JP6871415B2 - 抗lag3抗体 - Google Patents
抗lag3抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6871415B2 JP6871415B2 JP2019554771A JP2019554771A JP6871415B2 JP 6871415 B2 JP6871415 B2 JP 6871415B2 JP 2019554771 A JP2019554771 A JP 2019554771A JP 2019554771 A JP2019554771 A JP 2019554771A JP 6871415 B2 JP6871415 B2 JP 6871415B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- amino acid
- hvr
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 443
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 147
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 105
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 91
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 71
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 65
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 51
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 41
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 34
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 claims description 34
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 101100510618 Homo sapiens LAG3 gene Proteins 0.000 claims description 26
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 13
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 claims description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 94
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 74
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 72
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 71
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 71
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 55
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 43
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 42
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 28
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 28
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 27
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 27
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 27
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 27
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 26
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 26
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 25
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 24
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 21
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 19
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 18
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 17
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 16
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 15
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 14
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 11
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 8
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 8
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 8
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 238000012552 review Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- -1 melfaran Chemical compound 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 4
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 3
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 3
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylazetidin-3-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CN(C1)CC AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-piperidin-4-yloxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCNCC1 ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000182988 Assa Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000483002 Euproctis similis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- LQEBEXMHBLQMDB-UHFFFAOYSA-N GDP-L-fucose Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O1 LQEBEXMHBLQMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEBEXMHBLQMDB-JGQUBWHWSA-N GDP-beta-L-fucose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1 LQEBEXMHBLQMDB-JGQUBWHWSA-N 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005728 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001005720 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- 102100025050 Melanoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025077 Melanoma-associated antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- JLYVRXJEQTZZBE-UHFFFAOYSA-N ctk1c6083 Chemical compound NP(N)(N)=S JLYVRXJEQTZZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002854 epidermolysis bullosa simplex superficialis Diseases 0.000 description 1
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N loretin Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010248 loretin Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000013492 plasmid preparation Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008020 response regulators Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000020509 sex determination Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
A)(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
B)(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
C)(a)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
D)(a)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
E)(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む抗体を提供する。
A)(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号3から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
B)(a)(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号11から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
C)(a)(i)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(iii)配列番号11から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
D)a)(i)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(iii)配列番号27から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(iii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
E)(a)(i)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(iii)配列番号35から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(iii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメインと
を含む抗体をさらに提供する。
i)配列番号7のVH配列と配列番号8のVL配列とを含むか、
ii)配列番号15のVH配列と配列番号16のVL配列とを含むか、
iii)配列番号23のVH配列と配列番号24のVL配列とを含むか、
