CN111315363A

CN111315363A - 含有硬脂酸镁的干粉组合物

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Publication number: CN111315363A
Application number: CN201780095045.3A
Authority: CN
Inventors: K·亚迪迪
Original assignee: Otitopic Inc
Current assignee: Victora
Priority date: 2017-09-22
Filing date: 2017-09-26
Publication date: 2020-06-19
Anticipated expiration: 2037-09-26
Also published as: US20220016030A1; CA3076353A1; AU2017432640A1; CN111315363B; KR20200090755A; CN115919780A; JP2022137070A; US11077058B2; MX2020002769A; JP2021502954A; EP3684338A2; US20190336448A1; US10195147B1; EP3684338A4; WO2019059953A2; JP7493449B2; JP7561162B2; KR20230040375A; MX2023006856A; AU2017432640B2

Abstract

本发明涉及一种用于吸入的稳定的干粉组合物，其包含颗粒形式的乙酰水杨酸，所述颗粒具有约1μm至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。所述干粉组合物可以包含药学上可接受的赋形剂，例如硬脂酸盐，其量为组合物的约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)，或约0.4％(w/w)至约0.6％(w/w)。

Description

含有硬脂酸镁的干粉组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月22日提交的现在待决的美国临时专利申请62/256,295的权益，其通过引用整体并入本文作为参考。

技术领域

本发明的技术总体上涉及包含硬脂酸镁(MgST)和活性药物成分(API)如非甾体抗炎药(NSAID)(例如，阿司匹林或乙酰水杨酸(ASA))的干粉组合物，及其制备方法。本发明的技术还总体上涉及用于通过吸入将API递送至肺以治疗疾病的装置和方法，所述疾病诸如缺血性或血栓栓塞事件，包括心血管疾病。

背景技术

治疗剂的肺部递送提供了优于其它递送方式的若干优点。这些优点包括起效快、患者自行给药方便、可降低药物副作用的潜力、易于通过吸入递送和不使用针头。吸入疗法能够提供一种易于在住院或门诊环境中使用的药物递送系统，其导致药物起效非常快，并且产生的副作用最小。

MgST是用于药物制剂的常用赋形剂。然而，已知MgST催化基于酸的水解。因此，MgST与对基于酸的水解敏感的活性成分例如ASA不相容。出乎意料的是，本文公开的ASA/MgST制剂显示了在各种条件下长达数月的高ASA稳定性。MgST与先前已知不相容的其它API的类似组合物在MgST存在下也具有出乎意料的高API稳定性。

发明概述

在本发明的某些实施方案中，本文提供了包含活性药物成分(API)和硬脂酸镁(MgST)的稳定干粉组合物及其制备方法。API的实例包括但不限于对基于酸的水解敏感的API，例如非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸(ASA)。

在本发明的某些实施方案中，本文公开的API(例如ASA)和MgST的干粉组合物(例如ASA/MgST)具有选自以下的一种或多种特征：质量中值空气动力学直径(MMAD)约0.5μm至约10μm、约0.5μm至约3μm、约2μm至约3μm、或约3μm或更低；细颗粒分数(FPF)％约40％至约90％、约40％至约80％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约30％至约40％、约20％至约30％、约30％至约50％、或约30％至约60％；几何标准偏差(GSD)约2.5μm或更低、约2μm至约2.5μm、或约1.7μm至约2μm；以及喷射剂量约55％至约85％、约58％至约85％、约60％至约65％、约70％至约85％、约75％或更高、或约90％或更高。

在本发明的某些实施方案中，本文公开的例如通过降低血栓栓塞事件的风险来治疗疾病的方法包括施用NSAID/MgST(例如ASA/MgST)干粉组合物。在某些实施方案中，本文公开的NSAID/MgST(例如ASA/MgST)干粉组合物通过干粉吸入器(DPI)或定量吸入器(MDI)给药。

附图说明

所包括的附图用以提供对本发明技术的进一步理解，并且被并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图说明了本发明技术的各方面，并且与说明书一起用于解释本发明技术的原理。

图1A-1H：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的具有不同浓度MgST的共微粉化的ASA组合物的实施例的HPLC色谱图。

图1A：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的具有10％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图1B：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的具有5％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图1C：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的具有1％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图1D：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的具有0.5％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图1E：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的具有0.25％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图1F：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的含有0.1％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图1G：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的具有0.05％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图1H：根据实施例1制备的并在15-20℃/35-45％RH的条件下储存12个月的含有0.01％w/w MgST的共微粉化的ASA组合物的HPLC色谱图。

图2A-2D：在50℃/75％RH下，具有各种MgST浓度(0.01％-0.5％)的ASA/MgST制剂的实例的空气动力学粒度分布稳定性曲线。

图2A：ASA/MgST 0.5％w/w制剂在50℃/75％RH下的空气动力学粒度分布稳定性曲线。

图2B：ASA/MgST 0.05％w/w制剂在50℃/75％RH下的空气动力学粒度分布稳定性曲线。

图2C：ASA/MgST 0.01％w/w制剂在50℃/75％RH下的空气动力学粒度分布稳定性曲线。

图2D：ASA/MgST 0.1％w/w制剂在50℃/75％RH下的空气动力学粒度分布稳定性曲线。

图3：在20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH下，ASA/MgST 10.0％w/w制剂的实例的PSD(Dv50)稳定性曲线。

图4A-4D：具有不同浓度(0.01-10％w/w)MgST的共微粉化的ASA(Co-M)的实例的空气动力学粒度分布(APSD)性能。

图4A：具有不同浓度(0.01-0.25％w/w)MgST的共微粉化的ASA(Co-M)的APSD性能。

图4B：具有不同浓度(0.5-10.0％w/w)MgST的共微粉化的ASA(Co-M)的APSD性能。

图4C：具有不同浓度(0.01-0.25％w/w)MgST的共微粉化的ASA(Co-M)的APSD性能。

图4D：具有不同浓度(0.5-10.0％w/w)MgST的共微粉化的的ASA(Co-M)的APSD性能。

图5：喷雾干燥的ASA/亮氨酸(制剂046)、微粉化的ASA和具有0.5％w/w的MgST的共微粉化的ASA(Co-M)的实例的APSD性能。

图6：由喷雾干燥的ASA/亮氨酸(制剂36和46)、微粉化的ASA(微粉化的)和具有0.5％w/wMgST的共微粉化的ASA(0％Co-Mic)的实例制备的5种不同探针的内聚力测量。

图7：制剂036和共微粉化的ASA/MgST制剂的粉末渗透性测量。

图8：干粉吸入器(DPI)的实例的截面图。

图9：前安置表面的实例的透视图，其包括用于接触胶囊的一个或多个突起。

图10：具有反馈机制的干粉吸入器(DPI)的示例的截面图。

发明详述

对于对基于酸的降解(例如水解)敏感的药物，硬脂酸镁(MgST)已知是一种不相容的赋形剂。与MgST不相容的药物的实例包括但不限于NSAID(例如ASA、异丁普生、吲哚美辛、酮洛芬)、抗病毒药物(例如阿昔洛韦)、抗糖尿病药物(例如格列吡嗪、氯磺丙脲、格列美脲和格列本脲)、抗高血压药(例如卡托普利、福辛普利、莫昔普利、氧烯洛尔和喹那普利)、抗生素药(例如头孢氨苄、红霉素、萘啶酸、苯唑西林和青霉素G)、抗疟药(例如伯氨喹)、止吐药(例如异丙嗪)、抗膜虫药(例如阿苯达唑)、抗癌药(例如β-拉帕醌)、抗凝血剂(例如氯吡格雷)、抗组胺药(例如多西拉敏)和安眠药(例如替马西泮)(Bharate et al.,“Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with activepharmaceutical ingredients:a comprehensive review,”J.Excipients and FoodChem.,2010,1(3),pp.3-26，其通过引用整体并入本文作为参考)。

出乎意料地，本文公开的包含ASA和MgST的干粉组合物在各种条件(例如，15-20℃/35-45％RH、20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH)下储存数月后表现出出乎意料的ASA高稳定性(实施例2-3)。在某些实施方案中，在40℃/75％RH下储存长达30天后，本文公开的包含ASA和MgST的干粉组合物表现出出乎意料的高稳定性(例如，颗粒稳定性)。

因此，本文提供了包含活性药物成分(API)和硬脂酸盐(例如，MgST和硬脂酸钙)的稳定干粉组合物。API的实例包括但不限于NSAID(例如ASA、异丁普生、吲哚美辛、酮洛芬)、抗病毒药物(例如阿昔洛韦)、抗糖尿病药物(例如格列吡嗪、氯磺丙脲、格列美脲和格列本脲)、抗高血压药(例如卡托普利、福辛普利、莫昔普利、氧烯洛尔和喹那普利)、抗生素药(例如头孢氨苄、红霉素、萘啶酸、苯唑西林和青霉素G)、抗疟药(例如伯氨喹啉)、止吐药(例如异丙嗪)、抗气喘药(例如阿苯达唑)、抗癌药(例如β-拉帕醌)、抗凝剂(例如氯吡格雷)、抗组胺药(例如多西拉敏)和安眠药(例如替马西泮)。

除非另有说明，否则如本文所用，API/硬脂酸盐(例如MgST)干粉组合物中API的w/w浓度由API和硬脂酸盐(例如MgST)总重量中API的wt％表示，并且API/硬脂酸盐(例如MgST)干粉组合物中硬脂酸盐(例如MgST)的w/w比由API和硬脂酸盐(例如MgST)总重量中硬脂酸盐(例如MgST)的wt％表示。在某些实施方案中，API/硬脂酸盐(例如，MgST)干粉组合物中硬脂酸镁(例如，MgST)、ST的w/w浓度为至多约15％w/w、至多约10％w/w、至多约7.5％w/w、至多约5.0％w/w、至多约2.5％w/w、至多约1％w/w、至多约0.5％w/w、至多约0.25％w/w、至多约0.1％w/w、至多约0.05％w/w、至多约0.01％w/w、约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)或约0.4％(w/w)至约0.6％(w/w)。

在某些实施方案中，本文公开的API/MgST干粉组合物(例如，ASA/MgST)的API在15-20℃/35-45％RH、20℃/40％RH、30℃/60％RH、40℃/75％RH或50℃/75％RH下储存长达2周、长达4周、长达30天、长达6周、长达8周和长达12个月后超过99.5％、超过99％、超过98.5％、超过98％、超过97.5％、超过97％、超过96.5％、超过96％、超过95.5％、超过95％、超过90％或超过85％稳定。在某些实施方案中，术语"稳定"是指ASA的化学稳定性。在某些实施方案中，术语“稳定”是指颗粒参数的稳定性，例如本文公开的APSD和PSD特征参数。

在某些实施方案中，在本文公开的API/MgST干粉组合物(例如，ASA/MgST)在15-20℃/35-45％RH、20℃/40％RH、30℃/60％RH、40℃/75％RH或50℃/75％RH下储存长达2周、长达4周、长达30天、长达6周、长达8周和长达12个月之后，组合物的MMAD变化小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％(例如，MMAD、FPF、GSD、ED等)。

在某些实施方案中，在本文公开的API/MgST干粉组合物(例如ASA/MgST)在15-20℃/35-45％RH、20℃/40％RH、30℃/60％RH、40℃/75％RH或50℃/75％RH下储存长达2周、长达4周、长达30天、长达6周、长达8周和长达12个月之后，组合物的DV90、DV50和/或DV10的变化小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。

