CN110392698B - 抗lag3抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗LAG3抗体,生成这些分子的方法和使用它们的方法。
Description
发明领域
本发明涉及抗LAG3抗体,生成这些分子的方法和使用它们的方法。
发明背景
淋巴细胞活化基因-3(LAG3或CD223)最初是在一项设计用于选择性分离在IL-2依赖性NK细胞系中表达的分子的实验中发现的(Triebel F et al., Cancer Lett.235(2006)147-153)。LAG-3是一种独特的跨膜蛋白,与具有四个细胞外免疫球蛋白超家族样域(D1-D4)的CD4具有结构同源性。远膜IgG域含有在其它IgG超家族蛋白中没有找到的较短的氨基酸序列,所谓的外环。胞内域含有LAG-3对T细胞功能发挥负面影响所需要的独特的氨基酸序列 (KIEELE)。LAG-3能在连接肽(CP)处受到金属蛋白酶切割以生成在血清中可检测的可溶形式。像CD4一样,LAG3蛋白结合MHC II类分子,然而以更高的亲和力且在与CD4不同的位点(Huard et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94 (1997)5744-5749)。LAG3由T细胞,B细胞,NK细胞和类淋巴母细胞树突细胞 (pDC)表达且在T细胞活化后上调。它调控T细胞功能以及T细胞稳态。无反应性或展示受损的功能的常规T细胞子集表达LAG3。LAG3+T细胞在肿瘤部位和在慢性病毒感染期间富集(Sierro et al.,Expert Opin.Ther.Targets 15(2011)91-101)。已经显示LAG3在CD8 T细胞耗竭中发挥作用(Blackburn et al., NatureImmunol.10(2009)29-37)。如此,需要拮抗LAG3的活性且可用于生成和恢复针对肿瘤的免疫应答的抗体。
针对LAG3的单克隆抗体已有描述,例如在WO 2004/078928中,其中请求保护包含特异性结合CD223的抗体的组合物和抗癌疫苗。WO 2010/019570 公开结合LAG3的人抗体,例如抗体25F7和26H10。US 2011/070238涉及在治疗或预防器官移植物排斥和自身免疫性疾病中有用的细胞毒性抗LAG3抗体。WO 2014/008218描述具有与抗体25F7相比经过优化的功能性特性(即减少的脱酰胺位点)的LAG3抗体。而且,LAG3抗体公开于WO 2015/138920(例如BAP050),WO 2014/140180,WO 2015/116539,WO 2016/028672,WO 2016/126858,WO2016/200782和WO 2017/015560。
发明概述
本发明提供抗LAG3抗体及使用它们的方法。
本发明提供一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
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C)(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:18 的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ IDNO:22的氨基酸序列的HVR-L3；或
D)(a)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:26 的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列的HVR-L3；或
E)(a)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:34 的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
本发明进一步提供一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
A)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含 SEQID NO:2的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2和(iii) 包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3；或
B)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含 SEQID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:11 的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2 和(iii)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3；或
C)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQID NO:18的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:20 的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的 HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3；或
D)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQID NO:26的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO: 27的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:28 的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列的 HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3；或
E)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQID NO:34的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO: 35的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:36 的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列的 HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
本发明进一步提供一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
i)SEQ ID NO:7的VH序列和SEQ ID NO:8的VL序列；
ii)SEQ ID NO:15的VH序列和SEQ ID NO:16的VL序列；
iii)SEQ ID NO:23的VH序列和SEQ ID NO:24的VL序列；
iv)SEQ ID NO:31的VH序列和SEQ ID NO:32的VL序列；或
v)SEQ ID NO:39的VH序列和SEQ ID NO:40的VL序列。
本发明进一步提供分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体:
i)与包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL的抗LAG3抗体竞争结合LAG3,和/或
ii)结合人和食蟹猴LAG3；和/或
iii)抑制结合在人A375肿瘤细胞上表达的MHC-II；和/或
iv)在混合淋巴细胞反应(mMLR)测定法中增强粒酶B或IL-2释放。
在一个实施方案中,依照本发明的抗LAG3抗体是单克隆抗体。
在一个实施方案中,依照本发明的抗LAG3抗体是人,人源化,或嵌合抗体。
在一个实施方案中,依照本发明的抗LAG3抗体是结合LAG3的抗体片段。
在一个实施方案中,依照本发明的抗LAG3抗体是Fab片段。
本发明提供一种分离的核酸,其编码依照前述权利要求任一项的抗体。
本发明提供一种宿主细胞,其包含此类核酸。
本发明提供一种生成抗体的方法,其包括培养该宿主细胞,使得该抗体生成。
本发明提供此类生成抗体的方法,其进一步包括自该宿主细胞回收该抗体。
本发明提供一种药学配制剂,其包含本文中描述的抗体和药学可接受载剂。
本发明提供本文中描述的抗体,其用作药物。
本发明提供本文中描述的抗体,其用于治疗癌症。
本发明提供本文中描述的抗体在制造药物中的用途。在一个实施方案中, 该药物用于治疗癌症,用于治疗免疫相关疾病诸如肿瘤免疫或延迟其进展, 或用于刺激免疫应答或功能,诸如T细胞活性。
本发明提供一种治疗具有癌症的个体的方法,其包括对该个体施用有效量的本文中描述的抗体。
本发明的抗体显示有价值的特性,诱导人CD4 T细胞的粒酶B释放, IFN-γ释放和IL-2分泌,而且因此能或是单独或是与PD1抑制剂组合刺激经由 T细胞的免疫应答(增强的肿瘤-抗原特异性T细胞效应器功能)。
附图简述
图1A 和图 1B :抗LAG-3抗体对与同种异基因成熟树突细胞共培养的人CD4 T细胞的细胞毒性粒酶B释放和IL-2分泌的影响。
图1A:粒酶B分泌
图1B:IL-2分泌
图2:抗LAG-3抗体对与B细胞-类淋巴母细胞细胞系(ARH77)共培养的人CD4 T细胞的细胞毒性粒酶B释放的影响。
图3A 和图 3B :抗LAG-3抗体对与经照射的同种异基因PBMC共培养的人CD4 T细胞的粒酶B和IFN-γ释放的Treg遏制的影响。
图3A:粒酶B释放
图3B:IFN-γ释放
发明详述
出于本文中的目的,“受体人框架”指包含自人免疫球蛋白框架或如下文定义的人共有框架衍生的轻链可变域(VL)框架或重链可变域(VH)框架的氨基酸序列的框架。自人免疫球蛋白框架或人共有框架“衍生”的受体人框架可以包含其相同的氨基酸序列,或者它可以含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中,氨基酸变化的数目是10或更少,9或更少,8或更少,7或更少,6或更少, 5或更少,4或更少,3或更少,或2或更少。在一些实施方案中,VL受体人框架与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列上相同。
“亲和力”指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原) 之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有指示,如本文中使用的,“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如抗体和抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以用解离常数(Kd)来表述。亲和力可以通过本领域知道的常用方法来测量,包括本文中所描述的方法。下文描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和例示性的实施方案。
“亲和力成熟的”抗体指在一个或多个高变区(HVR)中具有一处或多处改变的抗体,与不拥有此类改变的亲本抗体相比,此类改变导致该抗体对抗原的亲和力改善。
如本文中使用的,术语“LAG3”指来自任何脊椎动物来源(包括哺乳动物, 诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠))的任何天然LAG3,除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的LAG3以及LAG3因细胞中的加工所致的任何形式。该术语还涵盖LAG3的天然存在变体,例如剪接变体或等位变体。在一个优选实施方案中,术语“LAG3”指人LAG3。一种例示性加工后(无信号序列)LAG3的氨基酸序列在SEQ ID NO:54中显示。一种例示性胞外域 (ECD)LAG3的氨基酸序列在SEQ ID NO:55中显示。
术语“抗LAG3抗体”和“结合LAG3的抗体”指能够以足够亲和力结合 LAG3,使得该抗体可作为诊断剂和/或治疗剂用于靶向LAG3的抗体。在一个实施方案中,根据例如通过放射免疫测定法(RIA)的测量,抗LAG3抗体结合无关的,非LAG3的蛋白质的程度小于该抗体对LAG3的结合的约10％。在某些实施方案中,结合LAG3的抗体具有≤1μM,≤100nM,≤10nM,≤1nM,≤ 0.1nM,≤0.01nM,或≤0.001nM(例如10-8M或更少,例如10-8M到10-13M, 例如10-9M到10-13M)的解离常数(Kd)。在某些实施方案中,抗LAG3抗体结合在来自不同物种的LAG3中保守的LAG3表位。在一个优选实施方案中,“抗 LAG3抗体”,“特异性结合人LAG3的抗体”,和“结合人LAG3的抗体”指以KD值为1.0x 10-8mol/l或更低的,在一个实施方案中,KD值为1.0x10-9mol/l或更低,在一个实施方案中,KD值为1.0x 10-9mol/l至1.0x 10-13mol/l的结合亲和力特异性结合人LAG3抗原或其胞外域(ECD)的抗体。在此语境中,结合亲和力是用标准结合测定法,诸如表面等离振子共振技术(
GE-Healthcare Uppsala,Sweden)测定的,例如使用LAG3胞外域。
本文中的术语“抗体”以最广义使用,并且涵盖各种抗体结构,包括但不限于单克隆抗体,多克隆抗体,多特异性抗体(例如双特异性抗体),和抗体片段,只要它们展现出期望的抗原结合活性。
“抗体片段”指与完整抗体不同的分子,其包含完整抗体中结合完整抗体结合的抗原的部分。抗体片段的例子包括但不限于Fv,Fab,Fab’,Fab’-SH, F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“表位”表示抗原(或是蛋白质性质的或是非蛋白质性质的)上受到抗 LAG3抗体结合的位点。表位可以自连续氨基酸串(线性表位)形成或包含非连续氨基酸(构象表位),例如因抗原的折叠(即通过蛋白质性质的抗原的三级折叠)而变成空间接近。线性表位典型地在蛋白质性质的抗原暴露于变性剂之后仍然受到抗LAG3抗体结合,而构象表位典型地在用变性剂处理之后遭到破坏。表位包含处于独特空间构象的至少3,至少4,至少5,至少6,至少7,或 8-10个氨基酸。
筛选结合特定表位的抗体(即那些结合相同表位的)可以使用本领域例行方法来进行,诸如例如但不限于丙氨酸扫描,肽印迹(见Meth.Mol.Biol.248 (2004)443-463),肽切割分析,表位切除,表位提取,抗原的化学修饰(见Prot. Sci.9(2000)487-496),和交叉阻断(见“Antibodies,”Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold SpringHarb.,NY))。
基于抗原结构的抗体概况分析(ASAP)(也称作修饰辅助概况分析(MAP)) 容许将一群特异性结合LAG3的单克隆抗体分仓,其基于来自该群的每一种抗体对化学或酶促修饰的抗原表面的结合概况(见例如US 2004/0101920)。每个仓中的抗体结合相同表位,其可以是与另一个仓所代表的表位截然不同或部分交叠的独特表位。
还可以使用竞争性结合来容易地鉴定抗体是否与参照抗LAG3抗体结合相同LAG3表位或竞争结合。例如,与参照抗LAG3抗体“结合相同表位的抗体”指在竞争测定法中将参照抗LAG3抗体对其抗原的结合阻断50％或更多的抗体,且相反,参照抗体在竞争测定法中将该抗体对其抗原的结合阻断 50％或更多。还例如,为了测定抗体是否与参照抗LAG3抗体结合相同表位, 在饱和条件下容许参照抗体结合LAG3。在去除过量的参照抗LAG3抗体后,评估所讨论的抗LAG3抗体结合LAG3的能力。如果抗LAG3抗体能够在参照抗LAG3抗体的饱和结合之后结合LAG3,那么可以得出结论,所讨论的抗 LAG3抗体与参照抗LAG3抗体结合不同表位。但是,如果所讨论的抗LAG3 抗体在参照抗LAG3抗体的饱和结合之后不能够结合LAG3,那么所讨论的抗LAG3抗体可结合与参照抗LAG3抗体所结合的表位相同的表位。为了确认所讨论的抗体是否结合相同表位或仅仅受到空间原因阻碍结合,可以使用例行实验(例如肽突变和使用ELISA的,RIA,表面等离振子共振,流式细胞术或本领域可得的任何其它定量或定性抗体结合测定法的结合分析)。这种测定法应当以两种设置进行,即两种抗体均作为饱和抗体。如果在两种设置中, 均只有第一(饱和)抗体能够结合LAG3,那么可以得出结论,所讨论的抗 LAG3抗体和参照抗LAG3抗体竞争结合LAG3。
在一些实施方案中,如果过量1,5,10,20或100倍的一种抗体将另一种的结合抑制至少50％,至少75％,至少90％或甚至99％或更多,如在竞争性结合测定法(见例如Junghans et al.,Cancer Res.50(1990)1495-1502)中测量的,那么认为两种抗体结合相同或交叠表位。
在一些实施方案中,如果抗原中降低或消除一种抗体的结合的氨基酸突变本质上均也降低或消除另一种的结合,那么认为两种抗体结合相同表位。如果降低或消除一种抗体的结合的氨基酸突变只有一个子集降低或消除另一种的结合,那么认为两种抗体具有“交叠表位”。
术语“嵌合”抗体指其中的重和/或轻链的一部分自特定的来源或物种衍生,而重和/或轻链的剩余部分自不同来源或物种衍生的抗体。
抗体的“类”指其重链拥有的恒定域或恒定区的类型。抗体有5大类:IgA, IgD,IgE,IgG,和IgM,并且这些中的几种可以进一步分成亚类(同种型),例如IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA1,和IgA2。在某些实施方案中,抗体是IgG4同种型的,具有铰链区中的S228P突变以改善IgG4抗体的稳定性。与不同类免疫球蛋白对应的重链恒定域分别称作α,δ,ε,γ,和μ。
在用于本文时,术语“细胞毒剂”指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒剂包括但不限于:放射性同位素(例如At211,I131, I125,Y90,Re186,Re188,Sm153,Bi212,P32,Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如甲氨蝶呤(methotrexate),阿霉素(adriamicin),长春花生物碱类 (vinca alkaloids)(长春新碱(vincristine),长春碱(vinblastine),依托泊苷 (etoposide)),多柔比星(doxorubicin),美法仑(melphalan),丝裂霉素 (mitomycin)C,苯丁酸氮芥(chlorambucil),柔红霉素(daunorubicin)或其它嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段,诸如溶核酶；抗生素；毒素,诸如小分子毒素或者细菌,真菌,植物或动物起源的酶活性毒素,包括其片段和/或变体；和下文公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。
“效应器功能”指那些可归于抗体Fc区且随抗体同种型而变化的生物学活性。抗体效应器功能的例子包括:C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)； Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)下调；和B细胞活化。
药剂(例如药学配制剂)的“有效量”指在必需的剂量和时段上有效实现期望的治疗或预防结果的量。
本文中的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链中至少含有恒定区一部分的C端区。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施方案中,人IgG重链Fc区自Cys226,或自Pro230延伸至重链的羧基端。然而,Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。在一个实施方案中,如本文中描述的抗 LAG3抗体是IgG1同种型的且包含SEQ ID NO:51或SEQID NO:52的恒定重链域。在一个实施方案中,它另外包含C端赖氨酸(Lys447)。在一个实施方案中,如本文中描述的抗LAG3抗体是IgG4同种型的且包含SEQ ID NO:53的恒定重链域。在一个实施方案中,它另外包含C端赖氨酸(Lys447)。除非本文中另有规定,Fc区或恒定区中的氨基酸残基的编号方式依照EU编号系统,又称作EU索引,如记载于Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda, MD,1991。
“框架”或“FR”指除高变区(HVR)残基外的可变域残基。一般地,可变域的FR由4个FR域组成:FR1,FR2,FR3,和FR4。因而,HVR和FR序列在VH(或 VL)中一般以如下的顺序出现:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”,“完整抗体”,和“全抗体”在本文中可互换使用,指与天然抗体结构具有基本上类似的结构或者具有含有如本文中所限定的Fc区的重链的抗体。
术语“宿主细胞”,“宿主细胞系”,和“宿主细胞培养物”可互换使用,并且指已经导入外源核酸的细胞,包括此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“经转化的细胞”,其包括原代的经转化的细胞及自其衍生的后代而不考虑传代的次数。后代在核酸内容物上可以与亲本细胞不完全相同,而是可以含有突变。本文中包括具有与在初始转化细胞中筛选或选择的相同功能或生物学活性的突变体后代。
“人抗体”指拥有与由人或人细胞生成的或利用人抗体全集或其它人抗体编码序列自非人来源衍生的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的此定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。在某些实施方案中,人抗体衍生自非人转基因哺乳动物,例如小鼠,大鼠,或家兔。在某些实施方案中,人抗体衍生自杂交瘤细胞系。
“人共有框架”指代表人免疫球蛋白VL或VH框架序列选集中最常存在的氨基酸残基的框架。通常,人免疫球蛋白VL或VH序列选集来自可变域序列亚组。通常,序列亚组是如Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,NIHPublication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷中的亚组。在一个实施方案中,对于VL,亚组是如Kabat等,见上文中的亚组κI。在一个实施方案中,对于VH,亚组是如Kabat等,见上文中的亚组III。
“人源化”抗体指包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中,人源化抗体会包含至少一个,通常两个基本上整个可变域,其中所有或基本上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的那些,且所有或基本上所有FR对应于人抗体的那些。任选地,人源化抗体可以至少包含自人抗体衍生的抗体恒定区的一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式”指已经经历人源化的抗体。
如本文中使用的,术语“高变区”或“HVR”指抗体可变域中在序列上高变的(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构上限定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触”)的每个区。一般地,抗体包含6个HVR:三个在VH中 (H1,H2,H3),且三个在VL中(L1,L2,L3)。本文中的例示性HVR包括:
(a)高变环,存在于氨基酸残基26-32(L1),50-52(L2),91-96(L3),26-32(H1),53-55(H2),和96-101(H3)(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917 (1987))；
(b)CDR,存在于氨基酸残基24-34(L1),50-56(L2),89-97(L3),31-35b(H1), 50-65(H2),和95-102(H3)(Kabat et al.,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))；
(c)抗原接触,存在于氨基酸残基27c-36(L1),46-55(L2),89-96(L3),30-35b(H1),47-58(H2),和93-101(H3)(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745 (1996))；和
(d)(a),(b),和/或(c)的组合,包括HVR氨基酸残基46-56(L2),47-56(L2), 48-56(L2),49-56(L2),26-35(H1),26-35b(H1),49-65(H2),93-102(H3),和 94-102(H3)。
在一个实施方案中,HVR残基包含下文氨基酸序列的描述中鉴定的那些。
除非另有指示,可变域中的HVR残基和其它残基(例如FR残基)在本文中依照Kabat等,见上文编号。
“免疫缀合物”指与一种或多种异源分子(包括但不限于细胞毒剂)缀合的抗体。
“个体”或“受试者”指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛,绵羊,猫,犬,和马),灵长类(例如人和非人灵长类诸如猴),家兔,和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中,个体或受试者是人。
“分离的”抗体指已经与其天然环境的组分分开的抗体。在一些实施方案中,抗体纯化至大于95％或99％的纯度,如通过例如电泳(例如SDS-PAGE, 等电聚焦(IEF),毛细管电泳)或层析(例如离子交换或反相HPLC方法)测定的。关于用于评估抗体纯度的方法的综述,见例如Flatman et al.,J. Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
“分离的”核酸指已经与其天然环境的组分分开的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子,但是核酸分子在染色体外或在与其天然染色体位置不同的染色体位置处存在。