iv)配列番号31のVH配列と配列番号32のVL配列とを含むか、又は
v)配列番号39のVH配列と配列番号40のVL配列とを含む
抗体をさらに提供する。
i)LAG3への結合について、配列番号7のアミノ酸配列を持つVHと配列番号8のアミノ酸配列を持つVLとを含む抗LAG3抗体と競合し、且つ/又は
ii)ヒト及びカニクイザルLAG3に結合し、且つ/又は
iii)ヒトA375腫瘍細胞で発現したMHC−IIの結合を阻害し、且つ/又は
iv)混合リンパ球反応(mMLR)アッセイでグランザイムB又はIL−2の放出を増加させる
抗体をさらに提供する。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)に生じる超可変ループ(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)に生じるCDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93−101(H3)に生じる抗原コンタクト(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));及び
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ
を含む。
一態様において、本発明は、LAG3に結合する単離された抗体を提供する。
特定の実施態様では、以下の抗LAG3抗体が提供される。
i)LAG3への結合について、配列番号7のアミノ酸配列を持つVHと配列番号8のアミノ酸配列を持つVLとを含む抗LAG3抗体(aLAG3(0414)のVH及びVLを含む)と競合する抗体、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルLAG3に結合する抗体、及び/又は
iii)ヒトA375腫瘍細胞で発現したMHC−IIの結合を阻害する抗体、及び/又は
iv)(実施例3に示すように)混合リンパ球反応(mMLR)アッセイでグランザイムB又はIL−2の放出を増加させる
抗体。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM又は≦0.001nM(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。「抗体断片」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する、インタクトな抗体の一部分を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、限定されないが、Fv、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fab(scFab);一本鎖可変断片(scFv)、及び単一ドメイン抗体(dAb)が含まれる。特定の抗体断片の総説については、Holliger及びHudson,Nature Biotechnology 23:1126−1136(2005)を参照されたい。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。いくつかのキメラ抗体が、例えば米国特許第4816567号及びMorrisonら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984)に記載されている。一例として、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類(サルなど)由来の可変領域)とヒト定常領域とを含む。さらなる例として、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片も含まれる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において既知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、van Dijk及びvan de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)、並びにLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に一般的に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングするための方法は、例えばLernerら,Nature Reviews 16:498−508(2016)に総説されている。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作成して所望の結合特性を有する抗体の当該ライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野で知られている。当該方法は、例えばFrenzelら,mAbs 8:1177−1194(2016);Bazanら,Human Vaccines and Immunotherapeutics 8:1817−1828(2012)及びZhaoら,Critical Reviews in Biotechnology 36:276−289(2016)、及びHoogenboomら,Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)、並びにMarks及びBradbury,Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)に総説されている。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位、すなわち異なる抗原上の異なるエピトープ又は同じ抗原上の異なるエピトープに対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、多重特異性抗体は、3つ以上の結合特異性を有する。特定の実施態様において、結合特異性の1つはLAG3に対してであり、その他(2つ以上)の特異性は他の任意の抗原に対するものである。ある実施態様において、二重特異性抗体は、LAG3の2つ(又はそれ以上)の異なるエピトープに結合することができる。多重特異性(例えば二重特異性)抗体はまた、LAG3を発現する細胞に細胞傷害性剤又は細胞を限局化するために用いることもできる。多重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
特定の実施態様では、本明細書で提供されている抗体のアミノ酸配列バリアントが企図されている。例えば、抗体の結合アフィニティー及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は該残基への挿入、及び/又は該残基の置換が含まれる。削除、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行って、最終コンストラクトに到達することができるが、但し、これは最終コンストラクトが所望の特性、例えば抗原結合を有する場合に限る。
ある実施態様では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異誘発の対象部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表1の「好ましい置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変更を、表1の「例示的置換」の見出しの下に示し、アミノ酸側鎖のクラスに従って下記にさらに説明する。アミノ酸置換を目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば抗原結合の保持/増強、免疫原性の低下、又はADCC若しくはCDCの改善についてスクリーニングすることができる。
アミノ酸は以下の共通の側鎖特性に従ってグループ化することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン,Met,Ala,Val,Leu,Ile;
(2)中性の親水性:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln;
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His,Lys,Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly,Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増大又は低下させるように変更される。グリコシル化部位の抗体への付加又は削除は、1つ以上のグリコシル化部位が創出又は除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つ以上のアミノ酸修飾を導入し、それによりFc領域バリアントを生成することができる。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置でアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含み得る。
抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているような組換え方法及び組成物を用いて製造することができる。これらの方法のために、抗体をコードする1つ以上の単離された核酸が提供される。
− ジスルフィド結合した2つの同一の軽鎖と2つの同一の重鎖から構成される抗体又はその断面を含むVHとVLの場合、
(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列と抗体のVHを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、又は
(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクターと、抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター;
− ヘテロ二量体重鎖を持つ二重特異性抗体の場合、
(1)一方が抗体の第1のVLを含み他方が第1のVHを含むアミノ酸配列をコードする第1の核酸対を含む第1の核酸対を含む第1のベクターと、一方が抗体の第2のVLを含み他方が第2のVHを含むアミノ酸配列をコードする第2の核酸対とを含む第2のベクター;又は
(2)可変ドメインの1つ(好ましくは軽鎖可変ドメイン)を含むアミノ酸配列をコードする第1の核酸を含む第1のベクター、一方が軽鎖可変ドメインを含み他方が第1の重鎖可変ドメインを含むアミノ酸配列をコードする核酸対を含む第2のベクター、及び一方が、第2のベクターにあるように、対応する他方の軽鎖可変ドメインを含みもう一方は第2の重鎖可変ドメインを含むアミノ酸配列をコードする核酸対を含む第3のベクター、又は
(3)抗体の第1のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、抗体の第1のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター、抗体の第2のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第3のベクター、及び抗体の第2のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第4のベクター。
本明細書で提供される抗LAG3抗体が、同定され、当技術分野で既知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性について同定、スクリーニング又は特徴付けされ得る。
一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロットなどの周知の方法により、その抗原結合活性について試験される。
一態様では、アッセイは、生物学的活性を有するその抗(LAG3)抗体(anti-LAG3 antibodies thereof)を同定するために提供される。生物学的活性には、混合リンパ球反応(mMLR)assaにおけるヒトCD4 T細胞による細胞傷害性グランザイムB放出及びIL−2分泌に対する抗LAG3抗体(単独又は抗PDL1抗体との組み合わせ)の効果、又はヒトCD4 T細胞によるグランザイムBのTreg抑制及びIFN−γ放出に対する抗LAG3抗体の効果、又は抗LAG3抗体によるヒトA375腫瘍細胞で発現したMHC−IIへのLAG−3結合の阻害が含まれ得る。in vivo及び/又はin vitroでこのような生物学的活性を有する抗体が提供される。
特定の実施態様では、本明細書において提供される抗LAG3抗体のいずれもが、生物学的試料中のLAG3の存在を検出するために有用である。本明細書で使用する「検出」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。特定の実施態様において、生物学的試料は、細胞又は組織を含む。