另外，在含有乙酰水杨酸的某些实施方案中，干粉的干颗粒可具有选自以下组成的组的一个或多个特征：

质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.5μm至约10μm、约0.5μm至约3μm、约2μm至约3μm、或约3μm或更低；

细颗粒分数(FPF)％为约40％至约90％、约40％至约80％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约30％至约40％、约20％至约30％、约30％至约50％、或约30％至约60％；

几何标准偏差(GSD)为约2.5μm或更低，和

喷射剂量(ED)为约75％或更高。

所述可吸入干粉可以包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，例如磷脂、脂肪酸(例如，具有C10-C30或C19-C30)和其他疏水性赋形剂，其量为所述颗粒的约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。

1A.血栓栓塞症状和事件

血栓栓塞事件，例如心肌梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性中风等，可呈现一组症状，其允许患者或临床医生对该事件进行初始治疗或疗法，即，立即或在血栓栓塞事件发作的1、5、10或15分钟内进行上述治疗或疗法。在某些情况下，可以口服施用81mg、低剂量或"小剂量(baby)"乙酰水杨酸或常规乙酰水杨酸(330mg)以便为患者提供初始治疗。然而，口服给药可能不能如提供足够治疗效果所必需的那样快地起作用，因此可能导致不太优选的结果。因此，本发明的肺部药物递送系统和相关方法提供了加速且更有效的路径和治疗，以降低血栓栓塞事件的风险和/或提供对血栓栓塞事件的治疗。例如，某些实施方案提供了通过吸入，例如通过干粉吸入器(DPI)或定量吸入器(MDI)施用非甾体抗炎药(NSAID)的系统和方法。

1B.干粉吸入器

在紧急情况的早期阶段通过吸入递送药物可以为某些医学病症提供起效快且有效的初步治疗形式。例如，在一个实施方案中，在接收严重血栓栓塞事件症状的疾病时，可以通过DPI给予患者治疗量的NSAID。NSAID可以解决与医学病症有关的问题或提供对医学病症的初始治疗。

然而，药物的干粉吸入通常限于小于1毫克的剂量。颗粒工程学的最新发展，尤其是

技术的发展，已经使得能够在单次驱动中将更大量的干粉递送到肺。参见David E.Geller,M.D.,et al.,Development of an inhaled dry-powder formulationof tobramycin using pulmosphere^TM technology,J Aerosol Med Pulm DrugDeliv.2011August；24(4),pp.175-82。在该出版物中，剂量112mg的妥布霉素(在四个胶囊中)通过

有效地递送。

迄今为止，还没有通过干粉吸入器单剂量使用乙酰水杨酸来代替市场上可获得的NSAID(例如小剂量乙酰水杨酸)的传统每日使用或NSAID作为血栓栓塞事件症状的预防护理的紧急使用。因此，在一个实施方案中，所述方法提供了通过干粉吸入以小于小剂量乙酰水杨酸的剂量(例如，小于81mg)的量施用NSAID。

因此，例如，通过降低血栓栓塞事件的风险来治疗疾病的方法，包括通过DPI或MDI施用NSAID，如水杨酸盐或酯。例如，该方法可包括通过DPI或MDI施用乙酰水杨酸。施用剂量(例如，单剂量)可以小于25mg乙酰水杨酸。此外，在各种实施方案中，施用剂量(例如，单剂量)可以小于20mg乙酰水杨酸。施用剂量(例如，单次剂量)可以小于80mg、小于70mg、小于60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于20mg、小于15mg的乙酰水杨酸、小于12mg的乙酰水杨酸、小于10mg的乙酰水杨酸、小于8mg的乙酰水杨酸、小于5mg的乙酰水杨酸或小于2mg的乙酰水杨酸。

在其他实施方案中，乙酰水杨酸的剂量(例如，单次剂量)可以是约2mg至约30mg、约4mg至约25mg的乙酰水杨酸、约6mg至约20mg的乙酰水杨酸、约8mg至约15mg的乙酰水杨酸、约10mg至约13mg的乙酰水杨酸、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的乙酰水杨酸。当与约81mg至约325mg的典型剂量相比时，这样的剂量可以提供生物等效剂量，同时几乎没有显示负面副作用。

因此，NSAID，如乙酰水杨酸，可以通过DPI或MDI以单剂量或多剂量给药，其递送比乙酰水杨酸的传统口服剂量少得多，这可以提供等效的治疗，同时往往避免与某些NSAID如乙酰水杨酸相关的负面副作用。此外，还提供了施用此类治疗的系统(装置)。

NSAID，特别是乙酰水杨酸，可以被配制以包括药学上可接受的赋形剂，与现有技术的施用方法相比，所述赋形剂有效改善了空气动力学性能、生物利用度和/或药代动力学。

DPI或MDI装置可以具有吸嘴和促动部件，用于使得NSAID可由患者吸入以降低血栓栓塞事件的风险。

适用于本文公开的干粉组合物和方法的DPI或MDI可以是可重复使用的装置、一次性装置、预填充装置、起泡装置、预先计量的装置或可用于递送吸入的干粉组合物的任何设备。

DPI或MDI的实例包括但不限于美国专利号4,995,385和4,069,819所公开的吸入器,

(Fisons,Loughborough,U.K.),

和

(GlaxoSmithKline,Research Triangle Technology Park,North Carolina),Ellipta^TM,

Pressair^TM,

XCaps(Hovione,Loures,Portugal),

(BoehringerIngelheim,Germany),

(Novartis,Switzerland),CDMHaler,Podhaler^TM和本领域技术人员已知的其它吸入器。

DPI的一个例子可以是US7,559,325中公开的DPI，其全部内容包括其附图通过引用并入本文作为参考。

如图8所示，DPI 100包括壳体105，其限定了具有一个或多个空气入口115和一个或多个空气出口120的腔室110。腔室110的尺寸被设计为接收包含如本文所公开的干粉组合物(例如ASA/MgST制剂)的胶囊125；壳体105中的穿刺机构250，其用于在胶囊125中产生一个或多个开口130；任选的覆盖至少两个但不是所有进气口115的护罩170，其中任选的护罩170包括一个或两个或更多个覆盖部175，每个覆盖部175覆盖至少一个进气口115，由此任选的护罩170防止了由使用者抓握设备而导致堵塞至少两个进气口115；以及与壳体105相联的端部区段140，端部区段140的尺寸和形状被设定成容纳在使用者的嘴或鼻子中，使得使用者可以通过端部区段140(例如，通过其开口145)吸入从而使干粉组合物雾化并且吸入已经离开胶囊125的经雾化的干粉组合物。壳体105包括主体205和可移除的端件210。端件210可从主体205移除以将胶囊125插入到在主体205和端件210连接在一起时形成的腔室110中。端件210包括隔板150，其可以采用任何形状(例如，图8中所示的圆顶形状)并且阻塞腔室110的前端，并且隔板150具有延伸穿过其的一个或多个出口120。具有隔板150和腔室构造的雾化装置的例子在美国专利号4,069,819和美国专利号4,995,385中描述，这两个专利通过引用整体并入本文。入口115可包括多个切向朝向的槽220。当使用者通过端件210吸气时，导致外部空气流过入口115(例如，切向槽220)。该气流在腔室110内产生涡旋气流。涡旋气流使胶囊125接触隔板150，然后以使干粉组合物离开胶囊125并被夹带在涡旋气流中的方式在腔室110内移动。在一个具体形式中，腔室110包括终止于边缘235的锥形部分230。在腔室110中的涡旋空气流动期间，胶囊125的前端接触并且搁置在隔板150上，并且胶囊125的侧壁接触边缘235并且沿着边缘235滑动和/或旋转。胶囊的这种运动在迫使大量干粉组合物通过胶囊125后部的一个或多个开口130方面特别有效。穿刺机构250可以包括在其前端260连接到穿刺件265的柱塞255，其在图8所示的方案中是具有两个尖锐末端275的U形钉270。穿刺机件250还包括座件280，其接触柱塞255和/或穿刺件265，并可相对于柱塞255和穿刺件265滑动。为了在胶囊125中形成开口130，使用者向柱塞255施力，例如通过用使用者的手指或拇指按压柱塞255的端面290。该力使柱塞在主体205内滑动。柱塞255和座件280的后部295之间的轻微摩擦接触使座件280也在主体205内滑动，直到座件280的前座表面300接触胶囊125。可被成形为与胶囊125的形状整体匹配的前座表面300将胶囊125固定在座件280和隔板150之间。继续施加力使得柱塞255和穿刺件265相对于座件280滑动，以使穿刺件135前进通过前座表面300中的开口305并进入胶囊125中。在去除该力时，弹簧310或其它偏压部件将穿刺机件250推回其静止位置。例如，弹簧310可以接触主体205中的肩部315，并且将柱塞255上的凸缘320压向主体205中的边缘325。当柱塞255返回其缩回位置时，柱塞255和座件280之间的摩擦接合也使座件280返回其缩回位置。

DPI的另一个例子可以是US 8,069,851中公开的DPI，其全部内容通包括其附图过引用并入本文。

在某些实施方案中，DPI包括具有一个或多个两个空气入口115的壳体105，入口115经构造和尺寸设计而产生涡旋气流(例如，包括多个切向朝向的槽220)；包括隔板150(例如，具有一个或多个干粉组合物出口120的穿孔件)的端件210，端件210可连接到壳体以限定腔室110，腔室110的尺寸被设计成容纳含有本文所公开的干粉组合物(例如，ASA/MgST制剂)的胶囊125，端件210还包括覆盖至少一个空气入口115的任选的护罩170，其中，任选的护罩170包括至少一个覆盖部分175，由此覆盖部分175防止由使用者抓握该装置而堵塞至少一个空气入口115；和设置在壳体105内的穿刺机构250，用于在胶囊中产生一个或多个开口130，穿刺机构250包括座件280和穿刺件(例如U形钉270)，其中座件280包括前座表面300，当座件280和穿刺件270被推进到胶囊125中以在胶囊125中产生一个或多个开口130时，该前座表面前进以接触和对准胶囊125，并且其中前座表面300包括用于接触胶囊125的一个或多个突起400(例如参见图9)。

DPI的另一个例子可以是US7,516,741中公开的DPI，其全部内容包括其附图通过引用并入本文。

在某些实施方案中，DPI包括限定具有空气入口115和空气出口120的腔室110的壳体105，其中腔室110的尺寸被设计为接收包含本文所公开的干粉组合物(例如ASA/MgST制剂)的胶囊125；穿刺件265，其可在腔室110内移动以接触胶囊125并在胶囊125中提供开口130；以及反馈机构，该反馈机构仅在穿刺件265已经移动到预定位置(例如，提供进入胶囊的开口的位置)时才向使用者提供触觉指示380，其中穿刺件265可移动超过预定位置，由此当空气流过入口115时，干粉组合物被雾化，并且雾化的干粉组合物通过出口120输送。如图10所示，一个或多个突起395可以设置在主体205上，其接合凸缘320或柱塞255的其它部分。在使用中移动穿刺机构250时，通过凸缘320和突起395的接触提供阻力。该阻力被持续的力克服，并且穿刺机构250刺穿胶囊125。凸缘320超过突起395的阻力和通道可由使用者检测为胶囊125已被刺穿的触觉指示380。突起395被定位成使得当凸缘320越过突起395时，穿刺部件265以预定量穿透胶囊125。因此，警告使用者已经发生穿刺并且可以停止施加力。这样，防止了过度插入。在另一种形式中，该布置可以颠倒，其中突起在柱塞上，而凸缘或其它接触件在主体上。

