KR20240024803A

KR20240024803A - 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품

Info

Publication number: KR20240024803A
Application number: KR1020237042093A
Authority: KR
Inventors: 후미요시 오카노; 다이스케 아카자와
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2021-06-23
Filing date: 2022-06-22
Publication date: 2024-02-26
Also published as: BR112023026992A2; MX2023014500A; EP4360649A1; AU2022298240A1; CA3225422A1; CN117460532A; JPWO2022270524A1; WO2022270524A1

Abstract

CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 토포이소머라아제 I 저해제를, 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품은 암의 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품으로서 유용하다.

Description

암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품

본 발명은 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와 토포이소머라아제 I 저해제를 이용한 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 관한 것이다.

암세포상의 특이적 항원 단백질을 표적으로 한 각종 항체 의약은 그 암특이성으로부터, 부작용이 적은 암치료약으로서 암치료에 적용되고 있다. 예를 들면, 많은 고형암의 세포막 표면에는 Cytopasmic-activation and proliferation-associated protein 1(CAPRIN-1)이 발현하고 있고, 이 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체가 암의 치료 및/또는 예방용 의약 용도로서 유망한 것이 알려져 있다(특허문헌 1).

최근, 임상에 있어서는, 암치료약의 유효성을 높이기 위해서, 복수의 암치료약을 병용하는 치료법이 표준적 치료법으로서 이용되고 있다. 예를 들면, 대장암에 대해서는 이리노테칸과 폴린산과 플루오로우라실을 병용하는 치료법, 유방암에 대해서는 독소루비신과 시클로포스파미드를 조합한 치료법, 혹은 파클리탁셀과 트라스투주맙과 페르투주맙, 위암에 대해서는 시스플라틴과 플루오로우라실 등의 복수의 항암제를 이용해서 치료하는 것이 일반적으로 되어 있다. 항CAPRIN-1 항체를 유효 성분으로 하는 암치료약에 대해서도, 화학요법제와 병용하는 것에 의한 우수한 암치료 효과가 확인되어 있다(특허문헌 2). 그러나, 화학요법제끼리의 조합에 의한 암의 치료는 적용되는 모든 암에 대하여 유효한 것은 아니고, 또한 치료 효과를 상가적으로 높이는 경우는 있어도, 상승적으로 대폭 치료 효과를 높이는 것은 수가 적다.

복수의 암치료약을 병용하는 암치료법의 구체예 중 하나로서, 피리미딘계의 약제(예를 들면, 젬시타빈)와 카보플라틴의 병용을 들 수 있다. 젬시타빈과 카보플라틴의 병용은 CBDCA+GEM이라고도 불리고, 비소세포 폐암, 재발한 진행성의 난소암, 방광암, 유방암, 혹은 요로 상피암 등에 대한 치료가 시도되고 있다. 난소암은 복강 내에 전이한 암이나, 림프절에 전이한 암, 간이나 폐에 전이하기 쉽고, 특히 III기, IV기의 진행의 난소암에서는, 첫회 치료 후 2년 이내에 재발하는 케이스가 50%를 초과하는 매우 악성도가 높은 암이다. 이와 같은 난소암을 원발로 하는 전이암에 대하여, 젬시타빈과 카보플라틴의 병용 요법(GC)이 이용되지만, 첫회의 화학요법 종료부터 재발까지의 기간 PFI(Platinum-Free interval)가 6개월 이상인 환자(소위 플라티나 제제 감수성의 환자)에 있어서는, 재발 후의 치료의 주효율은 40% 이상인 것에 대하여, 화학요법 종료부터 재발까지의 기간 PFI가 6개월 미만인 환자(소위 플라티나 제제 비감수성의 환자)에 있어서는, 재발 후의 치료의 주효율은 10% 이하로 매우 예후가 나쁘다(비특허문헌 2). 플라티나 제제 감수성의 난소암 환자에 대한 강화 요법으로서, 젬시타빈, 카보플라틴에 베바시주맙을 더한 3제의 병용 요법(GC-BEV)이 승인되어 있지만, 상기 3제 병용의 임상 시험 OCEANS에 있어서, GC와 비교해서 GC-BEV에서는 무증악 생존 기간 PFS(Progression-free Survival)를 유의하게 연장했지만, 전체 생존 기간 OS의 중앙값에는 유의차가 없었다고 하는 결과가 얻어져 있다(비특허문헌 3).

한편, 플라티나 제제 비감수성의 환자에 있어서는, 카보플라틴 등의 플라티나 제제는 가이드 라인상 사용하는 것은 불가능하여 다른 치료법이 선택된다. 예를 들면, 탁산계 약제인 파클리탁셀이나 도세탁셀, 안트라사이클린계 약제인 독소루비신과 그 리포솜 제제, 및 토포이소머라아제 저해제인 에토포시드나 토포테칸 등의 화학요법제가 승인되어 있지만, 다양한 투여 레지멘이 검증되어는 있어도, 그 주효율은 10∼30%로 만족스러운 효과는 얻어져 있지 않다(비특허문헌 4∼7).

최근, 플라티나 제제 비감수성의 환자에 대하여, 각종 화학요법제에 혈관 신생 저해제인 베바시주맙을 더한 병용 요법이 승인되어 있다. 화학요법제에 대한 베바시주맙의 덧붙임 효과를 검증한 임상 시험 AURELIA에 있어서, PFS는 단제 화학요법의 3.4개월에 대하여 베바시주맙의 병용은 6.7개월로 유의한 연장을 나타냈지만, OS에 관해서 유의차는 보이지 않아, 연명 효과는 얻어져 있지 않다(비특허문헌 8).

WO2010/016526호 WO2011/096535호

J Clin Oncol, 2012, 30, 1879-1887 Crit Rev Oncol Hematol, 2007, 64, 129-138 J Clin Oncol, 2012, 30, 2039-2045 J Clin Oncol, 1998, 16, 405-410 J Clin Oncol, 2001, 19, 3312-3322 J Clin Oncol, 2003, 21, 2843-2848 J Clin Oncol, 2008, 26, 890-896 J Clin Oncol, 2014, 32, 1302-1308

본 발명의 목적은 CAPRIN-1 단백질을 세포 표면에 특이적으로 발현하는 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품을 제공하는 것이다.

본 발명자는 예의 연구 결과, 암세포와 면역학적 반응성을 갖는 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와, 토포이소머라아제 I 저해제의 병용(combination)이, 각각의 단제 치료와 비교해서 매우 강한 항종양 효과를 발휘하는 것, 그 항종양 효과가 종양을 퇴축시키는 상승적인 효과인 것, 및 그 효과는 다른 토포이소머라아제 저해제와의 병용 효과와 비교해서 현저히 높은 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

구체적으로는, 본 발명은 이하의 (1)∼(13)의 특징을 갖는다.

(1) CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 토포이소머라아제 I 저해제를, 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품.

(2) 상기 토포이소머라아제 I 저해제가 토포테칸 또는 이리노테칸인, (1)에 기재된 의약품.

(3) 상기 항체 또는 프래그먼트가, 서열 번호 2∼30 중 짝수의 서열 번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열 또는, 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트인, (1) 또는 (2)에 기재된 의약품.

(4) 상기 항체 또는 그 프래그먼트가, 암세포 표면 상에 존재하는 CAPRIN-1 단백질의 세포외 영역과 면역학적 반응성을 갖는, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(5) 상기 항체 또는 그 프래그먼트가, 서열 번호 31∼35, 296∼299, 308, 309 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열, 혹은 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는, (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(6) 상기 항체가 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체인, (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(7) 상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (A)∼(M) 중 어느 하나인, (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(A) 서열 번호 36, 37 및 38의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 40, 41 및 42의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트

(B) 서열 번호 44, 45 및 46의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 48, 49 및 50의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트

(C) 서열 번호 52, 53 및 54의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 56, 57 및 58의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트

(D) 서열 번호 60, 61 및 62의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 64, 65 및 66의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트

(E) 서열 번호 170, 171 및 172의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 173, 174 및 175의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(F) 서열 번호 176, 177 및 178의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 179, 180 및 181의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(G) 서열 번호 182, 183 및 184의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 185, 186 및 187의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(H) 서열 번호 188, 189 및 190의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 191, 192 및 193의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(I) 서열 번호 146, 147 및 148의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 149, 150 및 151의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(J) 서열 번호 272, 273 및 274의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 275, 276 및 277의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(K) 서열 번호 290, 291 및 292의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 293, 294 및 295의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(L) 서열 번호 301, 302 및 303의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 305, 306 및 307의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트

(M) 서열 번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트.

(8) 상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (a)∼(al) 중 어느 하나인, (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(a) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(b) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(c) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(d) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(e) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(f) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(g) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(h) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(i) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(j) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(k) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(l) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(m) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(n) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(o) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(p) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(q) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(r) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(s) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(t) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(u) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(v) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(w) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(x) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(y) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(z) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(aa) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ab) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ac) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ad) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ae) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(af) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ag) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ah) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ai) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(aj) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 130의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 131의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(ak) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트

(al) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

(9) 상기 항체가 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체 또는 단쇄 항체인, (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(10) 상기 암이 CAPRIN-1 단백질을 세포막 표면에 발현하는 암인, (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(11) 상기 암이 난소암, 담관암, 유방암, 신장암, 췌장암, 대장암, 멜라노마, 폐암, 신세포암, 호지킨 림프종, 두경부암, 위암, 중피암, 결장·직장암, 식도암, 위식도 접합부암, 간세포암, 교아종, 요로 상피암, 방광암, 자궁암, 중추 신경계 원발 림프종, 정소 원발 림프종, 담도암, 뇌종양, 전립선암, 백혈병, 림프종, 간장암, 육종, 섬유 육종, 비만 세포종, 부신피질암, 유잉 종양, 다발성 골수종, 고환암, 갑상선암, 기저 세포암, 파제트병 또는 피부암인, (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 의약품.

(12) 토포이소머라아제 I 저해제를 유효 성분으로 하는, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효 성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.

(13) CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효 성분으로 하는, 토포이소머라아제 I 저해제를 유효 성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.

(14) CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 토포이소머라아제 I 저해제를, 함께 또는 각각 피험자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.

본 발명에 의한 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트와 토포이소머라아제 I 저해제의 병용은 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 단독 및 토포이소머라아제 I 저해제 토포테칸 단독과 비교해서 강한 항종양 효과를 발휘한다. 또한 본 발명에 의한 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체와 토포이소머라아제 I 저해제의 병용은 다른 토포이소머라아제 저해제와 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체의 병용과 비교해서 강한 항종양 효과를 나타낸다. 따라서 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체와 토포이소머라아제 I 저해제의 병용은 암의 치료나 예방에 유효하다.

도 1은 CAPRIN-1을 발현하는 인간 암세포주 BT474가 이식된 NOD-SCID 마우스에 대한 항CAPRIN-1 항체와 토포테칸의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다. 참조 번호 1; 약물 대신에 PBS를 투여, 참조 번호 2; 토포테칸 저용량(3mg/kg)을 투여, 참조 번호 3; 토포테칸 고용량(10mg/kg)을 투여, 참조 번호 4; 항CAPRIN-1 항체를 투여, 참조 번호 5; 항CAPRIN-1 항체와 토포테칸 저용량(3mg/kg)을 병용 투여, 참조 번호 6; 항CAPRIN-1 항체와 토포테칸 고용량(10mg/kg)을 병용 투여했을 때의 마우스의 종양의 크기를 나타낸다.
도 2는 CAPRIN-1을 발현하는 인간 암세포주 BT474가 이식된 NOD-SCID 마우스에 대한 항CAPRIN-1 항체와 에토포시드의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다. 참조 번호 7; 약물 대신에 PBS를 투여, 참조 번호 8; 에토포시드 저용량(5mg/kg)을 투여, 참조 번호 9; 에토포시드 고용량(15mg/kg)을 투여, 참조 번호 10; 항CAPRIN-1 항체를 투여, 참조 번호 11; 항CAPRIN-1 항체와 에토포시드 저용량(5mg/kg)을 병용 투여, 참조 번호 12; 항CAPRIN-1 항체와 에토포시드 고용량(15mg/kg)을 병용 투여했을 때의 마우스의 종양의 크기를 나타낸다.

본 발명에서 이용되는 CAPRIN-1 단백질에 대한 항체 또는 그 프래그먼트(이하, 이들을 총칭해서 「항CAPRIN-1 항체」라고 한다.)와 토포이소머라아제 I 저해제의 병용에 의한 항종양 활성은 후술하는 바와 같이 생체 내에서 담암 동물에 대한 종양 증식의 억제를 조사함으로써 평가할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「병용」 혹은 「조합」이란, 항CAPRIN-1 항체와 토포이소머라아제 I 저해제를 동일 생체에 동시 혹은 소정 간격을 두고 각각 독립적인 유효 성분으로서 투여되는 것을 가리킨다. 그 간격은 동시 투여여도 좋고, 30분 후, 혹은 1시간 후, 3시간 후, 6시간 후, 12시간 후, 1일 후, 3일 후, 5일 후, 7일 후, 2주일 후, 3주일 후, 4주일 후여도 좋다. 항CAPRIN-1 항체 혹은 토포이소머라아제 I 저해제가 생체 내에서 그 활성을 나타낼 때에, 어느 일방이 투여되면 된다. 또한, 항CAPRIN-1 항체가 먼저 투여되어도 좋고, 토포이소머라아제 I 저해제가 먼저 투여되는 것이어도 좋다.

본 발명에 의한 항CAPRIN-1 항체는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체여도 좋고, 바람직하게는 모노클로날 항체이며, 본 발명의 항체가 항종양 활성을 발휘할 수 있는 한, 어떠한 종류의 항체여도 좋고, 항체는 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 비인간 동물 항체이다.

또한, 본 발명에 있어서의 암의 치료 및/또는 예방의 대상인 피험자는 인간, 애완 동물, 가축류, 경기용 동물 등의 포유 동물이며, 바람직한 피험자는 인간이다.

이하에 본 발명에 관한, 항CAPRIN-1 항체, 토포테칸, 그것들을 유효 성분으로서 포함하는 의약품 및 암의 치료 및/또는 예방 방법에 대해서 설명한다.

<항CAPRIN-1 항체>

본 발명에서 이용되는 항CAPRIN-1 항체와 면역학적 반응성을 갖는 항원의 구체예인, 서열 번호 2∼30 중 짝수의 서열 번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질 중, 서열 번호 6, 8, 10, 12 및 14로 나타내어지는 아미노산 서열은 개의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이고, 서열 번호 2 및 4로 나타내어지는 아미노산 서열은 인간의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이고, 서열 번호 16으로 나타내어지는 아미노산 서열은 소의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이고, 서열 번호 18로 나타내어지는 아미노산 서열은 말의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이고, 서열 번호 20∼28로 나타내어지는 아미노산 서열은 마우스의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이며, 서열 번호 30으로 나타내어지는 아미노산 서열은 닭의 CAPRIN-1 단백질의 아미노산 서열이다.

또한, 본 발명에서 이용되는 항CAPRIN-1 항체는 상기 서열 번호 2∼30 중 짝수의 서열 번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열과 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 배리언트와 면역학적 반응성을 갖는 것이어도 좋다. 여기서 말하는 「% 서열 동일성」은 2개의 서열을, 갭을 도입하거나 또는 갭을 도입하지 않고, 최대의 유사도가 되도록 얼라인먼트(정렬)했을 때, 아미노산(또는 염기)의 총 수에 대한 동일 아미노산(또는 염기)의 퍼센티지(%)를 의미한다.