本明細書に記載の抗LAG3抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有する当該抗体を1種以上の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciencesth 16th edition, Osol, A. Ed. (1980) edition, Osol, A. Ed. (1980))、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に調製される。通常、薬学的に許容される担体は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、限定されるものではないが、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(例えばオクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド;ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及びその他の糖質;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が含まれる。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)などの介在性薬物分散剤、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International社)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質がさらに含まれる。rHuPH20を含む特定の例示的なsHASEGP及び使用法については、米国特許出願公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1種以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書に提供される抗LAG3抗体のいずれも、治療方法において使用され得る。
本発明の別の態様では、上述した障害の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器に貼られているか又は付随しているラベル又は添付文書とを備える。好適な容器には、例えば瓶、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等が含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、病状の治療、予防及び/又は診断に効果的である、単独の又は別の組成物と併用の組成物を収容し、滅菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。該組成物中の少なくとも1種の活性剤は、本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、最適な病状の治療のために該組成物が使用されることを示している。さらに、製造品は、(a)本発明の抗体を含む組成物が中に収容されている第1の容器;及び(b)さらなる細胞傷害性又はその他の治療剤を含む組成物が中に収容されている第2の容器を備え得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の病状を治療するために使用できることを示す添付文書をさらに備えてもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー(例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液)を収容する第2(又は第3)の容器をさらに備えてもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに備えてもよい。
1)aLAG3(0403)
配列番号15:VH
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSLVSWDGGGTYYTNSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKAITDTSLYGYDYWGQGILVTVSS
配列番号16:VH
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGNAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSTPLTFGGGTKVEIK
2)aLAG3(0411)
配列番号23:VH
EVHLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFIVDDYTMNWVRQAPGKGLEWVSVISWDGGATYYADSVKGRFTISRDDFKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGLTDDTLYGSDYWGQGTLVTVSS
配列番号24:VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIVSYLNWYQQKPGKAPKLLIYASSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSTPLTFGGGTKVEIK
3)aLAG3(0414)
配列番号7:VH
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFIFDDYTMNWVRQAPGKGLEWVAVISWDGGGTYYTDSVKGRFTISRDDFKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGLTDTTLYGSDYWGQGTLVTVSS
配列番号8:VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSSPLTFGGGTKVEIK
4)aLAG3(0416)
配列番号39:VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLACAASGFTFSDYAMSWVRQAPGKGLEWVSGIDNSGYYTYYTDSVKGRFTISRDDVKNTLYLQMNSLRAEDTAVYLCTKTHSGLIVNDAFDIWGQGTMVTVSS
配列番号40:VL
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDATLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK
5) aLAG3(0417)
配列番号31:VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLACAASGFTFSDYAMSWVRQAPGKGLEWVSGIDNSGYYTYYTDSVKGRFTISRDDVKNTLYLQMNSLRAEDTAVYLCTKTHSGLIVNDAFDIWGQGTMVTVSS
配列番号32:VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSTPLTFGGGTKVEIK
1.ヒトLAG3に結合する単離された抗体であって、
A)(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
B)(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
C)(a)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
D)(a)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
E)(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む抗体。
A)(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号3から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
B)(a)(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号11から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
C)(a)(i)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(iii)配列番号19から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
D)(a)(i)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(iii)配列番号27から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(iii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
E)(a)(i)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(iii)配列番号35から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(iii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメインと
を含む抗体。
i)配列番号7の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメインと、配列番号8の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインとを含むか、
ii)配列番号15の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメインと、配列番号16の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインとを含むか、
iii)配列番号23の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメインと、配列番号24の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインとを含むか、
iv)配列番号31の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメインと、配列番号32の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインとを含むか、又は
v)配列番号39の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメインと、配列番号40の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインとを含む抗体。
A)(a)配列番号7の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメイン及び配列番号8の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインであって、VHドメインが(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号3から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、(b)VLドメインが(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、
VHドメイン及びVLドメインを含むか、
B)(a)配列番号15の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメイン及び配列番号16の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインであって、VHドメインが(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号11から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、(b)VHドメインが(i)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、
VHドメイン及びVLドメインを含むか、
C)(a)配列番号23の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメイン及び配列番号24の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインであって、VHドメインが(i)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号19から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、(b)VLドメインが(i)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、
VHドメイン及びVLドメインを含むか、
D)(a)配列番号31の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメイン及び配列番号32の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインであって、VHドメインが(i)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号27から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、(b)VLドメインが(i)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、