“编码抗LAG3抗体的分离的核酸”指编码抗体重和轻链(或其片段)的一种或多种核酸分子,包括单一载体或不同载体中的此类核酸分子,和存在于宿主细胞中的一个或多个位置的此类核酸分子。
在用于本文时,术语“单克隆抗体”指从一群基本上同质的抗体获得的抗体,即构成群体的各个抗体是相同的和/或结合相同表位,除了例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备物的生成期间发生的可能的变体抗体外,此类变体一般以极小量存在。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同,单克隆抗体制备物的每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。如此,修饰语“单克隆”指示抗体自一群基本上同质的抗体获得的特征,而不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如,可以通过多种技术来生成要依照本发明使用的单克隆抗体,包括但不限于杂交瘤方法, 重组DNA方法,噬菌体展示方法,和利用含有所有或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法,本文中描述了用于生成单克隆抗体的此类方法和其它例示性方法。
“裸抗体”指未与异源模块(例如细胞毒性模块)或放射性标记物缀合的抗体。裸抗体可以存在于药学配制剂中。
“天然抗体”指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如,天然 IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚糖蛋白,由二硫化物键合的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N至C端,每条重链具有一个可变区(VH),又称作可变重域或重链可变域,接着是三个恒定域(CH1,CH2,和CH3)。类似地, 从N至C端,每条轻链具有一个可变区(VL),又称作可变轻域或轻链可变域, 接着是一个恒定轻(CL)域。根据其恒定域氨基酸序列,抗体轻链可归入两种类型中的一种,称作卡帕(κ)和拉姆达(λ)。
术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包含的用法说明书, 其含有关于涉及此类治疗产品应用的适应症,用法,剂量,施用,联合疗法, 禁忌症和/或警告的信息。
关于参照多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定义为比对序列并在必要时引入缺口以获取最大百分比序列同一性后,候选序列中与参照多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分率。为测定百分比氨基酸序列同一性目的的对比可以以本领域技术范围内的多种方式进行,例如使用公众可得到的计算机软件,诸如BLAST,BLAST-2,Clustal W,Megalign (DNASTAR)软件或FASTA程序包。本领域技术人员可以决定用于比对序列的合适参数,包括对所比较序列全长获得最大对比所需的任何算法。然而, 为了本文中的目的,％氨基酸序列同一性值是使用36.3.8c或更晚的版本 FASTA包的ggsearch程序及BLOSUM50比较矩阵生成的。FASTA程序包由W. R.Pearson and D.J.Lipman(1988)“Improved Tools for Biological Sequence Analysis”,PNAS 85:2444-2448；W.R.Pearson(1996)“Effective protein sequence comparison”Meth.Enzymol.266:227-258；和Pearson et al.(1997) Genomics 46:24-36撰写且自 http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_down.shtml公众可得。或者,可使用在http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/index.cgi处可及的公共服务器来比较序列,使用ggsearch(全局蛋白质:蛋白质)程序和默认选项 (BLOSUM50；打开:-10；延伸:-2；Ktup＝2)以确保实施全局而非局部比对。百分比氨基酸同一性在输出比对标题中给出。
术语“药学配制剂”指处于如下形式的制剂,该形式容许其中含有的活性成分的生物学活性是有效的,且不含对会接受配制剂施用的受试者具有不可接受的毒性的别的组分。
“药学可接受载剂”指药学配制剂中与活性成分不同的,且对受试者无毒的成分。药学可接受载剂包括但不限于缓冲剂,赋形剂,稳定剂,或防腐剂。
在用于本文时,“治疗/处理”(及其语法变型)指试图改变所治疗个体的天然过程的临床干预,并且可以为了预防或者在临床病理学的过程期间实施。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或再发生,减轻症状,减轻/减少疾病的任何直接或间接病理后果,预防转移,降低疾病进展速率,改善或减轻疾病状态,和消退或改善的预后。在一些实施方案中,使用本发明的抗体来延迟疾病的形成或减缓疾病的进展。
术语“可变区”或“可变域”指抗体重或轻链中牵涉抗体结合抗原的域。天然抗体的重链和轻链可变域(分别为VH和VL)一般具有类似的结构,其中每个域包含4个保守的框架区(FR)和3个高变区(HVR)(见例如Kindt et al.,Kuby Immunology,第6版,W.H.Freemanand Co.,第91页(2007))。单个VH或VL域可以足以赋予抗原结合特异性。此外,可以分别使用来自结合抗原的抗体的 VH或VL域筛选互补VL或VH域的文库来分离结合特定抗原的抗体。见例如 Portolano et al.,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson et al.,Nature352: 624-628(1991)。
在用于本文时,术语“载体”指能够增殖与其连接的另一种核酸的核酸分子。该术语包括作为自身复制型核酸结构的载体及并入接受其导入的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
I.组合物和方法
在一个方面,本发明提供分离的结合LAG3的抗体。
在某些实施方案中,提供了结合人LAG3的抗体。本发明的抗体是有用, 例如对于诊断或治疗癌症,对于治疗免疫相关疾病诸如肿瘤免疫或延迟其进展,或对于刺激免疫应答或功能,诸如T细胞活性；或对于用作免疫刺激剂/ 或刺激粒酶B(GrzB),干扰素-伽马(IFN-γ)和/或白介素-2(IL-2)分泌/释放。
A.例示性抗LAG3抗体
在某些实施方案中,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体:
i)与包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL的抗LAG3抗体(包含aLAG3(0414)的VH和VL)竞争结合 LAG3,和/或
ii)结合人和食蟹猴LAG3；和/或
iii)抑制结合在人A375肿瘤细胞上表达的MHC-II；和/或
iv)在混合淋巴细胞反应(mMLR)测定法(如实施例3中显示的)中增强粒酶B 或IL-2释放。
在一个方面,本发明提供一种抗LAG3抗体,其包含至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQ IDNO:4的氨基酸序列的 HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3。
在一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的 HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3。在一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3。在另一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H3和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的 HVR-L3。在又一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3,包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3,和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的HVR-H2。在又一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的 HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的 HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3。在一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列d HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的 HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明的抗体包含(a)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列的VH域:(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的 HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列的VL域:(i)包含SEQ IDNO:4的氨基酸序列的HVR-L1,(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2,和(c)包含SEQID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含 SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含选自 SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3。
在任何上述实施方案中,抗LAG3抗体是人或人源化的。在一个实施方案中,抗LAG3抗体包含如任何上述实施方案中的HVR,且进一步包含受体人框架,例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在另一个方面,抗LAG3抗体包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％, 93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VH序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO:7中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:7中的 VH序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VH包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的 HVR-H1,(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-H2,和(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％, 98％,99％,或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VL序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ IDNO: 8中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,该替代, 插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:8中的VL序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VL包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:4 的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2；和 (c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含如任何上文提供的实施方案中的VH,和如任何上文提供的实施方案中的VL。在一个实施方案中,该抗体包含分别在SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中的VH和VL序列,包括那些序列的翻译后修饰。
在又一个方面,本发明提供与本文中提供的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。例如,在某些实施方案中,提供了与包含SEQ ID NO:7的VH序列和 SEQ ID NO:8的VL序列的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。在某些实施方案中,提供了结合LAG3内的表位簇E3的表位的抗体(见实施例2)。
在一个方面,本发明提供一种抗LAG3抗体,其包含至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:10的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQID NO:12的氨基酸序列的 HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3。
在一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的 HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3。在一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3。在另一个实施方案中,该抗体包含包含 SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H3和包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3。在又一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3,包含SEQ IDNO:14的氨基酸序列的HVR-L3,和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2。在又一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的 HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3。在一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的 HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明的抗体包含(a)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列的VH域:(i)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的 HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO:10的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列的VL域:(i)包含SEQ IDNO:12的氨基酸序列的HVR-L1,(ii)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2,和(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含(a)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含选自SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3。
在任何上述实施方案中,抗LAG3抗体是人或人源化的。在一个实施方案中,抗LAG3抗体包含如任何上述实施方案中的HVR,且进一步包含受体人框架,例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在另一个方面,抗LAG3抗体包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％, 93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VH序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO:15中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:15中的VH序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VH包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的 HVR-H1,(b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2,和(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％, 98％,99％,或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VL序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO: 16中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,该替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:16中的VL序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VL包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含如任何上文提供的实施方案中的VH,和如任何上文提供的实施方案中的VL。在一个实施方案中,该抗体包含分别在SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16中的VH和VL 序列,包括那些序列的翻译后修饰。
在又一个方面,本发明提供与本文中提供的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。例如,在某些实施方案中,提供了与包含SEQ ID NO:15的VH序列和SEQ ID NO:16的VL序列的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。在某些实施方案中,提供结合LAG3内的表位簇E3的表位的抗体(见实施例2)。
在一个方面,本发明提供一种抗LAG3抗体,其包含至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:18的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQID NO:20的氨基酸序列的 HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3。
在一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的 HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3。在一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3。在另一个实施方案中,该抗体包含包含 SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H3和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3。在又一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3,包含SEQID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3,和包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H2。在又一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:18的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的 HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3。在一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的 HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明的抗体包含(a)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列的VH域:(i)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO:18的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列的VL域:(i)包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列的HVR-L1,(ii)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2,和(c)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H2；(c) 包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含选自SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3。
在任何上述实施方案中,抗LAG3抗体是人或人源化的。在一个实施方案中,抗LAG3抗体包含如任何上述实施方案中的HVR,且进一步包含受体人框架,例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在另一个方面,抗LAG3抗体包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％, 93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VH序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO:23中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:23中的VH序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VH包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的 HVR-H1,(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H2,和(c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％, 98％,99％,或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VL序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO: 24中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,该替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:24中的VL序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VL包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO: 20的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含如任何上文提供的实施方案中的VH,和如任何上文提供的实施方案中的VL。在一个实施方案中,该抗体包含分别在SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24中的VH和VL 序列,包括那些序列的翻译后修饰。
在又一个方面,本发明提供与本文中提供的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。例如,在某些实施方案中,提供了与包含SEQ ID NO:23的VH序列和SEQ ID NO:24的VL序列的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。在某些实施方案中,提供了结合LAG3内的表位簇E3的表位的抗体(见实施例2)。
在一个方面,本发明提供一种抗LAG3抗体,其包含至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQID NO:28的氨基酸序列的 HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3。