본 발명에 있어서 항CAPRIN-1 항체란, CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 의미한다. 여기서, 「면역학적 반응성」이란, 생체 내에서 항체와 CAPRIN-1 단백질 또는 그 부분 폴리펩티드가 결합하는 특성을 의미한다.

본 발명에 이용하는 항CAPRIN-1 항체는 모노클로날 항체 혹은 폴리클로날 항체여도 좋다.

CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 폴리클로날 항체(항CAPRIN-1 폴리클로날 항체)는 예를 들면 천연의 CAPRIN-1 단백질, 혹은 GST 등과의 융합 단백질, 또는 그 부분 펩티드를 마우스, 인간 항체 산생 마우스, 래트, 토끼, 닭 등에게 면역하여 혈청을 얻는다. 얻어진 혈청을 유안 침전, 프로틴 A, 프로틴 G, DEAE 이온 교환 칼럼, CAPRIN-1 단백질이나 부분 펩티드를 결합시킨 어피니티 칼럼 등에 의해 얻을 수 있다.

상기 면역에 이용하는 CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편은 CAPRIN-1 및 그 호모로그의 염기 서열 및 아미노산 서열은 예를 들면, GenBank(미국 NCBI)에 액세스해서, BLAST, FASTA 등의 알고리즘(Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5877, 1993; Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997)을 이용함으로써 입수할 수 있다. 또한, 그 CAPRIN-1 단백질의 제작 방법은 WO2014/012479를 참조함으로써 얻을 수 있고, CAPRIN-1 단백질을 발현하는 세포 등을 이용하는 것도 가능하다.

CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 모노클로날 항체(항CAPRIN-1 모노클로날 항체)는 예를 들면, CAPRIN-1을 발현하는 유방암 세포 SK-BR-3이나 CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 혹은 그 단편 등을 마우스에게 투여해서 면역하고, 동일 마우스로부터 분리한 비장 세포와 미엘로마 세포를 융합하고, 얻어진 융합 세포(하이브리도마)로부터 항CAPRIN-1 모노클로날 항체를 산생하는 클론을 선택함으로써 얻을 수 있다. 선택된 하이브리도마로부터 산생되는 항체는 전술한 폴리클로날 항체의 정제 방법과 마찬가지의 방법으로 얻을 수 있다.

본 발명에 이용하는 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 비인간 동물 항체가 포함된다.

인간 항체는 EB 바이러스에 감염된 인간 림프구를, 단백질, 단백질 발현 세포 또는 그 용해물로 감작하고, 감작 림프구를 인간 유래의 U266 세포 등의 미엘로마 세포와 세포 융합시켜, 얻어진 융합 세포로부터 CAPRIN-1 단백질의 전체 길이 또는 그 단편과 면역학적 반응성을 갖는 항체를 얻을 수 있다.

인간화 항체란, 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 칭해지는 개변 항체이다. 인간화 항체는 면역 동물 유래의 항체의 상보성 결정 영역을, 인간 항체의 상보성 결정 영역으로 이식함으로써 구축된다. 그 일반적인 수법으로서의 유전자 재조합 수법도 잘 알려진 기술이다. 구체적으로는, 예를 들면 마우스 항체, 토끼 항체의 상보성 결정 영역과 인간 항체의 프레임 워크 영역을 연결하도록 설계한 DNA 서열을, 말단부에 오버랩하는 부분을 갖도록 제작한 몇개의 올리고뉴클레오티드로부터 PCR법에 의해 합성한다. 얻어진 DNA를, 인간 항체의 정상 영역을 코드하는 DNA와 연결하여, 발현 벡터에 장착하고, 이것을 숙주에 도입해서 산생시킴으로써 얻어진다(유럽 특허 출원 공개 제EP239400, 국제 공개 번호 WO96/02576을 참조). 상보성 결정 영역을 통해서 연결되는 인간 항체의 프레임 워크 영역은 상보성 결정 영역이 양호한 항원 결합 부위를 형성하는 것이 선택된다. 필요에 따라서, 재구성 인간 항체의 상보성 결정 영역이 적절한 항원 결합 부위를 형성하도록 항체의 가변 영역에 있어서의 프레임 워크 영역의 아미노산을 치환해도 좋다(Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53:851-856). 또한, 다양한 인간 항체 유래의 프레임 워크 영역에 치환해도 좋다(WO99/51743을 참조).

항체는 통상 적어도 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 헤테로 다량 당단백질이다. 항체는 2개의 동일한 경쇄 및, 2개의 동일한 중쇄로 구성된다. 중쇄는 일방의 끝에 중쇄 가변 영역을 갖고, 거기에 몇개의 정상 영역이 이어진다. 경쇄는 일방의 끝에 경쇄 가변 영역을 갖고, 거기에 몇개의 정상 영역이 이어진다. 가변 영역은 상보성 결정 영역(CDR)이라고 불리는 특정 가변 영역을 나타내고 항체에 결합 특이성을 부여한다. 가변 영역에 상대적으로 보존되어 있는 부분은 프레임 워크 영역(FR)이라고 불리고 있다. 완전한 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 3개의 CDR(CDR1∼CDR3)에 의해 연결된 4개의 FR을 포함한다.

또한, 인간 유래 중쇄 및 경쇄의 정상 영역 및 가변 영역의 서열은 예를 들면 NCBI(미국: GenBank, UniGene 등)로부터 입수 가능하며, 예를 들면 인간 IgG1의 중쇄 정상 영역은 등록 번호 J00228, 인간 IgG2의 중쇄 정상 영역은 등록 번호 J00230, 인간 경쇄 κ정상 영역에 대해서는 등록 번호 V00557, X64135, X64133 등, 인간 경쇄 λ정상 영역에 대해서는, 등록 번호 X64132, X64134 등의 서열을 참조할 수 있다.

키메라 항체는 상이한 동물 유래의 서열을 조합해서 제작되는 항체로, 예를 들면 마우스 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역과 인간 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 정상 영역으로 이루어지는 항체 등이다. 키메라 항체의 제작은 공지의 방법을 이용해서 행할 수 있고, 예를 들면 항체 V 영역을 코드하는 DNA와 인간 항체의 C 영역을 코드하는 DNA를 연결하고, 이것을 발현 벡터에 장착하여 숙주에 도입하고 산생시킴으로써 얻어진다.

비인간 동물 항체는 공지의 방법에 따라서, 감작 항원을 동물에게 면역하는 일반적인 방법으로서, 감작 항원을 마우스 등의 동물의 복강 내 또는, 피내 혹은 피하에 주사함으로써 얻어진다. 감작 항원을 주사할 때에는, CFA(프로인트 완전 애주번트)를 비롯한 각종 애주번트와 적당량 혼합해서 동물에게 복수회 투여한다. 동물을 면역하고, 혈청 중에 항CAPRIN-1 항체가 포함되어 있는 것을 확인한 후에 혈청을 얻고, 전술한 바와 같이 유안 침전, 프로틴 A, 프로틴 G, DEAE 이온 교환 칼럼, CAPRIN-1 단백질이나 부분 펩티드를 결합시킨 어피니티 칼럼 등에 의해 얻을 수 있다. 또한, 비인간 동물로부터 모노클로날 항체를 얻는 경우에는, 면역한 동물로부터 면역 세포를 채취하고, 미엘로마 세포와 세포 융합에 부여함으로써 얻을 수 있다. 상기 면역 세포와 미엘로마 세포의 세포 융합은 공지의 방법에 준해서 행할 수 있다(Kohler, G. and Milstein, C. Methods Enzymol.(1981) 73, 3-46을 참조).

본 발명에서 이용하는 항체는 항체 유전자를 하이브리도마로부터 클로닝하고, 적당한 벡터에 장착하여 이것을 숙주에 도입하고, 유전자 재조합 기술을 이용해서 산생시킨 유전자 재조합형 항체로서도 얻을 수 있다(Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990을 참조).

본 발명에 이용하는 항CAPRIN-1 항체는 가변 영역(예를 들면 FR)이나 정상 영역 중의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것이어도 좋다. 아미노산 치환은 1 혹은 복수개, 예를 들면 15 미만, 10 미만, 8 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 또는 2 이하의 아미노산, 바람직하게는 1∼9 아미노산의 치환으로, 치환된 항체는 미치환 항체와 비교해서, 항원에 특이적으로 결합하는 성질, 항원에의 결합 친화성이 동등 혹은 그 이상이고, 인간에의 적용시에 거절 반응을 일으키지 않는 항체여야 한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이 바람직하고, 이것은 전하, 측쇄, 극성, 방향족성 등의 성질이 유사한 아미노산 간의 치환이다. 성질이 유사한 아미노산은 예를 들면, 염기성 아미노산(아르기닌, 리신, 히스티딘), 산성 아미노산(아스파르트산, 글루탐산), 무전하 극성 아미노산(글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신), 무극성 아미노산(류신, 이소류신, 알라닌, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌), 분기쇄 아미노산(트레오닌, 발린, 이소류신), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 히스티딘) 등으로 분류할 수 있다.

본 발명에서 이용하는 항CAPRIN-1 항체는 암세포 표면 상의 CAPRIN-1 단백질과의 결합 친화성이 높은 것이, 보다 강한 항종양 효과를 기대할 수 있다. 결합 정수(친화 정수) Ka(kon/koff)가 바람직하게는, 적어도 10⁷M^-1, 적어도 10⁸M^-1, 적어도 5×10⁸M^-1, 적어도 10⁹M^-1, 적어도 5×10⁹M^-1, 적어도 10¹⁰M^-1, 적어도 5×10¹⁰M^-1, 적어도 10¹¹M^-1, 적어도 5×10¹¹M^-1, 적어도 10¹²M^-1, 혹은 적어도 10¹³M^-1인 것이 바람직하다.

본 발명에 이용하는 항CAPRIN-1 항체는 화학적으로 수식되어 있어도 좋고, 그와 같은 항체 수식물로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜(PEG), 항종양성 화합물(예를 들면, 하기에 예시된 항종양제) 등의 각종 분자와 결합한 항체를 들 수 있다. 본 발명의 항체 수식물에 있어서는, 결합되는 물질은 한정되지 않는다. 이와 같은 항체 수식물을 얻기 위해서는, 얻어진 항체에 화학적인 수식을 실시함으로써 얻을 수 있다. 이들 방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다. 본 발명에 이용하는 항CAPRIN-1 항체는 항체의 중쇄 정상 영역의 아미노산을 1개, 2개 혹은 몇개 치환하거나, 혹은 중쇄 정상 영역에 결합하는 N-글리코시드 결합 당쇄 중의 N-아세틸글루코사민에 결합하고 있는 푸코오스를 제거함으로써, 항CAPRIN-1 항체의 이펙터 세포에 대한 결합력을 향상시킬 수 있다. 상기는 아미노산 치환 단독이어도 좋고, 또한 푸코오스가 결합하고 있는 항체와의 조성물이어도 좋다.

중쇄 정상 영역의 아미노산을 1개, 2개 혹은 몇개 치환된 항체는 예를 들면 WO2004/063351, WO2011/120135, 미국 특허 제8388955, WO2011/005481, 미국 특허 제6737056, WO2005/063351을 참조해서 제작할 수 있다.

중쇄 정상 영역 중의 N-글리코시드 결합 당쇄 중의 N-아세틸글루코사민에 부가하고 있는 푸코오스가 제거된 항체 또는 그 산생 세포는 미국 특허 제6602684호, 유럽 특허 제1914244, 미국 특허 제7579170을 참조해서 제작할 수 있다. 중쇄 정상 영역에 결합하는 N-글리코시드 결합 당쇄 중의 N-아세틸글루코사민에 결합하고 있는 푸코오스를 제거한 항체와 푸코오스가 결합하고 있는 항체의 조성물 또는 그 산생 세포는 예를 들면 미국 특허 제8642292호를 참조해서 제작할 수 있다.

본 발명에서 이용되는 항CAPRIN-1 폴리클로날 항체, 항CAPRIN-1 모노클로날 항체, 항체의 제작 방법, 정제 방법 및 면역에 이용하는 CAPRIN-1 단백질 혹은 그 부분 폴리펩티드의 제작 방법은 WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212를 참조해서 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서의 항CAPRIN-1 항체의 구체예로서는, 전술한 WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212에 기재된 항CAPRIN-1 항체를 들 수 있지만, 바람직한 항CAPRIN-1 항체로서는 이하의 것을 들 수 있다.

서열 번호 2 또는 서열 번호 4로 나타내어지는 아미노산 서열 혹은 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 99% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 31로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열 번호 36, 37 및 38의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 40, 41 및 42의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 서열 번호 140, 141 및 142의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 143, 144 및 145의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 서열 번호 164, 165 및 166의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 167, 168 및 169의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 중쇄 가변 영역이 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 중쇄 가변 영역이 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 33으로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는, 서열 번호 60, 61 및 62의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 64, 65 및 66의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 32로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는, 서열 번호 52, 53 및 54의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 56, 57 및 58의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 34로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는, 서열 번호 170, 171 및 172의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 173, 174 및 175의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 서열 번호 176, 177 및 178의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 179, 180 및 181의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 중쇄 가변 영역이 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 35로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는, 서열 번호 182, 183 및 184의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 185, 186 및 187의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 서열 번호 188, 189 및 190의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 191, 192 및 193의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트, 혹은 중쇄 가변 영역이 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 44, 45 및 46의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 48, 49 및 50의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 296으로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열 번호 146, 147 및 148의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 149, 150 및 151의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 297로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열 번호 272, 273 및 274의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 275, 276 및 277의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 298로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열 번호 290, 291 및 292의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 293, 294 및 295의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 299로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열 번호 301, 302 및 303의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 305, 306 및 307의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 308로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열 번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

서열 번호 309로 나타내어지는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열과 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 바람직하게는 서열 번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트. 보다 바람직하게는, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

또한, 이하의 항CAPRIN-1 항체도 바람직하게 이용된다.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 130의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 131의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

중쇄 가변 영역이 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트.

후술하는 실시예에서는, CAPRIN-1 단백질의 전체 길이, 암세포의 세포막 표면에 발현하는 영역의 일부의 폴리펩티드에 대한 상기 폴리클로날 항체 혹은 모노클로날 항체와 이미퀴모드를 조합함으로써, 담암 생체 내에서 그 강한 항종양 효과가 확인되었다.

<토포이소머라아제 I 저해제>

토포이소머라아제 I 저해제는 DNA와 복합체를 형성한 I형 토포이소머라아제에 선택적으로 결합해서 그 구조를 안정화시켜, DNA 나선 구조의 이완 저해와 DNA의 단편화를 일으키고, 세포 분열이 정지해서 세포사를 유도한다. 토포이소머라아제 I 저해제를 생체에 투여하기 위해서, 적당한 등장화제 혹은 pH 혹은 적당한 제형을 포함하는 것이어도 좋다. 토포이소머라아제 I 저해제의 구체예로서는 토포테칸(노기테칸) 또는 이리노테칸이다. 토포이소머라아제 I 저해제는 당업자에게 공지의 수법에 의해 화학 합성함으로써 얻어진다. 토포이소머라아제 I 토포이소머라아제 I

<토포테칸>

토포테칸은 한련목의 수피로부터 추출된 천연물인 캄토테신의 반합성 유도체로, CAS 넘버 123948-87-8(수화물은 119413-54-6)로 나타내어지는 분자량 약 421.4의 I형 토포이소머라아제 저해제이다. 또한, 본 명세서에서 간단히 「토포테칸」이라고 칭하는 경우, 특별히 명시하지 않으면 토포테칸염산염 및 토포테칸염산염수화물을 포함한다. 토포테칸염산염의 IUPAC명은 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드이며, 다른 기술로서 Nogitecan hydrochloride(노기테칸염산염)로 나타내어진다. 토포테칸염산염을 유효 성분으로 하는 의약품으로서는, "Hycamtin(등록상표)", "Potactasol(등록상표)"이 출시되어 있고, 본 발명에 있어서 토포테칸을 이용할 때에는 이들 의약품을 적당히 이용할 수 있다.

<이리노테칸>

본 발명에 의한 이리노테칸은 CAS 넘버 100286-90-6(수화물은 136572-09-3)으로 나타내어지는 분자량 약 586.678의 I형 토포이소머라아제 저해제이다. 또한, 본 명세서에서 간단히 「이리노테칸」이라고 칭하는 경우, 특별히 명시하지 않으면 이리노테칸염산염 및 이리노테칸염산염수화물을 포함한다. 이리노테칸염산염을 유효 성분으로 하는 의약품으로서, "Campto(등록상표)", "Topotecin"(등록상표), "Onivyde(등록상표)" 등이 출시되어 있고, 본 발명에 있어서 이리노테칸을 이용할 때에는 이들 의약품을 적당히 이용할 수 있다.

<그 외 항종양제>

본 발명의 의약품의 유효 성분으로서는, 본 발명의 의약품으로서의 효과를 저해하지 않는 범위에 있어서 상기 항CAPRIN-1 항체 및 임의의 토포이소머라아제 I 저해제 외에, 문헌 등에서 공지의 항종양제를 포함하고 있어도 좋다. 공지의 항종양제로서는 특별히 제한은 없지만, 구체예로서는 파클리탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 티오테파, 부설판, 인프로설판, 피포설판, 벤조도파(benzodopa), 카보콘, 메투레도파(meturedopa), 우레도파(uredopa), 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드(triethilenethiophosphoramide), 트리메틸로로멜라민(trimethylolomelamine), 불라타신, 불라타시논, 브리오스타틴, 칼리스타틴(callystatin), 크립토피신1, 크립토피신8, 돌라스타틴, 듀오카마이신, 엘루테로빈, 판크라티스타틴, 사코딕틴(sarcodictyin), 스폰지스타틴, 클로람부실, 클로나파진(chloRNAphazine), 콜로포스파미드(cholophosphamide), 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민옥시드히드로클로리드, 멜팔란, 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실머스터드, 카르무스틴, 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 칼리케아미신(calicheamicin), 다이네마이신, 클로드로네이트, 에스페라마이신, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신, 카지노필린(carzinophilin), 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토르비신(detorbicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, 아드리아마이신(adriamycin), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신(marcellomycin), 마이토마이신C, 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신, 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신, 켈라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스, 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin), 데놉테린(denopterin), 프테롭테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(azauridine), 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine); 안드로겐류, 예를 들면 칼루스테론(calusterone), 프로피온산드로모스타놀론, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤(testolactone), 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄, 프롤린산(frolinic acid), 아세글라톤, 알도포스파미드글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린(amsacrine), 베스트라부실(bestrabucil), 비산트렌(bisantrene), 에다트락세이트(edatraxate), 데포파민(defofamine), 데메콜신(demecolcine), 디아지콘(diaziquone), 엘포르니틴(elfornithine), 아세트산엘립티늄(elliptinium), 에포틸론(epothilone), 에토글루시드(etoglucid), 렌티난, 로니다민(lonidamine), 메이탄신(maytansine), 안사미토신(ansamitocine), 미토구아존(mitoguazone), 미톡산트론, 모피단몰(mopidanmol), 니트라에린(nitraerine), 펜토스타틴, 페나메트(phenamet), 피라루비신, 로속산트론(losoxantrone), 포도필린산(podophyllinic acid), 2-에틸히드라지드, 프로카르바진, 라족산(razoxane), 리족신, 시조피란, 스피로게르마늄(spirogermanium), 테누아존산(tenuazonic acid), 트리아지콘(triaziquone), 로리딘(roridine) A, 안구이딘(anguidine), 우레탄, 빈데신, 다카바진, 만노무스틴(mannomustine), 미토브로니톨, 미토락톨(mitolactol), 피포브로만(pipobroman), 가시토신(gacytosine), 도세탁셀, 클로람부실, 젬시타빈(gemcitabine), 6-티오구아닌, 메르캅토푸린, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이포스파미드, 미톡산트론, 빈크리스틴, 비노렐빈, 노반트론(novantrone), 테니포시드, 에다트렉세이트(edatrexate), 다우노마이신, 아미노프테린, 젤로다(xeloda), 이반드로네이트(ibandronate), 디플루오로메틸올니틴(DMFO), 레티노산, 카페시타빈(capecitabine), 및 그것들의 약학적으로 허용 가능한 (공지의) 염 또는 (공지의) 유도체를 포함한다.

<본 발명의 항종양 효과>

본 발명의 항CAPRIN-1 항체와 토포이소머라아제 I 저해제의 조합은 인비보에서 세포 장해 활성을 갖는다. 따라서 본 발명의 항종양 효과는 암에 대한 세포 장해 활성을 조사함으로써 아는 것이 가능하다. 세포 장해 활성은 암을 갖는 생체에 항CAPRIN-1과 토포이소머라아제 I 저해제를 투여하여, 투여 후의 종양의 크기를 계측하고, 암의 크기를 경시적으로 조사함으로써 평가할 수 있다. 또한, 본 발명의 항종양 효과는 생존율을 조사함으로써도 평가할 수 있다. 또한, 사이토카인 혹은 케모카인의 산생능을 조사함으로써도 평가할 수 있다. 본 발명에 있는 항CAPRIN-1 항체와 토포이소머라아제 I 저해제의 조합에 의한 항종양 효과는 암의 예방, 전이의 예방 혹은 재발의 예방을 더 조사함으로써 알 수 있다.

본 발명에서 이용되는 항CAPRIN-1 항체는 암세포 표면 상의 CAPRIN-1 단백질과의 결합 친화성이 높은 것이, 보다 강한 항종양 효과를 기대할 수 있다. 결합 정수(친화 정수) Ka(kon/koff)가 바람직하게는, 적어도 10⁷M^-1, 적어도 10⁸M^-1, 적어도 5×10⁸M^-1, 적어도 10⁹M^-1, 적어도 5×10⁹M^-1, 적어도 10¹⁰M^-1, 적어도 5×10¹⁰M^-1, 적어도 10¹¹M^-1, 적어도 5×10¹¹M^-1, 적어도 10¹²M^-1, 혹은 적어도 10¹³M^-1인 것이 바람직하다.

본 발명에서 이용되는 항CAPRIN-1 항체가 CAPRIN-1에 결합하는 능력은 예를 들면, ELISA법, 웨스턴블로트법, 면역 형광 및 플로우 사이토메트리법 등을 이용한 결합 어세이를 이용해서 특정할 수 있다.

본 발명에 있는 항CAPRIN-1 항체와 토포이소머라아제 I 저해제의 조합에 의한 암생체 내에의 투여는 전술한 바와 같이 항CAPRIN-1 항체 단독보다 항종양 효과가 증강하지만, 그 증강률은 바람직하게는 30% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 55% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 60% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 65% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상이다. 본 발명에 있는 항CAPRIN-1 항체와 토포이소머라아제 I 저해제의 조합 투여의 항CAPRIN-1 항체 단독 투여에 대한 항종양 효과의 증강률은 각각 유효량을 담암 마우스에게 동일 조건으로 투여하고, 투여 개시 후, 7일째 이후에 있어서의 종양 체적을 비교함으로써 산출할 수 있다.

<암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품>

본 발명의 의약품은 암의 치료 및/또는 예방을 목적으로 한다. 본 발명의 의약품이 표적으로 하는 암은 CAPRIN-1 단백질을 발현하는 암(세포)이면 특별히 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 「치료」란 전술한 항종양 효과에 의거한 암의 치료를 의미한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 「예방」이란, 암의 발생의 예방뿐만 아니라, 암의 전이 또는 재발의 예방을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 「종양」 및 「암」이라고 하는 용어는 악성 신생물을 의미하고, 호환적으로 이용된다.

본 발명에 있어서 대상이 되는 암으로서는, CAPRIN-1 단백질을 세포막 표면 상에 발현하고 있는 암이면 어떠한 암이어도 좋다. 바람직하게는, 난소암, 담관암, 유방암, 신장암, 췌장암, 대장암, 멜라노마(수술 후의 멜라노마를 포함한다), 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암을 포함한다), 신세포암, 호지킨 림프종, 두경부암, 위암, 중피암(악성 흉막 중피종을 포함한다), 결장·직장암(예를 들면 MSI-high를 갖는 결장·직장암), 식도암, 위식도 접합부암, 간세포암, 교아종, 요로 상피암, 방광암, 자궁암(자궁 경부암, 자궁체암을 포함한다), 중추 신경계 원발 림프종, 정소 원발 림프종, 담도암, 뇌종양, 전립선암, 백혈병, 림프종, 간장암, 육종, 섬유 육종, 비만 세포종, 부신피질암, 유잉 종양, 다발성 골수종, 고환암, 갑상선암, 기저 세포암, 파제트병 또는 피부암이다. 또한, 이들 상기 암은 원발의 암, 전이성의 암, 전이한 암 혹은 재발한 암, 수술 후의 암, 혹은 절제 불능의 암이어도 좋다. 또한, 멜라노마는 종종 악성의 멜라노마 혹은 악성 흑색종(malignant melanoma)과 같은 의미로 이용된다.

그 외, 본 발명에 있어서 대상이 되는 암으로서, 이미 알려진 치료법에 대하여 내성을 갖는 암을 들 수 있다. 내성을 가진 암은 어떤 치료 이력을 가진 환자 유래의 암이어도 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 플라티나 제제 또는 5-FU에 의한 치료 이력이 있는 환자 유래의 암이며, 투여 후 내성을 가진 암, 전이한 암 또는 재발한 암이다.

상기 암은 보다 구체적으로는, 예를 들면 보웬병, 멜라노마, 유극세포암, 유방 외 파제트병, 균상 식육종, Sezary 증후군, 피부 T/NK 세포 림프종, 피부에만 병변을 갖는 T 세포 백혈병·림프종, 피부 B 세포 림프종(indolent군), 피부 T 세포 림프 유선암, 복합형 유선암, 유선 악성 혼합 종양, 유관 내 유두상선암, 폐선암, 편평 상피암, 소세포암, 대세포암, 신경 상피 조직성 종양인 신경 교종, 교아종, 신경 아종, 뇌실 상의종, 신경 세포성 종양, 태아형의 신경 외 배엽성 종양, 신경 초종, 신경 섬유종, 수막종, 만성형 림프구성 백혈병, 림프종, 소화관형 림프종, 소화기형 림프종, 소∼중세포형 림프종, 맹장암, 상행 결장암, 하행 결장암, 횡행 결장암, S상 결장암, 직장암, 난소 상피암, 배세포 종양, 간질 세포 종양, 췌관암, 침윤성 췌관암, 췌장암의 선암, 선방 세포암, 선편평 상피암, 거세포종, 췌관 내 유두 점액성 종양, 점액성 낭포선암, 췌아종(膵芽腫), 췌두 세포종, Frants 종양, 장액성 낭포선암, 고체 유두상암, 가스트리노마, 글루카고노마, 인슐리노마, 다발성 내분비선종증1(Wermer 증후군), 비기능성 도세포종, 소마토스타티노마, VIP 산생 종양, 자궁 경부암, 자궁체암, 섬유 육종, 골·관절 육종, 유잉 육종, 월름즈 종양, 간아종, 연부육종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 척수 종양, 연부 악성 종양, 기형 종군 종양, 두경부암에는 하인두암, 중인두암, 설암, 상인두암, 구강암, 구순암, 부비강암, 후두암, 신우 요관암, 방광암, 요도암, 정소 종양, 악성 흉막 중피종, 악성 골종양, 자궁체암(수술 후의 화학요법, 전이 재발시 화학요법), 소아 악성 고형 종양(횡문근육종, 신경 아종, 간아종, 수아종, 신장 아종, 망막 아종, 중추 신경계 배세포 종양, 유잉 육종 패밀리 종양), 장액성 종양(장액성 경계 악성 종양(SBT)을 포함한다), 점액성 종양, 표층 상피성 경계 악성 종양, 간질성 경계 악성 종양 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 또한 상기 암을 원발로 하는 촉진 가능한 암, 피하에 존재하는 암, 피내에 존재하는 암, 표재성의 암, 진피에 존재하는 암 혹은 비실질 장기에 존재하는 암, 진행성의 암이 포함된다. 또한 상기 암을 원발로 하여 전이나 재발함으로써, 촉진 가능한 암, 피하에 존재하는 암, 피내에 존재하는 암, 표재성의 암, 진피에 존재하는 암 혹은 비실질 장기에 존재하는 암이 포함된다.

또한, 대상이 되는 바람직한 피험자(환자)는 포유 동물이며, 예를 들면 영장류, 애완 동물, 가축류, 경기용 동물 등을 포함하는 포유 동물이며, 특히 인간, 개 및 고양이가 바람직하다.

본 발명의 의약품은 당업자에게 공지의 방법으로 제제화하는 것이 가능하다. 본 발명의 의약품은 예를 들면 물 혹은 그 이외의 약학적으로 허용할 수 있는 액 중의 무균성 용액, 또는 현탁액제의 주사제의 형태로 비경구적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 의약품에 있어서, 제제 또는 의약 조성물마다, 그 유효 성분(항CAPRIN-1 항체 및 토포이소머라아제 I 저해제)을 예를 들면, 약리학상 허용되는 담체 또는 매체, 구체적으로는 감균수나 생리 식염수, 등장액, 완충제(완충액 등), 식물유, 유성유, 산화 방지제, 용해 보조제, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 방향제, 부형제, 결합제 등과 적당히 조합해도 좋고, 바람직하게는 일반적으로 인정된 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 그것들과 혼화함으로써 제제화해도 좋다. 이들 제제에 있어서의 유효 성분량은 지시된 범위의 적당한 용량이 얻어지도록 하는 것이다.

주사를 위한 무균 조성물은 주사용 증류수와 같은 비히클을 이용해서 통상의 제제 실시에 따라서 처방할 수 있다. 주사용 수용액으로서는, 예를 들면 생리 식염수, 포도당이나 그 외의 보조약을 포함하는 등장액, 예를 들면 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화나트륨을 들 수 있고, 적당한 용해 보조제, 예를 들면 알코올, 구체적으로는 에탄올, 폴리알코올, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트80(TM), HCO-60과 병용해도 좋다. 유성액으로서는 참기름, 대두유를 들 수 있고, 용해 보조제로서 벤조산벤질, 벤질알코올과 병용해도 좋다. 또한, 완충제, 예를 들면 인산염 완충액, 아세트산나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들면 염산프로카인, 안정제, 예를 들면 벤질알코올, 페놀, 산화 방지제와 배합해도 좋다. 조제된 주사액은 통상, 적당한 앰플에 충전시킨다.

투여는 경구 또는 비경구이고, 바람직하게는 비경구투여이며, 구체적으로는 주사제형, 경비 투여제형, 경폐 투여제형, 경피 투여형 등을 들 수 있다. 주사제형의 예로서는, 예를 들면 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하 주사, 종양 내 주사 등에 의해 전신 또는 국부적으로 투여할 수 있다. 경피 투여형의 예로서는, 예를 들면 도포제 혹은 외용약이라고 불리는 것이다. 외용약으로서는, 고형제, 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 혹은 겔제를 들 수 있다.

또한, 환자의 연령, 체중, 성별, 증상 등에 따라 적당히 투여 방법을 선택할 수 있다. 항CAPRIN-1 항체 및 토포이소머라아제 I 저해제 중 적어도 하나를 함유하는 의약 조성물의 투여량으로서는, 각 유효 성분의 양으로 예를 들면, 1회당 체중 1kg당 0.0001mg 내지 1000mg의 범위에서 선택하는 것이 가능하다. 혹은, 예를 들면 환자당 0.001∼100000mg/body의 범위, 혹은 예를 들면 환자의 체중 1kg당, 1mg 내지 30mg에서 투여량을 선택할 수 있지만, 이들 수치에 반드시 제한되는 것은 아니다. 투여량, 투여 방법은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 변동하지만, 당업자이면 적당히 선택하는 것이 가능하다.

<투여 방법>

본 발명의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 의한 암의 치료 및/또는 예방은 전술한 의약품으로서 투여하는 것 외에 다양한 형식을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 의약품의 각 유효 성분은 동시에, 또는 순서에 따라서 개별적으로 투여할 수 있다. 구체예로서, 약 3주일까지의 시간 간격 내에서, 즉 1번째의 유효 성분을 투여한 직후로부터 약 3주일까지 2번째의 유효 성분을 투여할 수 있다. 그 때, 외과적 처치에 이어서 실시해도 좋고, 1번째의 약제와 2번째의 약제의 투여 사이에 외과적 처치를 실시해도 좋다. 또한, 본 발명의 암의 치료 및/또는 예방제를, 복수의 투여 사이클에 따라서 투여해도 좋다. 예를 들면, 본 발명의 암의 치료 및/또는 예방제의 각 유효 성분의 동시 투여를 실시한 경우, 양방의 유효 성분을 포함하는 의약 조성물을 약 2일 내지 약 3주일을 1사이클로서 투여한다. 그 후는 상기 치료 사이클을 담당하는 의사의 판단에 따라서, 필요에 따라서 반복하는 것도 가능하다. 마찬가지로 순서에 따른 처방을 계획하는 경우, 각각의 개개의 약제의 투여 기간이 같은 기간에 미치도록 조절한다. 사이클 간의 간격은 0∼2개월까지 바꿀 수 있다. 본 발명의 암의 치료 및/또는 예방제의 각 유효 성분의 투여량은 의약 조성물에서의 각 유효 성분의 투여량과 마찬가지로 설정할 수 있다.

<제약 키트>

본 발명의 암의 치료 및/또는 예방용 의약품은 제약 키트의 형태여도 좋다. 제약 키트란, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서, 유효 성분을 별개의 의약 조성물의 형태로 사용하기 위한 패키지로, 상기 패키지에는 각 유효 성분을 투여하기 위한 지시서가 포함된다. 제약 키트에 포함되는 암의 치료 및/또는 예방용 상기 의약 조성물의 각 유효 성분은 각 유효 성분을 함께 또는 각각 투여할 수 있도록 각각이 상기한 바와 같이 제제화된 의약 조성물의 형태일 수 있다. 또한, 제약 키트에는 각 유효 성분을 상기 투여 방법에 따라서 투여할 수 있도록, 1회 또는 복수회의 용량에 충분한 양의 유효 성분이 포함된다.

위에서 구체적으로 설명한 내용에 의거해서, 본 발명은 또한 본 발명의 상기 의약품을, 암을 가진 것으로 의심되는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또한, 그 실시형태에 있어서, 상기 의약품에 포함되는, 항체 또는 그 프래그먼트 및 항종양제는 동시에 또는 각각, 상기 피험자에게 투여된다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의거해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 구체예에 의해 제한되지 않는 것으로 한다.

(실시예 1) 항CAPRIN-1 항체의 제작

본 발명에 이용하는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항CAPRIN-1 항체는 이하와 같이 제작한 것을 이용했다.

(폴리클로날 항체)

WO2010/016526의 실시예 3에 따라서 제작한 인간 CAPRIN-1 재조합 단백질 1mg을 등용량의 불완전 프로인트 애주번트(IFA) 용액과 혼합하고, 이것을 2주일마다 4회, 토끼의 피하에 투여를 행했다. 그 후 혈액을 채취하고, 폴리클로날 항체를 포함하는 항혈청을 얻었다. 또한 이 항혈청을 프로틴 G담체(GE 헬스케어 바이오 사이언스사제)를 이용해서 정제하고, PBS(-)로 치환하여, CAPRIN-1 단백질에 대한 폴리클로날 항체(항CAPRIN-1 폴리클로날 항체 #1)를 얻었다.

(모노클로날 항체)

WO2010/016526의 실시예 3에 따라서 제작한 인간 CAPRIN-1 재조합 단백질 100㎍을 등량의 MPL+TDM 애주번트(시그마사제)와 혼합하고, 이것을 마우스 1마리당 항원 용액으로 했다. 항원 용액을 6주령의 Balb/c 마우스(니혼 SLC사제)의 복강 내에 투여 후, 1주일마다 3회 및 24회 투여를 더 행하여 면역을 완료했다. 최후의 면역으로부터 3일 후에 적출한 각각의 비장을 멸균한 2매의 슬라이드 글라스에 끼워 문질러 으깨고, PBS(-)(닛스이샤제)를 이용해서 세정하여 1500rpm으로 10분간 원심해서 상청을 제거하는 조작을 3회 반복해서 비장 세포를 얻었다. 얻어진 비장 세포와 마우스 미엘로마 세포 SP2/0(ATCC로부터 구입)을 10:1의 비율로 혼화하고, 거기에 37℃로 가온한 10% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지 200㎕와 PEG1500(베링거사제) 800㎕를 혼화해서 조제한 PEG 용액을 첨가하고 5분간 정치해서 세포 융합을 행했다. 1700rpm으로 5분간 원심하고, 상청을 제거 후, Gibco사제의 HAT 용액을 2% 당량 첨가한 15% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(HAT 선택 배지) 150ml에서 세포를 현탁하고, 96홀 플레이트(눈크사제)의 1웰당 100㎕씩, 플레이트 15매에 파종했다. 7일간, 37℃, 5% CO₂의 조건으로 배양함으로써, 비장 세포와 미엘로마 세포가 융합한 하이브리도마를 얻었다. 제작한 하이브리도마가 산생하는 항체의 CAPRIN-1 단백질에 대한 결합 친화성을 지표로 하이브리도마를 선발했다. CAPRIN-1 단백질 용액 1㎍/ml를 96홀 플레이트 1웰당 100㎕ 첨가하고, 4℃에서 18시간 정치했다. 각 웰을 PBS-T로 3회 세정 후, 0.5％ Bovine Serum Albumin(BSA) 용액(시그마사제)을 1웰당 400㎕ 첨가하고 실온에서 3시간 정치했다. 용액을 제거하고, 1웰당 400㎕의 PBS-T로 웰을 3회 세정 후, 상기에서 얻어진 하이브리도마의 각 배양 상청을 1웰당 100㎕ 첨가하고, 실온에서 2시간 정치했다. PBS-T로 각 웰을 3회 세정한 후, PBS로 5000배로 희석한 HRP 표지 항마우스 IgG(H+L) 항체(인비트로젠사제)를 1웰당 100㎕ 첨가하고 실온에서 1시간 정치했다. PBS-T로 웰을 3회 세정한 후, TMB기질 용액(Thermo사제)을 1웰당 100㎕ 첨가하고 15∼30분간 정치해서 발색 반응을 행했다. 발색 후, 1규정 황산을 1웰당 100㎕ 첨가하고 반응을 정지시켜 흡광도계를 이용해서 450nm와 595nm의 흡광도값을 측정했다. 그 결과, 흡광도값이 높았던 항체를 산생하는 하이브리도마를 복수개 선발했다. 선발한 하이브리도마를 96홀 플레이트 1웰당 0.5개가 되도록 플레이트에 첨가하여 배양했다. 1주일 후, 웰 중에 단일의 콜로니를 형성하고 있는 하이브리도마가 관찰되었다. 그것들 웰의 세포를 더 배양하고, 클로닝된 하이브리도마가 산생하는 항체의 CAPRIN-1 단백질에 대한 결합 친화성을 지표로 하이브리도마를 선발했다. CAPRIN-1 단백질 용액 1㎍/ml를 96홀 플레이트 1웰당 100㎕ 첨가하고, 4℃에서 18시간 정치했다. 각 웰을 PBS-T로 3회 세정 후, 0.5% BSA 용액을 1웰당 400㎕ 첨가하고 실온에서 3시간 정치했다. 용액을 제거하고, 1웰당 400㎕의 PBS-T로 웰을 3회 세정 후, 상기에서 얻어진 하이브리도마의 각 배양 상청을 1웰당 100㎕ 첨가하고, 실온에서 2시간 정치했다. PBS-T로 각 웰을 3회 세정 후, PBS로 5000배로 희석한 HRP 표지 항마우스 IgG(H+L) 항체(인비트로젠사제)를 1웰당 100㎕ 첨가하고 실온에서 1시간 정치했다. PBS-T로 웰을 3회 세정한 후, TMB기질 용액(Thermo사제)을 1웰당 100㎕ 첨가하고 15∼30분간 정치해서 발색 반응을 행했다. 발색 후, 1규정 황산을 1웰당 100㎕ 첨가하고 반응을 정지시켜 흡광도계를 이용해서 450nm와 595nm의 흡광도값을 측정했다. 그 결과, CAPRIN-1 단백질에 반응성을 나타내는 마우스 모노클로날 항체를 복수개 얻었다.

또한 플로우 사이토메트리법에 의해, CAPRIN-1 단백질이 세포막 표면에서 발현하고 있는 것이 확인되어 있는 인간 암세포에의 반응성을 확인했다. 음성 컨트롤로서 상기 암세포에 반응성을 나타내지 않는 마우스 IgG 컨트롤 항체를 이용했다. 확인 결과, 상기 암세포에 대하여 마우스 IgG 컨트롤 항체와 비교해서 형광 강도가 강하고, 세포막 표면에 CAPRIN-1이 발현하고 있는 상기 암세포의 세포막 표면에 강하게 반응하는 모노클로날 항체를 몇개 얻었다. 그 중에서, CAPRIN-1 단백질에 반응성을 나타내는 모노클로날 항체로서, WO2013/125630에 기재되어 있는 CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체이며, 상기 (ab)의 서열 번호 114로 나타내어지는 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열과, 서열 번호 115로 나타내어지는 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 선발했다.

상기 선발한 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1∼3을 특정하고, 프레임 워크 영역이 인간 항체의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 발현할 수 있도록 염기 서열을 설계하고, 이것을 인간 IgG1의 중쇄 정상 영역이 삽입된 포유류 발현용 벡터에 삽입했다. 마찬가지로 하여, 경쇄 가변 영역의 CDR1∼3을 특정하고, 프레임 워크 영역이 인간 항체의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 발현할 수 있도록 염기 서열을 설계하고, 이것을 인간 IgG1의 경쇄 정상 영역이 삽입된 포유류 발현용 벡터에 삽입했다. 상기 2개의 재조합 발현 벡터를 상법에 따라서 포유류 세포에 도입하고, CAPRIN-1에 대한 인간화 모노클로날 항체 #1(인간화 항체 #1)를 포함하는 배양 상청을 얻었다.

얻어진 인간화 항CAPRIN-1 모노클로날 항체 #1을 포함하는 배양 상청을 상법에 따라서 Hitrap Protein A SepharoseFF(GE 헬스케어사제)를 이용해서 정제하고, PBS(-)로 치환해서 0.22㎛의 필터(밀리포아사제)로 여과한 것을 조제했다.

상기 항CAPRIN-1 항체의 CAPRIN-1 단백질에의 특이적인 반응성은 CAPRIN-1 단백질을 플레이트에 고상하고 ELISA법을 이용해서 검출하여 확인되었다.

또한, 상기 항CAPRIN-1 항체를 이용해서 플로우 사이토메트리법에 의해, 세포막의 투과 처리를 행하지 않은 암세포와의 반응성을 조사함으로써, 이하의 실시예에 나타내는 바와 같이, CAPRIN-1의 일부가 암세포의 세포막 표면에 발현하고 있는 것이 확인되었다.

플로우 사이토메트리법에 의해, CAPRIN-1의 유전자의 발현이 확인되어 있는 인간 암세포인, 유방암 세포(BT-474), 대장암 세포(HT-29), 폐암 세포(QG56, H1650), 위암 세포(NCI-N87), 자궁암 세포(HEC-1-A), 전립선암 세포(22Rv1), 췌장암 세포(Panc10.5), 간장암 세포(Hep3B), 난소암 세포(SKOV3), 신장암 세포(Caki-2), 뇌종양 세포(U-87MG), 방광암 세포(T24), 식도암 세포(OE33), 백혈병 세포(OCI-AML5), 림프종 세포(Ramos), 담낭암 세포(TGBC14TKB), 섬유 육종 세포(HT-1080), 멜라노마 세포(G-361), CAPRIN-1의 유전자의 발현이 확인되어 있는 마우스 신장암 세포(Renca), 마우스 유방암 세포(4T1) 중 어느 하나의 암세포에 대해서도 인간화 항체 #1은 음성 컨트롤인 암세포에 대하여 반응성을 나타내지 않는 인간 IgG 컨트롤 항체 및 토끼 IgG 항체와 비교해서 형광 강도가 강하여, CAPRIN-1이 발현하고 있는 상기 암세포의 세포막 표면에 강하게 반응하는 것이 확인되었다.

마찬가지로, WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212에 기재된 상기 (a)∼(aa) 및 (ac)∼(al)의 각 항CAPRIN-1 항체에 있어서도 마찬가지로 상기 암세포막 표면에 강하게 반응하는 것이 확인되었다.

(실시예 2) 항CAPRIN-1 항체와 토포테칸의 병용에 의한 항종양 효과

실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체(항CAPRIN-1 인간화 항체 #1)와 토포테칸의 병용에 의한 담암 마우스 생체 내에 있어서의 항종양 효과를 평가했다.

구체적으로는, CAPRIN-1 단백질을 발현하는 인간 유래의 암세포를 피하에 이식한 NOD-SCID 마우스를 이용하여, 본 발명에 있는, 항CAPRIN-1 항체와 토포테칸의 병용에 의한 항종양 효과를 검토했다. 마우스 1마리당 2×10⁷개의 인간 유방암 세포 BT474를 마트리겔(SIGMA)과 혼합해서 피하에 이식하고, 종양이 약 154∼155㎣가 될때까지 성장시킨 담암 마우스를 제작했다. BT474는 세포막 표면에 CAPRIN-1 단백질이 발현하고 있고, 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체가 세포막 표면에 있는 CAPRIN-1의 일부에 반응하는 것이 확인된 암세포이다. 상기 담암 마우스의 미정맥에 8마리씩 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체를 각각 10mg/kg으로 1주일에 1회씩 총 4회 투여했다. 같은 마우스에게, 저용량(3mg/kg) 또는 고용량(10mg/kg)의 토포테칸을 4일마다 1회씩 총 4회 투여했다.