VHドメイン及びVLドメインを含むか、
E)(a)配列番号39の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVHドメイン及び配列番号40の配列と比較して95%、96%、97%又は98%のアミノ酸配列同一性を有するVLドメインであって、VHドメインが(i)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号35から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、(b)VLドメインが(i)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、
VHドメイン及びVLドメインを含む、抗体。
i)配列番号7のVH配列と配列番号8のVL配列とを含むか、
ii)配列番号15のVH配列と配列番号16のVL配列とを含むか、
iii)配列番号23のVH配列と配列番号24のVL配列とを含むか、
iv)配列番号31のVH配列と配列番号32のVL配列とを含むか、又は
v)配列番号39のVH配列と配列番号40のVL配列とを含む、
抗体。
i)LAG3への結合について、配列番号7のアミノ酸配列を持つVHと配列番号8のアミノ酸配列を持つVLとを含む抗LAG3抗体と競合する
ii)ヒト及びカニクイザルLAG3に結合する
iii)ヒトA375腫瘍細胞で発現したMHC−IIの結合を阻害する
iv)(実施例3に示すように)混合リンパ球反応(mMLR)アッセイでグランザイムB又はIL−2の放出を増加させる
のうちの1つ以上によって独立に特徴付けられる抗体。
i)LAG3への結合について、配列番号7のアミノ酸配列を持つVHと配列番号8のアミノ酸配列を持つVLとを含む抗LAG3抗体と競合し、且つ/又は
ii)ヒト及びカニクイザルLAG3に結合し、且つ/又は
iii)ヒトA375腫瘍細胞で発現したMHC−IIの結合を阻害し、且つ/又は
iv)(実施例3に示すように)混合リンパ球反応(mMLR)アッセイでグランザイムB又はIL−2の放出を増加させる
抗体。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上に提供された一般的な説明を前提として、他の様々な実施態様が実施されうることが理解される。
ウサギの免疫化
ヒト化抗体レパートリーを発現するロシュ独自のトランスジェニックウサギを、プラスミドDNAを発現するLAG3で免疫した。
96ウェルNUNC Maxisorpプレート上に、100μl/ウェルPBSでヒト組換えLAG3タンパク質2μg/mlを固定し、その後に、プレートを2%Crotein Cを含む200μl/ウェルPBS中でブロッキング;抗血清の段階希釈液を、2回繰り返して0.5%Crotein Cを含む100μl/ウェルPBSに塗布;それぞれが0.5%Crotein Cを含む100μl/ウェルPBSで希釈された(1)HRPコンジュゲートロバ抗ウサギIgG抗体(Jackson Immunoresearch/Dianova 711−036−152;1/16 000)、又は(2)HRPコンジュゲートウサギ抗ヒトIgG抗体(Pierce/Thermo Scientific 31423;1/5000)、又は(3)ビオチン化ヤギ抗ヒトカッパ抗体(Southern Biotech/Biozol 2063−08,1/5 000)のいずれか及びストレプトアビジン−HRPで検出する工程が続いた。全工程について、プレートを37℃で1時間インキュベートした。各工程の合間に、0.05%Tween 20を含むPBSでプレートを3回洗浄した。シグナルは、BM Blue POD可溶性基質(ロッシュ)100μl/ウェルの添加により現れ、1M HClを100μl/ウェル添加することによって停止された。690nmを基準として、450nmで吸光度を読み取った。力価は、最大シグナルの半分をもたらす血清の希釈と定義された。
免疫トランスジェニックウサギの血液試料を採取した。全血を含むEDTAを1×PBS(オーストリア、パッシングのPAA社)で2倍希釈した後、製造業者の仕様書に従って、哺乳動物のリンパ球を用いる密度遠心分離を行った。PBMCを1×PBSで2回洗浄した。
10%FCS(米国ユタ州ローガンのHyclone社)、2mMグルタミン、1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(オーストリア、パッシングのPAA社)、2mM ピルピン酸ナトリウム、10mM HEPES(ドイツ、アイデンバッハのPAN Biotech社)及び0,05mM b−メルカプトエタノール(スコットランド、ペイズリーのGibco社)を補充したRPMI 1640(ドイツ、アイデンバッハのPan Biotech社)を使用した。
滅菌細胞培養6ウェルプレートを、炭酸バッファー(0,1M重炭酸ナトリウム、34mM炭酸水素二ナトリウム(Disodiumhydrogencarbonate)、pH9,55)中、ヒトFc部分(2μg/ml)にコンジュゲートしたヒトLAG3 ECDで、4℃で一晩コーティングした。プレートを使用前に、滅菌PBSで3回洗浄した。
(a)CHO細胞のコンフルエントな単層で覆われた滅菌6ウェルプレート(細胞培養グレード)を使用して、非特異的接着及び非特異的結合リンパ球を介してマクロファージ/単球を枯渇させた。
(b)空の滅菌6ウェルプレート(細胞培養グレード)を使用して、マクロファージ、単球及びその他の細胞を非特異的接着により枯渇させた。
PBMC試料の半分を(a)に、残りの半分を(b)に使用した。
各ウェルに最大で4mlの培地と最大6×106の免疫ウサギからのPBMCを充填し、インキュベーター内で37℃で1時間結合させた。上清中の細胞(末梢血リンパ球(PBL))を抗原パニング工程に使用した。
タンパク質抗原
LAG3−ECD−huFcタンパク質でコーティングされた6ウェル組織培養プレートに、空の6ウェルプレートを使用した枯渇工程からの培地4mlあたり最大6×10e6 PBLを播種し、インキュベーター内で37℃で1時間結合させた。ウェルを慎重に1×PBSで1〜2回洗浄することにより、非接着細胞を除去した。インキュベーター内で37℃で10分間、トリプシンによって残りの粘着細胞を剥離した。トリプシン処理はEL−4 B5培地で停止させた。免疫蛍光染色まで細胞を氷上に保持した。
ヒトLAG3陽性CHO細胞の単層で覆われた6ウェル組織培養プレートに、CHOで覆われた6ウェルプレートを使用した枯渇工程からの培地4mlあたり最大6×106 PBLを播種し、インキュベーター内で37℃で1時間結合させた。ウェルを慎重に1×PBSで1〜2回洗浄することにより、非接着細胞を除去した。インキュベーター内で37℃で10分間、トリプシンによって残りの粘着細胞を剥離した。トリプシン処理はEL−4 B5培地で停止させた。免疫蛍光染色まで細胞を氷上に保持した。
抗IgG FITC(ドイツ、デュッセルドルフのAbD Serotec)及び抗huCk PE(ドイツ、ハンブルグのDianova)抗体を単一細胞ソーティングのために使用した。表面染色のために、枯渇及び濃縮(enrichment)工程からの細胞を、PBS中の抗IgG FITC及び抗huCk PE抗体と共にインキュベートし、4℃の暗所で45分間インキュベートした。染色後、PBMCを氷冷PBSで2回洗浄した。最後に、PBMCを氷冷PBSに再懸濁させ、すぐにFACS解析にかけた。5μg/mlの濃度のヨウ化プロピジウム(米国カリフォルニア州サンディエゴのBD Pharmingen社)をFACS解析の前に添加して、死細胞と生細胞を区別した。
コンピューターとFACSDivaソフトウェア(米国、BD Biosciences社)を装備したBecton Dickinson FACSAriaを単一細胞ソーティングに使用した。
ウサギB細胞の培養は、Seeberら(S Seeber et al. PLoS One 9 (2), e86184. 2014 Feb 04)によって説明されている方法で実施した。簡単に言えば、単一のソートされたウサギB細胞を、96ウェルプレートで、Pansorbin細胞(1:100000)(Calbiochem(ドイツ、ダルムシュタットのメルク社))、5%ウサギ胸腺細胞上清(ドイツ、ベルンリートのMicroCoat社)及びガンマ線照射マウスEL−4 B5胸腺腫細胞(5×10e5細胞/ウェル)を含む200μl/ウェルEL−4 B5培地と共に、インキュベーター内で37℃で7日間インキュベートした。B細胞培養物の上清をスクリーニングのために除去し、残りの細胞をすぐに回収し、RLTバッファー(ドイツ、ヒルデンのQiagen)100μl中、−80℃で凍結させた。
[VドメインのPCR増幅]
NucleoSpin8/96 RNAキット(Macherey&Nagel;740709.4,740698)を使用して、製造業者のプロトコールに従い、B細胞ライセート(RLTバッファー−Qiagen−カタログ番号79216に再懸濁)から全RNAを調製した。60μlのRNaseフリー水でRNAを溶出した。6μのRNAを使用し、Superscript III First−Strand Synthesis SuperMix(Invitrogen 18080−400)と製造業者の指示書に従ってオリゴdTプライマーとを使用した逆転写酵素反応により、cDNAを生成した。全工程がHamilton ML Star Systemで実施された。4μlのcDNAを使用し、プライマーのrbHC.up及びrbHC.doを重鎖に、BcPCR_FHLC_leader.fw及びBcPCR_huCkappa.revを軽鎖に用いる、最終量50μlのAccuPrime Supermix(Invitrogen 12344−040)で、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖可変領域(VH及びVL)を増幅した(表1.1)。全てのフォワードプライマーは(それぞれVH及びVLの)シグナルペプチドに特異的であったが、リバースプライマーは(それぞれVH及びVLの)定常領域に特異的であった。RbVHのPCR条件は次のとおり:94℃で5分間のホットスタート;94℃で20秒、70℃で20秒、68℃で45秒の35サイクル、及び68℃で7分間の最終伸展。HuVLのPCR条件は次のとおり:94℃で5分間のホットスタート;94℃で20秒、52℃で20秒、68℃で45秒の40サイクル、及び68℃で7分間の最終伸展。
8μlの50μl PCR溶液を48 E−Gel 2%(Invitrogen G8008−02)に充填した。製造業者のプロトコールに従いNucleoSpin Extract IIキット(Macherey&Nagel;740609250)を使用して陽性PCR反応物を洗浄し、50μlの溶出バッファーで溶出した。全洗浄工程がHamilton ML Star Systemで実施された。
ウサギモノクローナル二価抗体の組換え発現のために、VH又はVLをコードするPCR産物をオーバーハングクローニング法(RS Haun et al., Biotechniques (1992) 13, 515-518; MZ Li et al., Nature Methods (2007) 4, 251-256)によりcDNAとして発現ベクターにクローニングした。発現ベクターは、イントロンAを含む5’CMVプロモーターと、3’BGHポリアデニル化配列とからなる発現カセットを含有していた。発現カセットに加えて、プラスミドは、pUC18由来の複製起点と、大腸菌(E.coli)でのプラスミド増幅のためにアンピシリン耐性を付与するベータラクタマーゼ遺伝子とを含有していた。基本的なプラスミドの3つのバリアントを使用したが、1つは、VL領域を受け入れるヒトカッパLC定常領域を含みながら、VH領域を受け入れるように設計されたウサギIgG定常領域を含むプラスミドであった。
カッパ又はガンマ定常領域及びVL/VHインサートをコードする直鎖化発現プラスミドを、オーバーラッププライマーを使用するPCRで増幅した。
精製されたPCR産物は、一本鎖オーバーハングを生成するT4 DNAポリメラーゼとインキュベートされた。反応は、dCTP添加により停止された。
次の工程では、プラスミドとインサートを組み合わせて、部位特異的組換えを誘導するrecAとインキュベートした。組換えプラスミドを大腸菌に形質転換した。翌日、増殖したコロニーを採取し、プラスミド調製、制限分析、及びDNA配列シーケンシングにより正しい組み換えプラスミドについて試験した。
抗体発現のために、単離されたHC及びLCプラスミドを一時的にHEK293細胞にコトランスフェクトし、上清を1週間後に収集した。
Nunc maxisorpプレート(Nunc 464718)をタンパク質濃度800ng/mlの25μ/ウェルの組換えヒトLAG−3 Fcキメラタンパク質(R&D Systems、2319−L3)でコーティングし、4℃で一晩又は室温で1時間インキュベートした。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、各ウェルを90μlのブロッキングバッファー(PBS+2% BSA+0.05% Tween 20)と共に室温で1時間インキュベートした。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、1〜9μg/mlの濃度(OSEPバッファーで1:3希釈)の抗Lag3試料25μlを加え、室温で1時間インキュベートした。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、ヤギ抗ヒトIg κ鎖抗体−HRPコンジュゲート(Milipore、AP502P)25μl/ウェルを1:2000希釈で添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、TMB基質(ロッシュ、11835033001)25μl/ウェルを添加し、2〜10分間インキュベートした。測定は、370/492nmでTecan Safire 2装置で行われた。
