WO2022124247A1 - 前頭側頭葉変性症の予防又は治療剤 - Google Patents

前頭側頭葉変性症の予防又は治療剤 Download PDF

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WO2022124247A1
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均 岡澤
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国立大学法人 東京医科歯科大学
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Definitions

  • the present invention relates to a preparation for preventing or treating frontotemporal lobar degeneration (FTLD).
  • FTLD frontotemporal lobar degeneration
  • Frontotemporal lobar degeneration is the second to third most common early-onset neurodegenerative dementia after Alzheimer's disease, and is considered to be highly associated with motor neuron disease. Frontotemporal lobar degeneration presents with marked behavior and symptoms of personality changes, often accompanied by speech dysfunction, which gradually progresses to cognitive impairment and dementia.
  • VCP Valosin-Containing Protein
  • PGRN progranulin
  • CHMP2B Charge Multivesicular Body Protein 2B
  • TDP43 Transactive Response DNA Binding Protein of 43 kD
  • HMGB1 High Mobility Group Box 1 protein is known as one of the non-histone chromatin-related proteins involved in DNA structure maintenance and transcriptional regulation. Recently, this HMGB1 not only functions in the nucleus, but also is released extracellularly by cell necrosis and actively secreted extracellularly by a vascular inflammatory signal response, so that so-called DAMPs (damage-associated molecular patterns) ) Is also attracting attention.
  • DAMPs damage-associated molecular patterns
  • HMGB1 leaked from the cell due to neuronal necrosis induces phosphorylation of the 46th serine (Ser46) of MARCKS, which is a substrate for phosphorylating enzyme, and degenerates neuronal processes.
  • Non-Patent Document 1 a mouse monoclonal antibody against HMGB1 was prepared, and it was found that such a mouse monoclonal antibody inhibits the phosphorylation of Ser46 of MARCKS (Non-Patent Document 1).
  • the present inventors have reported that such a mouse monoclonal antibody or a human monoclonal antibody recovers cognitive impairment in an Alzheimer's disease model mouse (Patent Documents 3 and 4).
  • the subject of the present invention is a preventive agent for frontotemporal lobar degeneration, which is not accompanied by significant side effects and exhibits excellent preventive / therapeutic effects against frontotemporal lobar degeneration caused by different causes. It is to provide a therapeutic agent.
  • FTLD model mice having four different causative genes, specifically mice in which the 262nd threonine (T) of VCP is replaced with alanin (A) (VCP T262A -KI mouse); PGRN 504. Mice with stop codons at the second arginine (R) (PGRN R504X -KI mice); mice with stop codons at the 165th glutamine (Q) of CHMP2B (CHMP2B Q165X- KI mice); and 267th asparagine of TDP43.
  • T 262nd threonine
  • A alanin
  • R mice with stop codons at the second arginine (R)
  • mice with stop codons at the 165th glutamine (Q) of CHMP2B CHMP2B Q165X- KI mice
  • 267th asparagine of TDP43 When the human monoclonal antibody # 129 prepared in the example of International Publication No.
  • Patent Document 4 is administered to a mouse (TDP43 N267S- KI mouse) in which (N) is replaced with serine (S).
  • N is replaced with serine
  • S serine
  • the present invention is as follows. [1] It specifically binds to human HMGB1 and Heavy chain complementarity determination region (CDR) 1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 or an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence; SEQ ID NO: Heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in 2 or the amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted; and the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 or the amino acid sequence thereof.
  • CDR Heavy chain complementarity determination region
  • Heavy chain CDR3 consisting of an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence
  • Light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence
  • Light chain CDR2 consisting of an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or one or more in the amino acid sequence.
  • a prophylactic or therapeutic agent for frontal temporal lobe degeneration comprising a human monoclonal antibody comprising a light chain CDR3; consisting of an amino acid sequence in which an amino acid is substituted, deleted, added, and / or inserted.
  • the human monoclonal antibody has a heavy chain variable region consisting of an amino acid sequence having at least 80% or more sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, and at least 80% or more of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to the above [1] which comprises a light chain variable region consisting of an amino acid sequence having the same sequence.
  • the human monoclonal antibody has a heavy chain consisting of an amino acid sequence having at least 80% or more sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, and a sequence of at least 80% or more with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10.
  • HMGB1 and Heavy chain complementarity determination region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 or an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence
  • SEQ ID NO: Heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in 2 or the amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 or the amino acid sequence thereof
  • Heavy chain CDR3 consisting of an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence
  • Light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence
  • Light chain CDR2 consisting of an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, and / or inserted in the amino acid sequence
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or one or more in the amino acid sequence.
  • a human monoclonal antibody (hereinafter, also referred to as “human monoclonal antibody”) containing a light chain CDR3; consisting of an amino acid sequence in which an amino acid is substituted, deleted, added, and / or inserted, is used in the frontotemporal lobe.
  • Methods of preventing or treating frontotemporal lobar degeneration including the step of administering to a subject in need of prevention or treatment of degeneration;
  • the Human Monoclonal Antibody for use as a prophylactic or therapeutic agent for frontotemporal lobar degeneration;
  • Human Monoclonal Antibodies for use in the prevention or treatment of frontotemporal lobar degeneration;
  • Use of the Human Monoclonal Antibodies to Produce Prophylactic or Therapeutic Agents for Frontotemporal Lobe Degeneration Can be mentioned.
  • the symptoms of frontotemporal lobar degeneration caused by different causative genes are effective without significant side effects.
  • FIG. 2-1D is a diagram showing the results of analysis of pSer46-MARKCS levels in the cerebral cortex by immunohistochemical staining.
  • the pSer46-MARKS level in the C57BL / 6J mouse was similarly quantified, it was all 0 (zero).
  • the arrow in the image on the left indicates the vacuole.
  • FIG. 7A is a diagram showing the results of performing a Y-maze test at 5 months of age (FIG. 7B) or 6 months of age (FIG. 7C).
  • FIG. 7A is a diagram showing the results of performing a Y-maze test at 5 months of age (FIG. 7B) or 6 months of age (FIG. 7C).
  • Four types of FTLD model mice (PGRN R504X -KI mouse [FIG. 9A], TDP43 N267S- KI mouse [FIG.
  • Q165X -KI mouse [Fig. 9D]) (“KI Ab” in the figure); 4 such FTLD model mice treated with control human IgG (“KI IgG” in the figure); 4 untreated FTLDs Model mice (“KI nt.” In the figure); or unadministered C57BL / 6J mice (“B6 nt.” In the figure); 6 months old (C57BL / 6J mice and CHMP2B, respectively).
  • Q165X -KI mouse [Fig. 17D]) (“KI Ab” in the figure); 4 such FTLD model mice treated with control human IgG (“KI IgG” in the figure); 4 untreated FTLDs Model mice (“KI nt.” In the figure); or unadministered C57BL / 6J mice (“B6 nt.” In the figure); 6 months old (C57BL / 6J mice and CHMP2B, respectively).
  • Phosphoresis of synaptic instability-related proteins (pSer203-tau) (lane (5)) and expression levels of two synaptic-related proteins (PSD95 and VAMP2) (lanes (6) and (7), respectively); 2 Expression levels of a type of DNA damage-related protein ( ⁇ H2AX and 53BP1) (lanes (8) and (9), respectively); phosphorylation of one type of cell death-related protein (pSer46-MARKCS) level (lane (10)); 1 Phosphoresis (pSer77-Ku70) levels of a variety of DNA repair-related proteins (lane (11)); one protein aggregation marker (pSer409 / 410-TDP43) level (lane (12)); and the internal standard protein ⁇ . -The figure which shows the result of having analyzed the expression level of actin (lane (13)); by the Western blotting method.
  • the prophylactic or therapeutic agent for frontotemporal lobar degeneration of the present invention is an agent containing the Human Monoclonal Antibody specified for the purpose of "preventing or treating frontotemporal lobar degeneration" (hereinafter, "" This is sometimes referred to as “preventive / therapeutic agent”).
  • the preventive / therapeutic agent may be used alone as a pharmaceutical product (formulation), or may be further mixed with an additive and used as a form of a composition (pharmaceutical composition).
  • frontotemporal lobar degeneration refers to non-Alzheimer's disease-type nerves that present with atrophy of the human frontotemporal lobe and temporal lobe in the early stage and lead to atrophy of the entire brain in the late stage. It means degenerative disease, and "frontotemporal lobar degeneration” includes three types of diseases classified according to clinical characteristics, specifically, frontotemporal dementia (FTD) and progressive nonfluent aphrodisiac. (PNFA) and progressive dementia (SD) are included, and pathologically, there are four types of diseases, specifically FTLD-Tau, depending on the type of protein that accumulates as an abnormal protein in the cell.
  • FDD frontotemporal dementia
  • PNFA progressive nonfluent aphrodisiac.
  • SD progressive dementia
  • frontotemporal lobar degeneration is due to “familial frontotemporal lobar degeneration” and “hereditary frontotemporal lobar degeneration” caused by gene mutations, and environmental factors such as lifestyle and stress. "Sporadic frontotemporal lobar degeneration” is also included.
  • the above-mentioned "FTLD-Tau” is classified into “3R Tau” type, "4R Tau” type and “3/4R Tau” type according to the number of repeats of the microtubule binding region in the tau protein that is predominantly accumulated in the cell. being classified.
  • the "3R Tau” type includes FTLD (Pick's disease) accompanied by Pick spheres, FTLD (FTLD-17) accompanied by MAPT (microtube-related protein tau) gene mutation, and the “4R Tau” type includes. Includes basal nuclear degeneration of the cerebral cortex, progressive supranuclear palsy, multisystem tauopathy with dementia, ginseng granular dementia (gluttonous granulopathy), FTLD with MAPT gene mutation (FTLD-17), etc.
  • "3 / 4R Tau” type includes neurofibrillary tangle dementia, FTLD (FTLD-17) with MAPT gene mutation, and the like.
  • the FTLD group in which tau is negative and has ubiquitin-positive inclusion bodies is referred to as "FTLD-U” and includes the above-mentioned FTLD-TDP, FTLD-UPS and FTLD-FUS.
  • FTLD-TDP means a disease in which TDP43 (Transactive Response DNA Binding Protein of 43 kD) is positive among FTLD-U, and the disease is accompanied by a PGRN (progranulin) mutation such as PGRN R504X .
  • FTLD-FUS means a disease in which TDP43 is negative and FUS (Fused In Sarcoma) is positive in FTLD-U
  • FTLD-FUS means a nerve cell intermediate diameter filament inclusion body.
  • Diseases, atypical FTLD-U, basic inclusion body diseases, FTLD with FUS mutations, etc. are included.
  • FTLD-UPS means a disease which is a kind of FTLD-U in which TDP43 is negative, and such a disease includes FTLD accompanied by CHMP2B (Charged Multivesicular Body Protein 2B) mutation such as CHMP2B Q165X. And so on.
  • CHMP2B Charge Multivesicular Body Protein 2B
  • prevention of frontotemporal lobar degeneration includes not only the suppression of the onset and onset of frontotemporal lobar degeneration, but also the time of onset and delay in the onset of frontotemporal lobar degeneration. Is done.
  • treatment of frontotemporal lobar degeneration includes not only recovery and improvement of lesions and symptoms of frontotemporal lobar degeneration including accumulation of abnormal proteins in cells, but also suppression of their progression. ..
  • onset of frontotemporal lobar degeneration refers to memory impairment, higher brain dysfunction (aphasia, apraxia, agnosia, constitutional apraxia), and personality changes as determined by clinical diagnosis. It means the appearance of such symptoms and / or the appearance of apraxia of the brain as determined by diagnostic imaging.
  • affected by frontotemporal lobar degeneration means a pathological change peculiar to frontotemporal lobar degeneration (for example, accumulation of abnormal protein in cells), although such a symptom does not occur. It also means the state in which.
  • the human monoclonal antibody contained in the preventive / therapeutic agent has a high affinity for human HMGB1 protein and is the 46th serine (Ser46) in MARCKS, as demonstrated in this example described later. It has the effect of lowering / suppressing the phosphorylation (pSer46-MARCKS) level of HMGB1. Therefore, as the frontotemporal lobar degeneration to be prevented or treated by the preventive / therapeutic agent, frontotemporal lobar degeneration caused by HMGB1 and / or pSer46-MARKCS can be preferably exemplified.
  • the human monoclonal antibody includes a heavy (H) chain variable region consisting of an amino acid sequence having at least 80% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, and an amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8 and at least 80.
  • a human monoclonal antibody containing a light (L) chain variable region consisting of an amino acid sequence having% or more sequence identity is preferable, and from an amino acid sequence having at least 80% or more sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • a human monoclonal antibody comprising a heavy chain comprising an amino acid sequence consisting of an amino acid sequence having at least 80% or more sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10 is more preferable.
  • HMGB1 High Mobility Group Box 1
  • HMG1, HMG3, SBP-1, and HMG-1 As of human origin, it is typically a protein consisting of the amino acid sequence specified by NCBI Reference Sequence: NP_002119.1 (NCBI Reference Sequence: protein encoded by the nucleotide sequence specified by NM_002128.5).
  • NCBI Reference Sequence protein encoded by the nucleotide sequence specified by NM_002128.5.
  • the DNA sequence of a gene is mutated in nature (that is, non-artificially) due to the mutation or the like, and the amino acid sequence of the protein encoded by the mutation is also modified accordingly. Therefore, HMGB1 to which the Human Monoclonal Antibody binds includes a protein consisting of the amino acid sequence specified in NCBI reference sequence: NP_002119.1, as well as naturally occurring variants of such protein.
  • the term "antibody that specifically binds to human HMGB1” means an antibody that recognizes and binds to human HMGB1 by a highly specific recognition mechanism between an antigen and an antibody.
  • the human monoclonal antibody is preferably isolated.
  • “separated” means that the antibody originally exists by artificially removing the antibody from the environment in which the antibody originally exists or expressing the antibody in an environment different from the environment in which the antibody originally exists. It means that it exists in a state different from the state it is doing. That is, the "separated antibody” is an antibody derived from a certain individual, and the tissue or body fluid (blood) in or derived from the body of the individual is not subjected to external manipulation (artificial manipulation).
  • an antibody produced from an organism or a cell produced by an artificial operation for example, an antibody produced from a hybridoma
  • Such "antibodies produced from organisms or cells produced by artificial manipulation” do not include antibodies produced from naturally occurring organisms or B cells (without artificial manipulation).