비교 대조군으로서, 담암 마우스에게 상기와 같은 항CAPRIN-1 항체를 동량으로 1주일에 1회씩 투여했다. 또한 비교 대조군으로서, 다른 담암 마우스 개체에 저용량(3mg/kg) 또는 고용량(10mg/kg)의 토포테칸을 마찬가지의 투여 간격으로 투여했다. 또한 무치료군의 담암 마우스를 음성 컨트롤로 했다. 투여 개시 후, 담암 마우스의 암의 크기를 경시적으로 노기스를 이용해서 계측하고, 종양 체적은 정법에 따라서 계산식:(암의 장경의 길이)×(암의 단경의 길이)²×0.5로 개체마다 산출해서 투여군의 평균값을 계산했다.

평가 결과, 약제 투여 종료 약 2주일 후(담암 후 56일째)에 있어서, 음성 컨트롤의 종양 체적을 100%로 했을 때, 비교 대상군인 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 인간화 항체 #1 투여군의 종양 체적은 38%, 토포테칸 저용량 투여군에서는 33%, 및 토포테칸 고용량 투여군에서는 16%로, 종양 체적은 투여 개시시보다 증대되어 있었다. 한편, 실시예 1에서 제작한 인간화 항체 #1 및 토포테칸 저용량이 병용 투여된 군의 종양 체적은 6%, 및 실시예 1에서 제작한 인간화 항체 #1 및 토포테칸 고용량이 병용 투여된 군의 종양 체적은 0%(모든 개체에서 종양이 퇴축)로, 투여 개시시보다 축소했다.

마찬가지로, WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 및 WO2015/020212에 기재된 상기 (a)∼(aa) 및 (ac)∼(al)의 각 항CAPRIN-1 항체에 있어서도, 토포테칸을 조합해서 투여함으로써, 항CAPRIN-1 항체를 단독으로 투여한 경우, 및 토포테칸을 단독으로 투여한 경우와 비교해서 현저히 강한 항종양 효과를 갖는 것이 확인되었다.

본 평가 결과, 항CAPRIN-1 항체와 토포테칸을 조합해서 투여함으로써, 항CAPRIN-1 항체를 단독으로 투여한 경우, 및 토포테칸을 단독으로 투여한 경우와 비교해서 현저히 강한 항종양 효과를 갖는 것이 나타났다.

(비교예 1) 항CAPRIN-1 항체와 다른 토포이소머라아제 저해제의 병용에 의한 항종양 효과

이어서, 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체(항CAPRIN-1 인간화 항체 #1)와 토포테칸과는 다른 토포이소머라아제 저해제(토포이소머라아제 II 저해제)인 에토포시드의 병용에 의한 담암 마우스 생체 내에 있어서의 항종양 효과를 평가했다.

구체적으로는, CAPRIN-1 단백질을 발현하는 인간 유래의 암세포를 피하에 이식한 NOD-SCID 마우스를 이용하여, 항CAPRIN-1 항체와 에토포시드의 병용에 의한 항종양 효과를 검토했다. 마우스 1마리당 2×10⁷개의 인간 유방암 세포 BT474를 마트리겔(SIGMA)과 혼합해서 피하에 이식하고, 종양이 약 190∼192㎣가 될때까지 성장시킨 담암 마우스를 제작했다. BT474는 세포막 표면에 CAPRIN-1 단백질이 발현하고 있고, 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체가 세포막 표면에 있는 CAPRIN-1의 일부에 반응하는 것이 확인된 암세포이다. 상기 담암 마우스의 미정맥에 8마리씩 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 항체를 각각 10mg/kg으로 1주일에 1회씩 총 4회 투여했다. 같은 마우스에게, 저용량(5mg/kg) 또는 고용량(15mg/kg)의 에토포시드를 4일마다 1회씩 총 4회 투여했다.

비교 대조군으로서, 담암 마우스에게 상기와 같은 항CAPRIN-1 항체를 동량으로 1주일에 1회씩 투여했다. 또한 비교 대조군으로서, 다른 담암 마우스 개체에 저용량(5mg/kg) 또는 고용량(15mg/kg)의 에토포시드를 마찬가지의 투여 간격으로 투여했다. 또한 무치료군의 담암 마우스를 음성 컨트롤로 했다. 투여 개시 후, 담암 마우스의 암의 크기를 경시적으로 노기스를 이용해서 계측하고, 종양 체적은 정법에 따라서, 계산식:(암의 장경의 길이)×(암의 단경의 길이)²×0.5로 개체마다 산출해서 투여군의 평균값을 계산했다.

평가 결과, 약제 투여 종료 약 2주일 후(담암 후 55일째)에 있어서, 음성 컨트롤의 종양 체적을 100%로 했을 때, 비교 대상군인 실시예 1에서 제작한 항CAPRIN-1 인간화 항체 #1 투여군의 종양 체적은 35%, 에토포시드 저용량 투여군에서는 92%, 에토포시드 고용량 투여군에서는 79%, 실시예 1에서 제작한 인간화 항체 #1 및 에토포시드 저용량이 병용 투여된 군의 종양 체적은 18%, 및 실시예 1에서 제작한 인간화 항체 #1 및 에토포시드 고용량이 병용 투여된 군의 종양 체적은 30%로, 어느 처치군에 있어서도 종양 체적은 투여 개시시보다 증대되어 있었다.

실시예 2에 나타내는 토포테칸과의 병용에 의한 항종양 효과의 평가 결과와 비교해서, CAPRIN-1에 대한 항체와 에토포시드를 조합해서 처치한 경우의 항종양 효과는 낮고, CAPRIN-1에 대한 항체와 토포이소머라아제 I 저해제인 토포테칸을 조합해서 처치한 경우, 현저히 강한 상승적인 항종양 효과를 갖는 것이 나타났다.