25μl/ウェルのLag3細胞(Lag3を発現する組換えCHO細胞、10000細胞/ウェル)を、組織培養処理した384ウェルプレート(Corning、3701)に播種し、37℃で1日又は2日間インキュベートした。培地を除去した翌日、25μlの抗Lag3試料(OSEPバッファーでの1:3希釈液、6〜40nMの濃度で開始)を添加し、4℃で2時間インキュベートした。洗浄後(PBSTで1×90μl)、細胞を30μl/ウェルのグルタルアルデヒドを、最終濃度0,05%(Sigma カタログ番号G5882)まで、室温で10分間添加することにより、固定した。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、ヤギ抗ヒトIg κ鎖抗体−HRPコンジュゲート(Milipore、AP502P)25μl/ウェルを1:1000希釈で添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、TMB基質(ロッシュ、11835033001)25μl/ウェルを添加し、6〜10分間インキュベートした。測定は、370/492nmでTecan Safire 2装置で行われた。
表面プラズモン共鳴(SPR)ベースのアッセイを使用して、25℃での一価Fab断片である抗Lag3抗体とヒトFcタグ付きヒトLag3細胞外ドメイン(ECD)間の結合のカイネティックパラメーターを決定した。
したがって、「固定化ウィザード」を使用して、酢酸バッファーpH4.5で25μg/mlに希釈したニュートラアビジンを固定化することにより、C1バイオセンサーチップの2つのフローセルをBiacore T200で調製した。これにより、約1900RUの固定化レベルが得られた。その後、CaptureSelectTMビオチン抗IgG−Fc(ヒト)コンジュゲートを、ランニングバッファー(HBS−EP+、GEヘルスケア)での20μg/ml希釈液を用いニュートラアビジンに結合させた。
この方法自体は、サイクルごとに4つのコマンドで構成されていた。第1のコマンド:約46RUのhuLag3−Fcの捕捉(20秒、10μl/分)。第2のコマンド:試料を120秒間注入した後、流速30μll/分で1200秒間の解離。第3及び第4のコマンド:グリシン−HCl(pH1.5)を30秒間注入することによる再生。
次いで、各抗体Fab断片の希釈系列(3.13nM〜200nM、ランニングバッファーでの2倍希釈)及び追加のブランクサイクルを前述の方法を使用して測定した。その後、Biacore T200評価ソフトウェアを利用し、捕捉レベルが完全に再現可能ではなかったため、Rmaxフィットパラメーターを「ローカル」に設定した1:1ラングミュアフィットを適用することによって、カイネティック値を得た。結果を表2に示す。
表面プラズモン共鳴(SPR)ベースのアッセイを使用して、25℃での二価型aLag3バインダーとヒトLag3細胞外ドメイン(ECD)の間の相互作用の見かけの親和性を決定した。
したがって、Biacoreバイオセンサーチップは、標準のアミンカップリング条件を利用して、最小約800RUのP329G点突然変異特異的抗体を固定化することにより、Biacore T200で調製された。
その後、各サイクルで試料抗体を捕捉し、huLag3 ECD濃度系列(合計4つの濃度から成る)の1濃度をこの系に20分間適用し、その後1200秒間の解離を行った。その後、バイオセンサーチップが再生された。
結果として得られた実験データは、Ridgeview Diagnostics TraceDrawerソフトウェアが提供する「相互作用マップ」機能を使用して評価され、各試料の個々の見かけのアフィン結合寄与が計算された。
結果を表2に示す。
エピトープビニングは、表面プラズモン共鳴(SPR)ベースのアッセイを使用して実施された。したがって、aLag3バインダーは、Biacore T200装置でhuLag3に結合された。その後、先に形成されたaLag3バインダーである、huLag3複合体に対する他のバインダーのアクセシビリティーを評価した。
SA CAPキット(GEヘルスケア)を使用してこのアッセイを実施した。特に記載がない場合、SA CAPキットのマニュアルに従ってアッセイを行った。
ランには1つのサイクルタイプのみが含まれていた。ハイブリダイゼーション後、ビオチン化された、huFcタグ付きhuLag3の10nM希釈液を、センサーチップ上のストレプトアビジンに10μl/分の流速で20秒間結合させた。その後、ランニングバッファーで希釈した第1の200nM試料を30μl/分の流速で180秒間注入し、すぐに同じ条件下で第2の試料が続いた。その後、表面が再生された。
その後、試料を類似の競合パターンを持つ様々なエピトープグループに割り当てた。6.1RUの閾値を使用した2回目の注入の相対応答に基づいて、最初の大まかな分類が行われた。全ての値と決定は、センサーグラムの目視検査によって最終的に検証された。
結果を表2に示す。3つの主要なエピトープパターン(E1、E2、E3)が同定された。aLag3−0416とヒト化BAP 050はグループが同じであるが、互いに完全に阻害するわけではないため、サブグループE2bとE2cに割り当てられた。
表面にヒトLag3を組換え的に発現するHEK細胞を使用した結合分析に加えて、カニクイザルLag3陽性HEK細胞への結合も評価された。この実験では、先に一時的にカニクイザル−LAG−3をトランスフェクトした凍結HEK293F細胞を解凍し、遠心分離し、PBS/2%FBSを再補充した。1.5x105細胞/ウェルを96ウェルプレートに播種した。抗Lag3抗体を10μg/mlの最終正規化濃度まで加えた。参照用及びコントロールとして、自家蛍光及び陽性コントロール(Medarex 25F7)、並びにアイソタイプコントロール(シグマ社製huIgG1、カタログ番号#I5154、データは示していない)抗体を実験で調製および測定した。HEK細胞を示されている抗体と氷上で45分間インキュベートし、2%FBSを含む200μlの氷冷PBSバッファーで2回洗浄した後、二次抗体(APC標識ヤギ抗ヒトIgG−κ、Invitrogen、カタログ番号#MH10515)を添加し(FACS−Puffer/wellで1:50希釈)、氷上でさらに30分間インキュベートした。細胞を200μlの氷冷PBS/2%FBSバッファーで2回洗浄した後、最終的に試料を150μlのFACSバッファーに再懸濁させ、FACS CANTO−II HTSモジュールで結合を測定した。
以下の表に、カニクイザルLAG3を発現するHEK293細胞に対する様々な抗Lag3抗体の結合及び交差反応性を示す。結合により、陽性細胞のパーセンテージ又はシグナル強度の幾何平均(GeoMean)が得られる。
組換えLag3タンパク質、及び哺乳類細胞上で組換え的に発現されたLag3への結合後、活性化カニクイザルT細胞上で発現されたLag3への結合を評価/確認した。
カニクイザルT細胞又はPBMCの細胞表面に発現されたLag3に対する、新規に生成された抗Lag3抗体(ロシュのトランスジェニックウサギ由来)の結合特性は、FACS解析によって確認された。Lag3はナイーブT細胞では発現していないが、活性化の際に、及び/又は消耗したT細胞上ではアップレギュレートされる。よって、カニクイザル末梢血単核細胞(PBMC)を新鮮なカニクイザルの血液から調製し、その後CD3/CD28前処理(1μg/ml)によって2〜3日間活性化した。続いて、活性化細胞をLag3発現について分析した。簡単に言えば、1〜3×105個の活性化細胞を、示されている抗Lag3抗体及び最終濃度10μg/mlの各コントロール抗体で氷上で30〜60分間染色した。結合した抗Lag3抗体は、蛍光コンジュゲート抗ヒトIgG又は抗ウサギIgG二次抗体により検出された。染色後、細胞をPBS/2%FCSで2回洗浄し、FACS Fortessa(BD)で分析した。
次の表は、活性化カニクイザルPBMC内のLag3陽性細胞の割合をまとめたものである。
活性化されたカニクイザルT細胞では、全てのウサギ抗Lag3抗体がLag3+細胞への有意な結合を示した。これにより、新規に生成された全ての抗体は、ヒト抗Lag3参照抗体(例えばMDX25F7、BMS−986016など)と比較して陽性細胞のパーセンテージが増加したことを示した。
25μl/ウェルのA375細胞(10000細胞/ウェル)を、組織培養処理した384ウェルプレート(Corning、3701)に播種し、37℃で一晩インキュベートした。抗Lag3抗体を、3μg/mlの抗体濃度から開始してビオチン化Lag3(250ng/ml)を含む1:3希釈の細胞培養培地と共に1時間プレインキュベートした。播種した細胞を含むウェルから培地を除去した後、25μlの抗体−Lag3プレインキュベーション混合物をそのウェルに移し、4℃で2時間インキュベートした。洗浄後(PBSTで1×90μl)、細胞を30μl/ウェルのグルタルアルデヒドを、最終濃度0,05%(Sigma カタログ番号G5882)まで、室温で10分間添加することにより、固定した。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのポリ−HRP40−ストレプトアビジン(Fitzgerald、65R−S104PHRPx)を1:2000又は1:8000希釈で添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄後(PBSTバッファーで3×90μl/ウェル)、TMB基質(ロッシュ、11835033001)25μl/ウェルを添加し、2〜10分間インキュベートした。測定は、370/492nmでTecan Safire 2装置で行われた。
アッセイ原理
抗Lag3抗体のアンタゴニスト機能を研究するため、MHCII:Lag3競合アッセイを実施した。抗Lag3抗体とのプレインキュベーションの有無にかかわらず、社内で生成したビオチン化Lag3:Fc融合タンパク質で、MHCII+ ヒトA375細胞を染色した。この分析は、FACS競合実験で研究された:A375細胞(ATCC、#CRL−1619)を、EBSS(PAN、カタログ番号#P04−00509)、10%FBS、2mM L−グルタミン、1×NEAA及び1×ピルビン酸ナトリウムを補充したEMイーグル培地で2〜3継代培養した。全ての抗体を、FACSバッファーで希釈し、25μlで20μg/mlの最終濃度にした(96ウェルU底プレート)。社内で生成したビオチン化組換えLAG−3:Fc融合タンパク質25μlを最終濃度10μg/mlまで培地又は抗Lag3抗体又はコントロールに添加し、室温で30分間プレインキュベートした。A375細胞をPBSで洗浄し、PBS中3×106細胞/mlに調整した。96ウェルV底プレートに、1ウェルあたり100μlを播種した。プレートを遠心分離し、上清を除去した。次に、プレインキュベートしたLAG−3:Fc融合タンパク質/抗体混合物(50μl/ウェル)を細胞に加え、室温で1時間インキュベートした。この後、細胞を200μlのFACSバッファーで洗浄した。細胞MHCIIに結合したビオチン化Lag3:Fcタンパク質の検出のために、APCコンジュゲートヤギ抗ビオチン抗体を3μl/試料で使用し(Miltenyi Biotec、カタログ番号#130−090−856)、さらに10〜15分間インキュベートした。染色後、細胞を150μlのFACSバッファー(PBS/2%FBS)で再度洗浄し、U底プレートに移し、HTSモジュールを使用してFACS Canto−IIで分析した。
2種の抗Lag3抗体(クローン25F7及び26H10;Medarex)は陽性コントロールとして、ヒトIgG1(Sigma、カタログ番号#I5154)は適切なアイソタイプコントロールとして使用した。全ての抗体は、最終濃度10μg/mlで使用した。
下の表に示すのは、細胞上のMHC−IIへのLag3タンパク質の結合の阻害率を示すFACS解析の結果である(ブロッキング抗体の非存在下での最大値を参照し、減少した結合シグナルとして計算)。
これらのデータは、Lag3との機能的な相互作用と、試験された全ての抗体の細胞間相互作用の遮断をサポートしている。
抑制されたT細胞応答をin vitroで復元する際の新規抗Lag3抗体の中和効力を試験するために、市販のレポーターシステムを使用した。このシステムは、Lag3+ NFAT Jurkatエフェクター細胞(Promega、カタログ番号#CS194801)、MHC−II+ ラージ細胞(ATCC、#CLL−86)、及びスーパー抗原で構成されている。簡単に言えば、このレポーターシステムは、次の3つの工程に基づいている:(1)スーパー抗原誘導NFAT細胞活性化、(2)MHCII(ラージ細胞)とLag3+ NFAT Jurkatエフェクター細胞との間の阻害相互作用により媒介される活性化シグナルの阻害、(3)Lag3アンタゴニスト/中和aVH−Fc融合コンストラクトによるNFAT活性化シグナルの回復。
この実験では、ラージ及びLag−3+ Jurkat/NFAT−luc2エフェクターT細胞を、供給業者の記載に従って培養した。いくつかの抗Lag3及び参照抗体の段階希釈液(40pg/ml〜50μg/ml)を、平らな白底の96ウェル培養プレート(Costar、カタログ番号#3917)において、アッセイ培地(RPMI 1640(PAN Biotech、カタログ番号#P04−18047)、1%FCS)中で調製した。1×105 Lag3+ NFAT−Jurkat細胞/ウェル)を抗体溶液に加えた。この工程の後、2.5x104 Raji細胞/ウェルをJurakt細胞/抗体混合物に加え、50ng/mlの最終濃度のSEDスーパー抗原(Toxin technology、カタログ番号DT303)にも加えた。37℃、5%CO2で6時間インキュベートした後、Bio−Glo基質(Promega、#G7940)を室温まで温め、1ウェルあたり75μlを加え、5〜10分間インキュベートし、キットの製造元の推奨に従って全体の発光をTecan Infiniteリーダーで測定した。