  • the term "monoclonal antibody” means an antibody (including a functional fragment of an antibody) obtained from a substantially homogeneous population of antibodies. Monoclonal antibodies recognize a single determinant on an antigen.
  • the Human Monoclonal Antibodies include classes and subclasses of human immunoglobulins, as well as the morphology of functional fragments of such antibodies.
  • the class and subclass of the present human monoclonal antibody include IgG such as IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4; IgA such as IGA1 and IGA2; IgD; IgE; IgM; and the like.
  • the Human Monoclonal Antibodies typically include heavy chain CDR1, heavy chain CDR2, and heavy chain CDR3, light chain CDR1, light chain CDR2, and light chain CDR3, and each of these CDR1-3.
  • a framework region (FR) is linked to the amino (N) and carboxyl (C) ends of the region.
  • the heavy chain FR is the heavy chain FR1 linked to the N-terminal of the heavy chain CDR1; the heavy chain FR2 linked between the C-terminal of the heavy chain CDR1 and the N-terminal of the heavy chain CDR2; heavy chain FR2; Heavy chain FR3 linked between the C-terminal of chain CDR2 and the N-terminal of heavy chain CDR3; and heavy chain FR4 linked to the C-terminal of heavy chain CDR3; can be mentioned.
  • the light chain FR is the light chain FR1 linked to the N-terminal of the light chain CDR1; the light chain FR2 linked between the C-terminal of the light chain CDR1 and the N-terminal of the light chain CDR2.
  • the light chain FR3 linked between the C-terminal of the light chain CDR2 and the N-terminal of the light chain CDR3; and the light chain FR4 linked to the C-terminal of the light chain CDR3; can be mentioned.
  • the heavy chain FR1 is at least 80% or more of the polypeptide consisting of the amino acid residues 1 to 30 of the amino acid sequence represented by (HF1) SEQ ID NO: 7 or the polypeptide (HF1').
  • a polypeptide consisting of an amino acid sequence having the same sequence of Specifically, the heavy chain FR2 is at least 80% or more of the polypeptide consisting of the amino acid residues 36 to 49 of the amino acid sequence represented by (HF2) SEQ ID NO: 7 or the polypeptide (HF2').
  • the heavy chain FR4 includes a polypeptide consisting of amino acid residues 105 to 115 of the amino acid sequence represented by (HF4) SEQ ID NO: 7, or (HF4') such a polypeptide at least 80% or more.
  • HF4 amino acid sequence represented by (HF4) SEQ ID NO: 7, or (HF4')
  • a polypeptide consisting of an amino acid sequence having the same sequence identity as above can be mentioned.
  • the light chain FR1 is at least 80% or more of a polypeptide consisting of amino acid residues 1 to 23 of the amino acid sequence represented by (LF1) SEQ ID NO: 8 or (LF1') such a polypeptide.
  • a polypeptide consisting of an amino acid sequence having the same sequence of Specifically, the light chain FR2 is at least 80% or more of a polypeptide consisting of amino acid residues 35 to 49 of the amino acid sequence represented by (LF2) SEQ ID NO: 8 or (LF2') such a polypeptide.
  • a polypeptide consisting of an amino acid sequence having the same sequence of Specifically, the light chain FR3 is at least 80% or more of a polypeptide consisting of amino acid residues 57 to 88 of the amino acid sequence represented by (LF3) SEQ ID NO: 8 or (LF3') such a polypeptide.
  • a polypeptide consisting of an amino acid sequence having the same sequence of Specifically, the light chain FR4 is at least 80% or more of a polypeptide consisting of amino acid residues 98 to 107 of the amino acid sequence represented by (LF4) SEQ ID NO: 8 or (LF4') such a polypeptide.
  • a polypeptide consisting of an amino acid sequence having the same sequence identity as above can be mentioned.
  • the Human Monoclonal Antibody is a human antibody.
  • human antibody examples include human chimeric antibody, humanized antibody, fully human antibody and the like, and humanized antibody and fully human antibody can be preferably exemplified.
  • human chimeric antibody connects a variable region of an antibody derived from a non-human animal (for example, a non-human mammal such as chicken, mouse, rat, cow) and a constant region of a human-derived antibody. It is an antibody that has been produced.
  • the human chimeric antibody is, for example, an antibody derived from human bone marrow by immunizing an antigen against a non-human animal (preferably a non-human mammal) and cutting out an antibody variable region (variable region) that binds to the antigen from the gene of the mouse monoclonal antibody.
  • Examples of the human constant region of the human chimeric antibody include C ⁇ 1, C ⁇ 2, C ⁇ 3, C ⁇ 4, C ⁇ , C ⁇ , C ⁇ 1, C ⁇ 2, and C ⁇ in the heavy chain, and C ⁇ and C ⁇ in the light chain. be able to.
  • the amino acid sequences of these constant regions and the base sequences encoding them are known.
  • one or more amino acids in a human-derived antibody constant region may be substituted, deleted, added, and / or inserted. can.
  • humanized antibody refers to a human-derived gene sequence of an antigen-binding site (CDR) of an antibody derived from a non-human animal (for example, a non-human mammal such as chicken, mouse, rat, or cow). It is an antibody transplanted (CDR graphing) into an antibody gene, and a method for producing the antibody is known such as overlap extension PCR (for example, European Patent Application Publication No. 239400, European Patent Application Publication No. 125023). , International Publication No. 90/07861, International Publication No. 96/02576).
  • the variable region of an antibody is usually composed of three CDRs sandwiched between four framework regions (FR).
  • the CDR is substantially the region that determines the binding specificity of the antibody. While the amino acid sequences of CDRs are highly diverse, the amino acid sequences that make up FR often show high homology even among antibodies with different binding specificities. Therefore, it is generally said that the binding specificity of one antibody can be transplanted to another antibody by transplanting CDR. Further, from the viewpoint of maintaining the function of the CDR, in the transplantation of the non-human-derived CDR into the human FR, a human FR having high homology with the FR derived from the non-human animal is selected.
  • the amino acids in the CDR not only recognize the antigen, but also coordinate with the amino acids of FR in the vicinity of the CDR and are involved in the maintenance of the loop structure of the CDR, so that they are adjacent to the CDR to be transplanted. It is preferable to use a human FR having an amino acid sequence having high homology with the amino acid sequence of the FR.
  • a search system specialized for antibodies available on the Internet (http://www.bioinf.org.uk/abysis/). It can be done by using it. Mutations can be introduced into non-CDR sequences of non-human-derived antibodies to match the sequence of human FR thus obtained. Alternatively, if a gene (cDNA) encoding the amino acid sequence of human FR obtained by the search is available, a non-human-derived CDR may be introduced into the sequence. The introduction of mutations and the like can be performed using techniques known in the art such as nucleic acid synthesis and site-directed mutagenesis.
  • the CDR forms a good antigen-binding site when linked via the CDR.
  • the FR of a human-derived antibody such as that can be preferably selected. If necessary, the amino acid residue of FR can be replaced so that the CDR of the humanized antibody forms an appropriate antigen binding site according to the method described in the literature "Cancer Res, 1993, 53, 851-856". Further, by measuring and evaluating the affinity of the mutant antibody substituted with the amino acid for the antigen, a mutant FR sequence having a desired property can be selected.
  • Fully human antibody means an antibody in which all sequences of the antibody are of human origin.
  • Fully human antibodies can be made, for example, in transgenic mice engineered to express the genes for human heavy and light chain antibodies.
  • Transgenic mice that produce human antibodies can be prepared, for example, according to the methods described in International Publication No. 02/4478, US Pat. No. 6,657,103 (Abgenix), and the like.
  • the hybridoma cell line fused with B cells derived from a transgenic mouse that produces the desired antibody is then described, for example, in US Pat. No. 5,569,825; US Pat. No. 5,625,126; US Pat. No. 5,633,425; USA.
  • the human monoclonal antibody includes not only an antibody consisting of the whole antibody but also a functional fragment that is a part (partial fragment) of the antibody and specifically recognizes the HMGB1 protein.
  • Such functional fragments include Fab, Fab', F (ab') 2 , variable region fragment (Fv), disulfide bond Fv, single chain Fv (scFv), sc (Fv) 2 , diabody, polyspecificity. Examples thereof include antibodies and polymers thereof.
  • Fab means a monovalent antigen-binding fragment of an immunoglobulin consisting of one light chain and a part of a heavy chain. It can be obtained by papain digestion of the antibody and by a recombinant method. "Fab'” differs from Fab by the addition of a few residues at the carboxy terminus of the heavy chain CH1 domain, including one or more cysteines in the hinge region of the antibody.
  • F (ab') 2 is meant a divalent antigen-binding fragment of an immunoglobulin consisting of both light chain and both heavy chain moieties.
  • a “variable region fragment (Fv)” is the smallest antibody fragment with complete antigen recognition and binding site. Fv is a dimer in which heavy chain variable regions and light chain variable regions are strongly linked by non-covalent bonds.
  • a “single chain Fv (scFv)” comprises a heavy chain variable chain and a light chain variable region of an antibody, which are present in a single polypeptide chain.
  • “Sc (Fv) 2” is a single chain obtained by binding two heavy chain variable regions and two light chain variable regions with a linker or the like.
  • a “diabody” is a small antibody fragment with two antigen binding sites, the fragment containing a heavy chain variable region bound to a light chain variable region within the same polypeptide chain, each region being separate.
  • a “multispecific antibody” is a monoclonal antibody that has binding specificity for at least two different antigens.
  • two heavy chains can be prepared by co-expression of two immunoglobulin heavy chain / light chain pairs with different specificities.
  • the H-chain CDRs 1-3 and L-chain CDRs 1-3 in the Human Monoclonal Antibodies include one or more amino acids in the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1-6 without reducing the desired activity (ie, affinity for HMGB1). Includes variants with substitutions, deletions, additions, and / or insertions.
  • the Human Monoclonal Antibody containing such a modified version of CDR can be produced, for example, by introducing a mutation into the DNA encoding the antibody chain of human monoclonal antibody # 129, or by peptide synthesis.
  • Modification of amino acids in regions other than the CDR of the antibody is considered to have a relatively small effect on the affinity with the antigen, but at present, the amino acids of the CDR are modified to modify the antigen.
  • Techniques for screening antibodies with enhanced affinity for amino acids are known (eg, literature "PNAS, 102: 8466-8471 (2005)”; literature “Protein Engineering, Design & Selection, 21: 485-493 (2008)”; International Publication No.
  • the term "plurality of amino acids” in “substitution, deletion, addition, and / or insertion of one or more amino acids” is preferably 10 amino acids or less, more preferably 5 amino acids or less, and even more preferably 3. It means within amino acids (for example, within 2 amino acids and 1 amino acid). Conservative substitutions are preferred for amino acid substitutions, deletions, additions, and insertions. Such “conservative substitution” means substituting with another amino acid residue having a chemically similar side chain. Groups of amino acid residues with chemically similar amino acid side chains are well known in the art.
  • acidic amino acids (aspartic acid and glutamic acid), basic amino acids (lysine, arginine, histidine), and in the case of neutral amino acids, amino acids having a hydrocarbon chain (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline), hydroxy groups.
  • Amino acids with (serine / threonine), sulfur-containing amino acids (cysteine / methionine), amino acids with amide groups (asparagin / glutamic acid), amino acids with imino groups (proline), amino acids with aromatic groups (phenylalanine / tyrosine / It can be classified as tryptophan).
  • a predetermined amino acid sequence and "at least 80% or more sequence identity” are preferably at least 85% or more sequence identity, more preferably at least 90% or more sequence identity, and even more preferably. Means sequence identity of at least 95% or higher (eg, 96% or higher, 97% or higher, 98% or higher, 99% or higher, 100%).
  • Amino acid sequence homology can be determined using a BLASTP (amino acid level) program (see, eg, reference "J. Mol. Biol., 215: 403-410, 1990").
  • the program is based on the algorithm BLAST (eg, reference “Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 87: 2264-2268,1990", reference “Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90: 5873-5877,1993””. See).
  • BLAST eg, reference "Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 87: 2264-2268,1990", reference “Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90: 5873-5877,1993””.
  • the amino acid sequence is analyzed using the Gapped BLAST program, it can be performed according to the method described in the document "Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402, 1997”.
  • the default parameters of each program are used. Specific methods of these analysis methods are known.
  • the Human Monoclonal Antibodies include those modified by the post-translational process of the antibody, such as changing the number and position of glycosylation sites. Such variants can improve ADCC activity (antibody-dependent cellular cytotoxicity) of the antibody.
  • Glycosylation of an antibody is typically N- or O-linked. Glycosylation of an antibody is highly dependent on the host cell used to express the antibody. Modification of the glycosylation pattern can be performed by a known method such as introduction or deletion of a specific enzyme involved in sugar production (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-113663, US Pat. No. 5,047,335, US Pat. No. 5,510,261). US Pat. No. 5,278,299, International Publication No. 99/54342).
  • the human monoclonal antibody is deamidated by substituting an amino acid that is deamidated for the purpose of increasing the stability of the antibody or an amino acid adjacent to the amino acid that is deamidated with another amino acid. It may be one in which the formation is suppressed, or one in which glutamate is replaced with another amino acid to increase the stability of the antibody.
  • the human monoclonal antibody can be produced by a known hybridoma method or a known recombinant DNA method.
  • Typical examples of the hybridoma method include the Caller and Milstein methods (Reference "Nature, 256: 495 (1975)").
  • the antibody-producing cells used in the cell fusion step in this method are animals immunized with an antigen (HMGB1 protein, its partial peptide, a protein in which Fc protein or the like is fused to them, or a cell expressing these).
  • an antigen HMGB1 protein, its partial peptide, a protein in which Fc protein or the like is fused to them, or a cell expressing these.
  • spleen cells, lymph node cells, peripheral blood leukocytes, etc. of mice, rats, hamsters, rabbits, monkeys, goats and other mammals For example, spleen cells, lymph node cells, peripheral blood leukocytes, etc. of mice, rats, hamsters, rabbits,
  • antibody-producing cells obtained by allowing an antigen to act in a medium against the above-mentioned cells or lymphocytes isolated in advance from a non-immune animal.
  • Various known cell lines can be used as myeloma cells.
