ES2609859T3 - Composición de fármaco para el tratamiento y/o la prevención del cáncer - Google Patents

Composición de fármaco para el tratamiento y/o la prevención del cáncer Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo o un fragmento del mismo que tienen reactividad inmunologica con una proteina CAPRIN-1, el anticuerpo o el fragmento del mismo que comprenden una region variable de la cadena pesada que comprende regiones determinantes de complementariedad de las SEQ ID NO: 5, 6 y 7 y una region variable de la cadena ligera que comprende regiones determinantes de complementariedad de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11.

Description

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un medio nutriente convencional. Por ejemplo, se utiliza polietilenglicol (PEG) o virus hemaglutinante de Japón (HVJ) como el promotor de la fusión. Si se desea, puede añadirse adicionalmente un auxiliar tal como dimetilsulfóxido con el fin de potenciar la eficiencia de la fusión.
5 La relación entre los inmunocitos y las células de mieloma utilizadas puede establecerse arbitrariamente. Por ejemplo, la cantidad de los inmunocitos se establece preferentemente en 1 a 10 veces la cantidad de las células de mieloma. Los ejemplos del medio que puede utilizarse en la fusión celular incluyen los medios RPMI1640 y MEM adecuados para el crecimiento de las estirpes celulares de mieloma, así como los medios convencionales para su uso en este tipo de cultivo celular. Además, puede utilizarse un complemento de suero tal como suero de ternera fetal (FCS) en combinación con estas células.
Para la fusión celular, los inmunocitos y las células de mieloma se mezclan bien en una cantidad predeterminada del medio. Por lo general se añade una solución de PEG (peso molecular promedio: por ejemplo, aproximadamente de 1000 a 6000) precalentada a aproximadamente 37 ºC a la mezcla a una concentración del 30 al 60 % (p/v) y se
15 mezcla con la misma para formar los hibridomas de interés. Posteriormente, se repiten los procedimientos de añadir secuencialmente un medio apropiado y retirar el sobrenadante por centrifugación para retirar los agentes de fusión celular o similares, desfavorables para el crecimiento de los hibridomas.
Los hibridomas obtenidos de este modo se cultivan en un medio selectivo convencional, por ejemplo, un medio HAT (medio que contiene hipoxantina, aminopterina y timidina) para la selección. El cultivo en el medio HAT continúa durante un período (por lo general, de varios días a varias semanas) suficiente para la muerte de las células distintas de los hibridomas de interés (células no fusionadas). Posteriormente, los hibridomas que producen el anticuerpo de interés se exploran para detectar, y se clonan como, clones individuales mediante un método de dilución limitante convencional.
25 Además de dicha obtención de los hibridomas mediante la inmunización de los animales no humanos con antígenos, pueden obtenerse hibridomas que producen anticuerpos humanos que tienen la actividad deseada (por ejemplo, actividad antiproliferativa celular) mediante la sensibilización de linfocitos humanos, por ejemplo, linfocitos humanos infectados por el virus de EB, con proteínas, células que expresan proteínas o lisados de las mismas in vitro y la fusión de los linfocitos sensibilizados con células de mieloma derivadas de seres humanos capaces de dividirse de forma permanente, por ejemplo, U266 (n.º de registro TIB 196).
Los hibridomas productores de anticuerpos monoclonales preparados de este modo pueden subcultivarse en un medio convencional y también pueden almacenarse durante un período largo en nitrógeno líquido.
35 Específicamente, los antígenos deseados o las células que expresan los antígenos deseados se utilizan como antígenos sensibilizantes en la inmunización de acuerdo con un método de inmunización convencional. Los inmunocitos obtenidos se fusionan con células parentales conocidas en la técnica de acuerdo con un método de fusión celular convencional. Pueden seleccionarse células productoras de anticuerpos monoclonales (hibridomas) mediante un método de selección convencional para preparar el anticuerpo.
En este contexto, por ejemplo, los ratones KM (Kirin Pharma Co., Ltd./Medarex) y los ratones Xeno (Amgen Inc.) se conocen como los ratones productores de anticuerpos humanos (por ejemplo, Publicaciones Internacionales N.º WO02/43478 y WO02/092812). Pueden obtenerse anticuerpos policlonales humanos completos de la sangre de
45 dichos ratones inmunizados con proteínas CAPRIN-1 o fragmentos de las mismas. Como alternativa, pueden aislarse células de bazo de los ratones inmunizados de este modo y fusionarse con células de mieloma. De esta manera, pueden obtenerse anticuerpos monoclonales humanos.
Los antígenos pueden prepararse de acuerdo con, por ejemplo, un método que utiliza células animales (Publicación de Patente Japonesa (Kohyo) N.º 2007-530068) o un método que utiliza baculovirus (por ejemplo, Publicación Internacional N.º WO98/46777). Los antígenos que tienen baja inmunogenicidad pueden unirse a macromoléculas inmunogénicas tales como la albúmina para la inmunización.
Como alternativa, pueden utilizarse anticuerpos recombinantes, que se producen utilizando una técnica de
55 recombinación génica que implica: la clonación de los genes de anticuerpos a partir de hibridomas; la incorporación de los genes de anticuerpos en vectores apropiados; y la introducción de los vectores en hospedadores (véase, por ejemplo, Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, publicado en el Reino Unido por Macmillan Publishers Ltd, 1990). Específicamente, se sintetiza ADNc de la región variable del anticuerpo (región V) a partir de los ARNm de hibridomas utilizando la transcriptasa inversa. Después de la obtención de los ADN que codifican las regiones V del anticuerpo de interés, los ADN se ligan con ADN que codifican las regiones constantes de anticuerpos (regiones C) deseadas. Los productos resultantes de la ligadura se incorporan entonces en vectores de expresión. Como alternativa, pueden incorporarse ADN que codifican la región V del anticuerpo en vectores de expresión que contienen ADN de la región C del anticuerpo. Estos ADN se incorporan en los vectores de expresión de manera que se expresan bajo el control de regiones de control de la
65 expresión, por ejemplo, un potenciador y un promotor. Después, las células hospedadoras pueden transformarse con los vectores de expresión resultantes y se las puede dejar expresar anticuerpos.
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comprende las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NO: 5, 6 y 7 y las secuencias de aminoácidos de regiones marco conservadas derivadas de un anticuerpo humano, una región constante de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos derivada de un anticuerpo humano, una región variable de la cadena ligera que comprende las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NO: 9,
5 10 y 11 y las secuencias de aminoácidos de regiones marco conservadas derivadas de un anticuerpo humano y una región constante de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos derivada de un anticuerpo humano; y
(iii) un anticuerpo o el fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 8, una región constante de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos derivada de un anticuerpo humano, una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 12 y una región constante de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos derivada de unanticuerpo humano.
15 Las secuencias de las regiones constantes y variables de las cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos humanos están disponibles de, por ejemplo, NCBI (EE.UU.; GenBank, UniGene, etc.). Por ejemplo, puede hacerse referencia a las siguientes secuencias: n.º de registro J00228 para una región constante de una cadena pesada de IgG1 humana; n.º de registro J00230 para una región constante de una cadena pesada de IgG2 humana; n.º de registro X03604 para una región constante de una cadena pesada de IgG3 humana; n.º de registro K01316 para una región constante de una cadena pesada de IgG4 humana; n.º de registro V00557, X64135 y X64133 para una región constante de una cadena ligera κ humana; y n.º de registro X64132 y X64134 para una región constante de una cadena ligera λ humana.
Preferentemente, estos anticuerpos tienen actividad citotóxica y de ese modo pueden ejercer un efecto antitumoral.
25 Las secuencias particulares anteriores de las regiones variables y las CDR de las cadenas pesadas y ligeras de cada anticuerpo se proporcionan meramente con fines ilustrativos. Es obvio que el anticuerpo de la presente invención no está limitado por las secuencias particulares. Se preparan hibridomas capaces de producir anticuerpos humanos anti-CAPRIN-1 humana o anticuerpos de animales no humanos (por ejemplo, anticuerpos de ratón) diferentes de los descritos anteriormente y los anticuerpos monoclonales producidos por los hibridomas se recuperan y se evalúan para determinar si son (o no son) los anticuerpos de interés con actividad de unión inmunológica frente a CAPRIN-1 humana y actividad citotóxica como índices. Los hibridomas que producen anticuerpos monoclonales de interés se identifican de este modo. Después, se producen ADN que codifican las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos de interés a partir de los hibridomas y se
35 secuencian, como se ha descrito anteriormente. Los ADN se utilizan para la preparación de los diferentes anticuerpos.
El anticuerpo descrito anteriormente puede ser el anticuerpo (a) que tiene la sustitución, deleción o adición de uno o varios aminoácidos, en particular en una secuencia de una región marco conservada y/o una región constante, siempre que el anticuerpo tenga una especificidad de manera que pueda reconocer específicamente a CAPRIN-1. En este contexto, el término "varios" significa preferentemente de 2 a 5, más preferentemente 2 o 3.
La presente invención proporciona adicionalmente un ADN que codifica el anticuerpo de la presente invención, un ADN que codifica la cadena pesada o ligera del anticuerpo o un ADN que codifica la región variable de la cadena
45 pesada o ligera del anticuerpo. Dicho ADN incluye, por ejemplo, un ADN que codifica una región variable de la cadena pesada que comprende las secuencias de nucleótidos que codifican las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NO: 5, 6 y 7 y un ADN que codifica una región variable de la cadena ligera que comprende las secuencias de nucleótidos que codifican las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, en el caso del anticuerpo (a).
Las CDR codificadas por el ADN que tiene estas secuencias sirven como regiones que determinan la especificidad del anticuerpo. Las secuencias que codifican las otras regiones (es decir, las regiones constantes y las regiones marco conservadas) del anticuerpo, por tanto, pueden ser secuencias derivadas de otros anticuerpos. En este contexto, "otros anticuerpos" también incluyen anticuerpos derivados de organismos no humanos y son,
55 preferentemente, los derivados de seres humanos desde el punto de vista de la reducción de efectos secundarios. Específicamente, el ADN de la presente invención comprende preferentemente secuencias de nucleótidos que codifican las correspondientes secuencias de aminoácidos derivadas de anticuerpos humanos de regiones que codifican cada región marco conservada y cada región constante de las cadenas pesadas y ligeras.
Los ejemplos adicionales de ADN que codifica el anticuerpo de la presente invención incluyen un ADN que codifica una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 8 y un ADN que codifica una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO:
12. En este contexto, la secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos representada por la
65 SEQ ID NO: 8 es, por ejemplo, la secuencia de nucleótidos representada por la SEQ ID NO: 13. La secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 12 es, por ejemplo, la
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del cultivo de cada hibridoma obtenido anteriormente a los mismos a una concentración de 100 µl/pocillo y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Cada pocillo se lavó tres veces con PBS-T. Después, se añadieron a la mismos anticuerpos IgG (H+L) anti-ratón marcados con HRP (Invitrogen Corp.) diluidos 5000 veces con PBS, a una concentración de 100 µl/pocillo y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora.
5 Cada pocillo se lavó tres veces con PBS-T. Después, se añadió una solución de sustrato TMB (Thermo Fisher Scientific Inc.) a los mismos a una concentración de 100 µl/pocillo y se dejaron en reposo durante 15 a 30 minutos para provocar una reacción de color. Después del desarrollo del color, la reacción se finalizó mediante la adición de ácido sulfúrico 1 N a una concentración de 100 µl/pocillo. La absorbancia se midió a 450 nm y 595 nm usando un espectrómetro de absorción. Como resultado, se obtuvieron 112 líneas de hibridoma que producían anticuerpos monoclonales reactivos con las proteínas CAPRIN-1.
A continuación, estos anticuerpos monoclonales se exploraron para detectar anticuerpos reactivos con la superficie de células de cáncer de mama que expresaban CAPRIN-1. Específicamente, se centrifugaron 106 células de una estirpe celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231V en un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml. Se añadieron
15 100 µl de sobrenadante del cultivo de cada hibridoma obtenido anteriormente al mismo y se dejaron reposar durante 1 hora en hielo. Después de lavar con PBS, se añadieron anticuerpos anti-IgG de ratón de cabra marcados con FITC, (Invitrogen Corp.) diluidos 500 veces con PBS que contenía FBS al 0,1 % a los mismos y se dejaron reposar durante 1 hora en hielo. Después de lavar con PBS, la intensidad de fluorescencia se midió utilizando FACS Calibur (Becton, Dickinson and Company). Por otra parte, se realizó la misma operación que anteriormente utilizando el suero de cada ratón Balb/c de 6 semanas edad sin tratar diluido 500 veces con un medio de cultivo de hibridomas, en lugar de los anticuerpos, para preparar un control. Como resultado, se seleccionó un anticuerpo monoclonal (n.º 1) que tenía la intensidad de fluorescencia más fuerte que la del control, es decir, era reactivo con la superficie de células de cáncer de mama.
