KR20220153621A - 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품을 제공하는 것이다. 본 발명은 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 사용한, 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 관한 것이다.
암세포 상의 특이적 항원 단백질을 표적으로 한 각종 항체의약은 그 암특이성으로부터 부작용이 적은 암치료약으로서 암치료에 적용되어 있다. 예를 들면, 대부분의 고형암의 세포막 표면에는 Cytoplasmic-activation and prliferation-associated protein 1(CAPRIN-1)이 발현되어 있고, 이 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체가 암의 치료 및/또는 예방용 의약용도로서 유망한 것이 알려져 있다(특허문헌 1).
최근, 임상에 있어서는 암치료약의 유효성을 높이기 위해서, 복수의 암치료약을 병용하는 치료법이 표준적 치료법으로서 사용되고 있다. 예를 들면, 대장암에 대해서는 이리노테칸과 폴린산과 플루오로우라실을 병용하는 치료법, 유방암에 대해서는 독소루비신과 시클로포스파미드를 조합시킨 치료법, 또는 파클리탁셀과 트라스투주맙과 퍼투주맙을 조합시킨 치료법, 위암에 대해서는 시스플라틴과 플루오로우라실 등의 복수의 항암제를 이용하여 치료하는 것이 일반적으로 되어 있다. 항CAPRIN-1 항체를 유효성분으로 하는 암치료약에 대해서도, 화학요법제와 병용하는 것에 의한 우수한 암치료 효과가 확인되어 있다(특허문헌 2). 그러나, 화학요법제끼리의 조합에 의한 암의 치료는 적용되는 모든 암에 대해서 유효한 것은 아니고, 또한 치료 효과를 상가적으로 높이는 일은 있어도, 상승적으로 대폭 치료 효과를 높이는 일은 적다.
복수의 암치료약을 병용하는 암치료법의 구체예의 하나로서, 플루오로우라실과 폴린산과 이리노테칸의 병용을 들 수 있고, 일반적으로 FOLFIRI 요법이라고 부른다.
FOLFIRI 요법은 주로 대장암의 표준 치료법의 하나이다. 예전부터 대장암은 장기간에 걸쳐 5-FU 등의 플루오로우라실을 투여하는 암치료가 행해져 왔다. 그 후, 플루오로우라실에 의한 암치료가 무효한 대장암 증례에 대해서 이리노테칸이 유효한 것이 나타내어졌다. 또한 그 후에 Douillard 등이 2000년에 플루오로우라실과 폴린산에 이리노테칸의 3약제를 사용한 병용요법을 고안하고(비특허문헌 1), 플루오로우라실+폴린산에 의한 주효율이 31%에 대해서, 상기 3약제를 병용했을 경우 49%로 주효율이 개선되었다(무증악 생존 기간은 4.4개월로부터 6.7개월로 개선되고, 생존 기간의 중앙값(MST)은 14.1개월로부터 17.4개월로 개선되었다). 그 주된 작용기서는 이리노테칸은 I형 DNA 토포이소머라제를 저해함으로써 암세포에서의 DNA의 합성을 저해하고, 항종양 효과를 발휘한다. 또한 플루오로우라실은 티미딜산의 합성 효소의 저해를 통해서 DNA의 합성을 억제함으로써 항종양 효과를 발휘한다. 폴린산은 활성형 엽산이라고 불리는 비타민의 일종이며, 플루오로우라실의 작용을 높이는 기능을 갖는다. 불화 피리미딘계 약제의 하나인 플루오로우라실과 폴린산에 추가해서 토포이소머라제I 저해제의 하나 이리노테칸을 조합시킨 암치료법은 FOLFIRI라고 불린다.
이리노테칸 대신에 백금 항암제의 하나인 옥살리플라틴을 병용하는 암치료법은 FOLFOX라고 불리며 FOLFIRI와 동등한 유효성을 나타낸다고 생각되고 있다(비특허문헌 2). 또한 식도암에 대해서도 플루오로우라실+폴린산(레보폴리네이트)+옥살리플라틴 병용요법이 사용되기 시작하고 있다.
플루오로우라실+폴린산+이리노테칸+옥살리플라틴의 4제를 병용하는 FOLFIRINOX 요법이 항암제의 하나인 젬시타빈을 단독으로 투여하는 치료법에 비해서, 전생존 기간을 유의하게 개선한 것이 확인되고, 절제 불능한 췌장암에 대해서 적용되어 있고, 구미에 있어서는 췌장암의 표준 치료법으로 되어 있다.
상기와 같이, 대장암, 췌장암 또는 식도암에 대한 불화 피리미딘계 약제와 폴린산을 포함하는 약제와 1종 이상의 다른 약제를 조합시킨 FOLFIRI, FOLFOX나 FOLFIRINOX 병용요법이 개발되어 왔다. 이러한 병용요법에 의해 어느 정도의 5년 생존률, 주효율 등의 개선이 보여져 왔다. 그러나, 간장이나 폐, 또는 복막 등의 원격장기에 전이가 있는 대장암 환자의 5년 생존률은 12.5%에 머물러 있다(비특허문헌 3). 또한 원격장기에 전이가 있는 암환자의 90%가 기왕의 치료에 대해서 내성을 가진다(비특허문헌 4)고 되어 있으며, 이들 암에 대해서도, 충분히 치료 효과를 기대할 수 있는 치료법이 없는 것이 현상황이다.
JY Douillard et al., THE Lancet, 2000, 355, 1041-1047
Hiroo Ishida et al., Jpn Journal Clinical Oncology, 2011, 41(5), 617-623
Rebecca Siegel et al, CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2014, 64, 104-117
William A. Hammond, Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2016, Jan. 8(1), 57-84
본 발명의 목적은 CAPRIN-1 단백질을 세포표면에 특이적으로 발현하는 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품을 제공하는 것이다.
상기한 바와 같이, 예를 들면, 대장암 환자 중 간장이나 폐, 또는 복막 등의 원격장기에 전이가 있는 대장암 환자의 5년 생존률은 12.5%에 머물러 있고, 원격장기에 전이가 있는 암환자의 90%가 기왕의 치료에 대해서 내성을 가진다고 되어 있다. 본 발명자는 예의 연구의 결과, 암세포와 면역학적 반응성을 갖는 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와 불화 피리미딘계 약제(예를 들면, 5-FU)와 폴린산계 약제와, 1종 이상의 약제(예를 들면, 이리노테칸이나 옥살리플라틴)의 병용(combination)이 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트 단독 또는 5-FU와 폴린산계 약제와 1종 이상의 약제(예를 들면, 이리노테칸이나 옥살리플라틴)만에 비해서 매우 강한 항종양 효과를 발휘하는 것을 찾아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
구체적으로는 본 발명은 이하의 (1)∼(17)의 실시형태에 관한 것이다.
(1)CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품.
(2)상기 불화 피리미딘계 약제가 플루오로우라실 및/또는 플루오로우라실의 유도체인 (1)에 기재된 의약품.
(3)상기 기타 1종 이상의 약제가 토포이소머라제I 저해제 및/또는 백금 제제인 (1) 또는 (2)에 기재된 의약품.
(4)상기 암이 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 의약품에 의한 암치료 이외의 의약품에 의한 암치료가 주효하지 않았던 암환자에 있어서의 암인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(5)상기 암이 FOLFIRI 요법, FOLFOX 요법 및/또는 FOLFIRINOX 요법에 의한 암치료가 주효하지 않았던 암환자에 있어서의 암인 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(6)상기 항체 또는 그 프래그먼트가 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(7)상기 항체 또는 그 프래그먼트가 암세포 표면 상에 존재하는 CAPRIN-1 단백질의 세포외 영역과 면역학적 반응성을 갖는 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(8)상기 항체 또는 그 프래그먼트가 서열번호 31∼35, 296∼299, 308, 309 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열, 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(9)상기 항체가 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(10)상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (A)∼(M) 중 어느 하나인 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(A)서열번호 36, 37 및 38의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 40, 41 및 42의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(B)서열번호 44, 45 및 46의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 48, 49 및 50의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(C)서열번호 52, 53 및 54의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 56, 57 및 58의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(D)서열번호 60, 61 및 62의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 64, 65 및 66의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(E)서열번호 170, 171 및 172의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 173, 174 및 175의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(F)서열번호 176, 177 및 178의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 179, 180 및 181의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(G)서열번호 182, 183 및 184의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 185, 186 및 187의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(H)서열번호 188, 189 및 190의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 191, 192 및 193의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(I)서열번호 146, 147 및 148의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 149, 150 및 151의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(J)서열번호 272, 273 및 274의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 275, 276 및 277의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(K)서열번호 290, 291 및 292의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 293, 294 및 295의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(L)서열번호 301, 302 및 303의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 305, 306 및 307의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(M)서열번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트.
(11)상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (a)∼(al) 중 어느 하나인 (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(a)중쇄 가변 영역이 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(b)중쇄 가변 영역이 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(c)중쇄 가변 영역이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 59의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(d)중쇄 가변 영역이 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(e)중쇄 가변 영역이 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(f)중쇄 가변 영역이 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(g)중쇄 가변 영역이 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(h)중쇄 가변 영역이 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(i)중쇄 가변 영역이 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(j)중쇄 가변 영역이 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(k)중쇄 가변 영역이 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(l)중쇄 가변 영역이 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(m)중쇄 가변 영역이 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(n)중쇄 가변 영역이 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(o)중쇄 가변 영역이 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(p)중쇄 가변 영역이 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(q)중쇄 가변 영역이 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(r)중쇄 가변 영역이 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(s)중쇄 가변 영역이 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(t)중쇄 가변 영역이 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(u)중쇄 가변 영역이 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(v)중쇄 가변 영역이 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(w)중쇄 가변 영역이 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(x)중쇄 가변 영역이 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(y)중쇄 가변 영역이 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(z)중쇄 가변 영역이 서열번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(aa)중쇄 가변 영역이 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ab)중쇄 가변 영역이 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ac)중쇄 가변 영역이 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ad)중쇄 가변 영역이 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ae)중쇄 가변 영역이 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(af)중쇄 가변 영역이 서열번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ag)중쇄 가변 영역이 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ah)중쇄 가변 영역이 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ai)중쇄 가변 영역이 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(aj)중쇄 가변 영역이 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ak)중쇄 가변 영역이 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(al)중쇄 가변 영역이 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
(12)상기 항체가 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체 또는 단쇄 항체인 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(13)상기 암이 CAPRIN-1 단백질을 세포막 표면에 발현하는 암인 (1)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(14)상기 암이 대장암, 유방암, 신장암, 췌장암, 담관암, 흑색종, 폐암, 신세포암, 호지킨 림프종, 두경부암, 위암, 중피암, 결장·직장암, 식도암, 위식도접합물암, 간세포암, 교아종, 요로상피암, 난소암, 방광암, 자궁암, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 정소 림프종, 담도암, 뇌종양, 전립선암, 백혈병, 림프종, 간암, 육종, 섬유육종, 비만세포종, 부신피질암, 유잉종양, 다발성 골수종, 고환암, 갑상선암, 기저세포암, 파제트병 또는 피부암인 (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 의약품.
(15)불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 유효성분으로 하는, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.
(16)CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효성분으로 하는, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 유효성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.
(17)CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 피험자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초가 되는 일본국 특허 출원번호 2020-043018호의 개시 내용을 포함한다.
본 발명에 따른 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제의 병용은 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 단독 및 기존 화학 요법제(불화 피리미딘계 약제, 폴린계 약제 및 기타 1종 이상의 약제)에 비해서 강한 항종양 효과를 발휘한다. 또한 본 발명에 따른 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제의 병용은 기존 항암제 요법과 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체의 단독의 치료에 비해서 강한 항종양 효과를 나타낸다. 따라서, CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제의 병용은 암의 치료나 예방에 유효하다.
본 발명에서 사용되는 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트(이하, 「항CAPRIN-1 항체」라고 한다.)와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제의 병용에 의한 항종양 활성은 후술하는 바와 같이 생체내에서 담암 동물에 대한 종양증식의 억제를 조사함으로써 평가할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「병용」 또는 「조합」이란 항CAPRIN-1 항체와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제를 동일 생체로와 동시 또는 소정의 간격을 두고 각각 독립된 유효성분으로서 투여되는 것을 가리킨다. 그 간격은 동시 투여이어도 좋고, 30분후, 또는 1시간후, 3시간후, 6시간후, 12시간후, 1일후, 3일후, 5일후, 7일후, 2주일후, 3주일후, 4주일후이어도 좋다. 항CAPRIN-1 항체 또는 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제의 조합이 생체내에서 그 활성을 나타낼 때에 어느 하나가 투여되면 좋다. 또한 항CAPRIN-1 항체가 먼저 투여되어도 좋고, 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제가 먼저 투여되는 것이어도 좋다.
본 명세서에서 사용하는 「함께 또는 각각 조합해서 포함한다」라고 하는 용어는 복수의 약제가 환자에게 동시에 또는 각각 투여할 수 있는 형태로 포함되어 있는 것이라는 의미를 갖고, 상기 형태는 예를 들면, 복수의 약제가 혼합된, 소위 혼합 제제의 형태이어도 좋고, 또는 복수의 약제를 개개의 제제로서 포함하는, 소위 키트 제제(제약 키트)의 형태이어도 좋다. 상기 형태는 또한 복수의 약제를 2개 이상의 제제 중에 임의의 조합으로 포함하는, 키트 제제의 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 그러한 키트 제제는 예를 들면, 항CAPRIN-1 항체를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)와, 불화 피리미딘계 약제를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)와, 폴린산계 약제를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)와, 기타 1종 이상의 약제를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)를 포함하는, 키트 제제이어도 좋다. 본 발명에 따른 키트 제제의 다른 예로서는 항CAPRIN-1 항체를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)와, 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)와, 기타 1종 이상의 약제를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)를 포함하는, 키트 제제이어도 좋다. 본 발명에 따른 키트 제제의 또 다른 예로서는 항CAPRIN-1 항체를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)와, 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제를 포함하는 제제(또는 의약 조성물)를 포함하는, 키트 제제이어도 좋다. 본 발명에 따른 키트 제제의 또 다른 예로서는 (i)항CAPRIN-1 항체와 폴린산계 약제를 포함하는 제제(또는 의약 조성물), 및/또는 (ii)항CAPRIN-1 항체와 기타 1종 이상의 약제(예를 들면, 토포이소머라제 저해제 및/또는 백금 제제)를 포함하는 제제(또는 의약 조성물), 및 (iii)다른 유효성분을 포함하는 제제를 포함하는, 키트 제제이어도 좋다.
본 발명에 따른 항CAPRIN-1 항체는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체이어도 좋고, 바람직하게는 모노클로날 항체이며, 본 발명의 항체가 항종양 활성을 발휘할 수 있는 한, 어떠한 종류의 항체이어도 좋고, 항체는 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 비인간 동물 항체이다.
또한 본 발명에 있어서의 암의 치료 및/또는 예방의 대상인 피험자는 인간, 애완동물, 가축류, 경기용 동물 등의 포유 동물이며, 바람직한 피험자는 인간이다.
이하에 본 발명에 관한, 항CAPRIN-1 항체, 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제, 이들을 유효성분으로서 포함하는 의약품 및 암의 치료 및/또는 예방 방법에 대해서 설명한다.
<항CAPRIN-1 항체>
본 발명에서 사용되는 항CAPRIN-1 항체와 면역학적 반응성을 갖는 항원의 구체예인, 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질 중, 서열번호 6, 8, 10, 12 및 14로 나타내어지는 아미노산 서열은 개의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이며, 서열번호 2 및 4로 나타내어지는 아미노산 서열은 인간의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이며, 서열번호 16으로 나타내어지는 아미노산 서열은 소의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이며, 서열번호 18로 나타내어지는 아미노산 서열은 말의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이며, 서열번호 20, 22, 24, 26 및 28로 나타내어지는 아미노산 서열은 마우스의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이며, 서열번호 30으로 나타내어지는 아미노산 서열은 닭의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이다.
또한 본 발명에서 사용되는 항CAPRIN-1 항체는 상기 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열과 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 더 바람직하게는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 변종과 면역학적 반응성을 갖는 것이어도 좋다. 여기에서 말하는 「% 서열 동일성」은 2개의 서열을 갭을 도입해서 또는 갭을 도입하지 않고 최대의 유사도가 되도록 얼라인먼트(정렬)했을 때, 아미노산(또는 염기)의 총수에 대한 동일 아미노산(또는 염기)의 퍼센티지(%)를 의미한다.
본 발명에 있어서 항CAPRIN-1 항체란 CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트(항원 결합 프래그먼트)를 의미한다. 여기에서, 「면역학적 반응성」이란 생체내에서 항체와 CAPRIN-1 단백질 또는 그 부분 폴리펩티드가 특이적으로 결합하는 특성을 의미한다.
본 발명에 사용하는 항CAPRIN-1 항체는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체이어도 좋다.
CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 폴리클로날 항체(항CAPRIN-1 폴리클로날 항체)는 예를 들면, 천연의 CAPRIN-1 단백질, 또는 GST 등과의 융합 단백질, 또는 그 부분 펩티드를 이용하여 마우스, 인간 항체 산생 마우스, 래트, 토끼, 닭 등을 면역한 후, 혈청을 취득하고, 얻어진 혈청을 유안 침전, 프로테인A, 프로테인G, DEAE 이온 교환 컬럼, CAPRIN-1 단백질이나 부분 펩티드를 결합시킨 어피니티 칼럼 등으로 정제함으로써 얻을 수 있다.
상기 면역에 사용하는 CAPRIN-1 및 그 호모로그의 염기 서열 및 아미노산 서열은 예를 들면, GenBank(미국 NCBI)에 액세스하고, BLAST, FASTA 등의 알고리즘(Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 5873-5877, 1993; Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402, 1997)을 이용함으로써 입수할 수 있다. 또한 그 CAPRIN-1 단백질의 제작 방법은 WO2014/012479를 참조함으로써 얻을 수 있고, CAPRIN-1 단백질을 발현하는 세포 등을 사용할 수도 있다.
CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 모노클로날 항체(항CAPRIN-1 모노클로날 항체)는 예를 들면, CAPRIN-1을 발현하는 유방암세포 SK-BR-3이나 CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편 등을 마우스에 투여해서 면역하고, 동 마우스로부터 분리한 비장세포와 골수종세포를 융합하고, 얻어진 융합 세포(하이브리도마)로부터 항CAPRIN-1 모노클로날 항체를 산생하는 클론을 선택함으로써 얻을 수 있다. 선택된 하이브리도마로부터 산생되는 항체는 전술한 폴리클로날 항체의 정제 방법과 같은 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에 사용하는 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 비인간 동물 항체가 포함된다.
인간 항체는 EB 바이러스에 감염된 인간 림프구를 단백질, 단백질 발현 세포 또는 그 용해물로 감작하고, 감작 림프구를 인간 유래의 U266 세포 등의 골수종세포와 세포융합시켜서 얻어진 융합 세포로부터 CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 항체를 얻을 수 있다.
인간화 항체란 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 불리는 개변 항체이다. 인간화 항체는 면역동물 유래의 항체의 상보성 결정 영역을 인간 항체의 상보성 결정 영역으로 이식함으로써 구축된다. 그 일반적인 방법으로서의 유전자 재조합 방법도 잘 알려진 기술이다. 구체적으로는 예를 들면, 마우스 항체, 토끼 항체의 상보성 결정 영역과 인간 항체의 프레임 워크 영역을 연결하도록 설계한 DNA 서열을 말단부에 오버랩하는 부분을 갖도록 제작한 수개의 올리고뉴클레오티드로부터 PCR법에 의해 합성한다. 얻어진 DNA를 인간 항체의 정상 영역을 코드하는 DNA와 연결해서 발현 벡터에 조립하고, 이것을 숙주에 도입해서 산생시킴으로써 얻어진다(유럽 특허 출원공개 제EP239400, 국제공개 번호 WO96/02576을 참조). 상보성 결정 영역을 통해 연결되는 인간 항체의 프레임 워크 영역은 상보성 결정 영역이 양호한 항원 결합부위를 형성하는 것이 선택된다. 필요에 따라, 재구성 인간 항체의 상보성 결정 영역이 적절한 항원 결합부위를 형성하도록 항체의 가변 영역에 있어서의 프레임 워크 영역의 아미노산을 치환해도 좋다(Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53: 851-856). 또한 여러가지 인간 항체 유래의 프레임 워크 영역으로 치환해도 좋다(WO99/51743을 참조).
항체는 통상 적어도 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 헤테로 다량 당단백질이다. 항체는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성된다. 중쇄는 한쪽의 끝에 중쇄 가변 영역을 갖고, 그것에 몇개의 정상 영역이 계속된다. 경쇄는 한쪽의 끝에 경쇄 가변 영역을 갖고, 그것에 몇개의 정상 영역이 계속된다. 가변 영역은 상보성 결정 영역(CDR)이라고 불리는 특정 가변 영역을 갖고, 항체에 결합 특이성을 부여한다. 가변 영역에 있어서 상대적으로 보존되어 있는 부분은 프레임 워크 영역(FR)이라고 불리고 있다. 완전한 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 3개의 CDR(CDR1∼CDR3)에 의해 연결된 4개의 FR을 포함한다.
또, 인간 유래 중쇄 및 경쇄의 정상 영역 및 가변 영역의 서열은 예를 들면, NCBI(미국:GenBank, UniGene 등)로부터 입수 가능하며, 예를 들면, 인간 IgG1의 중쇄 정상 영역은 등록 번호 J00228, 인간 IgG2의 중쇄 정상 영역은 등록 번호 J00230, 인간 경쇄 κ 정상 영역에 대해서는 등록 번호 V00557, X64135, X64133 등, 인간 경쇄 λ 정상역에 대해서는 등록 번호 X64132, X64134 등의 서열을 참조할 수 있다.
키메라 항체는 다른 동물 유래의 서열을 조합해서 제작되는 항체이며, 예를 들면, 마우스 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역과 인간 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 정상 영역으로 이루어지는 항체 등이다. 키메라 항체의 제작은 공지의 방법을 이용하여 행할 수 있고, 예를 들면, 항체 V 영역을 코드하는 DNA와 인간 항체의 C영역을 코드하는 DNA를 연결하고, 이것을 발현 벡터에 조립해서 숙주에 도입해서 산생시킴으로써 얻어진다.
비인간 동물 항체는 공지의 방법에 따라 감작항원을 동물에 면역하는, 일반적인 방법으로서, 감작항원을 마우스 등의 동물의 복강내 또는, 피내 또는 피하에 주사함으로써 얻어진다. 감작항원을 주사할 때에는 CFA(프로인트 완전 어주번트)를 비롯한 각종 어주번트와 적당량 혼합해서 동물에게 복수회 투여한다. 동물을 면역하고, 혈청중에 항CAPRIN-1 항체가 포함되어 있는 것을 확인한 후에 혈청을 얻고, 상기한 바와 같이 유안침전, 프로테인A, 프로테인G, DEAE 이온 교환 컬럼, CAPRIN-1 단백질이나 부분 펩티드를 결합시킨 어피니티 칼럼 등으로 정제함으로써 비인간 동물 항체를 얻을 수 있다. 또한 비인간 동물로부터 모노클로날 항체를 얻는 경우에는 면역한 동물로부터 면역세포를 채취하고, 골수종세포와 세포융합에 부여함으로써 얻을 수 있다. 상기 면역세포와 골수종세포의 세포융합은 공지의 방법에 준해서 행할 수 있다(Kohler, G. and Milstein, C. Methods Enzymol.(1981) 73, 3-46을 참조).
본 발명에서 사용하는 항체는 항체 유전자를 하이브리도마로부터 클로닝하고, 적당한 벡터에 조립하고, 이것을 숙주에 도입해서 유전자 재조합 기술을 이용하여 산생시킨 유전자 재조합형 항체로서도 얻을 수 있다.(Carl, A.K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990을 참조)
본 발명에 사용하는 항CAPRIN-1 항체는 가변 영역(예를 들면, FR)이나 정상 영역 중의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것이어도 좋다. 아미노산 치환은 1개 또는 복수개, 예를 들면, 15 미만, 10 미만, 8 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 또는 2 이하의 아미노산, 바람직하게는 1∼9 아미노산의 치환이며, 치환된 항체는 미치환 항체에 비해서 항원에 특이적으로 결합하는 성질, 항원에의 결합 친화성이 동등 또는 그 이상이며, 인간에게의 적용시에 거절반응을 일으키지 않는 항체이어야 한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이 바람직하고, 이것은 전하, 측쇄, 극성, 방향족성 등의 성질이 유사한 아미노산간의 치환이다. 성질이 유사한 아미노산은 예를 들면, 염기성 아미노산(아르기닌, 리신, 히스티딘), 산성 아미노산(아스파르트산, 글루탐산), 무전하 극성 아미노산(글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신), 무극성 아미노산(류신, 이소류신, 알라닌, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌), 분지쇄 아미노산(트레오닌, 발린, 이소류신), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 히스티딘) 등으로 분류할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 항CAPRIN-1 항체는 암세포 표면 상의 CAPRIN-1 단백질과의 결합 친화성이 높은 쪽이 보다 강한 항종양 효과를 기대할 수 있다. 결합정수(친화정수) Ka(kon/koff)가 바람직하게는 적어도 107M-1, 적어도 108M-1, 적어도 5×108M-1, 적어도 109M-1, 적어도 5×109M-1, 적어도 1010M-1, 적어도 5×1010M-1, 적어도 1011M-1, 적어도 5×1011M-1, 적어도 1012M-1, 또는 적어도 1013M-1인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용하는 항CAPRIN-1 항체는 화학적으로 수식되어 있어도 좋고, 그러한 항체 수식물로서는 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 항종양성 화합물(예를 들면, 하기에 예시의 항종양제) 등의 각종 분자와 결합한 항체를 들 수 있다. 본 발명의 항체 수식물에 있어서는 결합되는 물질은 한정되지 않는다. 이러한 항체 수식물을 얻기 위해서는 얻어진 항체에 화학적인 수식을 실시함으로써 얻을 수 있다. 이들의 방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다.
본 발명에 사용하는 항CAPRIN-1 항체는 항체의 중쇄 정상 영역의 아미노산을 1개, 2개 또는 수개 치환하거나, 또는 중쇄 정상 영역에 결합하는 N-글리코시드 결합 당쇄 중의 N-아세틸글루코사민에 결합하고 있는 후코스를 제거함으로써 항CAPRIN-1 항체의 이펙터 세포에 대한 결합력을 향상시킬 수 있다. 상기는 아미노산 치환 단독이어도 좋고, 또한 후코스가 결합하고 있는 항체와의 조성물이어도 좋다.
중쇄 정상 영역의 아미노산이 1개, 2개 또는 수개 치환된 항체는 예를 들면, WO2004/063351, WO2011/120135, 미국 특허 8388955, WO2011/005481, 미국 특허 6737056, WO2005/063351을 참조해서 제작할 수 있다.
중쇄 정상 영역 중의 N-글리코시드 결합 당쇄 중의 N-아세틸글루코사민에 부가하고 있는 후코스가 제거된 항체 또는 그 산생 세포는 미국 특허 6602684호, 유럽 특허 1914244, 미국 특허 7579170을 참조해서 제작할 수 있다. 중쇄 정상 영역에 결합하는 N-글리코시드 결합 당쇄 중의 N-아세틸글루코사민에 결합하고 있는 후코스를 제거한 항체와 후코스가 결합하고 있는 항체의 조성물 또는 그 산생 세포는 예를 들면, 미국 특허 8642292호를 참조해서 제작할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항CAPRIN-1 폴리클로날 항체, 항CAPRIN-1 모노클로날 항체, 항체의 제작 방법, 정제 방법 및 면역에 사용하는 CAPRIN-1 단백질 또는 그 부분 폴리펩티드의 제작 방법은 WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212를 참조해서 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서의 항CAPRIN-1 항체의 구체예로서는 전술의 WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212에 기재된 항CAPRIN-1 항체를 들 수 있지만, 바람직한 항CAPRIN-1 항체로서는 이하의 것을 들 수 있다.
서열번호 2 또는 서열번호 4로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 보다 더 바람직하게는 99% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 31로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 36, 37 및 38의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 40, 41 및 42의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 서열번호 140, 141 및 142의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 143, 144 및 145의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 서열번호 164, 165 및 166의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 167, 168 및 169의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 중쇄 가변 영역이 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 중쇄 가변 영역이 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 33으로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 60, 61 및 62의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 64, 65 및 66의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 32로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 52, 53 및 54의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 56, 57 및 58의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 59의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 34로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 170, 171 및 172의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 173, 174 및 175의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 서열번호 176, 177 및 178의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 179, 180 및 181의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 중쇄 가변 영역이 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 35로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 182, 183 및 184의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 185, 186 및 187의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 서열번호 188, 189 및 190의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 191, 192 및 193의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 또는 중쇄 가변 영역이 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 44, 45 및 46의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 48, 49 및 50의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 296으로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 146, 147 및 148의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 149, 150 및 151의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 297로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 272, 273 및 274의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 275, 276 및 277의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 298로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 290, 291 및 292의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 293, 294 및 295의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 299로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 301, 302 및 303의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 305, 306 및 307의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 308로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
서열번호 309로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는 중쇄 가변 영역이 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
또한 이하의 항CAPRIN-1 항체도 바람직하게 사용된다.
중쇄 가변 영역이 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
중쇄 가변 영역이 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.
후술의 실시예에서는 CAPRIN-1 단백질의 전체 길이, 암세포의 세포막 표면에 발현되는 영역의 일부의 폴리펩티드에 대한 상기 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제를 조합함으로써, 담암 생체내에서 그 강한 항종양 효과가 확인되었다.
<불화 피리미딘계 약제>
불화 피리미딘계 약제로서는 이하에 한정되지 않지만, 불화 피리미딘, 그 전구체 또는 유도체, 또는 이들의 염(염수화물 또는 염무수물), 예를 들면, 플루오로우라실(5-FU)이나 플루오로우라실의 프로드러그인 테가푸르(FT), 트리플루리딘, 독시플루리딘을 들 수 있지만, 바람직하게는 FOLFIRI 요법에 있어서 표준적으로 사용되는 플루오로우라실(5-FU)이다.
<폴린산계 약제>
폴린산계 약제로서는 이하에 한정되지 않지만, 폴린산, 그 전구체 또는 유도체, 또는 이들의 염(염수화물 또는 염무수물), 예를 들면, 폴리네이트(dl-류코보린, dl-LV) 및 레보폴리네이트(l-류코보린, l-LV) 등의 류코보린을 들 수 있지만, 바람직하게는 FOLFIRI 요법에 있어서 표준적으로 사용되는 l-류코보린(l-LV), 즉, 레보폴리네이트이어도 좋다.
<기타 약제>
본 발명의 의약품의 유효성분으로서 상기 항CAPRIN-1 항체 및 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제에는 문헌 등에서 공지의 항종양제를 포함하고 있어도 좋다. 공지의 항종양제로서는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 기타 1종 이상의 약제는 토포이소머라제 저해제, 보다 바람직하게는 토포이소머라제I 저해제, 더 바람직하게는 이리노테칸(이리노테칸 염산염 또는 그 수화물의 총칭), 예를 들면, "캠프토", "토포테신"을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
또한 바람직하게는 기타 1종 이상의 약제는 백금 제제이어도 좋다. 백금 제제는 예를 들면 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
기타 1종 이상의 약제는, 기타, 파클리탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 티오테파, 부술판, 임프로술판, 피포술판, 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온, 메투레도파(meturedopa), 우레도파(uredopa), 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드(triethilenethiophosphoramide), 트리메틸올로멜라민(trimethylolomelamine), 불라타신, 불라타시논, 캄프토테신, 브리오스타틴, 칼리스타틴(callystatin), 크립토피신 1, 크립토피신 8, 돌라스타틴, 듀오카마이신, 엘레우테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕틴(sarcodictyin), 스폰지스타틴, 클로람부실, 클로로나파진(chloRNAphazine), 콜로포스파미드(cholophosphamide), 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민옥사이드하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 칼리케아마이신(calicheamicin), 다이네마이신, 클로드로네이트, 에스페라마이신, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오스라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신, 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토르비신(detorbicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(adriamycin), 에피루비신, 에소로루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신(marcellomycin), 마이토마이신 C, 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플로마이신, 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신, ?라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스, 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin), 데놉테린(denopterin), 프테롭테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(azauridine), 카르모퍼, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine); 안드로겐류, 예를 들면 칼루스테론(calusterone), 프로피온산 드로모스타놀론, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤(testolactone), 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄, 프롤린산(frolinic acid), 아세글라톤, 알도포스파미드글리코사이드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린(amsacrine), 베스트라부실(bestrabucil), 비산트렌(bisantrene), 에다트락세이트(edatraxate), 데포파민(defofamine), 데메콜신(demecolcine), 디아지콘(diaziquone), 엘포르니틴(elfornithine), 아세트산 엘립티늄(elliptinium acetate), 에포틸론(epothilone), 에토글루시드(etoglucid), 렌티난, 로니다민(lonidamine), 메이탄신(maytansine), 안사미토신(ansamitocine), 미토구아존(mitoguazone), 미톡산트론, 모피단몰(mopidanmol), 니트라에린(nitraerine), 펜토스타틴, 페나메트(phenamet), 피라루비신, 로속산트론(losoxantrone), 포도필린산(podophyllinic acid), 2-에틸히드라지드(2-ethylhydrazide), 프로카르바진(procarbazine), 라족산(razoxane), 리족신, 시조피란, 스피로게르마늄(spirogermanium), 테누아존산(tenuazonic acid), 트리아지콘(triaziquone), 로리딘(roridine) A, 안귀딘(anguidine), 우레탄, 빈데신, 다카바진, 만노무스틴(mannomustine), 미토브로니톨, 미톨락톨(mitolactol), 피포브로만(pipobroman), 가시토신(gacytosine), 도키세탁셀, 클로람부실, 겜시타빈(gemcitabine), 6-티오구아닌, 메르캅토푸린, 빈블라스틴, 에토포시드, 이포스파미드, 마이톡산트론, 빈크리스틴, 비노렐빈, 노반트론(novantrone), 테니포사이드, 에다트렉세이트(edatrexate), 다우노마이신, 아미노프테린, 젤로다(xeloda), 이반드로네이트(ibandronate), 디플루오로메틸오르니틴(DMFO), 레티노산, 및 이들의 약리학적으로 허용 가능한 (공지의) 염 또는 (공지의) 유도체를 포함한다.