  • the antibody-producing cells and myeloma cells may be of different animal species origin as long as they can be fused, but are preferably of the same animal species origin.
  • Hybridomas are produced, for example, by cell fusion between spleen cells obtained from antigen-immunized mice and mouse myeloma cells, and subsequent screening produces hybridomas that produce monoclonal antibodies specific for the HMGB1 protein.
  • Human monoclonal antibodies that specifically bind to the HMGB1 protein can be obtained by culturing hybridomas and from the ascites of mammals to which the hybridomas have been administered.
  • the antibody gene encoding the human monoclonal antibody is cloned from a hybridoma, B cell, etc., incorporated into an appropriate vector, and this is incorporated into a host cell (for example, a mammalian cell line such as HEK cell, Escherichia coli, yeast). It is a method of introducing the human monoclonal antibody into a cell, an insect cell, a plant cell, etc.) to produce the human monoclonal antibody as a recombinant antibody (see, for example, "Eur.J. Biochem. 192: 767-775 (1990)").
  • the antibody gene encoding the human monoclonal antibody may be separately incorporated into the expression vector to transform the host cell, and the heavy chain and the light chain are encoded.
  • the antibody gene may be integrated into a single expression vector to transform the host cell (see International Publication No. 94/11523).
  • the human monoclonal antibody can be obtained in a substantially pure and uniform form by culturing the host cell, separating and purifying it in the host cell or from the culture solution. For the separation and purification of the antibody, the method used in the purification of a normal polypeptide can be used.
  • transgenic animal cow, goat, sheep, pig, etc.
  • human monoclonal antibody gene derived from the milk of the transgenic animal can be used. It is also possible to obtain a large amount of monoclonal antibody.
  • the additive is a compounding component such as a pharmaceutically acceptable carrier, a binder, a stabilizer, an excipient, a diluent, a pH buffer, an isotonic agent, a solubilizing agent, and a nutritional agent.
  • a pharmaceutically acceptable carrier include when the preventive / therapeutic agent is a powder, for example, mannitol, lactose, saccharose, human albumin, etc., and when the preventive / therapeutic agent is a liquid.
  • physiological saline, water for injection, phosphate buffer, aluminum hydroxide and the like can be mentioned.
  • the subject of administration of the preventive / therapeutic agent may be a subject (human) who requires prevention or treatment of frontotemporal lobar degeneration, and is diagnosed as having a high risk of developing frontotemporal lobar degeneration, for example. Examples include those who have been treated and patients who have developed frontotemporal lobar degeneration.
  • Examples of the administration method of the preventive / therapeutic agent include injection method (for example, subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration, intraarterial administration), oral mucosal administration, rectal administration, and local administration to the brain (for example, subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration, intraarterial administration). Intracerebroventricular administration), transdermal administration, oral administration and the like can be mentioned, and intravenous administration can be preferably exemplified.
  • the dose of the Human Monoclonal Antibody in the Prophylactic / Therapeutic Agent may vary depending on the age, body weight, gender, health condition, and degree of symptom progression of the subject, but is usually 0. per kg of body weight per day for adults. It is 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg.
  • the prophylactic / therapeutic agent may be used in combination with a known drug used for the prevention or treatment of frontotemporal lobar degeneration.
  • anti-human HMGB1 antibody As the anti-human HMGB1 antibody, the human monoclonal antibody (human IgG antibody) # 129 prepared in the example of the international patent application (PCT-JP2019-36926 [Pamphlet of International Publication No. 2020/059847]) was used. .. The amino acid sequences of the H and L chains of human monoclonal antibody # 129 are shown in Tables 1 and 2, respectively.
  • the underlined region in the table indicates the H chain V region (SEQ ID NO: 7).
  • the three regions surrounded by squares in the table indicate H chain CDR1 (SEQ ID NO: 1), H chain CDR2 (SEQ ID NO: 2), and H chain CDR3 (SEQ ID NO: 3) in order from the amino-terminal side.
  • the underlined region in the table indicates the L chain V region (SEQ ID NO: 8).
  • the three regions surrounded by squares in the table indicate L-chain CDR1 (SEQ ID NO: 4), L-chain CDR2 (SEQ ID NO: 5), and L-chain CDR3 (SEQ ID NO: 6) in order from the amino-terminal side.
  • FTLD model mice 4 types of FTLD model mice (VCP T262A -KI mouse, PGRN R504X -KI mouse, CHMP2B Q165X- KI mouse, and TDP43 N267S- KI mouse) (referred to as "4 types FTLD model mouse" in the present specification).
  • PGRN R504X- KI mice were prepared according to the method described in the document "Nat. Commun., 2018 9, 433".
  • a targeting vector for producing VCP T262A- KI mice was constructed. Specifically, the PCR product of a 5.4 kb NotI-XhoI fragment amplified from a Bac clone (ID: RP23-111G9 or RP23-124L1) was subcloned into the PspOMI-XhoI site of pBS-DTA. Similarly, a 2.9 kb BamHI-NotI fragment amplified from the same Bac clone was subcloned into pBS-LNL (-) with a Neo cassette (loxP-Neo-loxP).
  • a 4.5 kb fragment (1.6 kb Neo cassette + 2.9 kb fragment) was excised by Notl treatment, and a 0.8 kb XhoI-Smal fragment having a T262A mutation was amplified by PCR from the same Bac clone, and XhoI and XhoI and SmaI processing was performed.
  • Such 0.8 kb and 4.5 kb fragments were subcloned into the Xho I-Not I site of the targeting vector. After linearizing the targeting vector by NotI treatment, such fragments were electroporated into C57BL / 6J background ES cells.
  • VCP T262A -KI mice were selected from non-transgenic littermates.
  • a targeting vector for producing CHMP2B Q165X- KI mice was constructed. Specifically, the PCR product of the 5.7 kb ClaI-SalI fragment amplified from the Bac clone (ID: RP23-13H5 or RP23-273E18) is subcloned into the ClaI-SalI site of pBS-DTA (manufactured by Unitech). did. A 3.0 kb SacII-NotI fragment was amplified from a Bac clone and subcloned into pBS-LNL (+) with a Neo cassette (loxP-Neo-loxP).
  • SacII-NotI and 4.6 kb fragments (1.6 kb Neo cassette + 3.0 kb fragment) were subcloned into the SacII-ClaI site of the targeting vector.
  • primer set primer 3 [5'-TGGATTTTATTTATGTCTGAATGTG-3'; SEQ ID NO: 13] and primer 4 [5'-ATAAGCAACTTCACAAGGCATCTTA-3'; SEQ ID NO: 14]) that amplifies the DNA fragment containing the LoxP sequence.
  • CHMP2B Q165X- KI mice were selected from non-transgenic litters.
  • a targeting vector for producing TDP43 N267S- KI mice was constructed. Specifically, a 5.9 kb ClaI-SalI fragment was amplified from a Bac clone (ID: RP23-364M1 or RP23-331P21) and subcloned into the ClaI-SalI site of pBS-TK (manufactured by Unitech). A 2.7 kb SacII-NotI fragment was amplified from a Bac clone and subcloned into pA-LNL (+) with a Neo cassette (loxP-Neo-loxP).
  • a 4.3 kb fragment (1.6 kb Neo cassette + 2.7 kb fragment) was subcloned into the SacII-ClaI site of the targeting vector.
  • primer set primer 5 [5'-ACAGTTGGGTGTGATAGCAGGTACT-3'; SEQ ID NO: 15] and primer 6 [5'-TCGAGAATTACAGGAATGTATCATC-3'; SEQ ID NO: 16], which amplifies a DNA fragment containing a LoxP sequence.
  • TDP43 N267S- KI mice were selected from non-transgenic litters.
  • an antibody reaction using a secondary antibody (see Table 3) against various primary antibodies was performed at room temperature for 1 hour, and after washing 3 times with PBS, 0.2 ⁇ g / mL DAPI (4'). , 6-diamidino-2-phenylindole), stain the cell nuclei, and use a confocal microscope (FV1200IX83, manufactured by Olympus) to obtain fluorescent images derived from the above 11 types of proteins and fluorescent images derived from the cell nuclei. Obtained.
  • the number of pSer46-MARKS-positive cells (cells) per region of 143 ⁇ m ⁇ 143 ⁇ m was calculated (see FIGS. 2-1 and 9).
  • KDEL signal regions were measured for MAP2-positive cells, which are markers of mature neurons, based on DAPI fluorescence images, KDEL fluorescence images, and MAP2 fluorescence images (see FIG. 10).
  • the ⁇ H2AX signal region was measured for MAP2-positive cells based on the DAPI fluorescence image, the ⁇ H2AX fluorescence image, and the MAP2 fluorescence image (see FIG. 11).
  • 53BP1 signal regions were measured for MAP2-positive cells based on DAPI fluorescence images, 53BP1 fluorescence images, and MAP2 fluorescence images (see FIG. 12).
  • the pSer409 / 410-TDP43 signal region in the ubiquitin-positive encapsulater was measured based on the DAPI fluorescence image, the pSer409 / 410-TDP43 fluorescence image, and the ubiquitin fluorescence image (see FIG. 13).
  • the p62 signal region in the inclusion body was measured based on the DAPI fluorescence image and the p62 fluorescence image (see FIG. 14).
  • the proportion of cells in which the VAMP2 signal and the PSD95 signal were co-localized was measured based on the DAPI fluorescence image, the VAMP2 fluorescence fluorescence image, and the PSD95 fluorescence image (see FIG. 15). Further, the proportion of cells in which the pSer203-tau signal and the PSD95 signal were co-localized was measured based on the DAPI fluorescence image, the pSer203-tau fluorescence image, and the PSD95 fluorescence image (see FIG. 16).
  • Y-maze test a Y-maze (manufactured by Ohara Medical Industry Co., Ltd.) consisting of three identical arms having the same angle between the arms was used. Place the mouse on the end of one arm, let it move freely in the maze for 8 minutes, and the total number of moves from one arm to another, the number of times it entered a new arm different from the previous arm. By dividing, the rate of spontaneous change was calculated (displayed as the rate of change [Alternation Rate]; vertical axis in FIGS. 4 to 7).
  • the freezing response was measured in the same chamber without foot shock 24 hours after receiving the conditioning (65 dB white noise, 30 seconds + foot shock, 0.4 mA, 2 seconds) (total freezing). Displayed as a percentage [Total Freeze percent]; vertical axis in FIG. 8).
  • the KD of the mouse monoclonal antibody 2C8C was 1.95 ⁇ 10 -9 M, whereas the KD of the human monoclonal antibody # 129 of the present invention was 3.79 ⁇ 10 -11 M.
  • the human monoclonal antibody # 129 of the present invention has an affinity for human HMGB1. It shows that it is an antibody with extremely high sex.
  • pSer46-MARKS originates from an early stage before the onset of Alzheimer's disease, and HMGB1 leaked from the cell due to neuronal necrosis induces phosphorylation of MARCKS and induces degeneration of neurites (reference "SCIENTIFIC”). REPORT, 2016 Aug 25; 6: 31895 "). Therefore, whether or not MARCKS phosphorylation and neuronal necrosis occurred even in the early stage of FTLD onset was analyzed using 4 types of FTLD model mice aged 1 to 12 months.
  • the four-kind FTLD model mouse had an increased signal region derived from DNA damage markers ( ⁇ H2AX and 53BP1) in the cerebral cortex as compared with the C57BL / 6J mouse, whereas the administration of the human monoclonal antibody # 129 of the present invention increased the signal region. It was shown that the increase in the signal regions derived from ⁇ H2AX and 53BP1 was significantly suppressed to the same extent as in C57BL / 6J mice (see FIGS. 11 and 12).
  • the four FTLD model mice had an increased signal region derived from protein aggregation markers (pSer409 / 410-TDP43 and p62) in the cerebral cortex as compared with C57BL / 6J mice, whereas the human monoclonal antibody # of the present invention was used.
  • Administration of 129 was shown to significantly suppress such increase in pSer409 / 410-TDP43 and p62-derived signaling regions (see FIGS. 13 and 14).
  • the present inventors predicted synaptic disorders using the co-localization of VAMP2 and PSD95 and the co-localization of pSer203-tau and PSD95 as indicators by the analysis of phosphorylated proteome. Therefore, as a result of analyzing synaptic disorders using these co-localizations as an index, the co-localization of VAMP2 and PSD95 in the cerebral cortex was reduced in the four-kind FTLD model mice compared with the C57BL / 6J mice. , The administration of the human monoclonal antibody # 129 of the present invention has been shown to significantly suppress such reduction (see FIG. 15).
  • the two types of phosphorylation levels (pSer319-PKC ⁇ and pSer643-PKC ⁇ ) predicted by dynamic network analysis in> 2SD) were higher in the four-kind FTLD model mouse than in the C57BL / 6J mouse. It was shown that administration of the human monoclonal antibody # 129 of the present invention to four FTLD model mice suppressed such increases in pSer319-PKC ⁇ and pSer643-PKC ⁇ levels (lane (1) in FIG. 17 and). See (3).
  • phosphorylation of synaptic instability-related protein was increased in 4 FTLD model mice as compared with C57BL / 6J mice, whereas the human monoclonal antibody # 129 of the present invention was 4 Administration to seed FTLD model mice was shown to suppress such increases in pSer203-tau levels (see lane (5) in FIG. 17).
  • the expression level of synapse-related proteins was lower in the 4-type FTLD model mouse than in the C57BL / 6J mouse, whereas the human monoclonal antibody # 129 of the present invention was used in the 4-type FTLD model. It was shown that administration to mice suppressed such a decrease in the expression levels of PSD95 and VAMP2 (see lanes (6) and (7) in FIG. 17).
  • the expression level of DNA damage-related proteins ( ⁇ H2AX and 53BP1) was increased in the 4-type FTLD model mouse as compared with the C57BL / 6J mouse, whereas the expression level of the human monoclonal antibody # 129 of the present invention was increased in the 4-type FTLD. It was shown that administration to model mice suppressed such an increase in the expression levels of ⁇ H2AX and 53BP1 (see lanes (8) and (9) in FIG. 17).
  • the phosphorylation (pSer46-MARKKS) level of the cell death-related protein was increased in the four FTLD model mice as compared with the C57BL / 6J mouse, whereas the human monoclonal antibody # 129 of the present invention was used in four species.