例如，提供了一种降低血栓栓塞事件风险的方法，并且该方法可以包括通过干粉吸入器施用一定剂量的非甾体抗炎药。该剂量可有效降低患者血栓栓塞事件的风险。干粉吸入器可以具有吸嘴和致动件，用于使非甾体抗炎药的剂量可由患者吸入以降低血栓栓塞事件的风险。

还可以提供药物递送系统以用于例如通过降低血栓栓塞(缺血)事件的风险来治疗疾病。药物递送系统可包含本文所公开的干粉组合物，所述干粉组合物包含一定剂量的非甾体抗炎药。该剂量可有效降低患者血栓栓塞事件的风险。该系统还可以包括如本文所公开的干粉吸入器。干粉吸入器可具有吸嘴、用于接收一定剂量的非甾体抗炎药的储存器和用于使一定剂量的非甾体抗炎药可供患者通过吸嘴吸入的致动件。

血栓栓塞事件可以是心肌梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞或血栓性中风。NSAID药物的剂量可以是用于预治疗血栓栓塞事件症状而施用的剂量。NSAID可以是乙酰水杨酸，可以单剂量或多剂量给药，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更大剂量。

2.定义

本文公开的干颗粒或干粉组合物适于通过吸入递送至受试者的呼吸道(例如，肺部递送)。干颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)可小于约20μm、小于约15μm、小于约10μm、小于约5μm、约1μm至约10μm、约1μm至约5μm、约1μm至约3μm、约2μm至约3μm、约1.7μm至约2.7μm或更小。

术语"可分散的"描述了待驱散到可吸入气雾剂中的干粉或干颗粒的特征。干粉或干颗粒的分散性在本文中表示为在1巴的分散体(即调节器)压力下测量的体积中值几何直径(VMGD)除以在4巴的分散体(即调节器)压力下测量的VMGD，或在0.5巴的VMGD除以在4巴的VMGD，如通过HELOS/RODOS测量的。这些商在本文中分别称为"1/4巴"和"0.5/4巴"，并且分散性与低的商相关。例如，1/4巴是指用HELOS或其它激光衍射系统在大约1巴测定的从RODOS干粉分散器(或等同技术)的孔口喷出的可吸入干颗粒或干粉的VMGD除以用HELOS/RODOS在4巴测量的相同可吸入干颗粒或干粉的VMGD。因此，高度可分散的干粉或干颗粒将具有接近1.0的1/4巴或0.5/4巴的比率。高度可分散的粉末凝聚、聚集或结块在一起的倾向性低，和/或如果凝聚、聚集或结块在一起，则当它们从吸入器喷出并被受试者吸入时，容易分散或解聚集。分散性也可以通过测量从吸入器射出的尺寸随流速的变化来评价。

术语"喷射剂量"或"ED"是指在触发或分散事件后从合适的吸入器装置递送药物制剂的API的指示。更具体地说，对于干粉组合物，ED可以是从单位剂量包装中取出并从吸入器装置的吸嘴排出的API的质量。或者，ED可以是由吸入器装置递送的API剂量与标称剂量(即在触发前放入合适的吸入器装置中的每单位剂量的粉末质量)的比值。ED是实验测量的参数，并且可以使用以下方法测定：USP Section 601Aerosols,Metered-Dose Inhalersand Dry Powder Inhalers,Delivered-Dose Uniformity,Sampling the Delivered Dosefrom Dry Powder Inhalers,United States Pharmacopeia Convention,Rockville,MD,13th Revision,222-225,2007。该方法利用体外装置设置来模拟患者给药。

药物制剂中落在一定尺寸范围内的部分通常称为细颗粒分数(FPF)。

除非另有说明，否则术语"FPF"或"细颗粒分数"是指空气动力学直径小于5.0μm的干颗粒样品的分数，其也可称为"FPF(＜5.0)、"FPF(＜5.0μm)"和"小于5.0μm的细颗粒分数"。

术语"FPF(＜3.0)"、"FPF(＜3.0μm)"和"小于3.0μm的细颗粒分数"是指空气动力学直径小于3.0μm的可吸入干颗粒的质量分数。

除非另有说明，否则本文所用的术语"约"是指术语"约"之后的数值的±10％。

3.非甾体抗炎药(NSAID)

NSAID，例如乙酰水杨酸，可以提供多种有益效果并有助于降低心血管疾病(例如血栓形成)的风险。然而，在临床环境中使用NSAID，例如乙酰水杨酸，传统上限于口服给药。例如，由于在肠和肝中的首过效应，口服乙酰水杨酸可导致口服剂量的约2/3损失或失活。虽然三分之一的剂量到达全身血流并提供所需的效果，但由全剂量产生的负面副作用通常阻止患者定期或每日使用乙酰水杨酸。

本发明的方法和系统允许定期地和在紧急情况下实现NSAID如乙酰水杨酸的有益效果，同时使先前与使用NSAID相关的缺点最小化。

各种研究已经确定乙酰水杨酸对降低心肌梗塞的风险具有显著作用。这些研究使用325mg的乙酰水杨酸剂量。然而，这些研究的发现基于口服乙酰水杨酸，并且没有建议DPI或MDI给药。

尽管已经开发了吸入的乙酰水杨酸干粉组合物，但报道称该制剂在临床上是不可行的，因为难以通过干粉的肺部递送来满足乙酰水杨酸的高剂量要求(对于冠状动脉疾病和中风的低剂量预防为～80mg/天，对于疼痛或发热缓解为至少300mg/天)。

此外，这些报道认识到，除非在单次呼吸中剂量小于十分之几毫克，否则干粉对肺的不利影响，例如咳嗽，是不能避免的。因此，现有教导提示，使用DPI(或MDI)不可能或难以满足乙酰水杨酸的较高剂量要求。最后，当乙酰水杨酸通过吸入而不是口服递送时，哮喘患者中可能存在更高的乙酰水杨酸不耐受的发生率。

本发明的方法和系统提供了用于通过DPI给予低剂量的NSAID，例如低剂量的乙酰水杨酸，来治疗疾病(包括预防性治疗或降低疾病风险)，例如治疗心血管疾病(例如血栓形成)。剂量可以远小于小剂量乙酰水杨酸的剂量(例如，小于81mg)。给药剂量可以小于约40mg乙酰水杨酸。给药剂量可以是小于25mg的乙酰水杨酸。此外，给药剂量可以是小于20mg的乙酰水杨酸。给药剂量可以是小于15mg的乙酰水杨酸。给药剂量也可以小于12mg乙酰水杨酸。给药剂量可以是小于10mg的乙酰水杨酸。此外，给药剂量可以是小于8mg的乙酰水杨酸。给药剂量可以是小于5mg的乙酰水杨酸。在一些实施方案中，施用剂量可以是小于2mg的乙酰水杨酸。

例如，剂量可以是约1mg至约40mg。在各种实施方案中，剂量可以是约4mg至约25mg的乙酰水杨酸、约6mg至约20mg的乙酰水杨酸、约8mg至约15mg的乙酰水杨酸、约10mg至约13mg的乙酰水杨酸或约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的乙酰水杨酸。或者，乙酰水杨酸的剂量可以小于约80mg、约1mg至约75mg、约2mg至约60mg、约5mg至约40mg、约10mg至约30mg、约12mg至约25mg、约15mg至约20mg、约60mg至约95mg、约50mg至约100mg、约50mg至约80mg、约40mg至约80mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约50mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg或约90mg至约100mg。

在某些实施方案中，NSAID可以用于各种方法和系统中。在一些实施方案中，NSAID可以包括水杨酸盐或酯，即水杨酸的盐和酯，其具有抗血小板作用。此外，NSAID还可以包括一种或多种下面表1中所列的化合物。

表1.NSAID的实例

也可使用其它替代物代替NSAID。这些替代物包括Plavix(氯吡格雷)、COX-2抑制剂、其它治疗剂如纳豆激酶(一种酶(EC3.4.21.62，从称为纳豆的日本食品提取和纯化)。此外，在一些实施方案中也可以使用提供不同有益效果的其他药物，例如有效降低患者心血管疾病(例如血栓形成)的风险的药物。因此，对方法和系统的讨论将一般地适用于这些各种替代方案，尽管为了讨论的目的，本公开经常涉及乙酰水杨酸。预期与乙酰水杨酸有关的方法、效果、药代动力学数据和其它考虑因素可同样应用于其它NSAID。

4.干粉末和干颗粒

本文公开的干颗粒和干粉组合物是可分散的。干颗粒的大小可以以本领域常规的多种方式表示，例如细颗粒分数(FPF)、体积中值几何直径(VMGD)、质量中值空气动力学直径(MMAD)、几何标准偏差(GSD)和喷射剂量(ED)。

本发明技术的干颗粒可具有通过HELOS/RODOS在1.0巴下测量的约10μm或更小(例如，约0.1μm至约10μm)的VMGD。优选地，本发明技术的干颗粒通过HELOS/RODOS在1巴测量的VMGD为约9μm或更小(约0.1μm至约9μm)、约8μm或更小(例如，约0.1μm至约8μm)、约7μm或更小(例如，约0.1μm至约7μm)、约6μm或更小(例如，约0.1μm至约6μm)、约5μm或更小(例如，小于5μm、约0.1μm至约5μm)、约4μm或更小(例如，0.1μm至约4μm)、约3μm或更小(例如，0.1μm至约3μm)、约2μm或更小(例如，0.1μm至约2μm)、约1μm或更小(例如，0.1μm至约1μm)、约0.5μm至约6μm、约0.5μm至约5μm、约0.5μm至约4μm、约0.5μm至约3μm或约0.5μm至约2μm。在一个示例性实施方案中，本发明技术的干颗粒具有通过HELOS/RODOS在1.0巴下测量的约1.3至约1.7μm的VMGD。在另一个示例性实施方案中，本发明技术的干颗粒具有通过HELOS/RODOS在1.0巴下测量的约0.5μm至约2μm的VMGD。

或者，干颗粒可具有通过HELOS/RODOS在1.0巴下测量的约30μm或更小(例如，约5μm至约30μm)的VMGD。优选地，本发明技术的干颗粒通过HELOS/RODOS在1.0巴下测量的VMGD为约25μm或更小(例如，约5μm至约25μm)、约20μm或更小(例如，约5μm至约20μm)、约15μm或更小(例如，约5μm至约15μm)、约12μm或更小(例如，约5μm至约12μm)、约10μm或更小(例如，约5μm至约10μm)或约8μm或更小(例如，6μm至约8μm)。干粉可以包括具有不同尺寸的颗粒的混合物。

可吸入干颗粒可具有约10μm或更小的MMAD，例如约0.5μm至约10μm、约1μm至约10μm、约0.5μm至约5μm、约2μm至约3μm、或约1μm至约5μm的MMAD。优选地，本发明技术的干颗粒具有约5μm或更小的MMAD(例如，约0.5μm至约5μm，优选约1μm至约5μm)、约4μm或更小(例如，约1μm至约4μm)、约3.8μm或更小(例如，约1μm至约3.8μm)、约3.5μm或更小(例如，约1μm至约3.5μm)、约3.2μm或更小(例如，约1μm至约3.2μm)、约3μm或更小(例如，约1μm至约3.0μm)、约2.8μm或更小(例如，约1μm至约2.8μm)、约2.2μm或更小(例如，约1μm至约2.2μm)、约2.0μm或更小(例如，约1μm至约2.0μm)或约1.8μm或更小(例如，约1μm至约1.8μm)。

或者，本文公开的干粉组合物具有约2.5μm或更低的几何标准偏差(GSD)。

或者，本文公开的干粉组合物具有约75％或更高的喷射剂量(ED)。

或者，本发明技术的干粉和干颗粒的至少约20％、至少约30％、至少约45％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的FPF小于5.0μm(FPF_TD＜5.0μm)。可替代地或另外地，本发明技术的干粉和干颗粒的至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或至少约85％的FPF小于5.0μm(FPF_ED＜5.0μm)。

在另一个实施方案中，本发明的干粉和干颗粒的至少约20％、至少约30％、至少约40％、优选至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的FPF可小于约5.6μm(FPF＜5.6μm)。

在第三个实施方案中，本发明的干粉和干颗粒的至少约20％、优选至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％的FPF可小于约3.4μm(FPF＜3.4μm)。

所述干粉和干颗粒可具有约0.1g/cm³至约1.0g/cm³的振实密度。例如，小的和可分散的干颗粒的振实密度为约0.1g/cm³至约0.9g/cm³、约0.2g/cm³至约0.9g/cm³、约0.2g/cm³至约0.9g/cm³、约0.3g/cm³至约0.9g/cm³、约0.4g/cm³至约0.9g/cm³、约0.5g/cm³至约0.9g/cm³或约0.5g/cm³至约0.8g/cm³、大于约0.4g/cc、大于约0.5g/cc、大于约0.6g/cc、大于约0.7g/cc、约0.1g/cm³至约0.8g/cm³、约0.1g/cm³至约0.7g/cm³、约0.1g/cm³至约0.6g/cm³、约0.1g/cm³至约0.5g/cm³、约0.1g/cm³至约0.4g/cm³、约0.1g/cm³至约0.3g/cm³、小于0.3g/cm³。在优选的实施方案中，振实密度大于约0.4g/cm³；在另一个优选的实施方案中，振实密度大于约0.5g/cm³。或者，振实密度可以小于约0.4g/cm³。

干粉和干颗粒的水或溶剂含量可小于干颗粒的约15重量％。例如，干颗粒的水或溶剂含量可小于约15重量％、小于约13重量％、小于约11.5重量％、小于约10重量％、小于约9重量％、小于约8重量％、小于约7重量％、小于约6重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％，或者是无水的。在另一个实施方案中，本发明技术的干颗粒的水或溶剂含量可小于约6％且大于约1％、小于约5.5％且大于约1.5％、小于约5％且大于约2％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％。

根据具体应用，本发明的组合物(例如，本发明的干粉或干颗粒)可以在组合物中含有低或高百分比的API。例如，干颗粒可以含有3％或更多、5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、约99％或更多、约40％至约95％、约50％至约95％、约30％至约99％、约40％至约99％、约50％至约99％、约60％至约99％、约70％至约99％、约80％至约99％、约97.5％、约99.5％、约99.75％、约99.9％、约99.95％或约99.9％(重量百分比，w/w)的活性成分(例如，ASA)。

5.干粉的递送

在干粉吸入技术中，患者可以使用干粉吸入器来吸入药物如NSAID的粉末制剂。该药剂有效降低患者血栓栓塞事件的风险。

可使用各种类型的吸入器以通过使用DPI或MDI递送系统来提供药物。所施用的剂量可有效降低患者血栓栓塞事件的风险。

例如，干粉吸入器可以包括吸嘴、用于容纳包含API(例如NSAID)的干粉组合物的贮器和用于使干粉组合物可供患者通过吸嘴吸入的制动件。

本发明的方法和系统可以适于与任何DPI或MDI装置一起使用，包括但不限于在以下公开的这些：美国专利号4,995,385和4,069,819、

(Fisons,Loughborough,U.K.)、

和

(GlaxoSmithKline、ResearchTriangle Technology Park、North Carolina)、Ellipta^TM、

Pressair^TM、

XCaps(Hovione,Loures,Portugal)、

(BoehringerIngelheim,Germany)、

(Novartis,Switzerland)、CDMHaler和Podhaler^TM,(参见，例如http://www.nationaljewish.org/healthinfo/medications/devices/dry-powder)。

本发明的方法和系统提供了用于提供治疗有效剂量的API(例如NSAID)以降低血栓栓塞事件的风险的装置和方法。如上所述，一般的方法是通过吸入器递送药学上可接受的粉末形式的NSAID(例如乙酰水杨酸和/或其衍生物)。

关于粒度分布(PSD)和空气动力学粒度分布(APSD)，本文公开的干粉组合物可以包含具有相同(或相似)粒度分布的颗粒，或具有不同粒度分布的颗粒。本文公开的干粉组合物的粒度可以具有单峰、双峰或多峰分布。结果，本文公开的干粉组合物可以产生单峰、双峰或多峰吸收。换句话说，本文公开的干粉组合物的施用可以产生单单峰、双峰或多峰的浓度-时间曲线。

例如，本文公开的干粉组合物可以包含以下中的一组、两组或三组：具有在约1μm至约5μm或约2μm至约3μm范围内的中值空气动力学直径的颗粒，具有在约5μm至约15μm范围内的中值空气动力学直径的颗粒，以及具有大于约15μm的中值空气动力学直径的颗粒。

使用具有不同粒度分布的颗粒批次混合相同API(例如乙酰水杨酸)的颗粒可以减少桥接。例如，尽管具有相对均匀的粒度的组合物将聚集，但是产生的混合组合物具有一些中值空气动力学直径在约1μm至约5μm范围内的颗粒、其它具有中值空气动力学直径在约5μm至约15μm范围内的颗粒以及还有其它具有中值空气动力学直径大于约15μm的颗粒，该混合组合物可以抑制聚集并保持制剂的沉积特性。实际上，药物活性化合物代替了赋形剂(如乳糖)在防止药物储存期间聚集方面的功能。

此外，通过选择各种粒度的比例，可以提供基于药物最终沉积的位置而作用更快或更慢的制剂。例如，一些实施方案提供了包含80％的具有约1μm至约5μm的中值空气动力学直径的乙酰水杨酸颗粒和约20％的具有至少15μm的中值空气动力学直径的颗粒的制剂。其它组合也是可能的，并且本领域技术人员将容易理解，较快作用的制剂将包含成比例地更小的颗粒，而较慢作用的制剂将包含成比例地更大的颗粒。因此，使用本文所述的装置和方法，可以经由呼吸道提供治疗有效剂量的API(例如NSAID，如乙酰水杨酸)，至少与通过口服给药所能达到的一样快。

当需要较慢作用的剂型时，制剂可以包括增大分数的中值空气动力学直径在约5μm至约10μm、或15μm或更大的范围内的颗粒。这些制剂将导致沉积在气道或口腔和咽中，并因此使乙酰水杨酸及其代谢衍生物的循环水平更逐渐地增加。

因此，本发明技术的一个方面提供了包含各种尺寸的颗粒的混合物的干粉。

例如，本文公开的干粉或干粉组合物可包含通过VMGD测量的大尺寸(例如，VMGD≥15μm，例如≥20μm或20-30μm)和通过VMGD测量的小尺寸(例如，VMGD≤5μm，例如1-3μm)的颗粒，两者比例(w：w)为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1:40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1或约100:1等。

或者，本文公开的干粉或干粉组合物可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的VMGD为约10μm或更小，优选约5μm或更小的颗粒。10μm或更小的颗粒通常可以到达肺部，5μm或更小(例如，1-3μm)的颗粒通常可以到达肺泡。

在另一个实施方案中，本文公开的干粉或干粉组合物可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的VMGD介于约5μm至约20μm之间，优选介于约5μm至约15μm之间，或介于约5μm至约10μm之间的颗粒。

或者，本文公开的干粉或干粉组合物可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约15μm、20μm或更大的VMGD的颗粒。

上述特征可以组合。例如，本文公开的干粉或干粉组合物可包含约50％的约5μm或更小的(VMGD)颗粒、约25％的约5至约15μm的(VMGD)颗粒和约25％的约15μm或更大的(VMGD)颗粒。

本文公开的干粉或干粉组合物也可包含具有各种质量中值空气动力学直径(MMAD)的颗粒的混合物。例如，本文公开的干粉或干粉组合物可包含较大尺寸的颗粒(例如，MMAD 2:15μm，例如2:20μm或20-30μm)和较小尺寸的颗粒(例如，MMAD：5μm，例如1-3μm)，两者比例(w：w)为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1:40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1或约100:1等。

或者，本文公开的干粉或干粉组合物可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约10μm或更小，优选约5μm或更小的MMAD的颗粒。10μm或更小的颗粒通常可以到达肺部，5μm或更小(例如，1-3μm)的颗粒通常可以到达肺泡。

在另一个实施方案中，本文公开的干粉或干粉组合物可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有介于约5μm至约20μm之间，优选介于约5μm至约15μm之间，或介于约5μm至约10μm之间的MMAD的颗粒。

在另一个实施方案中，本文公开的干粉或干粉组合物可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约15μm或更大、优选20μm或更大的MMAD的颗粒。

上述特征可以组合。例如，干粉可以包括约50％的约5μm或更小的(MMAD)颗粒，约25％的约5至约15μm的(MMAD)颗粒，和约25％的约15μm或更大的(MMAD)颗粒。

在某些实施方案中，本文公开的干粉组合物可以不具有除MgST之外的赋形剂，其可以是抗聚集(或抗桥接)赋形剂。

本文公开的干粉组合物可包含各种尺寸的颗粒的混合物，并且有效地基本上防止或减少颗粒桥接。在某些实施方案中，将干粉中API(例如NSAID(如乙酰水杨酸))的至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少80％、至少约85％或至少约90％递送至肺的肺泡腔。

6.制备干粉和干颗粒的方法

本文公开的干颗粒和干粉组合物可以使用任何合适的方法制备。许多适合制备干粉和干颗粒的方法都是本领域常规的，包括单和双乳液溶剂蒸发、喷雾干燥、研磨(例如喷射研磨)、共混、溶剂萃取、溶剂蒸发、相分离、简单和复合凝聚、界面聚合、涉及使用超临界二氧化碳(CO₂)的合适方法、共微粉化和其它合适方法。干颗粒可以使用本领域已知的制备微球或微胶囊的方法制备。这些方法可以在导致形成具有期望的空气动力学性质(例如，空气动力学直径和几何直径)和如本文所公开的出乎意料的稳定性的干颗粒的条件下使用。如果需要，可以使用合适的方法，例如筛分来选择具有所需性质，例如尺寸和密度的干颗粒。

共微粉化

本文公开的API/MgST干粉组合物可以通过共微粉化制备。合适的共微粉化技术描述于例如Stank and Stechel,“Physico-chemical characterization of surfacemodified particles for inhalation,”International Jounal of Pharmaceutics,2013,448:9-18，其通过引用整体并入本文。

在某些实施方案中，将微粉化的粉末静置24小时并包装。

其它赋形剂

本文公开的API/MgST干粉组合物可以例如通过另一种药物赋形剂如乳糖、糖或聚合物进行包封。在某些实施方案中，所述其它药物赋形剂是疏水性的。在某些实施方案中，所述其它药物赋形剂是具有约10至约30个碳，或约19至约30个碳的脂肪酸。

此外，本文公开的API/MgST干粉组合物可以与各种药学上可接受的赋形剂混合和/或用其进行包衣。可以包括赋形剂以改善活性药物的空气动力学性能，改善生物利用度，增加稳定性，调节pH，提供缓释性质，提供刺激性药物的掩味和/或改善药代动力学性能。