<본 발명의 항종양 효과>
본 발명의 항CAPRIN-1 항체와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제의 조합은 인 비보에서 세포 장해 활성을 갖는다. 따라서 본 발명의 항종양 효과는 암에 대한 세포 장해 활성을 조사함으로써 알 수 있는 것이 가능하다. 세포 장해 활성은 암을 갖는 생체에 항CAPRIN-1 항체와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제를 투여하고, 투여후의 종양의 크기를 계측해서 암의 크기를 경시적으로 조사함으로써 평가할 수 있다. 또한 본 발명의 항종양 효과는 생존률을 조사함으로써도 평가할 수 있다. 또한 사이토카인 또는 케모카인의 산생능을 조사함으로써도 평가할 수 있다. 본 발명에 있는 항CAPRIN-1 항체와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제의 조합에 의한 항종양 효과는 또한 암의 예방, 전이의 예방 또는 재발의 예방을 조사함으로써 알 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항CAPRIN-1 항체는 암세포 표면 상의 CAPRIN-1 단백질과의 결합 친화성이 높은 쪽이 보다 강한 항종양 효과를 기대할 수 있다. 결합정수(친화정수) Ka(kon/koff)가 바람직하게는 적어도 107M-1, 적어도 108M-1, 적어도 5×108M-1, 적어도 109M-1, 적어도 5×109M-1, 적어도 1010M-1, 적어도 5×1010M-1, 적어도 1011M-1, 적어도 5×1011M-1, 적어도 1012M-1, 또는 적어도 1013M-1인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 항CAPRIN-1 항체가 CAPRIN-1에 결합하는 능력은 예를 들면, ELISA법, 웨스턴 블롯, 면역형광 및 플로우 사이토메트리법 등을 사용한 결합 분석을 이용해서 특정할 수 있다.
본 발명에 있는 항CAPRIN-1 항체와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제의 조합의 암생체내에의 투여는 상기한 바와 같은 항CAPRIN-1 항체 단독보다 항종양 효과를 증강하지만, 그 증강률은 바람직하게는 30% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상, 더 바람직하게는 50% 이상, 또한 보다 바람직하게는 55% 이상, 또한 보다 바람직하게는 60% 이상, 또한 보다 바람직하게는 65% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상이다. 본 발명에 있는 항CAPRIN-1 항체와 불화 피리미딘계 약제와 폴린산계 약제와 기타 1종 이상의 약제의 조합 투여의 항CAPRIN-1 항체 단독투여에 대한 항종양 효과의 증강률은 각각 유효량을 담암 마우스에 동 조건으로 투여하고, 투여 개시후, 7일째 이후에 있어서의 종양체적을 비교함으로써 산출할 수 있다.
<암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품>
본 발명의 의약품은 암의 치료 및/또는 예방을 목적으로 한다. 본 발명의 의약품이 표적으로 하는 암은 CAPRIN-1 단백질을 발현하는 암(세포)이면 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 「치료」란 전술의 항종양 효과에 의거하는 암의 치료를 의미한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 「예방」이란 암의 발생의 예방 뿐만 아니라, 암의 전이 또는 재발의 예방을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 「종양」 및 「암」이라고 하는 용어는 악성 신생물을 의미하고, 호환적으로 사용된다.
본 발명에 있어서 대상이 되는 암환자는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 의약품에 의한 암치료 이외의 의약품에 의한 암치료의 기왕력을 갖는 암환자이며, 화학요법제, 분자표적약, 또는 호르몬요법을 과거에 처치받은 환자도 포함된다. 예를 들면, 「NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology」, 「ESMO Clinical Practice Guidelines」 또는 「암 진료 가이드라인」을 따른 암치료를 처치받은 암환자인 것을 들 수 있다. 바람직하게는 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제에 의한 암치료의 기왕력을 갖는 암환자이다.
또한 상기 환자로서는 바람직하게는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 의약품에 의한 암치료 이외에 의한 암치료가 주효하지 않았던 암환자이며, 보다 바람직하게는 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제에 의한 암치료가 주효하지 않았던 암환자이며, 더 바람직하게는 FOLFIRI(플루오로우라실, 류코보린 및 이리노테칸) 요법, FOLFIRINOX(폴린산, 플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴) 요법 및/또는FOLFOX(폴린산, 플루오로우라실 및 옥살리플라틴) 요법이 주효하지 않았던 암환자이다.
또한 상기 환자로서는 바람직하게는 항CAPRIN-1 항체와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 의약품에 의한 암치료 이외의 의약품에 의한 암치료에 대해서, 저항성을 갖는 암을 갖는 암환자이며, 보다 바람직하게는 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제에 의한 암치료에 대해서, 저항성을 갖는 암을 갖는 암환자이며, 더 바람직하게는 FOLFIRI(플루오로우라실, 류코보린 및 이리노테칸) 요법, FOLFIRINOX(폴린산, 플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴) 요법 및/또는FOLFOX(폴린산, 플루오로우라실 및 옥살리플라틴) 요법이 주효하지 않았던 암환자이다. 여기에서, 「암치료가 주효하지 않았다」와 「암치료에 대해서 저항성을 가진다」는 동의로 사용된다.
본 발명에 있어서 대상이 되는 암으로서는 CAPRIN-1 단백질을 세포막 표면 상에 발현하고 있는 암이면 어떠한 암이어도 좋다. 바람직하게는 대장암, 유방암, 신장암, 담관암, 흑색종(수술후의 흑색종을 포함한다), 폐암(비소세포폐암, 소세포폐암을 포함한다), 신세포암, 두경부암, 위암, 중피암(악성 흉막중피암을 포함한다), 결장·직장암(예를 들면 MSI-high를 갖는 결장·직장암), 식도암, 위식도접합물암, 간세포암, 교아종, 요로상피암, 난소암, 방광암, 자궁암(자궁경부암, 자궁체암을 포함한다), 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 정소 림프종, 췌장암, 담도암, 뇌종양, 전립선암, 백혈병, 림프종, 간암, 육종, 섬유육종, 비만세포종, 부신피질암, 유잉종양, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고환암, 갑상선암, 기저세포암, 파제트병, 또는 피부암이다. 또한 이들 상기 암은 원발의 암, 전이성의 암, 전이한 암 또는 재발한 암, 수술후의 암, 또는 절제 불능의 암이어도 좋다. 또, 흑색종은 종종 악성의 흑색종 또는 악성 흑색종(malignant melanoma)과 동의로 사용된다.
기타, 본 발명에 있어서 대상이 되는 암으로서, 기지의 치료법에 대해서 내성을 갖는 암을 들 수 있다. 내성을 가진 암은 어떤 치료력을 가진 환자 유래의 암이어도 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 5-FU에 의한 치료력이 있는 환자 유래의 암이며, 투여후, 내성을 가진 암, 전이한 암 또는 재발한 암이다. 또는 FOLFIRI, FOLFOX 또는 FOLFIRINOX에 의한 치료력이 있는 환자 유래의 암이며, 투여후, 내성을 가진 암, 전이한 암 또는 재발한 암이다. 기타의 암으로서, tagafur uracil(UFT), tagafur gimeracil oteracil potassium(S-1), UFT+칼슘 folinate(LV), capecitabine, irinotecan hydrochloride(IRI), oxaliplatin(OX), trifluridine/tipiracil hydrochloride(FTD/TPI) 등의 약제에 의한 치료력이 있는 환자 유래의 암이며, 투여후, 내성을 가진 암, 전이한 암 또는 재발한 암이다.
상기 암은 보다 구체적으로는 예를 들면, 보웬병, 유자세포암, 유방외 파제트병, 균상 식육증, Sezary 신드롬, 피부 T/NK 세포 림프종, 피부에만 병변을 갖는 T세포 백혈병·림프종, 피부 B세포 림프종(indolent군), 피부 T세포 림프 유선암, 복합형 유선암, 유선악성 혼합 종양, 유관내 유두상선암, 폐선암, 편평상피암, 소세포암, 대세포암, 신경상피조직성 종양인 신경교종, 교아종, 신경아종, 뇌실상의종, 신경세포성 종양, 태아형의 신경외 배엽성 종양, 신경초종, 신경섬유종, 수막종, 만성형 림프구성 백혈병, 림프종, 소화관형 림프종, 소화기형 림프종, 소∼중 세포형 림프종, 맹장암, 상행결장암, 하행결장암, 횡행결장암, S상 결장암, 직장암, 난소상피암, 배세포종양, 간질세포종양, 췌장관암, 침윤성 췌장관암, 췌장암의 선암, 선방세포암, 선편평상피암, 거세포종, 췌장관내 유두점액성 종양, 점액성 낭포선암, 췌장아종, 췌장두세포종, Frants 종양, 장액성 낭포선암, 고체 유두상암, 가스트린종, 글루카곤종, 인슐린종, 다발성 내분비종양증 1(Wermer 증후군), 비기능성 도세포종, 소마토스타틴종, VIP 산생 종양, 자궁경부암, 자궁체암, 섬유육종, 뼈·관절육종, 유잉 육종, 윌름스 종양, 간아종, 연부 육종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 척수종양, 연부 악성 종양, 기형종군 종양, 두경부암에는 하인두암, 중인두암, 설암, 상인두암, 구강암, 구순암, 부비강암, 후두암 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 또 상기 암을 원발로 하는 촉진 가능한 암, 피하에 존재하는 암, 피내에 존재하는 암, 표재성의 암, 진피에 존재하는 암 또는 비실질 장기에 존재하는 암이 포함된다. 또 상기 암을 원발로 해서 전이나 재발함으로써, 촉진 가능한 암, 피하에 존재하는 암, 피내에 존재하는 암, 표재성의 암, 진피에 존재하는 암 또는 비실질 장기에 존재하는 암이 포함된다.
또한 대상이 되는 바람직한 피험자(환자)는 포유 동물이며, 예를 들면, 영장류, 애완동물, 가축류, 경기용 동물 등을 포함하는 포유 동물이며, 특히 인간, 개 및 고양이가 바람직하다.
본 발명의 의약품은 당업자가 공지의 방법으로 제제화하는 것이 가능하다. 본 발명의 의약품은 예를 들면, 물 또는 그 이외의 약학적으로 허용할 수 있는 액중의 무균성 용액, 또는 현탁액제의 주사제의 형태로 비경구적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 의약품에 있어서, 제제 또는 의약 조성물마다 그 유효성분(본 발명의 항CAPRIN-1 항체, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제 중 적어도 1개)을 예를 들면, 약리학상 허용되는 담체, 매체, 또는 첨가제, 구체적으로는 멸균수나 생리식염수, 등장액, 완충제(완충액 등), 식물유, 유성액, 산화방지제, 용해보조제, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 방향제, 부형제, 결합제 등과 적당하게 조합해도 좋고, 바람직하게는 일반적으로 인정받은 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 이들과 혼화함으로써 제제화해도 좋다. 이들 제제에 있어서의 유효성분량은 지시된 범위의 적당한 용량이 얻어지도록 하는 것이다.
주사를 위한 무균 조성물은 주사용 증류수와 같은 비히클을 이용하여 통상의 제제 실시에 따라서 처방할 수 있다. 주사용의 수용액으로서는 예를 들면, 생리식염수, 포도당이나 그 밖의 보조약을 포함하는 등장액, 예를 들면, D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화나트륨을 들 수 있고, 적당한 용해 보조제, 예를 들면, 알콜, 구체적으로는 에탄올, 폴리알콜, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리솔베이트 80(TM), HCO-60과 병용해도 좋다. 유성액으로서는 참깨유, 대두유를 들 수 있고, 용해 보조제로서 벤조산 벤질, 벤질알콜과 병용해도 좋다. 또한 완충제, 예를 들면, 인산염 완충액, 아세트산 나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들면, 염산 프로카인, 안정제, 예를 들면, 벤질알콜, 페놀, 산화방지제와 배합해도 좋다. 조제된 주사액은 통상 적당한 앰플에 충전시킨다.
투여는 경구 또는 비경구이며, 바람직하게는 비경구 투여이며, 구체적으로는 주사제형, 경비 투여제형, 경폐 투여제형, 경피 투여형 등을 들 수 있다. 주사제형의 예로서는 예를 들면, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사, 종양내 주사 등에 의해 전신 또는 국부적으로 투여할 수 있다. 경피 투여형의 예로서는 예를 들면, 도포제 또는 외용약이라고 불리는 것이다. 외용약으로서는 고형제, 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 또는 겔제를 들 수 있다.
또한 환자의 연령, 체중, 성별, 증상 등에 따라 적당하게 투여 방법을 선택할 수 있다. 항CAPRIN-1 항체, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제 중 적어도 1개를 함유하는 의약 조성물의 투여량으로서는 각 유효성분의 양으로, 예를 들면, 1회에 대해서 체중 1kg당 0.0001mg으로부터 1000mg의 범위에서 선택하는 것이 가능하다. 또는 예를 들면, 환자당 0.001∼100000mg/body의 범위, 또는 예를 들면, 환자의 체중 1kg당 0.1mg으로부터 300mg, 또는 1mg으로부터 30mg으로 각 유효성분의 투여량을 선택할 수 있지만, 이들의 수치에 반드시 제한되는 것은 아니다. 투여량, 투여 방법은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 변동하지만, 당업자라면 적당하게 선택하는 것이 가능하다.
<투여 방법>
본 발명의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 의한 암의 치료 및/또는 예방은 전술의 의약품으로서 투여하는 것 외에 여러가지 형식을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 의약품의 각 유효성분은 동시에, 병행하여, 또는 순서에 따라서 개별로 투여할 수 있다. 구체예로서, 약 3주일까지의 시간간격내에서, 즉 1번째의 유효성분을 투여한 직후부터 약 3주일까지 2번째의 유효성분을 투여할 수 있고, 또한 2번째의 유효성분을 투여한 직후부터 약 3주일까지 3번째의 유효성분을 투여할 수 있고, 또한 3번째의 유효성분을 투여한 직후부터 약 3주일까지 4번째의 유효성분을 투여할 수 있다. 그 때, 외과적 처치에 계속해서 실시해도 좋고, 1번째의 약제와 2번째의 약제의 투여사이, 2번째의 약제와 3번째의 약제의 투여사이, 또는 3번째의 약제와 4번째의 약제의 투여사이에 외과적 처치를 실시해도 좋다. 또한 본 발명의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품을 복수의 투여 사이클에 따라서 투여해도 좋다. 예를 들면, 본 발명의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 각 유효성분의 동시 투여를 실시했을 경우, 본 발명의 유효성분(본 발명의 항CAPRIN-1 항체, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제)을 포함하는 의약 조성물을 약 2일부터 약3주일을 1사이클로 해서 투여한다. 그 후는 그 치료 사이클을 담당하는 의사의 판단에 따라 필요에 따라서 반복하는 것도 가능하다. 마찬가지로 순서에 따른 처방을 계획할 경우, 각각의 개개의 약제의 투여기간이 같은 기간에 미치도록 조절한다. 사이클간의 간격은 0∼2개월까지 바꿀 수 있다. 본 발명의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 각 유효성분의 투여량은 상기의 의약 조성물에서의 각 유효성분의 투여량과 마찬가지로 설정할 수 있다.
<제약 키트>
본 발명의 암의 치료 및/또는 예방용의 의약품은 제약 키트의 형태이어도 좋다. 제약 키트란 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서, 유효성분을 별개의 의약 조성물(제제)의 형태로 사용하기 위한 패키지이며, 그 패키지에는 각 유효성분을 투여하기 위한 지시서가 포함되어 있어도 좋다. 제약 키트에 포함되는 암의 치료 및/또는 예방용의 상기 의약 조성물의 각 유효성분은 각 유효성분을 함께 또는 각각 투여할 수 있도록 각각이 상기한 바와 같이 제제화된 의약 조성물의 형태일 수 있다. 또한 제약 키트에는 각 유효성분을 상기 투여 방법에 따라서 투여할 수 있도록, 1개 또는 복수회의 용량에 충분한 양의 유효성분이 포함된다.
<치료 및/또는 예방 방법>
위에서 구체적으로 설명한 내용에 의거하여 본 발명은 본 발명의 상기 의약품, 또는 본 발명의 항CAPRIN-1 항체와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 피험자(환자)에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 또한, 본 발명의 상기 의약품 등을 암을 갖거나, 또는 암을 갖는다고 의심되는 피험자(환자)에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또한 그 실시형태에 있어서, 예를 들면, 상기 의약품에 포함되는, 본 발명의 항CAPRIN-1 항체(항체 또는 그 프래그먼트), 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제, 및 기타 1종 이상의 약제(예를 들면, 항종양제)는 동시에 또는 각각 상기 피험자(환자)에게 투여될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 구체예에 의해 제한되지 않는 것으로 한다.
(실시예 1)항CAPRIN-1 항체의 제작
본 발명에 사용하는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항CAPRIN-1 항체는 이하와 같이 제작한 것을 사용했다.
(폴리클로날 항체)
WO2010/016526의 실시예 3에 따라서 제작한 인간 CAPRIN-1 재조합 단백질 1mg을 등용량의 불완전 프로인트 어주번트(IFA) 용액과 혼합하고, 이것을 2주일마다 4회, 토끼의 피하에 투여를 행했다.그 후 혈액을 채취하고, 폴리클로날 항체를 포함하는 항혈청을 얻었다. 또한 이 항혈청을 프로테인 G 담체(GE 헬스케어 바이오 사이언스사제)를 이용하여 정제하고, PBS(-)로 치환하고, CAPRIN-1 단백질에 대한 폴리클로날 항체(항CAPRIN-1 폴리클로날 항체#1)를 얻었다.