  • Administration to FTLD model mice was shown to suppress such increases in pSer46-MARKS levels (see lane (10) in FIG. 17).
  • the phosphorylation (pSer77-Ku70) level of the DNA repair-related protein was increased in the 4-type FTLD model mouse as compared with the C57BL / 6J mouse, whereas the 4-type human monoclonal antibody # 129 of the present invention was used.
  • Administration to FTLD model mice was shown to suppress such increases in pSer77-Ku70 levels (see lane (11) in FIG. 17).
  • the level of the protein aggregation marker (pSer409 / 410-TDP43) was increased in the 4-type FTLD model mouse as compared with the C57BL / 6J mouse, whereas the level of the human monoclonal antibody # 129 of the present invention was increased in the 4-type FTLD.
  • Administration to model mice was shown to suppress such increases in pSer409 / 410-TDP43 levels (see lane (12) in FIG. 17).
  • the present invention contributes to the prevention and / or treatment of FTLD.

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Abstract

本発明は、顕著な副作用を伴うことなく、かつ、異なる原因によって生じる前頭側頭葉変性症に対しても優れた予防・治療効果を発揮する、前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。　本発明において、ヒトＨＭＧＢ１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体であって、特定のアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２及び重鎖ＣＤＲ３と、特定のアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２及び軽鎖ＣＤＲ３とを含むヒトモノクローナル抗体を、前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤として用いることができる。

Description

前頭側頭葉変性症の予防又は治療剤
　本発明は、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ；frontotemporal lobar degeneration）を予防又は治療するための製剤に関する。
　前頭側頭葉変性症は、アルツハイマー病に次いで２～３番目に頻度の高い早期発症型神経変性認知症であり、運動ニューロン疾患と関連性が高いと考えられている。前頭側頭葉変性症は、顕著な挙動及び人格変化の症状を示し、しばしば言語機能障害が付随して起こり、これが徐々に認知障害や認知症へ進行していく。家族性前頭側頭葉変性症の原因遺伝子として、ＶＣＰ（Valosin-Containing Protein）、ＰＧＲＮ（progranulin）、ＣＨＭＰ２Ｂ（Charged Multivesicular Body Protein 2B）、ＴＤＰ４３（Transactive Response DNA Binding Protein of 43 kD）が知られている。前頭側頭葉変性症の研究は進められているが、アルツハイマー病と同様、発症機構の全貌は未だ明らかになっていないのが現状である。
　また、前頭側頭葉変性症の治療薬の研究も行われている。例えば、チロシンキナーゼであるＳｒｃ／ｃ－Ａｂｌの阻害薬が、前頭側頭葉変性症患者由来の皮質ニューロンの生存率を改善する効果があることが報告されている（特許文献１）。また、本発明者らは、ＰＧＲＮの５０４番目のアルギニン（Ｒ）におけるストップコドンを有するＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス）に、セリン／スレオニンキナーゼであるｂ－ＲＡＦの阻害剤（べムラフェニブ）を投与すると、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウスにおいて認められた行動異常が改善されることを報告している（特許文献２）。しかしながら、現時点で、前頭側頭葉変性症の根本治療はなく、また、アルツハイマー病とは異なり、前頭側頭葉変性症の症状を改善する治療薬も十分開発されていないのが現状である。
　一方、ＤＮＡの構造維持や転写調節に関わる非ヒストンクロマチン関連性タンパク質の一つとして、ＨＭＧＢ１（High Mobility Group Box 1）タンパク質が知られている。最近、このＨＭＧＢ１は、核内での機能のみならず、細胞の壊死により細胞外に遊離したり、血管炎症性シグナル応答により細胞外に能動的に分泌することより、いわゆるＤＡＭＰｓ（損傷関連分子パターン）として機能することも注目されている。本発明者らは、アルツハイマー病において、ニューロンのネクローシスにより細胞内から漏出したＨＭＧＢ１が、リン酸化酵素の基質であるＭＡＲＣＫＳの４６番目のセリン（Ｓｅｒ４６）のリン酸化を誘導し、神経突起の変性を誘導するという知見を得て、ＨＭＧＢ１に対するマウスモノクローナル抗体を作製し、かかるマウスモノクローナル抗体が、ＭＡＲＣＫＳのＳｅｒ４６のリン酸化を阻害するという知見を得た（非特許文献１）。また、本発明者らは、かかるマウスモノクローナル抗体やヒトモノクローナル抗体が、アルツハイマー病モデルマウスにおける認識障害を回復することを報告している（特許文献３、４）。
国際公開２０１８／２１６７０５号パンフレット 国際公開２０１５／０９９０９４号パンフレット 国際公開第２０１８／０３０４０５号パンフレット 国際公開第２０２０／０５９８４７号パンフレット
SCIENTIFIC REPORT, 2016 Aug 25;6:31895
　本発明の課題は、顕著な副作用を伴うことなく、かつ、異なる原因によって生じる前頭側頭葉変性症に対しても優れた予防・治療効果を発揮する、前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、異なる４種類の原因遺伝子を有するＦＴＬＤモデルマウス、具体的には、ＶＣＰの２６２番目のスレオニン（Ｔ）がアラニン（Ａ）に置換したマウス（ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス）；ＰＧＲＮの５０４番目のアルギニン（Ｒ）におけるストップコドンを有するマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス）；ＣＨＭＰ２Ｂの１６５番目のグルタミン（Ｑ）におけるストップコドンを有するマウス（ＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス）；及びＴＤＰ４３の２６７番目のアスパラギン（Ｎ）がセリン（Ｓ）に置換したマウス（ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス）；に、国際公開２０２０／０５９８４７号パンフレット（特許文献４）の実施例で作製したヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与すると、いずれのＦＴＬＤモデルマウスにおいても、顕著な副作用を伴うことなく、ＦＴＬＤによって生じる認知機能の低下や、神経損傷に関連する症状を効果的に予防・改善できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕ヒトＨＭＧＢ１に特異的に結合し、かつ、
配列番号１に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１；配列番号２に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ２；及び配列番号３に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ３；と、
配列番号４に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号６に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ３；とを含む
ヒトモノクローナル抗体を含む、前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤。
〔２〕ヒトモノクローナル抗体が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と、配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む、上記〔１〕に記載の予防剤又は治療剤。
〔３〕ヒトモノクローナル抗体が、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む、上記〔１〕又は〔２〕に記載の予防剤又は治療剤。
〔４〕静脈内投与される、上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
　また本発明の実施の他の形態として、
ヒトＨＭＧＢ１に特異的に結合し、かつ、
配列番号１に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１；配列番号２に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ２；及び配列番号３に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ３；と、
配列番号４に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号６に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ３；とを含む
ヒトモノクローナル抗体（以下、「本件ヒトモノクローナル抗体」ということがある）を、前頭側頭葉変性症の予防又は治療を必要とする対象に投与するステップを含む、前頭側頭葉変性症を予防又は治療する方法；や、
前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤として使用するための本件ヒトモノクローナル抗体；や、
前頭側頭葉変性症の予防又は治療における使用のための本件ヒトモノクローナル抗体；や、
前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤を製造するための、本件ヒトモノクローナル抗体の使用；
を挙げることができる。
　本件ヒトモノクローナル抗体を用いると、異なる原因遺伝子、具体的には、ＶＣＰＴ２６２Ａ、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ、ＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ、及びＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓによって生じる前頭側頭葉変性症の症状を、顕著な副作用を伴うことなく、効果的に予防又は治療することができる。このため、本件ヒトモノクローナル抗体を有効成分として含有する前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤は、様々な要因の前頭側頭葉変性症に対して、優れた予防・治療効果を発揮することが十分期待される。
２種類の抗ヒトＨＭＧＢ１抗体（本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９［図１Ａ］、及びマウスモノクローナル抗体２Ｃ８Ｃ［図１Ｂ］）と、ヒトＨＭＧＢ１タンパク質との相互作用を、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）によって解析した結果を示す図である。 ４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図２－１Ａ］、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図２－１Ｂ］、ＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図２－１Ｃ］、及びＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図２－１Ｄ］）の大脳皮質におけるｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳレベルを、免疫組織化学染色法により解析した結果を示す図である。なお、Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳレベルを同様に数値化すると、全て０（ゼロ）であった。 ２種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図２－２Ａ］、及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図２－２Ｂ］）の脳組織を、ニッスル染色法により解析した結果を示す図である。左側の画像中の矢印は液胞を示す。右側の画像は、左側の画像中の黒色矢印が示す領域の高倍率画像である。 図３Ａは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１２］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝８］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝１１］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝６］）、あるいは、未投与のＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１０］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝６］）について、１０か月齢から１～５日間、モーリスの水迷路試験（Morris Water-maze test）を行った結果を示す図である。図３Ｂは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１１］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝６］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝７］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝７］）、あるいは、未投与のＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１１］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝７］）について、７か月齢から１～５日間、モーリスの水迷路試験を行った結果を示す図である。図３Ｃは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１３］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝６］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝５］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝７］）、あるいは、未投与のＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝７］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝６］）について、１０か月齢から１～５日間、モーリスの水迷路試験を行った結果を示す図である。図３Ｄは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝７］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝６］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝５］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝７］）、あるいは、未投与のＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝５］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝６］）について、６か月齢から１～５日間、モーリスの水迷路試験を行った結果を示す図である。図中の「＊」、「＊＊」、及び「＊＊＊」は、「ＫＩ　ｎ．ｔ．」が「Ｂ６　ｎ．ｔ．」に対して、Tukey’s HSD testにより統計学的に有意差がある（それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、及びｐ＜０．００１）ことを示す。また、図中の「＃」、「＃＃」、及び「＃＃＃」は、「ＫＩ　Ａｂ」が「ＫＩ　ｎ．ｔ．」に対して、Tukey’s HSD testにより統計学的に有意差がある（それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、及びｐ＜０．００１）ことを示す。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１２（図４Ａ～Ｃ）；ｎ＝９（図４Ｄ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝８（図４Ａ～Ｄ）］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝９（図４Ａ～Ｃ）；ｎ＝６（図４Ｄ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝７（図４Ａ～Ｄ）］）、あるいは、未投与のＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝６（図４Ａ）；ｎ＝１０（図４Ｂ）；ｎ＝９（図４Ｃ）；ｎ＝７（図４Ｄ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝６（図４Ａ）；ｎ＝１２（図４Ｂ～Ｄ）］）について、７か月齢（図４Ａ）、８か月齢（図４Ｂ）、９か月齢（図４Ｃ）、又は１０か月齢（図４Ｄ）に、Ｙ－迷路試験（Y-maze test）を行った結果を示す図である。図中の「＊」、「＊＊」、及び「＊＊＊」は、Tukey’s HSD testにより統計学的に有意差がある（それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、及びｐ＜０．００１）ことを示す（以下、図５～図１６において同じ）。