JP6187256B2 - 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明に係るCAPRIN−1に対する抗体を取得するための感作抗原として使用されるタンパク質又はその断片は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、マウス、ラット、ニワトリ等、その由来となる動物種に制限されない。しかし細胞融合に使用する親細胞との適合性を考慮して選択することが好ましく、一般的には、哺乳動物由来のタンパク質が好ましく、特にヒト由来のタンパク質が好ましい。例えば、CAPRIN−1がヒトCAPRIN−1の場合、ヒトCAPRIN−1タンパク質やその部分ペプチド、ヒトCAPRIN−1を発現する細胞等を用いることができる。
抗体(免疫グロブリン)は通常少なくとも2本の重鎖及び2本の軽鎖を含むヘテロ多量体糖タンパク質である。IgMは別として、免疫グロブリンは、2本の同一の軽(L)鎖及び2本の同一の重(H)鎖で構成される約150kDaのヘテロ四量体糖タンパク質である。典型的には、それぞれの軽鎖は1つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結されているが、種々の免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間でジスルフィド結合の数は変動する。それぞれの重鎖及び軽鎖は鎖内ジスルフィド結合も有する。それぞれの重鎖は一方の端に可変ドメイン(VH領域)を有し、それにいくつかの定常領域が続く。それぞれ軽鎖は可変ドメイン(VL領域)を有し、その反対の端に1つの定常領域を有する。軽鎖の定常領域は重鎖の最初の定常領域と整列しており、かつ軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。抗体の可変ドメインは特定の領域が相補性決定領域(CDR)と呼ばれる特定の可変性を示して抗体に結合特異性を付与する。可変領域において相対的に保存されている部分はフレームワーク領域(FR)と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ3つのCDRにより連結された4つのFRを含む。3つのCDRは重鎖ではそのN末から順にCDRH1,CDRH2,CDRH3、同様に軽鎖ではCDRL1,CDRL2,CDRL3と呼ばれている。抗体の抗原への結合特異性には、CDRH3が最も重要である。また、各鎖のCDRはFR領域によって近接した状態で一緒に保持され、他方の鎖由来のCDRと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常領域は抗体が抗原に結合することに直接寄与しないが、種々のエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞性細胞障害活性(ADCC)への関与、Fcγ受容体への結合を介した食作用、新生児Fc受容体(FcRn)を介した半減期/クリアランス速度、補体カスケードのC1q構成要素を介した補体依存性細胞障害(CDC)を示す。
本発明における抗CAPRIN−1抗体とは、CAPRIN−1タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を意味する。特に本発明の抗CAPRIN−1抗体は、CAPRIN−1タンパク質の部分ポリペプチド(CAPRIN−1部分ポリペプチド)でありエピトープを含む配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、又は該アミノ酸配列と80%以上、好ましくは85%以上、より好ましくは90%以上、さらに好ましくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドと免疫学的に結合する抗体である。本発明の抗体は、好適には、配列番号5で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と80%以上、好ましくは85%以上、より好ましくは90%以上、さらに好ましくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列中の、連続する約7〜12アミノ酸、例えば、連続する8〜11アミノ酸、からなるエピトープを認識する。本発明のこの抗CAPRIN−1抗体は、全長CAPRIN−1タンパク質と特異的に結合することができる。本発明の抗体は、CAPRIN−1タンパク質又はその断片を抗原として得られた抗体の中から、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、又は該アミノ酸配列と80%以上、好ましくは85%以上、より好ましくは90%以上、さらに好ましくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドと免疫学的に結合する抗体を常法により選択することによって取得することができる。
(b)配列番号8、9及び14の相補性決定領域を含む重鎖可変領域と配列番号11、12及び13の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
(c)配列番号52の重鎖可変領域と配列番号54の軽鎖可変領域とを含む抗体
(d)配列番号16の重鎖可変領域と配列番号18の軽鎖可変領域とを含む抗体
(e)配列番号21の重鎖可変領域と配列番号23軽鎖可変領域とを含む抗体
(f)配列番号25の重鎖可変領域と配列番号23軽鎖可変領域とを含む抗体
(g)配列番号26、27及び28の相補性決定領域を含む重鎖可変領域と配列番号30、31及び32の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域とを含む抗体(例えば、配列番号29の重鎖可変領域及び配列番号33の軽鎖可変領域で構成される抗体)。
それぞれ配列番号8、9及び14のアミノ酸配列からなるCDR1、CDR2及びCDR3並びにヒト抗体由来のフレームワーク領域若しくはその一部が置換されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
それぞれ配列番号11、12及び13のアミノ酸配列からなるCDR1、CDR2及びCDR3並びにヒト抗体由来のフレームワーク領域若しくはその一部が置換されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体。
配列番号16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とヒト抗体由来の重鎖定常領域とを含む重鎖と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とヒト抗体由来の軽鎖定常領域とを含む軽鎖、を含んでなる抗体。
本発明の抗体は、以下の実施例に示されるように、配列番号5で示されるアミノ酸配列中のエピトープと結合する。本発明の抗体に対するエピトープを確認する方法の一つとして、配列番号5のポリペプチド中のエピトープをプレートに固定化して、本エピトープに対する抗体の反応性を評価する方法があげられる。具体的には、オリゴエチレングリコール等のスペーサーを介して吸電子性官能基が付いたプレートに配列番号5のポリペプチド中のエピトープを反応させて固定化したものに本発明の抗体を反応させ、HRP(Horseradish Peroxidase)等で標識された、本発明の抗体に結合する二次抗体を反応させることで、抗体の反応性を評価(本発明の抗体が結合するエピトープを確認)することができる。なお、プレートに固定化する配列番号5のポリペプチド中のエピトープは、配列番号5の配列において少なくとも該エピトープを含む配列そのもの、又は、その一部が修飾されたもの(例えば、N末端残基やC末端残基に数個の任意のアミノ酸やKLH等のタンパク質が修飾されたもの、あるいはMAPタンパク質に(ポリ)ペプチドを修飾したもの等)が用いられ、これらいずれかの(ポリ)ペプチドに対して本発明の抗体が結合すればよい。
本発明で用いられる抗CAPRIN−1抗体によるCAPRIN−1発現癌細胞に対する抗腫瘍効果は、以下の機序により起こると考えられる:CAPRIN−1発現細胞のエフェクター細胞抗体依存的細胞障害性(ADCC)、及びCAPRIN−1発現細胞の補体依存的細胞障害性(CDC)。但しこの機序により本発明の範囲を限定することは意図しない。
抗体がCAPRIN−1に結合する能力は、実施例で述べられるような、例えば、ELISA法、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー分析等を用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
CAPRIN−1を認識する抗体は、当業者に周知の方法での免疫組織化学により、外科手術の間に患者から得た組織や、自然に又はトランスフェクション後にCAPRIN−1を発現する細胞系を接種した異種移植組織を担持する動物から得た組織から、パラホルムアルデヒド又はアセトン固定した凍結切片又はパラホルムアルデヒドで固定したパラフィン包埋した組織切片を使用して、CAPRIN−1との反応性に関して試験することができる。
本発明の癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物の標的は、CAPRIN−1遺伝子を発現する癌(細胞)であれば特に限定されない。
本発明はさらに、本発明の上記抗体又はそのフラグメント(抗体結合フラグメント)をコードするDNAも提供する。そのようなDNAは、上記抗体の重鎖及び/又は軽鎖をコードするDNAであってもよいし、上記抗体の重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域をコードするDNAであってもよい。そのようなDNAはまた、上記抗体の各相補性決定領域を単独で又は組み合わせてコードするDNAであってもよい。そのようなDNAは、例えば、上記抗体(b)の場合、配列番号8、9及び14のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む重鎖可変領域をコードするDNA、配列番号11、12及び13のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む軽鎖可変領域をコードするDNA等を含む。
上で説明した本発明を以下に要約する。
CAPRIN−1遺伝子のイヌ及びヒトの正常組織及び各種細胞株における発現をWO2010/016526の実施例1(4)に従ってRT−PCR法により調べた。その結果、健常なイヌ組織では精巣に強い発現が見られ、一方イヌ乳癌及び腺癌組織で発現が見られた。さらに、ヒト組織での発現を併せて確認したところ、イヌCAPRIN−1遺伝子と同様、正常組織で発現が確認できたのは精巣のみだったが、癌細胞ではヒト乳癌細胞株8種(ZR75−1、MCF7、T47D、SK−BR−3、MDA−MB−157、BT−20、MDA−MB−231V、MRK−nu−1)及び膵臓癌細胞株4種(Capan−2、MIAPaCa−2、Panc−1、BxPc−3)等、多種類の癌細胞株で発現が検出された。この結果から、CAPRIN−1は精巣以外の正常組織では発現が見られず、一方、乳癌細胞株及び膵臓癌細胞株に発現していることが確認された。
(1)マウス抗CAPRIN−1抗体#1の作製
WO2010/016526の実施例3で調製した配列番号2のアミノ酸配列を有するヒトCAPRIN−1タンパク質100μgを等量のMPL+TDMアジュバント(シグマ社製)と混合し、これをマウス1匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を6週齢のBalb/cマウス(日本SLC社製)の腹腔内に投与後、1週間毎に7回投与を行い、免疫を完了した。最後の免疫から3日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した2枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、PBS(−)(日水社製)を用いて洗浄し1500rpmで10分間遠心して上清を除去する操作を3回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞SP2/0(ATCCから購入)とを10:1の比率にて混和し、そこに37℃に加温した10%FBSを含むRPMI1640培地200μlとPEG1500(ベーリンガー社製)800μlを混和して調製したPEG溶液を加えて5分間静置して細胞融合を行った。1700rpmで5分間遠心し、上清を除去後、Gibco社製のHAT溶液を2%当量加えた15%FBSを含むRPMI1640培地(HAT選択培地)150mlで細胞を懸濁し、96穴プレート(ヌンク社製)の1ウェル当たり100μlずつ、プレート15枚に播種した。7日間、37℃、5%CO2の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。