(모노클로날 항체)
WO2010/016526의 실시예 3에 따라서 제작한 인간 CAPRIN-1 재조합 단백질(서열번호 2) 100μg을 등량의 MPL+TDM 어주번트(시그마사제)와 혼합하고, 이것을 마우스 1마리당 항원용액으로 했다. 항원용액을 6주령의 Balb/c 마우스(니폰 SLC사제)의 복강내에 투여후, 1주일마다 또한 3회 및 24회 투여를 행하고 면역을 완료했다. 최후의 면역으로부터 3일후에 적출한 각각의 비장을 멸균한 2매의 슬라이드 유리에 끼워서 갈아서 으깨고, PBS(-)(닛수이사제)를 이용하여 세정하여 1500rpm으로 10분간 원심해서 상청을 제거하는 조작을 3회 반복하여 비장세포를 얻었다. 얻어진 비장세포와 마우스 골수종세포 SP2/0(ATC로부터 구입)를 10:1의 비율로 혼화하고, 이것에 37℃로 가온한 10% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지 200μl와 PEG1500(베링거사제) 800μl를 혼화해서 조제한 PEG 용액을 첨가하여 5분간 정치해서 세포융합을 행했다. 1700rpm으로 5분간 원심하고, 상청을 제거후, Gibco사제의 HAT 용액을 2% 당량 첨거한 15% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(HAT 선택 배지) 150ml로 세포를 현탁하고, 96구멍 플레이트(눈쿠사제)의 1웰당 100μl씩, 플레이트 15매에 파종했다. 7일간, 37℃, 5% CO2의 조건으로 배양함으로써 비장세포와 골수종세포가 융합한 하이브리도마를 얻었다. 제작한 하이브리도마가 산생하는 항체의 CAPRIN-1 단백질에 대한 결합 친화성을 지표로 하이브리도마를 선발했다. CAPRIN-1 단백질 용액 1μg/ml를 96구멍 플레이트 1웰당 100μl 첨가하고, 4℃에서 18시간 정치했다. 각 웰을 PBS-T로 3회 세정후, 0.5% Bovine Serum Albumin(BSA) 용액(시그마사제)을 1웰당 400μl 첨가해서 실온에서 3시간 정치했다. 용액을 제거하고, 1웰당 400μl의 PBS-T로 웰을 3회 세정후, 상기에서 얻어진 하이브리도마의 각 배양 상청을 1웰당 100μl 첨가하고, 실온에서 2시간 정치했다. PBS-T로 각 웰을 3회 세정한 후, PBS로 5000배로 희석한 HRP 표지 항마우스 IgG(H+L) 항체(인비트로젠사제)를 1웰당 100μl 첨가해서 실온에서 1시간 정치했다. PBS-T로 웰을 3회 세정한 후, TMB 기질 용액(Thermo사제)을 1웰당 100μl 첨가해서 15∼30분간 정치해서 발색반응을 행했다. 발색후, 1규정 황산을 1웰당 100μl 첨가해서 반응을 정지시키고 흡광도계를 이용하여 450nm와 595nm의 흡광도값을 측정했다. 그 결과, 흡광도값이 높았던 항체를 산생하는 하이브리도마를 복수개 선발했다. 선발한 하이브리도마를 96구멍 플레이트 1웰당 0.5개가 되도록 플레이트에 첨가해서 배양했다. 1주일후, 웰 중에 단일의 콜로니를 형성하고 있는 하이브리도마가 관찰되었다. 이들 웰의 세포를 더 배양해서 클로닝된 하이브리도마가 산생하는 항체의 CAPRIN-1 단백질에 대한 결합 친화성을 지표로 하이브리도마를 선발했다. CAPRIN-1 단백질 용액 1μg/ml를 96구멍 플레이트 1웰당 100μl 첨가하고, 4℃에서 18시간 정치했다. 각 웰을 PBS-T로 3회 세정후, 0.5% BSA 용액을 1웰당 400μl 첨가해서 실온에서 3시간 정치했다. 용액을 제거하고, 1웰당 400μl의 PBS-T로 웰을 3회 세정후, 상기에서 얻어진 하이브리도마의 각 배양 상청을 1웰당 100μl 첨가하고, 실온에서 2시간 정치했다. PBS-T로 각 웰을 3회 세정후, PBS로 5000배로 희석한 HRP 표지 항마우스 IgG(H+L) 항체(인비트로젠사제)를 1웰당 100μl 첨가해서 실온에서 1시간 정치했다. PBS-T로 웰을 3회 세정한 후, TMB 기질 용액(Thermo사제)을 1웰당 100μl 첨가해서 15∼30분간 정치해서 발색반응을 행했다. 발색후, 1규정 황산을 1웰당 100μl 첨가해서 반응을 정지시키고 흡광도계를 이용하여 450nm와 595nm의 흡광도값을 측정했다. 그 결과, CAPRIN-1 단백질에 반응성을 나타내는 마우스 모노클로날 항체를 복수개 얻었다.
또한 플로우 사이토메트리법에 의해, CAPRIN-1 단백질이 세포막 표면에서 발현되어 있는 것이 확인되어 있는 인간 암세포에의 반응성을 확인했다. 음성 컨트롤로서 상기 암세포에 반응성을 나타내지 않는 마우스 IgG 컨트롤 항체를 사용했다. 확인한 결과, 상기 암세포에 대해서, 마우스 IgG 컨트롤 항체에 비해서 형광강도가 강하고, 세포막 표면에 CAPRIN-1이 발현되어 있는 상기 암세포의 세포막 표면에 강하게 반응하는 모노클로날 항체를 수개 얻었다. 그 중에서, CAPRIN-1 단백질에 반응성을 나타내는 모노클로날 항체로서 WO2013/125630에 기재되어 있는 CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체로서, 서열번호 114로 나타내어지는 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열과, 서열번호 115로 나타내어지는 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열를 포함하는 항체를 선발했다.
상기 선발한 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1∼3을 특정하고, 프레임 워크 영역이 인간 항체의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 발현할 수 있도록, 염기 서열을 설계하고, 이것을 인간 IgG1의 중쇄 정상 영역이 삽입된 포유류 발현용 벡터에 삽입했다. 동일하게 해서, 경쇄 가변 영역의 CDR1∼3을 특정하고, 프레임 워크 영역이 인간 항체의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 발현할 수 있도록, 염기 서열을 설계하고, 이것을 인간 IgG1의 경쇄 정상 영역이 삽입된 포유류 발현용 벡터에 삽입했다. 상기 2개의 재조합 발현 벡터를 상법에 따라서 포유류 세포에 도입해서 CAPRIN-1에 대한 인간화 모노클로날 항체#1(인간화 항체#1)을 포함하는 배양 상청을 얻었다.
얻어진 인간화 항CAPRIN-1 모노클로날 항체#1을 포함하는 배양 상청을 상법에 따라서 Hitrap Protein A Sepharose FF(GE 헬스케어사제)를 이용하여 정제하고, PBS(-)로 치환해서 0.22㎛의 필터(밀리포어사제)로 여과한 것을 조제했다.
상기 항CAPRIN-1 항체의 CAPRIN-1 단백질에의 특이적인 반응성은 CAPRIN-1 단백질을 플레이트에 고상해서 ELISA법을 이용하여 검출해서 확인되었다.
또, 상기 항CAPRIN-1 항체를 이용하여 플로우 사이토메트리법에 의해, 세포막의 투과 처리를 행하지 않은 암세포와의 반응성을 조사함으로써, 이하의 실시예에 나타내는 바와 같이 CAPRIN-1의 일부가 암세포의 세포막 표면에 발현되어 있는 것이 확인되었다.
플로우 사이토메트리법에 의해, CAPRIN-1의 유전자의 발현이 확인되어 있는 인간 암세포인 유방암세포(BT-474), 대장암세포(HT-29), 폐암세포(QG56, H1650), 위암세포(NCI-N87), 자궁암세포(HEC-1-A), 전립선암세포(22Rv1), 췌장암세포(Panc10.5), 간암세포(Hep3B), 난소암세포(SKOV3), 신장암세포(Caki-2), 뇌종양세포(U-87MG), 방광암세포(T24), 식도암세포(OE33), 백혈병세포(OCI-AML5), 림프종세포(Ramos), 담낭암세포(TGBC14TKB), 섬유육종세포(HT-1080), 흑색종 세포(G-361), CAPRIN-1의 유전자의 발현이 확인되어 있는 마우스 신장암세포(Renca), 마우스 유방암세포(4T1)의 어느 암세포에 대해서나 인간화 항체#1은 음성 컨트롤인 암세포에 대해서 반응성을 나타내지 않는 인간 IgG 컨트롤 항체 및 토끼 IgG 항체에 비해서 형광강도가 강하게, CAPRIN-1이 발현되어 있는 상기 암세포의 세포막 표면에 강하게 반응하는 것이 확인되었다.
마찬가지로, WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212에 기재된 항CAPRIN-1 항체에 있어서도 마찬가지로 상기 암세포막 표면에 강하게 반응하는 것이 확인되었다.
(실시예 2)인간 암세포 담암 마우스 모델에 있어서의 항CAPRIN-1 항체와 FOLFIRI 요법의 병용에 의한 항종양 효과
실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체(항CAPRIN-1 인간화 항체#1)와 FOLFIRI 요법의 병용에 의한 담암 마우스 생체내에 있어서의 항종양 효과를 평가했다.
구체적으로는 CAPRIN-1 단백질을 발현하는 인간 유래의 암세포를 피하에 이식한 NOD-SCID 마우스를 이용하여, 본 발명에 있는, 항CAPRIN-1 항체와 FOLFIRI(플루오로우라실, 레보폴리네이트 및 이리노테칸)의 병용에 의한 항종양 효과를 검토했다. 또, 본원 실시예에서 사용한 레보폴리네이트는 레보폴리네이트칼슘이다. 마우스 1마리당 2×107개의 인간 유방암 세포 BT474를 마트리겔(SIGMA)과 혼합해서 피하에 이식하고, 종양이 약 170㎣이 될 때까지 성장시킨 담암 마우스를 제작했다. BT474는 세포막 표면에 CAPRIN-1 단백질이 발현되어 있고, 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체가 세포막 표면에 있는 CAPRIN-1의 일부에 반응하는 것이 확인된 암세포이다. 상기의 담암 마우스의 꼬리정맥에 8마리씩 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체를 각각 10mg/kg으로 1주일에 1회씩 투여했다. 같은 마우스에 항CAPRIN-1 항체 투여와 동시에 FOLFIRI를 1주일에 1회씩 투여했다.
비교 대조군으로서 담암 마우스에 상기와 같은 항CAPRIN-1 항체를 동량으로 1주일에 1회씩 투여했다. 또한 비교 대조군으로서 별도의 담암 마우스 개체에 FOLFIRI만을 동일한 투여 간격으로 투여했다. 또한 무치료군의 담암 마우스를 음성 컨트롤로 했다. 투여 개시후, 담암 마우스의 암의 크기를 경시적으로 캘리퍼를 이용하여 계측하고, 종양체적은 정법에 따라 계산식:(암의 장경의 길이)×(암의 단경의 길이)2×0.5로 산출했다.
평가의 결과, 담암 후 46일째에 있어서, 음성 컨트롤의 종양체적을 100%로 했을 때, 비교 대상군인 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 인간화 항체#1 투여군의 종양체적은 37%, 및, FOLFIRI 투여군에서는 44%이며, 모두 투여 개시시보다 증대하고 있었다. 한편, 실시예 1에서 제작한 인간화 항체#1 및 FOLFIRI를 병용 투여받은 군에서는 19%이며, 종양체적은 투여 개시시보다 축소되어 있었다.
본 평가의 결과, 항CAPRIN-1 항체와 FOLFIRI를 조합해서 투여함으로써, 항CAPRIN-1 항체를 단독으로 투여한 경우 및 FOLFIRI만을 투여한 경우에 비해서 현저하게 강한 항종양 효과를 갖는 것이 나타내어졌다.
마찬가지로, WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212에 기재된 항CAPRIN-1 항체에 있어서도 같은 항종양 효과가 얻어졌다.
(실시예 3)항CAPRIN-1 항체와 FOLFIRI 요법의 병용에 의한 항종양 효과
과거에 FOLFIRINOX(폴린산(레보폴리네이트), 플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴) 요법 및 FOLFOX(폴린산(레보폴리네이트), 플루오로우라실 및 옥살리플라틴) 요법과 베바시주맙 등을 병용해서 치료한 기왕력을 갖고, 어느 치료에서도 약효가 얻어지지 않았던 스테이지4의 대장암 환자에 대해서, 표준의 FOLFIRI(플루오로우라실, 레보폴리네이트 및 이리노테칸) 요법과 10mg/kg의 용량의 "TRK-950"(암치료약으로서 임상시험 중의 항CAPRIN-1 항체)을 병용해서 투여했다. 전이소인 폐, 간장, 난소의 종양 사이즈를 CT 검사로 평가한 결과, 치료 개시 약 100일후에 있어서 전종양 사이즈가 약 32% 축소하고, 부분 주효의 약효가 얻어졌다. 이렇게, 암환자에 대해서 항CAPRIN-1 항체와 FOLFIRI 요법을 조합해서 처치하는 치료는 기존의 표준 치료에서는 얻어지지 않는 정도로 강력한 약효를 발휘하는 것이 나타내어졌다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그대로 인용에 의해 본 명세서에 원용되는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> TORAY Industries, Inc.