对于干粉组合物，赋形剂也可提供载体功能以减少活性药物成分的结块并改善吸入药物制剂时制剂在气流中的悬浮。这样的载体可以包括例如但不限于以下的物质：糖/糖醇例如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖；淀粉或淀粉衍生物；寡糖例如糊精、环糊精及其衍生物；聚乙烯吡咯烷；海藻酸；四丁基糖；硅酸；纤维素；纤维素衍生物；糖醇例如甘露醇或山梨醇；碳酸钙；磷酸钙；乳糖；乳糖醇；葡萄糖结合剂；右旋糖；麦芽糖糊精；糖类包括单糖、二糖、多糖；糖醇，例如阿拉伯糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖和葡聚糖。

在一些情况下，可以提供赋形剂以涂覆活性药物成分，从而"掩蔽"它。当未改性的活性药物刺激接受者或使接受者不愉快时，掩蔽是特别有用的。例如，在一些情况下，已经表明，用氢化油和表面活性剂的组合来涂覆苦味分子有效地掩盖了活性成分的令人不愉快的味道。

药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括磷脂。磷脂可以具有或不具有表面活性剂性质。合适的磷脂赋形剂的实例包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或其它神经酰胺，以及含磷脂的油，例如卵磷脂油。可以使用磷脂的组合，或磷脂与其它物质的混合物。在一个实施方案中，用作赋形剂的磷脂是大豆卵磷脂。在另一个实施方案中，磷脂是肺内源性的。

可用于本发明组合物的磷脂的非限制性实例包括大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二棕榈酰鞘磷脂(DPSP)和二硬脂酰鞘磷脂(DSSP)。

在一个实施方案中，大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)或其混合物用作赋形剂。

赋形剂可用于本发明的组合物中。赋形剂的水平可以是颗粒的约0％至约99％(w/w)、约0.01％至约80％(w/w)、约0.05％至约70％(w/w)、约0.1％至约60％(w/w)、约0.1％至约50％(w/w)、约0.1％至约40％(w/w)、约0.1％至约30％(w/w)、约0.1％至约20％(w/w)、约0.1％至约10％(w/w)、约0.05％至约8％(w/w)、约0.1％至约6％(w/w)、约5％至约10％(w/w)、约3％至约8％(w/w)、约2％至约6％(w/w)、约0.1％至约5％(w/w)、约0.1％至约4％(w/w)、约0.1％至约3％(w/w)、约0.1％至约2％(w/w)、约0.1％至约1％(w/w)、约1％至约6％w/w)、约1％至约5％(w/w)、约1％至约4％(w/w)或约1％至约3％(w/w)。在某些实施方案中，一种或多种赋形剂(例如一种或多种磷脂)的水平是颗粒的约0.1％至约10％(w/w)、约1％至约5％(w/w)、约0.1％、约5％(w/w)、约3％或约10％(w/w)。

此外，在一些实施方案中，表面活性剂可以与一种或多种另外的赋形剂组合提供，所述另外的赋形剂包括吸收剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、增溶剂、溶剂、粘度调节剂、湿润剂及其组合。在一些实施方案中，制剂包括有效地使溶解的制剂与肺等渗的量的盐。

可以制造本文所公开的可吸入的干颗粒和干粉组合物，然后例如通过过滤或借助于旋风分离器离心而分离，以提供具有预选尺寸分布的颗粒样品。例如，样品中大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％的可吸入干颗粒可具有在选定范围内的直径。特定百分比的可吸入干颗粒落入的所选范围可以是例如本文所述的任何尺寸范围，例如介于约0.1至约3μm VMGD之间。

可吸入干颗粒的直径，例如，它们的VMGD，可以使用电动区域感测仪器，例如Multisizer lie(Coulter Electronic，Luton，Beds，England)，或激光衍射仪器，例如HELOS系统(Sympatec，Princeton，NJ)进行测量。用于测量颗粒几何直径的其它仪器是本领域公知的。样品中可吸入干颗粒的直径将根据诸如颗粒组成和合成方法的因素而变化。可以选择样品中可吸入干颗粒的尺寸分布，以允许在呼吸系统内的目标位置内的最佳沉积。

在实验上，空气动力学直径可以使用飞行时间(TOF)测量来确定。例如，可以使用仪器如Model3225 Aerosizer DSP粒度分析仪(Amherst Process Instrument,Inc.，Amherst，MA)来测量空气动力学直径。Aerosizer测量各个可吸入干颗粒通过两个固定激光束之间所花费的时间。

空气动力学直径也可以直接使用常规重力沉降法通过实验确定，其中测量可吸入干颗粒的样品沉降某一距离所需的时间。间接测量质量中值空气动力学直径的方法包括Andersen Cascade Impactor(ACI)和多级液体撞击采样器(MSLI)方法。测量空气动力学直径的另一种方法是利用下一代冲击采样器(NGI)。NGI根据与ACI类似的惯性冲击原理工作。NGI由七级组成，并且可以在30、60和100LPM的流速下校准。与冲击采样器级堆叠的ACI相反，NGI的级都在一个平面中。收集杯用于收集NGI各级以下的颗粒。美国专利号8,614,255。用于测量颗粒空气动力学直径的方法和仪器是本领域公知的。除非另有说明，本文公开的NGI特征是根据USP<601>NGI(装置5)方法获得的，该方法需要4kPa压降(参见，例如http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_c601_viewall.html，其通过引用并入本文)。

本文公开的干粉组合物包含基本上干燥的颗粒，所述颗粒具有约0.5μm至约10μm，或约2μm至约3μm范围内的质量中值空气动力学直径(MMAD)，其中本文公开的干粉组合物还包含占所述干颗粒约0.1％(w/w)至约10％(w/w)的量的一种或多种磷脂。所述颗粒可具有MMAD粒度分布，其中颗粒表现出：(i)小于约20μm的DV90，小于约7μm的DV50，和小于约2μm的DV10；(ii)小于约10μm的DV90，小于约4μm的DV50，和小于约1μm的DV10；或(iii)小于约6μm的DV90，小于约3μm的DV50，和小于约1μm的DV10。

本文公开的干粉组合物可以包含用药学上可接受的赋形剂包衣的颗粒。药学上可接受的赋形剂可以是具有表面活性剂性质的磷脂，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)或大豆卵磷脂，其量为约0.1％至约10％w/w或约1％至约5％w/w。在一个实施方案中，干颗粒上的DSPC的重量百分比为5％w/w。在另一个实施方案中，干颗粒的大豆卵磷脂的可吸入干粉为0.1％w/w。

在某些实施方案中，本文公开的药物递送系统有效降低血栓栓塞事件的风险或治疗血栓形成。乙酰水杨酸的剂量可以为约5mg至约40mg。所述制剂还可包含氯吡格雷。所述可吸入干粉可具有约75％至约95％范围内的喷射剂量。

在某些实施方案中，本文公开的干粉组合物(例如，ASA/MgST)基本上包含这样的干颗粒，其MMAD为约2.0至约3.0μm，喷射剂量为约55％至约85％、约58％至约85％、或约70％至约85％。在该实施方案中，在本文公开的干粉组合物的NGI测试设备中的每个级或其组合中收集的API(例如ASA)的质量百分比(与API质量中的ED相比)，在1级为约5％至约12％、约5％至约10％、约6％至约9％、约7％至约8.5％、约9.85％、约8.54％、约7.73％、约7.63％、约7.5％、约6.79％、或约5.89％；在2级为约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约17％、约10％至约15％、约10％至约12％、约22.25％、约21.56％、约20.43％、约20.06％、约19.6％、约17.42％、或约16.52％；在3级为约10％至约30％、约15％至约25％、约20％至约25％、约25.89％、约25.79％、约24.70％、约23.26％、约22.56％、约20.63％、约18.47％、或约9.87％；在4级为约10％至约25％、约15％至约25％、约17％至约25％、约20％至约25％、约21.30％、约19.29％、约18.8％、约17.47％、约17.17％、或约12.77％；在5级为约5％至约10％、约9.74％、约9.39％、约8.63％、约7.98％、约7.73％、约7.22％、或约4.86％；在2-3级为约20％至约50％、约30％至约50％、约35％至约50％、约40％至约50％、约45％至约50％、约48.04％、约44.82％、约44.76％、约43.30％、约42.99％、约40.14％、约34.99％、或约19.96％；在4-6级为约10％至约35％、约20％至约35％、约20％至约30％、约25％至约30％、约32.11％、约31.92％、约31.39％、约27.93％、约27.25％、约26.31％、约18.93％、或约10.15％；在7-8级为约1％至约20％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约3％、约16.9％、约1.64％、约1.49％、约1.46％、约1.29％、约1.21％、或约0.88％；并且细颗粒分数(FPF)为约30％至约50％、约35％至约45％、约40％至约45％、约43.63％、约39.51％、约39.17％、约37.55％、约35.21％、约33.83％、或约32.67％。上述实际百分比范围的90％-110％或80％-120％涵盖在每个实施方案中。

振实密度是表征颗粒的包裹质量密度的量度。统计学上各向同性形状的颗粒的包裹质量密度定义为颗粒的质量除以可以封闭其的最小球形包裹体积。可有助于低振实密度的特征包括不规则表面纹理和多孔结构。振实密度可以通过使用本领域技术人员已知的仪器来测量，例如双平台微处理器控制的振实密度测试仪(Vankel，NC)、GeoPyc^TM仪器(Micrometries Instrument Corp.，Norcross，GA)或型号TD2的SOTAX振实密度测试仪(SOTAX Corp.，Horsham，PA)。振实密度可以使用以下方法测定：USP Bulk Density andTapped Density,United States Pharmacopia convention,Rockville,MD,10^thSupplement,4950-4951,1999。

细颗粒分数(FPF)可以用作表征分散粉末的气雾剂性能的一种方法。细颗粒分数描述了空气传播的可吸入干颗粒的尺寸分布。使用级联撞击采样器的重量分析是一种测量空气传播的可吸入干颗粒的尺寸分布或细颗粒分数的方法。Andersen Cascade Impactor(ACI)是八级撞击采样器，其可基于空气动力学尺寸将气雾剂分离成九个不同的部分。每一级的尺寸截断值取决于ACI操作的流速。ACI由多个级构成，所述多个级由一系列喷嘴(即，喷射板)和冲击表面(即，冲击盘)组成。在每个级，气雾剂流通过喷嘴并撞击在表面上。具有足够大惯性的气雾剂流中的可吸入干颗粒将冲击在板上。不具有足够惯性以冲击在板上的较小可吸入干颗粒将保留在气雾剂流中并被携带至下一级。ACI的每个连续级在喷嘴中具有较高的气雾剂速度，使得在每个连续级可以收集较小的可吸入干颗粒。

本发明技术还涉及使用本文所述的任何方法生产的可吸入干粉或可吸入干颗粒。

本文公开的干颗粒或干粉组合物的特征还可以在于干颗粒包含的盐或赋形剂的化学稳定性。组成盐的化学稳定性可影响颗粒的重要特性，包括货架期、适当的储存条件、可接受的给药环境、生物相容性和盐的有效性。化学稳定性可以使用本领域熟知的技术来评估。可用于评估化学稳定性的技术的一个实例是反相高效液相色谱法(RP-HPLC)。

如果需要，本文所述的干颗粒和干粉组合物可进一步加工以增加稳定性。药物干粉的一个重要特征是它们在不同的温度和湿度条件下是否稳定。不稳定的粉末将吸收来自环境中的水分并结块，从而改变粉末的粒度分布。