上記(1)で取得した癌細胞の細胞表面に反応するCAPRIN−1に対するモノクローナル抗体(マウス抗CAPRIN−1抗体#1)を用いて、認識するCAPRIN−1エピトープ領域の同定を行った。ヒトCAPRIN−1タンパク質のアミノ酸配列中、12〜16アミノ酸から成る、93個の候補ペプチドを合成し、それぞれ1mg/mlの濃度になるようにDMSOで溶解した。
上記(1)と同様の方法で、(2)で同定した配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドとキャリアタンパク質のKLH(Keyhole limpet haemocyanin)との融合タンパク質を免疫原として、等量のアジュバント剤TiterMax Gold(登録商標)(CytRx社)と混合して7日間隔でマウスの腹腔に1回あたり100μg投与した。合計4回の投与を行った後、最終免疫から3日後のマウスから脾臓細胞を得て、上記(1)と同様の方法にてマウスミエローマ細胞と融合してハイブリドーマを作製した。その後、作製したハイブリドーマの培養上清中に含まれる各抗体とWO2010/016526の実施例3で調製したCAPRIN−1タンパク溶液1μg/ml並びに免疫原として用いた配列番号5のアミノ酸配列とキャリアタンパク質のBSAとの融合タンパク質との反応性を指標に抗体を選抜した。WO2010/016526の実施例3で調製したCAPRIN−1タンパク溶液1μg/mlと配列番号5のアミノ酸配列とキャリアタンパク質のBSAとの融合タンパク質30μg/mlをそれぞれ96穴プレート1ウェル当たりに100μl添加して4℃にて18時間静置した。各ウェルをPBS−Tで洗浄後、ブロックエース(DSファーマバイオメディカル社)溶液を1ウェル当たり400μl添加して室温にて3時間静置した。溶液を除いて、PBS−Tでウェルを洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を1ウェル当たり100μl添加し、室温で2時間静置した。PBS−Tで各ウェルを洗浄した後、PBSで5000倍に希釈したHRP標識抗マウスIgG(H+L)抗体(Invitrogen社製)を1ウェル当たり100μl添加して室温にて1時間静置した。PBS−Tでウェルを洗浄した後、TMB基質溶液(Thermo社製)を1ウェル当たり100μl添加して5〜30分間静置して発色反応を行った。発色後、1規定硫酸を1ウェル当たり100μl添加して反応を停止させ、吸光度計を用いて450nmと595nmの吸光度値を測定した。その結果、吸光度値が高かった抗体を産生するハイブリドーマを選抜した。
実施例2(1)と(3)で得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#1、#2、及び#3について、WO2010/016526の実施例5に記載の方法に従って可変領域をコードする遺伝子の増幅断片を取得し、遺伝子配列並びにそのアミノ酸配列を解析した。その結果得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#1の重鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号34に、及びアミノ酸配列を配列番号29に、軽鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号35、及びアミノ酸配列を配列番号33に示す。また、得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#2の重鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号44に、及びアミノ酸配列を配列番号39に、軽鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号45に及びアミノ酸配列を配列番号43に示す。さらにまた、得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#3の重鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号50に、及びアミノ酸配列を配列番号49、軽鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号45に、及びアミノ酸配列を配列番号43に示す。
癌細胞表面上に存在するCAPRIN−1の部分ポリペプチドに対するポリクローナル抗体を得るために、実施例1(1)で取得した抗CAPRIN−1抗体#1のエピトープ領域を含むポリペプチド(配列番号5で示されるCAPRIN−1由来ペプチド)、配列番号2のヒトCAPRIN−1のアミノ酸配列中のアミノ酸残基番号50〜98領域のポリペプチド及び配列番号2中のアミノ酸残基番号233〜305領域のポリペプチドを合成した。これらのペプチド1mgずつを抗原として、等容量の不完全フロイントアジュバント(IFA)溶液と混合し、これを2週間毎に4回、ウサギの皮下に投与を行った。その後血液を採取し、各ポリクローナル抗体を含む抗血清を得た。さらにこれら抗血清をプロテインG担体(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を用いて精製しPBSで置換した、癌細胞表面上に存在するCAPRIN−1の部分ポリペプチドに対するポリクローナル抗体を得た。また、抗原を投与していないウサギの血清を上記と同様にしてプロテインG担体を用いて精製したものをコントロール抗体とした。
次にCAPRIN−1遺伝子の発現が多く確認されたヒト乳癌細胞株8種(ZR75−1、MCF7、T47D、SK−BR−3、MDA−MB−157、BT−20、MDA−MB−231V、MRK−nu−1)について、その細胞表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現しているかどうかを調べた。上記で遺伝子発現が認められた各ヒト乳癌細胞株それぞれ5×105細胞を1.5mlのミクロ遠心チューブにて遠心分離した。これに本実施例3で上記の通り調製した配列番号5で示されるCAPRIN−1由来ペプチドに対するポリクローナル抗体2μg(5μl)と95μlの0.1%牛胎児血清を含むPBSを添加して混ぜ、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄した後、1μlのAlexa488標識Goat anti−rabbit IgG抗体(インビトロジェン社製)及び98μlの0.1% 牛胎児血清(FBS)を含むPBSを添加して混ぜ、氷上で30時間静置した。PBSで洗浄後、ベクトンディッキンソン株式会社のFACSキャリバーにて蛍光強度を測定した。一方、上記と同様の操作を、CAPRIN−1由来ペプチドに対するポリクローナル抗体の代わりに実施例3で上記の通り調製したコントロール抗体を用いて行い、コントロールとした。その結果、抗CAPRIN−1抗体を添加された細胞は、コントロールに比べて、いずれの癌細胞も蛍光強度が35%以上強かった。このことから、上記ヒト癌細胞株の細胞膜表面上にCAPRIN−1タンパクが発現していることが確認された。なお、上記蛍光強度の増強率は、各細胞における平均蛍光強度(MFI値)の増加率にて表され、以下の計算式により算出した。
実施例2で得た、マウス抗CAPRIN−1抗体#1の重鎖可変領域を含んだ遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、マウス抗体由来のリーダー配列と配列番号6のアミノ酸配列を含むヒトIgG1のH鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA4/myc−His(Invitrogen社製)ベクターへ常法に従って挿入した。また、マウス抗CAPRIN−1抗体#1の軽鎖可変領域を含んだ遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、マウス抗体由来のリーダー配列と配列番号7のアミノ酸配列を含むヒトIgG1のL鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA3.1/myc−His(Invitrogen社製)ベクターへ常法に従って挿入した。
次にCAPRIN−1遺伝子の発現が確認されたヒト乳癌細胞株8種(ZR75−1、MCF7、T47D、SK−BR−3、MDA−MB−157、BT−20、MDA−MB−231V、MRK−nu−1)、腎癌細胞株2種(Caki−1,Caki−2)、膀胱癌細胞株(T24)、卵巣癌細胞株(SKOV3)、肺癌細胞株2種(QG56、A549)、前立腺癌細胞株(PC3)、子宮頸癌細胞株(SW756)、線維肉腫細胞株(HT1080)、脳腫瘍細胞株2種(T98G,U87MG)、胃癌細胞株(MKN28)、大腸癌細胞株3種(Lovo、DLD−1、HCT−116)、膵臓癌細胞株4種(Capan−2、MIAPaCa−2、Panc−1、BxPC−3)について、実施例2で得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#1を含む培養上清を用いて、各細胞の細胞表面上でのCAPRIN−1タンパク質の発現を調べた。各細胞株それぞれ106細胞を1.5ml容のミクロ遠心チューブにて遠心分離した。上記抗体を含む各細胞培養上清(100μl)を添加し、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄した後、0.1%FBSを含むPBSで希釈したFITC標識ヤギ抗マウスIgG(H+L)抗体(Jackson ImmunoResearch社製)を添加し、4℃で30分間静置した。PBSで洗浄後、ベクトンディッキンソン株式会社のFACSキャリバーにて蛍光強度を測定した。陰性コントロールには二次抗体のみを反応したものを用いた。その結果、マウス抗CAPRIN−1抗体#1は、陰性コントロールに比べて、蛍光強度が30%以上強い反応性を示した。同様にマウス抗CAPRIN−1抗体#2並びに#3についてもマウス抗CAPRIN−1抗体#1と同様の結果を得た。また、実施例5で作製したヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#1、ヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#2並びにヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#3を定法に従ってHitrap ProteinA SepharoseFF(GEヘルスケア社製)を用いて精製し、PBS(−)に置換して0.22μmのフィルター(ミリポア社製)で濾過したものについて、上記癌細胞株への反応性を評価した結果も同様の結果であった。ヒト−マウスキメラ型抗体の評価には二次抗体としてFITC標識ヤギ抗ヒトIgG(H+L)抗体を用いた。このことから、上記ヒト癌細胞株の細胞膜表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現していることが確認された。なお、上記蛍光強度の増強率は、各細胞における平均蛍光強度(MFI値)の増加率にて表され、以下の計算式により算出した。
配列番号5に示すCAPRIN−1由来ペプチドに対する抗体のCAPRIN−1を発現する癌細胞に対する細胞障害性の強さを評価するために、ADCC活性を測定した。実施例3で調製した配列番号5に示すペプチドに対するウサギポリクローナル抗体を用いて評価を行った。比較する抗体として、その他のヒトCAPRIN−1由来ペプチドに対するウサギポリクローナル抗体(実施例3で調製した、ヒトCAPRIN−1の配列番号2のアミノ酸配列中のアミノ酸残基番号50−98に対するポリクローナル抗体とアミノ酸残基番号233〜305に対するウサギポリクローナル抗体)を用い、陰性コントロールとして、実施例3で調製した無処置の正常ウサギ血清由来のコントロール抗体を用いて同様に評価した。
ヒト乳癌細胞株(MDA−MB−231V)、腎癌細胞株(Caki−1)、膀胱癌細胞株(T24)、卵巣癌細胞株(SKOV3)、肺癌細胞株(QG56、A549)、膵臓癌細胞株(Capan−2)、前立腺癌細胞株(PC3)、子宮頸癌細胞株(SW756)、線維肉腫細胞株(HT1080)、脳腫瘍細胞株(T98G)、胃癌細胞株(MKN28)、大腸癌細胞株(Lovo、DLD−1)、白血病細胞株(AML5)、リンパ腫細胞株(Ramos)について、マウス抗CAPRIN−1抗体#1、#2、及び#3が認識する各種癌細胞表面でのCAPRIN−1分子の数を分子数測定キット“QIFIKIT”(DAKO社製)を用いて調べた。同様にして、実施例5で作製した抗CAPRIN−1モノクローナル抗体の比較モノクローナル抗体1〜26についても各種癌細胞表面でのCAPRIN−1分子の数を調べた。
(1)ウサギ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1の作製
抗原タンパク質(ヒトCAPRIN−1)300μgを等量のフロイントの完全アジュバントと混合し、これをウサギ1羽当たりの抗原溶液とした。2回目以降の免疫にはフロインとの不完全アジュバントと混合したものを使用した。抗原溶液を7週齢のウサギの腹腔内に投与後、4週間毎に7回投与を行って免疫を完了した。最後の免疫から4日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した2枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、PBS(−)(日水社製)を用いて洗浄し1500rpmで10分間遠心して上清を除去する操作を3回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とウサギのミエローマ細胞とを5:1の比率にて混和し、そこに37℃に加温した10% FBSを含むIMDM培地200μlとPEG1500(ベーリンガー社製)800μlを混和して調製したPEG溶液を加えて、5分間静置して細胞融合を行った。1700rpmで5分間遠心し、上清を除去後、Gibco社製のHAT溶液を2%当量加えた10% FBSを含むIMDM培地(HAT選択培地)300mlで細胞を懸濁し、96穴プレート(ヌンク社製)の1ウェル当たり100μlずつ、プレート30枚に播種した。7日間、37℃、5% CO2の条件で培養することで、脾臓細胞とウサギミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。
上記で取得したウサギ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1の重鎖可変領域を発現させるための配列番号51に示す遺伝子と、軽鎖可変領域を発現させるための配列番号53に示す遺伝子をそれぞれヒトIgG1の重鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクター及びヒトIgG1の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクターに挿入した。作製した2つの組み換え発現ベクターを定法に従って哺乳類細胞に導入してヒト化されたヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1抗体#1を含む培養上清を得た。
実施例9(2)で得たヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1抗体#1の培養上清を定法に従ってHitrap ProteinA SepharoseFF(GEヘルスケア社製)を用いて精製し、PBS(−)に置換して0.22μmのフィルター(ミリポア社製)で濾過したものを用いて、抗原特異性と癌細胞への反応性及び抗腫瘍効果を調べた。
(4)抗腫瘍剤がコンジュゲートされた抗CAPRIN−1抗体#1による抗腫瘍活性
抗腫瘍剤がコンジュゲートされた抗CAPRIN−1抗体の効果を調べるため以下の検討を行った。抗腫瘍剤のモデル薬物としてSaporinが結合された抗ヒトIgG抗体 (Hum−ZAP(Advanced Targeting Systems))を用いてヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1抗体#1とHum−ZAPの複合体が癌細胞株に対して抗腫瘍効果を発揮するかどうかを評価した。Saporinは細胞内に取り込まれたときにのみ細胞殺傷作用が発揮される。
次に、ウサギ抗CAPRIN−1抗体#1のヒト化抗体を作製した。実施例9(2)で確認されたウサギ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1の重鎖可変領域のアミノ配列情報を基に、重鎖可変領域中のCDR1〜3が配列番号8、配列番号9及び配列番号14のアミノ酸からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域(配列番号:16)を発現できるように、配列番号15の塩基配列を設計し、これをヒトIgG1の重鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域中のCDR1〜3が配列番号11、配列番号12及び配列番号13のアミノ酸からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域(配列番号:18)を発現できるように、配列番号17の塩基配列を設計し、これをヒトIgG1の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクターに挿入した。上記2つの組換え発現ベクターを定法に従って哺乳類細胞に導入して、ヒト化ウサギ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1(ヒト化抗CAPRIN−1抗体#1)を含む培養上清を得た。
上記で得た3種のヒト化抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1〜#3のCAPRIN−1に対する反応性を実施例9(3)と同様にして評価した結果、CAPRIN−1タンパク、配列番号:5に示すエピトープペプチド及び各種癌細胞に対する反応性はヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1と同レベルであった。さらに、これら3種のヒト化抗CAPRIN−1モノクローナル抗体の各種癌細胞(ヒト乳癌細胞株MDA−MB−231、MCF7、SK−Br−3、ヒト大腸癌細胞株DLD−1、ヒト膵臓癌細胞株Capan−2、ヒト肺癌細胞株QG56、腎癌細胞株Caki−2、卵巣癌細胞株SKOV3、前立腺癌細胞株PC3、DU−145、脳腫瘍細胞株T98G、胃癌細胞株MKN28、膵臓癌細胞株Capan−2、白血病細胞株AML5及びリンパ腫細胞株Ramos)に対する抗腫瘍活性を実施例9(3)と同様にして評価したところ、いずれの抗体もヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1と同レベルの抗腫瘍活性を示した。
Claims (21)
- 配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるCAPRIN−1部分ポリペプチド領域のみに特異的に結合する、抗体又はそのフラグメント。
- CAPRIN−1タンパク質を発現する癌細胞に対し細胞障害活性を有する、請求項1に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項1又は2に記載の抗体又はそのフラグメント。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体又は多重特異性抗体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号8、9及び10で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号11、12及び13で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号52で表されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と配列番号54で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項5に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号21で表されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と配列番号23で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項5に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号25で表されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と配列番号23で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項5に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号8、9及び14で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号11、12及び13で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号16で表されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と配列番号18で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項9に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号26、27及び28で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号30、31及び32で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号29で表されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と配列番号33で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項11に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号36、37及び38で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号40、41及び42で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号39で表されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と配列番号43で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項13に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号46、47及び48で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号40、41及び42で表されるアミノ酸配列の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 配列番号49で表されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と配列番号43で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項15に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 抗腫瘍剤がコンジュゲートされた、請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメントを有効成分として含むことを特徴とする、癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
- 前記癌が乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、線維肉腫、肥満細胞腫又はメラノーマである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項18又は19に記載の医薬組成物と、抗腫瘍剤を含む医薬組成物とを含んでなる、癌の治療及び/又は予防のための組み合わせ医薬品。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメントをコードするDNA。
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