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT AND/OR PREVENTION OF
CANCER
<130> PH-8761-PCT
<150> JP 2020-043018
<151> 2020-03-12
<160> 309
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5562
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (190)..(2319)
<400> 1
cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60
ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120
ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180
gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser
1 5 10
tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279
Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala
15 20 25 30
gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327
Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr
35 40 45
ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375
Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp
50 55 60
aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423
Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr
65 70 75
cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471
Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp
80 85 90
gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519
Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys
95 100 105 110
gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567
Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr
115 120 125
ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615
Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu
130 135 140
cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663
Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys
145 150 155
ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711
Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly
160 165 170
gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759
Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr
175 180 185 190
aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807
Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln
195 200 205
tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855
Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu
210 215 220
aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903
Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu
225 230 235
cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951
Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn
240 245 250
ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999
Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp
255 260 265 270
cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047
Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln
275 280 285
agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095
Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu
290 295 300
aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143
Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val
305 310 315
gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191
Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala
320 325 330
tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239
Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala
335 340 345 350
gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287
Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met
355 360 365
cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335
Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn
370 375 380
cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383
Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr
385 390 395
caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431
Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu
400 405 410
tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479
Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr
415 420 425 430
cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527
Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln
435 440 445
ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575
Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu
450 455 460
cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623
Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr
465 470 475
aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671
Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln
480 485 490
gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719
Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala
495 500 505 510
gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767
Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val
515 520 525
cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815
Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln
530 535 540
gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863
Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln
545 550 555
aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911
Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His
560 565 570
ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959
Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro
575 580 585 590
cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007
Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn
595 600 605
agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055
Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met
610 615 620
aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103
Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly
625 630 635
tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151
Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser
640 645 650
cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199
Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr
655 660 665 670
cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247
Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala
675 680 685
cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa 2295
Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln
690 695 700
atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt ttaatcgcca 2349
Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705
aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct 2409
ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2469
tgtcagcttt ctattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca tgttctgtcc 2529
taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc ttaggagtaa 2589
aacaatatac tttacagggt gataataatc tccatagtta tttgaagtgg cttgaaaaag 2649
gcaagattga cttttatgac attggataaa atctacaaat cagccctcga gttattcaat 2709
gataactgac aaactaaatt atttccctag aaaggaagat gaaaggagtg gagtgtggtt 2769
tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cagttaaatt ggagcactga acgttcagat 2829
gcataccaaa ttatgcatgg gtcctaatca cacatataag gctggctacc agctttgaca 2889
cagcactgtt catctggcca aacaactgtg gttaaaaaca catgtaaaat gctttttaac 2949
agctgatact gtataagaca aagccaagat gcaaaattag gctttgattg gcactttttg 3009
aaaaatatgc aacaaatatg ggatgtaatc cggatggccg cttctgtact taatgtgaaa 3069
tatttagata cctttttgaa cacttaacag tttctttgag acaatgactt ttgtaaggat 3129
tggtactatc tatcattcct tatgacatgt acattgtctg tcactaatcc ttggattttg 3189
ctgtattgtc acctaaattg gtacaggtac tgatgaaaat ctctagtgga taatcataac 3249
actctcggtc acatgttttt ccttcagctt gaaagctttt ttttaaaagg aaaagatacc 3309
aaatgcctgc tgctaccacc cttttcaatt gctatctttt gaaaggcacc agtatgtgtt 3369
ttagattgat ttccctgttt cagggaaatc acggacagta gtttcagttc tgatggtata 3429
agcaaaacaa ataaaacgtt tataaaagtt gtatcttgaa acactggtgt tcaacagcta 3489
gcagcttatg tgattcaccc catgccacgt tagtgtcaca aattttatgg tttatctcca 3549
gcaacatttc tctagtactt gcacttatta tcttttgtct aatttaacct taactgaatt 3609
ctccgtttct cctggaggca tttatattca gtgataattc cttcccttag atgcataggg 3669
agagtctcta aatttgatgg aaatggacac ttgagtagtg acttagcctt atgtactctg 3729
ttggaatttg tgctagcagt ttgagcacta gttctgtgtg cctaggaagt taatgctgct 3789
tattgtctca ttctgacttc atggagaatt aatcccacct ttaagcaaag gctactaagt 3849
taatggtatt ttctgtgcag aaattaaatt ttattttcag catttagccc aggaattctt 3909
ccagtaggtg ctcagctatt taaaaacaaa actattctca aacattcatc attagacaac 3969
tggagttttt gctggttttg taacctacca aaatggatag gctgttgaac attccacatt 4029
caaaagtttt gtagggtggt gggaaatggg ggatcttcaa tgtttatttt aaaataaaat 4089
aaaataagtt cttgactttt ctcatgtgtg gttgtggtac atcatattgg aagggttaac 4149
ctgttacttt ggcaaatgag tatttttttg ctagcacctc cccttgcgtg ctttaaatga 4209
catctgcctg ggatgtacca caaccatatg ttacctgtat cttaggggaa tggataaaat 4269
atttgtggtt tactgggtaa tccctagatg atgtatgctt gcagtcctat ataaaactaa 4329
atttgctatc tgtgtagaaa ataatttcat gacatttaca atcaggactg aagtaagttc 4389
ttcacacagt gacctctgaa tcagtttcag agaagggatg ggggagaaaa tgccttctag 4449
gttttgaact tctatgcatt agtgcagatg ttgtgaatgt gtaaaggtgt tcatagtttg 4509
actgtttcta tgtatgtttt ttcaaagaat tgttcctttt tttgaactat aatttttctt 4569
tttttggtta ttttaccatc acagtttaaa tgtatatctt ttatgtctct actcagacca 4629
tatttttaaa ggggtgcctc attatggggc agagaacttt tcaataagtc tcattaagat 4689
ctgaatcttg gttctaagca ttctgtataa tatgtgattg cttgtcctag ctgcagaagg 4749
ccttttgttt ggtcaaatgc atattttagc agagtttcaa ggaaatgatt gtcacacatg 4809
tcactgtagc ctcttggtgt agcaagctca catacaaaat acttttgtat atgcataata 4869
taaatcatct catgtggata tgaaacttct tttttaaaac ttaaaaaggt agaatgttat 4929
tgattacctt gattagggca gttttatttc cagatcctaa taattcctaa aaaatatgga 4989
aaagtttttt ttcaatcatt gtaccttgat attaaaacaa atatccttta agtatttcta 5049
atcagttagc ttctacagtt cttttgtctc cttttatatg cagctcttac gtgggagact 5109
tttccactta aaggagacat agaatgtgtg cttattctca gaaggttcat taactgaggt 5169
gatgagttaa caactagttg agcagtcagc ttcctaagtg ttttaggaca tttgttcatt 5229
atattttccg tcatataact agaggaagtg gaatgcagat aagtgccgaa ttcaaaccct 5289
tcattttatg tttaagctcc tgaatctgca ttccacttgg gttgttttta agcattctaa 5349
attttagttg attataagtt agatttcaca gaatcagtat tgcccttgat cttgtccttt 5409
ttatggagtt aacggggagg aagacccctc aggaaaacga aagtaaattg ttaaggctca 5469
tcttcatacc tttttccatt ttgaatccta caaaaatact gcaaaagact agtgaatgtt 5529
taaaattaca ctagattaaa taatatgaaa gtc 5562
<210> 2
<211> 709
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala
35 40 45
Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys
50 55 60
Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu
65 70 75 80
Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val
85 90 95
Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu
100 105 110
Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys
115 120 125
Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys
130 135 140
Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly
145 150 155 160
Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro
165 170 175
Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu
180 185 190
Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu
195 200 205
His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro
210 215 220
Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val
225 230 235 240
Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu
245 250 255
Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val
260 265 270
Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu
275 280 285
Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln
290 295 300
Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr
305 310 315 320
Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro
340 345 350
Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly
355 360 365
Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr
370 375 380
Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn
385 390 395 400
Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg
405 410 415
Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val
420 425 430
Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu
435 440 445
Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile
450 455 460
Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala
465 470 475 480
Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly
485 490 495
Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro
500 505 510
Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro
515 520 525
Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser
530 535 540
Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu
545 550 555 560
Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser
565 570 575
Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln
580 585 590
Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg
595 600 605
Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly
610 615 620
Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg
625 630 635 640
Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe
645 650 655
Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln
660 665 670
Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg
675 680 685
Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn
690 695 700
Thr Gln Gln Val Asn
705
<210> 3
<211> 3553
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (190)..(2274)
<400> 3
cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60
ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120
ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180
gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser
1 5 10
tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279
Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala
15 20 25 30
gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327
Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr
35 40 45
ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375
Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp
50 55 60
aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423
Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr
65 70 75
cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471
Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp
80 85 90
gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519
Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys
95 100 105 110
gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567
Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr
115 120 125
ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615
Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu
130 135 140
cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663
Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys
145 150 155
ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711
Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly
160 165 170
gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759
Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr
175 180 185 190
aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807
Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln
195 200 205
tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855
Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu
210 215 220
aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903
Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu
225 230 235
cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951
Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn
240 245 250
ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999
Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp
255 260 265 270
cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047
Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln
275 280 285
agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095
Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu
290 295 300
aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143
Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val
305 310 315
gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191
Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala
320 325 330
tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239
Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala
335 340 345 350
gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287
Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met
355 360 365
cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335
Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn
370 375 380
cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383
Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr
385 390 395
caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431
Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu
400 405 410
tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479
Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr
415 420 425 430
cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527
Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln
435 440 445
ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575
Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu
450 455 460
cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623
Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr
465 470 475
aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671
Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln
480 485 490
gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719
Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala
495 500 505 510
gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767
Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val
515 520 525
cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815
Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln
530 535 540
gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863
Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln
545 550 555
aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911
Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His
560 565 570
ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959
Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro
575 580 585 590
cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007
Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn
595 600 605
agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055
Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met
610 615 620
aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103
Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly
625 630 635
tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151
Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser
640 645 650
cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199
Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr
655 660 665 670
cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247
Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala
675 680 685
cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga tcctagctcc taagtggagc 2294
Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp
690
ttctgttctg gccttggaag agctgttaat agtctgcatg ttaggaatac atttatcctt 2354
tccagacttg ttgctaggga ttaaatgaaa tgctctgttt ctaaaactta atcttggacc 2414
caaattttaa tttttgaatg atttaatttt ccctgttact atataaactg tcttgaaaac 2474
tagaacatat tctcttctca gaaaaagtgt ttttccaact gaaaattatt tttcaggtcc 2534
taaaacctgc taaatgtttt taggaagtac ttactgaaac atttttgtaa gacatttttg 2594
gaatgagatt gaacatttat ataaatttat tattcctctt tcattttttt gaaacatgcc 2654
tattatattt tagggccaga caccctttaa tggccggata agccatagtt aacatttaga 2714
gaaccattta gaagtgatag aactaatgga atttgcaatg ccttttggac ctctattagt 2774
gatataaata tcaagttatt tctgactttt aaacaaaact cccaaattcc taacttattg 2834
agctatactt aaaaaaaatt acaggtttag agagtttttt gtttttcttt tactgttgga 2894
aaactacttc ccattttggc aggaagttaa cctatttaac aattagagct agcatttcat 2954
gtagtctgaa attctaaatg gttctctgat ttgagggagg ttaaacatca aacaggtttc 3014
ctctattggc cataacatgt ataaaatgtg tgttaaggag gaattacaac gtactttgat 3074
ttgaatacta gtagaaactg gccaggaaaa aggtacattt ttctaaaaat taatggatca 3134
cttgggaatt actgacttga ctagaagtat caaaggatgt ttgcatgtga atgtgggtta 3194
tgttctttcc caccttgtag catattcgat gaaagttgag ttaactgata gctaaaaatc 3254
tgttttaaca gcatgtaaaa agttatttta tctgttaaaa gtcattatac agttttgaat 3314
gttatgtagt ttctttttaa cagtttaggt aataaggtct gttttcattc tggtgctttt 3374
attaattttg atagtatgat gttacttact actgaaatgt aagctagagt gtacactaga 3434
atgtaagctc catgagagca ggtaccttgt ctgtcttctc tgctgtatct attcccaacg 3494
cttgatgatg gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tatttgttga atgaatgaa 3553
<210> 4
<211> 694
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala
35 40 45
Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys
50 55 60
Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu
65 70 75 80
Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val
85 90 95
Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu
100 105 110
Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys
115 120 125
Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys
130 135 140
Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly
145 150 155 160
Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro
165 170 175
Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu
180 185 190
Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu
195 200 205
His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro
210 215 220
Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val
225 230 235 240
Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu
245 250 255
Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val
260 265 270
Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu
275 280 285
Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln
290 295 300
Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr
305 310 315 320
Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro
340 345 350
Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly
355 360 365
Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr
370 375 380
Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn
385 390 395 400
Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg
405 410 415
Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val
420 425 430
Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu
435 440 445
Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile
450 455 460
Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala
465 470 475 480
Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly
485 490 495
Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro
500 505 510
Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln
580 585 590
Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg
595 600 605
Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly
610 615 620
Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg
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Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe
645 650 655
Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln
660 665 670
Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg
675 680 685
Gly Asn Ile Leu Trp Trp
690
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<211> 1605
<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
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<400> 5
gtcacaaata acttggagtt tgcaaaagaa ttacagagga gtttc atg gca tta agt 57
Met Ala Leu Ser
1
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 105
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
5 10 15 20
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 153
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
25 30 35
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 201
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
40 45 50
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 249
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
55 60 65
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 297
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
70 75 80
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 345
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
85 90 95 100
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 393
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
105 110 115
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 441
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
120 125 130
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 489
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
135 140 145
gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 537
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
150 155 160
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 585
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
165 170 175 180
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 633
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
185 190 195
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 681
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
200 205 210
cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 729
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
215 220 225
act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 777
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
230 235 240
gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 825
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
245 250 255 260
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 873
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
265 270 275
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 921
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
280 285 290
cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 969
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
295 300 305
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1017
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
310 315 320
ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1065
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
325 330 335 340
caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1113
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
345 350 355
tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1161
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
360 365 370
cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1209
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
375 380 385
gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1257
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
390 395 400
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1305
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
405 410 415 420
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1353
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
425 430 435
cct cac caa gta gaa caa aca gag gga tgc cgc aaa tga acactcagca 1402
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys
440 445
agtgaattaa tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta 1462
ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg 1522
taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg 1582
gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1605
<210> 6
<211> 448
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 6
Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr
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Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val
35 40 45
Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu
50 55 60
Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu
65 70 75 80
Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile
85 90 95
His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr
100 105 110
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115 120 125
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Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu
145 150 155 160
Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr
165 170 175
Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly
180 185 190
Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val
195 200 205
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Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg
225 230 235 240
Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe
245 250 255
Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala
260 265 270
Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro
275 280 285
Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro
290 295 300
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305 310 315 320
Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser
325 330 335
His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln
340 345 350
Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu
355 360 365
Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro
370 375 380
Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met
385 390 395 400
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405 410 415
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Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys
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<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2154)
<400> 7
atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
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ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816
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gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
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cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056
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act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104
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gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
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cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
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ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
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caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
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tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488
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cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
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gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584
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515 520 525
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
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ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016
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660 665 670
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675 680 685
agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705 710 715
tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214
ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2274
gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag 2334
gaaactattt ttattctgca tgttcttcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2394
tcagattcct cacccttgct taggagtaaa acataataca ctttacaggg tgatatctcc 2454
atagttattt gaagtggctt ggaaaaagca agattaactt ctgacattgg ataaaaatca 2514
acaaatcagc cctagagtta ttcaaatggt aattgacaaa aactaaaata tttcccttcg 2574
agaaggagtg gaatgtggtt tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cggttaaatt 2634
ggagcactaa acgtttagat gcataccaaa ttatgcatgg gcccttaata taaaaggctg 2694
gctaccagct ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca 2754
catgtaaatt gctttttaac agctgatact ataataagac aaagccaaaa tgcaaaaatt 2814
gggctttgat tggcactttt tgaaaaatat gcaacaaata tgggatgtaa tctggatggc 2874
cgcttctgta cttaatgtga agtatttaga tacctttttg aacacttaac agtttcttct 2934
gacaatgact tttgtaagga ttggtactat ctatcattcc ttataatgta cattgtctgt 2994
cactaatcct cagatcttgc tgtattgtca cctaaattgg tacaggtact gatgaaaata 3054
tctaatggat aatcataaca ctcttggtca catgtttttc ctgcagcctg aaggttttta 3114
aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa 3174
gcaccagtat gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacaga cagtagtttc 3234
agttctgatg gtataagcaa aacaaataaa acatgtttat aaaagttgta tcttgaaaca 3294
ctggtgttca acagctagca gcttatgtgg ttcaccccat gcattgttag tgtttcagat 3354
tttatggtta tctccagcag ctgtttctgt agtacttgca tttatctttt gtctaaccct 3414
aatattctca cggaggcatt tatattcaaa gtggtgatcc cttcacttag acgcataggg 3474
agagtcacaa gtttgatgaa gaggacagtg tagtaattta tatgctgttg gaatttgtgc 3534
tagcagtttg agcactagtt ctgtgtgcct atgaacttaa tgctgcttgt catattccac 3594
tttgacttca tggagaatta atcccatcta ctcagcaaag gctatactaa tactaagtta 3654
atggtatttt ctgtgcagaa attgaatttt gttttattag catttagcta aggaattttt 3714
ccagtaggtg ctcagctact aaagaaaaac aaaaacaaga cacaaaacta ttctcaaaca 3774
ttcattgtta gacaactgga gtttttgctg gttttgtaac ctactaaaat ggataggctg 3834
ttgaacattc cacattcaaa agttttttgt agggtggtgg ggaagggggg gtgtcttcaa 3894
tgtttatttt aaaataaaat aagttcttga cttttctcat gtgtggttgt ggtacatcat 3954
attggaaggg ttatctgttt acttttgcaa atgagtattt ctcttgctag cacctcccgt 4014
tgtgcgcttt aaatgacatc tgcctgggat gtaccacaac catatgttag ctgtatttta 4074
tggggaatag ataaaatatt cgtggtttat tgggtaatcc ctagatgtgt atgcttacaa 4134
tcctatatat aaaactaaat 4154
<210> 8
<211> 717
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 8
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705 710 715
<210> 9
<211> 4939
<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2109)
<400> 9
atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga 2109
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp
690 695 700
tcctagctcc taagtggagc ttctgttctg gccttggaag agctgttcca tagtctgcat 2169
gtaggttaca tgttaggaat acatttatca ttaccagact tgttgctagg gattaaatga 2229
aatgctctgt ttctaaaact tctcttgaac ccaaatttaa ttttttgaat gactttccct 2289
gttactatat aaattgtctt gaaaactaga acatttctcc tcctcagaaa aagtgttttt 2349
ccaactgcaa attatttttc aggtcctaaa acctgctaaa tgtttttagg aagtacttac 2409
tgaaacattt ttgtaagaca tttttggaat gagattgaac atttatataa atttattatt 2469
attcctcttt catttttgaa catgcatatt atattttagg gtcagaaatc ctttaatggc 2529
caaataagcc atagttacat ttagagaacc atttagaagt gatagaacta actgaaattt 2589
caatgccttt ggatcattaa tagcgatata aatttcaaat tgtttctgac ttttaaataa 2649
aacatccaaa atcctaacta acttcctgaa ctatatttaa aaattacagg tttaaggagt 2709
ttctggtttt ttttctctta ccataggaaa actgtttcct gtttggccag gaagtcaacc 2769
tgtgtaataa ttagaagtag catttcatat gatctgaagt tctaaatggt tctctgattt 2829
aagggaagtt aaattgaata ggtttcctct agttattggc cataacatgt ataaaatgta 2889
tattaaggag gaatacaaag tactttgatt tcaatgctag tagaaactgg ccagcaaaaa 2949
ggtgcatttt atttttaaat taatggatca cttgggaatt actgacttga agtatcaaag 3009
gatatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc tttctcacct tgtagcatat tctatgaaag 3069
ttgagttgac tggtagctaa aaatctgttt taacagcatg taaaaagtta ttttatctgt 3129
tacaagtcat tatacaattt tgaatgttat gtagtttctt tttaacagtt taggtaacaa 3189
ggtctgtttt tcattctggt gcttttatta attttgatag tatgatgtta cttactactg 3249
aaatgtaagc tagagtgtac actagaatgt aagctccatg agagcaggta ccttgtctgt 3309
cttcactgct gtatctattt ccaacgcctg atgacagtgc ctgacacata gtaggcactc 3369
aataaatact tgttgaatga atgaatgaat gagtactggt ggaatactcc attagctcta 3429
ctcttctttt agctagagaa catgagcaaa tttgcgcatg acaacttcca ggacaggtga 3489
acactgaaga attgacctct taaacctaat aatgtggtga caagctgccc acatgcttct 3549
tgacttcaga tgaaaatctg cttgaaggca aagcaaataa tatttgaaag aaaaaccaaa 3609
tgccattttt gtcttctagg tcgtggaggg cccccaagac ccaacagagg gatgccgcaa 3669
atgaacactc agcaagtgaa ttaatctgat tcacaggatt atgtttaaac gccaaaaaca 3729
cactggccag tgtaccataa tatgttacca gaagagttat tatctatttg ttctcccttt 3789
caggaaactt attgtaaagg gactgttttc atcccataaa gacaggacta caattgtcag 3849
ctttatatta cctggatatg gaaggaaact atttttattc tgcatgttct tcctaagcgt 3909
catcttgagc cttgcacatg atactcagat tcctcaccct tgcttaggag taaaacataa 3969
tacactttac agggtgatat ctccatagtt atttgaagtg gcttggaaaa agcaagatta 4029
acttctgaca ttggataaaa atcaacaaat cagccctaga gttattcaaa tggtaattga 4089
caaaaactaa aatatttccc ttcgagaagg agtggaatgt ggtttggcag aacaactgca 4149
tttcacagct tttccggtta aattggagca ctaaacgttt agatgcatac caaattatgc 4209
atgggccctt aatataaaag gctggctacc agctttgaca cagcactatt catcctctgg 4269
ccaaacaact gtggttaaac aacacatgta aattgctttt taacagctga tactataata 4329
agacaaagcc aaaatgcaaa aattgggctt tgattggcac tttttgaaaa atatgcaaca 4389
aatatgggat gtaatctgga tggccgcttc tgtacttaat gtgaagtatt tagatacctt 4449
tttgaacact taacagtttc ttctgacaat gacttttgta aggattggta ctatctatca 4509
ttccttataa tgtacattgt ctgtcactaa tcctcagatc ttgctgtatt gtcacctaaa 4569
ttggtacagg tactgatgaa aatatctaat ggataatcat aacactcttg gtcacatgtt 4629
tttcctgcag cctgaaggtt tttaaaagaa aaagatatca aatgcctgct gctaccaccc 4689
ttttaaattg ctatcttttg aaaagcacca gtatgtgttt tagattgatt tccctatttt 4749
agggaaatga cagacagtag tttcagttct gatggtataa gcaaaacaaa taaaacatgt 4809
ttataaaagt tgtatcttga aacactggtg ttcaacagct agcagcttat gtggttcacc 4869
ccatgcattg ttagtgtttc agattttatg gttatctcca gcagctgttt ctgtagtact 4929
tgcatttatc 4939
<210> 10
<211> 702
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 10
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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370 375 380
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
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435 440 445
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
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Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
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Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
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Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
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Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
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Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
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Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
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ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720
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ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca catgtaaatt 2670
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aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705 710 715
tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214
ttaccagaag agttattatc tatttggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2274
tgtcagc 2281
<210> 14
<211> 717
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 14
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
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<213> Bos taurus
<220>
<221> CDS
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Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser
1 5 10
ggc agc aag tcg tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg aat 159
Gly Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn
15 20 25
gag gcg ggg gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tcc caa cac ccc atg acc 207
Glu Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr
30 35 40
ggc acc ggg gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg 255
Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val
45 50 55
atc gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggc aag ctt gat 303
Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp
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gat tat cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag 351
Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln
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ctg gat gcc gtg tct aag tac cag gaa gtc aca aat aac ttg gag ttt 399
Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe
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gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agc caa gat att cag 447
Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln
110 115 120
aaa aca ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gag gaa 495
Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu
125 130 135
gct gaa cag aaa cgt tta aaa aca gta ctt gag ctg cag tat gtt ttg 543
Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu
140 145 150
gac aaa cta gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg aag caa ggt ttg 591
Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu
155 160 165 170
aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gag gag ttg tcg ttg tta gat gag 639
Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu
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ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cga gac atg agc ttg agg ttg aat 687
Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn
190 195 200
gag cag tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ttg ctg gaa gga 735
Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly
205 210 215
aag gaa aaa cct gta tgt gga aca act tat aaa gct cta aag gaa att 783
Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile
220 225 230
gtt gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac 831
Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His
235 240 245 250
cag aat ggt ctg tgt gag gaa gag gag gca gcc tca gca cct aca gtt 879
Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val
255 260 265
gaa gac cag gca gct gaa gct gaa cct gag cca gtg gaa gaa tat act 927
Glu Asp Gln Ala Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr
270 275 280
gaa caa aat gag gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga caa ttt atg 975
Glu Gln Asn Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met
285 290 295
gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gat tgg 1023
Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp
300 305 310
aca gtt gaa aca gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag 1071
Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln
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gct gca tct cct tca gta cca gaa ccc cac tct ttg acc cca gtg gct 1119
Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala
335 340 345
caa gcc gat ccc ctc gtg aga aga cag cga gta cag gac ctt atg gca 1167
Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala
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caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt 1215
Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe
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gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag ccg atg aat 1263
Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn
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cca gca cag aac atg gac ata ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat 1311
Pro Ala Gln Asn Met Asp Ile Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His
395 400 405 410
tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt tct gta cag cca gaa 1359
Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Ser Val Gln Pro Glu
415 420 425
gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag gga tat aca gca 1407
Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala
430 435 440
tct caa ccc ttg tac caa cct tct cat gct act gac caa cga cca caa 1455
Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Asp Gln Arg Pro Gln
445 450 455
aag gaa ccg att gat cag att cag gcg acg atc tct tta aat aca gac 1503
Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp
460 465 470
cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg 1551
Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val
475 480 485 490
ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta 1599
Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val
495 500 505
aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gta ttc aat atg aat gcc 1647
Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala
510 515 520
cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag 1695
Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln
525 530 535
tac cag gcc agt tac aac cag agc ttt tcc agt cag cct cac caa gta 1743
Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val
540 545 550
gaa caa aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act 1791
Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr
555 560 565 570
tat cat ggt tct cag gac cag ccc cat caa gtg act ggt aac cac cag 1839
Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln
575 580 585
cag cct cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat 1887
Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr
590 595 600
tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggt tcc cgt ggt gct aga ggc 1935
Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly
605 610 615
ttg atg aat gga tac aga gga cct gct aat gga ttc aga gga gga tat 1983
Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr
620 625 630
gat ggt tac cgc cct tca ttc tct act aac act cca aac agt ggt tat 2031
Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr
635 640 645 650
aca caa tct caa ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc tat cag cgg 2079
Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg
655 660 665
gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca 2127
Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro
670 675 680
cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg 2175
Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly
685 690 695
atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt 2228
Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
700 705
ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2288
tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2348
ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca 2408
tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc 2468
ttaggagtaa aacataatat actttaatgg ggtgatatct ccatagttat ttgaagtggc 2528
ttggataaag caagactgac ttctgacatt ggataaaatc tacaaatcag ccctagagtc 2588
attcagtggt aactgacaaa actaaaatat ttcccttgaa aggaagatgg aaggagtgga 2648
gtgtggtttg gcagaacaac tgcatttcac agcttttcca cttaaattgg agcactgaac 2708
atttagatgc ataccgaatt atgcatgggc cctaatcaca cagacaaggc tggtgccagc 2768
cttaggcttg acacggcagt gttcaccctc tggccagacg actgtggttc aagacacatg 2828
taaattgctt tttaacagct gatactgtat aagacaaagc caaaatgcaa aattaggctt 2888
tgattggcac ttttcgaaaa atatgcaaca attaagggat ataatctgga tggccgcttc 2948
tgtacttaat gtgaaatatt tagatacctt tcaaacactt aacagtttct ttgacaatga 3008
gttttgtaag gattggtagt aaatatcatt ccttatgacg tacattgtct gtcactaatc 3068
cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa tctaatggat 3128
aatcataaca ctcttggtta catgtttttc ctgcagcctg aaagttttta taagaaaaag 3188
acatcaaatg cctgctgctg ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3248
gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacagt cagtagtttc acttctgatg 3308
gtataagcaa acaaataaaa catgtttata aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3368
aaaaaaaaaa aaaaaaaa 3386
<210> 16
<211> 708
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 16
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn Glu Ala Gly Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
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Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu
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Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
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Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Ala Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Asn Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
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Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Ile Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Pro Asn Gln Val Ser Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Asp Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
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530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser
645 650 655
Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn
660 665 670
Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly
675 680 685
Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr
690 695 700
Gln Gln Val Asn
705
<210> 17
<211> 3150
<212> DNA
<213> Equus caballus
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1917)
<400> 17
atg gag ggc aag ctc gat gat tac caa gag cga atg aac aaa gga gaa 48
Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu
1 5 10 15
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Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val
20 25 30
aca aat aac ttg gag ttt gcg aaa gaa ttg cag agg agt ttc atg gcg 144
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ttg agt cag gat att cag aaa aca ata aag aag acg gca cgt cgg gag 192
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Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu
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gag ctg cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gaa gaa gtg cga act 288
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85 90 95
gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ctc tct gaa gaa gag 336
Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu
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ttg tcg ctg ttg gat gag ttc tac aag tta gca gac cct gta cgg gac 384
Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp
115 120 125
atg agc ttg agg ttg aat gag cag tat gag cat gcc tcc att cac ctg 432
Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu
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tgg gac ttg ctg gaa ggg aag gaa aaa tct gtc tgt gga aca acc tat 480
Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr
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gac agc acc cac aac cac cag aat ggg ctc tgt gag gag gaa gag gct 576
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180 185 190
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195 200 205
cca gca gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat 672
Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr
210 215 220
gta aat aga cag ttt atg gca gaa gcg cag ttc agt ggt gag aag gag 720
Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Ala Gln Phe Ser Gly Glu Lys Glu
225 230 235 240
cag gtg gat gag tgg aca gtc gag acg gtc gag gtg gta aat tca ctc 768
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
245 250 255
cag cag caa cct cag gct gca tct cct tca gta ccg gag ccc cac tct 816
Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser
260 265 270
ttg act cca gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta 864
Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
275 280 285
cag gac ctt atg gcg caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat 912
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp
290 295 300
tca atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 960
Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
305 310 315 320
gca cag cct atg aat cca gca cag aat atg gac atg ccc cag ctg gtt 1008
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val
325 330 335
tgc cct cca gtt cat gct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt 1056
Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
340 345 350
cct gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt 1104
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
355 360 365
gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca 1152
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr
370 375 380
gag caa cga ccg caa aag gaa ccg act gac cag atc cag gca aca atc 1200
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile
385 390 395 400
tct tta aat aca gac cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct 1248
Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala
405 410 415
tct cag cct cag gtg ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cac agc 1296
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser
420 425 430
agt ggg atc aat gta aat gca gcg cca ttc cag tcc atg caa acg gtg 1344
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
435 440 445
ttc aac atg aat gcc ccg gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta 1392
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu
450 455 460
aaa cag caa aat cag tac cag gcc agc tat aac cag agc ttt tcc agt 1440
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser
465 470 475 480
ccg cct cac caa gta gag cag aca gag ctt ccg caa gag cag ctt cag 1488
Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln
485 490 495
acg gtg gtt ggt act tac cat gct tcc caa gac cag ccc cat caa gtg 1536
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val
500 505 510
acc ggt aac cac cag cag cct ccc cag cag aac act ggg ttt cca cgt 1584
Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
515 520 525
agc agt cag ccc tat tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc 1632
Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
530 535 540
cgt ggt gct aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga 1680
Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
545 550 555 560
ttc aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tcg ttc tct aac act cca 1728
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
565 570 575
aac agc ggt tac aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct 1776
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
580 585 590
ggc tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg 1824
Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
595 600 605
cag agt gga ccc cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 1872
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
610 615 620
ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 1917
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
625 630 635
tctgattcac aggattatct ttaatcgcca aaacacactg gccagtgtac cataatatgt 1977
taccagaaga gttattatct atttgttctc cctttcagga aacttattgt aaagggactg 2037
ttttcatccc ataaagacag gactacagtt gtcagcttta tattacctgg atatggaagg 2097
aaactatttt tactctgcat gttctgtcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2157
tcagattcct ttcccttgct taggagtaaa acataatata ctttatgggg tgataatatc 2217
tccatagtta tttgaagtgg cttggaaaaa gcaagattga cttttgacat tggataaaat 2277
ctacaaatca gccctagagt ttcatggtca ttcacaaaac taaaatattt cccttgaaag 2337
gaagatggaa ggactggagt gtggtttggc agaacaactg catttcacag cttttcctat 2397
taaattggag cactgaatgt taaatgcata ccaaattatg catgggccct taatcacaca 2457
tacatggcta ccagctttga cacagcacta ttcatcctct ggccaaacga ctgtggttaa 2517
aaacacgtgt aaattgcttt ttaacagctg atactgtaaa agacaaagct aaaatgcaaa 2577
attaggcttt cattggcact tttcgaaaaa tatgcaacaa atttgggatg taatctggat 2637
ggccacttct gtacttaatg tgaagtattt agataccttt ttgaacactt aacagtttct 2697
tcgacaatga cttttgtaag gattggtagt atatatcatt ccttatgaca tacattgtct 2757
gttgctaatc cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa 2817
tctctcatgg ataaacctaa cactcttcgt cacatgtttt tcctgcagcc tgaaggtttt 2877
taaaaggaaa agatatcaaa tgcctgctgc taccaccctt ttaaattgct atcttttgaa 2937
aagcaccagt atgtgttttt agattgattt ccctatttta gggaaatgac agtcagtagt 2997
ttcagttctg atggtataag caaagcaaat aaaacgtgtt tataaaagtt gtatcttgaa 3057
acactggtgt tcaacagcta gcagcttctg tggttcaccc cctgccttgt tagtgttacc 3117
catttatggt tatctccagc agcaatttct cta 3150
<210> 18
<211> 638
<212> PRT
<213> Equus caballus
<400> 18
Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val
20 25 30
Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala
35 40 45
Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu
50 55 60
Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu
65 70 75 80
Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr
85 90 95
Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu
100 105 110
Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp
115 120 125
Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu
130 135 140
Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr
145 150 155 160
Lys Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe
165 170 175
Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala
180 185 190
Thr Ser Ala Pro Thr Ala Glu Asp Gln Gly Ala Glu Ala Glu Pro Glu
195 200 205
Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr
210 215 220
Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Ala Gln Phe Ser Gly Glu Lys Glu
225 230 235 240
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
245 250 255
Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser
260 265 270
Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
275 280 285
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp
290 295 300
Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
305 310 315 320
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val
325 330 335
Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
340 345 350
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
355 360 365
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr
370 375 380
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile
385 390 395 400
Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala
405 410 415
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser
420 425 430
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
435 440 445
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu
450 455 460
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser
465 470 475 480
Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln
485 490 495
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val
500 505 510
Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
515 520 525
Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
530 535 540
Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
545 550 555 560
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
565 570 575
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
580 585 590
Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
595 600 605
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
610 615 620
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
625 630 635
<210> 19
<211> 6181
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (179)..(2302)
<400> 19
gctggctggc taagtccctc ccgcgccggc tcttgtccca ctaggagcag ctcagagccg 60
cggggacagg gcgaagcggc ctgcgcccac ggagcgcacg tctctgttct caacgcagca 120
ccacccttgc ccccctcggc tgcccactcc agacgtccag cggctccgcg cgcgcacg 178
atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc agc aaa tcg tcg gga 226
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcg gcc ggg gca 274
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc acc ggc gcc gtc cag 322
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt 2242
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg
675 680 685
gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag 2290
Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln
690 695 700
caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact 2342
Gln Val Asn
705
ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg 2402
aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt 2462
acattacctg gatatggaag gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat 2522
cttgagcctt gcacacaata caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat 2582
tatatactta tggggtgata atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg 2642
caagattgaa tttttgacct tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt 2702
aattgacaaa gttaaagcat tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta 2762
gcaaaactgc atttcatagc tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac 2822
caaattatgc atgggtcctt actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca 2882
ctcactagtc ttctggccaa acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag 2942
tggatactgt gtaagacaaa gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa 3002
atatgcatca aatatggggg ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat 3062
ttagatacct ttggaacact taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc 3122
ctgtttgtca ttcctcacca taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat 3182
tgttactcaa attggtaata ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca 3242
cttttggtca catgttttct cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg 3302
cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga 3362
ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa 3422
taaaaacatg tttctaaaag ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa 3482
agtaattcaa cccatgcatt gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc 3542
tgaagtattt tcatttatct tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc 3602
aaggagacac ttatgttcaa agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag 3662
tttggagatg gaaaggttag cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta 3722
gcagtttgag cactagctct gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt 3782
tatgtcatgg agaaataatt ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg 3842
tacagaaatt aaattttact tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg 3902
gtatcagcta ctcaaaacaa ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg 3962
gttttgtagc ctactaaaac tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta 4022
gggtggtgga taatggggaa gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg 4082
acttttctca tgtgtggtta tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc 4142
aagactattt tgccagcacc tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac 4202
cacaaccata tgttaattgt attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat 4262
aatccctaga tggtgtgtta cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa 4322
ttgaagaaaa taagtttagt attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca 4382
cgtttcgggc ttctacccaa agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac 4442
ttgtttattt tttaagttgc ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct 4502
accattgcag ttctagtgag ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc 4562
actggacaga gaactgctaa agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc 4622
ttctataata tgcaaatgct tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta 4682
ttttaccaga gtacagggaa ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa 4742
aatcttttgt acatgcacaa ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc 4802
ctcccccagg tagcatgcca ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc 4862
ttaatattcc taaaaagatg attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct 4922
tgatattaaa aacatgacct tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt 4982
ctctatatgt attcatatat atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca 5042
tgcttattct caggttcatt cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga 5102
atgtagttaa gcagcttcat atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac 5162
ttaaggaaat agggtattgt agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc 5222
tcaacctgca tccatccgac ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta 5282
acagaaaaag taaattaagc tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa 5342
acttagaaac tgttgtatat ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag 5402
caaagcctgt gagttgcata caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga 5462
agaaacaatt ctgggtctgg tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact 5522
gtacattaat agtctgttgt gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc 5582
gttggcattg aaaatagcag tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta 5642
tatttatttg taagtcttaa tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga 5702
aatttattag cacatttggg tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag 5762
tggtgaaaaa attacccctc aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca 5822
tggttcaact gtgtggttaa tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact 5882
tgattgaaag ataattcagc tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag 5942
agtcaagaga cctgtattcc agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct 6002
ggggaaactg gatagggcag ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc 6062
tattgaaggt tttaaaatgg tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag 6122
tgggtcatct aataaaactg ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6181
<210> 20
<211> 707
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 20
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
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Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
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Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
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Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg
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Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly
1 5 10
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Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu
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gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267
Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly
30 35 40
acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315
Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile
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gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363
Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp
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Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu
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gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459
Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala
95 100 105
aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507
Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys
110 115 120
aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555
Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala
125 130 135
gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603
Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp
140 145 150 155
aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651
Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser
160 165 170
gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699
Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe
175 180 185
tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747
Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu
190 195 200
cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795
Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys
205 210 215
gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843
Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val
220 225 230 235
gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891
Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln
240 245 250
aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939
Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu
255 260 265
gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987
Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu
270 275 280
caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035
Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala
285 290 295
gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083
Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr
300 305 310 315
gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131
Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala
320 325 330
gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179
Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln
335 340 345
tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227
Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln
350 355 360
atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa 1275
Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu
365 370 375
aat cag acg ctt gat cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct 1323
Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro
380 385 390 395
acc cag aac atg gat atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct 1371
Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser
400 405 410
gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419
Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala
415 420 425
aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467
Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser
430 435 440
cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515
Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys
445 450 455
gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563
Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln
460 465 470 475
act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611
Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe
480 485 490
cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659
Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn
495 500 505
gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707
Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro
510 515 520
gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755
Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr
525 530 535
cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803
Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu
540 545 550 555
caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851
Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr
560 565 570
cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899
His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln
575 580 585
ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947
Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr
590 595 600
aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995
Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu
605 610 615
atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043
Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp
620 625 630 635
ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag 2091
Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln
640 645 650
tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga 2139
Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly
655 660 665
tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga 2187
Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly
670 675 680
gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg 2235
Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro
685 690 695
caa atg aac act cag caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt 2282
Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
700 705
ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2342
tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2402
ggactgcaat tgtcagcttt acattacctg gatatggaag gaaactattt ttattctgca 2462
tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacacaata caatactcag attcctcacc 2522
cttgcttagg agtaaaacat tatatactta tggggtgata atatctccat agttagttga 2582
agtggcttgg aaaaaaaatg caagattgaa tttttgacct tggataaaat ctacaatcag 2642
ccctagaact attcagtggt aattgacaaa gttaaagcat tttctttgaa aggaagatgg 2702
aaggagtgga gtgtggttta gcaaaactgc atttcatagc tttcccatta aattggagca 2762
ccgacagatt aaaagcatac caaattatgc atgggtcctt actcacacaa gtgaggctgg 2822
ctaccagcct tgacatagca ctcactagtc ttctggccaa acgactgtga ttaaaacaca 2882
tgtaaattgc tctttagtag tggatactgt gtaagacaaa gccaaattgc aaatcaggct 2942
ttgattggct cttctggaaa atatgcatca aatatggggg ataatctgga tgggctgctg 3002
ctgtgctcaa tgtgaactat ttagatacct ttggaacact taacagtttc tctgaacaat 3062
gacttacatg gggattggtc ctgtttgtca ttcctcacca taattgcatt gtcatcacta 3122
atccttggat cttgctgtat tgttactcaa attggtaata ggtactgatg gaaatcgcta 3182
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gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc 3362
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gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc tacacttgtg tgctttaaaa 4142
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atgtttgtgg tttattggat aatccctaga tggtgtgtta cgtgtgtaga atataatttt 4262
atgatagtaa gaaagcaaaa ttgaagaaaa taagtttagt attgaatttg agttctgaag 4322
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tttgttaaat tttcatctac ttaaggaaat agggtattgt agcttaggct gatcataccc 5162
ttcatttcaa ccttaagctc tcaacctgca tccatccgac ttgagctatt aagtacttta 5222
gttttatcga gtataagtta acagaaaaag taaattaagc tttgccttta ctattttgaa 5282
tttatataca ttctggaaaa acttagaaac tgttgtatat ttcattagat taaattatat 5342
gaaaatgtga ttgtttatag caaagcctgt gagttgcata caccctaagg aaaactcctt 5402
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<213> Mus musculus
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340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg
675 680 685
Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln
690 695 700
Gln Val Asn
705
<210> 23
<211> 6114
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (139)..(2235)
<400> 23
cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60
tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120
tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly
1 5 10
agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219
Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu
15 20 25
gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267
Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly
30 35 40
acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315
Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile
45 50 55
gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363
Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp
60 65 70 75
tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411
Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu
80 85 90
gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459
Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala
95 100 105
aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507
Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys
110 115 120
aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555
Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala
125 130 135
gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603
Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp
140 145 150 155
aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651
Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser
160 165 170
gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699
Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe
175 180 185
tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747
Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu
190 195 200
cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795
Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys
205 210 215
gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843
Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val
220 225 230 235
gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891
Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln
240 245 250
aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939
Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu
255 260 265
gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987
Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu
270 275 280
caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035
Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala
285 290 295
gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083
Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr
300 305 310 315
gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131
Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala
320 325 330
gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179
Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln
335 340 345
tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227
Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln
350 355 360
atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag acg ctt gat cct gcc att gta 1275
Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val
365 370 375
tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat atg cct cag ctg 1323
Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu
380 385 390 395
gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa 1371
Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln
400 405 410
gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca 1419
Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr
415 420 425
agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct 1467
Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala
430 435 440
acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag att cag gca aca 1515
Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr
445 450 455
ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct 1563
Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala
460 465 470 475
gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac 1611
Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His
480 485 490
agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg 1659
Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr
495 500 505
gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg 1707
Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr
510 515 520
tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc 1755
Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser
525 530 535
agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg 1803
Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu
540 545 550 555
caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac cag cct cat caa 1851
Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln
560 565 570
gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca 1899
Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro
575 580 585
cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg 1947
Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly
590 595 600
tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat 1995
Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn
605 610 615
gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act 2043
Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr
620 625 630 635
cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac 2091
Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr
640 645 650
tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct 2139
Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser
655 660 665
ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca 2187
Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro
670 675 680
aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2235
Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
685 690 695
tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2295
ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2355
gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt acattacctg gatatggaag 2415
gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacacaata 2475
caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat tatatactta tggggtgata 2535
atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg caagattgaa tttttgacct 2595
tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt aattgacaaa gttaaagcat 2655
tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta gcaaaactgc atttcatagc 2715
tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac caaattatgc atgggtcctt 2775
actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca ctcactagtc ttctggccaa 2835
acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag tggatactgt gtaagacaaa 2895
gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa atatgcatca aatatggggg 2955
ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat ttagatacct ttggaacact 3015
taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc ctgtttgtca ttcctcacca 3075
taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat tgttactcaa attggtaata 3135
ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca cttttggtca catgttttct 3195
cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt 3255
aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg 3315
aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa taaaaacatg tttctaaaag 3375
ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa agtaattcaa cccatgcatt 3435
gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc tgaagtattt tcatttatct 3495
tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc aaggagacac ttatgttcaa 3555
agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag 3615
cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag cactagctct 3675
gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt tatgtcatgg agaaataatt 3735
ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg tacagaaatt aaattttact 3795
tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg gtatcagcta ctcaaaacaa 3855
ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg gttttgtagc ctactaaaac 3915
tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta gggtggtgga taatggggaa 3975
gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg acttttctca tgtgtggtta 4035
tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc 4095
tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac cacaaccata tgttaattgt 4155
attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat aatccctaga tggtgtgtta 4215
cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa ttgaagaaaa taagtttagt 4275
attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca cgtttcgggc ttctacccaa 4335
agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac ttgtttattt tttaagttgc 4395
ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct accattgcag ttctagtgag 4455
ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc actggacaga gaactgctaa 4515
agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc ttctataata tgcaaatgct 4575
tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta ttttaccaga gtacagggaa 4635
ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa aatcttttgt acatgcacaa 4695
ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc ctcccccagg tagcatgcca 4755
ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc ttaatattcc taaaaagatg 4815
attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct tgatattaaa aacatgacct 4875
tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt ctctatatgt attcatatat 4935
atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca tgcttattct caggttcatt 4995
cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga atgtagttaa gcagcttcat 5055
atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac ttaaggaaat agggtattgt 5115
agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc tcaacctgca tccatccgac 5175
ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta acagaaaaag taaattaagc 5235
tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa acttagaaac tgttgtatat 5295
ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag caaagcctgt gagttgcata 5355
caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga agaaacaatt ctgggtctgg 5415
tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact gtacattaat agtctgttgt 5475
gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc gttggcattg aaaatagcag 5535
tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta tatttatttg taagtcttaa 5595
tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga aatttattag cacatttggg 5655
tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag tggtgaaaaa attacccctc 5715
aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca tggttcaact gtgtggttaa 5775
tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact tgattgaaag ataattcagc 5835
tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag agtcaagaga cctgtattcc 5895
agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct ggggaaactg gatagggcag 5955
ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc tattgaaggt tttaaaatgg 6015
tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag tgggtcatct aataaaactg 6075
ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6114
<210> 24
<211> 698
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 24
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met
370 375 380
Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val
385 390 395 400
His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro
405 410 415
Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr
420 425 430
Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro
435 440 445
Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr
450 455 460
Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln
465 470 475 480
Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn
485 490 495
Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn
500 505 510
Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser
515 520 525
Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln
530 535 540
Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly
545 550 555 560
Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His
565 570 575
Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro
580 585 590
Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg
595 600 605
Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly
610 615 620
Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr
625 630 635 640
Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg
645 650 655
Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro
660 665 670
Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly
675 680 685
Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
690 695
<210> 25
<211> 3548
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (179)..(2257)
<400> 25
gctggctggc taagtccctc ccgcgccggc tcttgtccca ctaggagcag ctcagagccg 60
cggggacagg gcgaagcggc ctgcgcccac ggagcgcacg tctctgttct caacgcagca 120
ccacccttgc ccccctcggc tgcccactcc agacgtccag cggctccgcg cgcgcacg 178
atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc agc aaa tcg tcg gga 226
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcg gcc ggg gca 274
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc acc ggc gcc gtc cag 322
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat 2242
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn
675 680 685
ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc ttctgttctg gccttggaag 2297
Ile Leu Trp Trp
690
aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata catttatctt ttccagactt 2357
gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt catcttgaat ccaaatttta 2417
atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag aacattttct ctgcctcaga 2477
aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta aaacctgcta aatgttttta 2537
ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa cgagcttgaa catttatata 2597
aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat atttaggctg agaagccctt 2657
caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat ttagaattga cataactaat 2717
ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa ataccaacat atttctgatg 2777
tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat taaaatttag aatgacaagc 2837
ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa aataatttct tacatgggca 2897
gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg taatctgatg ttctaaatgg 2957
ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca gtttttggct ggccatgaca 3017
tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt aatttgaatg ctagtggcaa 3077
ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg gtcatctggg aaaaatactg 3137
aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc ttctatccca ccttgtagca 3197
tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct gtttcaacag catgtaaaaa 3257
gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg ttctgtagtt tctttttaac 3317
agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt attaattttg atagtatgat 3377
gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga atgtgagctc catgagagca 3437
ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg cctcatgaca gtgcctggca 3497
catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa aaaaaaaaaa a 3548
<210> 26
<211> 692
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 26
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn
675 680 685
Ile Leu Trp Trp
690
<210> 27
<211> 3508
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (139)..(2217)
<400> 27
cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60
tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120
tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly
1 5 10
agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219
Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu
15 20 25
gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267
Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly
30 35 40
acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315
Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile
45 50 55
gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363
Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp
60 65 70 75
tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411
Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu
80 85 90
gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459
Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala
95 100 105
aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507
Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys
110 115 120
aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555
Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala
125 130 135
gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603
Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp
140 145 150 155
aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651
Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser
160 165 170
gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699
Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe
175 180 185
tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747
Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu
190 195 200
cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795
Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys
205 210 215
gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843
Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val
220 225 230 235
gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891
Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln
240 245 250
aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939
Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu
255 260 265
gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987
Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu
270 275 280
caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035
Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala
285 290 295
gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083
Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr
300 305 310 315
gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131
Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala
320 325 330
gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179
Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln
335 340 345
tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227
Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln
350 355 360
atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa 1275
Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu
365 370 375
aat cag acg ctt gat cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct 1323
Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro
380 385 390 395
acc cag aac atg gat atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct 1371
Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser
400 405 410
gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419
Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala
415 420 425
aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467
Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser
430 435 440
cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515
Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys
445 450 455
gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563
Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln
460 465 470 475
act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611
Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe
480 485 490
cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659
Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn
495 500 505
gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707
Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro
510 515 520
gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755
Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr
525 530 535
cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803
Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu
540 545 550 555
caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851
Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr
560 565 570
cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899
His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln
575 580 585
ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947
Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr
590 595 600
aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995
Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu
605 610 615
atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043
Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp
620 625 630 635
ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag 2091
Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln
640 645 650
tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga 2139
Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly
655 660 665
tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga 2187
Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly
670 675 680
gcc cca cga ggt aat ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc 2237
Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp
685 690
ttctgttctg gccttggaag aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata 2297
catttatctt ttccagactt gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt 2357
catcttgaat ccaaatttta atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag 2417
aacattttct ctgcctcaga aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta 2477
aaacctgcta aatgttttta ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa 2537
cgagcttgaa catttatata aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat 2597
atttaggctg agaagccctt caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat 2657
ttagaattga cataactaat ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa 2717
ataccaacat atttctgatg tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat 2777
taaaatttag aatgacaagc ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa 2837
aataatttct tacatgggca gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg 2897
taatctgatg ttctaaatgg ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca 2957
gtttttggct ggccatgaca tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt 3017
aatttgaatg ctagtggcaa ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg 3077
gtcatctggg aaaaatactg aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc 3137
ttctatccca ccttgtagca tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct 3197
gtttcaacag catgtaaaaa gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg 3257
ttctgtagtt tctttttaac agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt 3317
attaattttg atagtatgat gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga 3377
atgtgagctc catgagagca ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg 3437
cctcatgaca gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa 3497
aaaaaaaaaa a 3508
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<211> 692
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 28
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1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn
675 680 685
Ile Leu Trp Trp
690
<210> 29
<211> 2109
<212> DNA
<213> Gallus gallus
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2109)
<400> 29
atg ccc tcg gct acc aac ggc acc atg gcg agc agc agc ggg aag gcg 48
Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala
1 5 10 15
ggc ccg ggc ggc aac gag cag gcc ccg gcg gcg gca gcg gcg gcc ccg 96
Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro
20 25 30
cag gcg tcg ggc ggc agc atc acc tcg gtt cag acc gag gcc atg aag 144
Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys
35 40 45
cag atc ttg gga gtg atc gac aaa aag ctc cgc aac ctc gag aag aaa 192
Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys
50 55 60
aag agc aaa ctt gac gat tac cag gaa cga atg aac aag ggg gaa cgt 240
Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
cta aat caa gat caa ctg gat gca gtg tca aaa tac cag gaa gtg aca 288
Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr
85 90 95
aat aac ctg gaa ttc gct aaa gaa ctg cag agg agc ttt atg gca ctg 336
Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu
100 105 110
agc caa gat atc cag aaa aca ata aaa aag acg gct cgc agg gag cag 384
Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln
115 120 125
ctg atg aga gaa gag gct gag cag aag cgt tta aag act gtg cta gag 432
Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu
130 135 140
ctg cag ttc att ttg gac aag ttg ggt gac gat gaa gtg cgc agt gac 480
Leu Gln Phe Ile Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Ser Asp
145 150 155 160
ttg aaa caa gga tca aat gga gta ccg gta ctg aca gag gag gaa ctg 528
Leu Lys Gln Gly Ser Asn Gly Val Pro Val Leu Thr Glu Glu Glu Leu
165 170 175
aca atg ctg gat gaa ttt tac aag cta gtt tac cct gaa agg gac atg 576
Thr Met Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Tyr Pro Glu Arg Asp Met
180 185 190
aac atg agg ttg aat gag cag tat gag caa gca tct gtt cac ctg tgg 624
Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp
195 200 205
gac tta ctg gaa ggg aag gaa aaa ccc gtt tgt gga aca acc tat aaa 672
Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys
210 215 220
gcc ctg aag gag gtt gtt gaa cgt att ctt caa act agt tac ttt gat 720
Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp
225 230 235 240
agc acc cat aac cat cag aac ggg tta tgt gag gaa gaa gag gca gca 768
Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala
245 250 255
ccc aca cct gca gta gaa gac act gta gca gaa gct gag cct gat cca 816
Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro
260 265 270
gca gaa gaa ttt act gaa cct act gaa gtt gaa tcg act gag tat gta 864
Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val
275 280 285
aac aga caa ttc atg gca gag act cag ttc agc agt agt gag aag gaa 912
Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu
290 295 300
cag gta gat gag tgg aca gtt gaa acg gtt gag gtt gta aat tca ctg 960
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
305 310 315 320
cag caa caa aca caa gct aca tct cct cca gtt cct gaa cct cat aca 1008
Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr
325 330 335
ctc act act gtg gct caa gca gat cct ctt gtt aga aga cag aga gta 1056
Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
340 345 350
cag gac ctt atg gcc cag atg cag ggt cca tat aac ttc atg cag gac 1104
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp
355 360 365
tct atg ctg gag ttt gag aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 1152
Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
370 375 380
gca cag ccc atg aat cca gca cag aat ttg gac atg ccg caa atg gtc 1200
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val
385 390 395 400
tgc cct cca gtt cat act gag tca aga ctt gcc cag cct aat caa gtt 1248
Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
405 410 415
cct gtg caa cca gaa gct acg cag gtt ccc ttg gtt tca tct aca agt 1296
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
420 425 430
gag gga tat aca gcc tcc cag ccc atg tat cag cct tct cat acc aca 1344
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr
435 440 445
gag caa cgg cca cag aag gaa tcc att gac cag att cag gct tca atg 1392
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met
450 455 460
tca ctg aat gca gac cag acc ccg tca tca tca tca ctt ccc act gca 1440
Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala
465 470 475 480
tcc cag ccg caa gtt ttc caa gct gga tct agc aaa cct ttg cat agc 1488
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser
485 490 495
agc gga atc aat gtt aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa aca gta 1536
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
500 505 510
ttc aac atg aat gca cct gtt cct cct gtt aat gag cca gaa gcc ctt 1584
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu
515 520 525
aag caa caa aat cag tac cag gcc agt tac aac cag agt ttc tcc aat 1632
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn
530 535 540
cag cca cac caa gta gaa caa tca gat ctt cag caa gaa cag ctc cag 1680
Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln
545 550 555 560
aca gtg gtt ggt act tac cat ggt tct ccg gac cag acc cat caa gtg 1728
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val
565 570 575
gca gga aac cac cag caa cct ccc cag cag aat act gga ttt cca cgc 1776
Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
580 585 590
aac agt cag cct tat tac aac agt cgg gga gtg tct cgt ggt gga tca 1824
Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
595 600 605
cgt ggg act cgt gga ttg atg aat ggt tac agg gga cct gca aat gga 1872
Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
610 615 620
ttt aga gga gga tat gat ggc tac cgt cct tca ttt tcc aac act ccg 1920
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
625 630 635 640
aac agt ggt tac acg cag ccc caa ttt aat gct cct cga gat tat tca 1968
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
645 650 655
aac tac cag cgg gat gga tat cag cag aac ttc aaa cgt ggt tct gga 2016
Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
660 665 670
caa agt ggg cct cgg gga gct cct cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 2064
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
675 680 685
cca aac aga ggg atg cct caa atg aac gct cag caa gtg aat taa 2109
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn
690 695 700
<210> 30
<211> 702
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 30
Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro
20 25 30
Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys
35 40 45
Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys
50 55 60
Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu
100 105 110
Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln
115 120 125
Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu
130 135 140
Leu Gln Phe Ile Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Ser Asp
145 150 155 160
Leu Lys Gln Gly Ser Asn Gly Val Pro Val Leu Thr Glu Glu Glu Leu
165 170 175
Thr Met Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Tyr Pro Glu Arg Asp Met
180 185 190
Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp
195 200 205
Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys
210 215 220
Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp
225 230 235 240
Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala
245 250 255
Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro
260 265 270
Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val
275 280 285
Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu
290 295 300
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
305 310 315 320
Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr
325 330 335
Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
340 345 350
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp
355 360 365
Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
370 375 380
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val
385 390 395 400
Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
405 410 415
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
420 425 430
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr
435 440 445
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met
450 455 460
Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala
465 470 475 480
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser
485 490 495
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
500 505 510
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu
515 520 525
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn
530 535 540
Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln
545 550 555 560
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val
565 570 575
Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
580 585 590
Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
595 600 605
Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
610 615 620
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
625 630 635 640
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
645 650 655
Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
660 665 670
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
675 680 685
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn
690 695 700
<210> 31
<211> 63
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
1 5 10 15
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln
20 25 30
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
35 40 45
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser
50 55 60
<210> 32
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr
1 5 10 15
Leu Lys
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala
1 5 10 15
<210> 34
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys
1 5 10 15
Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu
20 25
<210> 35
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
20
<210> 36
<211> 5
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 36
Ser Tyr Gln Met Asn
1 5
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 37
Ala Ile Asn Lys Phe Gly Asn Ser Thr Gly His Gly Ala Ala Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 38
<211> 19
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 38
His Ala Tyr Gly Tyr Cys Gly Ser Gly Thr Trp Cys Ala Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ile Asp Ala
<210> 39
<211> 128
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 39
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Met Ser Arg Gly
1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Lys Phe Gly Asn Ser Thr Gly His Gly Ala Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Lys His Ala Tyr Gly Tyr Cys Gly Ser Gly Thr Trp Cys Ala Ala
100 105 110
Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
115 120 125
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 40
Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 41
Asn Asn Lys Arg Pro Ser Asp
1 5
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 42
Ser Gly Asp Ser Thr Asp Thr Ala Val Phe
1 5 10
<210> 43
<211> 108
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 43
Gln Ala Ala Ser Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Glu Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp
20 25 30
Phe Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr
35 40 45
Asn Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Gly Ser Thr Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Gly Asp Ser Thr Asp Thr Ala Val
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105
<210> 44
<211> 5
<212> PRT
<213> Rabbit
<400> 44
Ser His Ser Leu Gly
1 5
<210> 45
<211> 16
<212> PRT
<213> Rabbit
<400> 45
Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 46
<211> 13
<212> PRT
<213> Rabbit
<400> 46
Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 47
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Glu Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> Rabbit
<400> 48
Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
<213> Rabbit
<400> 49
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 50
<211> 13
<212> PRT
<213> Rabbit
<400> 50
Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala
1 5 10
<210> 51
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly
85 90 95
Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Phe Asp Met Gly
1
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<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 53
Gln Ile Asn Asp Ala Gly Ser Arg Thr Trp Tyr Ala Thr Ala Val Lys
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Gly
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<213> Gallus gallus
<400> 54
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1 5 10
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<213> Gallus gallus
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1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
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Ala Gln Ile Asn Asp Ala Gly Ser Arg Thr Trp Tyr Ala Thr Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Thr Thr Val Arg
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Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Ser Gly Tyr Val Gly Ala Gly Ala Ile Asp Ala Trp Gly
100 105 110
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1
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<213> Mus musculus
<400> 79
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
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<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
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Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Thr Asn Val Gln Ser
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Glu Asp Leu Glu Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Cys Asn Tyr Pro Asn
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Glu Phe Arg Gly Cys Thr Lys Val Pro Ile
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<212> PRT
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Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Gln
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Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile
35 40 45
Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Gly Lys
50 55 60
Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu
65 70 75 80
Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Glu Tyr Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
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Thr Ser Asp Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
20 25 30
Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly
35 40 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu
50 55 60
Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu
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Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
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65 70 75 80
Tyr Cys Ala Arg Pro Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Tyr
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<213> Homo sapiens
<400> 123
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20 25 30
Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly
85 90 95
Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 124
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 125
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly
85 90 95
Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Glu Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn
20 25 30
Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
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<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn
20 25 30
Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg
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Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
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Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu
65 70 75 80
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Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
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Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn
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Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
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Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu
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Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
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Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
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<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 135
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Gly
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<213> Gallus gallus
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<400> 137
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<400> 138
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Asp Tyr Asn Met Asp
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Gly
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<400> 142
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<212> PRT
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1 5
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<211> 5
<212> PRT
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<400> 146
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<211> 17
<212> PRT
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<400> 147
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Gly
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<211> 9
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<400> 148
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1 5
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<212> PRT
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<400> 149
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<400> 151
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
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<211> 5
<212> PRT
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<400> 152
Asn Tyr Leu Ile Val
1 5
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<211> 17
<212> PRT
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<400> 153
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1 5 10 15
Gly
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 154
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1 5 10
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<211> 7
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<400> 156
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
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1 5
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<211> 5
<212> PRT
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<400> 158
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
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<400> 159
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1 5 10 15
Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 160
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<210> 161
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 161
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1 5 10 15
<210> 162
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 162
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 163
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1 5
<210> 164
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 164
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 165
Tyr Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
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Gly
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<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 166
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<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 167
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<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 168
Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 169
Met Gln His Arg Glu Tyr Pro Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 170
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<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 171
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 172
Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Ala Gln Asp
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 173
Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 174
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 174
Arg Val Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 175
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1 5
<210> 176
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 176
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<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 177
Tyr Ile Ser Ser Gly Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 178
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<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 179
Ser Ala Gly Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser
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<210> 180
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 180
Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
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<211> 9
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<213> Mus musculus
<400> 181
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<211> 5
<212> PRT
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<400> 182
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<400> 183
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Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 184
Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Ala Lys Asp Ser
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<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 185
Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala
1 5 10 15
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<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 186
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 187
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1 5
<210> 188
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 188
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1 5
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<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 189
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<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 190
Leu Phe Tyr Tyr Tyr Asp Gly Thr Ser Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 191
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 191
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asp Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 192
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 192
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 193
Gln Asn Asp Tyr Asp Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 194
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 194
Asp Tyr Asn Met Asp
1 5
<210> 195
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 195
Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 196
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 196
Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 197
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 197
Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 198
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 198
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 199
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 199
Gln His Phe Trp Ser Thr Leu Thr
1 5
<210> 200
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 200
Gly Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 201
<211> 16
<212> PRT
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<400> 201
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<210> 202
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
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Trp Gly Val Trp Ser Ala Met Asp Tyr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 203
Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala
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<211> 7
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<213> Mus musculus
<400> 204
Leu Ala Ser Asn Arg Asp Thr
1 5
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Gly
<210> 208
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 208
Ala Arg Gly Glu Tyr Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 209
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 209
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 210
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 210
Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 211
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 212
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 212
Asp Thr Tyr Met His
1 5
<210> 213
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 213
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 214
<211> 14
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 214
Ala Arg Pro Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Tyr
1 5 10
<210> 215
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 215
Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1 5 10
<210> 216
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 216
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 217
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Gly Arg
1 5
<210> 218
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 218
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 219
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 219
Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 220
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 220
Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp Tyr
1 5
<210> 221
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 221
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu His
1 5 10
<210> 222
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 222
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 223
Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 224
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 224
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 225
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 225
Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 226
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 226
Ala Arg Ala Pro Leu Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 227
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 227
Asn Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 228
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 228
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 229
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 229
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg
1 5
<210> 230
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 230
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 231
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 231
Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 232
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 232
Ala Arg Gly Leu Arg His Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 233
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 233
Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 234
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 234
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 235
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 235
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser
1 5
<210> 236
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 236
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 237
<211> 14
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 237
Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 238
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 238
Leu Ala Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 239
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 239
Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Thr Ser Ile Asn Leu Asn
1 5 10 15
<210> 240
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 240
Gly Ala Ser Ser Leu Glu Asp
1 5
<210> 241
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 241
Leu Gln His Ser Tyr Leu Pro Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 242
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 242
Thr Tyr Asp Leu His
1 5
<210> 243
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 243
Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
<210> 244
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 244
Asn Tyr Gly Tyr Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp
1 5 10
<210> 245
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 245
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn
1 5 10 15
<210> 246
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 246
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 247
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 247
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 248
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 248
Ala Tyr Ser Met His
1 5
<210> 249
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 249
Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 250
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 250
Arg Ile Tyr Tyr Phe Gly Arg Gly Gly Phe Asp
1 5 10
<210> 251
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 251
Ser Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn
1 5 10 15
<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 252
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 253
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 254
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 254
Asn Ser Trp Phe Asn
1 5
<210> 255
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 255
Glu Ile Arg Leu Thr Ser Asp Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 256
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 256
Pro Glu Thr Ala Arg Ala Thr Phe Ala Tyr Trp
1 5 10
<210> 257
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 257
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn
1 5 10 15
<210> 258
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 258
Lys Val Phe Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 259
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 259
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Arg Thr
1 5
<210> 260
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 260
Ala Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 261
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 261
Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 262
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 262
Arg Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 263
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 263
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 264
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 264
Val Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 265
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 265
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 266
<211> 4
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 266
Asp Ile Tyr Met
1
<210> 267
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 267
Lys Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 268
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 268
Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
1 5 10
<210> 269
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 269
Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr
1 5 10 15
<210> 270
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 270
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 271
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 271
Arg Gln Ser Tyr Asn Leu Val Thr Phe
1 5
<210> 272
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 272
Ser Tyr Val Met His
1 5
<210> 273
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 273
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 274
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 274
Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Tyr Phe
1 5 10
<210> 275
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 275
Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu
1 5 10 15
<210> 276
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 276
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 277
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 277
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 278
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 278
Gly Tyr Phe Met Asn
1 5
<210> 279
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 279
Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 280
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 280
Arg Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 281
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 281
Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu
1 5 10 15
<210> 282
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 282
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 283
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 283
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 284
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 284
Glu Tyr Ile Ile His
1 5
<210> 285
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 285
Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 286
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 286
His Glu Val Tyr Tyr Asp Tyr Asp Lys Ser Met
1 5 10
<210> 287
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 287
Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
1 5 10 15
<210> 288
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 288
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 289
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 289
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 290
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 290
Asn Tyr Leu Ile Glu
1 5
<210> 291
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 291
Val Ile Asn Pro Lys Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly Lys Ala
<210> 292
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 292
Thr Gly Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 293
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 293
Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly
1 5 10
<210> 294
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 294
Tyr Thr Ser Ser Leu Arg Ser
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 295
Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg Thr
1 5
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 296
Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp
1 5 10
<210> 297
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 297
Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu
1 5 10 15
<210> 298
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 298
Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His
1 5 10 15
<210> 299
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 299
Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro
1 5 10 15
<210> 300
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 300
Thr Asn Ala Met Asn
1 5
<210> 301
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 301
Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val
<210> 302
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 302
Asp Trp Asp Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 303
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 303
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
1 5 10 15
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Asn Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
20 25 30
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser
35 40 45
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
50 55 60
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Trp Asp
85 90 95
Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Ala Lys His His Leu Thr Leu Phe
100 105 110
<210> 304
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 304
Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln
1 5 10 15
<210> 305
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 305
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 306
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 306
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser
1 5
<210> 307
<211> 104
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 307
Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr
1 5 10 15
Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
20 25 30
Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg
85 90 95
Ser Glu Gly Gly Pro Ser Trp Lys
100
<210> 308
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln
1 5 10
<210> 309
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 309
Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser
1 5 10
Claims (17)
- CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품.
- 제 1 항에 있어서,
상기 불화 피리미딘계 약제가 플루오로우라실 및/또는 플루오로우라실의 유도체인 의약품. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 기타 1종 이상의 약제가 토포이소머라제I 저해제 및/또는 백금 제제인 의약품. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 의약품에 의한 암치료 이외의 의약품에 의한 암치료가 주효하지 않았던 암환자에 있어서의 암인 의약품. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 FOLFIRI 요법, FOLFOX 요법 및/또는 FOLFIRINOX 요법에 의한 암치료가 주효하지 않았던 암환자에 있어서의 암인 의약품. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 의약품. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가 암세포 표면 상에 존재하는 CAPRIN-1 단백질의 세포외 영역과 면역학적 반응성을 갖는 의약품. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가 서열번호 31∼35, 296∼299, 308, 309 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열, 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 의약품. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체인 의약품. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (A)∼(M) 중 어느 하나인 의약품.
(A)서열번호 36, 37 및 38의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 40, 41 및 42의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(B)서열번호 44, 45 및 46의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 48, 49 및 50의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(C)서열번호 52, 53 및 54의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 56, 57 및 58의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(D)서열번호 60, 61 및 62의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 64, 65 및 66의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(E)서열번호 170, 171 및 172의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 173, 174 및 175의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(F)서열번호 176, 177 및 178의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 179, 180 및 181의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(G)서열번호 182, 183 및 184의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 185, 186 및 187의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(H)서열번호 188, 189 및 190의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 191, 192 및 193의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(I)서열번호 146, 147 및 148의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 149, 150 및 151의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(J)서열번호 272, 273 및 274의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 275, 276 및 277의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(K)서열번호 290, 291 및 292의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 293, 294 및 295의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(L)서열번호 301, 302 및 303의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 305, 306 및 307의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(M)서열번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (a)∼(al) 중 어느 하나인 의약품.
(a)중쇄 가변 영역이 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(b)중쇄 가변 영역이 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(c)중쇄 가변 영역이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 59의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(d)중쇄 가변 영역이 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(e)중쇄 가변 영역이 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(f)중쇄 가변 영역이 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(g)중쇄 가변 영역이 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(h)중쇄 가변 영역이 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(i)중쇄 가변 영역이 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(j)중쇄 가변 영역이 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(k)중쇄 가변 영역이 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(l)중쇄 가변 영역이 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(m)중쇄 가변 영역이 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(n)중쇄 가변 영역이 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(o)중쇄 가변 영역이 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(p)중쇄 가변 영역이 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(q)중쇄 가변 영역이 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(r)중쇄 가변 영역이 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(s)중쇄 가변 영역이 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(t)중쇄 가변 영역이 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(u)중쇄 가변 영역이 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(v)중쇄 가변 영역이 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(w)중쇄 가변 영역이 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(x)중쇄 가변 영역이 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(y)중쇄 가변 영역이 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(z)중쇄 가변 영역이 서열번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(aa)중쇄 가변 영역이 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ab)중쇄 가변 영역이 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ac)중쇄 가변 영역이 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ad)중쇄 가변 영역이 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ae)중쇄 가변 영역이 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(af)중쇄 가변 영역이 서열번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ag)중쇄 가변 영역이 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ah)중쇄 가변 영역이 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ai)중쇄 가변 영역이 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(aj)중쇄 가변 영역이 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ak)중쇄 가변 영역이 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(al)중쇄 가변 영역이 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한, 경쇄 가변 영역이 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체 또는 단쇄 항체인 의약품. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 CAPRIN-1 단백질을 세포막 표면에 발현하는 암인 의약품. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 대장암, 유방암, 신장암, 췌장암, 담관암, 흑색종, 폐암, 신세포암, 호지킨 림프종, 두경부암, 위암, 중피암, 결장·직장암, 식도암, 위식도접합물암, 간세포암, 교아종, 요로상피암, 난소암, 방광암, 자궁암, 중추신경계 원발 림프종, 정소 원발 림프종, 담도암, 뇌종양, 전립선암, 백혈병, 림프종, 간암, 육종, 섬유육종, 비만세포종, 부신피질암, 유잉종양, 다발성 골수종, 고환암, 갑상선암, 기저세포암, 파제트병 또는 피부암인 의약품. - 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 유효성분으로 하는, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.
- CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효성분으로 하는, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 유효성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.
- CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 불화 피리미딘계 약제, 폴린산계 약제 및 기타 1종 이상의 약제를 함께 또는 각각 피험자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
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