SEQUENCE LISTING <110> TORAY Industries, Inc. <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT AND/OR PREVENTION OF CANCER <130> 21B0436 <160> 309 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5562 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (190)..(2319) <400> 1 cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60 ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120 ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180 gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser 1 5 10 tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279 Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala 15 20 25 30 gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327 Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr 35 40 45 ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375 Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp 50 55 60 aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423 Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr 65 70 75 cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471 Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp 80 85 90 gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519 Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys 95 100 105 110 gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567 Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr 115 120 125 ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615 Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu 130 135 140 cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663 Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys 145 150 155 ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711 Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly 160 165 170 gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759 Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr 175 180 185 190 aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807 Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln 195 200 205 tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855 Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu 210 215 220 aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903 Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu 225 230 235 cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951 Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn 240 245 250 ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999 Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp 255 260 265 270 cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047 Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln 275 280 285 agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095 Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu 290 295 300 aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143 Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val 305 310 315 gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191 Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala 320 325 330 tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239 Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala 335 340 345 350 gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287 Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met 355 360 365 cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335 Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn 370 375 380 cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383 Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr 385 390 395 caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431 Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu 400 405 410 tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479 Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr 415 420 425 430 cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527 Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln 435 440 445 ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575 Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu 450 455 460 cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623 Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr 465 470 475 aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671 Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln 480 485 490 gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719 Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala 495 500 505 510 gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767 Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val 515 520 525 cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815 Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln 530 535 540 gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863 Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln 545 550 555 aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911 Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His 560 565 570 ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959 Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro 575 580 585 590 cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007 Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn 595 600 605 agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055 Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met 610 615 620 aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103 Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly 625 630 635 tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151 Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser 640 645 650 cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199 Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr 655 660 665 670 cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247 Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala 675 680 685 cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa 2295 Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln 690 695 700 atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt ttaatcgcca 2349 Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 705 aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct 2409 ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2469 tgtcagcttt ctattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca tgttctgtcc 2529 taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc ttaggagtaa 2589 aacaatatac tttacagggt gataataatc tccatagtta tttgaagtgg cttgaaaaag 2649 gcaagattga cttttatgac attggataaa atctacaaat cagccctcga gttattcaat 2709 gataactgac aaactaaatt atttccctag aaaggaagat gaaaggagtg gagtgtggtt 2769 tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cagttaaatt ggagcactga acgttcagat 2829 gcataccaaa ttatgcatgg gtcctaatca cacatataag gctggctacc agctttgaca 2889 cagcactgtt catctggcca aacaactgtg gttaaaaaca catgtaaaat gctttttaac 2949 agctgatact gtataagaca aagccaagat gcaaaattag gctttgattg gcactttttg 3009 aaaaatatgc aacaaatatg ggatgtaatc cggatggccg cttctgtact taatgtgaaa 3069 tatttagata cctttttgaa cacttaacag tttctttgag acaatgactt ttgtaaggat 3129 tggtactatc tatcattcct tatgacatgt acattgtctg tcactaatcc ttggattttg 3189 ctgtattgtc acctaaattg gtacaggtac tgatgaaaat ctctagtgga taatcataac 3249 actctcggtc acatgttttt ccttcagctt gaaagctttt ttttaaaagg aaaagatacc 3309 aaatgcctgc tgctaccacc cttttcaatt gctatctttt gaaaggcacc agtatgtgtt 3369 ttagattgat ttccctgttt cagggaaatc acggacagta gtttcagttc tgatggtata 3429 agcaaaacaa ataaaacgtt tataaaagtt gtatcttgaa acactggtgt tcaacagcta 3489 gcagcttatg tgattcaccc catgccacgt tagtgtcaca aattttatgg tttatctcca 3549 gcaacatttc tctagtactt gcacttatta tcttttgtct aatttaacct taactgaatt 3609 ctccgtttct cctggaggca tttatattca gtgataattc cttcccttag atgcataggg 3669 agagtctcta aatttgatgg aaatggacac ttgagtagtg acttagcctt atgtactctg 3729 ttggaatttg tgctagcagt ttgagcacta gttctgtgtg cctaggaagt taatgctgct 3789 tattgtctca ttctgacttc atggagaatt aatcccacct ttaagcaaag gctactaagt 3849 taatggtatt ttctgtgcag aaattaaatt ttattttcag catttagccc aggaattctt 3909 ccagtaggtg ctcagctatt taaaaacaaa actattctca aacattcatc attagacaac 3969 tggagttttt gctggttttg taacctacca aaatggatag gctgttgaac attccacatt 4029 caaaagtttt gtagggtggt gggaaatggg ggatcttcaa tgtttatttt aaaataaaat 4089 aaaataagtt cttgactttt ctcatgtgtg gttgtggtac atcatattgg aagggttaac 4149 ctgttacttt ggcaaatgag tatttttttg ctagcacctc cccttgcgtg ctttaaatga 4209 catctgcctg ggatgtacca caaccatatg ttacctgtat cttaggggaa tggataaaat 4269 atttgtggtt tactgggtaa tccctagatg atgtatgctt gcagtcctat ataaaactaa 4329 atttgctatc tgtgtagaaa ataatttcat gacatttaca atcaggactg aagtaagttc 4389 ttcacacagt gacctctgaa tcagtttcag agaagggatg ggggagaaaa tgccttctag 4449 gttttgaact tctatgcatt agtgcagatg ttgtgaatgt gtaaaggtgt tcatagtttg 4509 actgtttcta tgtatgtttt ttcaaagaat tgttcctttt tttgaactat aatttttctt 4569 tttttggtta ttttaccatc acagtttaaa tgtatatctt ttatgtctct actcagacca 4629 tatttttaaa ggggtgcctc attatggggc agagaacttt tcaataagtc tcattaagat 4689 ctgaatcttg gttctaagca ttctgtataa tatgtgattg cttgtcctag ctgcagaagg 4749 ccttttgttt ggtcaaatgc atattttagc agagtttcaa ggaaatgatt gtcacacatg 4809 tcactgtagc ctcttggtgt agcaagctca catacaaaat acttttgtat atgcataata 4869 taaatcatct catgtggata tgaaacttct tttttaaaac ttaaaaaggt agaatgttat 4929 tgattacctt gattagggca gttttatttc cagatcctaa taattcctaa aaaatatgga 4989 aaagtttttt ttcaatcatt gtaccttgat attaaaacaa atatccttta agtatttcta 5049 atcagttagc ttctacagtt cttttgtctc cttttatatg cagctcttac gtgggagact 5109 tttccactta aaggagacat agaatgtgtg cttattctca gaaggttcat taactgaggt 5169 gatgagttaa caactagttg agcagtcagc ttcctaagtg ttttaggaca tttgttcatt 5229 atattttccg tcatataact agaggaagtg gaatgcagat aagtgccgaa ttcaaaccct 5289 tcattttatg tttaagctcc tgaatctgca ttccacttgg gttgttttta agcattctaa 5349 attttagttg attataagtt agatttcaca gaatcagtat tgcccttgat cttgtccttt 5409 ttatggagtt aacggggagg aagacccctc aggaaaacga aagtaaattg ttaaggctca 5469 tcttcatacc tttttccatt ttgaatccta caaaaatact gcaaaagact agtgaatgtt 5529 taaaattaca ctagattaaa taatatgaaa gtc 5562 <210> 2 <211> 709 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala 35 40 45 Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys 50 55 60 Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu 65 70 75 80 Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val 85 90 95 Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu 100 105 110 Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys 115 120 125 Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys 130 135 140 Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly 145 150 155 160 Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro 165 170 175 Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu 180 185 190 Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu 195 200 205 His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro 210 215 220 Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val 225 230 235 240 Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser 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Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile 450 455 460 Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala 465 470 475 480 Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly 485 490 495 Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro 500 505 510 Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro 515 520 525 Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser 530 535 540 Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu 545 550 555 560 Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser 565 570 575 Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln 580 585 590 Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg 595 600 605 Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly 610 615 620 Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg 625 630 635 640 Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe 645 650 655 Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr 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375 Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp 50 55 60 aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423 Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr 65 70 75 cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471 Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp 80 85 90 gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519 Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys 95 100 105 110 gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567 Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr 115 120 125 ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615 Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu 130 135 140 cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663 Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys 145 150 155 ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711 Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly 160 165 170 gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759 Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr 175 180 185 190 aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807 Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln 195 200 205 tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855 Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu 210 215 220 aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903 Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu 225 230 235 cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951 Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn 240 245 250 ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999 Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp 255 260 265 270 cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047 Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln 275 280 285 agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095 Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu 290 295 300 aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143 Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val 305 310 315 gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191 Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala 320 325 330 tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239 Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala 335 340 345 350 gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287 Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met 355 360 365 cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335 Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn 370 375 380 cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383 Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr 385 390 395 caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431 Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu 400 405 410 tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479 Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr 415 420 425 430 cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527 Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln 435 440 445 ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575 Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu 450 455 460 cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623 Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr 465 470 475 aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671 Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln 480 485 490 gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719 Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala 495 500 505 510 gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767 Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val 515 520 525 cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815 Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln 530 535 540 gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863 Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln 545 550 555 aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911 Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His 560 565 570 ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959 Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro 575 580 585 590 cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007 Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr 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tttttgaatg atttaatttt ccctgttact atataaactg tcttgaaaac 2474 tagaacatat tctcttctca gaaaaagtgt ttttccaact gaaaattatt tttcaggtcc 2534 taaaacctgc taaatgtttt taggaagtac ttactgaaac atttttgtaa gacatttttg 2594 gaatgagatt gaacatttat ataaatttat tattcctctt tcattttttt gaaacatgcc 2654 tattatattt tagggccaga caccctttaa tggccggata agccatagtt aacatttaga 2714 gaaccattta gaagtgatag aactaatgga atttgcaatg ccttttggac ctctattagt 2774 gatataaata tcaagttatt tctgactttt aaacaaaact cccaaattcc taacttattg 2834 agctatactt aaaaaaaatt acaggtttag agagtttttt gtttttcttt tactgttgga 2894 aaactacttc ccattttggc aggaagttaa cctatttaac aattagagct agcatttcat 2954 gtagtctgaa attctaaatg gttctctgat ttgagggagg ttaaacatca aacaggtttc 3014 ctctattggc cataacatgt ataaaatgtg tgttaaggag gaattacaac gtactttgat 3074 ttgaatacta gtagaaactg gccaggaaaa aggtacattt ttctaaaaat taatggatca 3134 cttgggaatt actgacttga ctagaagtat caaaggatgt ttgcatgtga atgtgggtta 3194 tgttctttcc caccttgtag catattcgat gaaagttgag ttaactgata gctaaaaatc 3254 tgttttaaca gcatgtaaaa agttatttta tctgttaaaa gtcattatac agttttgaat 3314 gttatgtagt ttctttttaa cagtttaggt aataaggtct gttttcattc tggtgctttt 3374 attaattttg atagtatgat gttacttact actgaaatgt aagctagagt gtacactaga 3434 atgtaagctc catgagagca ggtaccttgt ctgtcttctc tgctgtatct attcccaacg 3494 cttgatgatg gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tatttgttga atgaatgaa 3553 <210> 4 <211> 694 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala 35 40 45 Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys 50 55 60 Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu 65 70 75 80 Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val 85 90 95 Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu 100 105 110 Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys 115 120 125 Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys 130 135 140 Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly 145 150 155 160 Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro 165 170 175 Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu 180 185 190 Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu 195 200 205 His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro 210 215 220 Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val 225 230 235 240 Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu 245 250 255 Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val 260 265 270 Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu 275 280 285 Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln 290 295 300 Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr 305 310 315 320 Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro 325 330 335 Ser Val 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Ala Arg Arg Glu Gln Leu 5 10 15 20 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 153 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 25 30 35 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 201 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 40 45 50 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 249 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 55 60 65 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 297 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 70 75 80 ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 345 Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp 85 90 95 100 ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 393 Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala 105 110 115 cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 441 Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser 120 125 130 act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 489 Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser 135 140 145 gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 537 Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala 150 155 160 gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 585 Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn 165 170 175 180 aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 633 Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln 185 190 195 gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 681 Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln 200 205 210 cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 729 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu 215 220 225 act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 777 Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln 230 235 240 gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 825 Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 245 250 255 260 atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 873 Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 265 270 275 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 921 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 280 285 290 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 969 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 295 300 305 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1017 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu 310 315 320 ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1065 Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu 325 330 335 340 caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1113 Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser 345 350 355 tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1161 Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser 360 365 370 cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1209 Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser 375 380 385 gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1257 Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe 390 395 400 aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1305 Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys 405 410 415 420 caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1353 Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln 425 430 435 cct cac caa gta gaa caa aca gag gga tgc cgc aaa tga acactcagca 1402 Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys 440 445 agtgaattaa tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta 1462 ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg 1522 taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg 1582 gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1605 <210> 6 <211> 448 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 6 Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr 20 25 30 Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val 35 40 45 Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu 50 55 60 Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu 65 70 75 80 Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile 85 90 95 His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr 100 105 110 Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn 115 120 125 Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu 130 135 140 Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu 145 150 155 160 Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr 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50 55 60 atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240 Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys 65 70 75 80 ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288 Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr 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Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 385 390 395 400 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 405 410 415 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 420 425 430 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu 435 440 445 ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392 Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu 450 455 460 caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440 Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser 465 470 475 480 tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488 Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser 485 490 495 cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536 Gln 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ggt tcc cgt 1872 Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg 610 615 620 ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920 Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe 625 630 635 640 aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968 Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn 645 650 655 agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016 Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly 660 665 670 tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064 Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln 675 680 685 agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112 Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro 690 695 700 aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154 Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 705 710 715 tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214 ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2274 gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag 2334 gaaactattt ttattctgca tgttcttcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2394 tcagattcct cacccttgct taggagtaaa acataataca ctttacaggg tgatatctcc 2454 atagttattt gaagtggctt ggaaaaagca agattaactt ctgacattgg ataaaaatca 2514 acaaatcagc cctagagtta ttcaaatggt aattgacaaa aactaaaata tttcccttcg 2574 agaaggagtg gaatgtggtt tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cggttaaatt 2634 ggagcactaa acgtttagat gcataccaaa ttatgcatgg gcccttaata taaaaggctg 2694 gctaccagct ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca 2754 catgtaaatt gctttttaac agctgatact ataataagac aaagccaaaa tgcaaaaatt 2814 gggctttgat tggcactttt tgaaaaatat gcaacaaata tgggatgtaa tctggatggc 2874 cgcttctgta cttaatgtga agtatttaga tacctttttg aacacttaac agtttcttct 2934 gacaatgact tttgtaagga ttggtactat ctatcattcc ttataatgta cattgtctgt 2994 cactaatcct cagatcttgc tgtattgtca cctaaattgg tacaggtact gatgaaaata 3054 tctaatggat aatcataaca ctcttggtca catgtttttc ctgcagcctg aaggttttta 3114 aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa 3174 gcaccagtat gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacaga cagtagtttc 3234 agttctgatg gtataagcaa aacaaataaa acatgtttat aaaagttgta tcttgaaaca 3294 ctggtgttca acagctagca gcttatgtgg ttcaccccat gcattgttag tgtttcagat 3354 tttatggtta tctccagcag ctgtttctgt agtacttgca tttatctttt gtctaaccct 3414 aatattctca cggaggcatt tatattcaaa gtggtgatcc cttcacttag acgcataggg 3474 agagtcacaa gtttgatgaa gaggacagtg tagtaattta tatgctgttg gaatttgtgc 3534 tagcagtttg agcactagtt ctgtgtgcct atgaacttaa tgctgcttgt catattccac 3594 tttgacttca tggagaatta atcccatcta ctcagcaaag gctatactaa tactaagtta 3654 atggtatttt ctgtgcagaa attgaatttt gttttattag catttagcta aggaattttt 3714 ccagtaggtg ctcagctact aaagaaaaac aaaaacaaga cacaaaacta ttctcaaaca 3774 ttcattgtta gacaactgga gtttttgctg gttttgtaac ctactaaaat ggataggctg 3834 ttgaacattc cacattcaaa agttttttgt agggtggtgg ggaagggggg gtgtcttcaa 3894 tgtttatttt aaaataaaat aagttcttga cttttctcat gtgtggttgt ggtacatcat 3954 attggaaggg ttatctgttt acttttgcaa atgagtattt ctcttgctag cacctcccgt 4014 tgtgcgcttt aaatgacatc tgcctgggat gtaccacaac catatgttag ctgtatttta 4074 tggggaatag ataaaatatt cgtggtttat tgggtaatcc ctagatgtgt atgcttacaa 4134 tcctatatat aaaactaaat 4154 <210> 8 <211> 717 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 8 Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln 35 40 45 His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln 50 55 60 Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys 65 70 75 80 Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 Gln Asp 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1056 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu 340 345 350 act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104 Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln 355 360 365 gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152 Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 370 375 380 atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200 Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 385 390 395 400 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 405 410 415 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 420 425 430 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu 435 440 445 ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392 Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu 450 455 460 caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440 Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser 465 470 475 480 tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488 Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser 485 490 495 cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536 Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser 500 505 510 gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584 Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe 515 520 525 aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632 Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys 530 535 540 caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680 Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln 545 550 555 560 cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728 Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr 565 570 575 gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776 Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr 580 585 590 ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824 Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser 595 600 605 agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872 Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg 610 615 620 ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920 Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe 625 630 635 640 aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968 Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn 645 650 655 agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016 Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly 660 665 670 tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064 Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln 675 680 685 agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga 2109 Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp 690 695 700 tcctagctcc taagtggagc ttctgttctg gccttggaag agctgttcca tagtctgcat 2169 gtaggttaca tgttaggaat acatttatca ttaccagact tgttgctagg gattaaatga 2229 aatgctctgt ttctaaaact tctcttgaac ccaaatttaa ttttttgaat gactttccct 2289 gttactatat aaattgtctt gaaaactaga acatttctcc tcctcagaaa aagtgttttt 2349 ccaactgcaa attatttttc aggtcctaaa acctgctaaa tgtttttagg aagtacttac 2409 tgaaacattt ttgtaagaca tttttggaat gagattgaac atttatataa atttattatt 2469 attcctcttt catttttgaa catgcatatt atattttagg gtcagaaatc ctttaatggc 2529 caaataagcc atagttacat ttagagaacc atttagaagt gatagaacta actgaaattt 2589 caatgccttt ggatcattaa tagcgatata aatttcaaat tgtttctgac ttttaaataa 2649 aacatccaaa atcctaacta acttcctgaa ctatatttaa aaattacagg tttaaggagt 2709 ttctggtttt ttttctctta ccataggaaa actgtttcct gtttggccag gaagtcaacc 2769 tgtgtaataa ttagaagtag catttcatat gatctgaagt tctaaatggt tctctgattt 2829 aagggaagtt aaattgaata ggtttcctct agttattggc cataacatgt ataaaatgta 2889 tattaaggag gaatacaaag tactttgatt tcaatgctag tagaaactgg ccagcaaaaa 2949 ggtgcatttt atttttaaat taatggatca cttgggaatt actgacttga agtatcaaag 3009 gatatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc tttctcacct tgtagcatat tctatgaaag 3069 ttgagttgac tggtagctaa aaatctgttt taacagcatg taaaaagtta ttttatctgt 3129 tacaagtcat tatacaattt tgaatgttat gtagtttctt tttaacagtt taggtaacaa 3189 ggtctgtttt tcattctggt gcttttatta attttgatag tatgatgtta cttactactg 3249 aaatgtaagc tagagtgtac actagaatgt aagctccatg agagcaggta ccttgtctgt 3309 cttcactgct gtatctattt ccaacgcctg atgacagtgc ctgacacata gtaggcactc 3369 aataaatact tgttgaatga atgaatgaat gagtactggt ggaatactcc attagctcta 3429 ctcttctttt agctagagaa catgagcaaa tttgcgcatg acaacttcca ggacaggtga 3489 acactgaaga attgacctct taaacctaat aatgtggtga caagctgccc acatgcttct 3549 tgacttcaga 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aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 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act cca aac 1968 Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn 645 650 655 agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016 Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly 660 665 670 tat cag cgg gga tgc cgc aaa tga acactcagca agtgaattaa tctgattcac 2070 Tyr Gln Arg Gly Cys Arg Lys 675 aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag 2130 agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc 2190 cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt 2250 ttattctgca tgttcttcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac tcagattcct 2310 cacccttgct taggagtaaa acataataca ctttacaggg tgatatctcc atagttattt 2370 gaagtggctt ggaaaaagca agattaactt ctgacattgg ataaaaatca acaaatcagc 2430 cctagagtta ttcaaatggt aattgacaaa aactaaaata tttcccttcg agaaggagtg 2490 gaatgtggtt tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cggttaaatt ggagcactaa 2550 acgtttagat gcataccaaa ttatgcatgg gcccttaata taaaaggctg gctaccagct 2610 ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca catgtaaatt 2670 gctttttaac agctgatact ataataagac aaagccaaaa tgcaaaaatt gggctttgat 2730 tggcactttt tgaaaaatat gcaacaaata tgggatgtaa tctggatggc cgcttctgta 2790 cttaatgtga agtatttaga tacctttttg aacacttaac agtttcttct gacaatgact 2850 tttgtaagga ttggtactat ctatcattcc ttataatgta cattgtctgt cactaatcct 2910 cagatcttgc tgtattgtca cctaaattgg tacaggtact gatgaaaata tctaatggat 2970 aatcataaca ctcttggtca catgtttttc ctgcagcctg aaggttttta aaagaaaaag 3030 atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3090 gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacaga cagtagtttc agttctgatg 3150 gtataagcaa aacaaataaa acatgtttat aaaagttgta tcttgaaaca ctggtgttca 3210 acagctagca gcttatgtgg ttcaccccat gcattgttag tgtttcagat tttatggtta 3270 tctccagcag ctgtttctgt agtacttgca tttatc 3306 <210> 12 <211> 679 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 12 Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala 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Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624 Leu Leu Asp Glu 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cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632 Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys 530 535 540 caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680 Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln 545 550 555 560 cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728 Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr 565 570 575 gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776 Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr 580 585 590 ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824 Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser 595 600 605 agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872 Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg 610 615 620 ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920 Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe 625 630 635 640 aga 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Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln 35 40 45 His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln 50 55 60 Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys 65 70 75 80 Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 195 200 205 Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp 210 215 220 Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys 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Glu Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr 270 275 280 gaa caa aat gag gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga caa ttt atg 975 Glu Gln Asn Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met 285 290 295 gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gat tgg 1023 Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp 300 305 310 aca gtt gaa aca gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag 1071 Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln 315 320 325 330 gct gca tct cct tca gta cca gaa ccc cac tct ttg acc cca gtg gct 1119 Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala 335 340 345 caa gcc gat ccc ctc gtg aga aga cag cga gta cag gac ctt atg gca 1167 Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala 350 355 360 caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt 1215 Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe 365 370 375 gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag ccg atg aat 1263 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agt gga atc aat gta 1599 Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val 495 500 505 aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gta ttc aat atg aat gcc 1647 Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala 510 515 520 cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag 1695 Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln 525 530 535 tac cag gcc agt tac aac cag agc ttt tcc agt cag cct cac caa gta 1743 Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val 540 545 550 gaa caa aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act 1791 Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr 555 560 565 570 tat cat ggt tct cag gac cag ccc cat caa gtg act ggt aac cac cag 1839 Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln 575 580 585 cag cct cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat 1887 Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr 590 595 600 tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggt tcc cgt ggt gct aga ggc 1935 Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly 605 610 615 ttg atg aat gga tac aga gga cct gct aat gga ttc aga gga gga tat 1983 Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr 620 625 630 gat ggt tac cgc cct tca ttc tct act aac act cca aac agt ggt tat 2031 Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr 635 640 645 650 aca caa tct caa ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc tat cag cgg 2079 Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg 655 660 665 gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca 2127 Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro 670 675 680 cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg 2175 Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly 685 690 695 atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt 2228 Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 700 705 ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2288 tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2348 ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca 2408 tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc 2468 ttaggagtaa aacataatat actttaatgg ggtgatatct ccatagttat ttgaagtggc 2528 ttggataaag caagactgac ttctgacatt ggataaaatc tacaaatcag ccctagagtc 2588 attcagtggt aactgacaaa actaaaatat ttcccttgaa aggaagatgg aaggagtgga 2648 gtgtggtttg gcagaacaac tgcatttcac agcttttcca cttaaattgg agcactgaac 2708 atttagatgc ataccgaatt atgcatgggc cctaatcaca cagacaaggc tggtgccagc 2768 cttaggcttg acacggcagt gttcaccctc tggccagacg actgtggttc aagacacatg 2828 taaattgctt tttaacagct gatactgtat aagacaaagc caaaatgcaa aattaggctt 2888 tgattggcac ttttcgaaaa atatgcaaca attaagggat ataatctgga tggccgcttc 2948 tgtacttaat gtgaaatatt tagatacctt tcaaacactt aacagtttct ttgacaatga 3008 gttttgtaag gattggtagt aaatatcatt ccttatgacg tacattgtct gtcactaatc 3068 cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa tctaatggat 3128 aatcataaca ctcttggtta catgtttttc ctgcagcctg aaagttttta taagaaaaag 3188 acatcaaatg cctgctgctg ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3248 gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacagt cagtagtttc acttctgatg 3308 gtataagcaa acaaataaaa catgtttata aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3368 aaaaaaaaaa aaaaaaaa 3386 <210> 16 <211> 708 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 16 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn Glu Ala Gly Ala Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg 50 55 60 Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met 65 70 75 80 Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys 85 90 95 Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg 100 105 110 Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr 115 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Ser Gly Glu Lys Glu 225 230 235 240 cag gtg gat gag tgg aca gtc gag acg gtc gag gtg gta aat tca ctc 768 Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu 245 250 255 cag cag caa cct cag gct gca tct cct tca gta ccg gag ccc cac tct 816 Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser 260 265 270 ttg act cca gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta 864 Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val 275 280 285 cag gac ctt atg gcg caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat 912 Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp 290 295 300 tca atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 960 Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser 305 310 315 320 gca cag cct atg aat cca gca cag aat atg gac atg ccc cag ctg gtt 1008 Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val 325 330 335 tgc cct cca gtt cat gct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt 1056 Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val 340 345 350 cct gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt 1104 Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser 355 360 365 gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca 1152 Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr 370 375 380 gag caa cga ccg caa aag gaa ccg act gac cag atc cag gca aca atc 1200 Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile 385 390 395 400 tct tta aat aca gac cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct 1248 Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala 405 410 415 tct cag cct cag gtg ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cac agc 1296 Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser 420 425 430 agt ggg atc aat gta aat gca gcg cca ttc cag tcc atg caa acg gtg 1344 Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val 435 440 445 ttc aac atg aat gcc ccg gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta 1392 Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu 450 455 460 aaa cag caa aat cag tac cag gcc agc tat aac cag agc ttt tcc agt 1440 Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser 465 470 475 480 ccg cct cac caa gta gag cag aca gag ctt ccg caa gag cag ctt cag 1488 Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln 485 490 495 acg gtg gtt ggt act tac cat gct tcc caa gac cag ccc cat caa gtg 1536 Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val 500 505 510 acc ggt aac cac cag cag cct ccc cag cag aac act ggg ttt cca cgt 1584 Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg 515 520 525 agc agt cag ccc tat tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc 1632 Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser 530 535 540 cgt ggt gct aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga 1680 Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly 545 550 555 560 ttc aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tcg ttc tct aac act cca 1728 Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro 565 570 575 aac agc ggt tac aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct 1776 Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser 580 585 590 ggc tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg 1824 Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly 595 600 605 cag agt gga ccc cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 1872 Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg 610 615 620 ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 1917 Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 625 630 635 tctgattcac aggattatct ttaatcgcca aaacacactg gccagtgtac cataatatgt 1977 taccagaaga gttattatct atttgttctc cctttcagga aacttattgt aaagggactg 2037 ttttcatccc ataaagacag gactacagtt gtcagcttta tattacctgg atatggaagg 2097 aaactatttt tactctgcat gttctgtcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2157 tcagattcct ttcccttgct taggagtaaa acataatata ctttatgggg tgataatatc 2217 tccatagtta tttgaagtgg cttggaaaaa gcaagattga cttttgacat tggataaaat 2277 ctacaaatca gccctagagt ttcatggtca ttcacaaaac taaaatattt cccttgaaag 2337 gaagatggaa ggactggagt gtggtttggc agaacaactg catttcacag cttttcctat 2397 taaattggag cactgaatgt taaatgcata ccaaattatg catgggccct taatcacaca 2457 tacatggcta ccagctttga cacagcacta ttcatcctct ggccaaacga ctgtggttaa 2517 aaacacgtgt aaattgcttt ttaacagctg atactgtaaa agacaaagct aaaatgcaaa 2577 attaggcttt cattggcact tttcgaaaaa tatgcaacaa atttgggatg taatctggat 2637 ggccacttct gtacttaatg tgaagtattt agataccttt ttgaacactt aacagtttct 2697 tcgacaatga cttttgtaag gattggtagt atatatcatt ccttatgaca tacattgtct 2757 gttgctaatc cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa 2817 tctctcatgg ataaacctaa cactcttcgt cacatgtttt tcctgcagcc tgaaggtttt 2877 taaaaggaaa agatatcaaa tgcctgctgc taccaccctt ttaaattgct atcttttgaa 2937 aagcaccagt atgtgttttt agattgattt ccctatttta gggaaatgac agtcagtagt 2997 ttcagttctg atggtataag caaagcaaat aaaacgtgtt tataaaagtt gtatcttgaa 3057 acactggtgt tcaacagcta gcagcttctg tggttcaccc cctgccttgt tagtgttacc 3117 catttatggt tatctccagc agcaatttct cta 3150 <210> 18 <211> 638 <212> PRT <213> Equus caballus <400> 18 Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu 1 5 10 15 Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val 20 25 30 Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala 35 40 45 Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu 50 55 60 Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu 65 70 75 80 Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr 85 90 95 Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu 100 105 110 Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp 115 120 125 Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu 130 135 140 Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr 145 150 155 160 Lys Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser 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caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706 Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu 165 170 175 tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754 Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp 180 185 190 cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802 Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala 195 200 205 tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850 Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys 210 215 220 gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898 Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln 225 230 235 240 tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946 Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu 245 250 255 gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994 Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu 260 265 270 gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042 Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu 275 280 285 tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090 Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser 290 295 300 agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138 Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu 305 310 315 320 gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186 Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val 325 330 335 cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234 Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val 340 345 350 aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282 Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr 355 360 365 aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330 Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp 370 375 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Ala Gly Thr Ser 485 490 495 aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714 Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln 500 505 510 tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762 Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn 515 520 525 gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810 Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn 530 535 540 cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858 Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln 545 550 555 560 caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906 Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp 565 570 575 cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954 Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn 580 585 590 act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002 Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val 595 600 605 tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050 Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg 610 615 620 ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098 Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser 625 630 635 640 ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146 Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala 645 650 655 ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194 Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe 660 665 670 aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt 2242 Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg 675 680 685 gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag 2290 Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln 690 695 700 caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact 2342 Gln Val Asn 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gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419 Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala 415 420 425 aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467 Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser 430 435 440 cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515 Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys 445 450 455 gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563 Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln 460 465 470 475 act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611 Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe 480 485 490 cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659 Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn 495 500 505 gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707 Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro 510 515 520 gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755 Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr 525 530 535 cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803 Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu 540 545 550 555 caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851 Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr 560 565 570 cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899 His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln 575 580 585 ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947 Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr 590 595 600 aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995 Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu 605 610 615 atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043 Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp 620 625 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agc gga agc ggc 171 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly 1 5 10 agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219 Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu 15 20 25 gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267 Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly 30 35 40 acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315 Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile 45 50 55 gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363 Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp 60 65 70 75 tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411 Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu 80 85 90 gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459 Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala 95 100 105 aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507 Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys 110 115 120 aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555 Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala 125 130 135 gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603 Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp 140 145 150 155 aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651 Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser 160 165 170 gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699 Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe 175 180 185 tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747 Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu 190 195 200 cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795 Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys 205 210 215 gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843 Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val 220 225 230 235 gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891 Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln 240 245 250 aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939 Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu 255 260 265 gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987 Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu 270 275 280 caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035 Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala 285 290 295 gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083 Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr 300 305 310 315 gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131 Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala 320 325 330 gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179 Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln 335 340 345 tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227 Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln 350 355 360 atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag acg ctt gat cct gcc att gta 1275 Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val 365 370 375 tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat atg cct cag ctg 1323 Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu 380 385 390 395 gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa 1371 Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln 400 405 410 gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca 1419 Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr 415 420 425 agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct 1467 Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala 430 435 440 acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag att cag gca aca 1515 Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr 445 450 455 ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct 1563 Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala 460 465 470 475 gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac 1611 Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His 480 485 490 agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg 1659 Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr 495 500 505 gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg 1707 Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr 510 515 520 tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc 1755 Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser 525 530 535 agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg 1803 Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu 540 545 550 555 caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac cag cct cat caa 1851 Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln 560 565 570 gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca 1899 Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro 575 580 585 cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg 1947 Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly 590 595 600 tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat 1995 Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn 605 610 615 gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act 2043 Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr 620 625 630 635 cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac 2091 Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr 640 645 650 tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct 2139 Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser 655 660 665 ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca 2187 Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro 670 675 680 aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2235 Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 685 690 695 tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2295 ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2355 gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt acattacctg gatatggaag 2415 gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacacaata 2475 caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat tatatactta tggggtgata 2535 atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg caagattgaa tttttgacct 2595 tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt aattgacaaa gttaaagcat 2655 tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta gcaaaactgc atttcatagc 2715 tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac caaattatgc atgggtcctt 2775 actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca ctcactagtc ttctggccaa 2835 acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag tggatactgt gtaagacaaa 2895 gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa atatgcatca aatatggggg 2955 ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat ttagatacct ttggaacact 3015 taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc ctgtttgtca ttcctcacca 3075 taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat tgttactcaa attggtaata 3135 ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca cttttggtca catgttttct 3195 cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt 3255 aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg 3315 aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa taaaaacatg tttctaaaag 3375 ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa agtaattcaa cccatgcatt 3435 gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc tgaagtattt tcatttatct 3495 tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc aaggagacac ttatgttcaa 3555 agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag 3615 cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag 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Glu Gly Tyr Thr 420 425 430 Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro 435 440 445 Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr 450 455 460 Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln 465 470 475 480 Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn 485 490 495 Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn 500 505 510 Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser 515 520 525 Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln 530 535 540 Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly 545 550 555 560 Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His 565 570 575 Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro 580 585 590 Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg 595 600 605 Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly 610 615 620 Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn 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Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg 50 55 60 aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418 Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met 65 70 75 80 aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466 Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys 85 90 95 tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514 Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg 100 105 110 agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562 Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr 115 120 125 gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610 Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu 130 135 140 aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658 Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp 145 150 155 160 gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706 Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu 165 170 175 tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754 Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp 180 185 190 cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802 Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala 195 200 205 tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850 Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys 210 215 220 gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898 Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln 225 230 235 240 tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946 Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu 245 250 255 gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994 Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu 260 265 270 gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042 Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu 275 280 285 tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090 Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser 290 295 300 agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138 Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu 305 310 315 320 gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186 Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val 325 330 335 cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234 Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val 340 345 350 aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282 Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr 355 360 365 aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330 Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp 370 375 380 cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378 Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp 385 390 395 400 atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426 Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala 405 410 415 caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474 Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu 420 425 430 gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522 Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln 435 440 445 cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570 Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln 450 455 460 att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618 Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser 465 470 475 480 tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666 Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser 485 490 495 aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714 Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln 500 505 510 tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762 Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn 515 520 525 gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810 Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn 530 535 540 cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858 Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln 545 550 555 560 caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906 Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp 565 570 575 cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954 Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn 580 585 590 act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002 Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val 595 600 605 tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050 Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg 610 615 620 ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098 Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser 625 630 635 640 ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146 Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala 645 650 655 ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194 Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe 660 665 670 aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat 2242 Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn 675 680 685 ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc ttctgttctg gccttggaag 2297 Ile Leu Trp Trp 690 aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata catttatctt ttccagactt 2357 gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt catcttgaat ccaaatttta 2417 atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag aacattttct ctgcctcaga 2477 aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta aaacctgcta aatgttttta 2537 ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa cgagcttgaa catttatata 2597 aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat atttaggctg agaagccctt 2657 caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat ttagaattga cataactaat 2717 ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa ataccaacat atttctgatg 2777 tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat taaaatttag aatgacaagc 2837 ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa aataatttct tacatgggca 2897 gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg taatctgatg ttctaaatgg 2957 ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca gtttttggct ggccatgaca 3017 tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt aatttgaatg ctagtggcaa 3077 ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg gtcatctggg aaaaatactg 3137 aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc ttctatccca ccttgtagca 3197 tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct gtttcaacag catgtaaaaa 3257 gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg ttctgtagtt tctttttaac 3317 agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt attaattttg atagtatgat 3377 gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga atgtgagctc catgagagca 3437 ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg cctcatgaca gtgcctggca 3497 catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa aaaaaaaaaa a 3548 <210> 26 <211> 692 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 26 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg 50 55 60 Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met 65 70 75 80 Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys 85 90 95 Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg 100 105 110 Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr 115 120 125 Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu 130 135 140 Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp 145 150 155 160 Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu 165 170 175 Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp 180 185 190 Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala 195 200 205 Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys 210 215 220 Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln 225 230 235 240 Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu 245 250 255 Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu 260 265 270 Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu 275 280 285 Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser 290 295 300 Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu 305 310 315 320 Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val 325 330 335 Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val 340 345 350 Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr 355 360 365 Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp 370 375 380 Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp 385 390 395 400 Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala 405 410 415 Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu 420 425 430 Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln 435 440 445 Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln 450 455 460 Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser 465 470 475 480 Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser 485 490 495 Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln 500 505 510 Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn 515 520 525 Glu Pro Glu 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tttcctctcc 120 tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly 1 5 10 agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219 Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu 15 20 25 gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267 Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly 30 35 40 acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315 Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile 45 50 55 gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363 Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp 60 65 70 75 tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411 Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu 80 85 90 gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459 Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala 95 100 105 aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507 Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys 110 115 120 aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555 Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala 125 130 135 gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603 Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp 140 145 150 155 aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651 Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser 160 165 170 gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699 Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe 175 180 185 tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747 Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu 190 195 200 cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795 Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys 205 210 215 gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843 Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val 220 225 230 235 gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891 Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln 240 245 250 aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939 Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu 255 260 265 gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987 Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu 270 275 280 caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035 Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala 285 290 295 gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083 Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr 300 305 310 315 gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131 Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln 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Glu Gly Tyr Thr Ala Ser 430 435 440 cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515 Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys 445 450 455 gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563 Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln 460 465 470 475 act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611 Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe 480 485 490 cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659 Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn 495 500 505 gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707 Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro 510 515 520 gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755 Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr 525 530 535 cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803 Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu 540 545 550 555 caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851 Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr 560 565 570 cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899 His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln 575 580 585 ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947 Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr 590 595 600 aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995 Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu 605 610 615 atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043 Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp 620 625 630 635 ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag 2091 Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln 640 645 650 tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga 2139 Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly 655 660 665 tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga 2187 Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly 670 675 680 gcc cca cga ggt aat ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc 2237 Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp 685 690 ttctgttctg gccttggaag aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata 2297 catttatctt ttccagactt gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt 2357 catcttgaat ccaaatttta atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag 2417 aacattttct ctgcctcaga aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta 2477 aaacctgcta aatgttttta ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa 2537 cgagcttgaa catttatata aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat 2597 atttaggctg agaagccctt caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat 2657 ttagaattga cataactaat ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa 2717 ataccaacat atttctgatg tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat 2777 taaaatttag aatgacaagc ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa 2837 aataatttct tacatgggca gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg 2897 taatctgatg ttctaaatgg ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca 2957 gtttttggct ggccatgaca tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt 3017 aatttgaatg ctagtggcaa ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg 3077 gtcatctggg aaaaatactg aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc 3137 ttctatccca ccttgtagca tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct 3197 gtttcaacag catgtaaaaa gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg 3257 ttctgtagtt tctttttaac agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt 3317 attaattttg atagtatgat gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga 3377 atgtgagctc catgagagca ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg 3437 cctcatgaca gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa 3497 aaaaaaaaaa a 3508 <210> 28 <211> 692 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 28 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg 50 55 60 Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met 65 70 75 80 Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys 85 90 95 Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg 100 105 110 Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr 115 120 125 Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu 130 135 140 Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp 145 150 155 160 Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu 165 170 175 Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp 180 185 190 Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala 195 200 205 Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys 210 215 220 Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln 225 230 235 240 Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu 245 250 255 Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu 260 265 270 Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu 275 280 285 Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser 290 295 300 Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu 305 310 315 320 Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val 325 330 335 Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val 340 345 350 Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr 355 360 365 Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp 370 375 380 Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp 385 390 395 400 Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala 405 410 415 Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu 420 425 430 Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln 435 440 445 Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln 450 455 460 Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser 465 470 475 480 Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser 485 490 495 Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln 500 505 510 Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn 515 520 525 Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn 530 535 540 Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln 545 550 555 560 Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp 565 570 575 Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn 580 585 590 Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val 595 600 605 Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg 610 615 620 Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser 625 630 635 640 Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala 645 650 655 Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe 660 665 670 Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn 675 680 685 Ile Leu Trp Trp 690 <210> 29 <211> 2109 <212> DNA <213> Gallus gallus <220> <221> CDS <222> (1)..(2109) <400> 29 atg ccc tcg gct acc aac ggc acc atg gcg agc agc agc ggg aag gcg 48 Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala 1 5 10 15 ggc ccg ggc ggc aac gag cag gcc ccg gcg gcg gca gcg gcg gcc ccg 96 Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro 20 25 30 cag gcg tcg ggc ggc agc atc acc tcg gtt cag acc gag gcc atg aag 144 Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys 35 40 45 cag atc ttg gga gtg atc gac aaa aag ctc cgc aac ctc gag aag aaa 192 Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys 50 55 60 aag agc aaa ctt gac gat tac cag gaa cga atg aac aag ggg gaa cgt 240 Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg 65 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Asp Met 180 185 190 aac atg agg ttg aat gag cag tat gag caa gca tct gtt cac ctg tgg 624 Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp 195 200 205 gac tta ctg gaa ggg aag gaa aaa ccc gtt tgt gga aca acc tat aaa 672 Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys 210 215 220 gcc ctg aag gag gtt gtt gaa cgt att ctt caa act agt tac ttt gat 720 Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp 225 230 235 240 agc acc cat aac cat cag aac ggg tta tgt gag gaa gaa gag gca gca 768 Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala 245 250 255 ccc aca cct gca gta gaa gac act gta gca gaa gct gag cct gat cca 816 Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro 260 265 270 gca gaa gaa ttt act gaa cct act gaa gtt gaa tcg act gag tat gta 864 Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val 275 280 285 aac aga caa ttc atg gca gag act cag ttc agc agt agt gag aag gaa 912 Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu 290 295 300 cag gta gat gag tgg aca gtt gaa acg gtt gag gtt gta aat tca ctg 960 Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu 305 310 315 320 cag caa caa aca caa gct aca tct cct cca gtt cct gaa cct cat aca 1008 Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr 325 330 335 ctc act act gtg gct caa gca gat cct ctt gtt aga aga cag aga gta 1056 Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val 340 345 350 cag gac ctt atg gcc cag atg cag ggt cca tat aac ttc atg cag gac 1104 Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp 355 360 365 tct atg ctg gag ttt gag aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 1152 Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser 370 375 380 gca cag ccc atg aat cca gca cag aat ttg gac atg ccg caa atg gtc 1200 Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val 385 390 395 400 tgc cct cca gtt cat act gag tca aga ctt gcc cag cct aat caa gtt 1248 Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val 405 410 415 cct gtg caa cca gaa gct acg cag gtt ccc ttg gtt tca tct aca agt 1296 Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser 420 425 430 gag gga tat aca gcc tcc cag ccc atg tat cag cct tct cat acc aca 1344 Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr 435 440 445 gag caa cgg cca cag aag gaa tcc att gac cag att cag gct tca atg 1392 Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met 450 455 460 tca ctg aat gca gac cag acc ccg tca tca tca tca ctt ccc act gca 1440 Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala 465 470 475 480 tcc cag ccg caa gtt ttc caa gct gga tct agc aaa cct ttg cat agc 1488 Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser 485 490 495 agc gga atc aat gtt aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa aca gta 1536 Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val 500 505 510 ttc aac atg aat gca cct gtt cct cct gtt aat gag cca gaa gcc ctt 1584 Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu 515 520 525 aag caa caa aat cag tac cag gcc agt tac aac cag agt ttc tcc aat 1632 Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn 530 535 540 cag cca cac caa gta gaa caa tca gat ctt cag caa gaa cag ctc cag 1680 Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln 545 550 555 560 aca gtg gtt ggt act tac cat ggt tct ccg gac cag acc cat caa gtg 1728 Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val 565 570 575 gca gga aac cac cag caa cct ccc cag cag aat act gga ttt cca cgc 1776 Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg 580 585 590 aac agt cag cct tat tac aac agt cgg gga gtg tct cgt ggt gga tca 1824 Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser 595 600 605 cgt ggg act cgt gga ttg atg aat ggt tac agg gga cct gca aat gga 1872 Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly 610 615 620 ttt aga gga gga tat gat ggc tac cgt cct tca ttt tcc aac act ccg 1920 Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro 625 630 635 640 aac agt ggt tac acg cag ccc caa ttt aat gct cct cga gat tat tca 1968 Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser 645 650 655 aac tac cag cgg gat gga tat cag cag aac ttc aaa cgt ggt tct gga 2016 Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly 660 665 670 caa agt ggg cct cgg gga gct cct cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 2064 Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg 675 680 685 cca aac aga ggg atg cct caa atg aac gct cag caa gtg aat taa 2109 Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn 690 695 700 <210> 30 <211> 702 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 30 Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala 1 5 10 15 Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro 20 25 30 Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys 35 40 45 Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu 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musculus <400> 76 Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys 1 5 10 15 Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln 20 25 30 Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn 35 40 45 Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr 50 55 60 Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr 65 70 75 80 Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Asp Asp Gly 85 90 95 Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 77 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 77 Leu Leu Leu Trp Leu Thr Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln 1 5 10 15 Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr 20 25 30 Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln 35 40 45 Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu 50 55 60 Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln 65 70 75 80 Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Arg Leu 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10 15 Gly <210> 196 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 196 Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 197 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 197 Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 198 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 198 Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp 1 5 <210> 199 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 199 Gln His Phe Trp Ser Thr Leu Thr 1 5 <210> 200 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 200 Gly Tyr Thr Met Asn 1 5 <210> 201 <211> 16 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 201 Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys 1 5 10 15 <210> 202 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 202 Trp Gly Val Trp Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 203 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 203 Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 204 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 204 Leu Ala Ser Asn Arg Asp Thr 1 5 <210> 205 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 205 Leu Gln His Cys Asn Tyr Pro Asn Glu 1 5 <210> 206 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 206 Ser Tyr Trp Met Gln 1 5 <210> 207 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 207 Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 208 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 208 Ala Arg Gly Glu Tyr Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 209 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 209 Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 210 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 210 Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp 1 5 <210> 211 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 211 Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 212 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 212 Asp Thr Tyr Met His 1 5 <210> 213 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 213 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 214 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 214 Ala Arg Pro Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Tyr 1 5 10 <210> 215 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 215 Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His 1 5 10 <210> 216 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 216 Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 217 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 217 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Gly Arg 1 5 <210> 218 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 218 Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 219 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 219 Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 220 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 220 Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210> 221 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 221 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu His 1 5 10 <210> 222 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 222 Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser 1 5 <210> 223 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 223 Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 224 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 224 Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 225 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 225 Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 226 <211> 12 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 226 Ala Arg Ala Pro Leu Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 227 Asn Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 228 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 228 Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 229 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 229 Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg 1 5 <210> 230 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 230 Ser Tyr Trp Met His 1 5 <210> 231 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 231 Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 232 <211> 12 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 232 Ala Arg Gly Leu Arg His Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 233 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 233 Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 234 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 234 Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 235 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 235 Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser 1 5 <210> 236 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 236 Ser Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 237 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 237 Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 238 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 238 Leu Ala Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 1 5 10 <210> 239 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 239 Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Thr Ser Ile Asn Leu Asn 1 5 10 15 <210> 240 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 240 Gly Ala Ser Ser Leu Glu Asp 1 5 <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 241 Leu Gln His Ser Tyr Leu Pro Pro Leu Thr Phe 1 5 10 <210> 242 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 242 Thr Tyr Asp Leu His 1 5 <210> 243 <211> 16 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 243 Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser 1 5 10 15 <210> 244 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 244 Asn Tyr Gly Tyr Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp 1 5 10 <210> 245 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 245 Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn 1 5 10 15 <210> 246 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 246 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 247 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 247 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr 1 5 <210> 248 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 248 Ala Tyr Ser Met His 1 5 <210> 249 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 249 Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 250 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 250 Arg Ile Tyr Tyr Phe Gly Arg Gly Gly Phe Asp 1 5 10 <210> 251 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 251 Ser Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn 1 5 10 15 <210> 252 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 252 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 253 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 253 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 254 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 254 Asn Ser Trp Phe Asn 1 5 <210> 255 <211> 19 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 255 Glu Ile Arg Leu Thr Ser Asp Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 256 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 256 Pro Glu Thr Ala Arg Ala Thr Phe Ala Tyr Trp 1 5 10 <210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 257 Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn 1 5 10 15 <210> 258 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 258 Lys Val Phe Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 259 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 259 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Arg Thr 1 5 <210> 260 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 260 Ala Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 261 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 261 Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 262 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 262 Arg Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 263 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 263 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 264 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 264 Val Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 265 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 265 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 266 <211> 4 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 266 Asp Ile Tyr Met 1 <210> 267 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 267 Lys Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 268 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 268 Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 1 5 10 <210> 269 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 269 Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr 1 5 10 15 <210> 270 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 270 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 271 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 271 Arg Gln Ser Tyr Asn Leu Val Thr Phe 1 5 <210> 272 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 272 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 273 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 273 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 274 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 274 Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Tyr Phe 1 5 10 <210> 275 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 275 Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu 1 5 10 15 <210> 276 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 276 Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 277 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 277 Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 278 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 278 Gly Tyr Phe Met Asn 1 5 <210> 279 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 279 Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 280 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 280 Arg Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 281 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 281 Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu 1 5 10 15 <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 282 Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 283 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 283 Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 284 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 284 Glu Tyr Ile Ile His 1 5 <210> 285 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 285 Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 286 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 286 His Glu Val Tyr Tyr Asp Tyr Asp Lys Ser Met 1 5 10 <210> 287 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 287 Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 1 5 10 15 <210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 288 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 289 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 289 Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 290 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 290 Asn Tyr Leu Ile Glu 1 5 <210> 291 <211> 19 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 291 Val Ile Asn Pro Lys Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg 1 5 10 15 Gly Lys Ala <210> 292 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 292 Thr Gly Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 1 5 10 <210> 293 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 293 Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly 1 5 10 <210> 294 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 294 Tyr Thr Ser Ser Leu Arg Ser 1 5 <210> 295 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 295 Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg Thr 1 5 <210> 296 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296 Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp 1 5 10 <210> 297 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 297 Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu 1 5 10 15 <210> 298 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 298 Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His 1 5 10 15 <210> 299 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 299 Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro 1 5 10 15 <210> 300 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 300 Thr Asn Ala Met Asn 1 5 <210> 301 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 301 Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val <210> 302 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 302 Asp Trp Asp Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp 1 5 10 <210> 303 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 303 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 1 5 10 15 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Asn Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 20 25 30 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser 35 40 45 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 50 55 60 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Trp Asp 85 90 95 Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Ala Lys His His Leu Thr Leu Phe 100 105 110 <210> 304 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 304 Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln 1 5 10 15 <210> 305 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 305 Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 306 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 306 Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser 1 5 <210> 307 <211> 104 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 307 Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr 1 5 10 15 Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr 20 25 30 Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg 85 90 95 Ser Glu Gly Gly Pro Ser Trp Lys 100 <210> 308 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 308 Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln 1 5 10 <210> 309 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 309 Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser 1 5 10