在一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的 HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3。在一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3。在另一个实施方案中,该抗体包含包含 SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H3和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3。在又一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3,包含SEQID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3,和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-H2。在又一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的 HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3。在一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的 HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明的抗体包含(a)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列的VH域:(i)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列的VL域:(i)包含SEQ IDNO:28的氨基酸序列的HVR-L1,(ii)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2,和(c)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含(a)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-H2；(c) 包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含选自SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3。
在任何上述实施方案中,抗LAG3抗体是人或人源化的。在一个实施方案中,抗LAG3抗体包含如任何上述实施方案中的HVR,且进一步包含受体人框架,例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在另一个方面,抗LAG3抗体包含与SEQ ID NO:31的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％, 93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VH序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO:31中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:31中的VH序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VH包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的 HVR-H1,(b)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-H2,和(c)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％, 98％,99％,或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VL序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO: 32中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,该替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:32中的VL序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VL包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO: 28的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含如任何上文提供的实施方案中的VH,和如任何上文提供的实施方案中的VL。在一个实施方案中,该抗体包含分别在SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32中的VH和VL 序列,包括那些序列的翻译后修饰。
在又一个方面,本发明提供与本文中提供的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。例如,在某些实施方案中,提供了与包含SEQ ID NO:31的VH序列和SEQ ID NO:32的VL序列的抗LAG3抗体结合相同表位的抗体。在某些实施方案中,提供了结合LAG3内的表位簇E3的表位的抗体(见实施例2)。
在一个方面,本发明提供一种抗LAG3抗体,其包含至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:34的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQID NO:36的氨基酸序列的 HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
在一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的 HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3。在一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3。在另一个实施方案中,该抗体包含包含 SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H3和包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。在又一个实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3,包含SEQID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3,和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H2。在又一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ IDNO:34的氨基酸序列的HVR-H2；和(c)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列:(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的 HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。在一个实施方案中,该抗体包含(a)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的 HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明的抗体包含(a)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VH HVR序列的VH域:(i)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO:34的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)包含至少一种,至少两种,或所有三种选自下述的VL HVR序列的VL域:(i)包含SEQ IDNO:36的氨基酸序列的HVR-L1,(ii)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2,和(c)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,本发明提供一种抗体,其包含(a)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H2；(c) 包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含选自SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
在任何上述实施方案中,抗LAG3抗体是人或人源化的。在一个实施方案中,抗LAG3抗体包含如任何上述实施方案中的HVR,且进一步包含受体人框架,例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在另一个方面,抗LAG3抗体包含与SEQ ID NO:39的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％, 93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VH序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO:39中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:39中的VH序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VH包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的 HVR-H1,(b)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H2,和(c)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％, 98％,99％,或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VL序列相对于参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗LAG3抗体保留结合LAG3的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO: 40中替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,该替代,插入,或删除在HVR以外的区域中(即在FR中)发生。任选地,该抗LAG3抗体包含SEQ ID NO:40中的VL序列,包括该序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中,该VL包含一种,两种或三种选自下述的HVR:(a)包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的HVR-L1；(b)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2；和(c)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
在另一个方面,提供了一种抗LAG3抗体,其中该抗体包含如任何上文提供的实施方案中的VH,和如任何上文提供的实施方案中的VL。在一个实施方案中,该抗体包含分别在SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:40中的VH和VL 序列,包括那些序列的翻译后修饰。
在本发明的又一个方面,依照任何上述实施方案的抗LAG3抗体是单克隆抗体,包括嵌合,人源化或人抗体。在一个实施方案中,抗LAG3抗体是抗体片段,例如Fv,Fab,Fab’,scFv,双抗体,或F(ab’)2片段。在另一个实施方案中,该抗体是全长抗体,例如具有自人IgG1 Fc区衍生的Fc区中的替代L234A, L235A和P329G(LALA-PG)(参见例如WO 2012/130831A1)。
在又一个方面,依照任何上述实施方案的抗LAG3抗体可单一地或组合地并入下文1-7节中描述的任何特征:
1.抗体亲和力
在某些实施方案中,本文中提供的抗体具有≤1μM,≤100nM,≤10nM, ≤1nM,≤0.1nM,≤0.01nM,或≤0.001nM的解离常数(Kd)(例如10-8M或更少, 例如10-8M至10-13M,例如10-9M至10-13M)。
在一个实施方案中,Kd是通过放射性标记抗原结合测定法(RIA)来测量的。在一个实施方案中,用Fab型式的感兴趣抗体及其抗原实施RIA。例如,通过在存在未标记抗原的滴定系列的情况中用最小浓度的(125I)标记抗原平衡 Fab,然后用抗Fab抗体包被板捕捉结合的抗原来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(见例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了建立测定法的条件,将
多孔板(Thermo Scientific)用50mM碳酸钠(pH 9.6) 中的5μg/ml捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)包被过夜,随后用PBS中的2％ (w/v)牛血清清蛋白于室温(约23℃)封闭2-5小时。在非吸附板(Nunc#269620) 中,将100pM或26pM[125I]-抗原与连续稀释的感兴趣Fab(例如与Presta等, Cancer Res.57:4593-4599(1997)中抗VEGF抗体,Fab-12的评估一致)混合。然后将感兴趣的Fab温育过夜；然而,温育可持续更长时间(例如约65小时)以确保达到平衡。此后,将混合物转移至捕捉板,于室温温育(例如1小时)。然后除去溶液,并用PBS中的0.1％聚山梨酯20
洗板8次。平板干燥后,加入150μl/孔闪烁液(MICROSCINT-20TM；Packard),然后在TOPCOUNTTM伽马计数器(Packard)上对平板计数10分钟。选择各Fab给出小于或等于最大结合之20％的浓度用于竞争性结合测定法。
依照另一个实施方案,Kd是使用
表面等离振子共振测定法测量的。例如,于25℃使用固定化抗原CM5芯片在约10个响应单位(RU)使用
-2000或
-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)实施测定法。在一个实施方案中,依照供应商的用法说明书用盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖苷生物传感器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM乙酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(约0.2μM),然后以5μl/分钟的流速注射以获得约10个响应单位 (RU)的偶联蛋白质。注入抗原后,注入1M乙醇胺以封闭未反应基团。为了进行动力学测量,于25℃以约25μl/分钟的流速注入在含0.05％聚山梨酯20 (TWEEN-20TM)表面活性剂的PBS(PBST)中两倍连续稀释的Fab(0.78nM至 500nM)。使用简单一对一朗格缪尔(Langmuir)结合模型(
Evaluation Software version 3.2)通过同时拟合结合和解离传感图计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)以比率koff/kon计算。见例如Chen 等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果根据上文表面等离振子共振测定法, 结合速率超过106M-1S-1,那么结合速率可使用荧光淬灭技术来测定,即根据分光计诸如配备了断流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或8000系列 SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯的测量,在存在浓度渐增的抗原的情况中,测量PBSpH 7.2中20nM抗抗原抗体(Fab形式)于25℃的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm,16nm带通)的升高或降低。
2.抗体片段
在某些实施方案中,本文中提供的抗体是抗体片段。术语“抗体片段”指除了完整抗体以外的分子,其包含完整抗体中保留特异性结合抗原的能力的一部分。抗体片段包括但不限于Fab,Fab’,Fab’-SH,F(ab’)2,Fv,单链Fab (scFab),单链可变片段(scFv)和单域抗体(dAb)。关于某些抗体片段的综述, 见Holliger and Hudson,Nature Biotechnology23:1126-1136(2005)。
在一个实施方案中,抗体片段是Fab,Fab’,Fab’-SH,或F(ab’)2片段,特别是Fab片段。完整抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个完全相同的抗原结合片段,称为“Fab”片段,其各自含有重和轻链可变域以及轻链的恒定域和重链的第一恒定域(CH1)。因此,术语“Fab片段”是指包含包括轻链的VL域和恒定域(CL)的轻链片段,和重链的VH域和第一恒定域(CH1)的抗体片段。Fab'片段因在重链CHl域的羧基末端增加了残基而与Fab片段有所不同,包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是其中恒定域的半胱氨酸残基具有游离巯基的Fab'片段。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点(两个Fab 片段)和Fc区的一部分的F(ab')2片段。关于包含补救受体结合表位残基,并且具有延长的体内半衰期的Fab和F(ab’)2片段的讨论,见美国专利No.5,869, 046。
在另一个实施方案中,抗体片段是双抗体,三抗体或四抗体。双抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段,其可以是二价的或双特异性的。见例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)；和 Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)。三抗体和四抗体也记载于Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。
在又一个实施方案中,抗体片段是单链Fab片段。“单链Fab片段”或“scFab”是由抗体重链可变域(VH),抗体恒定域1(CH1),抗体轻链可变域 (VL),抗体轻链恒定域(CL)和接头组成的多肽,其中所述抗体域和所述接头在N端至C端方向具有以下顺序之一:a)VH-CH1-接头-VL-CL,b)VL-CL-接头-VH-CH1,c)VH-CL-接头-VL-CH1或d)VL-CH1-接头-VH-CL。特别地,所述接头是具有至少30个氨基酸,优选32至50个氨基酸之间的多肽。所述单链 Fab片段经由CL域和CH1域之间的天然二硫键而被稳定化。另外,通过插入半胱氨酸残基(例如根据Kabat编号在可变重链中的位置44和可变轻链中的位置100)产生链间二硫键,这些单链Fab分子可以进一步被稳定化。
在另一个实施方案中,抗体片段是单链可变片段(scFv)。“单链可变片段 (scFv)”是通过接头连接的抗体的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的融合蛋白。特别地,接头是10至25个氨基酸的短多肽且通常富含有关柔性的甘氨酸, 以及有关溶解性的丝氨酸或苏氨酸,并且可将VH的N端与VL的C端连接,或反之亦然。尽管去除了恒定区并引入了接头,但这种蛋白质保留了原始抗体的特异性。关于scFv片段的综述,见例如Pluckthün,于ThePharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编,(Springer-Verlag,New York),第269-315页(1994)；还可见WO 93/16185；和美国专利No.5,571, 894和5,587,458。
在另一个实施方案中,抗体片段是单域抗体。单域抗体是包含抗体的整个或部分重链可变域或整个或部分轻链可变域的抗体片段。在某些实施方案中,单域抗体是人单域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA；见例如美国专利 No.6,248,516B1)。
可以通过多种技术,包括但不限于对完整抗体的蛋白水解消化及重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)的生成来生成抗体片段,如本文中所描述的。
3.嵌合的和人源化的抗体
在某些实施方案中,本文中提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体记载于例如美国专利No.4,816,567；和Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81:6851-6855(1984))。在一个例子中,嵌合抗体包含非人可变区(例如自小鼠, 大鼠,仓鼠,家兔,或非人灵长类,诸如猴衍生的可变区)和人恒定区。在又一个例子中,嵌合抗体是“类转换的”抗体,其中类或亚类已经自亲本抗体的类或亚类改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施方案中,嵌合抗体是人源化抗体。通常,将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性,同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。一般地, 人源化抗体包含一个或多个可变域,其中HVR,例如CDR(或其部分)自非人抗体衍生,而FR(或其部分)自人抗体序列衍生。任选地,人源化抗体还会至少包含人恒定区的一部分。在一些实施方案中,将人源化抗体中的一些FR残基用来自非人抗体(例如衍生HVR残基的抗体)的相应残基替代,例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其生成方法综述于例如Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008),并且进一步记载于例如Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988)；Queen et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033 (1989)；美国专利No.5,821,337,7,527,791,6,982,321和7,087,409； Kashmiri et al.,Methods 36:25-34(2005)(描述了特异性决定区(SDR)嫁接)； Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“重修表面”)；Dall’Acqua et al.,Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”)；和Osbourn et al.,Methods 36: 61-68(2005)和Klimka et al.,Br.J.Cancer 83:252-260(2000)(描述了FR改组的“引导选择”方法)。
可以用于人源化的人框架区包括但不限于:使用“最佳拟合(best-fit)”方法选择的框架区(见例如Sims et al.,J.Immunol.151:2296(1993))；自轻或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列衍生的框架区(见例如Carter et al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；和Presta et al.,J.Immunol.,151: 2623(1993))；人成熟的(体细胞突变的)框架区或人种系框架区(见例如 Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和通过筛选FR文库衍生的框架区(见例如Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和 Rosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.人抗体
在某些实施方案中,本文中提供的抗体是人抗体。可以使用本领域中已知的多种技术来生成人抗体。一般地,人抗体记载于van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr.Opin. Immunol.20:450-459(2008)。
可以通过对转基因动物施用免疫原来制备人抗体,所述转基因动物已经修饰为响应抗原性攻击而生成完整人抗体或具有人可变区的完整抗体。此类动物通常含有所有或部分人免疫球蛋白基因座,其替换内源免疫球蛋白基因座,或者其在染色体外存在或随机整合入动物的染色体中。在此类转基因小鼠中,一般已经将内源免疫球蛋白基因座灭活。关于自转基因动物获得人抗体的方法的综述,见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。还可见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584,其描述了XENOMOUSETM技术；美国专利No.5,770,429,其描述了
