膚刺激等があり、また長期投与に適するとは言えない
等の課題が残されている。
さらに、アスピリンの胃粘膜障害軽減するという目的で配合されたものは一つもなく、また暗示されてもいない。
そこで先ず、公知のアスピリンと乳糖の同量混合投与において見られる胃粘膜障害軽減作用よりも、さらにいっそう優れた添加剤との組み合わせを見出すべく、研究に着手した。
ところが、その前段階の確認試験において、意外にも、アスピリンと乳糖の含有比がいかなる場合にも常に胃粘膜障害軽減効果が発現するわけではないことを見出し、当該軽減効果が発現する含有比を初めて明らかにした。さらに、含有する糖類によっては胃粘膜障害軽減作用が発現しないどころか逆に悪化させる場合があることを見出した。例えば、上記特許文献1乃至3では、葡萄糖、ソルビトール、マルトース又はマルチトールの含有例が記載されているが、これらはアスピリンに含有すると胃粘膜障害を増強することが判った。
(1) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースからなる群より選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを含有するサリチル酸類含有経口用組成物、
(2) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害を軽減したサリチル酸類含有経口用組成物、
(3) サリチル酸類1重量部に対し、エリスリトールを0.2重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(4) サリチル酸類1重量部に対し、キシリトール、果糖及び蔗糖からなる群より選ばれる1種又は2種以上の糖を0.7重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(5) サリチル酸類1重量部に対し、乳糖又はトレハロースを0.8重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(6) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる1種又は2種以上である、上記(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(7) サリチル酸類がアスピリンである、上記(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(8) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤、感冒治療剤、又は逆流性食道炎治療剤。
(9) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤。
(10) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
(11) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
(12) 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の虚血性脳血管障害の治療剤又は予防剤。
(13) 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の虚血性心疾患の治療剤又は予防剤。
(14) 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の痴呆の治療剤又は予防剤。
(15) 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の癌の治療剤又は予防剤。
(16) 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の骨減少疾患の治療剤又は予防剤。
(17) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる1種又は2種以上である、上記(8)乃至(16)から選択されるいずれか1項に記載の治療剤又は予防剤。
(18) サリチル酸類がアスピリンである、上記(8)乃至(16)から選択されるいずれか1項に記載の治療剤又は予防剤。
さらに、本発明は、
(19) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法、感冒治療方法、又は逆流性食道炎治療方法、
(20) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、虚血性脳血管障害の治療方法若しくは予防方法、虚血性心疾患の治療方法若しくは予防方法、痴呆の治療方法若しくは予防方法、癌の治療方法若しくは予防方法、骨減少疾患の治療方法若しくは予防方法、又は妊娠中毒症の治療方法若しくは予防方法、
(21) 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記(20)に記載の虚血性脳血管障害の治療方法又は予防方法、
(22) 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記(20)に記載の虚血性心疾患の治療方法又は予防方法、
(23) 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記(20)に記載の痴呆の治療方法又は予防方法、
(24) 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記(20)に記載の癌の治療方法又は予防方法、
(25) 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記(20)に記載の骨減少疾患の治療方法又は予防方法、
(26) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、上記(19)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の方法及び
(27) サリチル酸類がアスピリンである、上記(19)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の方法である。
(1)成分
(表1) (単位はmg)
1錠中 6錠中 6錠中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ポリビニルアルコール 60 120 180
ヒドロキシプロピルセルロース 50 150 200
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
(1)成分
(表2) (単位はmg)
1包中 1包中 1包中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ヒドロキシプロピルセルロース 150 200 200
ステアリン酸マグネシウム 10 15 20
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
(1)成分
(表3) (単位はmg)
1カプセル中 6カプセル中 6カプセル中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ポリソルベート80 10 20 20
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
(1)成分
(表4) (単位はmg)
10mL中 30mL中 50mL中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
安息香酸ナトリウム 100 150 200
クエン酸 40 90 70
濃グリセリン 500 750 900
ポリビニルアルコール 60 100 140
精製水 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
アスピリンの胃粘膜障害に対する各種糖の抑制効果
(1)被験物質
アスピリンはシグマ社製、乳糖は日局乳糖(小境製薬製)、葡萄糖は関東化学製のものを使用した。また、果糖、蔗糖、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール及びマルトースは和光純薬工業製を、トレハロースは林原製のものを使用した。
Wistar−Imamichi雄性ラット(動物繁殖研究所)5週齢を購入し、温度20〜26℃、湿度30〜70%、照明時間7時〜19時に制御された環境制御飼育装置(日本クレア製)内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに5〜6匹入れ、飼料(マウス・ラット飼育用F−2、船橋農場製)および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。8日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に1群5匹に群分けして用いた。
予め、アスピリン単剤における100%胃粘膜障害発現用量(潰瘍が発現しないラットは1匹も存在しない用量。確実に潰瘍が発生する用量)を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
潰瘍抑制率(%)=[1−B/A]×100
A:アスピリン単独投与群の潰瘍指数
B:糖併用群の潰瘍指数
得られた各併用群の潰瘍抑制率の結果を表5乃至表8及び図1乃至図2に示す。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+乳糖(9.375) 0.125 −7
アスピリン(75)+乳糖(18.75) 0.25 −17
アスピリン(75)+乳糖(37.5) 0.5 −40
アスピリン(75)+乳糖(56.25) 0.75 −9
アスピリン(75)+乳糖(75) 1.0 14
アスピリン(75)+乳糖(150) 2.0 24
アスピリン(75)+乳糖(300) 4.0 40
アスピリン(75)+乳糖(600) 8.0 27
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(75) 1 48
アスピリン(75)+キシリトール(75) 1 39
アスピリン(75)+果糖(75) 1 32
アスピリン(75)+蔗糖(75) 1 30
アスピリン(75)+乳糖(75) 1 14
アスピリン(75)+トレハロース(75) 1 12
アスピリン(75)+ラクチトール(75) 1 2
アスピリン(75)+ソルビトール(75) 1 −15
アスピリン(75)+マルチトール(75) 1 −17
アスピリン(75)+葡萄糖(75) 1 −19
アスピリン(75)+マルトース(75) 1 −35
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+果糖(37.5) 0.5 −28
アスピリン(75)+蔗糖(37.5) 0.5 −22
アスピリン(75)+トレハロース(37.5) 0.5 −15
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(37.5) 0.5 12
アスピリン(75)+エリスリトール(18.8) 0.25 10
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+キシリトール(37.5) 0.5 −18
アスピリン(75)+キシリトール(56.3) 0.75 50
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(300) 4 59
アスピリン(75)+キシリトール(300) 4 14
アスピリン(75)+果糖(300) 4 25
アスピリン(75)+蔗糖(300) 4 −1
アスピリン(75)+トレハロース(300) 4 32
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(600) 8 43
アスピリン(75)+トレハロース (600) 8 33
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質 胃粘膜内視鏡スコア 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン素錠 2.33 0
アスピリン緩衝錠 1.60 31
アスピリン腸溶錠 0.90 61
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
Claims (1)
- アスピリン1重量部に対し、エリスリトールを1〜8重量部含有することにより、胃粘膜障害を軽減したことを特徴とする、経口用組成物。
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