Claims

CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 토포이소머라아제 I 저해제를, 함께 또는 각각 조합해서 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품.
제 1 항에 있어서,
상기 토포이소머라아제 I 저해제가 토포테칸 또는 이리노테칸인 의약품.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항체 또는 프래그먼트가, 서열 번호 2∼30 중 짝수의 서열 번호 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열 또는, 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트인 의약품.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가, 암세포 표면 상에 존재하는 CAPRIN-1 단백질의 세포외 영역과 면역학적 반응성을 갖는 의약품.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가, 서열 번호 31∼35, 296∼299, 308, 309 중 어느 하나로 나타내어지는 아미노산 서열, 혹은 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CAPRIN-1 단백질의 부분 폴리펩티드와 면역학적 반응성을 갖는 의약품.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체인 의약품.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (A)∼(M) 중 어느 하나인 의약품.
(A) 서열 번호 36, 37 및 38의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 40, 41 및 42의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트
(B) 서열 번호 44, 45 및 46의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 48, 49 및 50의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트
(C) 서열 번호 52, 53 및 54의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 56, 57 및 58의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트
(D) 서열 번호 60, 61 및 62의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 64, 65 및 66의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 프래그먼트
(E) 서열 번호 170, 171 및 172의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 173, 174 및 175의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(F) 서열 번호 176, 177 및 178의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 179, 180 및 181의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(G) 서열 번호 182, 183 및 184의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 185, 186 및 187의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(H) 서열 번호 188, 189 및 190의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 191, 192 및 193의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(I) 서열 번호 146, 147 및 148의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 149, 150 및 151의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(J) 서열 번호 272, 273 및 274의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 275, 276 및 277의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(K) 서열 번호 290, 291 및 292의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 293, 294 및 295의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(L) 서열 번호 301, 302 및 303의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 305, 306 및 307의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
(M) 서열 번호 134, 135 및 136의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열 번호 137, 138 및 139의 상보성 결정 영역(각각 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 또한 CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 그 프래그먼트가 이하의 (a)∼(al) 중 어느 하나인 의약품.
(a) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(b) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(c) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(d) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(e) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(f) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(g) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(h) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(i) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(j) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(k) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(l) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(m) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(n) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(o) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(p) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(q) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(r) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(s) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(t) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(u) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(v) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(w) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(x) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(y) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(z) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(aa) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ab) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ac) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ad) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ae) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(af) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ag) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ah) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ai) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(aj) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 130의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 131의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(ak) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
(al) 중쇄 가변 영역이 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 경쇄 가변 영역이 서열 번호 304의 아미노산 서열을 포함해서 이루어지는 항체 또는 그 프래그먼트
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체 또는 단쇄 항체인 의약품.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 CAPRIN-1 단백질을 세포막 표면에 발현하는 암인 의약품.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 난소암, 담관암, 유방암, 신장암, 췌장암, 대장암, 멜라노마, 폐암, 신세포암, 호지킨 림프종, 두경부암, 위암, 중피암, 결장·직장암, 식도암, 위식도 접합부암, 간세포암, 교아종, 요로 상피암, 방광암, 자궁암, 중추 신경계 원발 림프종, 정소 원발 림프종, 담도암, 뇌종양, 전립선암, 백혈병, 림프종, 간장암, 육종, 섬유 육종, 비만 세포종, 부신피질암, 유잉 종양, 다발성 골수종, 고환암, 갑상선암, 기저 세포암, 파제트병 또는 피부암인 의약품.
토포이소머라아제 I 저해제를 유효 성분으로 하는, CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효 성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.
CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트를 유효 성분으로 하는, 토포이소머라아제 I 저해제를 유효 성분으로 하는 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물의 약효 증강제.
CAPRIN-1 단백질과 면역학적 반응성을 갖는 항체 또는 그 프래그먼트와, 토포이소머라아제 I 저해제를, 함께 또는 각각 피험자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.