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１５（図５Ａ、Ｂ）；ｎ＝１４（図５Ｃ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝７（図５Ａ～Ｃ）］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝１０（図５Ａ～Ｃ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝８（図５Ａ～Ｃ）］）、あるいは、未投与のＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１１（図５Ａ、Ｃ）；ｎ＝１２（図５Ｂ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝７（図５Ａ）；ｎ＝１１（図５Ｂ、Ｃ）］）について、５か月齢（図５Ａ）、６か月齢（図５Ｂ）、又は７か月齢（図５Ｃ）に、Ｙ－迷路試験を行った結果を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１５（図６Ａ～Ｃ）；ｎ＝１２（図６Ｄ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝８（図６Ａ～Ｃ）；ｎ＝５（図６Ｄ）］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝８（図６Ａ）；ｎ＝７（図６Ｂ、Ｃ）；ｎ＝５（図６Ｄ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝７（図６Ａ～Ｃ）；ｎ＝６（図６Ｄ）］）、あるいは、未投与のＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１１（図６Ａ～Ｃ）；ｎ＝５（図６Ｄ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１７（図６Ａ）；ｎ＝１６（図６Ｂ）；ｎ＝１３（図６Ｃ）；ｎ＝１２（図６Ｄ）］）について、７か月齢（図６Ａ）、８か月齢（図６Ｂ）、９か月齢（図６Ｃ）、又は１０か月齢（図６Ｄ）に、Ｙ－迷路試験を行った結果を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝８（図７Ａ～Ｃ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝８（図７Ａ～Ｃ）］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝８（図７Ａ～Ｃ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝８（図７Ａ～Ｃ）］）、あるいは、未投与のＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝８（図７Ａ～Ｃ）］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１２（図７Ａ）；ｎ＝１０（図７Ｂ）；ｎ＝１０（図７Ｃ）］）について、４か月齢（図７Ａ）、５か月齢（図７Ｂ）、又は６か月齢（図７Ｃ）に、Ｙ－迷路試験を行った結果を示す図である。 図８Ａは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１２］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝８］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝９］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝７］）、あるいは、未投与のＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝９］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝７］）について、１０か月齢に、恐怖条件付け試験（Fear-conditioning test）を行った結果を示す図である。図８Ｂは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１１］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝６］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝１０］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝７］）、あるいは、未投与のＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１７］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝１１］）について、７か月齢に、恐怖条件付け試験を行った結果を示す図である。図８Ｃは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝１５］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝４］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝５］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝６］）、あるいは、未投与のＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝９］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝６］）について、１０か月齢に、恐怖条件付け試験を行った結果を示す図である。図８Ｄは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与したＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　Ａｂ」［ｎ＝７］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　Ａｂ」［ｎ＝８］）、対照ヒトＩｇＧを投与したＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」［ｎ＝５］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ＩｇＧ」［ｎ＝６］）、あるいは、未投与のＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」［ｎ＝７］）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」［ｎ＝８］）について、６か月齢に、恐怖条件付け試験を行った結果を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図９Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図９Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図９Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図９Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質におけるｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳレベルを免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１０Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１０Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１０Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１０Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質におけるＫＤＥＬ蛍光レベルを免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１１Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１１Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１１Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１１Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質におけるγＨ２ＡＸ蛍光レベルを免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１２Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１２Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１２Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１２Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質における５３ＢＰ１蛍光レベルを免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１３Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１３Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１３Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１３Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質におけるｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３蛍光レベルを免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１４Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１４Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１４Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１４Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質におけるｐ６２蛍光レベルを免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１５Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１５Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１５Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１５Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質におけるＶＡＭＰ２蛍光シグナルと、ＰＳＤ９５蛍光シグナルとが共局在する細胞の割合を、免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１６Ａ］、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１６Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１６Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１６Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質におけるｐＳｅｒ２０３－タウ蛍光シグナルと、ＰＳＤ９５蛍光シグナルとが共局在する細胞の割合を、免疫組織化学染色法により解析した結果（ｎ＝３）を示す図である。 本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス［図１７Ａ］、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス［図１７Ｂ］、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス［図１７Ｃ］、及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス［図１７Ｄ］）（図中の「ＫＩ　Ａｂ」）；対照ヒトＩｇＧを投与したかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）；未投与のかかる４種類のＦＴＬＤモデルマウス（図中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）；又は未投与のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）；について、それぞれ、６か月齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス)／７か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス)／１０か月齢(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス、及びＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス)に、大脳皮質における、ＡＤ－ＦＴＬＤのコアシグナルに関与する４種類のタンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ３１９－ＰＫＣα、ｐＴｈｒ６５５－ＰＫＣγ、ｐＳｅｒ６４３－ＰＫＣδ、及びｐＳｅｒ７２９－ＰＫＣε）レベル（それぞれレーン（１）～（４））；１種類のシナプスの不安定性関連タンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ２０３－タウ）（レーン（５））と、２種類のシナプス関連タンパク質（ＰＳＤ９５、及びＶＡＭＰ２）の発現レベル（それぞれレーン（６）及び（７））；２種類のＤＮＡダメージ関連タンパク質（γＨ２ＡＸ及び５３ＢＰ１）の発現レベル（それぞれレーン（８）及び（９））；１種類の細胞死関連タンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ）レベル（レーン（１０））；１種類のＤＮＡ修復関連タンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ７７－Ｋｕ７０）レベル（レーン（１１））；１種類のタンパク質凝集マーカー（ｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３）レベル（レーン（１２））；及び内部標準タンパク質であるβ－アクチンの発現レベル（レーン（１３））；を、ウェスタンブロット法により解析した結果を示す図である。
　本発明の前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤は、「前頭側頭葉変性症を予防又は治療するため」という用途に特定された、本件ヒトモノクローナル抗体を含有する剤（以下、「本件予防／治療剤」ということがある）である。本件予防／治療剤は、単独で医薬品（製剤）として使用してもよいし、さらに添加剤を混合し、組成物の形態（医薬組成物）として使用してもよい。
　本明細書において、「前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）」とは、早期には、ヒト前頭葉・側頭葉に萎縮を呈し、晩期には脳全体の萎縮に至る、非アルツハイマー病型の神経変性疾患を意味し、「前頭側頭葉変性症」には、臨床的特徴上分類される３種の疾患、具体的には、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性非流暢性失語（ＰＮＦＡ）及び意味性認知症（ＳＤ）が含まれ、また病理学上においては、細胞内に異常タンパク質として蓄積されるタンパク質の種類に応じ、４種の疾患、具体的には、ＦＴＬＤ－Ｔａｕ、ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、ＦＴＬＤ－ＵＰＳ及びＦＴＬＤ－ＦＵＳが含まれる。また、「前頭側頭葉変性症」には、遺伝子の変異に起因する「家族性前頭側頭葉変性症」及び「遺伝性前頭側頭葉変性症」や、生活習慣やストレスといった環境因子による「孤発性前頭側頭葉変性症」も含まれる。
　上記「ＦＴＬＤ－Ｔａｕ」は、細胞内に優位に蓄積されるｔａｕタンパク質中の微小管結合領域のリピート数に応じ、「３Ｒ　Ｔａｕ」型、「４Ｒ　Ｔａｕ」型及び「３／４Ｒ　Ｔａｕ」型に分類される。かかる「３Ｒ　Ｔａｕ」型には、Ｐｉｃｋ球を伴うＦＴＬＤ（ピック病）、ＭＡＰＴ（微小管関連蛋白ｔａｕ）遺伝子変異を伴うＦＴＬＤ（ＦＴＬＤ－１７）等が含まれ、「４Ｒ　Ｔａｕ」型には、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、認知症を伴う多系統タウオパチー、嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒病）、ＭＡＰＴ遺伝子変異を伴うＦＴＬＤ（ＦＴＬＤ－１７）等が含まれ、「３／４Ｒ　Ｔａｕ」型には、神経原線維変化型認知症、ＭＡＰＴ遺伝子変異を伴うＦＴＬＤ（ＦＴＬＤ－１７）等が含まれる。一方、ｔａｕが陰性であり、ユビキチン陽性封入体を有するＦＴＬＤ群は、「ＦＴＬＤ－Ｕ」と称され、上記ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、ＦＴＬＤ－ＵＰＳ及びＦＴＬＤ－ＦＵＳが含まれる。
　上記「ＦＴＬＤ－ＴＤＰ」とは、ＦＴＬＤ－Ｕのうち、ＴＤＰ４３（Transactive Response DNA Binding Protein of 43 kD）が陽性の疾患を意味し、かかる疾患には、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ等のＰＧＲＮ（progranulin）変異を伴うＦＴＬＤ；孤発性のＦＴＬＤ－ＴＤＰ／ＦＴＬＤ－Ｕ；ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ等のＴＤＰ４３変異を伴うＦＴＬＤ；ＶＣＰＴ２６２Ａ等のＶＣＰ（Valosin-ContainingProtein）変異を伴うＦＴＬＤ；９番染色体に連鎖するＦＴＬＤ；などが含まれる。また、上記「ＦＴＬＤ－ＦＵＳ」とは、ＦＴＬＤ－Ｕのうち、ＴＤＰ４３が陰性であり、ＦＵＳ（Fused In Sarcoma）が陽性の疾患を意味し、かかる疾患には、神経細胞性中間径フィラメント封入体病、非典型的ＦＴＬＤ－Ｕ、好塩基性封入体病、ＦＵＳ変異を伴うＦＴＬＤ等が含まれる。
　また、上記「ＦＴＬＤ－ＵＰＳ」とは、ＴＤＰ４３が陰性であるＦＴＬＤ－Ｕの１種である疾患を意味し、かかる疾患には、ＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ等のＣＨＭＰ２Ｂ（Charged Multivesicular Body Protein 2B）変異を伴うＦＴＬＤなどが含まれる。
　本明細書において、「前頭側頭葉変性症の予防」には、前頭側頭葉変性症の罹患や発症の抑制のみならず、前頭側頭葉変性症の罹患時期や発症時期の遅れも含まれる。また、「前頭側頭葉変性症の治療」には、細胞内における異常タンパク質の蓄積も含めた前頭側頭葉変性症の病変や症状の回復、改善のみならず、その進行の抑制も含まれる。
　本明細書において、「前頭側頭葉変性症の発症」とは、臨床診断において判断される、記憶障害、高次脳機能障害（失語、失行、失認、構成失行）、人格の変化といった症状の発現、及び／又は、画像診断によって判断される脳の萎縮の出現を意味する。また、本明細書において、「前頭側頭葉変性症の罹患」とは、かかる症状は発現していないものの、前頭側頭葉変性症特有の病理変化（例えば、細胞内における異常タンパク質の蓄積）が生じている状態も意味する。
　本件予防／治療剤に含まれる本件ヒトモノクローナル抗体は、後述する本実施例で実証されているとおり、ヒトＨＭＧＢ１タンパク質に対して高い親和性を有し、かつ、ＭＡＲＣＫＳにおける４６番目のセリン（Ｓｅｒ４６）のリン酸化（ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ）レベルを低下・抑制する作用を有するものである。このため、本件予防／治療剤の予防又は治療対象である前頭側頭葉変性症としては、ＨＭＧＢ１及び／又はｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳに起因する前頭側頭葉変性症を好適に例示することができる。