赋形剂，例如麦芽糖糊精，可以用于产生更稳定的颗粒和粉末。麦芽糖糊精可以作为非晶相稳定剂并抑制组分从非晶转化为结晶状态。或者，可以采用后处理步骤以帮助颗粒以受控方式(例如在高湿度的袋滤室上)通过结晶过程，如果在结晶过程中形成附聚物，则所得粉末可能被进一步处理，例如通过使颗粒通过旋风分离器以使凝聚物破碎，以恢复其分散性。另一种可能的方法是优化周围的工艺条件，使制造的颗粒为更多结晶并因此更稳定的。另一种方法是使用不同的赋形剂，或不同水平的现有赋形剂来试图制备更稳定形式的盐。

本文所述的可吸入干颗粒和干粉适用于吸入疗法。可吸入干颗粒可以用合适的材料、表面粗糙度、直径和振实密度制造，以局部递送至呼吸系统的选定区域，例如深肺或上或中央气道。例如，较高密度或较大的可吸入干颗粒可用于上气道递送；或者相同或不同制剂中提供的样品中的不同大小的可吸入干颗粒的混合物，在一次施用中可以被施用到肺部的不同区域。

为了关联不同吸入流速、体积和来自不同阻力的吸入器的粉末的分散，可以计算执行吸入动作所需的能量。吸入能量可以从公式E＝R²Q²V计算，其中E是以焦耳为单位的吸入能量，R是以kPa^1/2/LPM为单位的吸入器阻力，Q是以L/min为单位的稳定流速，V是以L为单位的吸入空气体积。

通过使用Clarke等人(Journal of Aerosol Med，6(2)，p.99-110,1993)测量的峰值吸气流速(PIFR)的值，预测健康成年人群能够获得2.9至22焦耳范围内的吸入能量，其中流速Q来自两个吸入器阻力为0.02和0.055kPa1/2/LPM，吸入体积为2L，基于用于干粉吸入器的FDA指导文件和Tiddens等人(Journal of Aerosol Med，19，(4)，p.456-465,2006)的工作，他们发现成人通过各种DPI的平均吸入体积为2.2L。

7.治疗方法

在其它方面，本发明技术是用于治疗(包括预防性治疗或降低风险)心血管疾病(例如血栓形成)的方法，包括向有需要的受试者的呼吸道施用本文所述的有效量的干颗粒或干粉组合物。在某些实施方案中，本文公开的干颗粒或干粉组合物通过本文公开的DPI或MDI递送。在某些实施方案中，本文公开的干颗粒或干粉组合物通过启动包含本文公开的DPI或MDI和本文公开的干颗粒或干粉组合物的干递送系统来递送。

心血管疾病包括，例如，动脉粥样硬化、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛(anginapectoris，通常称为“angina”)、血栓形成、缺血性心脏病、冠状动脉功能不全、外周血管疾病、心肌梗塞、脑血管疾病(例如中风)、短暂性脑缺血发作、小动脉硬化、小血管疾病、高胆固醇、间歇性跛行或高血压。

本文所公开的可吸入干颗粒和干粉组合物可以使用任何合适的方法，例如滴注技术，和/或吸入装置，例如干粉吸入器(DPI)或定量吸入器(MDI)施用至有需要的受试者的呼吸道。许多DPI是可用的，例如以下吸入器：美国专利号4,995,385和4,069,819所公开、

(Fisons,Loughborough,U.K.)、

和

(GlaxoSmithKline,Research Triangle Technology Park,North Carolina)、Ellipta^TM、

Pressair^TM、

XCaps(Hovione、Loures、Portugal)、

(BoehringerIngelheim,Germany)、

(Novartis,Switzerland)、CDMHaler、Podhaler^TM；以及本领域技术人员已知的其它吸入器。

通常，吸入装置(例如DPI)能够在单次吸入中递送最大量的干粉或干粉颗粒，其与起泡、胶囊(例如尺寸为000、00、OE、0、1、2、3和4，各自的体积容量为1.37ml、950μl、770μl、680μl、480μl、360μl、270μl和200μl)或吸入器内容纳干颗粒或干粉的其他装置有关。因此，递送所需剂量或有效量可能需要两次或更多次吸入。优选地，施用给有此需要的受试者的每剂量含有有效量的可吸入干颗粒或干粉，并且使用不超过约4次吸入施用。例如，每剂量的可吸入干颗粒或干粉可以单次吸入或2、3或4次吸入进行施用。所述可吸入干颗粒和干粉优选在使用呼吸激活DPI的单个呼吸激活步骤中给药。当使用这种类型的装置时，受试者吸入的能量既使可吸入干颗粒分散又将它们吸入呼吸道。

可吸入干颗粒或干粉可根据需要通过吸入递送至呼吸道内的所需区域。众所周知，MMAD为约1μm至约3μm的颗粒可有效地递送至肺深部区域，例如肺泡腔。可以将较大的空气动力学直径，例如约3μm至约5μm递送至中央和上气道。

对于干粉吸入器，口腔沉积由惯性冲击支配，因此由气雾剂的斯托克斯数表征(DeHaan等人,Journal of Aerosol Science,35(3),309-331,2003)。对于等效的吸入器几何形状、呼吸模式和口腔几何形状，斯托克斯数以及口腔沉积主要受吸入粉末的空气动力学尺寸的影响。因此，有助于粉末口腔沉积的因素包括单个颗粒的尺寸分布和粉末的分散性。如果单个颗粒的MMAD太大，例如大于5μm，则沉积在口腔中的粉末百分比将增加。同样，如果粉末的分散性差，则表明颗粒将离开干粉吸入器并作为聚集物进入口腔。聚集的粉末将在空气动力学上表现得像与聚集物一样大的单个颗粒，因此即使单个颗粒小(例如，约5μm或更小的MMAD)，吸入粉末的粒度分布也可具有大于约5μm的MMAD，从而导致口腔沉积增强。

某些实施方案提供了一种粉末，其中的颗粒小(例如，MMAD为5μm或更小，例如，约1μm至5μm之间)，并且是高度可分散的(例如，1/4巴或可替代地0.5/4巴为2.0并且优选小于1.5)。所述可吸入的干粉可包含MMAD介于1至4μm或1至3μm之间的可吸入的干颗粒，且1/4巴小于1.4，或小于1.3，且更优选小于1.2。

使用HELOS系统在1巴下测量的颗粒的绝对几何直径不是关键的，条件是颗粒的包裹密度足够使得MMAD在以上列出的范围之一中，其中MMAD是VMGD乘以包裹密度的平方根(MMAD＝VMGD*sqrt(包裹密度))。如果需要使用固定体积剂量的容器递送高单位剂量的盐，那么需要较高包裹密度的颗粒。高包裹密度允许更大量的粉末容纳在固定体积的给药容器内。优选的包裹密度为大于0.1g/cm³，大于0.25g/cm³，大于0.4g/cm³，大于0.5g/cm³，和大于0.6g/cm³。

本文公开的干粉组合物可用于适于通过呼吸系统给药的组合物中。例如，这样的组合物可以包括本发明技术的可吸入干颗粒和一种或多种其他干颗粒或粉末的混合物，所述其他干颗粒或粉末为例如包含另一种活性剂的干颗粒或干粉组合物，或者由或基本上由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的干颗粒或干粉组合物。

适用于本文公开的方法的本文公开的干粉组合物可以行进通过上呼吸道(即，口咽和喉)、下呼吸道(包括气管，随后分叉进入支气管和细支气管并通过终末细支气管(其又分为呼吸细支气管，然后通向最终的呼吸区))、肺泡或肺。在本发明的一个实施方案中，大部分可吸入干粉或颗粒物质沉积在深肺中。在本发明的另一个实施方案中，递送主要是递送至中央气道。在另一个实施方案中，递送是递送至上呼吸道。

本文公开的干粉组合物可以通过在呼吸循环的各个部分吸入(例如，在呼吸中期的层流)来递送。本文公开的干粉组合物的高分散性的优点是能够靶向沉积在呼吸道中。例如，雾化溶液的呼吸控制递送是液体气雾剂递送的最新发展(Dalby等人，InhalationAerosols,edited by Hickey 2007,p.437)。在这种情况下，雾化的液滴仅在呼吸循环的某些部分期间释放。对于深肺递送，在吸入循环的开始释放液滴，而对于中心气道沉积，在稍后吸入中释放它们。

本文公开的干粉组合物提供了靶向呼吸循环中的药物递送的时机以及在人肺中的位点的优点。因为本文公开的干粉组合物可以快速分散，例如在典型吸入操作的一部分中，所以可以控制粉末分散的时机以在吸入中的特定时间递送气雾剂。

对于高度可分散的粉末，全部剂量的气雾剂可以在吸入的开始部分分散。当患者的吸入流速上升到峰值吸入流速时，高度可分散的粉末将在上升的开始时开始分散，并且可以在吸入的第一部分中完全分散剂量。由于在吸入开始时吸入的空气将最深地通气到肺中，所以将大部分在吸入的第一部分中的气雾剂分散用于深肺沉积是优选的。类似地，对于中心沉积，可以通过剂量在吸入的中间至末端附近的快速分散，来实现将高浓度的气雾剂分散到空气中，这使得中心气道通气。这可以通过许多机械装置和其它装置来实现，例如通过以时间、压力或流速操作的开关，其仅在满足开关条件之后将患者吸入的空气转向到待分散的粉末中。

可以选择气雾剂剂量、制剂和递送系统用于特定的治疗应用，如例如在以下文献所述：Gonda,I."Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents tothe respiratory tract,"in Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems,6:273-313(1990)；Moren,"Aerosol Dosage Forms and Formulations,"inAerosols in Medicine,Principles,Diagnosis and Therapy,Moren,et al.,Eds.,Esevier,Amsterdam(1985)。

提供所需治疗效果的剂量之间的合适间隔可基于病症的严重性、受试者的总体健康状况和受试者对可吸入干颗粒和干粉的耐受性以及其他考虑因素来确定。基于这些和其它考虑，临床医生可以确定剂量之间的适当间隔。可吸入的干颗粒和干粉可以一天一次、两次或三次或根据需要给药。

在各种实施方案中，递送至呼吸道(例如肺、呼吸道)的API(例如NSAID，如乙酰水杨酸)的量为约0.001mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.002mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.005mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.01mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.02mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.05mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.075mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.1mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.2mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.5mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、或约0.75mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量。

在某些实施方案中，至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的给药的API(例如，NSAID，如乙酰水杨酸)在给药后约60分钟内、或在给药后约40分钟内、或在给药后约30分钟内、或在给药后约20分钟内、或在给药后约15分钟内、或在给药后约5分钟内到达受试者的全身循环。

可调节API(例如NSAID，如乙酰水杨酸)的剂量，使得内皮细胞(包括鼻粘膜细胞)的鼻、支气管或肺上皮细胞的PGI2合成能力不被抑制。

在某些实施方案中，本文所述的方法和递送装置可以将乙酰水杨酸及其药理学活性的乙酰水杨酸代谢副产物，以与通过口服施用约30mg乙酰水杨酸、约40mg乙酰水杨酸、约50mg乙酰水杨酸、约80mg乙酰水杨酸或约160mg乙酰水杨酸递送的那些相比基本上相同或更高的水平递送至体循环。