25 <Ejemplo 3: Caracterización del anticuerpo monoclonal seleccionado>
Los anticuerpos monoclonales obtenidos en el Ejemplo 2 se analizaron de acuerdo con un método descrito en el Ejemplo 5 del documento WO2010/016526 para determinar sus secuencias de nucleótidos y secuencias de aminoácidos codificadas en el mismo. Como resultado, el anticuerpo monoclonal n.º 1 estaba compuesto de una región variable de la cadena pesada que consistía en la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 8 y una región variable de la cadena ligera que consistía en la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 12. La secuencia de nucleótidos resultante que codifica la región variable de la cadena pesada del anticuerpo monoclonal n.º 1 se muestra en la SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácidos se muestra en la SEQ ID NO: 8. La secuencia de nucleótidos que codifica la región variable de la cadena ligera del mismo se muestra en la SEQ ID
35 NO: 14 y la secuencia de aminoácidos se muestra en la SEQ ID NO: 12.
Específicamente, se confirmó que el anticuerpo monoclonal n.º 1 consistía en la región variable de la cadena pesada que consistía en la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 8 y la región variable de la cadena ligera que consistía en la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 12, en el que la región variable de la cadena pesada tenía CDR1, CDR2 y CDR3 que consistían en secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 5, 6 y 7, respectivamente y la cadena ligera de la región variable tenía CDR1, CDR2 y CDR3 que consistían en secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente.
<Ejemplo 4: Preparación del anticuerpo monoclonal quimérico humano-de ratón>
45 Ambos extremos del fragmento de amplificación de genes que comprendía el nucleótido que codifica la región variable de la cadena pesada del anticuerpo monoclonal de ratón n.º 1 obtenido en el Ejemplo 3, que consistía en una secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID NO: 13, se trató con enzimas de restricción, después, se purificó y se insertó de acuerdo con un método habitual en un vector pcDNA4/myc-His (Invitrogen Corp.) que ya tenía insertos de genes de una secuencia líder derivada de anticuerpo de ratón y una región constante de cadena H de IgG1 humana que comprendía la SEQ ID NO: 37. Además, el fragmento de amplificación génica que comprendía el gen de la región variable de la cadena ligera del anticuerpo monoclonal de ratón n.º 1 que consistía en una secuencia de nucleótidos representada por la SEQ ID NO: 14 se trató en ambos extemos con enzimas de restricción, después, se purificó y se insertó de acuerdo con un método habitual en un vector pcDNA3.1/myc-His
55 (Invitrogen Corp.) que ya tenía insertos de genes de una secuencia líder derivada de anticuerpo de ratón y una región constante de cadena L de IgG1 humana que comprendía la SEQ ID NO: 38.
A continuación, el vector recombinante que tenía el inserto de la región variable de la cadena pesada (SEQ ID NO: 13) del anticuerpo monoclonal de ratón n.º 1 y el vector recombinante que tenía el inserto de la región variable de la cadena ligera (SEQ ID NO: 14) del anticuerpo monoclonal de ratón n.º 1 se introdujeron en células CHO-K1 (obtenidas de Riken Cell Bank). Específicamente, se cultivaron 2 × 105 células CHO-K1 en medio F12 de Ham (Invitrogen Corp.) que contenía 1 ml de FBS al 10 % por pocillo de una placa de cultivo de 12 pocillos y se lavaron con PBS (-). Después, se añadió a las mismas un medio F12 de Ham recién preparado que contenía 1 ml de FBS al 10 % por pocillo. Se mezclaron 250 ng de cada uno de los vectores lisados en 30 µl de OptiMEM (Invitrogen Corp.) 65 con 30 µl de reactivo de transfección Polyfect (Qiagen NV) y esta mezcla se añadió a cada pocillo. Las células CHO-K1 cotransfectadas con los vectores recombinantes se cultivaron en medio F12 de Ham que contenía FBS al 10 %,
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