　本件ヒトモノクローナル抗体としては、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重（Ｈ）鎖可変領域と、配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽（Ｌ）鎖可変領域とを含むヒトモノクローナル抗体が好ましく、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖とを含むヒトモノクローナル抗体がより好ましい。
　本明細書において、「ＨＭＧＢ１（High Mobility Group Box 1）」は、ＨＭＧ１、ＨＭＧ３、ＳＢＰ－１、ＨＭＧ－１とも称されるタンパク質である。ヒト由来のものとして、典型的には、ＮＣＢＩレファレンスシークエンス：ＮＰ＿００２１１９．１で特定されるアミノ酸配列からなるタンパク質（ＮＣＢＩレファレンスシークエンス：ＮＭ＿００２１２８．５で特定されるヌクレオチド配列がコードするタンパク質）である。しかしながら、遺伝子のＤＮＡ配列は、その変異等により、自然界において（すなわち、非人工的に）変異し、それにコードされるタンパク質のアミノ酸配列もそれに伴い改変される。したがって、本件ヒトモノクローナル抗体が結合するＨＭＧＢ１には、ＮＣＢＩレファレンスシークエンス：ＮＰ＿００２１１９．１で特定されるアミノ酸配列からなるタンパク質の他、天然に存在する、かかるタンパク質の変異体も包含される。
　本明細書において、「ヒトＨＭＧＢ１に特異的に結合する抗体」とは、抗原－抗体間の特異性の高い認識機構によって、ヒトＨＭＧＢ１を認識し結合する抗体を意味する。本件ヒトモノクローナル抗体は、分離されているものが好ましい。ここで「分離されている」とは、人為的操作によって、抗体を、本来存在する環境から取り出したり、抗体が本来存在する環境とは別の環境下で発現させる等して、抗体が本来存在している状態とは異なった状態で存在していることを意味する。すなわち、「分離されている抗体」には、ある個体由来の抗体であって、かつ外的操作（人為的操作）が施されずに、当該個体の体内中又は体内由来の組織若しくは体液（血液、血漿、血清等）中に含まれる状態の抗体は含まれない。また、本件ヒトモノクローナル抗体は、人為的操作によって作製した生物又は細胞から産生される抗体（例えば、ハイブリドーマから産生される抗体）が好ましい。かかる「人為的操作によって作製した生物又は細胞から産生される抗体」には、（人為的操作の施されていない）天然に存在する生物又はＢ細胞から産生される抗体は含まれない。
　本明細書において、「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体（抗体の機能的断片を含む）を意味する。モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を認識するものである。本件ヒトモノクローナル抗体には、ヒトの免疫グロブリンのクラス、サブクラスが含まれ、また、かかる抗体の機能的断片の形態も含まれる。本件ヒトモノクローナル抗体のクラス、サブクラスには、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４等のＩｇＧ；ＩＧＡ１、ＩＧＡ２等のＩｇＡ；ＩｇＤ；ＩｇＥ；ＩｇＭ；などが含まれる。
　本件ヒトモノクローナル抗体は、典型的には、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３とを含み、かつ、これらのＣＤＲ１～３の各領域のアミノ（Ｎ）末端及びカルボキシル（Ｃ）末端には、フレームワーク領域（ＦＲ）が連結されている。
　上記ＦＲのうち重鎖ＦＲとしては、重鎖ＣＤＲ１のＮ末端に連結されている重鎖ＦＲ１；重鎖ＣＤＲ１のＣ末端と重鎖ＣＤＲ２のＮ末端の間に連結されている重鎖ＦＲ２；重鎖ＣＤＲ２のＣ末端と重鎖ＣＤＲ３のＮ末端の間に連結されている重鎖ＦＲ３；及び、重鎖ＣＤＲ３のＣ末端に連結されている重鎖ＦＲ４；を挙げることができる。また、上記ＦＲのうち軽鎖ＦＲとしては、軽鎖ＣＤＲ１のＮ末端に連結されている軽鎖ＦＲ１；軽鎖ＣＤＲ１のＣ末端と軽鎖ＣＤＲ２のＮ末端の間に連結されている軽鎖ＦＲ２；軽鎖ＣＤＲ２のＣ末端と軽鎖ＣＤＲ３のＮ末端の間に連結されている軽鎖ＦＲ３；及び、軽鎖ＣＤＲ３のＣ末端に連結されている軽鎖ＦＲ４；を挙げることができる。
　上記重鎖ＦＲ１としては、具体的には、（ＨＦ１）配列番号７で示されるアミノ酸配列の１～３０番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＨＦ１’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができ、
上記重鎖ＦＲ２としては、具体的には、（ＨＦ２）配列番号７で示されるアミノ酸配列の３６～４９番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＨＦ２’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができ、
上記重鎖ＦＲ３としては、具体的には、（ＨＦ３）配列番号７で示されるアミノ酸配列の６７～９８番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、配列番号１１で示されるアミノ酸配列の６７～９８番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＨＦ３’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができ、
上記重鎖ＦＲ４としては、具体的には、（ＨＦ４）配列番号７で示されるアミノ酸配列の１０５～１１５番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＨＦ４’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができる。
　上記軽鎖ＦＲ１としては、具体的には、（ＬＦ１）配列番号８で示されるアミノ酸配列の１～２３番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＬＦ１’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができ、
上記軽鎖ＦＲ２としては、具体的には、（ＬＦ２）配列番号８で示されるアミノ酸配列の３５～４９番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＬＦ２’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができ、
上記軽鎖ＦＲ３としては、具体的には、（ＬＦ３）配列番号８で示されるアミノ酸配列の５７～８８番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＬＦ３’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができ、
上記軽鎖ＦＲ４としては、具体的には、（ＬＦ４）配列番号８で示されるアミノ酸配列の９８～１０７番目のアミノ酸残基からなるポリペプチド、又は（ＬＦ４’）かかるポリペプチドと少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを挙げることができる。
　本件ヒトモノクローナル抗体は、ヒト抗体である。かかる「ヒト抗体」としては、例えば、ヒトキメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体等を挙げることができ、ヒト化抗体や完全ヒト抗体を好適に例示することができる。
　本明細書において、「ヒトキメラ抗体」とは、非ヒト動物（例えば、ニワトリ、マウス、ラット、ウシ等の非ヒト哺乳動物）由来の抗体の可変領域と、ヒト由来の抗体の定常領域とを連結した抗体である。ヒトキメラ抗体は、例えば、抗原を非ヒト動物（好ましくは非ヒト哺乳動物）に免疫し、そのマウスモノクローナル抗体の遺伝子から抗原と結合する抗体可変部（可変領域）を切り出して、ヒト骨髄由来の抗体定常部（定常領域）遺伝子と結合し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入して産生させることにより取得することができる（例えば、特開平８－２８０３８７号公報；米国特許第４８１６３９７号公報；米国特許第４８１６５６７号公報；米国特許第５８０７７１５号公報；参照）。
　ヒトキメラ抗体のヒトの定常領域としては、例えば重鎖においては、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、Ｃγ４、Ｃμ、Ｃδ、Ｃα１、Ｃα２、及びＣεを挙げることができ、軽鎖においては、ＣκやＣλを挙げることができる。これらの定常領域のアミノ酸配列や、それをコードする塩基配列は公知である。また、抗体自体の安定性、又は抗体の産生の安定性を改善するために、ヒト由来の抗体定常領域中の１又は複数のアミノ酸を置換、欠失、付加、及び／又は挿入をすることができる。
　本明細書において、「ヒト化抗体」とは、非ヒト動物（例えば、ニワトリ、マウス、ラット、ウシ等の非ヒト哺乳動物）由来の抗体の抗原結合部位（ＣＤＲ）の遺伝子配列をヒト由来の抗体遺伝子に移植（ＣＤＲグラフティング）した抗体であり、その作製方法は、オーバーラップエクステンションＰＣＲ等、公知である（例えば、欧州特許出願公開第２３９４００号明細書、欧州特許出願公開第１２５０２３号明細書、国際公開第９０／０７８６１号、国際公開第９６／０２５７６号）。抗体の可変領域は、通常、４つのフレームワーク領域（framework region:ＦＲ）にはさまれた３つのＣＤＲで構成されている。ＣＤＲは、実質的に、抗体の結合特異性を決定している領域である。ＣＤＲのアミノ酸配列は多様性に富む一方、ＦＲを構成するアミノ酸配列は、異なる結合特異性を有する抗体の間でも、高い相同性を示すことが多い。そのため、一般に、ＣＤＲの移植によって、ある抗体の結合特異性を、他の抗体に移植することができるといわれている。また、ＣＤＲの機能の維持の観点から、非ヒト由来ＣＤＲのヒトＦＲへの移植においては、その非ヒト動物由来のＦＲと相同性の高いヒトＦＲが選択される。すなわち、ＣＤＲ内のアミノ酸は、抗原を認識するばかりでなく、ＣＤＲの近傍にあるＦＲのアミノ酸と配位し、ＣＤＲのループ構造の維持にも関与しているため、移植すべきＣＤＲに隣接しているＦＲのアミノ酸配列と相同性の高いアミノ酸配列からなるヒトＦＲを利用することが好ましい。
　非ヒト動物由来のＦＲと相同性の高い公知のヒトＦＲの検索を、例えば、インターネットで利用可能な抗体に特化した検索システム（http://www.bioinf.org.uk/abysis/）を利用して行うことができる。このようにして得られたヒトＦＲの配列と一致するように、非ヒト由来の抗体のＣＤＲ以外の配列に変異を導入することができる。あるいは、検索によって得られたヒトＦＲのアミノ酸配列をコードする遺伝子（ｃＤＮＡ）が入手可能な場合は、その配列中に非ヒト由来ＣＤＲを導入してもよい。変異の導入等は核酸合成、部位特異的変異誘発などの当該分野で公知の技術を用いて行うことができる。
　このようにして作製されたヒト化抗体の抗原への親和性を定性的又は定量的に測定し、評価することによって、ＣＤＲを介して連結されたときに該ＣＤＲが良好な抗原結合部位を形成するようなヒト由来の抗体のＦＲが好適に選択できる。また必要に応じ、文献「Cancer Res,1993,53,851-856」等に記載の方法に従って、ヒト化抗体のＣＤＲが適切な抗原結合部位を形成するようにＦＲのアミノ酸残基を置換することもでき、さらに当該アミノ酸を置換した変異型抗体の抗原への親和性を測定して評価することによって、所望の性質を有する変異ＦＲ配列を選択することができる。
　本明細書において、「完全ヒト抗体」とは、抗体のすべての配列がヒト由来の配列である抗体を意味する。完全ヒト抗体は、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖抗体の遺伝子を発現するように操作されたトランスジェニックマウスにおいて作製することができる。ヒト抗体を産生するトランスジェニックマウスは、例えば、国際公開第０２／４３４７８号パンフレット、米国特許第６６５７１０３号明細書（Ａｂｇｅｎｉｘ）等に記載の方法に従って、調製することができる。次いで、所望の抗体を産生するトランスジェニックマウス由来のＢ細胞が融合したハイブリドーマ細胞株は、例えば、米国特許第５５６９８２５号明細書；米国特許第５６２５１２６号明細書；米国特許第５６３３４２５号明細書；米国特許第５６６１０１６号明細書；米国特許第５５４５８０６号明細書；文献「Jakobovits,Adv.Drug Del.Rev.31:33-42(1998)」；文献「Green,et al,J.Exp.Med.188:483-95(1998)」に記載の方法に従って作製することができる。
　前述したように、本件ヒトモノクローナル抗体には、抗体の全体からなる抗体の他、抗体の一部分（部分断片）であって、ＨＭＧＢ１タンパク質を特異的に認識する機能的断片も含まれる。かかる機能的断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、可変領域断片（Ｆｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃ（Ｆｖ）２、ダイアボディー、多特異性抗体、及びこれらの重合体等が挙げられる。
　ここで「Ｆａｂ」とは、１つの軽鎖及び重鎖の一部からなる免疫グロブリンの一価の抗原結合断片を意味する。抗体のパパイン消化によって、また、組換え方法によって得ることができる。「Ｆａｂ’」は、抗体のヒンジ領域の１つ又はそれより多いシステインを含めて、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端でのわずかの残基の付加によって、Ｆａｂとは異なる。「Ｆ（ａｂ’）２」とは、両方の軽鎖と両方の重鎖の部分からなる免疫グロブリンの二価の抗原結合断片を意味する。
　「可変領域断片（Ｆｖ）」は、完全な抗原認識及び結合部位を有する最少の抗体断片である。Ｆｖは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が非共有結合により強く連結されたダイマーである。「一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」は、抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、これらの領域は、単一のポリペプチド鎖に存在する。「ｓｃ（Ｆｖ）２」は、２つの重鎖可変領域及び２つの軽鎖可変領域をリンカー等で結合して一本鎖にしたものである。「ダイアボディー」とは、二つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片であり、この断片は、同一ポリペプチド鎖の中に軽鎖可変領域に結合した重鎖可変領域を含み、各領域は別の鎖の相補的領域とペアを形成している。「多特異性抗体」は、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。例えば、二つの重鎖が異なる特異性を持つ二つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の同時発現により調製することができる。
　本件ヒトモノクローナル抗体におけるＨ鎖ＣＤＲ１～３やＬ鎖ＣＤＲ１～３には、配列番号１～６のアミノ酸配列において、望ましい活性（すなわち、ＨＭＧＢ１に対する親和性）を減少させることなく、１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入された修飾体が含まれる。かかるＣＤＲの修飾体を含む本件ヒトモノクローナル抗体は、例えば、ヒトモノクローナル抗体＃１２９の抗体鎖をコードするＤＮＡへの変異導入によって、またはペプチド合成によって作製することができる。抗体のＣＤＲ以外の領域（例えば、ＦＲ、定常領域）におけるアミノ酸の改変は、抗原との親和性への影響が相対的に少ないと考えられるが、現在では、ＣＤＲのアミノ酸を改変して、抗原へのアフィニティーが高められた抗体をスクリーニングする手法が公知である（例えば、文献「PNAS,102:8466-8471(2005)」；文献「Protein Engineering,Design&Selection,21:485-493(2008)」；国際公開第２００２／０５１８７０号；文献「J.Biol.Chem.,280:24880-24887(2005)」；文献「Protein Engineering,Design&Selection,21:345-351(2008)」；文献「MAbs.Mar-Apr;6(2):437-45(2014)」参照）。また、現在では、統合計算化学システム等（例えば、ＭＯＥ［Molecular Operating Environment］［カナダＣＣＧ社製］）を利用することにより、抗原へのアフィニティーが高められた抗体をモデリングすることもできる（例えば、http://www.rsi.co.jp/kagaku/cs/ccg/products/application/protein.html参照）。
　本明細書において、「１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入」における「複数のアミノ酸」とは、好ましくは１０アミノ酸以内、より好ましくは５アミノ酸以内、さらに好ましくは３アミノ酸以内（例えば、２アミノ酸以内、１アミノ酸）を意味する。アミノ酸の置換、欠失、付加、及び挿入としては、保存的な置換が好ましい。かかる「保存的な置換」とは、化学的に同様な側鎖を有する他のアミノ酸残基で置換することを意味する。化学的に同様なアミノ酸側鎖を有するアミノ酸残基のグループは、この技術分野でよく知られている。例えば、酸性アミノ酸（アスパラギン酸及びグルタミン酸）、塩基性アミノ酸（リシン・アルギニン・ヒスチジン）、中性アミノ酸においては、炭化水素鎖を有するアミノ酸（グリシン・アラニン・バリン・ロイシン・イソロイシン・プロリン）、ヒドロキシ基を有するアミノ酸（セリン・トレオニン）、硫黄を含むアミノ酸（システイン・メチオニン）、アミド基を有するアミノ酸（アスパラギン・グルタミン）、イミノ基を持つアミノ酸（プロリン）、芳香族基を有するアミノ酸（フェニルアラニン・チロシン・トリプトファン）に分類することができる。
　本明細書において、所定のアミノ酸配列と「少なくとも８０％以上の配列同一性」とは、好ましくは、少なくとも８５％以上の配列同一性、より好ましくは、少なくとも９０％以上の配列同一性、さらに好ましくは、少なくとも９５％以上（例えば、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、１００％）の配列同一性を意味する。アミノ酸配列の相同性は、ＢＬＡＳＴＰ（アミノ酸レベル）のプログラム（例えば、文献「J.Mol.Biol.,215:403-410,1990」参照）を利用して決定することができる。該プログラムは、アルゴリズムＢＬＡＳＴ（例えば、文献「Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:2264-2268,1990」、文献「Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:5873-5877,1993」参照）に基づいている。ＢＬＡＳＴＰによってアミノ酸配列を解析する場合には、パラメーターは、例えばｓｃｏｒｅ＝５０、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝３とする。また、Ｇａｐｐｅｄ　ＢＬＡＳＴプログラムを用いて、アミノ酸配列を解析する場合は、文献「Nucleic Acids Res.25:3389-3402,1997」に記載
の方法に従って行うことができる。ＢＬＡＳＴとＧａｐｐｅｄ　ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合には、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。これらの解析方法の具体的な手法は公知である。
　本件ヒトモノクローナル抗体には、グリコシル化部位の数や位置を変化させる等の抗体の翻訳後プロセスを改変したものも含まれる。かかる改変体は、抗体のＡＤＣＣ活性（抗体依存性細胞障害活性）を向上させ得る。抗体のグリコシル化とは、典型的には、Ｎ－結合又はＯ－結合である。抗体のグリコシル化は、抗体を発現するために用いる宿主細胞に大きく依存する。グリコシル化パターンの改変は、糖生産に関わる特定の酵素の導入又は欠失等の公知の方法で行うことができる（特開２００８－１１３６６３号公報、米国特許第５０４７３３５号、米国特許第５５１０２６１号、米国特許第５２７８２９９号、国際公開第９９／５４３４２号）。さらに、本件ヒトモノクローナル抗体としては、抗体の安定性を増加させる等の目的で脱アミド化されるアミノ酸や、脱アミド化されるアミノ酸に隣接するアミノ酸を他のアミノ酸に置換することにより、脱アミド化を抑制したものであってもよいし、グルタミン酸を他のアミノ酸へ置換して、抗体の安定性を増加させたものであってもよい。