可通过常规方法确定乙酰水杨酸的给药剂量，目的是达到与口服给药约30mg、约40mg、约50mg、约80mg或约160mg乙酰水杨酸递送的水平基本上相同或更高的水平(或患者群体中的平均水平)。剂量、给药技术和给药方案是本领域已知的，并且在熟练临床医师的能力范围内。例如，可以通过常规的药物动力学或药效学研究来确定受试者中乙酰水杨酸或其代谢物的血清水平(或受试者群体中的平均血清水平)。

在某些实施方案中，本文所述的方法和递送装置可将乙酰水杨酸递送至体循环，使得在给药后约60分钟内、或给药后约40分钟内、或给药后约30分钟内、或给药后约20分钟内、或给药后约15分钟内、或给药后约5分钟内，乙酰水杨酸的循环血浆水平为至少约1μg/mL、至少约2μg/mL、至少约3μg/mL、至少约4μg/mL、至少约5μg/mL、至少约6μg/mL。

在其它实施方案中，本文所述的方法和递送装置可将乙酰水杨酸递送至体循环，使得水杨酸盐的循环血浆水平在施用后约60分钟内、或施用后约40分钟内、或施用后约30分钟内、或施用后约20分钟内、或施用后约15分钟内、或施用后约5分钟内，为约8μg/mL、约9μg/mL、约10μg/mL、约11μg/mL、约12μg/mL、或约15μg/mL。

如果需要或有示明，本文所述的可吸入干颗粒和干粉可以与一种或多种其它治疗剂一起施用。所述其它治疗剂可以通过任何合适的途径施用，例如口服、肠胃外(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下注射)、局部、通过吸入(例如支气管内、鼻内或经口吸入、鼻内滴剂)、直肠、阴道等。所述可吸入干颗粒和干粉可以在施用所述其他治疗剂之前、基本上同时或之后施用。优选地，施用所述可吸入干颗粒和干粉以及所述其他治疗剂以使它们的药理活性基本重叠。

提供的以下用于实施本发明的具体方面的实施例仅用于说明性目的，而不是以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：共微粉化ASA/MgST干粉组合物的制备

分别将ASA和MgST单独溶解到溶液中。将ASA和MgST共混并通过空气喷射微粉化器进行共微粉化。将微粉化的粉末静置24小时，并包装以用于如实施例2-4所述的进一步分析。

实施例2：在根据实施例1制备的具有不同浓度MgST的共微粉化ASA组合物中，ASA保持了出乎意料的稳定性

根据实施例1中描述的共微粉化方法制备了MgST浓度为10.00％、5.00％、1.00％、0.50％、0.25％、0.10％、0.05％和0.01％的共微粉化ASA组合物，并在各种条件下储存长达12个月。然后，使用Phenomenex C18柱(250×4.6mm，5μm)，在25℃、流速为1.0mL/min且注射体积为10μL下，通过HPLC分析共微粉化的ASA/MgST组合物。使用237nm的UV进行检测。通过将磷酸2mL加入到400mL乙腈和600水的混合物中，制备流动相/稀释剂。将样品溶解在乙腈中，并用标准品校准，以通过以下等式1提供样品中ASA的％(w/w)测定：

等式1：

其中Std＝标准品；Samp＝样品；Vol＝体积(mL)；纯度(purity)＝参考标准材料的纯度(％)。

在所有测试的MgST浓度的组合物中，共微粉化的ASA/MgST组合物显示出出乎意料的高ASA稳定性。众所周知，MgST与ASA不相容，因为它可以进一步促进ASA的水解。因此，出乎意料的是，在15-20℃/35-45％RH下12个月后，ASA在具有MgST浓度的共微粉化ASA组合物中保持稳定(表2)。

表2：在根据实施例1制备的具有不同浓度的MgST的共微粉化ASA组合物中，并且在15-20℃/35-45％RH下储存12个月后，ASA显示出出乎意料的高稳定性。

实施例3：在根据实施例1制备的具有不同浓度MgST的共微粉化ASA组合物中且在20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH下8周后，ASA出乎意料地保持稳定。

根据实施例1中描述的共微粉化方法，在12PPH下制备MgST浓度为0.50的共微粉化ASA组合物，并在20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH下储存长达8周。然后，使用ZORBAX Eclipse Plus C18柱(3mm×100mm，3.5μm)，在25℃下，以1.0mL/min的流速，20μL的注射体积，通过HPLC分析共微粉化的ASA/MgST组合物，并且自动取样器温度为5℃。使用275nm的UV进行检测。流动相/稀释剂是水：甲醇：TFA＝72:28:0.2(v/v)。将样品溶解在流动相/稀释剂中，并用标准品校准，以使用实施例2的方程式1测定样品中ASA的％(w/w)。

如表3A和3B所示，ASA保持稳定并且几乎不降解为SA。

表3A：在20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH下储存长达8周后，在根据实施例1制备的具有10％MgST的共微粉化ASA组合物中，ASA显示出出乎意料的高稳定性。

表3B：在20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH下储存长达8周后，在根据实施例1制备的具有10％MgST的共微粉化ASA/MgST组合物中，发现了SA。

实施例4：ASA/MgST干粉组合物的空气动力学粒度分布和粒度分布稳定性。

A)在50℃/75％RH下，如实施例1所述制备的具有各种MgST浓度的ASA/MgST干粉组合物的空气动力学粒度分布稳定性。

按实施例1所述制备的ASA/MgST干粉组合物的空气动力学直径可以用NextGeneration Impactor(NGI)来表征。NGI由七个级组成，并且可以在30、60和100LPM的流速下校准。NGI的各级都在一个平面中。使用收集杯收集在NGI的每个阶段下的颗粒。参见美国专利号8,614,255，其全部内容通过引用并入本文。

将MgST浓度为0.5％w/w、0.05％w/w、0.01％w/w和0.1％w/w的ASA/MgST制剂填充到3号胶囊中，并包装在HDPE瓶中，然后用铝箔包裹该瓶。然后将制剂在50℃/75％RH下储存，并通过NGI表征储存5、15和30天后的空气动力学粒度分布(APSD)稳定性曲线(图2A-2D)。

0.5％w/w和0.05％w/w MgST/ASA组合物的APSD数据表明，制剂的相应空气动力学粒度分布在应力稳定性时间点上是稳定的(图2A-2B)。相比之下，应力稳定性储存对于含有0.01％w/w和0.1％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物的APSD产生负面影响(图2C-2D)。到15天的应力稳定性时，两种制剂的FPM降低20％，MMAD明显变粗，这由APSD的移动变化表示。

B)在20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH下储存长达8周，按实施例1所述制备的含有10％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物的粒度分布(PSD)稳定性。

ASA/MgST组合物的粒度分布通过使用Spraytec连同Wet Dispersion Unit(Malvern Instruments，Malvern，UK)进行湿分散来测定(表3C)。分析Mie和Fraunhofer散射。对于快速模式，在10k Hz处采集数据，对于连续模式，在1Hz处采集数据，并且对于快速模式，最大测量时间为30秒，对于连续模式，为60分钟。内部测量触发基于透射或光散射水平；外部测量触发基于TTL输入或简单开关触发。光源是632.8nm的Max4mW He-Ne激光器。透镜排列是傅立叶(平行光束)排列，透镜的焦距是300mm和750mm。测量范围为在0.5μm是150mm，扩展到5μm以上为大于1m。300mm透镜用于0.1-900μm(DV50:0.5-600μm)，750mm透镜用于2-2,000μm(DV50:5-1600μm)。SOP软件用于湿电池测量：300mm透镜，定时测量/1秒，采样周期/15秒。背景的测量花费15秒。ASA折射率为1.57±0.10，密度为1.00，环己烷的折射率为1.43，检测范围为1-Last，散射阈值为1。搅拌器/泵为3,000rpm，暗度为5-15％，内部超声处理时间为1分钟。利用3,000rpm的泵在循环中加入约100mL分散剂。关闭该单元一小段时间以允许捕集的空气上升到系统外。光能低于100并且激光强度在70-95％之间。通过内部超声处理1分钟将样品(约10.0±1mg粉末)分散在约4mL环己烷中。然后将样品加入到系统中，直到测量的暗度水平在5-15％之间。

结果表明，含有10％MgST的ASA/MgST干粉组合物的PSD在20℃/40％RH和30℃/60％RH下保持相对稳定，而在40℃/75％RH下长时间储存后粒度增加(图3)。

表4：在20℃/40％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH下储存长达8周后，根据实施例1制备的具有10％MgST的共微粉化ASA/MgST组合物的PSD。

实施例5：按实施例1所述制备的ASA/MgST干粉组合物的空气动力学粒度分布(APSD)

通过Next Generation Impactor(NGI)表征具有各种MgST浓度的ASA/MgST干粉浓度的APSD。NGI由七级组成，并且可以在30、60和100LPM的流速下校准。NGI的各级都在一个平面中。在NGI的每个级下使用收集杯收集颗粒。参见美国专利号8,614,255，其全部内容通过引用并入本文。结果以每种ASA/MgSt干粉组合物的三次NGI测量的平均值显示(图4A和4B以及表5A-5B显示了如实施例1所述制备的第一批干粉组合物的NGI结果，图4C和4D以及表5C和5D显示了如实施例1所述制备的第二批干粉组合物的NGI结果)。

表5A：含有0.01％、0.05％、0.1％和0.25％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物的APSD

MgST％	0.01:Ave.(SD)	0.05:Ave.(SD)	0.1:Ave.(SD)	0.25:Ave.(SD)
					ED(μg)	27.79(2.00)	26.45(0.98)	28.19(0.04)	27.03(1.64)
MMAD(μm)	3.02(0.14)	2.67(0.05)	3.40(0.32)	3.27(0.18)
					GSD	1.96(0.13)	1.89(0.03)	1.98(0.024)	1.79(0.04)
FPM(mg)	13.17(0.99)	15.75(0.27)	14.16(0.61)	14.95(0.11)
					FPF(％)	32.69(7.08)	39.42(0.96)	35.49(2.13)	37.61(3.11)

表5B：含有0.5％、1.0％和10.0％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物的APSD

MgST％	0.5:Ave.(SD)	1.0:Ave.(SD)	10.0:Ave.(SD)
				ED(μg)	29.09(0.33)	27.45(0.61)	27.51(0.02)
MMAD(μm)	2.67(0.07)	2.90(0.07)	3.02(0.38)
				GSD	1.90(0.01)	2.00(0.00)	1.83(0.01)
FPM(mg)	16.81(0.17)	13.57(0.84)	15.57(0.45)
				FPF(％)	42.24(0.98)	34.26(1.94)	43.24(1.65)

表5C：含有0.01％、0.05％、0.1％和0.25％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物的APSD

*MOC：微孔收集器

表5D：含有0.5％、1.0％、5.0％和10.0％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物的APSD

如各种ASA/MgST干粉组合物的细颗粒分数(FPM)、细颗粒剂量(FPD)和质量中值空气动力学直径(MMAD)所示(图4A-4D；表5A-5D)，优选将含有0.05％和0.5％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物用于ASA的吸入递送。这两种干粉组合物都具有约2.7μm的MMAD，这主要是由于较大量的物质沉积在冲击器的第4级上。第4级级分中的颗粒在1.4-1.6μm之间，其可能沉积在外周气道中。含有0.05％和0.5％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物比其它制剂具有低得多的咽喉沉积。因此，这些制剂系统具有优异的雾化效率，并且可能具有低的口腔-咽喉沉积。

具有0.5％、1％、5％和10％w/w的MgST、喷雾干燥的阿司匹林85％/亮氨酸15％制剂(036或36)；＞阿司匹林95％/亮氨酸5％制剂(046或46)的ASA/MgST干粉组合物和微粉化的ASA的粒度分布通过使用低阻力装置、90L/min流速和2.7秒启动时间、Ste0up装置/吸嘴/USP/咽喉/IC/DUSA来进行测量，每种组合物进行5次测试(表5E)。

表5E：通过Spraytec测量的含有0.5％、1％、5％和10％w/w MgST的ASA/MgST干粉组合物的粒度分布。

NGI和Spraytec数据的比较示于表5F：

表5F.NGI与Spraytec比较

实施例6：ASA/MgST干粉组合物的内聚性表征

所有DPI系统的制剂性能都由颗粒的内聚/粘合表面界面特性控制。由于DPI系统中的颗粒小于10μm，所以控制其内聚/粘合性能的力是范德华力、静电力和毛细作用力。为了从DPI系统中产生气雾剂，该装置必须有助于克服内聚力/粘合力。因此，必须调节粉末的性质以使装置能够在患者吸入时产生气雾剂。

在使用粗乳糖载体颗粒的基于载体的DPI制剂中，通过加入细乳糖颗粒或用低能量力控制剂(FCA)如硬脂酸镁包衣粗乳糖颗粒来调节这些力。在高有效载荷DPI系统中，药物的递送剂量为几毫克，并被配制成无载体系统。在这些系统中，赋形剂含量低，影响雾化效率的主要控制力是内聚力(药物-药物相互作用)。

ASA与硬脂酸镁(MgST)的共微粉化用于配制乙酰水杨酸(ASA)的高有效载荷DPI制剂，如实施例1中所述。该制剂的雾化性能优于微粉化ASA和喷雾干燥的ASA/亮氨酸(图5)。ASA/MgST干粉组合物显示较低的内聚力和增强的雾化效率。

使用胶体探针原子力显微镜研究(AFM)测量内聚性表面界面力(图6)。来自每种粉末制剂的五个单独的颗粒被附着到无针尖悬臂。这些被称为药物探针，其随后与晶体阿司匹林的光滑表面相互作用。这样，可以测量不同制剂的颗粒的内聚力(图6)，其遵循以下等级顺序：

阿司匹林85％/亮氨酸15％制剂(36)＞阿司匹林95％/亮氨酸5％制剂(46)＞微粉化的ASA＞与0.5％硬脂酸镁共微粉化的ASA。

使用FT4粉末流变仪(Freeman Technologies，Gloucester，UK)对如上所述的各种ASA制剂进行粉末渗透性测试。

粉末系统的粉末渗透性测量研究了施加的应力对粉末内聚性的影响。通过对粉末施加不同的正应力，同时试图保持通过粉末的固定空气流速来进行测试。因此，所测量的跨粉末的压降是材料内聚性的量度。跨粉末床的压降随着施加到粉末的正应力的增加而增加，这是可以预期的，因为正应力的施加减小了颗粒之间的空隙空间，因此减小了用于空气隧穿通过粉末床的通道。因此，具有较低堆积密度的高内聚性粉末将产生较高的压降。

图7显示了制剂036和共微粉化ASA/MgST制剂的压降相对于施加的正应力的曲线。这些数据表明，在施加的0.5-6.0kPa的正应力之间，跨共微粉化的ASA/MgST制剂的压降显著低于036制剂。这些数据表明MgST制剂的内聚性明显低于036制剂。

基于这两种内聚力测量，向ASA中引入0.5％w/w的MgST有助于降低制剂体系的内聚力，这将有助于提高雾化效率，如图5所示。

实施例7：ASA/MgST干粉组合物的药代动力学研究

测定将ASA/MgST干粉组合物以单次吸入给药给狗后的药代动力学特征，并与同只狗单次口服施用可商购的乙酰水杨酸片剂

比较。

将ASA/MgST干粉组合物通过吸入(第1天)10分钟给予3只狗一次，并在7天清除期之后(第8天)将市售乙酰水杨酸片剂

给药到相同的3只狗，如下：

表6A：给药方案

ASA＝乙酰水杨酸

a假定狗中有25％的肺沉积并基于10kg的估计体重计算靶向肺剂量水平。

最后一次血液收集后，所有狗在第9天被释放到ITR备用群体。

在治疗期间的第1天和第8天中的每一天，从每只狗收集一系列10份血样(每份约0.75mL)，如下：

在第1天：给药前，从暴露开始10分钟立即(IPE±2分钟)，从暴露开始20分钟、30分钟和40分钟、1小时、2小时、4小时、6小时和24小时后，

在第8天：给药前，给药后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、1小时、2小时、4小时、6小时和24小时。

从在单次吸入施用后的第1天和第8天获得的ASA和水杨酸(SA)血浆浓度数据集和单次口服施用可商购的乙酰水杨酸片剂

后，确定包含0.5％MgST的ASA/MgST干粉组合物在比格犬中的药代动力学(PK)曲线。ASA和SA血浆浓度使用Phoenix WinNonlin6.4软件模拟。

ASA血浆浓度在吸入和口服给药后的0.2和0.3小时内分别达到最大平均浓度水平(C_max)。三只狗中的两只在口服给药(0.3小时)后比吸入给药(0.2小时)后显示更长的T_max，而一只狗在口服和吸入给药(0.2小时)后显示相似的T_max。T_max后，血浆浓度迅速下降，对于吸入和口服暴露途径，平均估计t_1/2值分别是0.23和0.21小时。

在吸入和口服给药后的0.4和1.7小时内分别达到SA血浆浓度最大平均浓度水平(C_max)。受试者在吸入给药后(平均0.4小时)的T_max明显短于口服给药后(平均1.7小时)。在T_max后，对于吸入和口服暴露途径，分别在1.72和3.86小时血浆浓度下降到平均估计t_1/2值。

吸入的ASA暴露比口服暴露高，这分别通过在2.7到6.7之间的AUC和C_max的比值来证明，而在两种给药途径之间没有观察到t_1/2的差异。

在SA暴露中没有观察到主要的给药相关差异，这分别通过在0.7至1.5之间的AUC和C_max药代动力学参数的比值来证明。

表6B.基于雄性狗中的给药途径，乙酰水杨酸(ASA)的个体和群体平均药代动力学参数

表6C.基于雄性狗中的给药途径，水杨酸(SA)的个体和群体平均药代动力学参数

*AUC_INF和t_1/2的值仅从1只动物获得，应慎重解读。

表6D.基于雄性狗中的给药途径，通过剂量浓度归一化的乙酰水杨酸(ASA)和水杨酸(SA)的群体平均药代动力学AUC's和C_max参数

表6E.狗血浆中乙酰水杨酸(ASA)和水杨酸(SA)AUC's和C_max的平均暴露路径比(吸入/口服)

*该组的比值仅从1只动物获得，应慎重解读。

提供以上描述以使所属领域的技术人员能够实践本文描述的各种配置。虽然已经参考各种附图和配置具体描述了本发明技术，但是应当理解，这些仅用于说明目的，并且不应当被认为限制本发明技术的范围。

可以有许多其它方式来实施本发明技术。可以将本文描述的各种功能和元件与所示的那些区别划分，而不脱离本发明的范围。对这些配置的各种修改对于本领域技术人员是非常显而易见的，且本文所界定的一般原理可应用于其它配置。因此，本领域普通技术人员可以对本发明技术做出许多改变和修改，而不脱离本发明技术的范围。

应当理解，所公开的方法的步骤的特定顺序或层次是示例性方法的说明。应当理解，基于设计偏好，可以重新安排所述方法的步骤的特定顺序或层次。一些步骤可以同时执行。所附方法权利要求以示例顺序呈现了各个步骤的元素，并且不意味着限于所呈现的特定顺序或层次。

应当理解，虽然已经结合发明详述描述了本发明技术，但是前面的描述旨在说明而不是限制本发明技术的范围。本文引用的任何参考文献不是承认这些参考文献是本发明的现有技术。

本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。这些等同方案旨在包含在本文所述的实施方案中。

Claims

1.一种干粉组合物，其包含干颗粒，所述干颗粒包含与硬脂酸盐共微粉化的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，并且在暴露至选自由15-20℃/35-45％RH、20℃/40％RH、30℃/60％RH、40℃/75％RH和50℃/75％RH组成的组的条件下两周、四周、30天、一个月、六周、八周或12个月后，ASA稳定性维持大于约95％或更高。

2.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中所述硬脂酸盐的量为所述干粉组合物的约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)，或约0.4％(w/w)至约0.6％(w/w)，其中乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐的量为所述干粉组合物的约50％(w/w)或更高。

3.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中所述硬脂酸盐是硬脂酸镁。

4.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中所述硬脂酸盐的量为所述干粉组合物的约0.05％(w/w)或约0.5％(w/w)。

5.根据权利要求1所述的干粉组合物，其基本上不含载体颗粒。

6.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中所述干颗粒具有约1μm至约5μm范围内的MMAD。

7.根据权利要求6所述的干粉组合物，其中所述干颗粒具有约2μm至约3μm范围内的MMAD。

8.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐的量为所述干粉组合物的约80％(w/w)或更多。

9.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中当与t等于零的时间处的APSD相比时，当所述干粉组合物在50℃/75％相对湿度下储存约30天后，通过NGI的1级至8级的质量沉积测量的所述干粉组合物的APSD变化为小于约10％。

10.根据权利要求6所述的干粉组合物，其中当与t等于零的时间处的MMAD相比时，当干粉组合物在50℃/75％相对湿度下储存约5天后，所述干颗粒的MMAD变化为小于约10％。

11.根据权利要求6所述的干粉组合物，其中所述干颗粒具有DV90小于约6μm、DV50小于约3μm且DV10小于约1μm的MMAD尺寸分布。

12.根据权利要求11所述的干粉组合物，其中在所述组合物在50℃/75％相对湿度下储存约15天后，所述DV90、DV50和/或DV10变化小于约10％。

13.一种有效的降低血栓栓塞事件风险或治疗血栓形成的药物递送系统，其中所述系统包含权利要求1所述的干粉组合物。

14.根据权利要求13所述的药物递送系统，其还包含氯吡格雷。

15.一种药物递送系统，其包含干粉吸入器和权利要求1所述的干粉组合物。

16.根据权利要求15所述的药物递送系统，其中所述干粉吸入器包括：

壳体105，其限定具有一个或多个空气入口115和一个或多个空气出口120的腔室110；

腔室110的尺寸被设计成容纳包含有干粉组合物的胶囊125；

壳体105中的穿刺机构250，其用于在胶囊125中产生一个或多个开口130；

任选的护罩170，其覆盖至少两个但不是所有进气口115，其中任选的护罩170包括一个或两个或更多个覆盖部分175，每个覆盖部分175覆盖至少一个进气口115，由此所述任选的护罩170防止了抓握设备的使用者堵塞至少两个进气口115；以及

与壳体105相连的端部区段140，所述端部区段140的尺寸和形状设计成被容纳在使用者的嘴或鼻子中，使得使用者可以通过端部区段140吸入以使干粉组合物雾化并且吸入已经离开胶囊125的经雾化的干粉组合物。

17.一种治疗血栓栓塞事件或降低其风险的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1所述的干粉组合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述血栓栓塞事件包括心肌梗死。

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述血栓栓塞事件包括短暂性缺血事件。

20.根据权利要求17所述的方法，其中所述血栓栓塞事件包括中风。

21.根据权利要求17所述的方法，其中在所述血栓栓塞事件发作的约5分钟内治疗血栓栓塞事件。