図に示すのは、SED刺激時の様々な抗Lag3抗体によるNFATルシフェラーゼシグナルのMHCII/Lag3を介した抑制の回復である(EC50値として示す)。
本発明者らは、アロジェネイック環境で抗PD−1と組み合わせて抗LAG−3ブロッキング抗体をスクリーニングするために、単球由来のアロジェネイック成熟樹状細胞(mDC)の存在下で、新たに精製したCD4 T細胞を5日間共培養するアッセイを開発した。1週間前に、プラスチック接着によって、新鮮なPBMCから単球を単離し、続いて非接着細胞を除去にした。その後、GM−CSF(50ng/ml)及びIL−4(100ng/ml)を含む培地で5日間培養することにより、単球から未成熟DCを生成した。iDCの成熟を誘導するために、TNFアルファ、IL−1ベータ及びIL−6(各50ng/ml)をさらに2日間培養培地に加えた。その後、フローサイトメトリー(LSRFortessa、BD Biosciencesで主要組織適合制遺伝子複合体クラスII(MHCII)、CD80、CD83及びCD86の表面発現を測定することにより、DCの成熟を評価した。
最小混合リンパ球反応(mMLR)の日に、無関係のドナーから取得した108個のPBMCから、マイクロビーズキット(Miltenyi Biotec)を介してCD4 T細胞を濃縮した。培養前に、CD4 T細胞を5μMのカルボキシ−フルオレセイン−スクシンイミジルエステル(CFSE)で標識した。その後、ブロッキング抗PD−1抗体aPD1(=PD1−0103−0312、PCT出願PCT/EP2016/073248より)の存在下又は非存在下で、105個のCD4 T細胞を単独で、又はキメラ抗LAG−3抗体(aLAG3(0403)からaLAG(0418)((0403)から(0418))又は参照抗体(ヒト化BAP050(LAG525)及びBMS 986016)と10μg/mlの濃度で.組み合わせて、成熟アロDC(5:1)と共に96ウェルプレートに播種した。DP47は、FcγRによる認識を避けるためにFc部分にLALA突然変異を持つ非結合ヒトIgGであり、陰性コントロールとして使用された。
5日後、細胞培養上清を収集し、後でELISA(R&Dシステム)によってIL−2レベルを測定するために使用し、Golgi Plug(ブレフェルジンA)とGolgi Stop(モネンシン)の存在下で細胞をさらに5時間37℃で放置した。その後、細胞を洗浄し、Fix/Perm Buffer(BD Bioscience)で固定/透過処理する前に、抗ヒトCD4抗体とLive/Dead固定可能色素Aqua(Invitrogen)で表面を染色した。グランザイムB(BD Bioscience)とIFN−γ(eBioscience)の細胞内染色を実施した。結果を図1AとBに示す。
機能的研究では、CD−4 T細胞を腫瘍細胞株ARH77(すなわちmDCよりも低いレベルのPDL−1を発現するB細胞リンパ芽球様細胞株)と共培養し、PD−1遮断に対するLAG−3拮抗作用の寄与をよりよく特徴付けた。この実験のセットアップの残りと読み出しは、mMLRから変更されなかった。抗PD−1抗体と組み合わせた本発明の抗LAG−3抗体(mLRでIL−2とグランザイムBを共分泌する能力に基づいて選択されたaLAG3(0414)及びaLAG3(0416))は、CD4 T細胞によるグランザイムBの分泌について、参照抗LAG−3抗体((ヒト化BAP050(LAG525)及びBMS 986016))よりも(P<0.05)、及び抗PD−1単独より(P<0.01)も有意な増加を示した(図2)。
制御性T細胞(Treg)抑制アッセイを含む機能研究では、同じドナーのPBMCを2つの試料に分けた。1つはCD4 T細胞で、もう1つは、マイクロビーズキット(Miltenyi Biotec)によってCD4+CD25highCD127low T細胞と定義されるTregで濃縮された。2つの集団を精製したら、CD4 T細胞を5μMのカルボキシ−フルオレセイン−スクシンイミジルエステル(CFSE)で標識し、Tregを5μMのCell−Trace−Violet(CTV)で標識して、後でFACSで識別できるようにした。
その後、CD4 T細胞(105)とTreg(105)の両方を、本発明の抗LAG−3抗体(aLAG3(0414)及びaLAG3(0416))又は参照抗LAG−3抗体(ヒト化BAP050(LAG525)及びBMS986016)の存在下又は非存在下で、本発明の抗PD−1抗体と10μg/mlの濃度で組み合わせて、関係のないドナーからの照射PBMC(105)と共に1:1の比率で96ウェルプレートに共培養した。また、TregsによるCD4 T細胞エフェクター機能の抑制の大きさを推定する対照として、CD4 T細胞(105)は、Tregの非存在下で照射されたPBMC(105)とも共培養された。
5日後、細胞培養上清を収集し、後でELISA(R&Dシステム)でIFN−γレベルを測定するために使用し、Golgi Plug(ブレフェルジンA)とGolgi Stop(モネンシン)の存在下で細胞をさらに5時間37℃で放置した。その後、細胞を洗浄し、Fix/Perm Buffer(BD Bioscience)で固定/透過処理する前に、抗ヒトCD4抗体とLive/Dead固定可能色素Aqua(Invitrogen)で表面を染色した。グランザイムB(BD Bioscience)とIFN−γ(eBioscience)の細胞内染色を実施した。結果を図3AとBに示す。
抗LAG−3抗体(aLAG3(0414)及びaLAG3(0416)、抗PD−1抗体aPD1(0376)(=PD1−0103−0312、PCT出願PCT/EP2016/073248より)との組み合わせで、抗PD−1単独の存在下(P<0.05)又はチェックポイント阻害剤の非存在下(P<0.001)でのTconvよりも有意に高い量のグランザイムBの分泌により示されるように、制御性T細胞の厳しい制御からのTconvn回避を誘発した。抗PD−1と組み合わせた参照抗LAG−3抗体(ヒト化BAP050(LAG525)及びBMS 986016)は、Treg抑制からTconvエフェクター機能を有意にレスキューしなかった。IFN−gについても、わずか4名のドナーで差が統計的有意に達しなかったとはいえ、同様の結果が得られた。
黒色腫患者のPBMCには、検出可能な頻度の腫瘍抗原特異的T細胞が含まれていることが以前に記載されている。したがって、POCについて、本発明者らは、免疫原性黒色腫関連抗原ペプチドプールで一晩再刺激した黒色腫患者PBMCで、抗LAG−3抗体(0414)プラス抗PD−1 v.s.抗PD−1、又は抗PD−1単独を試験した。
飽和濃度(10μg/ml)の抗PD−1単独(0376)の存在下又は非存在下で、抗LAG−3(aLAG3(0414)=(0414)、10μg/ml)抗体と組み合わせて、室温でインキュベートした黒色腫患者の105〜106のPBMC。T細胞は、タンパク質輸送阻害剤Golgi Plug(ブレフェルジンA)及びGolgi Stop(モネンシン)の存在下、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、Melan−A/MART−1、NYESO−1、メラノサイトタンパク質Pmel 17 gp100、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質2等の免疫原性腫瘍関連抗原のプールで一晩再刺激された。
その後、細胞を洗浄し、Fix/Perm Buffer(BD Bioscience)で固定/透過処理する前に、抗ヒトCD4抗体とLive/Dead固定可能色素Aqua(Invitrogen)で表面を染色した。グランザイムB(BD Bioscience)とIFN−γ(eBioscience)の細胞内染色を実施した。
抗LAG−3抗体と抗PD−1抗体の組み合わせ(P<0.01及びP<0.001)は、腫瘍抗原特異的T細胞エフェクター機能(すなわち、グランザイムB及びIFN−γ分泌)が有意に向上したが、PD−1遮断のみでは全く効果がなかった(データは示していない)。
同様に、当業者は、実施例3の細胞培養/動物研究に基づいて、上記をヒトの治療方法に拡張することができるであろう。
Claims (16)
- ヒトLAG3に結合する単離された抗体であって、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、
抗体。 - ヒトLAG3に結合する単離された抗体であって、
配列番号7のVH配列と配列番号8のVL配列とを含む、
抗体。 - ヒトLAG3に結合する単離された抗体であって、
i)LAG3への結合について、配列番号7のアミノ酸配列を持つVHと配列番号8のアミノ酸配列を持つVLとを含む抗LAG3抗体と競合し、且つ/又は
ii)ヒト及びカニクイザルLAG3に結合し、且つ/又は
iii)ヒトA375腫瘍細胞で発現したMHC−IIの結合を阻害し、且つ/又は
iv)混合リンパ球反応(mMLR)アッセイでグランザイムB又はIL−2の放出を増加させる
抗体。 - ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- 突然変異L234A、L235A及びP329G(KabatのEUインデックスによる番号付け)を有する完全長IgG1抗体である、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項6に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体が生成されるように請求項7に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を生成する方法。
- 宿主細胞から抗体を回収することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤。
- がんの治療における使用のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- 医薬としての使用のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- がんの治療における使用のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- 医薬の製造における、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 医薬ががんの治療のためである、請求項14に記載の使用。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体の有効量を含む、がんを有する個体を治療するための医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021068710A JP7260586B2 (ja) | 2017-04-05 | 2021-04-14 | 抗lag3抗体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17164917.1 | 2017-04-05 | ||
EP17164917 | 2017-04-05 | ||
PCT/EP2018/058385 WO2018185046A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-04-03 | Anti-lag3 antibodies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021068710A Division JP7260586B2 (ja) | 2017-04-05 | 2021-04-14 | 抗lag3抗体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020512818A JP2020512818A (ja) | 2020-04-30 |
JP6871415B2 true JP6871415B2 (ja) | 2021-05-12 |
Family
ID=58489584
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019554771A Active JP6871415B2 (ja) | 2017-04-05 | 2018-04-03 | 抗lag3抗体 |
JP2021068710A Active JP7260586B2 (ja) | 2017-04-05 | 2021-04-14 | 抗lag3抗体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021068710A Active JP7260586B2 (ja) | 2017-04-05 | 2021-04-14 | 抗lag3抗体 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200277372A1 (ja) |
EP (2) | EP3606954B1 (ja) |
JP (2) | JP6871415B2 (ja) |
KR (1) | KR102294136B1 (ja) |