　本件ヒトモノクローナル抗体は、公知のハイブリドーマ法や、公知の組換えＤＮＡ法によって作製することができる。ハイブリドーマ法としては、代表的には、コーラー及びミルスタインの方法（文献「Nature,256:495(1975)」）が挙げられる。この方法における細胞融合工程に使用される抗体産生細胞は、抗原（ＨＭＧＢ１タンパク質、その部分ペプチド、それらにＦｃタンパク質等が融合してあるタンパク質、またはこれらを発現する細胞等）で免疫された動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、サル、ヤギ等の哺乳動物）の脾臓細胞、リンパ節細胞、末梢血白血球等である。免疫されていない動物から予め単離された上記の細胞又はリンパ球等に対して、抗原を培地中で作用させることによって得られた抗体産生細胞も使用することが可能である。ミエローマ細胞としては公知の種々の細胞株を使用することが可能である。抗体産生細胞及びミエローマ細胞は、それらが融合可能であれば、異なる動物種起源のものでもよいが、好ましくは、同一の動物種起源のものである。ハイブリドーマは、例えば、抗原で免疫されたマウスから得られた脾臓細胞と、マウスミエローマ細胞との間の細胞融合により産生され、その後のスクリーニングにより、ＨＭＧＢ１タンパク質に特異的なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを得ることができる。ＨＭＧＢ１タンパク質に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、ハイブリドーマを培養することにより、また、ハイブリドーマを投与した哺乳動物の腹水から、取得することができる。
　組換えＤＮＡ法は、本件ヒトモノクローナル抗体をコードする抗体遺伝子をハイブリドーマやＢ細胞等からクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主細胞（例えば、ＨＥＫ細胞等の哺乳類細胞株、大腸菌、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞等）に導入し、本件ヒトモノクローナル抗体を組換え抗体として産生させる手法である（例えば、文献「Eur.J.Biochem.192:767-775(1990)」参照）。本件ヒトモノクローナル抗体をコードする抗体遺伝子の発現においては、重鎖又は軽鎖をコードする抗体遺伝子を別々に発現ベクターに組み込んで宿主細胞を形質転換してもよく、重鎖及び軽鎖をコードする抗体遺伝子を単一の発現ベクターに組み込んで宿主細胞を形質転換してもよい（国際公開第９４／１１５２３号公報　参照）。本件ヒトモノクローナル抗体は、上記宿主細胞を培養し、宿主細胞内又は培養液から分離・精製し、実質的に純粋で均一な形態で取得することができる。抗体の分離・精製は、通常のポリペプチドの精製で使用されている方法を使用することができる。トランスジェニック動物作製技術を用いて、抗体遺伝子が組み込まれたトランスジェニック動物（ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ等）を作製すれば、そのトランスジェニック動物のミルクから、本件ヒトモノクローナル抗体遺伝子に由来するヒトモノクローナル抗体を大量に取得することも可能である。
　本明細書において、添加剤としては、薬学的に許容される担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、等張剤、溶解補助剤、栄養剤等の配合成分を例示することができる。かかる薬学的に許容される担体としては、本件予防／治療剤が粉体である場合、例えば、マンニトール、ラクトース、サッカロース、ヒトアルブミン等を挙げることができ、本件予防／治療剤が液体である場合、例えば、生理食塩水、注射用水、リン酸塩緩衝液、水酸化アルミニウム等を挙げることができる。
　本件予防／治療剤の投与対象としては、前頭側頭葉変性症の予防又は治療を必要とする対象（ヒト）であればよく、例えば、前頭側頭葉変性症を発症するリスクが高いと診断された対象や、前頭側頭葉変性症を発症している患者等を挙げることができる。
　本件予防／治療剤の投与方法としては、例えば、注射による投与法（例えば、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与）、口腔粘膜投与、直腸内投与、脳への局所投与（脳室内投与）、経皮投与、経口投与等を挙げることができ、静脈内投与を好適に例示することができる。本件予防／治療剤における本件ヒトモノクローナル抗体の投与量は、投与対象の年齢、体重、性別、健康状態、症状の進行の程度により変動しうるが、通常、成人には体重１ｋｇ当たり１日０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇである。本件予防／治療剤は、前頭側頭葉変性症の予防又は治療に用いられる公知の医薬品と併用してもよい。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。なお、本実施例は、日本政府及び国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関するガイドラインにおける推奨に厳密にしたがって実施された。また、すべての実験は、東京医科歯科大学の遺伝子組換え実験委員会、倫理委員会、及び動物実験委員会により承認されたものである。
１．材料と方法
［抗ヒトＨＭＧＢ１抗体］
　本実施例において、抗ヒトＨＭＧＢ１抗体として、国際特許出願（ＰＣＴ－ＪＰ２０１９－３６９２６［国際公開２０２０／０５９８４７号パンフレット］）の実施例で作製したヒトモノクローナル抗体（ヒト型ＩｇＧ抗体）＃１２９を使用した。ヒトモノクローナル抗体＃１２９のＨ鎖及びＬ鎖のアミノ酸配列を、それぞれ表１及び２に示す。なお、ヒトモノクローナル抗体＃１２９をマウスへ皮下投与し、脳内及び血清中の当該抗体濃度をＥＬＩＳＡ法にて測定した結果、投与した２～８％のヒトモノクローナル抗体＃１２９が、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、脳内に移行していることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表中の下線で示す領域は、Ｈ鎖Ｖ領域（配列番号７）を示す。また、表中の四角で囲った３つの領域は、アミノ末端側から順に、Ｈ鎖ＣＤＲ１（配列番号１）、Ｈ鎖ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＨ鎖ＣＤＲ３（配列番号３）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　表中の下線で示す領域は、Ｌ鎖Ｖ領域（配列番号８）を示す。また、表中の四角で囲った３つの領域は、アミノ末端側から順に、Ｌ鎖ＣＤＲ１（配列番号４）、Ｌ鎖ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＬ鎖ＣＤＲ３（配列番号６）を示す。
［表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）による抗体親和性の解析］
　本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９と、比較対照として国際公開２０１８／０３０４０５号パンフレットに記載のマウスモノクローナル抗体２Ｃ８Ｃとを用いて、ヒトＨＭＧＢ１タンパク質との相互作用を解析した。具体的には、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９、又はマウスモノクローナル抗体２Ｃ８Ｃを固定化したセンサーチップと、アナライトとしてヒトＨＭＧＢ１タンパク質とを用い、表面プラズモン共鳴測定装置（「Biacore T100」；GE healthcare社製）によって経時的に相互作用を測定し、抗体親和性の指標である平衡解離定数（ＫＤ値）を算出した（図１参照）。
［４種類のＦＴＬＤモデルマウスの作製］
　４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス、ＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス、及びＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス）（本明細書において、「４種ＦＴＬＤモデルマウス」ということがある）のうち、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウスについては、文献「Nat. Commun., 2018 9, 433」に記載の方法に従って作製した。
　また、ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウスの作製用ターゲティングベクターを構築した。具体的には、Bacクローン（ＩＤ：ＲＰ２３－１１１Ｇ９又はＲＰ２３－１２４Ｌ１）から増幅した５．４ｋｂのNotI-XhoI断片のＰＣＲ産物を、pBS-DTA のPspOMI-XhoI部位にサブクローニングした。同様に、同じBacクローンから増幅した２．９ｋｂのBamHI-NotI断片を、Neoカセット（loxP-Neo-loxP）を有するpBS-LNL(-)にサブクローニングした。４．５ｋｂの断片（１．６ｋｂのNeoカセット＋２．９ｋｂの断片）をNotl処理により切り出し、Ｔ２６２Ａの変異を有する０．８ｋｂのXhoI-Smal断片を、同じBacクローンからＰＣＲにより増幅し、XhoI及びSmaI処理を行った。かかる０．８ｋｂ及び４．５ｋｂの断片をターゲティングベクターのXhoI-NotI部位にサブクローニングした。NotI処理によりターゲティングベクターを線形化した後、かかる断片をＣ５７ＢＬ／６ＪバックグラウンドのＥＳ細胞にエレクトロポレーションした。LoxP配列を含むＤＮＡ断片を増幅するプライマーセット（プライマー１［５’-ATATGCTCTCACTGTATGGTATTGC-３’；配列番号１１］；及びプライマー２［５’-TCCAGATGAGCTTAGAAGATTAGAA-３’；配列番号１２］）を用いたＰＣＲにより、非トランスジェニック同腹仔からＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウスを選別した。
　また、ＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス作製用ターゲティングベクターを構築した。具体的には、Bacクローン（ＩＤ：ＲＰ２３－１３Ｈ５又はＲＰ２３－２７３Ｅ１８）から増幅した５．７ｋｂのClaI-SalI断片のＰＣＲ産物を、pBS-DTA（ユニーテック社製）のClaI-SalI部位にサブクローニングした。Bacクローンから３．０ｋｂのSacII-NotI断片を増幅してNeoカセット（loxP-Neo-loxP）を有するpBS-LNL(+)にサブクローニングした。SacII-NotI及び４．６ｋｂの断片（１．６ｋｂのNeo カセット＋３．０ｋｂの断片）を、ターゲティングベクターのSacII-ClaI部位にサブクローニングした。LoxP配列を含むＤＮＡ断片を増幅するプライマーセット（プライマー３［５’-TGGATTTTATTTATGTCTGAATGTG-３’；配列番号１３］及びプライマー４［５’-ATAAGCAACTTCACAAGGCATCTTA-３’；配列番号１４］）を用いたＰＣＲにより、非トランスジェニック同腹仔からＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウスを選別した。
　また、ＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス作製用ターゲティングベクターを構築した。具体的には、Bacクローン（ＩＤ：ＲＰ２３－３６４Ｍ１又はＲＰ２３－３３１Ｐ２１）から５．９ｋｂのClaI-SalI断片を増幅し、pBS-TK（ユニーテック社製）のClaI-SalI部位にサブクローニングした。Bacクローンから２．７ｋｂのSacII-NotI断片を増幅し、Neoカセット（loxP-Neo-loxP）を有するpA-LNL(+)にサブクローニングした。４．３ｋｂの断片（１．６ｋｂのNeo カセット＋２．７ｋｂの断片）をターゲティングベクターのSacII-ClaI部位にサブクローニングした。LoxP配列を含むＤＮＡ断片を増幅するプライマーセット（プライマー５［５’-ACAGTTGGGTGTGATAGCAGGTACT-３’；配列番号１５］及びプライマー６［５’-TCGAGAATTACAGGAATGTATCATC-３’；配列番号１６］、を用いたＰＣＲにより、非トランスジェニック同腹仔からＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウスを選別した。
［免疫組織化学染色法］
　各種月齢の４種ＦＴＬＤモデルマウス又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスからそれぞれ脳を摘出し、４％パラホルムアルデヒドを含むＰＢＳ中で１２時間固定処理を行った後、ミクロトーム（大和光機工業社製）を用いて５μｍ厚の脳組織パラフィン切片を作製した。作製した脳組織パラフィン切片を、キシレンを用いて脱パラフィン処理を行い、０．０１Ｍのクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）に浸けて再水和処理を行った後、１２０℃で１５分間加熱処理を行った。その後、０．５％のtriton-X100を含むＰＢＳ中で透過処理を行い、１０％のＦＢＳを含むＰＢＳ中で６０分間、ブロッキング処理を行った。その後、１１種類のタンパク質（ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ、γＨ２ＡＸ、５３ＢＰ１、リン酸化ＴＤＰ４３［Ｓｅｒ４０９／４１０］［ｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３］、ユビキチン、ｐ６２、ＫＤＥＬ、ＭＡＰ２、ＰＳＤ９５、ＶＡＭＰ２、及びリン酸化タウ［Ｓｅｒ２０３（マウス）／Ｓｅｒ２１４（ヒト）］［ｐＳｅｒ２０３－タウ］）を検出する各種１次抗体（表３参照）を用いた抗体反応を、４℃で１２時間行った。ＰＢＳで３回洗浄後、各種１次抗体に対する２次抗体（表３参照）を用いた抗体反応を、室温で１時間行い、ＰＢＳで３回洗浄後、０．２μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（4',6-diamidino-2-phenylindole）を含むＰＢＳ中で、細胞核を染色し、共焦点顕微鏡（FV1200IX83、Olympus社製）を用い、上記１１種類のタンパク質由来の蛍光画像と、細胞核由来の蛍光画像を取得した。その後、ＤＡＰＩ蛍光画像及びｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ蛍光画像を基に、１４３μｍ×１４３μｍの領域当たりのｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ陽性の細胞数（個）を算出した（図２－１及び図９参照）。また、ＤＡＰＩ蛍光画像、ＫＤＥＬ蛍光画像、及びＭＡＰ２蛍光画像を基に、成熟ニューロンのマーカーであるＭＡＰ２陽性細胞について、ＫＤＥＬシグナル領域を測定した（図１０参照）。また、ＤＡＰＩ蛍光画像、γＨ２ＡＸ蛍光画像、及びＭＡＰ２蛍光画像を基に、ＭＡＰ２陽性細胞について、γＨ２ＡＸシグナル領域を測定した（図１１参照）。また、ＤＡＰＩ蛍光画像、５３ＢＰ１蛍光画像、及びＭＡＰ２蛍光画像を基に、ＭＡＰ２陽性細胞について、５３ＢＰ１シグナル領域を測定した（図１２参照）。また、ＤＡＰＩ蛍光画像、ｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３蛍光画像、及びユビキチン蛍光画像を基に、ユビキチン陽性封入体におけるｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３シグナル領域を測定した（図１３参照）。また、ＤＡＰＩ蛍光画像及びｐ６２蛍光画像を基に、封入体におけるｐ６２シグナル領域を測定した（図１４参照）。また、ＤＡＰＩ蛍光画像、ＶＡＭＰ２蛍光蛍光画像、及びＰＳＤ９５蛍光画像を基に、ＶＡＭＰ２シグナルと、ＰＳＤ９５シグナルとが共局在する細胞の割合を測定した（図１５参照）。また、ＤＡＰＩ蛍光画像、ｐＳｅｒ２０３－タウ蛍光画像、及びＰＳＤ９５蛍光画像を基に、ｐＳｅｒ２０３－タウシグナルと、ＰＳＤ９５シグナルとが共局在する細胞の割合を測定した（図１６参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［ニッスル染色法］
　上記［免疫組織化学染色法］の項目において、脱パラフィン処理及び再水和処理を行った脳組織パラフィン切片を、脱イオン水で洗浄した後、クレシルバイオレット液（０．１％のクレシルバイオレット及び５滴の１０％の酢酸溶液を含む３００ｍＬの液）中に、３７℃で１５分間浸けた。その後、エタノール液で脱水処理し、キシレンで透明処理を行った後、電子顕微鏡（H-7100、日立ハイテク社製）を用いて、ネクローシスした脳組織画像を取得した（図２－２参照）。
［抗ヒトＨＭＧＢ１抗体の投与］
　４種ＦＴＬＤモデルマウス及びそのバックグラウンドマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）に対して、表４に示す投与期間、月に１回の頻度で、体重３０ｇ当たり６μｇのヒトモノクローナル抗体＃１２９又は対照ヒトＩｇＧ（#12000C、Thermo Fisher Scientific社製）を尾静脈内投与した（図３）。各ＦＴＬＤモデルマウスにおける、抗体の投与開始時期は、モーリスの水迷路試験により発症が確認された月齢である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［認知機能試験］
　表４に示す各試験期間又は試験日に、４種ＦＴＬＤモデルマウスに対して、３種類の認知機能試験（モーリスの水迷路試験、Ｙ－迷路試験、及び恐怖条件付け試験）を、文献「Hum Mol Genet 24, 540-558 (2015).」や文献「Mol. Psychiatry 20, 459-471 (2015).」に記載の方法に従って行った。具体的には、モーリスの水迷路試験においては、マウスに５日間、１日１回モーリスの水迷路試験を４回（６０秒）受けさせ、プラットフォームにたどり着くまでの平均時間（latency）（図３の縦軸）を測定した。また、Ｙ－迷路試験においては、それぞれのアームの間の角度が等しい３つの同一のアームからなるＹ-迷路（小原医科産業社製）を使用した。１つのアームの端にマウスを置き、８分間の間迷路中を自由に行動させ、１つのアームから別のアームへ移動した回数の合計で、前のアームとは異なる新しいアームに進入した回数を割ることにより、自発的変化の割合を算出した（変化率［Alternation Rate］として表示；図４～７の縦軸）。恐怖条件付け試験においては、条件付け（６５ｄＢのホワイトノイズ、３０秒＋フットショック、０．４ｍＡ、２秒）を受けた２４時間後に、フットショックなしに同じチャンバー内において、すくみ反応を測定した（全すくみ割合［Total Freeze percent］として表示；図８の縦軸）。
［ウェスタンブロット法］