技术；美国专利No.7,041,870,其描述了K-M
技术,和美国专利申请公开文本No.US 2007/0061900, 其描述了
技术)。可以例如通过与不同人恒定区组合进一步修饰来自由此类动物生成的完整抗体的人可变区。
也可以通过基于杂交瘤的方法生成人抗体。已经描述了用于生成人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系(见例如Kozbor,J.Immunol., 133:3001(1984)；Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；和 Boerner et al.,J.Immunol.,147:86(1991))。经由人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体也记载于Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些例如记载于美国专利No.7,189,826(其描述了自杂交瘤细胞系生成单克隆人IgM抗体)和Ni,XiandaiMianyixue,26(4):265-268(2006)(其描述了人-人杂交瘤)的。人杂交瘤技术(Trioma技术)也记载于Vollmers and Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers and Brandlein,Methods and Findings in Experimental andClinical Pharmacology, 27(3):185-91(2005)。
也可以通过分离自人衍生的噬菌体展示文库选择的Fv克隆可变域序列生成人抗体。然后,可以将此类可变域序列与期望的人恒定域组合。下文描述了自抗体文库选择人抗体的技术。
5.文库衍生的抗体
可以通过对组合文库筛选具有期望的一种或多种活性的抗体来分离本发明的抗体。用于筛选组合文库的方法综述于例如Lerner et al.,Nature Reviews 16:498-508(2016)。例如,用于生成噬菌体展示文库并对此类文库筛选拥有期望结合特征的抗体的多种方法是本领域中已知的。此类方法综述于例如Frenzel et al.,mAbs 8:1177-1194(2016)；Bazan et al.,Human Vaccines and Immunotherapeutics 8:1817-1828(2012)和Zhao et al.,Critical Reviews in Biotechnology 36:276-289(2016)和Hoogenboom etal.,于Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等编,Human Press,Totowa,NJ,2001)和 Marks and Bradbury,于Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo编, Human Press,Totowa,NJ,2003)。
在某些噬菌体展示方法中,将VH和VL基因的全集分别通过聚合酶链式反应(PCR)克隆,并在噬菌体文库中随机重组,然后可以对所述噬菌体文库筛选抗原结合噬菌体,如记载于Winter et al.,Annual Review of Immunology 12: 433-455(1994)的。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗体片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体,而不需要构建杂交瘤。或者,可以(例如自人)克隆未免疫全集以在没有任何免疫接种的情况中提供针对一大批非自身和还有自身抗原的抗体的单一来源,如由Griffiths et al.,EMBO Journal 12:725-734(1993)描述的。最后,也可以通过自干细胞克隆未重排的V基因区段,并使用含有随机序列的PCR引物编码高度可变的CDR3区并在体外实现重排来合成生成未免疫文库,如由Hoogenboom and Winter,Journal of MolecularBiology 227:381-388(1992)所描述的。描述人抗体噬菌体文库的专利公开文本包括例如:美国专利No.5,750,373；7, 985,840；7,785,903和8,679,490和美国专利公开文本No.2005/0079574, 2007/0117126,2007/0237764和2007/0292936。
本领域知道的用于对组合文库筛选具有一种或多种期望活性的抗体的方法的别的例子包括核糖体和mRNA展示,以及用于在细菌,哺乳动物细胞, 昆虫细胞或酵母细胞上展示和选择抗体的方法。用于酵母表面展示的方法的综述见例如Scholler et al.,Methods in Molecular Biology 503:135-56(2012)和 Cherf et al.,Methods inMolecular biology 1319:155-175(2015)以及Zhao et al., Methods in MolecularBiology 889:73-84(2012)。用于核糖体展示的方法的记载见例如He et al.,NucleicAcids Research 25:5132-5134(1997)和Hanes et al., PNAS 94:4937-4942(1997)。
认为自人抗体文库分离的抗体或抗体片段是本文中的人抗体或人抗体片段。
6.多特异性抗体
在某些实施方案中,本文中提供的抗体是多特异性抗体,例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两种不同位点(即不同抗原上的不同表位或相同抗原上的不同表位)具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中,多特异性抗体具有三种或更多种结合特异性。在某些实施方案中,结合特异性之一针对LAG3,而其它(两种或更多种)特异性针对任何其它抗原。在某些实施方案中,双特异性抗体可以结合LAG3的两种(或更多种)不同表位。也可以使用多特异性(例如双特异性)抗体来将细胞毒性药剂或细胞定位于表达 LAG3的细胞。多特异性抗体可以以全长抗体或抗体片段制备。
用于生成多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两对免疫球蛋白重链-轻链的重组共表达(见Milstein and Cuello,Nature 305:537 (1983)),和“节-入-穴”工程化(见例如美国专利No.5,731,168和Atwell et al.,J. Mol.Biol.270:26(1997))。也可以通过用于生成抗体Fc-异二聚体分子的工程化静电操纵效应(见例如WO2009/089004)；交联两种或更多种抗体或片段 (见例如美国专利No.4,676,980,和Brennanet al.,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉链来生成双特异性抗体(见例如Kostelnyet al.,J.Immunol., 148(5):1547-1553(1992)和WO 2011/034605)；使用共同轻链技术来规避轻链错配问题(见例如WO 98/50431)；使用用于生成双特异性抗体片段的“双抗体”技术(见例如Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448 (1993))；和使用单链Fv(sFv)二聚体(见例如Gruber et al.,J.Immunol.,152: 5368(1994))；和如例如Tutt et al.J.Immunol.147:60(1991)中所描述的,制备三特异性抗体来生成多特异性抗体。
本文中还包括具有三个或更多个抗原结合位点的工程化改造抗体,包括例如“章鱼抗体”或DVD-Ig(见例如WO 2001/77342和WO 2008/024715)。具有三个或更多个抗原结合位点的多特异性抗体的其它例子可以在WO 2010/115589,WO 2010/112193,WO 2010/136172,WO2010/145792,和WO 2013/026831中找到。双特异性抗体或其抗原结合片段还包括包含结合LAG3 和另一种不同抗原,或LAG3的两种不同表位的抗原结合位点的“双重作用FAb”或“DAF”(见例如US 2008/0069820和WO 2015/095539)。
多特异性抗体还可以以不对称形式提供,其具有一个或多个具有相同抗原特异性的结合臂中的域交换,即通过交换VH/VL域(见例如WO 2009/080252和WO 2015/150447),CH1/CL域(见例如WO 2009/080253)或整个 Fab臂(见例如WO 2009/080251,WO 2016/016299,还见Schaefer et al.,PNAS, 108(2011)1187-1191,和Klein et al.,MAbs 8(2016)1010-20)。在一个实施方案中,多特异性抗体包含交叉Fab片段。术语“交叉Fab片段”或“xFab片段”或“交换Fab片段”指如下的Fab片段,其中重和轻链的可变区或恒定区是交换的。交叉Fab片段包含由轻链可变区(VL)和重链恒定区(CH1)构成的多肽链, 和由重链可变区(VH)和轻链恒定区(CL)构成的多肽链。还可以通过将带电荷的或不带电荷的氨基酸突变引入域界面以指导正确的Fab配对来改造不对称 Fab臂。见例如WO 2016/172485。
多特异性抗体的各种别的分子型式是本领域知道的且包括在本文中(见例如Spiess et al.,Mol Immunol 67(2015)95-106)。
7.抗体变体
在某些实施方案中,涵盖本文中提供的抗体的氨基酸序列变体。例如, 可以期望改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性。可以通过将合适的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中,或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如对抗体的氨基酸序列内的残基的删除,和/或插入和 /或替代。可以进行删除,插入,和替代的任何组合以得到最终的构建体,只要最终的构建体拥有期望的特征,例如抗原结合。
a)替代,插入,和删除变体
在某些实施方案中,提供了具有一处或多处氨基酸替代的抗体变体。替代诱变感兴趣的位点包括HVR和FR。保守替代在表1中在“优选的替代”的标题下显示。更实质的变化在表1中在“例示性替代”的标题下提供,并且如下文参照氨基酸侧链类别进一步描述的。可以将氨基酸替代引入感兴趣的抗体中, 并且对产物筛选期望的活性,例如保留/改善的抗原结合,降低的免疫原性, 或改善的ADCC或CDC。
表1
| 初始残基 | 例示性替代 | 优选的替代 |
| Ala(A) | Val；Leu；Ile | Val |
| Arg(R) | Lys；Gln；Asn | Lys |
| Asn(N) | Gln；His；Asp,Lys；Arg | Gln |
| Asp(D) | Glu；Asn | Glu |
| Cys(C) | Ser；Ala | Ser |
| Gln(Q) | Asn；Glu | Asn |
| Glu(E) | Asp；Gln | Asp |
| Gly(G) | Ala | Ala |
| His(H) | Asn；Gln；Lys；Arg | Arg |
| Ile(I) | Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸 | Leu |
| Leu(L) | 正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe | Ile |
| Lys(K) | Arg；Gln；Asn | Arg |
| Met(M) | Leu；Phe；Ile | Leu |
| Phe(F) | Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr | Tyr |
| Pro(P) | Ala | Ala |
| Ser(S) | Thr | Thr |
| Thr(T) | Val；Ser | Ser |
| Trp(W) | Tyr；Phe | Tyr |
| Tyr(Y) | Trp；Phe；Thr；Ser | Phe |
| Val(V) | Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸 | Leu |
依照共同的侧链特性,氨基酸可以如下分组:
(1)疏水性的:正亮氨酸,Met,Ala,Val,Leu,Ile；
(2)中性,亲水性的:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln；
(3)酸性的:Asp,Glu；
(4)碱性的:His,Lys,Arg；
(5)影响链取向的残基:Gly,Pro；
(6)芳香族的:Trp,Tyr,Phe。
非保守替代会需要用这些类别之一的成员替换另一个类别的。
一类替代变体牵涉替代亲本抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。一般地,为进一步研究选择的所得变体相对于亲本抗体会具有某些生物学特性的改变(例如改善)(例如升高的亲和力,降低的免疫原性)和/或会基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。一种例示性的替代变体是亲和力成熟的抗体,其可以例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术诸如本文中所描述的那些技术来方便地生成。简言之,将一个或多个HVR残基突变,并将变体抗体在噬菌体上展示,并对其筛选特定的生物学活性(例如结合亲和力)。
可以对HVR做出变化(例如替代),例如以改善抗体亲和力。可以对 HVR“热点”,即由在体细胞成熟过程期间以高频率经历突变的密码子编码的残基(见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008)),和/或接触抗原的残基做出此类变化,其中对所得的变体VH或VL测试结合亲和力。通过次级文库的构建和再选择进行的亲和力成熟已经记载于例如Hoogenboom et al.,于Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等编,Human Press, Totowa,NJ,(2001))。在亲和力成熟的一些实施方案中,通过多种方法(例如易错PCR,链改组,或寡核苷酸指导的诱变)任一将多样性引入为成熟选择的可变基因。然后,创建次级文库。然后,筛选文库以鉴定具有期望的亲和力的任何抗体变体。另一种引入多样性的方法牵涉HVR指导的方法,其中将几个 HVR残基(例如一次4-6个残基)随机化。可以例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性鉴定牵涉抗原结合的HVR残基。特别地,经常靶向CDR-H3和 CDR-L3。
在某些实施方案中,可以在一个或多个HVR内发生替代,插入,或删除, 只要此类变化不实质性降低抗体结合抗原的能力。例如,可以对HVR做出保守变化(例如保守替代,如本文中提供的),其不实质性降低结合亲和力。此类变化可以例如在HVR中的抗原接触残基外部。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中,每个HVR是未改变的,或者含有不超过1,2或3处氨基酸替代。
一种可用于鉴定抗体中可以作为诱变靶位的残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”,如由Cunningham and Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述的。在此方法中,将一个残基或一组靶残基(例如带电荷的残基,诸如 Arg,Asp,His,Lys,和Glu)鉴定,并用中性或带负电荷的氨基酸(例如丙氨酸或多丙氨酸)替换以测定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可以在对初始替代表明功能敏感性的氨基酸位置引入进一步的替代。或者/另外,抗原- 抗体复合物的晶体结构来鉴定抗体与抗原间的接触点。作为替代的候选,可以靶向或消除此类接触残基和邻近残基。可以筛选变体以确定它们是否含有期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为1个残基至含有100或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基端融合,和单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的例子包括具有N端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N或C端与酶(例如对于ADEPT)或延长抗体的血清半衰期的多肽的融合物。
b)糖基化变体
在某些实施方案中,改变本文中提供的抗体以提高或降低抗体糖基化的程度。可以通过改变氨基酸序列,使得创建或消除一个或多个糖基化位点来方便地实现抗体的糖基化位点的添加或删除。
在抗体包含Fc区的情况中,可以改变附着于它的寡糖。由哺乳动物细胞生成的天然抗体通常包含分支的,双触角的寡糖,其一般通过N连接附着于 Fc区的CH2域的Asn297。见例如Wright et al.,TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可以包括各种碳水化合物,例如甘露糖,N-乙酰葡糖胺(GlcNAc),半乳糖, 和唾液酸,以及附着于双触角寡糖结构“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中,可以对本发明抗体中的寡糖进行修饰以创建具有某些改善的特性的抗体变体。
在一个实施方案中,提供了抗体变体,其具有附着(直接或间接)于Fc区的非岩藻糖基化寡糖,即缺乏岩藻糖的寡糖结构。此类非岩藻糖基化寡糖(也称作“无岩藻糖基化”寡糖)特别是缺乏附着于双触角寡糖结构的主干中的第一个GlcNAc的岩藻糖残基的N连接的寡糖。在一个实施方案中,提供了具有 Fc区中与天然或亲本抗体相比升高比例的非岩藻糖基化寡糖的抗体变体。例如,非岩藻糖基化寡糖的比例可以是至少约20％,至少约40％,至少约60％, 至少约80％,或甚至约100％(即不存在岩藻糖基化寡糖)。非岩藻糖基化寡糖的百分比是相对于附着于Asn297的所有寡糖(例如复合的,杂合的和高甘露糖的结构)的总和,缺乏岩藻糖残基的寡糖的(平均)量,如通过MALDI-TOF 质谱术测量的,例如如记载于WO2006/082515的。Asn297指位于Fc区中的约第297位(Fc区残基的EU编号方式)的天冬酰胺残基；然而,Asn297也可以由于抗体中的微小序列变异而位于第297位上游或下游约±3个氨基酸,即在第 294位和第300位之间。此类具有Fc区中升高比例的非岩藻糖基化寡糖的抗体可以具有改善的FcRγIIIa受体结合和/或改善的效应器功能,特别是改善的 ADCC功能。见例如US 2003/0157108；US 2004/0093621。
能够生成具有降低的岩藻糖基化的抗体的细胞系的例子包括蛋白质岩藻糖基化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka et al.,Arch.Biochem.Biophys.249: 533-545(1986)；US2003/0157108；和WO 2004/056312,尤其在实施例11), 和敲除细胞系,诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除CHO细胞(见例如 Yamane-Ohnuki et al.,Biotech.Bioeng.87:614-622(2004)；Kanda,Y.et al., Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；和WO2003/085107),或GDP-岩藻糖合成或转运蛋白活性降低或消除的细胞(见例如US2004259150, US2005031613,US2004132140,US2004110282)。
在又一个实施方案中,提供了具有两分型寡糖的抗体变体,例如其中附着于抗体Fc区的双触角寡糖是通过GlcNAc两分的。此类抗体变体可以具有如上所述降低的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的例子记载于例如Umana et al.,Nat Biotechnol17,176-180(1999)；Ferrara et al., Biotechn Bioeng 93,851-861(2006)；WO 99/54342；WO 2004/065540,WO 2003/011878。
还提供了在附着于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体记载于例如WO 1997/30087；WO 1998/58964；和WO 1999/22764。
c)Fc区变体
在某些实施方案中,可以将一处或多处氨基酸修饰引入本文中提供的抗体的Fc区中,由此生成Fc区变体。Fc区变体可以包含在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如替代)的人Fc区序列(例如人IgG1,IgG2,IgG3或IgG4 Fc区)。
在某些实施方案中,本发明涵盖拥有一些但不是所有效应器功能的抗体变体,这使其成为如下应用的期望候选物,其中抗体的体内半衰期是重要的, 而某些效应器功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定法以确认CDC和/或ADCC活性的降低/消减。例如, 可以进行Fc受体(FcR)结合测定法以确保抗体缺乏FcγR结合(因此有可能缺乏 ADCC活性),但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达 FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI,FcγRII和FcγRIII。在Ravetch andKinet,Annu. Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页上的表3中汇总了造血细胞上的FcR表达。评估感兴趣分子的ADCC活性的体外测定法的非限制性例子记载于美国专利No.5,500,362(见例如Hellstrom,I.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci. USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82: 1499-1502(1985)；5,821,337(见Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166: 1351-1361(1987))。或者,可以采用非放射性测定方法(见例如用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定法(CellTechnology,Inc.Mountain View, CA；和CytoTox
非放射性细胞毒性测定法(Promega,Madison,WI))。对于此类测定法有用的效应细胞包括外周血单个核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK) 细胞。或者/另外,可以在体内评估感兴趣分子的ADCC活性,例如在动物模型中,诸如披露于Clynes et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998) 的。也可以实施C1q结合测定法以确认抗体不能结合C1q,并且因此缺乏CDC 活性。见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体激活,可以实施CDC测定法(见例如Gazzano-Santoro et al.,J. Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.et al.,Blood 101:1045-1052 (2003)；和Cragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。也可以使用本领域中已知的方法来实施FcRn结合和体内清除/半衰期测定(见例如 Petkova,S.B.et al.,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006)；WO 2013/120929 A1)。
具有降低的效应器功能的抗体包括那些具有Fc区残基238,265,269,270, 297,327和329中的一个或多个的替代的(美国专利No.6,737,056)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265,269,270,297和327中的两处或更多处具有替代的Fc突变体,包括残基265和297替代成丙氨酸的所谓的“DANA”Fc突变体 (美国专利No.7,332,581)。
描述了具有改善的或降低的对FcR的结合的某些抗体变体(见例如美国专利No.6,737,056；WO 2004/056312,和Shields et al.,J.Biol.Chem.9(2): 6591-6604(2001))。
在某些实施方案中,抗体变体包含具有改善ADCC的一处或多处氨基酸替代,例如Fc区的位置298,333,和/或334(残基的EU编号方式)的替代的Fc 区。
在某些实施方案中,抗体变体包含具有一处或多处提高FcRn结合的氨基酸替代的Fc区,例如Fc区的位置252,和/或254,和/或256(EU残基编号方式)处的替代。在某些实施方案中,抗体变体包含具有位置252,254,和256处的氨基酸替代的Fc区。在一个实施方案中,替代是自人IgG1 Fc区衍生的Fc 区中的M252Y,S254T和T256E。
在某些实施方案中,抗体变体包含具有降低FcγR结合的氨基酸替代的 Fc区,例如Fc区的位置234和235(EU残基编号方式)处的替代。在一个实施方案中,替代是L234A和L235A(LALA)。在某些实施方案中,抗体变体进一步包含自人IgG1 Fc区衍生的Fc区中的D265A和/或P329G。在一个实施方案中, 替代是自人IgG1 Fc区衍生的Fc区中的L234A,L235A和P329G(LALA-PG) (见例如WO 2012/130831 A1)。在另一个实施方案中,替代是自人IgG1 Fc区衍生的Fc区中的L234A,L235A和D265A(LALA-DA)。
在一些实施方案中,对Fc区做出改变,其导致改变的(即改善的或降低的)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC),例如如记载于美国专利No.6, 194,551,WO 99/51642,和Idusogie et al.,J.Immunol.164:4178-4184(2000) 的。
具有延长的半衰期和改善的对新生儿Fc受体(FcRn)的结合的抗体记载于US2005/0014934A1(Hinton等),新生儿Fc受体(FcRn)负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)和Kim et al.,J.Immunol.24: 249(1994))。那些抗体包含其中具有改善Fc区对FcRn结合的一处或多处替代的Fc区。此类Fc变体包括那些在Fc区残基238,252,254,256,265,272,286, 303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或 434中的一处或多处具有替代,例如Fc区残基434的替代的(见例如美国专利 No.7,371,826；Dall'Acqua,W.F.,et al.J.Biol.Chem.281(2006) 23514-23524)。
已经通过定点诱变鉴定了对小鼠Fc-小鼠FcRn相互作用至关紧要的Fc区残基(见例如Dall’Acqua,W.F.,et al.J.Immunol 169(2002)5171-5180)。残基 I253,H310,H433,N434,和H435(依照Kabat的EU编号方式)牵涉相互作用 (Medesan,C.et al.,Eur.J.Immunol.26(1996)2533；Firan,M.et al.,Int. Immunol.13(2001)993；Kim,J.K.etal.,Eur.J.Immunol.24(1994)542)。发现残基I253,H310,和H435对于人Fc与鼠FcRn的相互作用是至关紧要的(Kim, J.K.et al.,Eur.J.Immunol.29(1999)2819)。对人Fc-人FcRn复合物的研究显示残基I253,S254,H435,和Y436对于相互作用是至关紧要的(Firan,M.etal., Int.Immunol.13(2001)993；Shields,R.L.et al.,J.Biol.Chem.276(2001) 6591-6604)。已经报告和检查残基248至259和301至317和376至382和424至 437的多种突变体(Yeung,Y.A.et al.,J.Immunol.182(2009)7667-7671)。
在某些实施方案中,抗体变体包含具有一处或多处降低FcRn结合的氨基酸替代的Fc区,例如Fc区的位置253,和/或310,和/或435(EU残基编号方式)处的替代。在某些实施方案中,抗体变体包含具有位置253,310和435处的氨基酸替代的Fc区。在一个实施方案中,替代是自人IgG1 Fc区衍生的Fc区中的I253A,H310A和H435A。见例如Grevys,A.et al.,J.Immunol.194(2015) 5497-5508。
在某些实施方案中,抗体变体包含具有一处或多处降低FcRn结合的氨基酸替代的Fc区,例如Fc区的位置310,和/或433,和/或436(EU残基编号方式)处的替代。在某些实施方案中,抗体变体包含具有位置310,433和436处的氨基酸替代的Fc区。在一个实施方案中,替代是自人IgG1 Fc区衍生的Fc区中的H310A,H433A和Y436A(见例如WO 2014/177460 A1)。
还可见Duncan and Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利No.5, 648,260；美国专利No.5,624,821；和WO 94/29351,它们关注Fc区变体的其它例子。
B.重组方法和组合物
可以使用重组方法和组合物来生成抗体,例如如记载于US 4,816,567 的。为了这些方法,提供了一种或多种编码抗体的分离的核酸。
在天然抗体或天然抗体片段的情况中需要两种核酸,一种用于轻链或其片段且一种用于重链或其片段。此类核酸编码包含抗体VL的氨基酸序列和/ 或包含VH的氨基酸序列(例如抗体的轻和/或重链)。这些核酸可以在相同的表达载体上或在不同的表达载体上。
在具有异二聚体重链的双特异性抗体的情况中,需要四种核酸,一种用于第一轻链,一种用于包含第一异单体Fc区多肽的第二轻链,一种用于第二轻链,而一种用于包含第二异单体Fc区多肽的第二重链。四种核酸可以包含在一种或多种核酸分子或表达载体中。此类核酸编码包含抗体的第一VL的氨基酸序列和/或包含包括第一异单体Fc区的第一VH的氨基酸序列和/或包含第二VL的氨基酸序列和/或包含包括第二异单体Fc区的第二VH的氨基酸序列(例如抗体的第一和/或第二轻和/或第一和/或第二重链)。这些核酸可以在相同的表达载体上或在不同的表达载体上,正常情况下,这些核酸位于两种或三种表达载体上,即一种载体可包含超过一种这些核酸。这些双特异性抗体的例子是CrossMab和T细胞双特异性药剂(见例如Schaefer,W.et al, PNAS,108(2011)11187-1191)。例如,异单体重链之一包含所谓的“节突变” (T366W和任选地S354C或Y349C之一)且另一包含所谓的“穴突变”(T366S, L368A和Y407V和任选地Y349C或S354C)(见例如Carter,P.et al.,Immunotechnol.2(1996)73)。
在一个实施方案中,提供了编码本文中报告的方法中使用的抗体的分离的核酸。
在又一个实施方案中,提供了包含此类核酸的一种或多种载体(例如表达载体)。
在又一个实施方案中,提供了包含此类核酸的宿主细胞。
在一个此类实施方案中,宿主细胞包含(例如已经用下述各项转化):
-在由形成二硫键的两条相同的轻链和两条相同的重链其包含VH和VL的片段构成的抗体的情况中:
(1)包含核酸的载体,所述核酸编码包含抗体VL的氨基酸序列和包含抗体VH的氨基酸序列,或
(2)第一载体和第二载体,所述第一载体包含编码包含抗体VL的氨基酸序列的核酸,所述第二载体包含编码包含抗体VH的氨基酸序列的核酸。
-在具有异二聚体重链的双特异性抗体的情况中:
(1)包含编码如下氨基酸序列的第一对核酸的第一载体,所述氨基酸序列之一包含抗体的第一VL且另一包含第一VH,和包含编码如下氨基酸序列的第二对核酸的第二载体,所述氨基酸序列之一包含抗体的第二VL且另一包含第二VH,或
(2)包含编码如下氨基酸序列的第一核酸的第一载体,所述氨基酸序列包含可变域之一(优选轻链可变域),包含编码如下氨基酸序列的一对核酸的第二载体,所述氨基酸序列之一包含轻链可变域且另一包含第一重链可变域, 和包含编码如下氨基酸序列的一对核酸的第三载体,所述氨基酸序列之一包含与第二载体对应的另一轻链可变域且另一包含第二重链可变域,或
(3)包含编码如下氨基酸序列的核酸的第一载体,所述氨基酸序列包含抗体的第一VL,包含编码如下氨基酸序列的核酸的第二载体,所述氨基酸序列包含抗体的第一VH,包含编码如下氨基酸序列的核酸的第三载体,所述氨基酸序列包含抗体的第二VL,和包含编码如下氨基酸序列的核酸的第四载体,所述氨基酸序列包含抗体的第二VH。
在一个实施方案中,宿主细胞是真核的,例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如Y0,NS0,Sp20细胞)。在一个实施方案中,提供了生成抗 LAG3抗体的方法,其中该方法包括在适合于表达抗体的条件下培养包含编码抗体的核酸的宿主细胞,如上文提供的,并且任选地,自宿主细胞(或宿主细胞培养液)回收抗体。
对于抗LAG3抗体的重组生成,将编码抗体的核酸(例如如上文所描述的) 分离,并插入一种或多种载体中,以在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。此类核酸可以使用常规规程(例如通过使用能够特异性结合编码抗体重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)容易地分离和测序,或者通过重组方法生成或通过化学合成来获得。
适合于克隆或表达抗体编码载体的宿主细胞包括本文中所描述的原核或真核细胞。例如,可以在细菌中生成抗体,特别是在不需要糖基化和Fc效应器功能时。对于抗体片段和多肽在细菌中的表达,见例如US 5,648,237, US 5,789,199和US 5,840,523(还可见Charlton,K.A.,于Methods in Molecular Biology,第248卷,Lo,B.K.C.编,HumanaPress,Totowa,NJ(2003), 第245-254页,其描述了抗体片段在大肠杆菌(E.coli.)中的表达)。表达后,可以将抗体在可溶性级分中自细菌细胞团糊分离,并可以进一步纯化。
在原核生物外,真核微生物诸如丝状真菌或酵母是适合于抗体编码载体的克隆或表达宿主,包括其糖基化途径已经“人源化”,导致生成具有部分或完全人的糖基化样式的抗体的真菌和酵母菌株。见Gerngross,T.U.,Nat. Biotech.22(2004)1409-1414；Li etal.,Nat.Biotech.24(2006)210-215。
适合于表达糖基化抗体的宿主细胞也自多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)衍生。无脊椎动物细胞的例子包括植物和昆虫细胞。已经鉴定出许多杆状病毒株,其可以与昆虫细胞一起使用,特别是用于转染草地夜蛾 (Spodoptera frugiperda)细胞。
也可以利用植物细胞培养物作为宿主。见例如US 5,959,177,US 6,040, 498,US6,420,548,US 7,125,978和US 6,417,429(其描述了用于在转基因植物中生成抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
也可以使用脊椎动物细胞作为宿主。例如,适应于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可以是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其它例子是经 SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾系(293或293细胞,如记载于例如 Graham,F.L.et al.,J.Gen Virol.36(1977)59-74的)；幼年仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞托利(sertoli)细胞(TM4细胞,如记载于例如Mather,J.P.,Biol.Reprod. 23(1980)243-252的)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；牛鼠(buffalo rat)肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞,如记载于例如Mather,J.P.et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383(1982)44-68的；MRC 5细胞；和FS4细胞。其它有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢 (CHO)细胞,包括DHFR-CHO细胞(Urlaub,G.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77(1980)4216-4220)；和骨髓瘤细胞系诸如Y0,NS0和Sp2/0。关于适合于抗体生成的某些哺乳动物宿主细胞系的综述,见例如Yazaki,P.and Wu,A.M., Methods in Molecular Biology,第248卷,Lo,B.K.C.编,Humana Press,Totowa,NJ(2004),第255-268页。
C.测定法
可以通过本领域中已知的多种测定法对本文中提供的抗LAG3抗体鉴定, 筛选,或表征其物理/化学特性和/或生物学活性。
1.结合测定法和其它测定法
一方面,对本发明的抗体测试其抗原结合活性,例如通过已知的方法诸如ELISA,Western印迹等来进行。
另一方面,可使用竞争测定法来鉴定与aLAG3(0414)竞争对LAG3的结合的抗体。在某些实施方案中,此类竞争性抗体结合与aLAG3(0414)所结合表位相同的表位(例如线性或构象表位)。用于定位抗体所结合表位的详细例示性方法见Morris(1996)“EpitopeMapping Protocols”,Methods in Molecular Biology vol.66(Humana Press,Totowa,NJ)。
在一种例示性竞争测定法中,在包含第一经标记抗体(其结合LAG3)(例如aLAG3(0414))和第二未标记抗体(其要测试与第一抗体竞争对LAG3的结合的能力)的溶液中温育固定化LAG3。第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照,在包含第一经标记抗体但不包含第二未标记抗体的溶液中温育固定化LAG3。在允许第一抗体结合LAG3的条件下温育后,除去过量的未结合抗体,并测量与固定化LAG3联合的标记物的量。如果测试样品中与固定化 LAG3联合的标记物的量与对照样品相比实质性降低,那么这指示第二抗体与第一抗体竞争对LAG3的结合。参见Harlow and Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manualch.14(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor, NY)。
2.活性测定法
一方面,提供了用于鉴定具有生物学活性的抗LAG3抗体的测定法。生物学活性可以包括例如抗LAG3抗体(单独的或与抗PDL1抗体组合的)在混合淋巴细胞反应(mMLR)测定法中对人CD4 T细胞的细胞毒性粒酶B释放和 IL-2分泌的影响或抗LAG-3抗体对人CD4 T细胞的粒酶B和IFN-γ释放的 Treg遏制的影响；或抗LAG3抗体对LAG-3结合在人A375肿瘤细胞上表达的 MHC-II的抑制。还提供了在体内和/或在体外具有此类生物学活性的抗体。
在某些实施方案中,对本发明的抗体测试此类生物学活性。详情见下文实施例2和3。
D.用于诊断和检测的方法和组合物
在某些实施方案中,本文中提供的任何抗LAG3抗体可用于检测生物学样品中LAG3的存在。在用于本文时,术语“检测”涵盖定量或定性检测。在某些实施方案中,生物学样品包含细胞或组织,诸如肿瘤组织。
在一个实施方案中,提供了在诊断或检测方法中使用的抗LAG3抗体。在又一方面,提供了检测生物学样品中LAG3的存在的方法。在某些实施方案中,该方法包括在容许抗LAG3抗体结合LAG3的条件下使生物学样品与抗LAG3抗体接触,如本文中所描述的,并检测是否在抗LAG3抗体与LAG3 之间形成复合物。此类方法可以是体外或体内方法。在一个实施方案中,使用抗LAG3抗体来选择适合用抗LAG3抗体治疗的受试者,例如其中LAG3是用于选择患者的生物标志物。
可使用本发明的抗体来诊断的例示性病症包括不同形式的癌症,诸如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)乳腺癌等(还见下文癌症的列表)。
在某些实施方案中,提供了经标记的抗LAG3抗体。标记物包括但不限于直接检测的标记物或模块(诸如荧光,发色,电子致密,化学发光,和放射性标记物),和例如经由酶反应或分子相互作用间接检测的模块,诸如酶或配体。例示性的标记物包括但不限于放射性同位素32P,14C,125I,3H,和131I,荧光团诸如稀土螯合物或荧光素及其衍生物,罗丹明(rhodamine)及其衍生物, 丹酰,伞形酮,萤光素酶,例如萤火虫萤光素酶和细菌萤光素酶(美国专利 No.4,737,456),萤光素,2,3-二氢酞嗪二酮,辣根过氧化物酶(HRP),碱性磷酸酶,β-半乳糖苷酶,葡糖淀粉酶,溶菌酶,糖类氧化酶,例如葡萄糖氧化酶, 半乳糖氧化酶,和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,杂环氧化酶诸如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶(其与采用过氧化氢氧化染料前体的酶诸如HRP偶联),乳过氧化物酶, 或微过氧化物酶,生物素/亲合素,自旋标记物,噬菌体标记物,稳定的自由基,等等。
E.药学配制剂
通过混合具有期望纯度的此类抗体与一种或多种任选的药学可接受载剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980))以冻干配制剂或水性溶液形式制备如本文中所描述的抗LAG3抗体的药学配制剂。一般地,药学可接受载剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的,而且包括但不限于缓冲剂,诸如磷酸盐,柠檬酸盐,和其它有机酸；抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵,苯索氯铵；酚,丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烃基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质,诸如血清清蛋白,明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸,诸如甘氨酸,谷氨酰胺,天冬酰胺,组氨酸,精氨酸或赖氨酸；单糖,二糖和其它碳水化合物,包括葡萄糖,甘露糖或糊精；螯合剂,诸如EDTA；糖类,诸如蔗糖,甘露醇, 海藻糖或山梨醇；成盐相反离子,诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂,诸如聚乙二醇(PEG)。本文中的例示性的药学可接受载剂进一步包含间质药物分散剂诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP),例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白,诸如rHuPH20 (
Baxter International,Inc.)。某些例示性的sHASEGP和使用方法, 包括rHuPH20记载于美国专利公开文本No.2005/0260186和2006/0104968。在一方面,将sHASEGP与一种或多种别的糖胺聚糖酶诸如软骨素酶组合。
例示性的冻干抗体配制剂记载于美国专利No.6,267,958。水性抗体配制剂包括那些记载于美国专利No.6,171,586和WO2006/044908的,后一种配制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
本文中的配制剂还可含有超过一种所治疗具体适应症所必需的活性组分,优选那些活性互补且彼此没有不利影响的组分。例如,可能想要进一步提供抗PD1或抗PDL1抗体,或抗LAG3抗体。此类活性组分适于以有效用于所需目的的量而组合存在。
活性组分可包载于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中 (例如分别是羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊),在胶状药物投递系统中(例如脂质体,清蛋白微球体,微乳剂,纳米颗粒和纳米胶囊),或在粗滴乳状液中。此类技术披露于Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编(1980)。
可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适的例子包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质,该基质为成形商品形式,例如膜,或微胶囊。
用于体内施用的配制剂一般是无菌的。无菌性可容易地实现,例如通过穿过无菌滤膜过滤。
F.治疗性方法和组合物
可以在治疗性方法中使用本文中提供的任何抗LAG3抗体。
在一个方面,提供了作为药物使用的抗LAG3抗体。在又一些方面,提供了在治疗癌症中使用的抗LAG3抗体。在某些实施方案中,提供了在治疗方法中使用的抗LAG3抗体。在某些实施方案中,本发明提供了在治疗具有癌症的个体的方法中使用的抗LAG3抗体,所述治疗包括对个体施用有效量的抗LAG3抗体。在一个实施方案中,该抗体用于治疗免疫相关疾病诸如肿瘤免疫或延迟其进展。在一个实施方案中,该抗体用于刺激免疫应答或功能, 诸如T细胞活性。
在又一些实施方案中,本发明提供作为免疫刺激剂使用和/或用于刺激粒酶B(GrzB),干扰素-伽马(IFN-伽马)和/或白介素2(IL-2)分泌/释放的抗LAG3抗体。在某些实施方案中,本发明提供在个体中刺激粒酶B(GrzB),干扰素-伽马(IFN-γ)和/或白介素2(IL-2)分泌/释放的方法中使用的抗LAG3抗体, 所述刺激包括对个体施用有效量的抗LAG3抗体来刺激粒酶B(GrzB),干扰素-伽马(IFN-伽马)和/或白介素2(IL-2)分泌/释放。
依照任何上述实施方案的“个体”优选是人。在又一方面,本发明提供了抗LAG3抗体在制造或制备药物中的用途。在一个实施方案中,所述药物用于治疗癌症。在又一个实施方案中,所述药物用于治疗癌症的方法,包括对具有癌症的个体施用有效量的所述药物。在又一个实施方案中,所述药物用于诱导细胞介导的癌细胞裂解。在又一个实施方案中,所述药物用于在罹患癌症的个体中诱导细胞介导的癌细胞裂解的方法,所述方法包括对个体施用有效诱导癌症胞凋亡和/或抑制癌细胞增殖的量的药物。依照任何上述实施方案的“个体”可以是人。
如本文中使用的,术语“癌症”可以是例如肺癌,非小细胞肺(NSCL)癌, 支气管肺泡细胞肺癌,骨癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈癌,皮肤或眼内黑素瘤, 子宫癌,卵巢癌,直肠癌,肛门区癌,胃癌,胃的癌,结肠癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管癌,子宫内膜癌,宫颈癌,阴道癌,阴门癌,何杰金(Hodgkin)氏病, 食管癌,小肠癌,内分泌系统癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌,肾上腺癌,软组织肉瘤,尿道癌,阴茎癌,前列腺癌,膀胱癌,肾或输尿管癌,肾细胞癌,肾盂癌,间皮瘤,肝细胞癌,胆囊癌,中枢神经系统(CNS)新生物,脊柱轴肿瘤, 脑干胶质瘤,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,施旺细胞瘤,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脑脊膜瘤,鳞状细胞癌,垂体腺瘤,淋巴瘤,淋巴细胞性白血病, 包括任何上述癌症的顽固形式,或一种或多种上述癌症的组合。在一个优选的实施方案中,此类癌症是乳腺癌,结肠直肠癌,黑素瘤,头和颈癌,肺癌或前列腺癌。在一个优选的实施方案中,此类癌症是乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌, 肺癌或前列腺癌。在另一个优选的实施方案中,此类癌症是乳腺癌,肺癌,结肠癌,卵巢癌,黑素瘤,膀胱癌,肾的癌,肾癌,肝癌,头和颈癌,结肠直肠癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,前列腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤。在一个优选的实施方案中,此类癌症进一步特征在于LAG3表达或过表达。
在又一方面,本发明提供了治疗癌症的方法。在一个实施方案中,所述方法包括对具有癌症的个体施用有效量的抗LAG3。依照任何上述实施方案的“个体”可以是人。
在又一个方面,本发明提供用于在罹患癌症的个体中诱导细胞介导的癌细胞裂解的方法。在一个实施方案中,所述方法包括对个体施用有效量的抗 LAG3以在罹患癌症的个体中诱导细胞介导的癌细胞裂解。在一个实施方案中,“个体”是人。
在又一方面,本发明提供了药学配制剂,其包含本文中提供的任何抗 LAG3抗体,例如在任何上述治疗性方法中使用。在一个实施方案中,药学配制剂包含本文中提供的任何抗LAG3抗体和药学可接受载剂。
在又一方面,本发明提供了药学配制剂,其包含本文中提供的任何抗 LAG3抗体,例如在任何上述治疗性方法中使用。在一个实施方案中,药学配制剂包含本文中提供的任何抗LAG3抗体和药学可接受载剂。在另一个实施方案中,药学配制剂包含本文中提供的任何抗LAG3抗体和至少一种别的治疗剂,例如如下文所描述的。
可以单独或与疗法中的其它药剂组合使用本发明的抗体。例如,可以与至少一种别的治疗剂共施用本发明的抗体。在某些实施方案中,别的治疗剂是抗LAG3或抗PDL1或抗TIM3抗体。
在抗LAG3抗体以外还可以施用化疗剂。在一个实施方案中,此类可以与如本文中描述的抗LAG3抗体一起施用的另外的化疗剂包括但不限于抗肿瘤剂,包括烷化剂,包括:氮芥,诸如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine),环磷酰胺(cyclophosphamide),异环磷酰胺(ifosfamide),美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；亚硝基脲(nitrosourea),诸如卡莫司汀(carmustine) (BCNU),洛莫司汀(lomustine)(CCNU),和司莫司汀(semustine) (methyl-CCNU)；TemodalTM(替莫唑胺(temozolamide)),乙撑亚胺/甲基蜜胺诸如三乙撑蜜胺(TEM),三乙烯硫代磷酰胺(塞替派(thiotepa)),六甲基蜜胺 (HMM,六甲蜜胺(altretamine))；烃基磺酸酯,诸如白消安(busulfan)；三嗪, 诸如达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)；抗代谢物,包括叶酸类似物,诸如甲氨喋呤(methotrexate)和三甲曲沙(trimetrexate),嘧啶类似物,诸如5-氟尿嘧啶 (5FU),氟脱氧尿苷,吉西他滨(gemcitabine),胞嘧啶阿拉伯糖苷(AraC,阿糖胞苷(cytarabine)),5-氮胞苷,2,2'-二氟脱氧胞苷,嘌呤类似物,诸如6-巯基嘌呤,6-硫鸟嘌呤,硫唑嘌呤(azathioprine),T-脱氧柯福霉素(喷司他丁 (pentostatin)),赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine(EHNA)),磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate),和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine), 2-CdA)；天然产物,包括抗有丝分裂药物,诸如帕利他赛(paclitaxel),长春花生物碱(包括长春碱(vinblastine)(VLB),长春新碱(vincristine),和长春瑞滨(vinorelbine)),泰索帝(taxotere),雌莫司汀(estramustine),和磷酸雌莫司汀；表鬼臼毒素(pipodophylotoxin),诸如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷 (teniposide)；抗生素,诸如放线菌素D(actimomycin D),道诺霉素 (daunomycin)(柔红霉素(rubidomycin)),多柔比星(doxorubicin),米托蒽醌 (mitoxantrone),伊达比星(idarubicin),博来霉素(bleomycin),普卡霉素 (plicamycin)(光辉霉素(mithramycin)),丝裂霉素C(mitomycinC),和放线菌素(actinomycin)；酶,诸如L-天冬酰胺酶；生物学应答改性剂,诸如干扰素-α,IL-2,G-CSF和GM-CSF；包括铂配位复合物的混杂剂,诸如奥沙利铂 (oxaliplatin),顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin),蒽二酮,诸如米托蒽醌 (mitoxantrone),取代的脲,诸如羟基脲,甲基肼衍生物,包括N-甲基肼(MIH) 和丙卡巴肼(procarbazine),肾上腺皮质阻抑剂,诸如米托坦(mitotane)(o, p-DDD)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；激素和拮抗剂,包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂,诸如强的松(prednisone)及等效物,地塞米松(dexamethasone)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；GemzarTM(吉西他滨(gemcitabine)),妊娠素, 诸如己酸羟基孕酮(hydroxyprogesterone caproate),乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)和乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；雌激素,诸如己烯雌酚(diethylstilbestrol)和乙炔雌二醇等效物；抗雌激素,诸如他莫昔芬(tamoxifen)；雄激素,包括丙酸睾酮(testosterone propionate)和氟甲睾酮(fluoxymesterone)/等效物；抗雄激素,诸如氟他胺(flutamide),促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林(leuprolide)；和非类固醇抗雄激素,诸如氟他胺 (flutamide)。靶向后成机制的疗法包括但不限于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,脱甲基化剂(例如Vidaza)和释放转录阻抑(ATRA)疗法也可以与抗原结合蛋白质组合。在一个实施方案中,化疗剂选自下组:紫杉烷(像例如帕利他赛(Taxol), 多西他赛(Taxotere),经修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio),多柔比星, 舒尼替尼(Sutent),索拉非尼(Nexavar),和其它多激酶抑制剂,奥沙利铂,顺铂和卡铂,依托泊苷,吉西他滨,和长春碱。在一个实施方案中,化疗剂选自下组:紫杉烷(像例如帕利他赛(Taxol),多西他赛(Taxotere),经修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio)。在一个实施方案中,别的化疗剂选自5-氟尿嘧啶 (5-FU),亚叶酸,伊立替康,或奥沙利铂。在一个实施方案中,化疗剂为5-氟尿嘧啶,亚叶酸和伊立替康(FOLFIRI)。在一个实施方案中,化疗剂为5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。
上文记录的此类联合疗法涵盖联合施用(其中两种或更多种治疗剂包含在相同或不同配制剂中),和分开施用,在该情况中,可以在施用一种或多种别的治疗剂之前,同时,和/或之后发生本发明的抗体的施用。在一个实施方案中,抗LAG3抗体的施用和别的治疗剂的施用彼此在约一个月内,或在约一,二或三周内,或在约一,二,三,四,五,或六天内发生。也可以与放射疗法组合使用本发明的抗体。
可以通过任何合适的手段,包括胃肠外,肺内,和鼻内,及若期望用于局部治疗的话,损伤内施用来施用本发明的抗体(和任何别的治疗剂)。胃肠外输注包括肌肉内,静脉内,动脉内,腹膜内,或皮下施用。部分根据施用是短暂的还是长期的,剂量给药可以通过任何合适的路径,例如通过注射,诸如静脉内或皮下注射进行。本文中涵盖各种剂量给药日程表,包括但不限于单次施用或在多个时间点里的多次施用,推注施用,和脉冲输注。
本发明的抗体应当以符合良好的医学实践的方式配制,确定剂量和给药。关于这一点考虑的因素包括在治疗的特定病症,在治疗的特定哺乳动物, 患者个体的临床状态,病因,药物递送部位,给药方法,服药日程以及其它为开业医生所知的因素。抗体无需但可任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所述病症的药剂一起配制。上述其它药剂的有效量取决于配方中所存在的抗体的量,病症或治疗的类型,以及其它上述讨论的因素。这些药剂通常以与本文所述相同的剂量和给药途径使用,或以约1-99％的本文所描述的剂量使用,或以任何剂量并通过任何途径使用,所述剂量和途径是凭经验/临床确定合适的。
为了预防或治疗疾病,本发明的抗体(当单独或与一种或多种其它别的治疗剂联合使用时)的合适剂量会取决于所要治疗的疾病的类型,抗体的种类,疾病的严重性和病程,所给予抗体的预防或治疗目的,之前的治疗,患者的临床史和对抗体的应答,以及主治医师的斟酌决定。抗体适合于在一次或一系列的治疗中给予患者。取决于疾病的类型和严重性,约1μg/kg-15 mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的抗体可作为首次候选剂量给予患者,无论是例如通过一次或多次分开的给药或通过连续输注。取决于上述提及的因素, 一个典型的日剂量可在约1μg/kg-100mg/kg或更多的范围内。对于几天或更长时间的重复给药,取决于病情,治疗会通常持续直至出现疾病症状得到期望的抑制为止。抗体的一种例示性剂量会在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围中。如此,可以对患者施用约0.5mg/kg,2.0mg/kg,4.0mg/kg或10mg/kg (或它们的任意组合)的一剂或多剂。上述剂量可间歇给予,如每周或每三周给予一次(如使得患者得到约2剂-约20剂,或例如约6剂的抗体)。可给予初始较高的加载剂量,接着给予一个或多个较低的剂量。一种例示性剂量给药摄生法包括施用。然而,其它剂量摄生法可能是有用的。通过常规技术和测定方法易于监测该治疗的进展。
应当理解,可以替换抗LAG3抗体或在抗LAG3抗体外使用本发明的免疫缀合物实施任何上述配制剂或治疗性方法。
G.制品
在本发明的另一方面,提供了一种制品,其含有可用于治疗,预防和/或诊断上文所描述的病症的材料。制品包含容器和容器上或与容器联合的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶,管形瓶,注射器,IV溶液袋,等等。容器可以由多种材料诸如玻璃或塑料形成。容器容纳单独或与另一种组合物组合有效治疗,预防和/或诊断状况的组合物,并且可以具有无菌存取口(例如, 容器可以是具有由皮下注射针可穿过的塞子的管形瓶或静脉内溶液袋)。组合物中的至少一种活性剂是本发明的抗体。标签或包装插页指示使用组合物来治疗选择的状况。此外,制品可以包含:(a)其中装有组合物的第一容器,其中组合物包含本发明的抗体；和(b)其中装有组合物的第二容器,其中组合物包含别的细胞毒性或其它方面治疗性的药剂。在本发明的此实施方案中的制品可以进一步包含包装插页,其指示可以使用组合物来治疗特定的状况。或者/另外,制品可以进一步包含第二(或第三)容器,其包含药学可接受缓冲液, 诸如抑菌性注射用水(BWFI),磷酸盐缓冲盐水,Ringer氏溶液和右旋糖溶液。它可以进一步包含从商业和用户观点看期望的其它材料,包括其它缓冲液, 稀释剂,滤器,针,和注射器。
氨基酸序列和核酸序列的描述
SEQ ID NO:1 重链HVR-H1,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:2 重链HVR-H2,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:3 重链HVR-H3,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:4 轻链HVR-L1,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:5 轻链HVR-L2,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:6 轻链HVR-L3,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:7 重链可变域VH,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:8 轻链可变域VL,aLAG3(0414)
SEQ ID NO:9 重链HVR-H1,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:10 重链HVR-H2,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:11 重链HVR-H3,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:12 轻链HVR-L1,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:13 轻链HVR-L2,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:14 轻链HVR-L3,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:15 重链可变域VH,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:16 轻链可变域VL,aLAG3(0403)
SEQ ID NO:17 重链HVR-H1,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:18 重链HVR-H2,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:19 重链HVR-H3,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:20 轻链HVR-L1,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:21 轻链HVR-L2,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:22 轻链HVR-L3,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:23 重链可变域VH,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:24 轻链可变域VL,aLAG3(0411)
SEQ ID NO:25 重链HVR-H1,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:26 重链HVR-H2,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:27 重链HVR-H3,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:28 轻链HVR-L1,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:29 轻链HVR-L2,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:30 轻链HVR-L3,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:31 重链可变域VH,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:32 轻链可变域VL,aLAG3(0417)
SEQ ID NO:33 重链HVR-H1,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:34 重链HVR-H2,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:35 重链HVR-H3,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:36 轻链HVR-L1,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:37 轻链HVR-L2,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:38 轻链HVR-L3,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:39 重链可变域VH,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:40 轻链可变域VL,aLAG3(0416)
SEQ ID NO:41 重链可变域VH,BMS-986016(WO2014/008218和 US2016/0326248)
SEQ ID NO:42 轻链可变域VL BMS-986016(WO2014/008218和 US2016/0326248)
SEQ ID NO:43 重链可变域VH,MDX25F7(25F7)(US2011/0150892和 WO2014/008218)
SEQ ID NO:44 轻链可变域VL,MDX25F7(25F7)(US2011/0150892和 WO2014/008218)
SEQ ID NO:45 重链可变域VH,人源化BAP050(LAG525) (US2015/0259420)
SEQ ID NO:46 轻链可变域VL,人源化BAP050(LAG525) (US2015/0259420)
SEQ ID NO:47 重链可变域VH,MDX26H10(26H10)(US 2011/0150892)
SEQ ID NO:48 轻链可变域VL,MDX26H10(26H10)(US 2011/0150892)
SEQ ID NO:49 人卡帕轻链恒定区
SEQ ID NO:50 人拉姆达轻链恒定区
SEQ ID NO:51 自IgG1衍生的人重链恒定区
SEQ ID NO:52 具有突变L234A,L235A和P329G的自IgG1衍生的人重链恒定区
SEQ ID NO:53 自IgG4衍生的人重链恒定区
SEQ ID NO:54 例示性人LAG3序列(无信号序列)
SEQ ID NO:55 人LAG3胞外域(ECD)
SEQ ID NO:56 引物rbHC.up
SEQ ID NO:57 引物rbHCf.do
SEQ ID NO:58 引物BcPCR_FHLC_leader.fw
SEQ ID NO:59 引物BcPCR_huCkappa.rev
下面列出抗LAG3抗体aLAG3(0403)至aLAG3(0417)的VH和VL域的氨基酸序列,包括标示的HVR(HVR为粗体,下划线字母):
1)aLAG3(0403)
SEQ ID NO 15:VH
SEQ ID NO 16:VL
2)aLAG3(0411)
SEQ ID NO 23:VH
SEQ ID NO 24:VL
3)aLAG3(0414)
SEQ ID NO 7:VH
SEQ ID NO 8:VL
4)aLAG3(0416)
SEQ ID NO 39:VH
SEQ ID NO 40:VL
5)aLAG3(0417)
SEQ ID NO 31:VH
SEQ ID NO 32:VL
下面列出本发明的具体实施方案:
1.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
A)(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含 SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3；或
B)(a)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含 SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ ID NO:14 的氨基酸序列的HVR-L3；或
C)(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含 SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ IDNO:22 的氨基酸序列的HVR-L3；或
D)(a)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO: 26的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含 SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ IDNO:30 的氨基酸序列的HVR-L3；或
E)(a)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的 HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含 SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ IDNO:38 的氨基酸序列的HVR-L3。
2.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
A)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1,(ii) 包含SEQID NO:2的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3；或
B)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H1,(ii) 包含SEQID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含 SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的 HVR-L3；或
C)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1, (ii)包含SEQID NO:18的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:21 的氨基酸序列的HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的 HVR-L3；或
D)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1, (ii)包含SEQID NO:26的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:29 的氨基酸序列的HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的 HVR-L3；或
E)(a)VH域,其包含(i)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1, (ii)包含SEQID NO:34的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自 SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:37 的氨基酸序列的HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的 HVR-L3。
3.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体
i)包含与SEQ ID NO:7的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:8的序列相比具有95％,96％, 97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；
ii)包含与SEQ ID NO:15的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:16的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；
iii)包含与SEQ ID NO:23的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:24的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；
iv)包含与SEQ ID NO:31的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:32的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；或
v)包含与SEQ ID NO:39的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:40的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域。
4.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
A)(a)与SEQ ID NO:7的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:8的序列相比具有95％,96％, 97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；其中该VH域包含(i)包含 SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3；且(b)该VL域包含(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2和(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-L3；或
B)(a)与SEQ ID NO:15的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:16的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；其中该VH域包含(i) 包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO:10 的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3；且(b)该VL域包含(i)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L2和 (iii)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L3；或
C)(a)与SEQ ID NO:23的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:24的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；其中该VH域包含(i) 包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO: 18的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-H3；且(b)该VL域包含(i)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L2 和(iii)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-L3；或
D)(a)与SEQ ID NO:31的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:32的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；其中该VH域包含(i) 包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO: 26的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-H3；且(b)该VL域包含(i)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-L2 和(iii)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-L3；或
E)(a)与SEQ ID NO:39的序列相比具有95％,96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VH域和与SEQ ID NO:40的序列相比具有95％, 96％,97％或98％的氨基酸序列同一性的VL域；其中该VH域包含(i) 包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ IDNO: 34的氨基酸序列的HVR-H2,和(iii)包含选自SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H3；且(b)该VL域包含(i)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-L1；(ii)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L2 和(iii)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L3。
5.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
i)SEQ ID NO:7的VH序列和SEQ ID NO:8的VL序列；
ii)SEQ ID NO:15的VH序列和SEQ ID NO:16的VL序列；
iii)SEQ ID NO:23的VH序列和SEQ ID NO:24的VL序列；
iv)SEQ ID NO:31的VH序列和SEQ ID NO:32的VL序列；或
v)SEQ ID NO:39的VH序列和SEQ ID NO:40的VL序列。
6.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含SEQ ID NO:7的VH序列和SEQID NO:8的VL序列。
7.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含SEQ ID NO:15的VH 序列和SEQID NO:16的VL序列。
8.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含SEQ ID NO:23的VH 序列和SEQID NO:24的VL序列。
9.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含SEQ ID NO:31的VH 序列和SEQID NO:32的VL序列。
10.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含SEQ ID NO:39的VH 序列和SEQ ID NO:40的VL序列。
11.依照前述实施方案任一项的抗LAG3抗体,其中该抗体独立地特征在于一项或多项下面的特性:该抗LAG3抗体
i)与包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:8 的氨基酸序列的VL的抗LAG3抗体竞争结合LAG3,和/或
ii)结合人和食蟹猴LAG3；和/或
iii)抑制结合在人A375肿瘤细胞上表达的MHC-II；和/或
iv)在混合淋巴细胞反应(mMLR)测定法(如实施例3中显示的)中增强粒酶B或IL-2释放。
12.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体:
i)与包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:8 的氨基酸序列的VL的抗LAG3抗体竞争结合LAG3,和/或
ii)结合人和食蟹猴LAG3；和/或
iii)抑制结合在人A375肿瘤细胞上表达的MHC-II；和/或
iv)在混合淋巴细胞反应(mMLR)测定法(如实施例3中显示的)中增强粒酶B或IL-2释放。
13.前述实施方案任一项的抗体,其是单克隆抗体。
14.依照前述实施方案任一项的抗体,其是人,人源化,或嵌合抗体。
15.依照前述实施方案任一项的抗体,其是结合LAG3的抗体片段。
16.依照前述实施方案任一项的抗体,其是全长IgG1抗体。
17.依照前述实施方案任一项的抗体,其是具有突变L234A,L235A和P329G (编号方式依照Kabat的EU索引)的全长IgG1抗体。
18.分离的核酸,其编码依照前述实施方案任一项的抗体。
19.一种宿主细胞,其包含实施方案18的核酸。
20.一种生成抗体的方法,其包括培养实施方案19的宿主细胞,使得该抗体生成。
21.实施方案20的方法,其进一步包括自该宿主细胞回收该抗体。
22.一种药学配制剂,其包含依照实施方案1至17任一项的抗体和药学可接受载剂。
23.依照实施方案1至17任一项的抗体,其用作药物。
24.依照实施方案1至17任一项的抗体,其用于治疗癌症。
25.依照实施方案1至17任一项的抗体在制造药物中的用途。
26.实施方案25的用途,其中该药物用于治疗癌症。
27.一种治疗具有癌症的个体的方法,该方法包括对该个体施用有效量的实施方案1的抗体。
28.一种治疗免疫相关疾病诸如肿瘤免疫或延迟其进展的方法,该方法包括对该个体施用有效量的实施方案1的抗体。
29.一种刺激免疫应答或功能,诸如T细胞活性的方法,该方法包括对该个体施用有效量的实施方案1的抗体。
III.实施例
下面是本发明的方法和组合物的实施例。要理解,鉴于上文提供的一般描述,可以实施各种其它实施方案。
虽然出于清楚理解的目的,前述发明已经作为例示和例子相当详细地进行了描述,但是说明书和实施例不应解释为限制本发明的范围。通过提及而明确将本文中引用的所有专利和科学文献的公开内容完整收录。
实施例1:抗LAG3抗体的生成家兔的免疫接种
用LAG3表达质粒DNA免疫接种表达人源化抗体全集的Roche专有转基因家兔。
通过皮内应用400ug载体DNA,继以电穿孔(5个750V/cm的方形脉冲, 持续时间10ms,间隔1s),使用编码全长人LAG3的质粒表达载体 (15352_pIntronA_fl-hLag3_DNA-IMS)遗传免疫接种一组3只家兔。家兔在第0, 14,28,49,70,98和126天接受7次连续免疫接种。在第35,77,105和133天取得血液(10％的估算总血液体积)。制备用于通过ELISA测定滴度(见下文)的血清, 并分离用作下文B细胞克隆过程中的抗原特异性B细胞的来源的外周单个核细胞。
血清滴度的测定(ELISA)
在PBS中以2ug/ml,100ul/孔在96孔NUNC Maxisorp板上固定化人重组 LAG3蛋白,继以:用200ul/孔PBS中的2％Crotein C封闭板；一式两份应用 100ul/孔抗血清在含0.5％Crotein C的PBS中的连续稀释液；用100ul/孔在含 0.5％Crotein C的PBS中各自稀释的(1)HRP缀合的驴抗家兔IgG抗体(Jackson Immunoresearch/Dianova 711-036-152；1/16000),或(2)HRP缀合的家兔抗人 IgG抗体(Pierce/Thermo Scientific 31423；1/5000),或(3)生物素化的山羊抗人卡帕抗体(Southern Biotech/Biozol 2063-08,1/5 000)和链霉亲合素-HRP检测。对于所有步骤,将板于37℃温育1小时。在所有步骤之间,将板用含0.05％Tween 20的PBS清洗3次。通过添加100ul/孔BM Blue POD底物溶液(Roche) 来形成信号；并通过添加100ul/孔1M HCl来停止。针对690nm作为参照,于 450nm读取吸光度。滴度定义为导致半最大信号的抗血清的稀释度。
家兔外周血单个核细胞(PBMC)的分离
自经过免疫接种的转基因家兔取得血液样品。将含有EDTA的全血用1x PBS(PAA,Pasching,Austria)稀释两倍,之后是依照制造商的说明书使用哺乳动物淋巴细胞(Cedarlane Laboratories,Burlington,Ontario,Canada)的密度离心。将PBMC用1x PBS清洗两次。
EL-4B5培养基
使用补充有10％FCS(Hyclone,Logan,UT,USA),2mM Glutamin,1％青霉素/链霉素溶液(PAA,Pasching,Austria),2mM丙酮酸钠,10mM HEPES (PAN Biotech,Aidenbach,Germany)和0.05mM b-巯基乙醇(Gibco,Paisley, Scotland)的RPMI 1640(Pan Biotech,Aidenbach,Germany)。
用蛋白质抗原包被板
将无菌细胞培养6孔板用碳酸钠缓冲液(0.1M碳酸氢钠,34mM碳酸氢二钠,pH9.55)中的与人Fc部分缀合的人LAG3 ECD(2μg/ml)于4℃包被过夜。在使用前将板用无菌PBS清洗三次。
细胞的消减
(a)使用覆盖有CHO细胞的汇合单层的无菌6孔板(细胞培养级)经由非特异性吸附以及非特异性结合淋巴细胞来消减巨噬细胞/单核细胞。
(b)使用空白无菌6孔板(细胞培养级)经由非特异性吸附来消减巨噬细胞和单核细胞和其它细胞。
一半的PBMC样品用于(a),一半用于(b)。
对每个孔最多填充4ml培养基和多至6x106个来自经过免疫接种的家兔的PBMC并容许在温箱中于37℃结合1小时。将上清液中的细胞(外周血淋巴细胞(PBL))用于抗原淘选步骤。
在LAG3抗原上富集B细胞蛋白质抗原
对用LAG3-ECD-huFc蛋白包被的6孔组织培养板接种多至6x106个PBL 每4ml来自使用空白6孔板的消减步骤的培养基并容许在温箱中于37℃结合 1小时。通过将孔用1xPBS小心清洗1-2次去除非粘附细胞。剩余的粘性细胞用胰蛋白酶在温箱中于37℃解离10分钟。用EL-4B5培养基停止胰蛋白酶消化。在冰上保持细胞直至免疫荧光染色。
细胞表面抗原
对覆盖有人LAG3阳性CHO细胞单层的6孔组织培养板接种多至6x106个PBL每4ml来自使用CHO覆盖的6孔板的消减步骤的培养基并容许在温箱中于37℃结合1小时。通过将孔用1x PBS小心清洗1-2次去除非粘附细胞。剩余的粘性细胞用胰蛋白酶在温箱中于37℃解离10分钟。用EL-4B5培养基停止胰蛋白酶消化。在冰上保持细胞直至免疫荧光染色。
免疫荧光染色和流式细胞术
将抗IgG FITC(AbD Serotec,Düsseldorf,Germany)和抗huCk PE(Dianova,Hamburg,Germany)抗体用于单细胞分选。为了表面染色,将来自消减和富集步骤的细胞与抗IgG FITC和抗huCk PE抗体一起在PBS中在黑暗中于4℃温育45分钟。染色后将PBMC用冰冷的PBS清洗两次。最后在冰冷的PBS中重悬浮PBMC并立即提交FACS分析。在FACS分析前添加浓度为5μg/ml的碘化丙啶(BD Pharmingen,San Diego,CA,USA)以区分死的和活的细胞。
将配备有计算机和FACSDiva软件(BD Biosciences,USA)的Becton DickinsonFACSAria用于单细胞分选。
B细胞培养
通过Seeber等人(S Seeber et al.,PLoS One 9(2),e86184.2014Feb 04)描述的方法实施家兔B细胞的培养。简言之,将单个分选的家兔B细胞在96孔板中与200μl/孔含有Pansorbin细胞(1 100000)(Calbiochem(Merck),Darmstadt, Deutschland),5％家兔胸腺细胞上清液(MicroCoat,Bernried,Germany)和经伽马照射的鼠EL-4B5胸腺瘤细胞(5x105个细胞/孔)的EL-4B5培养基一起在温箱中于37°温育7天。取出B细胞培养的上清液用于筛选并立即收获剩余细胞并在100μl RLT缓冲液(Qiagen,Hilden,Germany)中于-80℃冷冻。
LAG3抗体的V域的分离
V域的PCR扩增
使用NucleoSpin 8/96RNA试剂盒(Macherey&Nagel；740709.4,740698)依照制造商的方案自B细胞裂解物(在RLT缓冲液中重悬浮,Qiagen,目录号 79216)制备总RNA。用60μl无RNA酶的水洗脱RNA。使用Superscript III第一链合成SuperMix(Invitrogen 18080-400)和寡聚dT引物依照制造商的说明书使用6μl RNA通过逆转录酶反应生成cDNA。在Hamilton ML Star系统上实施所有步骤。以50μl的终体积使用引物用于重链的rbHC.up和rbHC.do和用于轻链的BcPCR_FHLC_leader.fw和BcPCR_huCkappa.rev(表1.1)使用4μlcDNA用 AccuPrime超级混合(Invitrogen 12344-040)扩增免疫球蛋白重和轻链可变区(VH和VL)。所有正向引物是对信号肽(分别是VH和VL的)特异性的,而反向引物是对恒定区(分别是VH和VL的)特异性的。用于RbVH的PCR条件如下: 热启动5分钟94℃；35个循环的20秒94℃,20秒70℃,45秒68℃,和最终延伸7 分钟68℃。用于HuVL的PCR条件如下:热启动5分钟94℃；40个循环的20秒 94℃,20秒52℃,45秒68℃,和最终延伸7分钟68℃。
表1.1
在48E凝胶2％(Invitrogen G8008-02)上加载50μl PCR溶液中的8μl。使用NucleoSpin Extract II试剂盒(Macherey&Nagel；740609250)依照制造商的方案清洁阳性PCR反应并在50μl洗脱缓冲液中洗脱。在Hamilton ML Starlet系统上实施所有清洁步骤。
家兔单克隆二价抗体的重组表达
为了重组表达家兔单克隆二价抗体,通过悬垂克隆方法(RS Haun et al.,Biotechniques(1992)13,515-518；MZ Li et al.,Nature Methods(2007)4, 251-256)将编码VH或VL的PCR产物作为cDNA克隆入表达载体。表达载体含有由5'CMV启动子(包括内含子A)和3'BGH多聚腺苷酸化序列组成的表达盒。在表达盒以外,质粒含有pUC18衍生的复制起点和赋予氨苄青霉素抗性 (用于大肠杆菌中的质粒扩增)的β-内酰胺酶基因。使用基础质粒的三种变体: 一种质粒含有设计用于接收VH区的家兔IgG恒定区,同时含有用于接收VL 区的人卡帕LC恒定区。
使用交叠引物通过PCR扩增线性化的编码卡帕或伽马恒定区和VL/VH 插入物的表达质粒。
将经过纯化的PCR产物与生成单链悬垂的T4 DNA聚合酶一起温育。通过添加dCTP来停止反应。
在下一步中,组合质粒和插入物并与诱导位点特异性重组的recA一起温育。将重组的质粒转化入大肠杆菌。次日挑取生长的菌落并通过质粒制备,限制性分析和DNA测序来测试正确的重组的质粒。
为了抗体表达,将分离的HC和LC质粒瞬时共转染入HEK293细胞并在1 周后收获上清液。
实施例2:抗LAG3抗体的表征
表2:不同抗LAG3抗体的表征的汇总
针对人Lag3的ELISA
以800ng/ml的蛋白质浓度用25μl/孔重组人LAG-3Fc嵌合蛋白(R&D Systems,2319-L3)包被Nunc maxisorp板(Nunc 464718)并于4℃温育过夜或于室温温育1小时。清洗(3x90μl/孔,PBST缓冲液)后,将每个孔用90μl封闭缓冲液(PBS+2％ BSA+0.05％ Tween20)于室温温育1小时。清洗(3x90μl/孔, PBST缓冲液)后,以1-9μg/ml(在OSEP缓冲液中1:3稀释)的浓度添加25μl抗 Lag3样品并于室温温育1小时。清洗(3x90μl/孔,PBST缓冲液)后,以1:2000 稀释度添加25μl/孔山羊抗人Igκ链抗体-HRP缀合物(Milipore,AP502P)并于室温温育1小时。清洗(3x90μl/孔,PBST缓冲液)后,添加25μl/孔TMB底物 (Roche,11835033001)并温育2-10分钟。在Tecan Safire 2仪器上于370/492nm 进行测量。
细胞表面Lag3结合ELISA
将25μl/孔Lag3细胞(表达Lag3的重组CHO细胞,10000个细胞/孔)接种入组织培养处理的384孔板(Corning,3701)并于37℃温育1或2天。次日在去除培养基后,添加25μl抗Lag3样品(在OSEP缓冲液中1:3稀释,始于6-40nM的浓度)并于4℃温育2小时。清洗(1x 90μl,在PBST中)后通过添加30μl/孔戊二醛至0.05％的终浓度(Sigma Cat.No:G5882)将细胞于室温固定10分钟。清洗 (3x90μl/孔,PBST缓冲液)后,以1:1000稀释度添加25μl/孔山羊抗人Igκ链抗体-HRP缀合物(Milipore,AP502P)并于室温温育1小时。清洗(3x90μl/孔,PBST缓冲液)后,添加25μl/孔TMB底物(Roche,11835033001)并温育6-10分钟。在TecanSafire 2仪器上于370/492nm进行测量。
抗LAG3抗体的SPR(Biacore)表征
使用基于表面等离振子共振(SPR)的测定法于25℃测定作为单价Fab片段的抗Lag3抗体和带人Fc标签的人Lag3胞外域(ECD)之间的结合的动力学参数。
因此在Biacore T200中准备C1生物传感器芯片的两个流动室,其通过使用‘固定化向导’将在乙酸盐缓冲液pH 4.5中稀释至25μg/ml的中性亲合素固定化至流动室上。这产生1900RU左右的固定化水平。然后,使用在运行缓冲液(HBS-EP+,GE Healthcare)中的20μg/ml稀释液,使CaptureSelectTM生物素抗IgG-Fc(Human)缀合物结合至中性亲合素。
该方法自身由四条命令每个循环组成。第一条命令:捕获～46RU huLag3-Fc(20秒,10μl/min)。第二条命令:以30μl/min的流速注射样品120秒, 继以1200秒长的解离。第三条和第四条命令:通过注射甘氨酸-HCl pH 1.5达 30秒来再生。
然后使用先前描述的方法测量每种抗体Fab片段的稀释系列(3.13nM- 200nM,在运行缓冲液中两倍稀释)和另外的空白循环。然后利用Biacore T200评估软件来获得动力学值,其通过应用1:1朗格缪尔拟合及Rmax拟合参数设定为‘局部’,因为捕捉水平不是完全可再现的。结果在表2中显示。
使用基于表面等离振子共振(SPR)的测定法于25℃测定处于它们二价型式的aLag3结合物和人Lag3胞外域(ECD)之间的相互作用的表观亲和力。
因此在Biacore T200中准备Biacore生物传感器芯片,其通过固定化最少约800RUP329G点突变特异性抗体,利用标准胺偶联条件。
然后,在每个循环中,捕捉样品抗体并将huLag3 ECD浓度系列(由总共四种浓度组成)的一种浓度应用于系统达200秒,继以长1200秒的解离。然后再生生物传感器芯片。
使用由Ridgeview Diagnostics TraceDrawer软件提供的‘交互图’特征评估所得实验数据为每份样品计算个体表观,亲和(affine)结合贡献。
结果在表2中显示。
表位作图
使用基于表面等离振子共振(SPR)的测定法实施表位分仓。因此在 Biacore T200仪器上使aLag3结合物结合至huLag3。然后评估其它结合物对先前形成的aLag3结合物-huLag3复合物的可及性。
使用SA CAP试剂盒(GE Healthcare)来进行这种测定法。如果其它地方没有描述的话,依照SA CAP试剂盒手册进行测定法。
运行仅仅包括一种循环类型。杂交后,以10μl/min的流速容许生物素化的带huFc标签的huLag3的10nM稀释液结合传感器芯片上的链霉亲合素达20 秒。然后以30μl/min的流速注射在运行缓冲液中稀释的第一份200nM样品达 180秒,立即继以相同条件下的第二份样品。然后再生表面。
然后将样品指派至具有相似竞争样式的不同表位组。基于第二次注射的相对应答进行第一粗略分类,使用6.1RU的阈,其刚刚超出作为第一份和第二份样品注射结合物时观察到的最高值。最终通过目视检测传感图来验证所有值和决策。
结果在表2中显示。鉴定出三种主要表位样式(E1,E2和E3)。由于 aLag3-0416和人源化BAP 050分享相同的组但并不完全彼此抑制,因此将它们指派至亚组E2b和E2c。
来自转基因家兔的抗Lag3抗体对重组食蟹猴Lag3阳性HEK细胞的结合
在使用在表面上重组表达人Lag3的HEK细胞的结合分析以外,还评估对食蟹猴Lag3阳性HEK细胞的结合。为了这项实验,融化冷冻的先前用食蟹猴LAG-3瞬时转染的HEK293F细胞,离心并在PBS/2％FBS中重悬浮。将 1.5x105个细胞/孔接种入96孔板。添加抗Lag3抗体至10μg/ml的最终标准化浓度。为了参照和作为对照,制备自身荧光和阳性对照(Medarex 25F7)以及同种型对照(huIgG1,来自Sigma,目录号#I5154,数据未显示)抗体并在实验中测量。将HEK细胞与指定抗体一起在冰上温育45分钟,用200μl冰冷的含有2％FBS的PBS缓冲液清洗两次,之后添加二抗(APC标记的山羊抗人IgG- 卡帕,Invitrogen,目录号#MH10515)(在FACS缓冲液/孔中1:50稀释)并在冰上进一步温育30分钟。再次将细胞用200μl冰冷的PBS/2％FBS缓冲液清洗两次,之后最终在150μl FACS缓冲液中重悬浮样品并在FACS CANTO-II HTS 模块上测量结合。
结果
下表中显示的是不同抗Lag3抗体对表达食蟹猴LAG3的HEK293细胞的结合和交叉反应性,结合以％阳性细胞或信号强度的几何均值给出:
| LAG3抗体 | ％阳性 | 几何均值 |
| 参照LAG3抗体MDX25F7 | 41.2 | 3062 |
| aLAG3(0411) | 88.6 | 11007 |
| aLAG3(0414) | 81.6 | 9169 |
| aLAG3(0416) | 67.9 | 4221 |
| aLAG3(0417) | 75.9 | 7115 |
| aLAG3(0403) | 82.0 | 7457 |
来自转基因家兔的抗Lag3抗体对(活化的)表达Lag3的食蟹猴PBMC/T细胞的结合
在结合至重组Lag3蛋白和在哺乳动物细胞上重组表达的Lag3后,评估/ 确认对在活化的食蟹猴T细胞上表达的Lag3的结合。
通过FACS分析确认新生成的抗Lag3抗体(衍生自Roche的转基因家兔)对在食蟹猴T细胞或PBMC的细胞表面上表达的Lag3结合特征。虽然Lag3并不在幼稚T细胞上表达,但是它在活化后和/或在耗竭的T细胞上上调。如此,自新鲜的食蟹猴血液制备食蟹猴外周血单个核细胞(PBMC),然后通过 CD3/CD28预处理(1μg/ml)2-3天来活化。随后对活化的细胞分析Lag3表达: 简言之,将1-3x105个活化的细胞用指定抗Lag3抗体和相应的对照抗体以10μg/ml终浓度在冰上染色30-60分钟。经由荧光染料缀合的抗人IgG或抗家兔 IgG二抗检测结合的抗Lag3抗体。染色后,将细胞用PBS/2％FCS清洗两次并在FACS Fortessa(BD)上分析。
结果
下面的表汇总活化的食蟹猴PBMC内Lag3阳性细胞的百分比:
在活化的食蟹猴T细胞上,所有家兔抗Lag3抗体均展现显著的对Lag3+细胞的结合。由此,所有新生成的抗体均显示与人抗Lag3参照抗体(例如诸如 MDX25F7,BMS-986016)相比升高百分比的阳性细胞。
抑制LAG-3结合在人A375肿瘤细胞上表达的MHC-II(通过ELISA)
将25μl/孔A375细胞(10000个细胞/孔)接种入组织培养处理的384孔板(Corning,3701)并于37℃温育过夜。将抗Lag3抗体与生物素化的Lag3(250 ng/ml)一起以1:3稀释度在细胞培养培养基中预温育1小时,始于3μg/ml抗体浓度。自接种了细胞的孔去除培养基后,将25μl抗体-Lag3预温育的混合物转移至孔并于4℃温育2小时。清洗(1x90μl,PBST)后,通过添加30μl/孔戊二醛至0.05％的终浓度(Sigma,目录号G5882)将细胞于室温固定10分钟。清洗 (3x90μl/孔,PBST缓冲液)后,以1:2000或1:8000稀释度添加25μl/孔Poly-HRP40-链霉亲合素(Fitzgerald,65R-S104PHRPx)并于室温温育1小时。清洗(3x90μl/孔,PBST缓冲液)后,添加25μl/孔TMB底物(Roche,11835033001) 并温育2-10分钟。在TecanSafire 2仪器上于370/492nm进行测量。
抑制LAG-3结合在人A375肿瘤细胞上表达的MHC-II(通过FACS分析) 测定法原理
为了研究抗Lag3抗体的拮抗功能,进行MHCII:Lag3竞争测定法。在有或无抗Lag3抗体预温育的情况下将MHCII+人A375细胞用内部生成的生物素化的Lag3:Fc融合蛋白染色。在FACS竞争实验中研究这项分析:将A375细胞(ATCC,#CRL-1619)在补充有EBSS(PAN,目录号#P04-00509),10％FBS, 2mM L-Glutamin,1x NEAA和1x丙酮酸钠的EM Eagle氏培养基中培养2-3 代。将所有抗体在FACS缓冲液中在25μl中稀释至20μg/ml的终浓度(在96孔U 底板中)。将25μl内部生成的生物素化的重组LAG-3:Fc融合蛋白添加至培养基或抗Lag3抗体或对照至10μg/ml的终浓度并于室温预温育30分钟。用PBS 清洗A375细胞并在PBS中调节至3x106个细胞/ml。在96孔V底板中接种100μl 每孔。将板离心并去除上清液。然后将预温育的LAG-3:Fc融合蛋白/抗体混合物(50μl/孔)添加至细胞并于室温温育1小时。此后,用200μl FACS缓冲液清洗细胞。为了检测结合至细胞MHCII的生物素化的Lag3:Fc蛋白,以3μl/ 样品使用APC缀合的山羊抗生物素抗体(Miltenyi Biotec,目录号 #130-090-856)并温育另外10-15分钟。染色后,再次清洗细胞,然后在150μl FACS缓冲液(PBS/2％FBS)中转移至U底板并在FACS Canto-II上使用HTS模块分析。
两种抗Lag3抗体(克隆25F7和26H10；Medarex)充当阳性对照且人IgG1 (Sigma,目录号#I5154)充当适宜的同种型对照。以10μg/ml终浓度使用所有抗体。
结果
下表显示的是FACS分析的结果,展示结合至细胞上的MHC-II的Lag3蛋白的百分比抑制(作为参照在阻断抗体缺失下的最大值降低的结合信号计算):
| LAG3抗体 | ％抑制 |
| aLAG3(0403) | 34.9 |
| aLAG3(0414) | 67.3 |
| aLAG3(0411) | 45.6 |
| aLAG3(0416) | 68.6 |
| aLAG3(0417) | 59.1 |
| 参照MDX25F7 | 70.0 |
| 参照MDX26H10 | 71.7 |
| 同种型对照 | -2.9 |
| 无单抗 | 0.0 |
这些数据支持与Lag3的功能性互相作用和对所有测试的抗体的细胞相互作用的阻断。
新颖抗Lag3抗体在标准LAG3阻断生物/报告物测定法中的中和效力
为了测试新颖抗Lag3抗体在体外在恢复受到遏制的T细胞应答中的中和效力,使用一种可商购的报告物系统。这种系统由Lag3+NFAT Jurkat效应细胞(Promega,目录号#CS194801),MHC-II+Raji细胞(ATCC,#CLL-86),和超抗原组成。简言之,报告物系统基于三个步骤:(1)超抗原诱导的NFAT细胞活化,(2)抑制由MHCII(Raji细胞)和Lag3+NFAT Jurkat效应细胞之间的抑制相互作用介导的活化信号,和(3)由Lag3-拮抗性/中和性aVH-Fc融合构建物恢复NFAT活化信号。
为了这个实验,如提供者所述培养Raji和Lag-3+Jurkat/NFAT-luc2效应T 细胞。在白色平底96孔培养板(Costar,目录号#3917)中在测定法培养基 (RPMI 1640(PANBiotech,目录号#P04-18047),1％FCS)中制备数种抗Lag3 和参照抗体的连续稀释液(40pg/ml-50μg/ml)。将1x105个Lag3+NFAT-Jurkat细胞/孔)添加至抗体溶液。这个步骤后,将2.5x104个Raji细胞/孔添加至Jurakt 细胞/抗体混合物以及50ng/ml终浓度的SED超抗原(Toxin technology,目录号 DT303)。于37℃和5％CO2温育6小时后,将Bio-Glo底物(Promega,#G7940) 升温至室温并添加75μl每孔,温育5-10分钟,之后在Tecan Infinite读数仪上依照试剂盒的制造商的推荐测量总体发光。
图中显示的是在SED刺激后不同抗Lag3抗体对MHCII/Lag3介导的NFAT 萤光素酶信号遏制的恢复(作为EC50值给出):
n.t.未在此实验中测试的分子
实施例3:在不同测定法中的生物学活性:不同抗LAG3抗体(单独或与抗 PD1抗体组合)的效果
表3:不同抗LAG3抗体(单独或与抗PD1抗体组合)的生物学活性的汇总
PD-1和LAG-3阻断对与同种异基因成熟树突细胞共培养的人CD4 T细胞的细胞毒性粒酶B释放和IL-2分泌的影响
为了在同种异基因设置中筛选与抗PD-1组合的抗LAG-3阻断性抗体,我们开发了一种测定法,其中将新鲜纯化的CD4 T细胞在单核细胞衍生的同种异基因成熟树突细胞(mDC)存在下共培养5天。一周前经由塑料粘附自新鲜的PBMC分离单核细胞,继以去除非粘附细胞。然后我们自单核细胞生成未成熟DC,其通过将它们在含有GM-CSF(50ng/ml)和IL-4(100ng/ml)的培养基中培养5天。为了诱导iDC成熟,我们将TNF-α,IL-1β和IL-6(各50ng/ml)添加至培养基达另外2天。然后我们评估DC成熟,其通过经由流式细胞术(LSRFortessa,BD Biosciences)测量它们的主要组织相容性复合物II类 (MHCII),CD80,CD83和CD86表面表达。
在最小限度混合淋巴细胞反应(mMLR)那天,经由微珠试剂盒(Miltenyi Biotec)自从无关供体获得的108个PBMC富集CD4 T细胞。在培养前,用5μM 羧基-荧光素-琥珀酰亚胺基酯(CFSE)标记CD4 T细胞。然后在单独的或与嵌合抗LAG-3抗体(aLAG3(0403)至aLAG(0418)((0403)至(0418))或参照抗体(人源化BAP050(LAG525)和BMS 986016)组合的阻断性抗PD-1抗体aPD1(0376) (＝PD1-0103-0312,来自PCT申请PCT/EP2016/073248)以10μg/ml的浓度存在或缺失下在96孔板中分配105个CD4 T细胞,与成熟同种DC一起(5:1)。DP47是一种非结合性人IgG,具有Fc部分中的LALA突变以避免FcγR的识别,而且用作阴性对照。
5天后,我们收集细胞培养物上清液,稍后用于通过ELISA(R&D systems)测量IL-2水平,并将细胞在Golgi Plug(Brefeldin A)和Golgi Stop (Monensin)存在下于37℃放置另外5小时。然后清洗细胞,在表面上用抗人 CD4抗体和活/死可固定染料Aqua(Invitrogen)染色,之后用固定/透化缓冲液 (BD Bioscience)固定/透化。我们针对粒酶B(BD Bioscience)和IFN-γ (eBioscience)实施细胞内染色。结果在图1A和B中显示。
PD-1和LAG-3阻断对与B细胞类淋巴母细胞细胞系(ARH77)共培养的人CD4 T细胞的细胞毒性粒酶B释放的影响
在功能研究中,我们共培养CD4 T细胞与肿瘤细胞系ARH77,一种表达比mDC更低水平的PDL-1的B细胞类淋巴母细胞细胞系,从而更好地表征 LAG-3拮抗对PD-1阻断的贡献。剩余实验设置和读出相对于mMLR保持不变。与抗PD-1抗体组合的我们的抗LAG-3抗体(aLAG3(0414)和aLAG3(0416), 基于它们在mMLR中共分泌IL-2和粒酶B的能力选择)显示CD4 T细胞的粒酶 B分泌比参照抗LAG-3抗体((人源化BAP050(LAG525)和BMS 986016)) (P<0.05)和单独的抗PD-1(P<0.01)显著升高,图2。
PD-1和LAG-3阻断对与经过照射的同种异基因PBMC共培养的人CD4 T细胞的粒酶B和IFN-γ释放的Treg遏制的影响
在牵涉调节性T细胞(Treg)遏制测定法的功能研究中,将来自相同供体的PBMC分成两份样品:经由微珠试剂盒(Miltenyi Biotec),一份富集CD4 T 细胞,另一份富集Treg,定义为CD4+CD25高CD127低T细胞。一旦纯化两个群体,用5μM羧基-荧光素-琥珀酰亚胺基酯(CFSE)标记CD4 T细胞,而用5 μM细胞痕迹紫(CTV)标记Treg,从而能够稍后在FACS区分它们。
然后将CD4 T细胞(105个)和Treg(105个)二者在96孔板中在与我们的抗 PD-1抗体组合的我们的抗LAG-3抗体(aLAG3(0414)和aLAG3(0416)或参照抗 LAG-3抗体(人源化BAP050(LAG525)和BMS 986016)以10μg/ml的浓度存在或缺失下与经过照射的来自无关供体的PBMC(105个)一起以1:1比共培养。作为对照来评估Treg对CD4 T细胞效应器功能的遏制的程度,还在Treg缺失下共培养CD4 T细胞(105个)与经过照射的PBMC(105个)。
5天后,我们收集细胞培养物上清液,稍后用于通过ELISA(R&D systems)测量IFN-γ水平,并将细胞在Golgi Plug(Brefeldin A)和Golgi Stop (Monensin)存在下于37℃放置另外5小时。然后清洗细胞,在表面上用抗人 CD4抗体和活/死可固定染料Aqua(Invitrogen)染色,之后用固定/透化缓冲液 (BD Bioscience)固定/透化。我们针对粒酶B(BD Bioscience)和IFN-γ (eBioscience)实施细胞内染色。结果在图3A和B中显示。
与抗PD-1抗体aPD1(0376)(＝PD1-0103-0312,来自PCT申请 PCT/EP2016/073248)组合的抗LAG-3抗体(aLAG3(0414)和aLAG3(0416)引发 Tconv逃脱调节性T细胞紧密控制,如通过比在单独的抗PD-1存在下(P<0.05) 或在检查点抑制剂缺失下(P<0.001)的Tconv显著更高量的粒酶B分泌证明的。与抗PD-1组合的参照抗LAG-3抗体(人源化BAP050(LAG525)和BMS 986016) 并不自Treg遏制显著挽救Tconv效应器功能。对IFN-γ获得相似的结果,即使差异没有以仅仅4名供体达到统计学显著性。
用免疫原性黑素瘤抗原肽集合回忆后PD-1和LAG-3阻断对来自黑素瘤患者 PBMC的CD4 T细胞的粒酶B和IFN-γ分泌的影响
先前已经描述黑素瘤患者PBMC含有可检测频率的肿瘤抗原特异性T细胞。因此,为了POC目的,我们在用免疫原性黑素瘤相关抗原肽集合再刺激过夜的黑素瘤患者PBMC上测试抗LAG-3抗体(0414)加抗PD-1,与单独的抗 PD-1比较。
在饱和浓度(10μg/ml)的单独的抗PD-1(0376),与抗LAG-3(aLAG3(0414) ＝(0414),10μg/ml)抗体组合的抗PD-1(0376)存在或缺失下于室温温育105至 106个来自黑素瘤患者的PBMC。然后在蛋白质转运抑制剂Golgi Plug (Brefeldin A)和Golgi Stop(Monensin)存在下将T细胞用免疫原性肿瘤相关抗原像MAGEA1,MAGEA3,MAGEA4,Melan-A/MART-1,NYESO-1,黑素细胞蛋白Pmel 17gp100,酪氨酸酶,酪氨酸酶相关蛋白2的集合再刺激过夜。
然后清洗细胞,在表面上用抗人CD4抗体和活/死可固定染料Aqua (Invitrogen)染色,之后用固定/透化缓冲液(BD Bioscience)固定/透化。我们针对粒酶B(BDBioscience)和IFN-γ(eBioscience)实施细胞内染色。
抗LAG-3和抗PD-1抗体(P<0.01和P<0.001)的组合显著(P<0.01和 P<0.0001)增强肿瘤抗原特异性T细胞效应器功能(即粒酶B和IFN-γ分泌),而单独的PD-1阻断并不显示任何效果(数据未显示)。
类似地,本领域技术人员能将上文实施例3下的细胞培养物/动物研究延伸至人治疗方法。
序列表
<110> 豪夫迈·罗氏有限公司（F. Hoffmann-La Roche AG）
<120> 抗LAG3抗体
<130> P34228
<150> EP17164917.1
<151> 2017-04-05
<160> 59
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 1
Asp Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 2
Val Ile Ser Trp Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 3
Gly Leu Thr Asp Thr Thr Leu Tyr Gly Ser Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 4
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 5
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 6
Gln Gln Thr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 7
<211> 121
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Trp Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Phe Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Leu Thr Asp Thr Thr Leu Tyr Gly Ser Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 9
Asp Tyr Thr Met His
1 5
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 10
Leu Val Ser Trp Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 11
Ala Ile Thr Asp Thr Ser Leu Tyr Gly Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 13
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 14
Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 15
<211> 121
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 15
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Val Ser Trp Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Ile Thr Asp Thr Ser Leu Tyr Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 17
Asp Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 18
Val Ile Ser Trp Asp Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 19
Gly Leu Thr Asp Asp Thr Leu Tyr Gly Ser Asp Tyr
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 20
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Val Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 21
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 22
Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 23
<211> 121
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 23
Glu Val His Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Val Asp Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Trp Asp Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Phe Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Leu Thr Asp Asp Thr Leu Tyr Gly Ser Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Val Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ser Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 25
Asp Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 26
Gly Ile Asp Asn Ser Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 27
Thr His Ser Gly Leu Ile Val Asn Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 28
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 29
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 30
Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 31
<211> 122
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asp Asn Ser Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Val Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys
85 90 95
Thr Lys Thr His Ser Gly Leu Ile Val Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 33
Asp Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 34
Gly Ile Asp Asn Ser Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 35
Thr His Ser Gly Leu Ile Val Asn Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 36
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 37
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 38
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asp Asn Ser Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Val Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys
85 90 95
Thr Lys Thr His Ser Gly Leu Ile Val Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 40
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 重链可变域VH, BMS-986016 (WO2014/008218和US2016/0326248)
<400> 41
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 轻链可变域VL BMS-986016 (WO2014/008218和US2016/0326248)
<400> 42
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 重链可变域VH, MDX25F7 (25F7) (US2011/0150892和WO2014/008218)
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Asn Gly Asn Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 轻链可变域VL, MDX25F7 (25F7) (US2011/0150892和WO2014/008218)
<400> 44
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 重链可变域VH, 人源化BAP050 (LAG525) (US2015/0259420)
<400> 45
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 轻链可变域VL, 人源化BAP050 (LAG525) (US2015/0259420)
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Met Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Leu
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 重链可变域VH, MDX26H10 (26H10) (US 2011/0150892)
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Trp Ala Val Ala Ser Trp Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 轻链可变域VL, MDX26H10 (26H10) (US 2011/0150892)
<400> 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 49
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 50
<211> 105
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 50
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
20 25 30
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
35 40 45
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
65 70 75 80
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
85 90 95
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 51
<211> 329
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 51
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 52
<211> 329
<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 52
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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325
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<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
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<212> PRT
<213> 人（homo sapiens）
<400> 54
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1 5 10 15
Ser Pro Thr Ile Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly
20 25 30
Val Thr Trp Gln His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro
35 40 45
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Gly Pro Arg Pro Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly
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Cys Ser Phe Ser Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg
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Leu
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<212> PRT
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1 5 10 15
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Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu
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aagcttgcca ccatggagac tgggctgcgc tggcttc 37
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<220>
<223> 引物BcPCR_huCkappa.rev
<400> 59
gatttcaact gctcatcaga tggc 24
Claims (11)
1.一种分离的结合人LAG3的抗体,其中该抗体包含
(a)VH域,其包含(i)如SEQ ID NO:1的氨基酸序列所示的HVR-H1,(ii)如SEQ ID NO:2的氨基酸序列所示的HVR-H2,和(iii)如SEQ ID NO:3的氨基酸序列所示的HVR-H3；和(b)VL域,其包含(i)如SEQ ID NO:4的氨基酸序列所示的HVR-L1；(ii)如SEQ ID NO:5的氨基酸序列所示的HVR-L2,和(iii)如SEQ ID NO:6的氨基酸序列所示的HVR-L3。
2.依照权利要求1的抗体,其中该抗体包含
SEQ ID NO:7的VH序列和SEQ ID NO:8的VL序列。
3.依照权利要求1或2的抗体,其中该抗体:
i)与包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL的抗LAG3抗体竞争结合LAG3,和/或
ii)结合人和食蟹猴LAG3；和/或
iii)抑制结合在人A375肿瘤细胞上表达的MHC-II；和/或
iv)在混合淋巴细胞反应(mMLR)测定法中增强粒酶B或IL-2释放。
4.依照权利要求1或2的抗体,其是人,人源化,或嵌合抗体。
5.依照权利要求1或2的抗体,其是具有突变L234A,L235A和P329G的全长IgG1抗体,编号方式依照Kabat的EU索引。
6.分离的核酸,其编码依照权利要求1至5任一项的抗体。
7.一种宿主细胞,其包含依照权利要求6的核酸。
8.一种生成抗体的方法,其包括培养依照权利要求7的宿主细胞,使得该抗体生成。
9.依照权利要求8的方法,其进一步包括自该宿主细胞回收该抗体。
10.一种药学配制剂,其包含依照权利要求1至5任一项的抗体和药学可接受载剂。
11.依照权利要求1至5任一项的抗体在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
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