CN (1) | CN110392698B (ja) |
AR (1) | AR111207A1 (ja) |
AU (1) | AU2018247797A1 (ja) |
BR (1) | BR112019018779A2 (ja) |
CA (1) | CA3053360A1 (ja) |
CL (1) | CL2019002824A1 (ja) |
CO (1) | CO2019009365A2 (ja) |
CR (1) | CR20190434A (ja) |
DK (1) | DK3606954T3 (ja) |
ES (1) | ES2926859T3 (ja) |
HR (1) | HRP20221141T1 (ja) |
HU (1) | HUE060019T2 (ja) |
IL (1) | IL268620B2 (ja) |
LT (1) | LT3606954T (ja) |
MA (1) | MA49034B1 (ja) |
MX (1) | MX2019011916A (ja) |
PE (1) | PE20210256A1 (ja) |
PH (1) | PH12019502283A1 (ja) |
PL (1) | PL3606954T3 (ja) |
PT (1) | PT3606954T (ja) |
RS (1) | RS63591B1 (ja) |
SG (1) | SG11201909344SA (ja) |
SI (1) | SI3606954T1 (ja) |
TW (1) | TWI707871B (ja) |
WO (1) | WO2018185046A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201905966B (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
KR20230133934A (ko) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법 |
UA125700C2 (uk) | 2017-04-03 | 2022-05-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Імунокон'югати антитіла до pd-1 з мутантом il-2 |
SG11201909154SA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
MX2021000726A (es) | 2018-07-26 | 2021-03-25 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia combinada de gen de activacion de linfocitos 3(lag-3) para el tratamiento del cancer. |
KR20210080437A (ko) | 2018-10-19 | 2021-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 흑색종을 위한 조합 요법 |
JP2022549273A (ja) | 2019-09-22 | 2022-11-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Lag-3アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
KR20220093349A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-05 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법 |
KR102330387B1 (ko) * | 2019-12-03 | 2021-11-24 | 한국과학기술원 | 호메오단백질의 세포외 분비능 조절방법 및 이를 이용하여 세포외 분비능이 조절된 호메오단백질 변이체 |
AU2021210029A1 (en) * | 2020-01-21 | 2022-09-01 | Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co., Ltd. | Anti-LAG3 monoclonal antibody, and preparation method therefor and use thereof |
JP2023514152A (ja) | 2020-02-06 | 2023-04-05 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Il-10およびその使用 |
CN114605544B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-08-01 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | Lag3抗体及其用途 |
AU2021331476A1 (en) | 2020-08-28 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma |
JP2023548051A (ja) | 2020-10-23 | 2023-11-15 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 肺がんのためのlag-3アンタゴニスト療法 |
WO2022109987A1 (en) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Shanghai Benemae Pharmaceutical Corporation | Novel anti-lag3 antibodies and methods of making and using the same |
EP4267105A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
EP4267172A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies |
MX2023009100A (es) | 2021-02-03 | 2023-09-25 | Mozart Therapeutics Inc | Agentes aglutinantes y métodos para usar los mismos. |
IL307262A (en) | 2021-03-29 | 2023-11-01 | Juno Therapeutics Inc | METHODS FOR DOSAGE AND THERAPY IN COMBINATION OF CHECKPOINT INHIBITOR AND CAR T CELL THERAPY |
WO2022240741A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Lag3 and gal3 inhibitory agents, xbp1, cs1, and cd138 peptides, and methods of use thereof |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
CA3224890A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
ES2052027T5 (es) | 1988-11-11 | 2005-04-16 | Medical Research Council | Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina. |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
ES2246069T3 (es) | 1997-05-02 | 2006-02-01 | Genentech, Inc. | Procedimiento de preparacion de anticuerpos multiespecificos que tienen componentes comunes y multimericos. |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
ATE296315T1 (de) | 1997-06-24 | 2005-06-15 | Genentech Inc | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
DK1034298T3 (da) | 1997-12-05 | 2012-01-30 | Scripps Research Inst | Humanisering af murint antistof |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
PT1071700E (pt) | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
KR100797667B1 (ko) | 1999-10-04 | 2008-01-23 | 메디카고 인코포레이티드 | 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법 |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
US20030180714A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-09-25 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning |
NZ521540A (en) | 2000-04-11 | 2004-09-24 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
ES2405944T3 (es) | 2000-11-30 | 2013-06-04 | Medarex, Inc. | Ácidos nucleicos que codifican las secuencias de inmunoglobulina humana reorganizadas a partir de ratones transcromoscómicos transgénicos zadas |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
AU2002337935B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
AU2003236020B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport |
CN102911987B (zh) | 2002-04-09 | 2015-09-30 | 协和发酵麒麟株式会社 | 基因组被修饰的细胞 |
WO2003085118A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production de composition anticorps |
US20050031613A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-02-10 | Kazuyasu Nakamura | Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa |
NZ556507A (en) | 2002-06-03 | 2010-03-26 | Genentech Inc | Synthetic antibody phage libraries |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
WO2004065416A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
AU2004205802B2 (en) | 2003-01-22 | 2009-11-05 | Roche Glycart Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
AU2004217526B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-02-04 | St. Jude Children's Research Hospital Inc. | T cell regulation |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
WO2005097832A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Genentech, Inc. | Humanized anti-tgf-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
PL1737891T3 (pl) | 2004-04-13 | 2013-08-30 | Hoffmann La Roche | Przeciwciała przeciw selektynie p |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