　各種月齢の４種ＦＴＬＤモデルマウス又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの大脳皮質組織を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（#539134、Calbiochem社製、希釈倍率１：１００）を含む溶解バッファー（１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ［ｐＨ７．５］、２％のＳＤＳ）の存在下で、４℃で１時間溶解処理を行った。遠心分離（１２，０００ｇ×１０分間）後、上清を回収し、同量のサンプルバッファー（６２．５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ６．８、２％［ｗ／ｖ］のＳＤＳ、２．５％［ｖ／ｖ］の２－メルカプトエタノール、５％［ｖ／ｖ］のグリセロール、及び０．００２５％［ｗ／ｖ］のブロモフェノールブルー）を添加した後、ＢＣＡ法（Pierce BCA protein assay kit、Thermo Scientific社製）を用いて試料中のタンパク質量を均一化（equalize）した。その後、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによりタンパク質試料を分離した後、セミドライ法によりＰＶＤＦ（Poly Vinylidene Di-Fluoride）メンブレン（Immobilon-P［Millipore社製］）に転写し、５％のスキムミルクを含むＴＢＳＴ（１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）液中でブロッキング処理した後、０．１％のスキムミルク又はCan Get Signal溶液（東洋紡、大阪、日本）を含むＴＢＳＴ液中で、１３種類のタンパク質（リン酸化ＰＫＣα［Ｓｅｒ３１９］［ｐＳｅｒ３１９－ＰＫＣα］、リン酸化ＰＫＣγ［Ｔｈｒ６５５］［ｐＴｈｒ６５５－ＰＫＣγ］、リン酸化ＰＫＣδ［Ｓｅｒ６４３］［ｐＳｅｒ６４３－ＰＫＣδ］、リン酸化ＰＫＣε［Ｓｅｒ７２９］［ｐＳｅｒ７２９－ＰＫＣε］、リン酸化タウ［Ｓｅｒ２０３（マウス）／Ｓｅｒ２１４（ヒト）］［ｐＳｅｒ２０３－タウ］、ＰＳＤ９５、ＶＡＭＰ２、γＨ２ＡＸ、５３ＢＰ１、リン酸化ＴＤＰ４３［Ｓｅｒ４０９／４１０］［ｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３］、ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ、リン酸化Ｋｕ７０［Ｓｅｒ７７／Ｓｅｒ７８］［ｐＳｅｒ７７－Ｋｕ７０］、及びβ‐アクチン）を検出する各種１次抗体（表５参照）を用いた抗体反応を、４℃で１２時間行った。メンブレンをＴＢＳＴ液で３回洗浄した後、各種１次抗体に対する２次抗体（表５参照）を用いた抗体反応を、室温で１時間行った。その後、ECL Prime ウェスタンブロッティング検出試薬（RPN2232、GE healthcare社製）及びルミネセンスメージアナライザー（ImageQuantLAS 500、GE healthcare社製）を用いて、上記１３種類のタンパク質を検出した（図１７参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
２．結果
［表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）による抗体親和性の解析］
　マウスモノクローナル抗体２Ｃ８ＣのＫＤは、１．９５×１０－９Ｍであったのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９のＫＤは、３．７９×１０－１１Ｍであった。マウスモノクローナル抗体２Ｃ８ＣのＫＤの他、一般的な抗体医薬のＫＤも１０－９Ｍ～１０－１０Ｍの範囲内であることを考慮すると、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９は、ヒトＨＭＧＢ１に対する親和性が極めて高い抗体であることを示している。
［免疫組織化学染色法］
　ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳが、アルツハイマー病発症前の早い段階から生じていることや、ニューロンのネクローシスにより細胞内から漏出したＨＭＧＢ１が、ＭＡＲＣＫＳのリン酸化を誘導し、神経突起の変性を誘導する（文献「SCIENTIFIC REPORT, 2016 Aug 25;6:31895」参照）。そこで、ＦＴＬＤの発症初期の段階でも、ＭＡＲＣＫＳのリン酸化やニューロンのネクローシスが生じているかどうかを、１～１２か月齢の４種ＦＴＬＤモデルマウスを用いて解析した。
　その結果、１か月齢、３か月齢、６か月齢、及び１２か月齢の４種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス、ＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス、ＣＨＭＰ２ＢＱ１６５Ｘ－ＫＩマウス、及びＴＤＰ４３Ｎ２６７Ｓ－ＫＩマウス）の大脳皮質において、ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ由来のシグナルが高いレベルで検出され、かつ、ゲノムＤＮＡ由来のＤＡＰＩシグナルが減退した細胞が認められた（図２－１参照）。また、１か月齢の２種類のＦＴＬＤモデルマウス（ＶＣＰＴ２６２Ａ－ＫＩマウス及びＰＧＲＮＲ５０４Ｘ－ＫＩマウス）の大脳皮質において、ネクローシスの特徴である小胞体（ＥＲ）の拡張が認められた（図２－２参照）。
　これらの結果は、ＦＴＬＤの発症初期の段階から、ネクローシスが生じていることを示している。
［ＦＴＬＤモデルマウスの症状に対するヒトモノクローナル抗体＃１２９の治療効果：認知機能試験］
　次に、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を、４種ＦＴＬＤモデルマウスに投与したとき、ＦＴＬＤの症状が改善するかどうかを、３種類の認知機能試験（モーリスの水迷路試験、Ｙ－迷路試験、及び恐怖条件付け試験）を用いて解析した。まず、モーリスの水迷路試験において、４種ＦＴＬＤモデルマウス（図３中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）は、正常マウスであるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図３中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）と比べ、月齢の進行とともに、プラットフォームにたどり着くまでの時間が延長することが確認された（図３参照）。一方、対照ヒトＩｇＧを４種ＦＴＬＤモデルマウスに投与した場合（図３中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）、プラットフォームにたどり着くまでの時間の延長に変化は認められなかったのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスに投与した場合（図３中の「ＫＩ　Ａｂ」）、ＦＴＬＤの変異遺伝子の種類に関わらず、いずれのＦＴＬＤモデルマウスにおいても、ＦＴＬＤ発症初期から、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと同程度まで、プラットフォームにたどり着くまでの時間の延長が有意に抑制（短縮）されることが示された（図３参照）。
　この結果は、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９が、ＦＴＬＤによる認知機能の低下を予防・改善する効果を有することを示している。かかる同様の効果は、Ｙ－迷路試験（図４～７参照）や、恐怖条件付け試験（図８参照）を行った場合にも確認された。
［ＦＴＬＤモデルマウスの症状に対するヒトモノクローナル抗体＃１２９の治療効果：免疫組織化学染色法］
　次に、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９によるＦＴＬＤの認知機能改善効果について、免疫組織化学染色法を用いて解析した。まず、４種ＦＴＬＤモデルマウス（図３中の「ＫＩ　ｎ．ｔ．」）は、正常マウスであるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図３中の「Ｂ６　ｎ．ｔ．」）と比べ、大脳皮質におけるネクローシスマーカー（ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ）陽性細胞の割合が増加するとともに（図９参照）、ＥＲマーカー（ＫＤＥＬ）由来のシグナル領域が増大した（図１０参照）。一方、対照ヒトＩｇＧを４種ＦＴＬＤモデルマウスに投与した場合（図９及び１０中の「ＫＩ　ＩｇＧ」）、かかるｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ陽性細胞の割合の増加や、ＫＤＥＬ由来のシグナル領域の増加に変化は認められなかったのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスに投与した場合（図９及び１０中の「ＫＩ　Ａｂ」）、かかるｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ陽性細胞の割合の増加や、ＫＤＥＬ由来のシグナル領域の増加は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと同程度まで、有意に抑制されることが示された（図９及び１０参照）。
　この結果は、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９が、大脳皮質においてＦＴＬＤによって生じるネクローシスやＥＲの拡張を予防・改善する効果を有することを示している。
　また、４種ＦＴＬＤモデルマウスは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、大脳皮質におけるＤＮＡ損傷マーカー（γＨ２ＡＸ及び５３ＢＰ１）由来のシグナル領域が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９の投与により、かかるγＨ２ＡＸ及び５３ＢＰ１由来シグナル領域の増加が、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと同程度まで、有意に抑制されることが示された（図１１及び１２参照）。
　この結果は、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９が、大脳皮質においてＦＴＬＤによって生じるＤＮＡ損傷を予防・改善する効果を有することを示している。
　また、４種ＦＴＬＤモデルマウスは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、大脳皮質におけるタンパク質凝集マーカー（ｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３及びｐ６２）由来のシグナル領域が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９の投与により、かかるｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３及びｐ６２由来シグナル領域の増加が有意に抑制されることが示された（図１３及び１４参照）。
　この結果は、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９が、大脳皮質においてＦＴＬＤによって生じるタンパク質凝集を予防・改善する効果を有することを示している。
　また、本発明者らは、リン酸化プロテオームの解析学により、ＶＡＭＰ２とＰＳＤ９５との共局在や、ｐＳｅｒ２０３－タウとＰＳＤ９５との共局在を指標として、シナプス障害を予想した。そこで、これらの共局在を指標に、シナプス障害を解析した結果、４種ＦＴＬＤモデルマウスは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、大脳皮質におけるＶＡＭＰ２とＰＳＤ９５との共局在が減少したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９の投与により、かかる減少が有意に抑制されることが示された（図１５参照）。また、４種ＦＴＬＤモデルマウスの大脳皮質は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、大脳皮質におけるｐＳｅｒ２０３－タウとＰＳＤ９５との共局在が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９の投与により、かかる増加が有意に抑制されることが示された（図１６参照）。
　この結果は、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９が、大脳皮質においてＦＴＬＤによって生じるシナプス損傷を予防・改善する効果を有することを示している。
［ＦＴＬＤモデルマウスの症状に対するヒトモノクローナル抗体＃１２９の治療効果：ウェスタンブロット法］
　免疫組織化学染色法を用いた解析結果を裏付けるために、ウェスタンブロット法による解析を行った。まず、ＡＤ－ＦＴＬＤのコアシグナルに関与する４種類のタンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ３１９－ＰＫＣα、ｐＴｈｒ６５５－ＰＫＣγ、ｐＳｅｒ６４３－ＰＫＣδ、及びｐＳｅｒ７２９－ＰＫＣε）レベルを解析した結果、コアノード選択の厳しい閾値（中心性＞２ＳＤ）で動的ネットワーク解析により予測された２種類のリン酸化レベル（ｐＳｅｒ３１９－ＰＫＣα及びｐＳｅｒ６４３－ＰＫＣδ）は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、４種ＦＴＬＤモデルマウスの方が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスへ投与することにより、かかるｐＳｅｒ３１９－ＰＫＣα及びｐＳｅｒ６４３－ＰＫＣδレベルの増加が抑制されることが示された（図１７のレーン（１）及び（３）参照）。一方、コアノード選択が相対的に緩い条件（中心性＞０）で動的ネットワーク解析により予測された２種類のリン酸化レベル（ｐＴｈｒ６５５－ＰＫＣγ及びｐＳｅｒ７２９－ＰＫＣε）は、上記４種類のＦＴＬＤモデルマウスとＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスとの間で変化は認められなかった（図１７のレーン（２）及び（４）参照）。
　また、シナプスの不安定性関連タンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ２０３－タウ）は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、４種ＦＴＬＤモデルマウスの方が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスへ投与することにより、かかるｐＳｅｒ２０３－タウレベルの増加が抑制されることが示された（図１７のレーン（５）参照）。また、シナプス関連タンパク質（ＰＳＤ９５及びＶＡＭＰ２）の発現レベルは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、４種ＦＴＬＤモデルマウスの方が減少したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスへ投与することにより、かかるＰＳＤ９５及びＶＡＭＰ２の発現レベルの低下が抑制されることが示された（図１７のレーン（６）及び（７）参照）。
　また、ＤＮＡダメージ関連タンパク質（γＨ２ＡＸ及び５３ＢＰ１）の発現レベルは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、４種ＦＴＬＤモデルマウスの方が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスへ投与することにより、かかるγＨ２ＡＸ及び５３ＢＰ１の発現レベルの増加が抑制されることが示された（図１７のレーン（８）及び（９）参照）。
　また、細胞死関連タンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳ）レベルは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、４種ＦＴＬＤモデルマウスの方が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスへ投与することにより、かかるｐＳｅｒ４６－ＭＡＲＣＫＳレベルの増加が抑制されることが示された（図１７のレーン（１０）参照）。
　また、ＤＮＡ修復関連タンパク質のリン酸化（ｐＳｅｒ７７－Ｋｕ７０）レベルは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、４種ＦＴＬＤモデルマウスの方が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスへ投与することにより、かかるｐＳｅｒ７７－Ｋｕ７０レベルの増加が抑制されることが示された（図１７のレーン（１１）参照）。
　また、タンパク質凝集マーカー（ｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３）のレベルは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと比べ、４種ＦＴＬＤモデルマウスの方が増加したのに対して、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を４種ＦＴＬＤモデルマウスへ投与することにより、かかるｐＳｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３レベルの増加が抑制されることが示された（図１７のレーン（１２）参照）。
　以上の結果は、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９が、ＦＴＬＤにより、壊死ニューロンから放出される細胞外ＨＭＧＢ１により誘発される二次的なニューロンの損傷や神経突起の損傷を予防・改善する効果を有することを示している。
［本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９の副作用］
　さらに、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９の副作用について調べた。図３～８の認知機能試験の終了後、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９を投与した４種ＦＴＬＤモデルマウスやＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスから肺、肝臓、腎臓、腸、脾臓、骨格筋、心臓及び皮膚を切開し、病理学的検査に行った。
　その結果、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９の投与による異常な所見（例えば、明白な炎症、細胞死、腫瘍）は、いずれの組織においても認められなかった。このことは、本発明のヒトモノクローナル抗体＃１２９は、顕著な副作用を伴うことなく、ＦＴＬＤモデルマウスにおける症状を予防・改善し得ることを示している。
　本発明はＦＴＬＤの予防及び／又は治療に資するものである。

Claims (4)

  1. 　ヒトＨＭＧＢ１に特異的に結合し、かつ、
    配列番号１に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１；配列番号２に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ２；及び配列番号３に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ３；と、
    配列番号４に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号６に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び／又は挿入されているアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ３；とを含む
    ヒトモノクローナル抗体を含む、前頭側頭葉変性症の予防剤又は治療剤。
  2. 　ヒトモノクローナル抗体が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と、配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む、請求項１に記載の予防剤又は治療剤。
  3. 　ヒトモノクローナル抗体が、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む、請求項１又は２に記載の予防剤又は治療剤。
  4. 　静脈内投与される、請求項１～３のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。

     
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