RU2488597C2 (ru) | 2005-02-07 | 2013-07-27 | Гликарт Биотехнологи Аг | Антигенсвязывающие молекулы, которые связывают egfr, кодирующие их векторы и их применение |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2007134050A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
US20080044455A1 (en) | 2006-08-21 | 2008-02-21 | Chaim Welczer | Tonsillitus Treatment |
WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
US9244059B2 (en) | 2007-04-30 | 2016-01-26 | Immutep Parc Club Orsay | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
SI2235064T1 (sl) | 2008-01-07 | 2016-04-29 | Amgen Inc. | Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
BRPI1014089A2 (pt) | 2009-04-02 | 2016-04-19 | Roche Glycart Ag | anticorpos multiespecíficos que compreendem anticorpos de comprimento completo e fragmentos fab de cadeia simples |
JP5616428B2 (ja) | 2009-04-07 | 2014-10-29 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 三価の二重特異性抗体 |
SG176219A1 (en) | 2009-05-27 | 2011-12-29 | Hoffmann La Roche | Tri- or tetraspecific antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
NZ598962A (en) | 2009-09-16 | 2014-12-24 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
MX354359B (es) * | 2011-03-29 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos. |
EP2748202B1 (en) | 2011-08-23 | 2018-07-04 | Roche Glycart AG | Bispecific antigen binding molecules |
TR201808458T4 (tr) | 2012-02-15 | 2018-07-23 | Hoffmann La Roche | FC-reseptör bazlı afinite kromatografisi. |
UY34887A (es) * | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
US10280221B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
MY172430A (en) | 2013-04-29 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use |
WO2015095539A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Dual specific antibodies |
HRP20212033T1 (hr) | 2014-01-28 | 2022-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-lag-3 antitijela za liječenje hematoloških maligniteta |
EP3116909B1 (en) * | 2014-03-14 | 2019-11-13 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
SG10201809411PA (en) * | 2014-04-25 | 2018-11-29 | Genentech Inc | Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab |
EP3174897B1 (en) | 2014-07-29 | 2020-02-12 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
JO3663B1 (ar) * | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
ES2835823T3 (es) * | 2014-11-20 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1 |
MA41463A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
KR102668727B1 (ko) | 2015-04-24 | 2024-05-28 | 제넨테크, 인크. | 다중특이적 항원-결합 단백질 |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
JP6974311B2 (ja) * | 2015-06-23 | 2021-12-01 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 新規pd−1免疫調節剤 |
CN114853891A (zh) | 2015-07-22 | 2022-08-05 | 索伦托药业有限公司 | 与lag3结合的抗体治疗剂 |
EP3798234A1 (en) | 2015-09-02 | 2021-03-31 | Immutep S.A.S. | Anti-lag-3 agonistic antibodies |
SG11201909154SA (en) * | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
-
2018
- 2018-04-03 EP EP18715026.3A patent/EP3606954B1/en active Active
- 2018-04-03 MA MA49034A patent/MA49034B1/fr unknown
- 2018-04-03 KR KR1020197028205A patent/KR102294136B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-03 SG SG11201909344S patent/SG11201909344SA/en unknown
- 2018-04-03 AU AU2018247797A patent/AU2018247797A1/en active Pending
- 2018-04-03 LT LTEPPCT/EP2018/058385T patent/LT3606954T/lt unknown
- 2018-04-03 CR CR20190434A patent/CR20190434A/es unknown
- 2018-04-03 HR HRP20221141TT patent/HRP20221141T1/hr unknown
- 2018-04-03 CA CA3053360A patent/CA3053360A1/en active Pending
- 2018-04-03 ES ES18715026T patent/ES2926859T3/es active Active
- 2018-04-03 PT PT187150263T patent/PT3606954T/pt unknown
- 2018-04-03 SI SI201830755T patent/SI3606954T1/sl unknown
- 2018-04-03 HU HUE18715026A patent/HUE060019T2/hu unknown
- 2018-04-03 JP JP2019554771A patent/JP6871415B2/ja active Active
- 2018-04-03 PL PL18715026.3T patent/PL3606954T3/pl unknown
- 2018-04-03 BR BR112019018779A patent/BR112019018779A2/pt unknown
- 2018-04-03 WO PCT/EP2018/058385 patent/WO2018185046A1/en unknown
- 2018-04-03 IL IL268620A patent/IL268620B2/en unknown
- 2018-04-03 EP EP22182949.2A patent/EP4112644A1/en active Pending
- 2018-04-03 PE PE2019001824A patent/PE20210256A1/es unknown
- 2018-04-03 DK DK18715026.3T patent/DK3606954T3/da active
- 2018-04-03 TW TW107111898A patent/TWI707871B/zh active
- 2018-04-03 CN CN201880015542.2A patent/CN110392698B/zh active Active
- 2018-04-03 MX MX2019011916A patent/MX2019011916A/es unknown
- 2018-04-03 RS RS20220858A patent/RS63591B1/sr unknown
- 2018-04-05 AR ARP180100861A patent/AR111207A1/es unknown
-
2019
- 2019-08-28 CO CONC2019/0009365A patent/CO2019009365A2/es unknown
- 2019-09-10 ZA ZA2019/05966A patent/ZA201905966B/en unknown
- 2019-10-02 US US16/590,628 patent/US20200277372A1/en not_active Abandoned
- 2019-10-03 CL CL2019002824A patent/CL2019002824A1/es unknown
- 2019-10-03 PH PH12019502283A patent/PH12019502283A1/en unknown
-
2021
- 2021-04-14 JP JP2021068710A patent/JP7260586B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-20 US US18/338,297 patent/US20240002506A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6871415B2 (ja) | 抗lag3抗体 | |
US11613587B2 (en) | Combination therapy of T cell activating bispecific antigen binding molecules and PD-1 axis binding antagonists | |
TW201712036A (zh) | FcRH5之人源化及親和力成熟抗體及使用方法 | |
CN114364700A (zh) | 与nkg2d结合的抗体 | |
KR20190099254A (ko) | 항-뉴로필린 항원-결합 단백질 및 그의 사용 방법 | |
US20230049152A1 (en) | Anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use | |
KR20220071264A (ko) | 항-pd-l1 항원 결합 단백질 및 이의 응용 | |
CN114057883B (zh) | 双特异性抗原结合分子及其医药用途 | |
TW201326212A (zh) | 抗-mcsp抗體 | |
RU2778053C2 (ru) | Антитела к lag3 | |
TWI833227B (zh) | 靶向pd-l1和cd73的特異性結合蛋白及其應用 | |
WO2024120517A1 (zh) | 特异性结合rsv的抗体 | |
WO2022247826A1 (zh) | 靶向pd-l1和cd73的特异性结合蛋白 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201027 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210316 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6871415 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |