CZ20023567A3 - Sloučeniny a způsoby pro terapii a diagnostiku karcinomu plic - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká obecně léčby a diagnostiky nádorů, jako je karcinomu plic. Přesněji se vynález týká polypeptidů obsahujících alespoň část proteinu karcinomu plic a polynukleotidů kódujících takové polypeptidy. Takové polypeptidy a polynukleotidy mohou být použity ve farmaceutických prostředcích, například vakcínách, a jiných farmaceutických prostředcích, pro prevenci a léčbu karcinomu plic, a pro diagnostiku a sledování takových nádorů.

Dosavadní stav techniky

Karcinom plic je hlavní příčinou úmrtí na nádorové onemocnění u mužů a žen ve Spojených Státech Amerických a v roce 1994 bylo zjištěno 172000 nových případů. 5-leté přežití u všech pacientů s karcinomem plic, bez ohledu na stadium v době diagnosy, je pouze 13%. Toto je v protikladu s 5-letým přežitím 46% u případů lokalizovaného onemocnění. Nicméně, pouze 16% případů karcinomu plic je diagnostikováno před disseminací onemocnění.

Časná diagnostika je obtížná, protože klinické příznaky často nejsou přítomny až do dosažení pokročilého stadia. V současnosti se k diagnostice využívá rentgenový snímek plic, cytologické vyšetření sputa a bronchoskopické vyšetření. Léčba je různá podle typu a stadia nádoru a zahrnuje operační léčbu, radioterapii a/nebo chemoterapii. I přes rozsáhlý výzkum zaměřený na léčbu karcinomu plic zůstává tento nádor obtížně léčitelný.

Proto existuje potřeba zlepšených vakcín, terapeutických postupů a diagnostických technik pro karcinom plic.

• · • · • · • · • · · ·

Podstata vynálezu

V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje polynukleotidové prostředky obsahující sekvence vybrané ze skupiny zahrnující:

(a) sekvence uvedené v jakékoliv ze sekvencí SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(b) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(c) sekvence skládající se z alespoň 20 sousedních zbytků sekvence uvedené v SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(d) sekvence, které hybridizují za středně přísných podmínek na SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(e) sekvence mající alespoň 75% identitu se SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(f) sekvence mající alespoň 90% identitu se SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(g) degenerované varianty sekvencí uvedených v SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583.

Ve výhodných provedeních předkládaného vynálezu jsou polynukleotidové prostředky podle předkládaného vynálezu exprimovány v alespoě 20%, lépe alespoň v 30% a nejlépe alespoň v 50% testovaných vzorků karcinomu plic, a jejich koncentrace je alespoň 2-krát, lépe alespoň 5-krát a nejlépe alespoň 10-krát vyšší než v normálních tkáních.

V jiných aspektech předkládaný vynález poskytuje polypeptidové prostředky obsahující aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí popsanou výše.

Ve specifických provedeních předkládaný -vynález poskytuje ··· · · · · · · ···· ·· · · · polypeptidové prostředky obsahující aminokyselinovou sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující sekvence uvedené v SEQ ID NO:

391, 393, 395, 397, 421, 425-427, 434-439 a 584-587.

V některých provedeních jsou polypeptidy a/nebo polynukleotidy podle předkládaného vynálezu imunogenní, t.j. mohou vyvolat imunitní reakci, zejména protilátkovou a/nebo buněčnou imunitní reakci, jak je popsána dále.

Předkládaný vynález dále poskytuje fragmenty, varianty a/nebo deriváty popsaných polypeptidových a/nbeo polynukleotidových sekvencí, kde fragmenty, varianty a/nebo deriváty mají -výhodně hladinu imunogenní aktivity alespoň přibližně 50%, alespoň přibližně 70% a nejlépe alespoň přibližně 90% vzhledem k imunogenní aktivitě polypeptidové sekvence uvedené v SEQ ID NO: 391, 393, 395, 397, 421, 425-427, 434-439 a 584-587 nebo polypeptidové sekvenci kódované polynukleotidovou sekvencí uvedenou v SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583.

Předkládaný vynález dále poskytuje polynukleotidy, které kódují polypeptid popsaný výše, expresní vektory obsahující takové polynukleotidy a hostitelské buňky transformované nebo transfektováné takovými expresními vektory.

V jiných aspektech předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující polypeptid nebo polynukleotid popsaný výše a fyziologicky přijatelný nosič.

V příbuzném aspektu vynález poskytuje farmaceutické prostředky, například vakcíny, pro profylaktické nebo terapeutické použití. Takové vakcíny obsahují imunogenní polypeptid nebo polynukleotid podle předkládaného vynálezu a imunostimulační činidlo, jako je • · • · • · • · · · • · · · · * · · ···· ·· · * · adj uvans.

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující: (a) protilátku nebo její vazebný fragment pro antigen, která se specificky váže na polypeptid podle předkládaného vynálezu; a (b) fyziologicky přijatelný nosič.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující: (a) buňku prezentující antigen, která exprimuje polypeptid popsaný výše; a (b) fyziologicky přijatelný nosič nebo přísadu. Mezi buňky prezentující antigen patří dendritické buňky, makrofágy, monocyty, fibroblasty a B-lymfocyty.

V příbuzné provedení předkládaný vynález poskytuje vakcíny obsahující: (a) buňku prezentující antigen, která exprimuje polypeptid popsaný výše; a (b) imunostimulační činidlo.

Předkládaný vynález dále poskytuje, v jiných aspektech, fúzní proteiny, které obsahují alespoň jeden polypeptid, jak je popsán výše, stejně jako polynukleotidy kódující takové fúzní proteiny, obvykle ve formě farmaceutických prostředků, například vakcín, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo imunostimulační činidlo. Fúzní proteiny mohou obshaovat váíce imunogenních polypeptidů nebo jejich částí/variant, jak jsou zde popsány, a mohou dále obsahovat jeden nebo více polypeptidových segmentů pro usnadnění exprese, přečištění a/nebo pro zlepšení imunogenicity polypeptidů.

V dalších aspektech předkládaný vynález poskytuje způsoby pro stimulaci imunitní reakce u pacienta, výhodně T-lymfocytární reakce u člověka, které zahrnují podání farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu. Pacient může být postižen karcinomem plic, kde v takovém případě poskytuje způsob léčbu onemocnění, •· ·» ·· · · · · · · ·· · · · · ·· fc ···· ·· · fcfc · nebo je pacient rizikový z hlediska takového onemocnění, a potom může být léčen profylakticky.

V dalších aspektech předkládaný vynález poskytuje způsoby pro inhibici vzniku nádoru u pacienta, který zahrnuje podání farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu. Pacient může být postižen karcinomem plic, kde v takovém případě poskytuje způsob léčbu onemocnění, nebo je pacient rizikový z hlediska takového onemocnění, a potom může být léčen profylakticky.

Předkládaný vynález dále poskytuje, v dalších aspektech, způsoby pro odstranění nádorových buněk z biologického vzorku, které zahrnují kontaktování biologického vzorku s T-lymfocyty, které specificky reagují s proteinem karcinomu plic, kde krok kontaktování je proveden za podmínek a po dobu dostatečnou pro odstranění buněk exprimujících protein ze vzorku.

V příbuzných aspektech poskytuje vynález způsoby pro inhibici vývoje nádoru u pacienta, při kterých je pacientovi podán biologický vzorek zpracovaný způsobem popsaným výše.

V dalších aspektech poskytuje vynález způsoby pro stimulaci a/nebo expanzi T-lymfocytů specifických pro protein karcinomu plic, které zahrnují kontaktování T-lymfocytů s: (i) polypeptidem popsaným výše; (ii) polynukleotidem kódujícím takový polypeptid; a/nebo (iii) buňkou prezentující antigen, která exprimuje takový polypeptid; za podmínek a po dobu dostatečnou pro umožnění stimulace a/nebo expanze T-lymfocytů. Vynález také poskytuje izolované populace T-lymfocytů obsahující T-lymfocyty popsané výše.

V dalších aspektech poskytuje vynález způsoby pro inhibici vývoje nádoru u pacienta, při kterých je pacientovi podáno účinné • · · • fl • ·· · · · · · · ···· » · · · · · • ·· ··· ·««· ···· ·· ·· *··· ·· ·· o

množství T-lymfocytů připravených způsobem popsaným výše.

V dalších aspektech poskytuje vynález způsoby pro inhibici vývoje nádoru u pacienta, které zahrnují následující kroky: (a) inkubaci CD4* a/nebo CD8 T-lymfocytů izolovaných od pacienta s:

(i) polypeptidem obsahujícím alespoň imunogenní část proteinu karcinomu plic; (ii) polynukleotidem kódujícím takový polypeptid; a (iii) buňkou prezentující antigen, která exprimuje takový polypeptid; a (b) podání účinného množství proliferovaných T-lymfocytů pacientovi a tím inhibici vývoje karcinomu u pacienta. Proliferované buňky mohou - ale nemusí - být před podáním pacientovi klonovány.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob pro stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti nádoru - výhodně karcinomu plic - u pacienta, který zahrnuje kroky: (a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta s vazebným činidlem, které se váže na polypeptid popsaný výše; (b) detekování množství polypeptidu ve vzorku, který se váže na vazebné činidlo; a (c) srovnání množství polypeptidu s předem určenou hraniční hodnotou a z toho stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti nádoru u pacienta. Ve výhodných provedeních je vazebným činidlem protilátka, výhodně monoklonální protilátka.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob pro sledování progrese nádoru u pacienta, který zahrnuje kroky: (a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta v první době s vazebným činidlem, které se váže na polypeptid popsaný výše; (b) detekování množství polypeptidu ve vzorku, který se váže na vazebné činidlo; a (c) opakování kroků (a) a (b) za použití biologického vzorku získaného od pacienta v další době; a (d) srovnání množství polypeptidu detekovaného v kroku (c) s množstvím detekovaným v kroku (b) a z toho sledování progrese • · ·· ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · nádoru u pacienta.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob pro stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti nádoru u pacienta, který zahrnuje kroky: (a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta s oligonukleotidem, který hybridizuje na polynukleotid, který kóduje protein karcinomu plic; (b) detekování množství polynukleotidu ve vzorku, výhodné mRNA, který hybridizuje na oligonukleotid; a (c) srovnání množství polynukleotidu, který hybridizuje na oligonukleotid, s předem určenou hraniční hodnotou a tím stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti nádoru u pacienta.

V některých provedeních je množství mRNA určeno pomocí polymerasové řetězové reakce, za použití, například, alespoň jednoho oligonukleotidového primeru, který hybridizuje na polynukleotid kódující polypeptid popsaný výše, nebo na polynukleotid komplementární k takovému polynukleotidu. V jiných provedeních je množství mRNA určeno pomocí hybridizační techniky, za použití oligonukleotidové sondy, která hybridizuje na polynukleotid kódující polypeptid popsaný výše, nebo na polynukleotid komplementární k takovému polynukleotidu.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob pro sledování progrese nádoru u pacienta, který zahrnuje kroky:

(a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta s oligonukleotidem, který hybridizuje na polynukleotid, který kóduje protein karcinomu plic; (b) detekování množství polynukleotidu ve vzorku, který hybridizuje na oligonukleotid; (c) opakování kroků (a) a (b) za použití biologického vzorku získaného od pacienta v další době; a (d) srovnání množství polynukleotidu detekovaného v kroku (c) s množstvím detekovaným v kroku (b) a z toho sledování progrese nádoru u pacienta.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález protilátky, jako « · • » · « · · · · · · ···· ·· · ·· · • · · * · · 4 · · · · ··· · · · · · · ·

...... θ·· ···· ·· ·· jsou monoklonální protilátky, které se váží na polypeptid popsaný výše, stejně jako diagnostické kity obsahující takové protilátky. Vynález také poskytuje diagnostické kity obsahující jednu nebo více oligonukleotidových sond nebo primerů popsaných výše.

Tyto a další aspekty předkládaného vynáleu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a připojených výkresů. Všechny uvedené citace jsou použity jako odkazy ve své úplnosti.

Identifikace sekvencí:

SEQ	ID	NO:	1	je	určená	cDNA	sekvence	pro	L363C1.cons
SEQ	ID	NO:	2	je	určená	cDNA	sekvence	pro	L263C2.cons
SEQ	ID	NO:	3	je	určená	cDNA	sekvence	pro	L263C2C
SEQ	ID	NO:	4	je	určená	cDNA	sekvence	pro	L263C1.cons
SEQ	ID	NO:	5	je	určená	cDNA	sekvence	pro	L263Clb
SEQ	ID	NO:	6	je	určená	cDNA	sekvence	pro	L164C2.cons
SEQ	ID	NO:	7	je	určená	CDNA	sekvence	pro	L164C1.cons
SEQ	ID	NO:	8	je	určená	CDNA	sekvence	pro	L36Cla
SEQ	ID	NO:	9	je	určená	CDNA	sekvence	pro	L260C1.cons

SEQ	ID NO:	10	je	určená cDNA sekvence pro Ll63Cle
SEQ	ID NO:	11	je	určená cDNA sekvence pro L163Clb
SEQ	ID NO:	12	je	první určená cDNA sekvence pro L255Cl.cons
SEQ	ID NO:	13	je	druhá určená cDNA sekvence pro L255Clb
SEQ	ID NO:	14	je	určená cDNA sekvence pro L355Cl.cons
SEQ	ID NO:	15	je	určená cDNA sekvence pro L366Cl.cons
SEQ	ID NO:	16	je	určená cDNA sekvence pro Ll63Cla
SEQ	ID NO:	17	je	určená cDNA sekvence pro LT86-1
SEQ	ID NO:	18	je	určená cDNA sekvence pro LT86-2
SEQ	ID NO:	19	je	určená cDNA sekvence pro LT86-3
SEQ	ID NO:	20	je	určená cDNA sekvence pro LT86-4
SEQ	ID NO:	21	je	určená cDNA sekvence pro LT86-5
SEQ	ID NO:	22	je	určená cDNA sekvence pro LT86-6

• · • « « · • · · ···« · ·

SEQ	ID	NO:	23	je	určená	cDNA	sekvence	pro	LT86-7
SEQ	ID	NO:	24	je	určená	cDNA	sekvence	pro	LT86-8
SEQ	ID	NO:	25	je	určená	cDNA	sekvence	pro	LT86-9
SEQ	ID	NO:	26	je	určená	cDNA	sekvence	pro	LT86-10
SEQ	ID	NO:	27	je	určená	cDNA	sekvence	pro	LT86-11
SEQ	ID	NO:	28	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT86-12
SEQ	ID	NO:	29	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT86-13
SEQ	ID	NO:	30	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT86-14
SEQ	ID	NO:	31	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT86-15

SEQ	ID	NO	32	je	předpokládaná	ami nokys e1inová	sekvence	pro	LT86-1
SEQ	ID	NO	33	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro	LT86-2
SEQ	ID	NO	34	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro	LT86-3
SEQ	ID	NO	35	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro	LT86-4
SEQ	ID	NO	36	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro	LT86-5
SEQ	ID	NO	37	je	předpokládaná	ami nokys e1inová	sekvence	pro	LT86-6
SEQ	ID	NO	38	je	předpokládaná	ami noky s e1inová	sekvence	pro	LT86-7
SEQ	ID	NO	39	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro	LT86-8
SEQ	ID	NO	40	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro	LT86-9
SEQ	ID	NO	41	je	předpokládaná	ami noky s e1inová	sekvence	pro

LT86-10

SEQ	ID NO:	42	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
LT86	-11
SEQ	ID NO:	43	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
LT86	-12
SEQ	ID NO:	44	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
LT86	-13
SEQ	ID NO:	45	je	p ředpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
LT86	-14
SEQ	ID NO:	46	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro

LT86-15

SEQ	ID	NO:	47	je	(dT) AG 12	primer
SEQ	ID	NO:	48	je	primer
SEQ	ID	NO:	49	je	určená 5'	1 cDNA sekvence pro L86S-3

• · • ··· · · · ·

	• · · · · ·	• · · · · · 10	• · » ·
SEQ	ID	NO:	50	je	určená	5'	cDNA	sekvence	pro	L86S-12
SEQ	ID	NO:	51	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	L86S-16
SEQ	ID	NO:	52	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	L86S-25
SEQ	ID	NO:	53	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	L86S-36
SEQ	ID	NO:	54	je	určená	5	cDNA	sekvence	pro	L86S-40
SEQ	ID	NO:	55	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	L86S-46
SEQ	ID	NO:	56	je	předpokládaná	aminokyselinová sekvence	pro L86S
SEQ	ID	NO:	57	je	předpokládaná	aminokyselinová sekvence	pro

L86S-12

SEQ ID NO: 58 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro L86S-16

SEQ ID NO: 59 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro L86S-25

SEQ ID NO: 60 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro L86S-36

SEQ ID NO: 61 je předpokládaná ammo acid sekvence pro L86S-40

SEQ ID NO: 62 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

L86S-46

SEQ ID NO: 63 je určená 5' cDNA sekvence pro L86S-30

SEQ ID NO: 64 je určená 5' cDNA sekvence pro L86S-41

SEQ ID NO: 65 je předpokládaná aminokyselinová sekvence z 5' konce LT86-9

SEQ ID NO: 66 je určená prodloužená cDNA sekvence pro LT86-4 SEQ ID NO: 67 je předpokládaná prodloužená aminokyselinová sekvence pro LTS6-4

SEQ	ID	NO:	68	je	určená	5’	CDNA	sekvence	pro	LT86-20
SEQ	ID	NO:	69	je	určená	3 ’	CDNA	sekvence	pro	LT86-21
SEQ	ID	NO:	70	je	určená	5 ’	cDNA	sekvence	pro	LTS6-22
SEQ	ID	NO:	71	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	LTS6-26
SEQ	ID	NO:	72	je	určená	5'	cDNA	sekvence	pro	LT86-27

SEQ ID NO: 73 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro LT86-20

SEQ ID NO: 74 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

LT86-21

SEQ ID NO: 75 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro LT86-22

SEQ ID NO: 76 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro LT86-26

SEQ ID NO: 77 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro LT86-27

SEQ	ID NO:	78	je	určená	prodloužená cDNA sekvence	pro L86S-12
SEQ	ID NO:	79	je	určená	prodloužená cDNA sekvence	pro L86S-36
SEQ	ID NO:	80	je	určená	prodloužená cDNA sekvence	pro L86S-46
SEQ	ID NO:	81	je	předpokládaná prodloužená aminokyselinová

sekvence pro L86S-12

SEQ ID NO: 82 je předpokládaná prodloužená aminokyselinová sekvence pro L86S-36

SEQ ID NO: 83 je předpokládaná prodloužená aminokyselinová sekvence pro L86S-46

SEQ	ID	NO:	84	je	určená 5	'CDNA	sekvence pro L86S-6
SEQ	ID	NO:	85	je	určená 5cDNA sekvence pro LS6S-11
SEQ	ID	NO:	86	je	určená 5	'CDNA	sekvence pro L86S-14
SEQ	ID	NO:	87	je	určená 5	'CDNA	sekvence pro L86S-29
SEQ	ID	NO:	88	je	určená 5	'cDNA sekvence pro L86S-34
SEQ	ID	NO:	89	je	určená 5	'cDNA sekvence pro L86S-39
SEQ	ID	NO:	90	je	určená 5	CDNA	sekvence pro L86S-47
SEQ	ID	NO:	91	je	určená 5	'CDNA	sekvence pro L86S-49
SEQ	ID	NO:	92	je	určená 5	'cDNA sekvence pro L86S-51
SEQ	ID	NO:	93	je	předpokládaná	aminokyselinová sekvence pro L86S-6
SEQ	ID	NO:	94	je	předpokládaná	aminokyselinová sekvence pro

L86S-11

SEQ	ID NO:	95	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
LS6S	-14
SEQ	ID NO:	96	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
L86S	-29
SEQ	ID NO:	97	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro

• ·

L86S-34

SEQ ID NO: 98 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

L86S-39

SEQ ID NO: 99 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

L86S-47

SEQ ID NO: 100 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

L86S-49

SEQ ID NO: 101 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

L86S-51

SEQ ID NO: 102 je určená DNA sekvence pro SLT-T1

SEQ ID NO: 103 je určená 5' cDNA sekvence pro SLT-T2

SEQ ID NO: 104 je určená 5' cDNA sekvence pro SLT-T3

SEQ ID NO: 105 je určená 5' cDNA sekvence pro SLT-T5

SEQ ID NO: 106 je určená 5' cDNA sekvence pro SLT-T7

SEQ ID NO: 107 je určená 5' cDNA sekvence pro SLT-T9

SEQ ID NO: 108 je určená 5' cDNA sekvence pro SLT-T10

SEQ ID NO: 109 je určená 5' cDNA sekvence pro SLT-T11

SEQ ID NO: 110 je určená 5’ cDNA sekvence pro SLT-T12

SEQ ID NO: 111 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

SLT-T1

SEQ ID NO: 112 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

SLT-T2

SEQ ID NO: 113 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

SLT-T3

SEQ ID NO: 114 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

SLT-T10

SEQ ID NO: 115 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

SLT-T12

SEQ ID NO: 116 je určená 5' cDNA sekvence pro SALT-T3

SEQ ID NO: 117 je určená 5' cDNA sekvence pro SALT-T4

SEQ ID NO: 118 je určená 5' cDNA sekvence pro SALT-T7

SEQ ID NO: 119 je určená 5' cDNA sekvence pro SALT-T8

SEQ ID NO: 120 je určená 5' cDNA sekvence pro SALT-T9

« · • · · · · · ·

			• · · • · · · · ·	• · · · · · · • · ···· · · · · 13
SEQ	ID NO:	121 je	předpokládaná	aminokysel inová	sekvence	pro
SALT	-T3
SEQ	ID NO:	122 je	předpokládaná	aminokysel inová	sekvence	pro

SALT-T4

SEQ	ID NO:	123	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
SALT	-T7
SEQ	ID NO:	124	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
SALT	-T8
SEQ	ID NO:	125	je	předpokládaná	ami noky seli nová	sekvence	pro

SALT-T9

SEQ ID NO:	126	je	určená	cDNA	sekvence pro	PSLT-1
SEQ ID NO:	127	je	určená	cDNA	sekvence pro	PSLT-2
SEQ ID NO:	128	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-7
SEQ ID NO:	129	je	určená	cDNA	sekvence pro	PSLT-13
SEQ 1ID NO	: 130 je určená cDNA sekvence pro PSLT-27
SEQ ID NO:	131	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-28
SEQ ID NO:	132	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-30
SEQ ID NO:	133	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-40
SEQ ID NO:	134	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-69
SEQ ID NO:	135	je	určená	cDNA	sekvence pro	PSLT-71
SEQ ID NO:	136	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-73
SEQ ID NO:	137	je	určená	cDNA	sekvence pro	PSLT-79
SEQ ID NO:	138	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-03
SEQ ID NO:	139	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-09
SEQ ID NO:	140	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-011
SEQ ID NO:	141	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-041
SEQ ID NO:	142	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-62
SEQ ID NO:	143	je	určená	cDNA	sekvence pro	PSLT-6
SEQ ID NO:	144	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-37
SEQ ID NO:	145	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-74
SEQ ID NO:	146	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-010
SEQ ID NO:	147	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-012
SEQ ID NO:	148	je	určená	CDNA	sekvence pro	PSLT-037

SEQ	ID	NO:	149	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-3
SEQ	ID	NO:	150	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-24
SEQ	ID	NO:	151	je	určená	5 ’	CDNA	sekvence	pro	SAL-25
SEQ	ID	NO:	152	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-33
SEQ	ID	NO:	153	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-5O
SEQ	ID	NO:	154	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-57
SEQ	ID	NO:	155	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-66
SEQ	ID	NO:	156	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-82
SEQ	JD	NO:	157	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-99
SEQ	ID	NO:	158	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-104
SEQ	ID	NO:	159	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-109
SEQ	ID	NO:	160	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-5
SEQ	ID	NO:	161	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-8
SEQ	ID	NO:	162	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-12
SEQ	ID	NO:	163	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-14
SEQ	ID	NO:	164	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-16
SEQ	ID	NO:	165	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-23
SEQ	ID	NO:	166	je	určená	5 ’	CDNA	sekvence	pro	SAL-26
SEQ	ID	NO:	167	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-29
SEQ	ID	NO:	168	je	určená	5 ’	CDNA	sekvence	pro	SAL-32
SEQ	ID	NO:	169	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-39
SEQ	ID	NO:	170	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-42
SEQ	ID	NO:	171	je	určená	5 '	cDNA	sekvence	pro	SAL-43
SEQ	ID	NO:	172	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-44
SEQ	ID	NO:	173	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-48
SEQ	ID	NO:	174	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-68
SEQ	ID	NO:	175	je	určená	5'	CDNA	sekvence	pro	SAL-72
SEQ	ID	NO:	176	je	určená	5 '	cDNA	sekvence	pro	SAL-77
SEQ	ID	NO:	177	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-86
SEQ	ID	NO:	178	je	určená	5 ’	CDNA	sekvence	pro	SAL-88
SEQ	ID	NO:	179	je	určená	5 '	cDNA	sekvence	pro	SAL-93
SEQ	ID	NO:	180	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-100
SEQ	ID	NO:	181	je	určená	5 '	CDNA	sekvence	pro	SAL-105

• φ φ φ • φ · ·

Ϊ5

SEQ ID ΝΟ: 182 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-3 SEQ ID NO: 183 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-24

SEQ ID NO: 184 je první předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-25

SEQ ID NO: 185 je druhá předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-25

SEQ ID NO: 186 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-33

SEQ ID NO: 187 je první předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-5O

SEQ ID NO: 188 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-57

SEQ ID NO: 189 je první předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-66

SEQ ID NO: 190 je druhá předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-66

SEQ	ID	NO:	191	ίθ	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
SAL-	82
SEQ	ID	NO:	192	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
SAL-	99
SEQ	ID	NO:	193	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro
SAL-	104
SEQ	ID	NO:	194	je	předpokládaná	ami noky seli nová	sekvence	pro SAL-5
SEQ	ID	NO:	195	je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence	pro SAL-8

SEQ 170 NO: 196 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-12

SEQ ID NO: 197 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-14

SEQ ID NO: 198 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-16

SEQ ID NO: 199 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SAL-23 • · • · • »·» • · · · · · · · * ···· · · · · ·

SEQ ID NO: 200 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-26 SEQ ID NO: 201 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-29 SEQ ID NO: 202 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-32 SEQ ID NO: 203 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-39 SEQ ID NO: 204 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-42 SEQ ID NO: 205 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-43 SEQ ID NO: 206 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-44 SEQ ID NO: 207 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-48 SEQ ID NO: 208 je	předpokládaná	ammo acid sekvence pro SAL-68
SEQ ID NO: 209 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-72 SEQ ID NO: 210 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-77 SEQ ID NO: 211 je	předpokládaná	ami noky seli nová	sekvence pro
SAL-86 SEQ ID NO: 212 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-88 SEQ ID NO: 213 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-93 SEQ ID NO: 214 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-100 SEQ ID NO: 215 je	předpokládaná	aminokyselinová	sekvence pro
SAL-105 SEQ ID NO: 216 je	druhá předpokládaná aminokyselinová sekvence pro
SAL-105

• fc • · » r • · · · · * * » · *

	• · · · ·	’ 17*.....	» fc fcfc
SEQ	ID	NO:	217	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SSLT-4
SEQ	ID	NO:	218	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SSLT-9
SEQ	ID	NO:	219	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SSLT-1O
SEQ	ID	NO:	220	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SSLT-12
SEQ	ID	NO:	221	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SSLT-19
SEQ	ID	NO:	222	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SSLT-31
SEQ	ID	NO:	223	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SSLT-38
SEQ	ID	NO:	224	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-2
SEQ	ID	NO:	225	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-3
SEQ	ID	NO:	226	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-22
SEQ	ID	NO:	227	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT469O-24
SEQ	ID	NO:	228	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-37
SEQ	ID	NO:	229	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-39
SEQ	ID	NO:	230	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-40
SEQ	ID	NO:	231	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-41
SEQ	ID	NO:	232	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-49
SEQ	ID	NO:	233	je	určená	3' cDNA sekvence pro LT4690
SEQ	ID	NO:	234	je	určená	5' cDNA sekvence pro LT4690
SEQ	ID	NO:	235	je	určená	cDNA	sekvence	pro	LT4690-59
SEQ	ID	NO:	236	je	určená	cDNA	sekvence	pro	LT4690-63
SEQ	ID	NO:	237	je	určená	CDNA	sekvence	pro	LT4690-71
SEQ	ID	NO:	238	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-3
SEQ	ID	NO:	239	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-6
SEQ	ID	NO:	240	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-22
SEQ	ID	NO:	241	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-25
SEQ	ID	NO:	242	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-26
SEQ	ID	NO:	243	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-31
SEQ	ID	NO:	244	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-36
SEQ	ID	NO:	245	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-42
SEQ	ID	NO:	246	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-44
SEQ	ID	NO:	247	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-54
SEQ	ID	NO:	248	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-55
SEQ	ID	NO:	249	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-57

·· ·· ···· ·· ·9 ·· • « 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 *· 9 9 9 9 9 9 9 « · • ·· 0 9 · · t · · *«·· 99 99 9999 99 99

SEQ	ID	NO:	250	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-58
SEQ	ID	NO:	251	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-59
SEQ	ID	NO:	252	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-62
SEQ	ID	NO:	253	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-63
SEQ	ID	NO:	254	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-65
SEQ	ID	NO:	255	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-66
SEQ	ID	NO:	256	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-70
SEQ	ID	NO:	257	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-73
SEQ	ID	NO:	258	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-74
SEQ	ID	NO:	259	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-76
SEQ	ID	NO:	260	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-77
SEQ	ID	NO:	261	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-78
SEQ	ID	NO:	262	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-80
SEQ	ID	NO:	263	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-85
SEQ	ID	NO:	264	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-87
SEQ	ID	NO:	265	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-89
SEQ	ID	NO:	266	je	určená	cDNA	sekvence	pro	2LT-94
SEQ	ID	NO:	267	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-95
SEQ	ID	NO:	268	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-98
SEQ	ID	NO:	269	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-100
SEQ	ID	NO:	270	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-103
SEQ	ID	NO:	271	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-105
SEQ	ID	NO:	272	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-107
SEQ	ID	NO:	273	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-108
SEQ	ID	NO:	274	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-109
SEQ	ID	NO:	275	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-118
SEQ	ID	NO:	276	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-120
SEQ	ID	NO:	277	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-121
SEQ	ID	NO:	278	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-122
SEQ	ID	NO:	279	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-124
SEQ	ID	NO:	280	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-126
SEQ	ID	NO:	281	je	detennined cDNA sekvence	pro 2LT
SEQ	ID	NO:	282	je	určená	CDNA	sekvence	pro	2LT-128

SEQ	ID NO:	283	je	určená	cDNA sekvence pro 2LT-129
SEQ	ID NO:	284	je	určená	cDNA sekvence pro 2LT-133
SEQ	ID NO:	285	je	určená	cDNA sekvence pro 2LT- 137
SEQ	ID NO:	286	je	určená	cDNA sekvence pro LT4690-71
SEQ	ID NO:	287	je	určená	cDNA sekvence pro LT4690-82
SEQ	ID NO:	288	je	určená	kompletní cDNA sekvence pro SSLT-74
SEQ	ID NO:	289	je	určená	cDNA sekvence pro SSLT-78
SEQ	ID NO:	290	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-8.
SEQ	ID NO:	291	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-12.
SEQ	ID NO:	292	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-336
SEQ	ID NO:	293	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-344
SEQ	ID NO:	294	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-345
SEQ	ID NO:	295	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1 -346
SEQ	ID NO:	296	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-348
SEQ	ID NO:	297	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1 -350
SEQ	ID NO:	298	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-352
SEQ	ID NO:	299	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-354
SEQ	ID NO:	300	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-355
SEQ	ID NO:	301	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-356
SEQ	ID NO:	302	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-357
SEQ	ID NO:	303	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-501
SEQ	ID NO:	304	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-503
SEQ	ID NO:	305	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-513
SEQ	ID NO:	306	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-516
SEQ	ID NO:	307	je	určená	cDNA sekvence pro SCC1-518
SEQ	ID NO:	308	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-519
SEQ	ID NO:	309	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-522
SEQ	ID NO:	310	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-523
SEQ	ID NO:	311	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-525
SEQ	ID NO:	312	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-527
SEQ	ID NO:	313	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-529
SEQ	ID NO:	314	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-530
SEQ	ID NO:	315	je	určená	cDNA sekvence pro SCCl-531

• · • ·

SEQ	ID	NO:	316	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCC1-532
SEQ	ID	NO:	317	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-533
SEQ	ID	NO:	318	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-535
SEQ	ID	NO:	319	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-538
SEQ	ID	NO:	320	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-539
SEQ	ID	NO:	321	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-541
SEQ	ID	NO:	322	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-542
SEQ	ID	NO:	323	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-546
SEQ	ID	NO:	324	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-549
SEQ	ID	NO:	325	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-551
SEQ	ID	NO:	326	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-552
SEQ	ID	NO:	327	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-554
SEQ	ID	NO:	328	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCCl-558
SEQ	ID	NO:	329	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-559
SEQ	ID	NO:	330	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-561
SEQ	ID	NO:	331	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-562
SEQ	ID	NO:	332	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-564
SEQ	ID	NO:	333	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-565
SEQ	ID	NO:	334	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-566
SEQ	ID	NO:	335	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-567
SEQ	ID	NO:	336	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-568
SEQ	ID	NO:	337	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-57O
SEQ	ID	NO:	338	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCCl-572
SEQ	ID	NO:	339	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-575
SEQ	ID	NO:	340	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCC1-576
SEQ	ID	NO:	341	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-577
SEQ	ID	NO:	342	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-578
SEQ	ID	NO:	343	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-582
SEQ	ID	NO:	344	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-583
SEQ	ID	NO:	345	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-586
SEQ	ID	NO:	346	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCCI-588
SEQ	ID	NO:	347	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-59O
SEQ	ID	NO:	348	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-591

SEQ	ID	NO:	349	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCC1-592
SEQ	ID	NO:	350	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCC1-593
SEQ	ID	NO:	351	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCC1-594
SEQ	ID	NO:	352	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCCI-595
SEQ	ID	NO:	353	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCCl-596
SEQ	ID	NO:	354	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-598
SEQ	ID	NO:	355	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-599
SEQ	ID	NO:	356	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-602
SEQ	ID	NO:	357	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-604
SEQ	ID	NO:	358	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-605
SEQ	ID	NO:	359	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-606
SEQ	ID	NO:	360	je	určená	cDNA	sekvence	pro	SCC1-607
SEQ	ID	NO:	361	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-608
SEQ	ID	NO:	362	je	určená	CDNA	sekvence	pro	SCC1-610
SEQ	ID	NO:	363	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T1
SEQ	ID	NO:	364	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T2
SEQ	ID	NO:	365	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T3
SEQ	ID	NO:	366	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T5
SEQ	ID	NO:	367	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T6
SEQ	ID	NO:	368	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T7
SEQ	ID	NO:	369	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon DMS79T9
SEQ	ID	NO:	370	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T10
SEQ	ID	NO:	371	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon DMS79T11
SEQ	ID	NO:	372	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T1
SEQ	ID	NO:	373	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T2
SEQ	ID	NO:	374	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T3
SEQ	ID	NO:	375	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T4
SEQ	ID	NO:	376	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T5
SEQ	ID	NO:	377	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T7
SEQ	ID	NO:	378	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T9
SEQ	ID	NO:	379	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T10
SEQ	ID	NO:	380	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon 128T11
SEQ	ID	NO:	381	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon 128T12

SEQ	ID NO:	382	je	určená cDNA sekvence pro klon NCIH69T3
SEQ	ID NO:	383	je	určená cDNA sekvence pro klon NC1H69T5
SEQ	ID NO:	384	je	určená cDNA sekvence pro klon NC11169T6
SEQ	ID NO:	385	je	určená cDNA sekvence pro klon NCIH69T7
SEQ	ID NO:	386	je	určená cDNA sekvence pro klon NCIH69T9
SEQ	ID NO:	387	je	určená cDNA sekvence pro klon NCIH69T10
SEQ	ID NO:	388	je	určená cDNA sekvence pro klon NCIH69T11
SEQ	ID NO:	389	je	určená cDNA sekvence pro klon NCIH69T12
SEQ	ID NO:	390	je	úplná cDNA sekvence pro 128T1
SEQ	ID NO:	391	je	aminokyselinová sekvence pro 128T1
SEQ	ID NO:	392	je	úplná cDNA sekvence pro 2LT-128
SEQ	ID NO:	393	je	aminokyselinová sekvence pro 2LT-128
SEQ	ID NO:	394	je	prodloužená cDNA sekvence pro klon SCC1

SEQ ID. NO: 395 je aminokyselinová sekvence odpovídající SEQ ID

NO:394 SEQ ID NO SEQ ID NO NO:396

396

397 ϊθ je prodloužená cDNA sekvence aminokyselinová sekvence pro klon SCCI-593 odpovídaj ící SEQ ID

SEQ	ID	NO: 398	je	určená	cDNA	sekvence	! pro	55508	. 1
SEQ	ID	NO: 399	je	určená	cDNA	sekvence	: pro	55509	.1
SEQ	ID	NO: 400	je	určená	cDNA	sekvence	: pro	54243	.1
SEQ	ID	NO: 401	je	určená	cDNA	sekvence	! pro	54251	.1
SEQ	ID	NO: 402	je	určená	cDNA	. sekvence	: pro	54252	. 1
SEQ	ID	NO: 403	je	určená	CDNA	sekvence	! pro	54253	.1
SEQ	ID	NO:404	je	určená	CDNA	sekvence	pro	55518.	1
SEQ	ID	NO:405	je	určená	CDNA	sekvence	pro	54258.	1
SEQ	ID	NO:406	je	určená	CDNA	sekvence	pro	54575.	1
SEQ	ID	NO:407	je	určená	CDNA	sekvence	pro	54577.	1
SEQ	ID	NO:408	je	určená	CDNA	sekvence	pro	54584.	1
SEQ	ID	NO:409	je	určená	CDNA	sekvence	pro	55521.	1
SEQ	ID	NO:410	je	určená	CDNA	sekvence	pro	54589.	1
SEQ	ID	NO:411	je	určená	CDNA	sekvence	pro	54592.	1
SEQ	ID	NO:412	je	určená	CDNA	sekvence	pro	55134.	1

• φ

SEQ ID NO:413 je určená cDNA sekvence pro 55137.1

SEQ ID NO:414 je určená cDNA sekvence pro 55140.1

SEQ ID NO:415 je určená cDNA sekvence pro 55531.1

SEQ ID NO:416 je určená cDNA sekvence pro 55532.1

SEQ ID NO:417 je určená cDNA sekvence pro 54621.1

SEQ ID NO:418 je určená cDNA sekvence pro 55548.1

SEQ ID NO:419 je určená cDNA sekvence pro 54623.1

SEQ ID NO:420 je určená cDNA sekvence pro L39

SEQ ID NO:421 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro L39

SEQ ID NO:422 je určená cDNA sekvence pro SCC2-29

SEQ ID-NO:423 je určená cDNA sekvence pro SCC2-36

SEQ ID NO:424 je určená cDNA sekvence pro SCC2-60

SEQ ID NO:425 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro

SCC2-29

SEQ ID NO:426 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SCC2-36

SEQ ID NO:427 je předpokládaná aminokyselinová sekvence pro SCC2-60

SEQ ID NO:428 je prodloužená cDNA sekvence pro klon 20129, též označovaná jako 2LT-3, uvedená v SEQ ID NO: 238 SEQ ID NO:429 je prodloužená cDNA sekvence pro klon 20347, též označovaná jako 2LT-26, uvedená v SEQ ID NO: 242

SEQ ID NO:430 je prodloužená cDNA sekvence pro klon 21282, též označovaná jako 2LT-57, uvedená v SEQ ID NO: 249

SEQ ID NO:431 je prodloužená cDNA sekvence pro klon 21283, též označovaná jako 2LT-58, uvedená v SEQ ID NO: 250

SEQ ID NO:432 je prodloužená cDNA sekvence pro klon 21484, též označovaná jako 2LT-98, uvedená v SEQ ID NO: 268

SEQ ID NO:433 je prodloužená cDNA sekvence pro klon 21871, též označovaná jako 2LT-124, uvedená v SEQ ID NO: 279

SEQ	ID	NO:434	je	ami noky seli nová	sekvence	kódovaná	SEQ	ID	NO:	428
SEQ	ID	NO:435	je	aminokyselinová	sekvence	kódovaná	SEQ	ID	NO:	429
SEQ	ID	NO:436	je	aminokyselinová	sekvence	kódovaná	SEQ	ID	NO:	430

• · • · · · » · · · • · • · · ·

SEQ	ID	NO	437 j	e aminokyselinová sekvence kódovaná SEQ	ID NO:	431
SEQ	ID	NO	438 je aminokyselinová sekvence kódovaná SEQ	ID NO:	432
SEQ	ID	NO	439 je aminokyselinová sekvence kódovaná SEQ	ID NO:	433
SEQ	ID	NO	440 je určená cDNA sekvence pro klon 19A4
SEQ	ID	NO	441	je určená kompletní cDNA sekvence pro klon 14F10.
SEQ	ID	NO	442	je určená 5' cDNA sekvence pro klon 20E10.
SEQ	ID	NO	443	je první určená cDNA sekvence pro klon	55153.
SEQ	ID	NO	444	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55153.
SEQ	ID	NO	445	je první určená cDNA sekvence pro klon	55154.
SEQ	ID	NO	446	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55154.
SEQ	ID	NO	447	je určená cDNA sekvence pro klon 55155.
SEQ	ID	NO	448	je první určená cDNA sekvence pro klon	55156.
SEQ	ID	NO	449	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55156.
SEQ	ID	NO	450	je první určená cDNA sekvence pro klon	55157.
SEQ	ID	NO	451	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55157.
SEQ	ID	NO	452	je určená cDNA sekvence pro klon 55158.
SEQ	ID	NO	453	je určená cDNA sekvence pro klon 55159.
SEQ	ID	NO	454	je první určená cDNA sekvence pro klon	55161.
SEQ	ID	NO	455	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55161.
SEQ	ID	NO	456	je první určená cDNA sekvence pro klon	55162.
SEQ	ID	NO	457	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55162.
SEQ	ID	NO	458	je první určená cDNA sekvencepro klon 55163.
SEQ	ID	NO	459	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55163.
SEQ	ID	NO	460	je první určená cDNA sekvence pro klon	55164.
SEQ	ID	NO	461	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55164.
SEQ	ID	NO	462	je první určená cDNA sekvence pro klon	55165.
SEQ	ID	NO	463	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55165.
SEQ	ID	NO	464	je první určená cDNA sekvence pro klon	55166.
SEQ	ID	NO	465	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55166.
SEQ	ID	NO	466	je první určená cDNA sekvence pro klon	55167.
SEQ	ID	NO	467	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55167.
SEQ	ID	NO	468	je první určená cDNA sekvence pro klon	55168.
SEQ	ID	NO	469	je druhá určená cDNA sekvence pro klon	55168.

• · · ·

SEQ ID NO:	470 je	první určená cDNA sekvence pro klon 55169
SEQ ID NO:	471 je	druhá určená cDNA sekvence pro klon 55169
SEQ ID NO:	472 je	první určená cDNA sekvence pro klon 55170
SEQ ID NO:	473 je	druhá určená cDNA sekvence pro klon 55110
SEQ ID NO:	474 je	určená cDNA sekvence pro klon 55171.
SEQ ID NO:	475 je	určená cDNA sekvence pro klon 55172.
SEQ ID NO:	476 je	určená cDNA sekvence pro klon 55173.
SEQ ID NO:	477 je	první určená cDNA sekvence pro klon 55174
SEQ ID NO:	478 je	druhá určená cDNA sekvence pro klon 55174
SEQ ID NO:	479 je	určená cDNA sekvence pro klon 55175.
SEQ ID NO:	480 je	určená cDNA sekvence pro klon 55176.
SEQ ID NO:	481 je	určená cDNA sekvence pro soubor 525.
SEQ ID NO:	482 je	určená cDNA sekvence pro soubor 526.
SEQ ID NO:	483 je	určená cDNA sekvence pro soubor 527.
SEQ ID NO:	484 je	určená cDNA sekvence pro soubor 528.
SEQ ID NO:	485 je	určená cDNA sekvence pro soubor 529.
SEQ ID NO:	486 je	určená cDNA sekvence pro soubor 530.
SEQ ID NO:	487 je	určená cDNA sekvence pro soubor 531.
SEQ ID NO:	488 je	určená cDNA sekvence pro soubor 532.
SEQ ID NO:	489 je	určená cDNA sekvence pro soubor 533.
SEQ ID NO:	490 je	určená cDNA sekvence pro soubor 534.
SEQ ID NO:	491 je	určená cDNA sekvence pro soubor 535.
SEQ ID NO:	492 je	určená cDNA sekvence pro soubor 536.
SEQ ID NO:	493 je	určená cDNA sekvence pro soubor 537.
SEQ ID NO:	494 je	určená cDNA sekvence pro soubor 538.
SEQ ID NO:	495 je	určená cDNA sekvence pro soubor 539.
SEQ ID NO:	496 je	určená cDNA sekvence pro soubor 540.
SEQ ID NO:	497 je	určená cDNA sekvence pro soubor 541.
SEQ ID NO:	498 je	určená cDNA sekvence pro soubor 542.
SEQ ID NO:	499 je	určená cDNA sekvence pro soubor 543.
SEQ ID NO:	500 je	určená cDNA sekvence pro soubor 544.
SEQ ID NO:	501 je	určená cDNA sekvence pro soubor 545.
SEQ ID NO:	502 je	určená cDNA sekvence pro soubor 546.

• · • · · • · · · · ·

SEQ	ID	NO:	503	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 547.
SEQ	ID	NO:	504	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 548.
SEQ	ID	NO:	505	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 549.
SEQ	ID	NO:	506	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 550.
SEQ	ID	NO:	507	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 551.
SEQ	ID	NO:	508	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 552.
SEQ	ID	NO:	509	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 553.
SEQ	ID	NO:	510	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 554.
SEQ	ID	NO:	511	je	určená	cDNA sekvence pro soubor 555.
SEQ	ID	NO:	512	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57207.
SEQ	ID	NO:	513	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57209.
SEQ	ID	NO:	514	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57210.
SEQ	ID	NO:	515	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57211.
SEQ	ID	NO:	516	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57212.
SEQ	ID	NO:	517	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57213.
SEQ	ID	NO:	518	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57215.
SEQ	ID	NO:	519	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57219.
SEQ	ID	NO:	520	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57221.
SEQ	ID	NO:	521	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57222.
SEQ	ID	NO:	522	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57223.
SEQ	ID	NO:	523	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57225.
SEQ	ID	NO:	524	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57227.
SEQ	ID	NO:	525	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57228.
SEQ	ID	NO:	526	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57229.
SEQ	ID	NO:	527	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57230.
SEQ	ID	NO:	528	je	určená	cDNA sequeflce pro klon 57231
SEQ	ID	NO:	529	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57232.
SEQ	ID	NO:	530	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57233 .
SEQ	ID	NO:	531	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57234.
SEQ	ID	NO:	532	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57235.
SEQ	ID	NO:	533	je	určená	cDNA sequcnce pro klon 57236.
SEQ	ID	NO:	534	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57237.
SEQ	ID	NO:	535	je	určená	cDNA sekvence pro klon 57238.

• ·

SEQ	ID	NO:	536	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57239.
SEQ	ID	NO:	537	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57240.
SEQ	ID	NO:	538	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57242.
SEQ	ID	NO:	539	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57243 .
SEQ	ID	NO:	540	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57245.
SEQ	ID	NO:	541	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57248.
SEQ	ID	NO:	542	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57249.
SEQ	ID	NO:	543	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57250.
SEQ	ID	NO:	544	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57251.
SEQ	ID	NO:	545	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57253 .
SEQ	ID	NO:	546	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57254.
SEQ	ID	NO:	547	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57255.
SEQ	ID	NO:	548	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57257.
SEQ	ID	NO:	549	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57258.
SEQ	ID	NO:	550	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57259.
SEQ	ID	NO:	551	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57261.
SEQ	ID	NO:	552	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57262.
SEQ	ID	NO:	553	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57263.
SEQ	ID	NO:	554	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57264.
SEQ	ID	NO:	555	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57265.
SEQ	ID	NO:	556	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57266.
SEQ	ID	NO:	557	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57267.
SEQ	ID	NO:	558	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57268.
SEQ	ID	.NO:	559	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57269.
SEQ	ID	NO:	560	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57270.
SEQ	ID	NO:	561	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57271.
SEQ	ID	NO:	562	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57272.
SEQ	ID	NO:	563	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57274.
SEQ	ID	NO:	564	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57275.
SEQ	ID	NO:	565	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57277.
SEQ	ID	NO:	566	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57280.
SEQ	ID	NO:	567	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57281.
SEQ	ID	NO:	568	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57282.

• ·· * φφ ·♦ » · · • * · · ··*· ·· • · · φ · ’ φφ φ· ·*

SEQ	ID	NO:	569	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57283.
SEQ	ID	NO:	570	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57285.
SEQ	ID	NO:	571	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57287.
SEQ	ID	NO:	572	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57288.
SEQ	ID	NO:	573	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57289. -
SEQ	ID	NO:	574	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57290.
SEQ	ID	NO:	575	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57292 .
SEQ	ID	NO:	576	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57295.
SEQ	ID	NO:	577	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57296.
SEQ	ID	NO:	578	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57297.
SEQ	ID	NO:	579	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57299.
SEQ	ID	NO:	580	je	určená	cDNA	sekvence	pro	klon	57301.
SEQ	ID	NO:	581	je	určená	CDNA	sekvence	pro	klon	57302.
SEQ	ID	NO:	582	je	určená	CDNA	sekvence	pro	beta	řetězec
T-lymfocytárního :	receptoru specifického pro plicní karcinom.
SEQ	ID	NO:	583	je	určená	CDNA	sekvence	pro	alfa	řetězec

T-lymfocytárního receptoru specifického pro plicní karcinom.

SEQ	ID	NO:	584	je	aminokyselinová	sekvence
583 .
SEQ	ID	NO:	585	je	aminokyselinová	sekvence
582 .
SEQ	ID	NO:	586	je	aminokyselinová	sequcnce
14F10.
SEQ	ID	NO;	587	je	aminokyselinová	sekvence

epitopu obsaženého v SEQ ID NO: 586.

Podrobný popis vynálezu

Jak bylo uvedeno výše, je předkládaný vynález obecně zaměřen na prostředky a způsoby pro terapii nádorů, jako je karcinom plic. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat polypeptidy, zejména imunogenní polypeptidy, polynukleotidy

« · • · · • · · · ·· ·* kódující takové polypeptidy, vazebná činidla, jako jsou protilátky, buňky prezentující antigen (APC) a buňky imunitního systému (například T-lymfocyty).

Předkládaný vynález využívá, pokud není výslovně uvedeno jinak, běžné metody virologie, imunologie, mikrobiologie, molekulární biologie a rekombinantní DNA techniky, které jsou pro ilustraci popsány dále. Takové techniky jsou plně vysvětleny v literatuře.

Viz např. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, (1989); Maniatis et al., Molecular Cloning; A Laboratory Manual, (1982); DNA Cloning: A Practical Approach, svazek I a II (D. Glover ed.); Oligonucleotide Synthesis (N. Gait, ed., 1984); Nucleic Acid Hybridization (B. Hames and S. Higgins, ed., 1985); Transcription and Translation (B. Hames and S. Higgins, ed.,

1984); Animal Cell Culture (R. Freshney, ed., 1986); Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984).

Všechny publikace, patenty a patentové přihlášky citované v uvedené přihlášce jsou zde uvedeny jako odkazy.

Pokud jsou v uvedeném vynálezu použita jednotná čísla, zahrnují též množná čísla, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Polypeptidové prostředky

Termín polypeptid, jak je zde použit, má obvyklý význam, t.j. označuje sekvenci aminokyselin. Polypeptidy nejsou omezeny na specifickou délku; termín tedy zahrnuje peptidy, oligopeptidy a proteiny, a tyto termíny jsou zaměnitelné, pokud není uvedeno jinak. Tento termín také nezahrnuje ani nevylučuje post-expresní modifikace polypeptidu, jako jsou například glykosylace, acetylace, fosforylace a podobně, stejně jako jiné modifikace známé v oboru, jak přirozené, tak artificiální. Polypeptidem může • · • Ί

9 9 9

9 9999 999 · · ··· · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·· být celý protein, nebo jeho subsekvence. Konkrétní polypeptidy podle předkládaného vynálezu jsou aminokyselinové subsekvence obsahující epitopy, t.j. antigenní determinanty odpovědné za imunogenní vlastnosti polypeptidu, které mohou vyvolat imunitní reakci.

Mezi ilustrativní polypeptidy podle předkládaného vynálezu patří polypeptidy kódované polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583, nebo sekvence, které hybridizují za středně přísných podmínek, nebo alternativně za vysoce přísných podmínek, na polynukleotidové sekvence uvedené v SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583. Některé další ilustrativní polypeptidy podle předkládaného vynálezu zahrnují aminokyselinové sekvence uvedené v SEQ ID NO: 391, 393, 395, 397, 421, 425-427, 434-439 a 584-587.

Polypeptidy podle předkládaného vynálezu jsou někdy označovány jako plicní nádorové polypeptidy, což naznačuje, že jejich identifikace je alespoň částečně založena na jejich zvýšených koncentracích v plicních nádorech. Termíny plicní nádorový protein nebo plicní nádorový polypeptid označují obecně polypeptidovou sekvenci podle předkládaného vynálezu, nebo polynukleotidovou sekvenci kódující takový polypeptid, který je významně exprimován ve vzorcích z plicních nádorů, například ve více než 20%, lépe více než 30% a nejlépe více než přibližně 50% testovaných vzorků plicních nádorů, a jeho koncentrace je alespoĚ dvojnásobná, lépe alespoň pětinásobná než v normálních tkáních, jak se určí za použití zde popsaných testů. Sekvence plicního nádorového polypeptidu podle předkládaného vynálezu, získaná na základě její vyšší exprese v nádorových buňkách, je zejména použitelná jako diagnostický markér, ale také jako terapeutický cíl, jak je popsáno dále.

• · · · • · • · • · • · · · · ·

V některých provedeních jsou polypeptidy podle předkládaného vynálezu imunogenní, t.j. detekovatelně reagují v imunotestech (jako je ELISA nebo test stimulace T-lymfocytů) s antisérem a/nebo T-lymfocyty od pacienta s nádorem plic. Skríning na imunogenní aktivitu může být proveden za použití technik dobře známých v oboru, jako jsou metody popsané v Harlow and Lané, Antibodies:

A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988.

Například může být polypeptid imobilizován na pevném nosiči a může být kontaktován se sérem pacienta pro umožnění vazby protilátek v séru na imobilizovaný polypeptid. Nenavázané sérum může být potom odstraněno a navázané protilátky mohou být detekovány za použití, například, ¹²³I-značeného Proteinu A.

Odborníkům v oboru bude jasné, že imunogenní části polypeptidů podle předkládaného vynálezu spadají také do rozsahu předkládaného vynálezu. Termín imunogenní část, jak je zde použit, označuje část proteinu, která je rozpoznávána (t.j. specificky vázána) B-lymfocytárním a/nebo T-lymfocytárním povrchovým receptorem pro antigen. Imunogenní části mohou být identifikovány dobře známými technikami, jako jsou techniky shrnuté v Paul, Fundamental Immunology, 3. vydání, 243-247 (Raven Press, 1993) a odkazech zde citovaných. Mezi takové techniky patří vyšetřování polypeptidů na schopnost reagovat s protilátkami specifickými pro antigen, antisérem a/nebo T-lymfocytárními liniemi nebo klony. Antisérum a protilátky jsou specifické pro antigen tehdy, když se specificky váží na antigen (t.j. když reagují s proteinem v ELISA nebo v jiných imunotestech a nereagují detekovatelně s nepříbuznými proteiny). Takové antisérum, protilátky a T-lymfocyty mohou být připraveny zde popsaným způsobem a za použití dobře známých technik.

Ve výhodném provedení je imunogenní část polypeptidu podle • · · · • · • · · ♦ · · · ·· · • · · · ·· · ·* ·

•........♦ · • · · · · · · · · · «··· ·· ·» ···♦ β· ·· předkládaného vynálezu ta část, která reaguje s antisérem a/nebo T-lymfocyty v úrovni, která není významně nižší než reaktivitak kompletního polypeptidů (například v ELISA a/nebo testu reaktivity T-lymfocytů). Výhodně je úroveň imunogenní aktivity imunogenní části alespoň přibližně 50%, lépe alespoň přibližně 70% a nejlépe alespoň přibližně 90% ve srovnání s imunogenicitou kompletního polypeptidů. V některých případech budou identifikovány imunogenní části, které mají imunogenní aktivitu vyšší než příslušný kompletní polypeptid, například vyšší než přibližně 100% nebo 150% a více.

V některých provedeních mohou ilustrativní imunogenní části zahrnovat peptidy, ve kterých je odstraněna jedna nebo více částí, jako například N-koncová vedoucí sekvence nebo transmembránová doména. Dalšími výhodnými imunogenními částmi jsou ty, ve kterých byla z N- a/nebo C-konce zralého proteinu odstraněna malá část (například 1-30 aminokyselin, lépe 5-15 aminokyselin).

V jiných provedeních mohou polypeptidové prostředky podle předkládaného vynálezu také obsahovat jeden nebo více polypeptidů, které jsou imunologicky reaktivní s T-lymfocyty a/nebo protilátkami namířenými proti polypeptidů podle předkládaného vynálezu, zejména polypeptidů majímu zde popsanou aminokyselinovou sekvenci, nebo jeho imunogennímu fragmentu nebo variantě.

V jiných provedeních vynález poskytuje polypeptidy, které obsahují jeden nebo více polypeptidů, které jsou schopné aktivovat T-lymfocyty a/nebo protilátky, které jsou imunologicky reaktivní s jedním nebo více polypeptidy podle předkládaného vynálezu, nebo s jedním nebo více polypeptidy kódovanými sekvencemi nukleové kyseliny obsaženými v polynukleotidových sekvencích uvedených v předkládaném vynálezu, nebo s jedním nebo více imunogenními • · • · • · · · fragmenty nebo variantami, nebo s jednou nebo více sekvencemi nukleové kyseliny, které hybridizují na jednu nebo více těchto sekvenci za středně přísných podmínek.

Předkládaný vynález poskytuje v jiném aspektu polypeptidové fragmenty obsahující alespoň přibližně 5, 10, 15, 20, 25, 50 nebo 100 následujících aminokyselin, nebo více, včetně všech délek mezi uvedenými hodnotami, polypeptidů podle předkládaného vynálezu, jako jsou polypeptidy uvedené v SEQ ID NO:391, 393, 395, 397, 421, 125-427, 434-439 a 584-587, nebo ty, které jsou kódované polynukleotidovou sekvencí vybranou ze SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583.

V jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález varianty uvedených polypeptidů. Polypeptidové varianty podle předkládaného vynálezu obvykle vykazují alespoň přibližně 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% nebo vyšší identitu (která se určí způsobem popsaným dále) v celé své délce s polypeptidovými sekvencemi, které jsou zde popsány.

V jednom výhodném provedení jsou polypeptidové varianty a fragmenty podle předkládaného vynálezu imunologicky reaktivní s protilátkou a/nebo T-lymfocytem, který reaguje s kompletním polypeptidem podle předkládaného vynálezu.

V jiném výhodném provedení vykazují polypeptidové varianty a fragmenty podle předkládaného vynálezu alespoň 50%, výhodně alespoň 70% a nejlépe alespoň 90% imunogenní aktivitu ve srovnání s aktivitou kompletní polypeptidové sekvence podle předkládaného vynálezu.

Termín varianta polypeptidu, jak je zde použit, označuje polypeptid, který se liší od popsaného polypeptidu v jedné nebo více substitucích, delecích, adicích a/nebo insercích. Takové varianty mohou být přirozené nebo syntetické a mohou být připraveny modifikací jedné z výše uvedených polypeptidových sekvencí a hodnocením jejich imunogenní aktivity způsobem, který je zde uveden, nebo za použití známých technik.

Mezi výhodné varianty polypeptidů podle předkládaného vynálezu patří ty, ve kterých je odstraněna jedna nebo více částí, jako například N-koncová vedoucí sekvence nebo transmembránová doména. Dalšími výhodnými variantami jsou ty, ve kterých byla z N- a/nebo C-konce zralého proteinu odstraněna malá část {například 1-30 aminokyselin, lépe 5-15 aminokyselin).

V mnoha případech může varianta obsahovat konzervativní substituce. Konzervativní substituce je taková, při které je aminokyselina substituována za jinou aminokyselinu, která má podobné vlastnosti, takže se předpokládá, že sekundární struktura a hydropatický charakter polypeptidu zůstane v podstatě nezměněn. Jak bylo uvedeno výše, mohou být provedeny modifikace ve struktuře polynukleotidů a polypeptidů podle předkládaného vynálezu za získání funkční molekuly, která kóduje variantu nebo derivát polypeptidu s požadovanými charakteristikami, například s imunogenními charakteristikami. Když je žádoucí změna aminokyselinové sekvence polypeptidu pro získání ekvivalentní, nebo i lepší, imunogenní varianty nebo části polypeptidu podle předkládaného vynálezu, tak může odborník v oboru změnit jeden nebo více kodonů kóduj ící DNA sekvence podle tabulky 1.

Například, některé aminokyseliny mohou být substituoavné za jiné aminokyseliny bez významné ztráty interaktivní vazebné kapacity se strukturami, jako jsou například vazebné regiony protilátek pro antigen nebo vazebná místa na substrátech. Protože interaktivní kapacita a charakter proteinu definují biologickou • · · · • · · ···· 4· · • · · · · · · · · · ··«··· · · · » · • · · ··· · · · * ···· «· ·· ···· ·· ·· funkční kapacitu proteinu, mohou být v proteinové sekvenci (a samozřejmě také v kódující DNA sekvenci) provedeny některé aminokyselinové substituce, které zachovávají požadovaných vlastností proteinu. Proto předkladatelé vynálezu předpokládají, že v peptidových sekvencích nebo příslušných DNA sekvencích kódujících uvedené peptidy mohou být provedeny různé změny, bez významné ztráty jejich biologické použitelnosti nebo aktivity.

Tabulka 1

Aminokyseliny Kodony

Alanin	Ala	A	GCA	GCC	: GCG GCU
Cystein	Cys	C	UGC	UGU
Kyselina asparagová	Asp	D	GAC	GAU
Kyselina glutamová	Glu	E	GAA	GAG
Fenylalanin	Phe	F	UUC	UUU
Glycin	Gly	G	GGA	GGC	GGG GGU
Histidin	His	H	CAC	CAU
Isoleucin	Ile	I	AUA	AUC	AUU
Lysin	Lys	K	AAA	AAG
Leucin	Leu	L	UUA	UUG	CUA CUC CUG CUU
Methionin	Met	M	AUG
Asparagin	Asn	N	AAC	AAU
Prolin	Pro	P	CCA	CCC	CCG CCU
Glutamin	Gin	Q	CAA	CAG
Arginin	Arg	R	AGA	AGG	CGA CGC CGG CGU
Serin	Ser	S	AGC	AGU	UCA UCC UCG UCU
Threonin	Thr	T	ACA	ACC	ACG ACU
Valin	Val	V	GUA	GUC	GUG GUU
Tryptofan	Trp	W	UGG
Tyrosin	Tyr	Y	UAC	UAU

• · · · ·· · · ·· ·« · » ««· ···♦ ·· «··· · · · · · ··· · * · · · • ··· · · · · ··«· «· · ·

Při provádění takových změn musí být brán v úvahu hydropatický index aminokyselin. Význam hydropatického indexu na interaktivní biologické funkci proteinu je známý v oboru (Kyte and Doolittle, 1982, zde uvedeno jako odkaz). Je přijímáno, že relativní hydropatický charakter aminokyselin přispívá k sekundární struktuře získaného proteinu, který nakonec definuje interakci proteinu s jinými molekulami, jako jsou například enzymy, substráty, receptory, DNA, protilátky, antigeny a podobně. Každé aminokyselině je přiřazen hydropatický index podle její hydrofobnosti a náboje (Kyte and Doolittle, 1982). Tyto hodnoty jsou: isoleucin (+4,5); valin (+4,2); leucin (+3,8); fenylalanin (+2,8); cystein/cystin (+2,5); methionin (+1,9); alanin (+1,8); glycin (-0,4); threonin (-0,7); serin (-0,8); tryptofan (-0,9); tyrosin (-1,3); prolin (-1,6); histidin (-3,2); glutamát (-3,5); glutamin (-3,5); aspartát (-3,5); asparagin (-3,5); lysin (-3,9); a arginin (-4,5) .

V oboru je známo, že některé aminokyseliny mohou být substituovány jinými aminokyselinami majícími podobný hydropatický index nebo skóre za zisku proteinu s podobnou biologickou aktivitou, t.j. za zisku biologicky funkčně ekvivalentního proteinu. Při provádění takových změn jsou zejména výhodné substituce aminokyselin, jejichž hydropatické indexy jsou 2, lépe l a ještě lépe 0,5. V oboru je také známo, že substituce podobných aminokyselin mohou být provedeny za základě hydrofobnosti. US patent 4554101 (zde uvedený jako odkaz ve své úplnosti) popisuje, že nejvyšši lokální průměrná hydrofilnost proteinu, která je určena hydrofilnosti sousedních aminokyselin, koreluje s biologickými vlastnostmi proteinu.

Jak je podrobně uvedeno v US patentu 4554101, jsou aminokyselinovým zbytkům přiřazeny následující hodnoty • · hydrofilnosti: arginin (+3,0); lysin (+3,0); aspartát (+3,0 1); glutamát (+3,0 1); serin (+0,3); asparagin (+0,2); glutamin (+0,2); glycin (0); threonin (-0,4); prolin (-0,5 1); alanin (-0,5); histidin (-0,5); cystein (-1,0); methionin (-1,3); valin (-1,5); leucin (-1,8); isoleucin (-1,8); tyrosin (-2,3); fenylalanin (-2,5); tryptofan (-3,4). Je jasné, že aminokyselina může být substituována za jinou aminokyselinou s podobnou hodnotou hydrofilnosti za zisku biologicky ekvivalentního, a hlavně imunologicky ekvivalentního, proteinu. Při takových substitucích jsou zejména výhodné substituce aminokyselin, jejichž hodnoty hydrofilnosti jsou 2, lépe 1 a ještě lépe 0,5.

Jak bylo uvedeno výše, aminokyselinové substituce jsou obvykle založené na relativní podobnosti vedlejších řetězců aminokyselin, například jejich hydrofobnosti, hydrofilnosti, náboje, velikosti a podobně. Příklady substitucí, které berou v úvahu uvedené charakteristiky, jsou dobře známé odborníkům v oboru a patří mezi ně: arginin a lysin; glutamát a aspartát; serin a threonin; glutamin a asparagin; a valin, leucin a isoleucin.

Dále, jakýkoliv polynukleotid může být dále modifikován pro zvýšení stability in vivo. Mezi možné modifikace patří, například, přidání sousedních sekvencí na 3' a/nebo 5' konce; použití fosforothioátových nebo 2' O-methylových vazeb místo fosfodiesterasových vazeb ve skeletu; a/nebo použití netradičních baží, jako je inosin, quenosin a wybutosin, stejně jako acetyl-, methyl-, thio- a jiné modifikované formy adeninu, cytidinu, guaninu, thymidinu a uridinu.

Aminokyselinové substituce mohou být také provedeny na základě podobnosti v polaritě, náboji, rozpustnosti, hydrofobnosti, hydrofilnosti a/nebo amfipatickém charakteru zbytků. Například, mezi aminokyseliny s negativním nábojem patří kyselina glutamová • · • · · · • ·· · · · ···* ·· ·· ·*«· *» ·· a kyselina asparagová; mezi aminokyseliny s pozitivním nábojem patří lysin a arginin; a mezi aminokyseliny s nepolárními skupinami mající podobné hodnoty hydrofilnosti patří leucin, isoleucin a valin; glycin a alanin; asparagin a glutamin; a serin, threonin, fenylalanin a tyrosin. Jiné skupiny aminokyselin, které mohou představovat konzervativní změny, jsou: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gin, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; a (5) phe, tyr, trp, his. Varianta může také, nebo alternativně, obsahovat nekonzervátivní změny. Varianty mohou být také (nebo alternativně) modifikovány například delecí nebo adicí aminokyselin, které mají minimální vliv na imunogenicitu, sekundární strukturu a hydropatický charakter polypeptidů.

Jak bylo uvedeno výše, mohou polypeptidy obsahovat signální (nebo vedoucí) sekvenci na N-konci proteinu, která současně s translací nebo post-translačně řídí přesun proteinu. Polypeptid může být také konjugován na spojovací nebo jinou sekvenci pro usnadnění syntézy, přečištění nebo identifikaci polypeptidů (například na poly-His) nebo pro zvýšení vazby polypeptidů na pevný nosič. Například může být polypeptid konjugován na Fc region imunoglobulinu.

Při srovnání dvou polypeptidových sekvencí jsou tyto sekvence identické, pokud je sekvence aminokyselin dvou sekvencí stejná, jsou-li sekvence přiřazeny tak, aby bylo dosaženo maximální shody. Srovnání dvou sekvencí je obvykle provedeno ve srovnávacím oknu za účelem identifikace a srovnání lokálních regionů podobnosti sekvence. Termín srovnávací okno, jak je zde použit, označuje segment alespoň 20 následujících pozic, obvykle 35 až 75 nebo 40 až 50, ve kterých může být sekvence srovnávána s referenční sekvencí o stejném počtu pozic po optimálním přiřazení dvou sekvencí.

« * •«·* ·· ·· ···· «· · ·

Optimální přiřazení dvou sekvencí pro srovnání může být provedeno za použití Megalign programu v Lasergene bioinformatickém softwaru (DNASTAR, lne., Madison, WI) , za použití chybových parametrů. Tento program využívá několik schémat přiřazení sekvencí, které jsou popsány v následujících odkazech: Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. V Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC, svazek 5, Suppl. 3, str. 345-358; Hein, J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes str. 626-645, Methods in Enzymology svazek 183,

Academie Press, lne., San Diego, CA; Higgins, D.G., and Sharp, P.M., (1989), CABIOS 5: 151-153; Myers, E.W. and Muller, W.

(1988) CABIOS 4: 11-17; Robinson, E.D. (1971), Comb. Theor. 11: 105; Santou, N., Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4: 406-425; Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisko, CA; Wilbur, W.J., and Lipman, D.J., (1983), Proč. Nati. Acad. Sci. USA 80: 726-730.

Alternativně může být optimální seřazení sekvencí pro srovnání provedeno pomocí algoritmu lokální identity podle Smith a Waterman (1981), Add. Apl. Math. 2: 482, pomocí algoritmu identického seřazení podle Needleman a Wunsch (1970), J. Mol. Biol. 48: 443, vyhledáváním podobnosti způsobem podle Pearson a Lipman (1988) Proč. Nati Acad. Sci. USA 85: 2444, počítačovými programy využívajícími tyto algoritmy (GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA a TFASTA ve Wisconsin Genetics softwaru, Genetic Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI), nebo inspekcí.

Jedním výhodným příkladem algoritmů, které mohou být vhodné pro určení procenta identity a podobnosti sekvencí, jsou BLAST a BLAST • · · · ·· * · «· ·· *· ··· · * · · » · «··· · · * · · • · · « · · ···· ttt· ·· *· ··«· ·· ·*

2.0 algoritmy, které jsou popsány v Altschul et al., (1977), Nucl.

Acids. Res. 25: 3389-3402, a Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol.

215: 403-410, v příslušném pořadí. BLAST a BLAST 2.0 mohou být použity, například za použití zde uvedených parametrů, pro určení procenta identity sekvence pro polynukleotidy a polypeptidy podle předkládaného vynálezu. Software pro provádění BLAST analýz je veřejně dostupný přes National Centre for Biotechnology

Information. Pro aminokyselinové sekvence může být skorovací matrice použita pro výpočet kumulativního skoré. Prodlužování výrazů v každém směru je zakázáno, když: skoré kumulativního přiřazení klesne o hodnotu X z maximální dosažené hodnoty; kumulativní skoré klesne na nulu nebo méně, v důsledku akumulace jednoho nebo více přiřazených zbytků s negativním skoré; nebo při dosažení konce sekvence. Parametry X, W a T BLAST algoritmu určují sensitivitu a rychlost přiřazení.

V jednom výhodném postupu je procento identity sekvencí určeno srovnáním dvou optimálně přiřazených sekvencí ve srovnávacím okénku velikosti alespoň 20 pozic, kde část polypeptidové sekvence v okénku může obsahovat adice nebo delece (t.j. mezery) z 20% nebo méně, obvykle 2 5 až 15%, nebo 10 až 12%, vzhledem k referenční sekvenci (která neobsahuje adice ani delece) pro optimální přiřazení sekvence. Procento identity může být vypočteno určením počtu pozic, ve kterých se vyskytují identické baze nebo aminokyseliny v obou sekvencích za zisku počtu odpovídajících pozic, dělením počtu odpovídajících pozic celkovým počtem pozic v referenční sekvenci (t.j. velikostí okna) a násobením výsledku 100 za zisku procenta identity sekvencí.

V některých specifických provedeních může být polypeptid fúzní polypeptid, který obsahuje více polypeptidů, jak jsou zde popsány, nebo který obsahuje jeden zde popsaný polypeptid a nepříbuznou sekvenci, jako je známý nádorový protein. Fúzní partner může, například, napomáhat v poskytnutí epitopů pro T-pomocné lymfocyty (pak se jedná o imunologický fúzní partner), výhodně epitopy pro T-pomocné lymfocyty rozpoznávané člověkem, nebo může napomáhat při expresi proteinu (pak se jedná o zesilovač exprese) a vést k zisku většího výtěžku přirozeného rekombinantního proteinu. Některé výhodné fúzní partnery jsou jak imunologickými fúzními partnery, tak fúzními partnery zesilujícími expresi. Další fúzní partnery mohou být vybrány tak, aby zvyšovaly rozpustnost proteinu nebo aby umožňovaly cílený přesun proteinu do vyraných intracelulárních kompartmentů. Ještě dalšími fúzními partnery jsou afinitní koncovky, které usnadňují přečištění proteinu.

Fúzní polypeptidy mohou být připraveny standardními technikami, včetně chemické konjugace. Výhodně je fúzní protein exprimován jako rekombinantní polypeptid, což umožňuje produkci vyšších množství, ve srovnání s nefúzovaným proteinem, v expresním systému. Stručně, DNA sekvence kódující polypeptídové složky mohou být připraveny samostatně a mohou být ligovány do vhodného expresního vektoru. 3' konec DNA sekvence kódující jednu polypeptidovou složku je ligován, s nebo bez peptidové spojovací sekvence, na 5' konec DNA sekvence kódující druhou polypeptidovou složku tak, že čtecí rámce sekvencí jsou ve fázi. Toto umožňuje translaci do jediného fúzního proteinu, který si zachovává biologickou aktivitu obou polypeptidových složek.

Peptidová spojovací sekvence může být použita pro separování první a druhé polypeptídové složky takovou vzdáleností, že každý polypeptid se skládá do své správné sekundární a terciární struktury. Taková peptidová spojovací sekvence je inkorporována do fúzního proteinu za použití standardních technik, které jsou dobře známé v oboru. Vhodné peptidové spojovací sekvence mohou být vybrány podle následujících vlastností: (1) jejich schopnosti přijímat flexibilní konformaci; (2) jejich neschopnosti přijímat • · • · · · · · ·· takovou sekundární strukturu, která by mohla interagovat s funkčními epitopy na prvním a druhém polypeptidu; a (3) chybění hydrofobních nebo nabitých zbytků, které by mohly reagovat s funkčními epitopy polypeptidu. Výhodné peptidové spojovací sekvence obsahují Gly, Asn a Ser zbytky. Ve spojovacích sekvencích mohou být také použity další téměř neutrální aminokyseliny, jako je Thr a Ala. Mezi aminokyselinové sekvence, které mohou být použity jako spojovací sekvence, patří ty, které jsou popsány v Maratea et al., Gene, 40: 39-46, 1985; Murphy et al., Proč.

Nati. Acad. Sci. USA, 83: 8258-8262; US patent č. 4935233 a US patent č. 4751180. Spojovací sekvence mohou mít délku od 1 do přibližně 50 aminokyselin. Spojovací sekvence nejsou nutné, když mají první a druhý polypeptid neesenciální N-koncové aminokyselinové regiony, které mohou být použity pro separování funkčních domén a pro zabránění sterické interference.

Ligované DNA sekvence jsou operativně navázané na vhodné transkripční nebo translační regulační elementy. Regulační elementy odpovědné za expresi DNA jsou umístěny pouze 5' k DNA sekvenci kódující první polypeptid. Podobně, stop kodony nutné pro ukončení translace a transkripční terminační signály jsou přítomny pouze 3' k DNA sekvenci kódující druhý polypeptid.

Vynález také poskytuje fúzní proteiny, které obsahují polypeptid podle předkládaného vynálezu společně s nepříbuzným imunogenním proteinem, jako je imunogenní protein schopný vyvolat recall odpověď. Příklady takových proteinů zahrnují proteiny tetanu, tuberkulosy a hepatitidy (viz například Stoute et al., New England J. Med. 336: 86-91, 1997).

Ve výhodném provedení je imunologický fúzní partner odvozen od Mycobacterium sp., jako je Mycobacterium tuberculosis-Ral2 fragment. Ral2 prostředky a způsoby jejich použití při zesílení • · · · exprese a/nebo imunogenicity heterologních polynukleotidových/polypeptidových sekvencí jsou popsány v US patentové přihlášce 60/158585, která je zde uvedena jako odkaz. Stručně, Ral2 označuje polynukleotidový region, který je subsekvencí MTB32A nukleové kyseliny Mycobacterium tuberculosis. MTB32A je serin-proteasa molekulové hmotnosti 32 kD kódovaná genem virulentních i avirulentních kmenů M. tuberculosis. Nukleotidová sekvence a aminokyselinová sekvence MTB32A byly popsány (viz například US patentová přihláška 60/158585; Skeiky et al., Infection and Immunol. (1999) 67: 3998-4007, které jsou zde uvedeny jako odkazy). C-koncové fragmenty MTB32A kódující sekvence jsou exprimovány ve vysokých množstvích a zůstávají jako solubilní polypeptidy během přečištění. Dále, Ral2 může zesilovat imunogenicitu heterologních imunogeních polypeptidů, se kterými je fúzován. Jeden výhodný Ral2 fúzní polypeptid obsahuje 14 kD C-koncový fragment odpovídající aminokyselinovým zbytkům 192-323 MTB32A. Jiné výhodné Ral2 polynukleotidy obvykle obsahují alespoň přibližně 15 sousedních nukleotidů, alespoň přibližně 30 nukleotidů, alespoň přibližně 60 nukleotidů, alespoň přibližně 100 nukleotidů, alespoň přibližně 200 nukleotidů, nebo alespoň přibližně 300 nukleotidů, které kódují část Ral2 polypeptidu. Ral2 polynukleotidy mohou obsahovat přirozenou sekvenci (t.j. endogenní sekvenci, která kóduje Ral2 polypeptid nebo jeho část), nebo může obsahovat variantu takové sekvence. Varianty Ral2 polynukleotidů mohou obsahovat jednu nebo více substitucí, adicí, delecí a/nebo insercí, které jsou takové, že biologická aktivita kódovaného fúzního polypeptidu není významné snížena, vzhledem k fúznímu polypeptidu obsahujícímu přirozený Ral2 polypeptid. Varianty výhodně vykazují alespoň přibližně 70% identitu, lépe alespoň přibližně 80% identitu a nejlépe alespoň přibližně 90% identitu s polynukleotidovou sekvencí, která kóduje přirozený Ral2 polypeptid nebo jeho část.

♦ ·

V jiných výhodných provedeních je imunologický fúzní partner odvozen od proteinu D, povrchového proteinu gram-negativní bakterie Haemophilus influenzae B (WO 91/18926). Výhodně obsahuje derivát proteinu D přibližně první třetinu proteinu (například prvních 100-110 aminokyselin) a derivát proteinu D může být lipidovaný. V některých výhodných provedeních je prvních 109 zbytků lipoproteinu D obsaženo na N-konci a tyto zbytky dodávají další exogenní T-lymfocytární epitop a zesilují expresi v E. coli (a tak účinkují jako zesilovače exprese). Lipidová koncovka zajišťuje optimální prezentaci antigenů buňkám prezentujícím antigen. Dalšími fúzními partnery jsou nestrukturální protein chřipkového viru, NS 1 (hemaglutinin). Obvykle se použije N-koncových 81 aminokyselin, ačkoliv mohou být použity i jiné fragmenty obsahující epitopy pro T-helper lymfocyty.

V jiném provedení je imunologickým fúzním partnerem protein známý jako LYTA, nebo jeho část (výhodně C-koncová část). LYTA je odvozen od Streptococcus pneumoniae, který syntetizuje

N-acetyl-L-alanin amidasu známou jako amidasa LYTA (kódovanou LytA genem; Gene 43: 265-292, 1986). LYTA je autolysin, který specificky degraduje některé vazby v peptidoglykanovém skeletu. C-koncová doména LYTA proteinu je odpovědná za afinitu k cholinu nebo některým analogům cholinu, jako je DEAE. Tato vlastnost byla využita pro vývoj E. coli plasmidů exprimujících C-LYTA využitelných pro expresi fúzních proteinů. Přečištění hybridních proteinů obsahujících C-LYTA fragment na amino konci bylo popsáno (viz Biotechnology 10: 795-798, 1992). Ve výhodném provedení může fúzní protein obsahovat opakující se část LYTA. Opakující se část se v C-LYTA nachází v C-koncovém regionu od zbytku 178. Zejména výhodná opakující se část obsahuje zbytky 188-305.

Ještě další ilustrativní provedení zahrnuje fúzní polypeptidy, a polynukleotidy kódující takové polypeptidy, ve kterých fúzní ·· ·· ·· ·♦ ·· ···· • · · ♦ · · · · · 9 ···· · · · ·· · ···«·· ·«·· · « ·· «·· · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· partner obsahuje signál určující přesun produktu, který určuje přesun polypeptidů do endosomálního/lysosomálního kompartmentu, jak je popsáno v US Patentu č. 5633234. Imunogenní polypeptid podle předkládaného vynálezu, při fúzování se signálem určujícím transport produktu, se bude účiněji asociovat s MHC molekulami třídy II a tak bude účiněji in vivo stimulovat CD4* T-lymfocyty specifické pro polypeptid.

Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití jakékoliv z dobře známých syntetických a/nebo rekombinantních technik, kde rekombinantní techniky budou podrobně popsány dále. Polypeptidy, jejich části nebo jiné varianty mající méně než přibližně 150 aminokyselin mohou být také připraveny synteticky, za použití technik dobře známých odborníkům v oboru. Například mohou být takové polypeptidy syntetizovány za použití jakékoliv komerčně dostupné techniky syntézy na pevné fázi, jako je Merrifieldova technika syntézy na pevné fázi, ve které jsou aminokyseliny postupně přidávány k rostoucímu aminokyselinovému řetězci. Viz Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2146, 1963. Vybavení pro automatickou syntézu polypeptidů je komerčně dostupné od dodavatelů jako jsou Perkin Elmer/Applied Biosystems Division (Foster City, CA) a může být použito podle návodu výrobce.

Obecně, polypeptidové prostředky (včetně fúzních polypeptidů) podle předkládaného vynálezu jsou izolované. Izolovaný polypeptid je takový, který je odebrán ze svého přirozeného prostředí. Například, přirozený protein nebo polypeptid je izolovaný, pokud je separován od některých nebo všech koexistujících materiálů v přirozeném systému. Výhodně jsou takové polypeptidy také přečištěné, například mají alespoň přibližně 90%, lépe alespoň přibližně 95% a nejlépe alespoň přibližně 99% čistotu.

Polynukleotidové prostředky

V dalších aspektech poskytuje předkládaný vynález polynukleotidové prostředky. Termíny DNA a polynukleotid jsou zaměnitelné a označují molekulu DNA, která byla izolována od celkové genomové DNA určitého druhu, termín izolovaný, jak je zde použit, znamená to, že polynukleotid v podstatě neobsahuje jiné kódující sekvence, a že DNA molekula neobsahuje velké části nepříbuzné kódující DNA, jako jsou velké chromosomální fragmenty nebo jiné funkční geny nebo regiony kódující polypeptidy. Samozřejmě že tyto terminy označují DNA molekuly tak, jak byly izolovány, a nevylučují geny nebo kódující regiony později přidané k segmentu.

Jak bude odborníkům v oboru jasné, mohou DNA segmenty podle předkládaného vynálezu obsahovat genomové sekvence, extragenomové a plasmidem kódované sekvence a menší upravené genové segmenty, které exprimují, nebo mohou být upraveny tak, aby exprimovaly, proteiny, polypeptidy, peptidy a podobně. Takové segmenty mohou být izolované v přirozené formě nebo mohou být modifikovány synteticky.

Jak bude jasné odborníkům v oboru, mohou být polynukleotidy být jednořetězcové (kódující nebo protismyslné) nebo dvouřetězcové, a mohou to být DNA (genomové, cDNA nebo syntetické) nebo RNA molekuly. Mezi RNA molekuly patří HnRNA molekuly, které obsahují introny a zcela odpovídají DNA molekule, a mRNA molekuly, které neobsahují introny. Další kódující nebo nekódující sekvence mohou, ale nemusí, být přítomny v polynukleotidu podle předkládaného vynálezu, a polynukleotid může, ale nemusí, být navázán na jiné molekuly nebo nosiče.

Polynukleotidy mohou obsahovat přirozené sekvence (t.j.

0000 00 00 endogenní sekvence, které protein/polypeptid podle předkládaného vynálezu nebo jeho část) nebo mohou obsahovat varianty nebo deriváty takové sekvence, výhodně imunogenní varianty nebo deriváty takové sekvence.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje polynukleotidové prostředky obsahující celou nebo část polynukleotidové sekvence uvedené v jakékoliv ze SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583, sekvence komplementární k jakékoliv ze SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583, a degenerované varianty polynukleotidové sekvence uvedené v jakékoliv ze SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396,

398-420, 422-424, 428-433 a 440-583. V některých výhodných provedeních kódují polynukleotidové sekvence imunogenní polypeptidy, jak byly popsány výše.

V jiných výhodných provedeních předkládaný vynález zahrnuje polynukleotidové varianty mající významnou identitu se sekvencemi uvedenými v SEQ ID NO: 217-390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583, například ty, které mají alespoň 70% identitu sekvence, lépe alespoň 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% nebo 99% nebo vyšší identitu sekvence vzhledem k polynukleotidové sekvenci podle předkládaného vynálezu, při použití zde popsaných způsobů (například BLAST analýzy za použití standardních parametrů, jak jsou popsány dále). Odborníkům v oboru bude jasné, že tyto hodnoty mohou být vhodně upraveny pro určení příslušné identity proteinů kódovaných dvěma nukleotidovými sekvencemi tak, aby se brala v úvahu degenerace kodonů, podobnost aminokyselin, pozice čtecího rámce a podobně.

Obvykle polynukleotidové varianty obsahují jednu nebo více substitucí, adicí, delecí a/nebo insercí, výhodně takových, které významně nesnižují imunogenicitu polypeptidu kódovaného «· 9« 99 99 99«· «99 9 * 9 9 99 9 ·««« «9 9 99 9

99 «99 ·99·

9999 99 9· ···· 99 99 polynukleotidovou variantou ve srovnání s polypeptidem kódovaným polynukleotidovou sekvencí podle předkládaného vynálezu. Termín varianta také zahrnuje homologní geny xenogenního původu.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje polynukleotidové fragmenty obsahující různé délky kontinuálních řetězců sekvence identické nebo komplementární k jedné nebo více zde popsaným sekvencím. Například vynález poskytuje polynukleotidy, které obsahují alespoň přibližně 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500 nebo 1000 nebo i více kontinuálních nukleotidů jedné nebo více sekvencí podle předkládaného vynálezu, stejně jako délky mezi uvedenými délkami. Je jasné, že takové délky jsou jakékoliv délky mezi uvedenými hodnotami, jako například 16, 17, 18, 19 atd.; 21, 22, 23 atd.;

30, 31, 32 atd.; 50, 51, 52, 53 atd.; 100, 101, 102, 103 atd.;

150, 151, 152, 153 atd.; včetně všech celých čísel od 200-500; 500-1000 a podobně.

V jiných provedeních je předkládaný vynález zaměřen na polynukleotidy, které jsou schopné hybridizovat za středně až vysoce přísných podmínek na polynukleotidové sekvence podle předkládaného vynálezu, nebo na jejich fragmenty, nebo komplementární sekvence. Hybridizační techniky jsou dobře známé v oboru molekulární biologie. Pro ilustraci, vhodné středně přísné podmínky pro testování hybridizace polynukleotidů podle předkládaného vynálezu s jinými polynukleotidy jsou předpromytí v roztoku 5xSSC, 0,5% SDS, 1,0 mM EDTA (pH 8); hybridizace při 50 °C - 65 °C, 5 x SSC přes noc; a potom promytí dvakrát při 65 °C ve 2x, 0,5x a 0,2 x SSC obsahujícím 0,1% SDS. Odborníkům v oboru bude jasné, že přísnost hybridizačních podmínek může být snadno upravena například změnou obsahu solí v hybridizačním roztoku a/nebo změnou teploty, při které je hybridizace provedena. Například, v jiném provedení jsou vhodné vysoce přísné

Φ t r φφφφ » » φ φφφφ φφ φ φφ φ φφφ «φφ φφφφ φφφ* φ φ φφ φφφφ φφ φφ hybridizační podmínky stejné jako výše, s tou výjimkou, že je zvýšena teplota hybridizace, například na 60-65 °C nebo na 65-70 °C.

V některých výhodných provedeních polynukleotidy popsané výše například polynukleotidové varianty, fragmenty a hybridizující sekvence, kódují polypeptidy, které jsou imunologicky zkříženě reaktivní s polypeptidovou sekvencí podle předkládaného vynálezu V jiných výhodných provedeních takové polynukleotidy kódují polypeptidy, které mají imunogenní aktivitu alespoň přibližně 50 lépe alespoň přibližně 70% a nejlépe alespoň přibližně 90% ve srovnání s polypeptidovou sekvencí podle předkládaného vynálezu

Polynukleotidy podle předkládaného vynálezu, nebo jejich fragmenty, bez ohledu na délku kódující sekvence samotné, mohou být kombinovány s jinými DNA sekvencemi, jako jsou promotory, polyadenylační signály, další místa pro restrikční enzymy, mnohočetná klonovací místa, jiné kódující segmenty, a podobně, tak, že jejich celková délka se může velmi lišit. Proto se předpokládá, že může být použit fragment nukleové kyseliny téměř jakékoliv délky, kdy celková délka je limitována snadností přípravy a použití v zamýšleném protokolu rekombinantní DNA. Například, ilustrativní DNA segmenty s celkovou délkou přibližně 10000, přibližně 5000, přibližně 3000, přibližně 2000, přibližně 1000, přibližně 500, přibližně 200, přibližně 100, přibližně 50 párů baží, a podobně (včetně délek mezi uvedenými hodnotami), mohou být použity v předkládaném vynálezu.

Při srovnání dvou polynukleotidových sekvencí jsou tyto sekvence identické, pokud je sekvence nukleotidů dvou sekvencí stejná, jsou-li sekvence přiřazeny tak, aby bylo dosaženo maximální shody. Srovnání dvou sekvencí je obvykle provedeno ve srovnávacím oknu za účelem identifikace a srovnání lokálních ·· *··· ·· ·· ·· ·· ··· · · · « c » · ···· · · · ·» · regionů podobnosti sekvence. Termín srovnávací okno, jak je zde použit, označuje segment alespoň 20 následujících pozic, obvykle 35 až 75 nebo 40 až 50, ve kterých může být sekvence srovnávána s referenční sekvencí o stejném počtu pozic po optimálním přiřazení dvou sekvencí.

Optimální přiřazení dvou sekvencí pro srovnání může být provedeno za použití Megalign programu v Lasergene bioinformatickém softwaru (DNASTAR, lne., Madison, WI), za použití chybových parametrů. Tento program využívá několik schémat přiřazení sekvencí, které jsou popsány v následujících odkazech: Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. V Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC, svazek 5, Suppl. 3, str. 345-358; Hein, J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes str. 626-645, Methods in Enzymology svazek 183,

Academie Press, lne., San Diego, CA; Higgins, D.G., and Sharp, P.M., (1989), CABIOS 5: 151-153; Myers, E.W. and Muller, W.

(1988) CABIOS 4: 11-17; Robinson, E.D. (1971), Comb. Theor. 11: 105; santou, N., Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4: 406-425; Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisko, CA; Wilbur, W.J., and Lipman, D.J., (1983), Proč. Nati. Acad. Sci. USA 80: 726-730.

Alternativně může být optimální seřazení sekvencí pro srovnání provedeno pomocí algoritmu lokální identity podle Smith a Waterman (1981), Add. Apl. Math. 2: 482, pomocí algoritmu identického seřazení podle Needleman a Wunsch (1970), J. Mol. Biol. 48: 443, vyhledáváním podobnosti způsobem podle Pearson a Lipman (1988) Proč. Nati Acad. Sci. USA 85: 2444, počítačovými programy využívajícími tyto algoritmy (GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA a TFASTA c · • · · · ve Wisconsin Genetics softwaru, Genetic Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, Wl), nebo inspekcí.

Jedním výhodným příkladem algoritmů, které mohou být vhodné pro určení procenta identity a podobnosti sekvencí, jsou BLAST a BLAST 2.0 algoritmy, které jsou popsány v Altschul et al., (1977), Nucl.

Acids. Res. 25: 3389-3402, a Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol.

215: 403-410, v příslušném pořadí. BLAST a BLAST 2.0 mohou být použity, například za použití zde uvedených parametrů, pro určení procenta identity sekvence pro polynukleotidy a polypeptidy podle předkládaného vynálezu. Software pro provádění BLAST analýz je veřejně dostupný přes National Centre for Biotechnology

Information. V jednom ilustrativním příkladu může být kumulativní skóre vypočteno pro nukleotidové sekvence za použití parametrů M (plus skóre za pár odpovídajících zbytků; vždy >0) a N (mínus skóre pro chybně párované zbytky; vždy < 0). Prodlužování výrazů v každém směru je zakázáno, když: skoré kumulativního přiřazení klesne o hodnotu X z maximální dosažené hodnoty; kumulativní skoré klesne na nulu nebo méně, v důsledku akumulace jednoho nebo více přiřazených zbytků s negativním skoré; nebo při dosažení konce sekvence. Parametry X, W a T BLAST algoritmu určují sensitivitu a rychlost přiřazení. BLASTN program (pro nukleotidové sekvence) používá jako chybu délku výrazu (W) 11 a očekávání (E) 10, a BLOSUM62 skórovací matrici (viz Henikoff and Henikoff (1989), Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89: 10915) (B) 50, očekávání (E) 10,

M = 5, N=4 a srovnání obou řetězců.

Výhodně je procento identity sekvencí určeno srovnáním dvou optimálně přiřazených sekvencí ve srovnávacím okénku velikosti alespoň 20 pozic, kde část polynukleotidové sekvence v okénku může obsahovat adice nebo delece (t.j. mezery) z 20% nebo méně, obvykle z 5 až 15%, nebo 10 až 12%, vzhledem k referenční sekvenci (která neobsahuje adice ani delece). Procento identity může být vypočteno • · · · určením počtu pozic, ve kterých se vyskytují identické baze nebo aminokyseliny v obou sekvencích za zisku počtu odpovídajících pozic, dělením počtu odpovídajících pozic celkovým počtem pozic v referenční sekvenci (t.j. velikostí okna) a násobením výsledku 100 za zisku procenta identity sekvencí.

Odborníkům v oboru bude jasné, že v důsledku degenerace genetického kódu existuje mnoho nukleotidových sekvencí kódujících polypeptid, jak je zde popsán. Některé z těchto polynukleotidů mají minimální homologii s nukleotidovou sekvencí přirozeného genu. Nicméně, polynukleotidy, které se liší z důvodů rozdílů ve využití kodonů, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Dále, alely genů obsahujících polynukleotidové sekvence zde uvedené spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Alely jsou endogenní geny, které jsou pozměněny v důsledku jedné nebo více mutací, jako jsou delece, adice a/nebo substituce nukleotidů. Výsledná mRNA a protein mohou mít, ale nemusí, pozměněnou strukturu nebo funkci. Alely mohou být identifikovány za použití standardních technik (jako je hybridizace, amplifikace a/nebo srovnávání s databází sekvencí).

V jiném provedení vynálezu se mutagenese, například místně-cílená mutagenese, použije pro přípravu imunogenních variant a/nebo derivátů polypeptidů podle předkládaného vynálezu. Tímto způsobem mohou být specifické modifikace polypeptidové sekvence připraveny mutováním polynukleotidové sekvence kódující polypeptid. Tato technika poskytuje přímý způsob pro přípravu a testování variant sekvence, například pomocí inkorporace jedné nebo více změn v nukleotidové sekvenci do polynukleotidu.

Místně cílená mutagenese umožňuje produkci mutantů pomocí použití specifických oligonukleotidových sekvencí, které kódují DNA sekvence s požadovanými mutacemi, stejně jako dostatečný počet • · • * « « • · · ·

sousedních nukleotidů, za zisku primerové sekvence dostatečné velikosti a komplexnosti sekvence pro tvorbu stabilního duplexu na obou stranách vkládané sekvence. Mutace ve vybrané polynukleotidové sekvenci mohou být použity pro zlepšení, změnu, snížení, modifikaci nebo jinou změnu vlastností polynukleotidu samotného, a/nebo pro změnu vlastností, aktivity, složení, stability nebo primární sekvence kódovaného polypeptidu.

V některých provedeních předkládaného vynálezu vynálezci předpokládají muatgenesi popsaných polynukleotidových sekvencí s cílem změnit jednu nebo více vlastností kódovaného polypeptidu, jako je imunogenicita polypeptidové vakcíny. Techniky místně-cílené mutagenese jsou dobře známé v oboru a jsou značně rozšířeny pro vytváření variant jak polypeptidů, tak polynukleotidu. Například, místné cílená mutagenese je často používána pro změnu specifické části DNA molekuly. V takových provedeních je použit primer obsahující obvykle přibližně 14 až přibližně 25 nukleotidů, s přibližně 5 až přibližně 10 zbytky na obou stranách spojení se sekvencí, která má být pozměněna.

Jak bude odborníkům v oboru jasné, mohou techniky místně cílené mutagenese často využívat fágový vektor, který existuje jak v jednořetězcové, tak ve dvouřetězcové formě. Mezi typické vektory použitelné v místně cílené mutagenesi patří vektory jako je M13 fág. Takové fágy jsou snadno komerčně dostupné a jejich použití je obecně známé v oboru. Dvouřetězcové plasmidy jsou také rutině používány v místně-cílené mutagenesi, a eliminují krok přenosu daného genu z plasmidu do fágu.

Obecně, místně cílená mutagenese podle předkládaného vynálezu se provede nejprve získáním jednořetězcového vektoru nebo rozpojením dvou řetězců dvouřetězcového vektoru, který obsahuje ve své sekvenci DNA sekvenci, která kóduje požadovaný peptid.

• · · · ··· · · · « « · t * « · · * · · · a · • ·· ··· ···· ·»···· ·» ·»·· ,. ..

Připraví se oligonukleotidový primer nesoucí požadovanou mutovanou sekvenci, obvykle synteticky. Tento primer se potom tepelně zpracuje s jednořetězcovým vektorem, a potom se zpracuje DNA polymerizačními enzymy, jako je Klenow fragment polymerasy I E. coli, pro dokončení syntézy řetězce nesoucího mutaci. Takto se vytvoří heteroduplex, ve kterém jeden řetězec kóduje původní nemutovanou sekvenci a druhý řetězec nese požadovanou mutaci.

Tento heteroduplexní vektor se potom použije pro transformaci vhodných buněk, jako jsou buňky E. coli, a selektují se klony, které obsahuj í rekombinantní vektory nesoucí mutovanou sekvenci.

Příprava variant sekvence vybraných segmentů DNA kódujících peptid za použití místně cílené mutagenese je dalším prostředkem pro produkci potenciálně použitelných druhů a není limitující, protože existují jiné způsoby, kterými mohou být získány varianty peptidů a DNA sekvence kódující tyto varianty. Například, rekombinantní vektory kódující požadované peptidové sekvence mohou být zpracovány mutagenními činidly, jako je hydroxylamin, za zisku variant sekvence. Specifické podrobnosti týkající se těchto metod a protokolů jsou uvedeny v Maloy et al., 1994; Segal, 1976; Prokop and Bajpai, 1991; Kuby, 1994; a Maniatis et al., 1982, ketré jsou zde uvedeny jako odkazy.

Termín oligonukleotidem řízená mutagenese, jak je zde použit, označuje procesy dependentní na templátu a propagaci zprostředkovanou vektorem, které vedou ke zvýšení koncentrace specifické molekuly nukleové kyseliny vzhledem k její počáteční koncentraci, nebo ke zvýšení koncentrace detekovatelného signálu, jako je jeho amplifikace. Termín oligonukleotidem řízená mutagenese, jak je zde použit, označuje proces, který zahrnuje extenzi primerové molekuly dependentní na templátu. Termín proces dependentní na templátu označuje syntézu RNA nebo DNA molekuly, kde sekvence nově syntetizovaného řetězce je určena dobře známými pravidly komplementárního párování baží (viz například Watson, * · • ·

1987). Typicky zahrnují techniky zprostředkované vektorem vložení fragmentu nukleové kyseliny do DNA nebo RNA vektoru, klonální amplifikaci vektoru, a získání amplifikovaného fragmentu nukleové kyseliny. Příklady takových metod jsou uvedeny v U.S. patentu č. 4237224, který je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti.

V jiném způsobu pro přípravu polypeptidových variant podle předkládaného vynálezu může být použita rekursivní rekombinace sekvence, jak je popsána v US patentu č. 5837458. V tomto postupu se provádějí opakované cykly rekombinace a skríningu nebo selekce, aby se vyvinuly jednotlivé polynukleotidové varianty podle předkládaného vynálezu mající, například, lepší imunogenní aktivitu.

V jiných provedeních předkládaného vynálezu mohou být zde uvedené polynukleotidové sekvence výhodně použity jako sondy nebo primery pro hybridizaci nukleových kyselin. V takovém použití se předpokládá použití segmentů nukleové kyseliny, které obsahují region alespoň přibližně 15 nukleotidové kontinuální sekvence, která má stejnou nebo komplementární sekvenci k 15 nukleotidové sekvenci podle předkládaného vynálezu. Delší kontinuální identické nebo komplementární sekvence, například sekvence délky přibližně 20, 30, 40, 50, 100, 200, 500, 1000 (včetně délek mezi uvedenými hodnotami) a dokonce i kompletní sekvence mohou být také použity v některých provedeních.

Schopnost nukleokyselinových sond specificky hybridizovat na dané sekvence umožňuje jejich použití v detekci přítomnosti komplementárních sekvencí v daném vzorku. Nicméně, jiná použití jsou také možná, jako je použití informace o sekvenci pro přípravu mutovaných primerů, nebo primerů pro použití v přípravě jiných gene t i ckých kon s t ruk t ů.

• · · ·

Polynukleotidové molekuly mající regiony sekvence skládající se z kontinuálních nukleotidových řetězců 10-14, 15-20, 30, 50 nebo i 100-200 nukleotidů (včetně délek mezi uvedenými hodnotami), identické nebo komplementární k polynukleotidové sekvenci podle předkládaného vynálezu, jsou zejména vhodné jako hybridizační sondy pro použití například v southernovém nebo northernovém přenosu. Toto umožní analýzu genového produktu, nebo jeho fragmentu, jak v různých typech buněk, tak v různých bakteriálních buňkách. Celková velikost fragmentu, stejně jako velikost komplementárních řetězců, závisí na zamýšleném použití nebo aplikaci konkrétního segmentu nukleové kyseliny. Menší fragmenty budou obvykle použitelné v hybridizačních provedeních, kde délka fragmentů sousedního komplementárního regionu může být různá, například mezi 15 a přibližně 100 nukleotidy, a mohou být použity také větší sousední komplementární řetězce, v závislosti na délce komplementárních sekvencí, které je třeba detekovat.

Použití hybridizační sondy délky přibližně 15-25 nukleotidů umožňuje tvorbu duplexní molekuly, která je jak stabilní, tak selektivní. Molekuly mající kontinuální komplementární sekvence v délce větší než 15 baží jsou obecně preferovány, protože zvyšují stabilitu a selektivitu hybridu a tak zlepšují kvalitu a stupeň specificity získaných hybridních molekul. Obecně je výhodné navrhnout molekuly nukleové kyseliny mající komplementární řetězce délky 15 až 25 kontinuálních nukleotidů, nebo delší, pokud je to vhodné.

Hybridizační sondy mohou být vybrány z jakékoliv části jakékoliv sekvence podle předkládaného vynálezu. Vše, co je potřeba, jsou sekvence popsané v předkládaném vynálezu, nebo jakákoliv kontinuální část sekvence, délky od 15-25 nukleotidů až do délky kompletní sekvence, kterou je třeba použít jako sondu nebo primer. Volba sekvence sondy nebo primeru může být ovlivněna různými faktory. Například může být potřeba použít primery pro konce celkové sekvence.

Malé polynukleotidové segmenty nebo fragmenty mohou být snadno připraveny, například, přímou syntézou fragmentu chemickými prostředky, jak je běžně používáno v automatizovaném oligonukleotidovém syntezátoru. Fragmenty mohou být také získány pomocí technologie reprodukce nukleové kyseliny, jako je PCR™ technologie podle US patentu 4683202 (který je zde uvedený jako odkaz), vložením vybraných sekvencí do rekombinantních vektorů pro rekombinantní produkci, a jinými rekombinantními DNA technikami známými odborníkům v oboru molekulární biologie.

Nukleotidové sekvence podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro svou schopnost selektivní tvorby duplexních molekul s komplementárními řetězci celého genu nebo genových fragmentů.

Podle zamýšlené aplikace je možno použít různé hybridizační podmínky pro dosaežní různých stupňů selektivity sondy k cílovým sekvencím. Pro aplikace vyžadující vysokou selektivitu je možno použít relativně přísné podmínky pro tvorbu hybridů, například je možno vybrat relativně nízkou koncentraci solí a/nebo použít vysokou teplotu, například koncentraci soli od přibližně 0,02 M do přibližně 0,15 M při teplotě od přibližně 50 °C do přibližně 70 °C. Takové selektivní podmínky tolerují minimum, pokud vůbec nějaké, chybné párování mezi sondou a templátovým nebo cílovým řetězcem, a jsou zejména vhodné pro izolování příbuzných sekvencí.

Samozřejmě, že pro některé aplikace, například pro přípravu mutantů využívajících mutantní primer hybridizovaný na templát, jsou vhodné méně přísné hybridizační podmínky umožňující tvorbu heteroduplexu. Za těchto okolností je možno použít koncentraci soli od přibližně 0,15 M do přibližně 0,9 M, při teplotě v rozsahu od přibližně 20 °C do přibližně 55 °C. Tak mohou být snadno • · · · *··· ·· ·· «··· ·· · · identifikovány zkříženě hybridizující molekuly jako pozitivně hybridizující signály vzhledem ke kontrolním hybridizacím. V jakémkoliv případě mohou být podmínky zpřísněny přidáním formamidu, který destabilizuje hybridní duplex stejným způsobem, jako zvýšená teplota. Tak mohou být hybridizační podmínky snadno upravovány a vybraná metoda závisí na požadovaných výsledcích.

V jiných provedeních předkládaný vynález zahrnuje polynukleotidové prostředky obsahující protismyslné oligonukleotidy. Bylo porkázáno, že protismyslné oligonukleotidy jsou účiné a specifické inhibitory proteinové syntézy a proto jsou terapeutickou možností, kterou mohou být onemocnění léčena prostřednictvím inhibice syntézy proteinů, které přispívají k onemocnění. Účinnost protismyslných oligonukleotidů v inhibicí proteinové syntézy je dobře známá. Například, syntéza polygalaktouronasy a typu 2 muskarinových receptorů pro acetylcholin je inhibována protismyslnými oligonukleotidy namířenými proti příslušným mRNA sekvencím {US patent 5739119 a US patent 5759829, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti). Dále, příklady protismyslné inhibice byly prokázány pro jaderný protein cyklin, gen pro mnohotnou lékovou resistenci (MDG1), ICAM-1, E-selektin, STK-1, striatální GABA_a receptor a lidský EGF (Jaskulski et al., 1988; Vasanthakumar and Ahmed, 1989; Peris et al., 1988; US patent 5801154; US patent 5789573; US patent 5718709 a US patent 5610288, které jsou zde uvedeny jako odkazy). Byly také popsány protismyslné konstrukty, které inhibují a mohou být použity pro léčbu různých abnormálních buněčných proliferaci, například nádorů (US patent 5747470; US patent 5591317 a US patent 5783683, které jsou zde uvedeny jako odkazy).

Proto v příkladných provedeních poskytuje předkládaný vynález oligonukleotidové sekvence, které obsahují celou sekvenci nebo část sekvence, která se může specificky vázat na polynukleotidové fc · · · ···· ·« ,, ·«.· ,, · · sekvence podle předkládaného vynálezu, nebo sekvence komplementární k těmto sekvencím. V jednom provedení obsahují protismyslné oligonukleotidy DNA nebo její deriváty. V jiném provedení obsahují protismyslné oligonukleotidy RNA nebo její deriváty. Ve třetím provedení jsou oligonukleotidy modifikované DNA obsahující fosforothioatovaný skelet. Ve čtvrtém provedení obsahují oligonukleotidové sekvence peptidové nukleové kyseliny nebo jejich deriváty. V každém případě obsahují výhodné kompozice region sekvence, který je komplementární, lépe významně komplementární, nejlépe zcela komplementární, k jedné nebo více částem polynukleotidů podle předkládaného vynálezu. Výběr protismyslného prostředku podle předkládaného vynálezu specifického pro sekvenci daného genu je založen na analýze vybrané cílové sekvence (t.j. v těchto případech krysí a lidské sekvence) a na určení sekundární struktury, T_m, vazebné energii, relativní stabilitě, a protismyslné prostředky se vyberou podle jejich relativní neschopnosti tvořit dimery, vlásenky nebo jiné sekundární struktury, které by mohly snížit nebo eliminovat specifickou vazbu na cílovou mRNA v hostitelské buňce. Vysoce výhodnými cílovými regiony mRNA jsou regiony, které jsou poblíž AUG translačního iniciačního kodonu, a ty sekvence, které jsou významně komplementární k 5' regionům mRNA. Tyto analýzy sekundární struktury a výběr cílového místa se provedl za použití v.4 z OLIGO softwaru pro analýzu primerů a/nebo BLASTN 2.0.5 algoritmového softwaru (Altschul et al., 1997).

V úvahu také připadá použití protismyslné metody využívající krátký peptidový vektor, označený jako MPG (27 zbytků). MPG peptid obsahuje hydrofobní doménu odvozenou od fúzní sekvence HIV gp41 a hydrofilní doménu z jaderné lokalizace sekvence SV40 T-antigenu (Morris et al., Nucleic Acids Res. 1997, Jul. 15; 25(14):

2730-6). Bylo prokázáno, že několik molekul protismyslných oligonukleotidů potažených MPG peptidem může být podáno do • · kultivovaných savčích buněk během méně než 1 hodiny s relativně vysokou účinností (90%). Dále, interakce s MPG silně zvyšuje jak stabilitu oligonukleotidu vůči nuklease, tak schopnost překonávat plasmatickou membránu.

V jiném provedení vynález poskytuje polynukleotidové prostředky pro vývoj a přípravu ribozymových molekul pro inhibici exprese nádorových polypeptidů a proteinů podle předkládaného vynálezu v nádorových buňkách. Ribozymy jsou komplexy RNA-protein, které štěpí nukleové kyseliny v určitém místě. Ribozymy mají specifické katalytické domény, které mají endonukleasovou aktivitu (Kim and Cech, 1987; Gerlach et al., 1987; Forster and Symons, 1987). Například, velký počet ribozymů akceleruje fosfoesterové transferové reakce s vysokým stupně specificíty, které často štěpí pouze jeden z několika fosfoesterů v oligonukleotidovém substrátu (Cech et al., 1981; Michel and Westhof, 1990; Reinhold-Hůrek and Shub, 1992). Tato specificita byla přisouzena požadavku, že substrát se váže prostřednictvím specifických interakcí při párování baží s vnitřní vedoucí sekvencí (IGS) ribozymů před chemickou reakcí.

V současnosti je známo šest specifických variant přirozené enzymatické RNA. Každá může katalyzovat hydrolýzu RNA fosfodiesterových vazeb v trans (a tak štěpit jiné RNA molekuly) za fyziologických podmínek. Obecně, enzymatické nukleové kyseliny se nejprve váží na cílovou RNA. Taková vazba probíhá prostřednictvím cílové vazebné části enzymatické nukleové kyseliny, která je v těsné blízkosti enzymatické části molekuly, která štěpí cílovou RNA. Tak enzymatická nukleová kyselina nejprve rozpoznává a potom se váže na cílovou RNA prostřednictvím párování komplementárních baží, a po navázání na správné místo štěpí enzymaticky cílovou RNA. Strategické štěpení takové cílové RNA bude destruovat její schopnost řídit syntézu kódovaného proteinu.

« « « ·

Po navázání nukleové kyseliny a štěpení RNA cílové molekuly je tato nukleová kyselina uvolněna z vazby na RNA a může -vyhledávat jiný cíl a po jeho vyhledání se na něj může navázat a může ho štěpit.

Enzymatický charakter ribozymu je výhodnější než mnohé technologie, jako je protismyslná technologie (ve které se nukleová kyselina jednoduše váže na cílovou nukleovou kyselinu a blokuje její translaci), protože koncentrace ribozymu nutná pro terapeutickou léčbu je nižší než koncentrace protismyslného oligonukleotidu. Tato výhoda pramení ze schopnosti ribozymu působit enzymaticky. Proto je jedna molekula ribozymu schopná štěpit mnoho molekul cílové RNA. Dále, ribozym je velmi specifický inhibitor a specificita inhibice závisí nejen na mechanismu párování baží při vazbě na cílovou RNA, ale také na mechanismu štěpení RNA. Jediné chybné párování nebo substituce baze poblíž místa štěpení může kompletně eliminovat katalytickou aktivitu ribozymu. Podobné chybné spárování v protismyslných molekulách nebrání jejich účinku (Woolf et al., 1992). Tak je specificita účinku ribozymu vyšší než specificita účinku protismyslného oligonukleotidu vážícího se na stejné místo RNA.

Enzymatické molekuly nukleové kyseliny mohou být připraveny v motivu hammerhead, vlásenky, viru hepatididy D, skupiny intronu I nebo RNAasaP RNA (v asociaci s RNA vedoucí sekvencí) nebo Neurospora VS RNA. Příklady hammerhead motivů jsou popsány v Rossi et al. (1992). Příklady vlásenkových motivů jsou popsány v Hampel et al. (Evropská pat. přihláška č. EP 0360257), Hampel and Tritz (1989), Hampel et al., (1990) a US patentu 5631359 (který je zde uveden jako odkaz). Příklady hepatitida delta virových motivů jsou popsány v Perrota and Been (1992); příklad RNAsaP motivu je popsán v Guerrier-Takada et al. (1983); Neurospora VS RNA ribozymový motiv je popsán v Collins (Saville and Collins, 1990;

Saville and Collins, 1991; Collins and Olivě, 1993); a příklad intronu skupiny I je popsán v US patentu č. 4987071, který je zde uveden jako odkaz). Jediné, co je důležité, je to, aby enzymatická nukleová kyselina podle předkládaného vynálezu měla specifické vazebné místo pro substrát, které je komplementární k jedné nebo více RNA regionům cílového genu, a aby obsahovala nukleotidové sekvence v sousedství vazebného místa pro substrát, které budou mít aktivitu při štěpení RNA. Tak nejsou ribozymové konstrukty omezeny na specifické uvedené motivy.

Ribozymy mohou být navrženy způsobem popsaným v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 93/23569 a Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 94/02595, které jsou zde uvedeny jako odkazy) a mohou být syntetizovány pro testování in vitro a in vivo, jak je popsáno v těchto přihláškách. Takové ribozymy mohou být také optimalizovány pro podání. Ačkoliv jsou uvedeny specifické příklady, bude odborníkům v oboru jasné, mohou být použity ekvivalentní RNA cíle v jiných druzích.

Aktivita ribozymu může být pozměněna změnou délky vazebných ramen ribozymu, nebo chemickou syntézou ribozymu s modifikacemi, které brání jejich degradaci sérovými ribonukleasami (viz např. Mezinárodní patentová přihláška č. WO 92/07065; Mezinárodní patentová přihláška č. WO 93/15187; Mezinárodní patentová přihláška č. WO 91/03162; Evropská patentová přihláška č. 92110298.4; US patent 5334711; a Mezinárodní patentová přihláška č. WO 94/13688, které popisují různé chemické modifikace, které mohou být provedeny na sacharidových skupinách enzymatických RNA molekul), nebo s modifikacemi, které zesilují jejich účinnost v buňkách, a odstraněním baží kmene II pro zkrácení doby syntézy RNA a snížení chemických požadavků.

Sullivan et al. (Mezinárodní patentová přihláška č. WO • *··· ·· « • ··· . · ....

.·;··«· .... .

......’ ’··’ ·!..

94/02595) popisují obecné metody pro přenos enzymatických RNA molekul. Ribozymy mohou být přeneseny do buněk různými způsoby známými odborníkům v oboru, včetně, například, enkapsulace do liposomů, iontoforesy, nebo inkorporace do jiných vehikul, jako jsou hydrogely, cyklodextriny, biodegradovatelné nanokapsle a bioadhesivní mikrosféry. Pro některé indikace mohou být ribozymy přímo přeneseny ex vivo do buněk nebo tkání, za použití nebo bez použití výše popsaných vehikul. Alternativně může být kombinace RNA/vehikulum lokálně podána přímou inhalací, přímou injekcí nebo použitím katetru, infusní pumpy nebo stentu. Mezi další způsoby podání patří, například, intravaskulární, intramuskulární nebo intraartikulární injekce, inhalace aerosolu, orální {ve formě tablet nebo pilulek), lokální, systémové, oční, intraperitoneální a/nebo intrathekální podání. Podrobnější popis přenosu a podání ribozymů je uveden v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 94/02595 a v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 93/23569, které jsou zde uvedeny jako odkazy.

Jiným prostředkem pro akumulaci vysokých koncentrací ribozymů v buňkách je inkorporace sekvencí kódujících ribozym do DNA expresního vektoru. Transkripce ribozymových sekvencí jsou řízeny z promotoru pro eukaryotickou RNA polymerasu I (pol I), RNA polymerasu II (pol II) nebo RNA polymerasu III (pol III). Trankripty z polil nebo polili promotorů budou exprimovány ve vysokých koncentracích v buňkách; koncentrace daného polil promotoru v daném typu buněk bude záviset na charakteru genových regulačních sekvencí (zesilovačů, utlumovačů) přítomných v okolí. Prokaryotické RNA polymerasové promotory mohou být také použity, s podmínkou, že prokaryotická RNA polymerasa je exprimována ve vhodných buňkách. Ribozymy exprimované z takových promotorů mohou být funkční v savčích buňkách. Takové transkripční jednotky mohou být inkorporovány do různých vektorů pro vložení do savčích buněk, včetně například plasmidovych DNA vektorů, virových DNA vektorů (jako jsou adenovirové nebo adeno-asociované virové vektory), nebo virové RNA vektory (jako jsou retrovirové vektory, sindbis a semliky forest virové vektory).

V jiném provedení vynález poskytuje prostředky peptidových nukleových kyselin (PNA). PNA je činidlo napodobující DNA, ve kterém jsou nukleobáze navázány na pseudopeptidový skelet (Good and Nielsen, 1997). PNA může být použita v mnoha metodách, které tradičně využívají RNA nebo DNA. Často působí PNA sekvence v technikách lépe než příslušné RNA nebo DNA sekvence a mají použití, která nemají DNA a RNA. Přehled PNA včetně způsobů přípravy, charakteristik a způsobů použití je uveden v Corey (1997) (zde uvedeno jako odkaz) . V některých provedeních je možno připravit PNA sekvence, které jsou komplementární k jednomu nebo více dílům ACE mRNA sekvence, a taková PNA kompozice může být použita pro regulaci, změnu, snížení nebo redukci translace ACE-specifické mRNA a tím může měnit hladinu ACE aktivity v hostitelské buňce, do které byla taková PNA kompozice aplikována.

PNA mají 2-aminoethyl-glycínové vazby místo normálních fosfodiesterových vazeb DNA (Nielsen et al., 1991; Hanvey et al., 1992; Hyrup and Nielsen, 1996; Nielsen, 1996). Toto chemické složení má tři významné důsledky: za prvé, oproti DNA nebo fosforothioátovým oligonukleotidům jsou PNA neutrální molekuly; za druhé, PNA jsou achirální, což eliminuje potřebu stereoselektivní syntézy; a za třetí, syntéza PNA 'využívá standardních Boc nebo Fmoc protokolů pro syntézu peptidů na pevné fázi, ačkoliv byly použité i jiné metody, včetně modifikované Merrifieldovy metody.

PNA monomery nebo snadno připravitelné oligomery jsou komerčně dostupné od PerSeptive Biosystems (Framingham, MA). Syntéza PNA buď podle Boc, nebo podle Fmoc protokolu, se provádí manuálně nebo automatizovaně (Norton et al., Bioorg. Med. Chem. 1995, Apr. 3(4): 437-45) . Manuální protokol vede k produkci chemicky modifikovaných PNA nebo k simultánní syntéze rodin blízce příbuzných PNA.

Stejně jako pro proteinovou syntézu závisí úspěch syntézy určité PNA na vlastnostech vybrané sekvence. Například, zatímco teoreticky mohou PNA obsahovat jakoukoliv kombinaci nukleotidových baží, může přítomnost dvou sousedních purinů vést k delecím jednoho nebo více zbytků v produktu. Když se tato překážka bere v úvahu, tak musí být při přípravě PNA se sousedícími puriny opakována kopulace zbytků, u kterých je pravděpodobné, že budou přidány neúčině. Toto by mělo být následováno přečištěním PNA vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzní fází, za zisku produktu v čistotě a výtěžku podobným peptidové syntéze.

Modifikace PNA pro danou aplikaci mohou být provedeny kopulací aminokyselin během syntézy na pevné fázi nebo navázáním sloučenin, které obsahují skupinu karboxylové kyseliny, na vystavený N-koncový amin. Alternativně mohou být PNA modifikovány po syntéze kopulací na vložený lysin nebo cystein. Snadnost, se kterou mohou být PNA modifikovány, usnadňuje optimalizaci pro lepší solubilitu nebo pro specifické funkční požadavky. Po syntéze může být identita PNA nebo jejich derivátů potvrzena hmotnostní spektrometrií. Několik studií popisuje přípravu modifikovaných PNA a jejich použití (Norton et al., Bioorg. Med. Chem. 1995, Apr. 3(4): 437-45); Petersen et al., J. pept. Sci. 1995, May-Jun 1(3): 175-83; Orum et al., Biotechniques, 1995, Sep (19(3): 472-80; Footer et al., Biochemistry, 1996, Aug. 20, 35(33): 10673-9; Griffith et al., Nucleic Acids Res. 1995, Aug. 11; 23(15):

3003-8; Parridge et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1995, Jun.

6, 92(12): 5592-6); Boffa et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA

1995, Mar 14, 92(6): 1901-5; Gambacorti-Passerini et al., Blood,

1996, Aug. 15, 88(4): 1411-7; Armitage et al., Proč. Nati. Acad.

• · · ·

Sci. USA 1997, Nov. 11, 94(23): 12320-5; Seeger et al.,

Biotechniques 1997, Sep. 23(3): 512-7. US patent č. 5700922 popisuje PNA-DNA-PNA chimérické molekuly a jejich použití v diagnostice, modulování proteinů v organismu a léčbě stavů citlivých na terapeutika.

Způsoby charakterizace protismyslných vazebných vlastností PNA jsou popsány v Rose (Anal. Chem. 1993, Dec. 15, 65(24): 3545-9) a Jensen et al. (Biochemistry, 1997, Apr. 22, 36(16): 5072-7).

Rose využívá kapilární gelové elektroforesy pro určení vazby PNA na její komplementární oligonukleotid, přičemž měří relativní vazebné kinetiky a stoichiometrii. Podobná měření provedli Jensen et al. za použití BIAcore™ technologie.

Byly popsány i jiné aplikace PNA, mezi které patří její použití v invazi do DNA řetězce, protismyslné inhibici , mutační analýze, jako zesilovače transkripce, při přečištění nukleové kyseliny, při izolaci transkripčně aktivních genů, při blokování vazby transkripčních faktorii, při štěpení genomu , v biosenzorech, při hybridizaci in šitu a podobně.

Identifikace, charakterizace a exprese polynukleotidů

Polynukleotidové kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být identifikovány, připraveny a/nebo upraveny mnoha technikami (viz Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, COld Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Například, polynukleotid může být identifikován, jak je podrobněji popsáno dále, vyšetřováním mikrosestav cDNA na expresi asociovanou s nádorem (t.j. expresi, která je alespoň 2-krát vyšší v nádoru než v normální tkáni, jak se určí representativním testem zde popsaným). Taková vyšetření byla provedena za použití technologie mikročipů od Affymetrix, lne. (Santa Clara, CA) podle návodu

♦ · · ♦ · • · · A · « • · · · · · • * · » · ···· ·· ·· výrobce (a v podstatě tak, jak je popsáno v Schena et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 93: 10614-10619, 1996, a Heller et al.,

Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 94: 2150-2155, 1997). Alternativně mohou být polynukleotidy amplifikovány z cDNA připravené z buněk exprimujících zde popsané proteiny, jako jsou nádorové buňky.

Mnoho postupů dependentních na templátu je použitelných pro amplifikaci cílových sekvencí přítomných ve vzorku. Jednou z nejlépe známých amplifikačních metod je polymerasová řetězová reakce (PCR), která je podrobně popsána v US patentech č.

4683195, 4683202 a 4800159, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Stručně, v PCR™ jsou připraveny dva primery, které jsou komplementární k regionům na opačných komplementárních řetězcích cílové sekvence. Nadbytek deoxynukleotid trifosfátů se přidá do reakční směsi společně s DNA polymerasou (například Taq polymerasou). Pokud je cílová sekvence přítomná ve vzorku, budou se primery vázat na cíl a polymerasa způsobí extenzi primerů podél cílové sekvence tím, že přidává nukleotidy. Zvyšováním a snižováním teploty reakční směsi disociují extendované primery z cíle za vzniku reakčních produktů, nadbytek primerů se váže na cíl a na reakční produkt a proces se opakuje. Výhodně může být pro kvantifikaci množství amplifikované mRNA provedena reverzní transkripce a PCR amplifikace. Postupy pro polymerasovou řetězovou reakci jsou dobře známé v oboru.

V oboru existuje množství dalších procesů závislých na templátech, které jsou často variací PCR^tm. Mezi takové reakce patří ligasová řetězová reakce (označovaná jako LCR), která je popsána v Evropské patentové přihlášce, č. 320308 a v US Patentu č. 4883750; Qbeta Replicase, popsaná v PCT Mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/US87/00880; amplifikace pomocí odstranění řetězce (SDA) a Repair Chain Reaction. Ještě další amplifikační metody jsou popsány v GB patentové přihlášce č. 2202328 a v PCT • ·

mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/US89/01025. Mezi další postupy amplifikace nukleové kyseliny patří amplifikační systémy na bázi transkripce (TAS) ( PCT mezinárodní patentová přihláška č. W088/10315), včetně amplifikace na bázi sekvence nukleové kyseliny (NASBA) a 3SR. Evropská patentová přihláška č. 329822 popisuje proces amplifikace nukleové kyseliny zahrnující cyklickou syntézu jednořetězcové RNA (ssRNA), ssDNA a dvouřetězcové DNA (dsDNA). PCT mezinárodní patentová přihláška č. WO 89/06700 popisuje proces amplifikace nukleové kyseliny založený na hybridizaci sekvence promotor/primer na cílovou jednořetězcovou DNA (ssDNA), po které následuje transkripce mnoha RNA kopií sekvence. Mezi další amplifikační metody patří RACE (Frohman, 1990) a one-sided PCR (Ohara, 1989) , které jsou dobře známé odborníkům v oboru.

Amplifikovaná část může být použita pro izolaci kompletního genu z vhodné knihovny (například cDNA knihovny nádoru) za použití dobře známých technik. V takových postupech je knihovna (cDNA nebo genomová) vyšetřována za použití jedné nebo více polynukleotidových sond nebo primerů vhodných pro amplifikaci. Výhodně zahrnuje knihovna větší molekuly. Náhodně sondované knihovny mohou být také výhodě pro identifikaci 5' a předcházejících regionů genů. Genomové knihovny jsou výhodné pro získání intronů a 5' přesahujících sekvencí.

Pro hybridizační techniky může být částečná sekvence značená (například nick-translací nebo na konci ³²P) za použití dobře známých technik. Bakteriální nebo bakteriofágová knihovna se potom vyšetřuje na hybridizačnich filtrech obsahujících denaturované bakteriální kolonie (nebo deskách obsahujících plaky fágů) pomocí značené sondy (viz Sambrook et al., Molecular Cloning:

A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Hybridizující kolonie nebo plaky se selektují • · · · ·· ·· ·· • * · *··· « • · · · ·· · _e • · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· a expandují a DNA se z nich izoluje pro další analýzu. cDNA klony mohou být analyzovány pro určení množství dalších sekvencí například pomocí PCR za použití primeru z částečné sekvence a primeru z vektoru. Pro identifikaci jednoho nebo více překrývajících se klonů mohou být připraveny restrikční mapy a částečné sekvence. Kompletní sekvence může být potom určena pomocí standardních technik, které mohou zahrnovat tvorbu serie delečních klonů. Získané překrývající se sekvence se potom sestaví do jedné kontinuální sekvence. Kompletní cDNA molekula může být připravena ligací vhodných fragmentů, za použití dobře známých technik.

Alternativně, existuje mnoho amplifikačních technik, jak byly popsány výše, pro získání kompletní kódující sekvence z částečné cDNA sekvence. Jednou takovou amplifikační technikou je inverzní PCR (viz Triglia et al., Nucl. Acids Res. 16:8186, 1988), která využívá restrikčních enzymů pro generování fragmentu ve známém regionu genu. Fragment se potom cirkularizuje intramolekulovou ligací a použije se jako templát pro PCR s divergentními primery odvozenými od známého regionu genu. V alternativním postupu může být sekvence sousedící s částečnou sekvencí získána amplifikací s primerem pro spojovací sekvenci a s primerem specifickým pro známý region. Amplifikované sekvence jsou obvykle zpracovány ve druhém kole amplifikace se stejným spojovacím primerem a s druhým primerem specifickým pro známý region. Variace tohoto postupu, která využívá dva primery, které iniciují prodloužení v opačných směrech ze známé sekvence, je popsána ve WO 96/38591. Jinou takovou technikou je rychlá amplifikace konců cDNA neboli RACE. Tato technika zahrnuje použití vnitřního primeru a vnějšího primeru, který hybridizuje na polyA region nebo vektorovou sekvenci, za účelem identifikace sekvencí, které jsou 5' a 3' ke známé sekvenci. Další technikou je záchytná PCR (Lagerstrom et al., PCR Methods Applic., 1: 111-19, 1991); a procházecí PCR • · • ♦ · · * · ··«· ···· ·· *· ·»·» ·· ·· (Parker et al., Nucl. Acids. Res. 19: 3055-60, 1991). Další metody využívající amplifikace mohou být také použity pro získání kompletní cDNA sekvence.

V některých případech je možno získat kompletní cDNA sekvenci analýzou sekvence uvedené v databázy exprimovaných koncovek sekvencí (EST), která je dostupná od GenBank. Vyhledávání překrývajících se EST může být provedeno pomocí známých programů (například NCBI BLAST prohledávání) a takové EST mohou být použity pro generování kontinuální kompletní sekvence. Kompletní DNA sekvence mohou být také získány analýzou genomových fragmentů.

V jiných provedeních vynálezu mohou být polynukleotidové sekvence nebo jejich fragmenty kódující polypeptidy podle předkládaného vynálezu, nebo fúzní proteiny nebo jejich funkční ekvivalenty, použity v rekombinantních DNA molekulách pro řízení exprese polypeptidů ve vhodných hostitelských buňkách. Z důvodu degenerace genetického kódu mohou být připraveny jiné DNA sekvence, které kódují stejné nebo funkčně ekvivalentní aminokyselinové sekvence a tyto sekvence mohou být použity pro klonování a expresi daného polypeptidů.

Jak bude odborníkům v oboru jasné, může být v některých případech výhodné produkovat nukleotidové sekvence kódující polypeptid obsahující přirozeně se nevyskytující kodony. Například mohou být vybrány kodony preferované určitým prokaryotickým nebo eukaryotickým hostitelem za účelem zvýšení rychlosti exprese proteinu nebo produkce rekombinantních RNA transkriptů majících požadované vlastnosti, jako je delší poločas než je poločas transkriptů generovaného z přirozené sekvence.

Dále, polynukleotidové sekvence podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny metodami obecně známými v oboru za účelem ·

* · »·· ·· • · · · · « ·♦ ···· · e ·« pozměnění sekvencí kódujících polypeptid z různých důvodů, včetně například alterací, které modifikují klonování, zparcování a/nebo expresi genového produktu. Například, míchání DNA náhodnou fragmentací a PCR přestavba genových fragmentů a syntetických oligonukleotidů může být použita pro úpravu nukleotidových sekvencí. Dále, místně cílená mutagenese může být použita pro inserci nových restrikčních míst, změnu charakteru glykosylace, změnu preference kodonů, produkci variant s alternativním sestřihem, nebo pro vkládání mutací, atd.

V jiném provedení vynálezu mohou být přirozené, modifikované nebo rekombinantní sekvence nukleové kyseliny ligovány na heterologní sekvence za vzniku sekvence kódující fúzní protein. Například, pro testování peptidových knihoven na inhibitory aktivity polypeptidu může být vhodné kodovat chimérický protein, který může být rozpoznáván komerčně dostupnou protilátkou. Fúzní protein může být také upraven atk, aby obsahoval štěpící místo lokalizované mezi sekvencí kódující polypeptid a sekvencí kódující heterologní protein tak, že polypeptid může být odštěpen a přečištěn od heterologní skupiny.

Sekvence kódující požadovaný polypeptid mohou být syntetizovány, zcela nebo zčásti, za použití chemických metod dobře známých v oboru (viz Caruthers, M.H. et al., (1980), Nucl.

Acids Res. Symp. Ser. 215-223, Horn, T. et al. (1980) Nucl. Acids

Res. Symp. Ser. 225-232). Alternativně může být protein sám produkován za použití chemických metod pro syntézu aminokyselinové sekvence polypeptidu, nebo jeho části. Například může být syntéza peptidů provedena za použití různých technik syntézy na pevné fázi (Roberge, J.Y. et al. (1995) Science 269: 202-204) a automatizovaná syntéza může být provedena, například, za použití ABI 431A Peptide Synthesizer (Perkin Elmer, Palo Alto, CA).

9» 9 99 9

9

Nově syntetizovaný peptid může být významně přečištěn preparativní vysocevýkonou kapalinovou chromatografii (například Creighton, T. (1983) Proteins, Structures and Molecular Principles, WH Freeman and Co., New York, N.Y.) nebo jinými srovnatelnými technikami známými v oboru. Složení syntetických peptidů může být potvrzeno aminokyselinovou analýzou nebo sekvencováním (například Edmanovou degradační technikou). Dále, aminokyselinová sekvence polypeptidu, nebo jakékoliv jeho části, může být pozměněna během přímé syntézy a/nebo může být kombinována za použití chemických metod se sekvencemi z jiných proteinů, nebo jakékoliv jejich části, za zisku varianty polypeptidu.

Pro expresi požadovaného polypeptidu mohou být nukleotidové sekvence kódující polypeptid nebo jejich funkční ekvivalenty, insertovány do vhodného expresního vektoru, t.j. vektoru, který obsahuje nutné prvky pro transkripci a translaci insertované kódující sekvence. Způsoby, které jsou dobře známé odborníkům v oboru, mohou být použity pro konstrukci expresních vektorů obsahujících sekvence kódující požadovaný polypeptid a vhodné transkripční a translační kontrolní prvky. Mezi takové metody patří in vitro rekombinantní DNA techniky, syntetické techniky a in vivo genetická rekombinace. Takové techniky jsou popsány v Sambrook, J. et al. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual,

Cold Spring Harbor Press, Planview, N.Y., a Ausubel, F.M. et al., (1989), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and SOns, New York, N.Y.

Pro expresi polynukleotidových sekvencí mohou být použity různé systémy vektor/hostitel. Mezi takové systémy patří, například, mikroorganismy jako jsou bakterie transformované rekombinantním bakteriofágem, plasmidové nebo kosmidové DNA expresní vektory; kvasinky transformované kvasinkovými expresními vektory; hmyzí buněčné systémy infikované virovými expresními vektory (například

4449

4444 44

4 «4 • · I • · · 4 • · 4 ···· 44 baculovirem); rostlinné buněčné systémy transformované virovými expresními vektory (například virem květákové mozaiky, CaMV; virem tabákové mozaiky, TMV) nebo bakteriálními expresními vektory (například Ti nebo pBR322 plasmidy); nebo živočišné buněčné systémy.

Kontrolní elementy nebo regulační sekvence přítomné v expresním vektoru j sou ty netranslatované regiony vektorů - zesilovače, promotory, 5' a 3' netranslatované regiony které interagují s buněčnými proteiny hostitele za indukce transkripce a translace. Takové elementy mohou mít různou sílu a specificitu. Podle použitého vektoru a hostitele může být použit jakýkoliv počet vhodných transkripčních a translačních elementů, včetně konstitutivních a indukovatelných promotorů. Například, při klonování v bakteriálních systémech mohou být použity indukovatelné promotory jako je hybridní lacZ promotor fagemidu PBLUESCRIPT (Stratagene, La Jolla, Calif.) nebo PSPORT1 plasmid (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) a podobně. V savčích buněčných systémech jsou obvykle preferovány promotory ze savčích genů nebo ze savčích virů. Pokud je výhodné připravit buněčnou linii, která obsahuje více kopií sekvence kódující polypeptid, tak mohou být vektory nabázi SV40 nebo EBV výhodně použity s vhodným selektovatelným markérem.

V bakteriálních systémech může být vybráno mnoho expresních vektorů, podle zamýšleného použití pro exprimovaný polypeptid. Například, když jsou potřeba velké kvantity, například pro indukci protilátek, tak mohou být použity vektory, které řídí intenzivní expresi fúzních proteinů, které jsou snadno přečištěny. Mezi takové vektory patří, například, multifunkční E. coli klonovací a expresní vektory, jako je BLUESCRIPT (Stratagene), ve kterém může být sekvence kódující daný polypeptid ligována do vektoru v čtecím rámci se sekvencemi pro amino-koncový Met a dalších 7 zbytků • · · · beta-galaktosidasy tak, že je produkován hybridní protein; pIN vektory (Van Heeke, G. and S.M. Schuster (1989) J. Biol. Chem.

264: 5503-5509); a podobně. pGEX vektory (Promega, Madison, Wis.) mohou být také použity pro expresi cizorodých polypeptidů jako fúzních proteinů s glutathion-S-transferasou (GST). Obecně jsou takové fúzní proteiny rozpustné a mohou být snadno přečištěny z lyžovaných buněk adsorpcí na glutathion-agarosové korálky, po které následuje eluce za přítomnosti volného glutathionu. Proteiny vyrobené v takových systémech mohou být navrženy tak, aby obsahovaly štěpící místa pro heparin, trombin nebo faktor XA, takže může být v budoucnu klonovaný polypeptid uvolněn od GST skupiny.

Ve kvasince Saccharomyces cerevisiae může být použito mnoha vektorů obsahujících konstitutivní nebo indukovatelné promotory, jako je alfa faktor, alkohol-oxidasa a PGH. Pro přehled viz Ausubel et al. (výše) a Grant et al. (1987) Methods Enzymol. 153: 516-544.

V případě, že jsou použity rostlinné expresní vektory, může být exprese sekvencí kódujících polypeptidy řízena jakýmkoliv z mnoha promotorů. Například mohou být použity virové promotory jako jsou 35S a 19S promotory CaMV, samostatně nebo v kombinaci s omega vedoucí sekvencí z TMV (Takamatsu, N. (1987) EMBO J. 6:307-311). Alternativně mohou být použity rostlinné promotory jako je malá podjednotka RUBISCO nebo promotory tepelného šoku (Coruzzi, G. et al. (1984) EMBO J. 3: 1671-1680; Broglie, R. et al. (1984) Science

224: 838-843; a Winter, J. et al. (1991) Results Probl. Cell

Differ. 17: 85-105). Tyto konstrukty mohou být vloženy do rostlinných buněk přímou DNA transformací nebo transformací zprostředkovanou patogenem. Takové techniky jsou popsány v literatuře (viz například Hobbs, S. nebo Murry, L.E. v McGraw Hill Yearbook of Science and Technology (1992) McGraw Hill, New York, • · ··· .·.· ·· · • 9 · · · · * * * * »* » · ··· ···· ···· ·· ·· ···· ·· *·

N.Y., str. 191-196).

Hmyzí systém může být také použit pro expresi požadovaného polypeptidu. Například, v jednom takovém systému je virus jaderné polyhedrosy Autographa californica (AcNPV) použit jako vektor pro expresi cizorodých genů v buňkách Spodoptera frugiperda nebo v larvách Trichopulsia. Sekvence kódující polypeptid může být klonována do neesenciálního regionu viru, jako je polyhedrinový gen, a může být umístěna pod kontrolu polyhedrinového promotoru. Úspěšná inserce sekvence kódující polypeptid inaktivuje polyhedrinový gen a produkuje rekombinantní virus neobsahující obalový protein. Rekombinantní viry mohou být potom použity pro infekci, například, buněk Spodoptera frugiperda nebo larev Trichopulsia, ve kterých může být daný polypeptid exprimován (Engelhard, E.K. et al. (1994), Proč. Nati. Acad. Sci. 91: 3224-3227).

V savčích hostitelských buňkách jsou dostupné mnohé expresní systémy na bázi virů. Například v případech, ve kterých je adenovirus použit jako expresní vektor, mohou být sekvence kódující daný polypeptid ligovány do adenovirového transkripčního/translačního komplexu skládajícího se z pozdního promotoru a trojdílné vedoucí sekvence. Inserce do neesenciálního El nebo E3 regionu virového genomu může být použita pro získání životaschopného viru, který je schopen zprostředkovat expresi polypeptidu v infikovaných hostitelských buňkách (Logan, J. and Shenk, T. (1984) Proč. Nati. Acad. Sci. 81: 3655-3659). Dále, zesilovače transkripce, jako je zesilovač transkripce viru Rousova sarkomu (RSV), může být použit pro zvýšení exprese v savčích hostitelských buňkách.

Specifické iniciační signály mohou být také použity pro dosažení účinější translace sekvencí kódujících daný polypeptid.

·· · · • · ♦ · · • · · · · ·

Takové signály zahrnují ATG iniciační kodon a sousední sekvence. V případech, kdy jsou sekvence kódující polypeptid, její iniciační kodon a předcházející sekvence insertovány do vhodného expresního vektoru, nemusí být potřeba žádné další transkripční či translační kontrolní signály. Nicméně, v případech, že je insertována pouze kódující sekvence, nebo její část, musejí být poskytnuty exogenní translační kontrolní signály včetně ATG iniciačního kodonu. Dále, iniciační kodon by měl být ve správném čtecím rámci, aby byla zajištěna translace celého insertu. Exogenní translační elementy a iniciační kodony mohou být různého původu, jak přirozeného, tak syntetického. Účinnost exprese může být zvýšena použitím zesilovačů exprese, které jsou vhodné pro použitý buněčný systém, jak je popsáno v literatuře (Scharf, D. et al. (1994) Results Probl. Cell. Differ. 20: 125-162).

Dále, hostitelský kmen může být vybrán pro svou schopnost modulovat expresi insertovaných sekvencí nebo zpracovávat exprimovaný protein požadovaným způsobem. Mezi takové modifikace polypeptidu patří, například, acetylace, karboxylace, glykosylace, fosforylace, lipidace a acylace. Post-translační zpracování, které štěpí prepro formu proteinu, může být také použito pro usnadnění správné inserce, skládání a/nebo funkce. Různé hostitelské buňky, jako jsou CHO, HeLa, MDCK, HEK293 a WI38, které mají specifický buněčný aparát a charakteristické mechanismy pro takové post-translační aktivity, mohou být vybrány pro zajištění správné modifikace a zpracování cizorodého proteinu.

Pro dlouhodobou, vysoce výkonou produkci rekombinantních proteinů je obvykle výhodná stabilní exprese. Například, buněčné linie, které stabilně exprimují daný polynukleotid, mohou být transformovány za použití expresních vektorů, které mohou obsahovat virové sekvence rozpoznávající počátek replikace a/nebo endogenní expresní elementy, a selektovatelný markerový gen na • · • · • · · · stejném nebo jiném vektoru. Po vložení vektoru se mohou buňky nechat růst po dobu 1-2 dnů v obohaceném mediu před tím, než se přenesou do selektivního media. Účelem selektovatelného markéru je způsobit resistenci na selekční tlak, a jeho přítomnost umožňuje růst a získání buněk, které úspěšně exprimují vložené sekvence. Resistenci klony stabilně transformovaných buněk mohou proliferovat za použití technik tkáňové kultivace vhodných pro konkrétní buněčný typ.

Jakýkoliv počet selekčních systémů může být použit pro získání transformovaných buněčných linií. Mezi tyto systémy patří, například, geny pro thymidin kinasu viru herpes simplex (Wigler,

M. et al. (1977) Cell 11: 223-32) a adeninfosforibosyltransferasu (Lowy, I. et al. (1990) Cell 22: 817-23), které mohou být použity v tk.sup- nebo aprt.sup.- buňkách, v příslušném pořadí. Také resistence na antimetabolity, antibiotika nebo herbicidy může být použita jako základ pro selekci; například dhfr způsobující resistenci na methotrexat (Wigler, M. et al.

(1980) Proč. Nati. Acad. Sci. 77: 3567-70); npt, který způsobuje resistenci na aminoglykosidy, neomycin a G-418 (Colbere-Garapin,

F. et al., (1981), J. Mol. Biol. 150: 1-14); a ais nebo pat, které způsobují resistenci na chlorsulfon a fosfinotricin acetyltransferasu, v příslušném pořadí (Myrry, výše). Další selektovatelné geny byly popsány, například trpB, který umožňuje buňkám využívat indol místo tryptofanu, nebo hisD, který umožňuje buňkám využívat histinol místo histidinu (Hartman, S.C. and R.C. Mulligan (1988) Proč. Nati. Acad. Sci. 85: 8047-51). Nedávno získalo na popularitě použití viditelných markérů, jako jsou anthokyaniny, ebta-glukuronidasa a její substrát GUS, a luciferasa a její substrát luciferin, které se používají nejen pro identifikaci transformantů, ale také pro kvantifikaci množství přechodné nebo stabilní proteinové exprese přisouditelné specifickému vektorovému systému (Rhodes, C.A. et al. (1995)

Methods Mol. Biol. 55: 121-131).

Ačkoliv přítoranost/nepřítomnost exprese markerového genu naznačuje, že požadovaný gen je také přítomen, musí být jeho přítomnost a exprese potvrzena. Například, pokud je sekvence kódující polypeptid insertována v sekvenci markerového genu, mohou být rekombinantní buňky obsahující sekvence identifikovány podle nepřítomnosti funkce markerového genu. Alternativně může být markerový gen umístěn v tandemu se sekvencí kódující polypeptid pod kontrolou jediného promotoru. Exprese markerového genu v reakci na indukci nebo selekci ukazuje na současnou expresi tandemového genu.

Alternativně mohou být hostitelské buňky, které obsahují a exprimují požadovanou polynukleotidovou sekvenci, identifikovány různými postupy známými odborníkům v oboru. Mezi tyto postupy patří DNA-DNA nebo DNA-RNA hybridizace a proteinové biotesty nebo imunotesty, mezi které patří postupy prováděné na membráně, v roztoku nebo na čipu, které slouží pro detekci a/nebo kvantifikaci nukleové kyseliny nebo proteinu.

Různé protokoly pro detekci a měření exprese produktů kódovaných polynukleotidem, za použití polyklonální nebo monoklonální protilátky specifické pro produkt, jsou známé v oboru. Příklady jsou enzymový imunosorbentní test (ELISA), radioimunotest (RIA) a fluorescencí aktivované třídění buněk (FACS). Dvou místný, monoklonální imunotest využívající monoklonálních protilátek reaktivních se dvěma neinterferujícími epitopy na daném polypeptidu mohou být výhodné pro některé aplikace, ale také mohou být použity testy využívající kompetitivní vazby. Tyto a jiné testy jsou popsány, například, v Hampton, R. et al. (1990; Serological Methods, a Laboratory

Manual, APS Press, St. Paul. Minn) a Maddox, D. E. et al. (1983, • · • · • * · · «

J. Exp. Med. 158: 1211-1216).

Různé značkovací a konjugační techniky jsou známé odborníkům v oboru a mohou být použity s různými nukleokyselinovými a aminokyselinovými testy. Prostředky pro produkci značených hybridizačních nebo PCR sond pro detekci sekvencí příbuzných s polynukleotidy zahrnují oligoznačení, nick translaci, značení konců nebo PCR amplifikaci za použití značeného nukleotidu. Alternativně, sekvence nebo jakákoliv její část může být klonována do vektoru pro produkci mRNA sondy. Takové vektory jsou známé v oboru, jsou komerčně dostupné a mohou být použity pro syntézu RNA sond in vitro adicí vhodných TNA polymeras, jako je T7, T3 nebo SP6, a značených nukleotidů. Tyto postupy mohou být provedeny za použití různých komerčně dostupných kitů. Vhodné reportérové molekuly nebo sondy, které mohou být použity, zahrnují radionuklidy, enzymy, fluorescentní, chemiluminiscentní nebo chromogenní činidla, stejně jako substráty, kofaktory, inhibitory, magnetické částice a podobně.

Hostitelské buňky transformované danou polynukleotidovou sekvencí mohou být kultivovány za podmínek vhodných pro expresi a získání proteinu z buněčné kultury. Protein produkovaný rekombinantními buňkami může být secernován nebo může být obsažen intracelulárně, podle použité sekvence a/nebo vektoru. Odborníkům v oboru bude jasné, že expresní vektory obsahující polynukleotidy podle předkládaného vynálezu mohou být navrženy tak, aby obsahovaly signální sekvence, které řídí sekreci kódovaného polypeptidů přes membránu prokaryotické nebo eukaryotické buňky. Jiné rekombinantní konstrukce mohou být použity pro spojení sekvencí kódujících polypeptid s nukleotidovou sekvencí kódující doménu polypeptidů, která usnadní přečištění solubilních proteinů. Takové domény usnadňující přečištění obsahují, například, peptidy chelatující kovy, jako jsou histidin-tryptofanové moduly, které • · · · umožňují přečištění na imobilizovaných kovech, domény proteinu A, které umožňují přečištění na imobilizovaném imunoglobulinu, a domény využité ve FLAGS extenzních/afinitních přečiúovacích systémech (Immunex Corp., Seattle, Wash.). Obsažení štěpitelných spojovacích sekvencí, jako jsou sekvence specifické pro faktor XA neo enetrokinasu (Invitrogen, San Diego, Calif.) mezi přečišúovací doménou a kódovaným polypeptidem, může být použito pro usnadnění přečištění. Jeden takový expresní vektor poskytuje pro expresi fúzní protein obsahující požadovaný polypeptid a nukleovou kyselinu kódující 6 histidinových zbytků předcházejících štěpící místo pro thioredoxin nebo enterokinasu. Histidinové zbytky usnadňují přečištění na IMIAC (afinitní chromatografie na imobilizovaném iontu kovu), jak je popsáno v Porath, J. et al. (1992, Prot. Exp. Purif. 3: 263-281), zatímco štěpící místo pro enterokinasu poskytuje prostředek pro přečištění požadovaného polypeptidu z fúzního proteinu. Popis vektorů, které obsahují fúzní proteiny, je uveden v Kroll, D.J. et al., 1993, DNA Cell Biol. 12: 441-453).

Kromě rekombinantních metod produkce mohou být polypeptidy podle předkládaného vynálezu a jejich fragmenty produkovány přímou peptidovou syntézou za použití techniky na pevné fázi (Merrifield, J. (1963) J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2154). Syntéza proteinu může být provedena manuálně nebo automaticky. Automatizovaná syntéza může být provedena, například, za použití Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer (Perkin Elmer). Alternativně mohou být různé fragmenty syntetizovány chemicky samostatně a mohou být kombinovány chemicky za zisku kompletní molekuly.

Protilátkové prosteřdky, jejich fragmenty a jiná vazebná činidla

Předkládaný vynález dále poskytuje vazebná činidla, jako jsou • ·» · protilátky nebo jejich vazebné fragmenty pro antigen, které se specificky váží na plicní nádorový protein. Protilátka nebo její vazebný fragment pro antigen se specificky váže nebo imunologicky váže na polypeptid podle předkládaného vynálezu tehdy, když reaguje detekovatelně (například v ELISA) s polypeptidem, a nereaguje detekovatelně s nepříbuznými polypeptidy za podobných podmínek.

Termín imunologická vazba označuje nekovalentní interakci mezi molekulou imunoglobulinu a antigenem, pro který je imunoglobulin specifický. Síla nebo afinita imunologické vazby může být vyjádřena disociační konstantou (K_d) interakce, kde menší K_d znamená vyšší afinitu. Imunologické vazebné vlastnosti daných polypeptidů mohou btý kvantifikovány za použití metod dobře známých v oboru. Jedna taková metoda měří rychlost tvorby a disociace komplexu vazebné místo pro antigen/antigen, kde tato rychlost závisí na koncentracích složek komplexu, afinitě interakce a geometrických parametrech, které stejně ovlivňují rychlost v obou směrech. Jak on rate konstanta, tak off rate konstanta mohou být určeny vypočtením koncentrací a skutečných rychlostí asociace a disociace. Poměr ^Ko££/^Korl umožňuje vyrušení všech parametrů nesouvisejících s afinitou a je proto rovný disociační konstantě K . Viz Davies et al., 1990, Annual Rev.

d

Biochem. 59: 439-473.

Vazebné místo pro antigen nebo vazebná část protilátky označuje část imunoglobulinové molekuly, která se podílí na vazbě antigenu. Vazebné místo pro antigen je tvořeno aminokyselinovými zbytky N-koncového variabilního (V) regionu těžkého (H) a lehkého (L) řetězce. Tři vysoce divergentní řetězce v V regionech těžkého a lehkého řetězce jsou označovány jako hypervariabilní regiony, které jsou obklopeny více konzervovanými řetězcemi označovanými jako pracovní regiony (FR). Termín FR

• « » · · · ···· * · ·· tedy označuje aminokyselinové sekvence, které se nacházejí mezi a vedle hypervariabilních řetězců imunoglobulinu. V molekule protilátky jsou tři hypervariabilní regiony lehkého řetězce a tři hypervariabilní regiony těžkého řetězce umístěny navzájem v určité poloze, takže tvoří vazebné místo pro antigen. Vazebné místo pro antigen je komplementární k trojrozměrnému povrchu antigenu a tři hypervariabilní regiony každého těžkého a lehkého řetězce jsou označovány jako regiony určující komplementaritu.

Vazebná činidla mohou dále rozlišovat pacienty s nádorem a bez nádoru, jako je karcinom plic, za použití reprezentativních testů podle předkládaného vynálezu. Například, protilátky nebo jiná vazebná činidla, která se váží na plicní nádorový protein, budou generovat signál ukazující na přítomnost karcinomu u alespoň 20% pacientů s onemocněním, lépe alespoň u 30% pacientů s onemocněním. Alternativně budou protilátky generovat signál ukazující na nepřítomnost onemocnění u alespoň 90% jedinců bez onemocnění. Pro stanovení toho, zda vazebné činidlo splňuje tyto požadavky, mohou být biologické vzorky (například krve, séra, sputa, moči a/nebo nádorových biopsií) od pacientů s a bez karcinomu (jak je určeno standardními klinickými testy) testovány na přítomnost polypeptidů, které se váží na vazebná činidla. Je jasné, že by měl být testován statisticky významný počet vzorků od pacientů s a bez onemocnění. Každé vazebné činidlo by mělo splňovat tato kriteria; nicméně, odborníkům v oboru bude jasné, že vazebná činidla mohou být použita v kombinaci za účelem zvýšení sensitivity.

Jakékoliv činidlo splňující výše uvedené požadavky může být vazebným činidlem. Například může být vazebným činidlem ribosom, s nebo bez peptidové složky, RNA molekula nebo polypeptid. Ve výhodném provedení je vazebným činidlem protilátka nebo její vazebný fragment pro antigen. Protilátky mohou být připraveny jakoukoliv technikou známou odborníkům v oboru. Viz například • · : ::' ^: ί i <

.· : : * : : ·* ’ : ··..·

.... .· ·· ···· ·· ··

Harlow and Lané, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Obecně, protilátky mohou být produkovány v buněčných kulturách, včetně výroby monoklonálních protilátek, jak je zde popsána, nebo transfekcí genů pro protilátky do vhodných bakteriálních nebo savčích hostitelských buněk, za produkce rekombinantních protilátek. V jedné technice je imunogen obsahující polypeptid nejprve injikován různým savcům (například myším, králíkům, ovcím nebo kozám). V tomto kroku může polypeptid podle předkládaného vynálezu sloužit jako imunogen bez modifikací. Alternativně, zejména pro relativně krátké polypeptidy, může být lepší imunitní reakce vyvolána tehdy, je-li polypeptid navázán na proteinový nosič, jako je hovězí sérový albumin nebo přílipkový hemokyanin. Imunogen se injekčně aplikuje zvířecímu hostiteli, výhodně podle před určeného protokolu zahrnujícího jednu nebo více dosycovacích imunizací, a zvířeti se periodicky odebírá krev. Polyklonální protilátky specifické pro polypeptid mohou být potom přečištěny z takového antiséra pomocí, například, afinitní chromatografie za použití polypeptidů navázaného na vhodný pevný nosič.

Monoklonální protilátky specifické pro daný antigenní polypeptid mohou být připraveny, například, za použití techniky podle Kohlera a Milsteina, Eur. J. Immunology 6: 511-519, 1976, a jejích vylepšení. Stručně, tato metoda vyžaduje přípravu imortalizované buněčné linie schopné produkce protilátek majících požadovanou specificitu (t.j. reaktivitu s daným polypeptidem). Takové buněčné linie mohou být produkovány, například, z buněk sleziny získaných od zvířat imunizovaných způsobem popsaným výše. Buňky sleziny jsou potom imortalizovány, například, fúzí s myelomovými buňkami, výhodně takovými, které jsou syngenní s imunizovaným zvířetem. Mohou být použity různé fúzní techniky. Například mohou být buňky sleziny a myelomové buňky kombinovány v neiontovém detergentním činidle po dobu několika minut a potom mohou být naočkovány v nízké hustotě na selektivní medium, které podporuje růst hybridních buněk, ale ne myelomových buněk. Výhodnou selekční technikou je použití HAT (hypoxantin, aminopterin, thymidin) selekce. Po dostatečné době, obvykle po 1 až 2 týdnech, se pozorují kolonie hybridů. Vyberou se jednotlivé kolonie a supernatanty jejich kultur se testují na vazebnou aktivitu proti polypeptidů. Výhodné jsou hybridomy s vysokou reaktivitou a specificitou.

Monoklonální protilátky mohou být izolovány ze supernatantů kultivovaných kolonií hybridomů. Dále, různé techniky mohou být použity pro zvýšení výtěžku, jako je injekce hybridomových buněk do peritoneální dutiny vhodného obratlovce, jako je myš. Monoklonální protilátky mohou být získány z ascitu nebo z krve. Kontaminace může být odstraněna od protilátek běžnými technikami, jako je chromatografie, gelová filtrace, srážení a extrakce. Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity v přečištovacím procesu například v stupni afinitní chromatografie.

V oboru je známo mnoho terapeuticky použitelných molekul, které obsahují vazebná místa pro antigen, která vykazují imunologické vazebné vlastnosti protilátkové molekuly. Proteolytický enzym papain přednostně štěpí IgG molekuly na několik fragmentů, z nichž dva (F(ab) fragmenty) každý obsahují kovalentní heterodimer, který obsahuje intaktní vazebné místo pro antigen. Enzym pepsin může štěpit IgG molekuly za zisku několika fragmentů, včetně F(ab')₂ fragmentu, který obsahuje obě vazebná místa pro antigen. Fv fragment může být produkován proteolytickým štěpením IgM a vzácně IgA nebo IgG imunoglobulinu. Fv fragmenty jsou však častěji získány za použití rekombinantních technik. Fv fragment obsahuje nekovalentně vázaný V_h:V_l heterodimer obsahující vazebné místo pro antigen, které si zachovává většinu schopností rozpoznávat a vázat ·· ·· » · · • · · · antigen původní protilátkové molekuly. Inbar et al., 1972, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 69: 2659-2662; Hochman et al., 1976, Biochem. 15: 2706-2710; a Ehrlich et al., 1980, Biochem 19: 4091-4096.

Jednořetězcovy Fv (sFv) polypeptid je kovalentně vázaný V_h:V_l heterodimer, který je exprimován z genové fúze mezi geny kódujícími V_h a V , které jsou vázané spojovací sekvencí kódující peptid. Huston et al., 1988, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 85(16): 5879-5883. Bylo popsáno mnoho metod pro odlišení chemických struktur pro konverzi přirozeně agregovaných - ale chemicky separovaných - lehkých a těžkých polypeptidových řetězců od V regionu protilátky za zisku sFv molekuly, která se bude skládat do trojrozměrné struktury v podstatě podobné struktuře vazebného místa pro antigen. Viz. např. US patenty č. 5091513 a 5132405, Huston et al; a US patent č. 4946778, Ladner et al.

Každá z výše popsaných molekul obsahuje CDR sadu z těžkého a lehkého řetězce, které sousedí s FR lehkého a těžkého řetězce podporujícími tyto CDR a definujícími prostorové uspořádání CDR. Termín sada CDR, jak je zde použit, označuje tři hypevariabilní regiony V regionu těžkého a lehkého řetězce. Od N-konce těžkého a lehkého řetězce se tyto regiony označují jako CDR1, CDR2 a CDR3, v příslušném pořadí. Vazebné místo pro antigen tedy obsahuje šest CDR a zahrnuje sadu CDR z V regionu těžkého i lehkého řetězce. Polypeptid obséthující jediný CDR (například CDR1, CDR2 nebo CDR3) je zde označován jako molekulová rozpoznávací jednotka. Krystalografická analýza mnoha komplexů antigen-protilátka prokázala, že aminokyselinové zbytky CDR tvoří kontakt s navázaným antigenem, a že nej intenzivnější kontakt s antigenem zprostředkuje CDR3. Tak jsou molekulární rozpoznávací jednotky primárně odpovědné za specificitu vazebného místa pro antigen.

Termín FR sada, jak je zde použit, označuje čtyři sousedící aminokyselinové sekvence, které ohraničují CDR sady CDR V regionu těžkého a lehkého řetězce. Některé zbytky FR mohou být v kontaktu s navázaným antigenem; nicméně, FR jsou primárně odpovědné za skládání V regionu do vazebného místa pro antigen, zejména FR zbytky přímo sousedící s CDR. V FR jsou některé aminokyselinové zbytky a některé strukturální vlastnosti vysoce konzervované. Z tohoto pohledu obsahuj i všechny sekvence V regionu vnitřní disulfidovou smyčku velikosti přibližně 90 aminokyselinových zbytků. Když se V regiony skládají do vazebného místa pro antigen, ukážou se CDR jako vyčnívající smyčkové motivy, které tvoří vazebný povrch pro antigen. Obecně je známo, že existuji konzervované strukturální regiony FR, které ovlivĚují tvar CDR smyček a tvarují je na některé kanonické struktury, bez ohledu na přesné složení aminokyselinové sekvence CDR Dále je známo, že některé zbytky FR se podílejí na nekovalentních interdoménových kontaktech, které stabilizují interakce těžkých a lehkých řetězců protilátky.

Bylo popsáno mnoho humanizovaných protilátkových molekul obsahujících vazebné místo pro antigen odvozené od non-lidského imunoglobulinu, včetně chimérických protilátek majících V regiony a jejich CDR od hlodavců fúzované na lidské konstantní domény (Winter et al., 1991, Nátuře 349: 293-299; Lobuglio et al., 1989, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86: 4220-4224; Shaw et al., 1987, J. Immunol. 138: 4534-4538; a Brown et al., 1987, Cancer Res. 47: 3577-3583), CDR od hlodavců přenesených na lidské podpůrné FR před fúzí s vhodnou lidskou konstantní doménou (Reichmann et al. , 1988, nátuře 332: 323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science 239: 1534-1536; a Jones et al., 1986, Nátuře 321: 522-525), a králičí CDR podporované rekombinantně zamaskovanými hlodavčími FR (Evropská patentová přihláška č. 519596, publikovaná 23.12.1992). tyto humanizované molekuly jsou navrženy pro minimalizaci • to

to to to * * • « · · » · • · · · · » • · · · · ···· *· ·· nežádoucí imunologické reakce proti hlodavčím anti-lidským protilátkovým molekulám, která limituje trvání a účinnost terapeutického použití těchto skupin u lidských příjemců.

Termíny zamaskované FR a rekombinantně zamaskované FR označují selektivní nahrazení FR zbytků v - například - králičím V regionu těžkého nebo lehkého řetězce, lidskými FR zbytky, za zisku xenogenní molekuly obsahující vazebné místo pro antigen, které si zachovává strukturu přirozeného FR polypeptidů. Techniky maskování jsou založeny na skutečnosti, že vazebné charakteristiky pro ligand vazebného místa pro antigen jsou primárně určeny strukturou a relativní pozicí sad CDR těžkého a lehkého řetězce CDR ve vazebném místě pro antigen. Davies et al., 1990, Ann. Rev.

Biochem. 59: 439-437. Tak může být vazebná specificita pro antigen zachována v humanizované protilátce pouze tehdy, když jsou pečlivě zachovány jejich CDR struktury, jejich vzájemné interakce a jejich interakce se zbytkem domén V regionu. Při použití maskovacích technik jsou zevní (t.j. pro rozpouštědlo přístupné) zbytky FR, které jsou snadno přístupné pro imunitní systém, selektivně nahrazeny lidskými zbytky za zisku hybridní molekuly, která obsahuje buď slabě imunogenní, nebo v podstatě neimunogenní maskované povrchy.

Proces maskování využívá dostupná data o sekvenci pro lidské variabilní protilátkové domény, která jsou uvedena v Kabat et al., v Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4. vydání (US Dept. of Health and Human Services, US Government Printing Office, 1987), Kabat databázi a jiných přístupných US a jiných databázích (jak pro nukleové kyseliny, tak pro proteiny). Dostupnost aminokyselin V regionu pro rozpouštědla může být odvozena od známé trojrozměrné struktury pro lidské a myší protilátkové fragmenty. Maskování myšího vazebného místa pro antigen zahrnuje dva základní kroky. Nejprve se FR variabilních domén dané molekuly protilátky ► ··

4 • 9 9 9 «9 99*9 srovnává s příslušnými FR sekvencemi lidské variabilní domény z výše uvedených zdrojů. Nejvíce homologní lidské V regiony se potom srovnávají zbytek po zbytku s příslušnými myšími aminokyselinami. Zbytky v myším FR, které se liší od lidských zbytků, se nahradí lidskými zbytky za použití rekombinantních technik dobře známých v oboru. Náhrada zbytků se provede pouze na skupinách, které jsou alespoň částečně vystavené (dostupné pro rozpouštědlo) a nahradí se ty aminokyselinové zbytky, které mohou mít významný vliv na terciární strukturu domén V regionu, jako je prolin, glycin a aminokyseliny s nábojem.

Takto se získají maskovaná myší vazebná místa pro antigen, které si zachovávají myší CDR zbytky, zbytky sousedící s CDR, zbytky skryté nebo částečně skryté (nepřístupné pro rozpouštědlo, zbytky, o který se předpokládá, že se podílejí na nekovalentním (například elektrostatickém a hydrofobním) kontaktu mezi doménami těžkého a lehkého řetězce, a zbytky z konzervovaných strukturálních regionů FR, které ovlivňují kanonickou terciární strukturu CDR smyčky. Tato kriteria se potom použijí pro přípravu rekombinantních nukleotidových sekvencí, které kombinují CDR těžkého a lehkého řetězce myšího vazebného místa pro antigen a lidsky vypadajících FR, které mohou být použity pro transfekci savčích buněk pro expresi rekombinantních lidských protilátek, které vykazují antigenní specificitu myší protilátkové molekuly.

V jiném provedení mohou být monoklonální protilátky podle předkládaného vynálezu navázány na jedno nebo více terapeutických činidel. Takovými vhodnými terapeutickými činidly jsou radionuklidy, induktory diferenciace, léky, toxiny a jejich deriváty. Výhodnými radionuklidy jsou ^9OY, ^X23I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ^X86Re, ²¹¹At a ^2x2Bi. Výhodnými léky jsou methotrexat a analogy pyrimidinu a purinu. Výhodnými induktory diferenciace jsou estery forbolu a kyselina máselná. Výhodnými toxiny jsou ricin, abrin, difterický toxin, cholera toxin, gelonin, Pseudomonadový exotoxin, • ·· • * « · «0 ·< »·

I · · 4 ·· »·* ·

Shigella toxin a antivirový protein líčidla amerického.

Terapeutické činidlo může být navázáno {například kovalentně) na vhodnou monoklonální protilátku buď přímo, nebo nepřímo (například prostřednictvím spojovací skupiny). Přímá reakce mezi činidlem a protilátkou je možná tehdy, když každý z nich obsahuje vhodný substituent schopný reakce s jiným substituentem.

Například, nukleofilní skupina, jako je amino- nebo sulfhydrylová skupina, na jedné složce může reagovat se skupinou obsahující karbonyl, jako je anhydrid nebo halogenid kyseliny, nebo s alkylovou skupinou obsahující dobře odštěpitelnou skupinu (například halogenid) na druhé složce.

Alternativně může být žádoucí navázání terapeutického činidla a protilátky prostřednictvím spojovací skupiny. Spojovací skupina může působit jako oddělovací skupina pro oddělení protilátky od činidla z toho důvodu, aby se zabránilo interferenci s vazebnou schopností. Spojovací skupina může také sloužit pro zvýšení chemické reaktivity substituentu na činidle nebo protilátce a tak může zvyšovat účinnost vazby. Zvýšení chemické reaktivity může také usnadnit použití činidel, nebo funkčních skupin na činidlech, které by jinak nebylo možno použít.

Odborníkům v oboru bude jasné, že různá bifunkční nebo polyfunkční činidla, jak homo-, tak heterobifunkční (jako jsou činidla popsaná v katalogu Pierce Chemical Co., Rocford, IL), mohou být použita jako spojovací skupiny. Navázání může být provedeno, například, prostřednictvím amino- skupin, karboxylových skupin, sulfhydry1ových skupin nebo oxidovaných karbohydrátových zbytků. Existuje mnoho odkazů popisujících takové techniky, například US patent č. 4671958, Rodwell et al.

Když je terapeutické činidlo účinnější tehdy, není-li navázáno ··· «fcfcfc fcfc fc * · fcfc · * · ·· · «·*«·· ···· «··· «· ·· ···· ·· ·· na protilátkovou část imunokonjugátu podle předkládaného vynálezu, může být žádoucí použití spojovací skupiny, která se štěpí během nebo po internalizaci do buněk. Bylo popsáno mnoho různých odštěpitelných spojovacích skupin. Mechanismy pro intracelulární uvolnění činidel z těchto spojovacích skupin zahrnují štěpení redukcí disulfidové vazby (například US patent č. 4489710,

Spitler), ozáření fotolabilní vazby (například US patent č. 4625014, Senter et al.), hydrolýzu derivátizovaných aminokyselinových vedlejších řetězců (například US patent č. 4638045, Kohn et al.) , hydrolýzu zprostředkovanou sérovým komplementem (například US patent č. 4671958, Rodwell et al.) a hydrolýzu katalyzovanou kyselinou (například US patent č. 4569789, Blatter et al.).

Může být žádoucí navázat na protilátku více než jedno činidlo.

V jednom provedení je na jednu molekulu protilátky navázáno více molekul činidla. V jiném provedení je na jednu protilátku navázáno více typů činidel. Bez ohledu na konkrétní provedení mohou být imunokonjugáty s více než jedním činidlem připraveny různými způsoby. Například, více než jedno činidlo může být navázáno přímo na molekulu protilátky, nebo může být použita spojovací skupina poskytující více míst pro navázání. Alternativně může být použit nosič.

Nosič může nést činidla různými způsoby, včetně kovalentní vazby, bud' přímé nebo prostřednictvím spojovací skupiny. Vhodnými nosiči jsou albuminy (např. US patent č. 4507234, Kato et al.), peptidy a polysacharidy jako je aminodextran (např. US patent č. 4699784, Shih et al.). Nosič může přenášet činidlo také nekovalentní vazbou nebo prostřednictvím enkapsulace, jak je tomu například v liposomech (např. US patenty č. 4429008 a 4873088). Nosiče specifické pro radionuklidová činidla zahrnují radiohalogenované malé molekuly a chelatační sloučeniny. Například

US patent č. 4735792 popisuje representativní radiohalogenované malé molekuly a jejich syntézu. Radionuklidový chelát může být připraven z chelatačních sloučenin, mezi které patří ty, které obsahují atomy dusíku a síry jako donorové atomy pro vazbu kovu, nebo oxidu kovu, radionuklidu. Například US patent č. 4673562, Davison et al., popisuje representativní chelatační sloučeniny a jejich syntézu.

T-lymfocytární přípravky

Předkládaný vynález v jiném aspektu poskytuje T-lymfocyty specifické pro nádorový polypeptid podle předkládaného vynálezu, nebo j eho variantu nebo derivát. Takové buňky mohou být připraveny in vitro nebo ex vivo za použití standardních postupů. Například mohou být T-lymfocyty separovány z kostní dřeně, periferní krve nebo frakce kostní dřeně nebo periferní krve pacientů za použití komerčních systémů pro separaci buněk, jako je Isolex™ systém, který je dostupný od Nexel Therapeutics, lne., Irvine, CA (viz též US patent č. 5240856; US patent č. 5215926; WO 89/06280; WO 91/16116 a WO 92/07243). Alternativně mohou být T-lymfocyty získány od příbuzných nebo nepříbuzných lidí, zvířat jiných než člověk, z buněčných linií nebo kultur.

T-lymfocyty mohou být stimulovány plicním nádorovým polypeptidem, polynukleotidem kódujícím plicní nádorový polypeptid a/nebo buňkami prezentujícími antigen (APC), které exprimují takový polypeptid. Taková stimulace je provedena za podmínek a po dobu dostatečnou pro umožnění tvorby T-lymfocytů, které jsou specifické pro polypeptid. Výhodně je plicní nádorový polypeptid nebo polynukleotid přítomný v přenosovém prostředku, jako je mikrosféra, což usnadní tvorbu specifických T-lymfocytů.

T-lymfocyty jsou považovány za specifické pro plicní nádorový • · · ···· ·· polypeptid tehdy, když T-lymfocyty specificky proliferují, secernují cytokiny nebo zabíjejí cílové buňky potažené polypeptidem nebo exprimující gen kódující takový polypeptid. Specificita T-lymfocytů může být hodnocena za použití jakékoliv z mnoha standardních technik. Například v testu uvolňování chrómu nebo v proliferačním testu ukazuje stimulační index vyšší než 2-násobek v lýze a/nebo proliferaci, ve srovnání s negativními kontrolami, na specificitu T-lymfocytů. Takové testy mohou být provedeny, například, způsobem popsnaým v Chen et al., Cancer Res. 54: 1065-1070, 1994. Alternativně může být detekce proliferace T-lymfocytů provedena různými známými technikami. Proliferace T-lymfocytů může být například detekována měřením zvýšení rychlosti syntézy DNA (například pulsním značením kultur T-lymfocytů tritiovaným thymidinem a měřením množství tritiovaného thymidinu inkorporováného do DNA). Kontakt s plicním nádorovým polypeptidem (100 ng/ml - 100 ug/ml, lépe 200 ng/ml - 25 ug/ml) po dobu 3-7 dnů by měl vést k alespoň dvojnásobnému zvýšení proliferace T-lymfocytů. Kontakt popsaný výše po dobu 2-3 hodin by měl vést k aktivaci T-lymfocytů, jak je měřena standardními cytokinovými testy, která je dvojnásobná v uvolňování cytokinů (například TNF nebo iFN-gama), což ukazuje na aktivaci T-lymfocytů (viz Coligan et al., Current Protocols in Immunology, svazek 1, Wiley Interscience (Greene, 1998). T-lymfocyty, které se aktivují v reakci na plicní nádorový polypeptid, polynukleotid nebo APC exprimující polypeptid, mohou být CD4* a/nebo CD8*. T-lymfocyty specifické pro plicní nádorový polypeptid mohou být expandovány za použití standardních technik. Ve výhodných provedeních jsou T-lymfocyty získány od pacienta nebo od příbuzného nebo nepříbuzného dárce a jsou pacientovi podány po stimulaci a expanzi.

Pro terapeutické účely mohou být CD4+ nebo CD8+ T-lymfocyty, které proliferují v reakci na plicní nádorový polypeptid, ttt» ··· · · · · * · · ···· ·· · · · · polynukleotid nebo APC, zmnoženy buď in vitro, nebo in vivo. Proliferace takových T-lymfocytů in vitro může být provedena mnoha způsoby. Například mohou být T-lymfocyty opakovaně vystaveny působení plicního nádorového polypeptidu, nebo krátkého peptidu odpovídajícího imunogenní části takového polypeptidu, s nebo bez přidání růstových faktorů pro T-lymfocyty, jako je interleukin 2, a/nebo stimulačních buněk, které syntetizují plicní nádorový polypeptid. Alternativně mohou být jeden nebo více T-lymfocytů, které proliferují za přítomnosti plicního nádorového polypeptidu, zmnoženy klonováním. Způsoby pro klonování buněk jsou dobře známé v oboru a zahrnují limitní ředění.

Farmaceutické prostředky

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález prostředky obsahující jeden nebo více polynukleotidů, polypeptidů,

T-lymfocytů a/nebo protilátek podle předkládaného vynálezu ve farmaceuticky přijatelných roztocích pro podání do buněk nebo zvířat, buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými způsoby terapie.

Je třeba si uvědomit, že v případě potřeby může být kompozice obsahující segment nukleové kyseliny, RNA, DNA nebo PNA, která exprimuje polypeptid podle předkládaného vynálezu, podána v kombinaci s jinými činidly, například s jinými proteiny nebo polypeptidy nebo různými farmaceuticky aktivními činidly.

Skutečně, neexistuje prakticky žádné omezení pro složky, které mohou být použity, s podmínkou, že další činidla nezpůsobují nežádoucí děje po kontaktu s cílovými buňkami nebo tkáněmi pacienta. Prostředky mohou být tedy podány společně s jinými činidly, podle potřeby jednotlivých případů. Takové prostředky mohou být přečištěny z hostitelských buněk nebo jiných biologických zdrojů, nebo mohou být syntetizovány chemicky, jak je zde popsáno. Obdobně, takové prostředky mohou dále obsahovat • · · · » a· · · · · *· ·· · · · · · · · • · a · » a · · ? · >·«·«· · * · · · ·*·· 94 přípravky substituované nebo derivatizované RNA nebo DNA.

V dalším provedení tedy poskytuje předkládaný vynález prostředky obsahující jeden nebo více polynukleotidů, polypeptidů, T-lymfocytů a/nebo protilátek podle předkládaného vynálezu v kombinaci s fyziologicky přijatelným nosičem. V některých výhodných provedeních zahrnují farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu imunogenní polypeptidové a/nebo polynukleotidové prostředky pro použití jako terapeutické či profylaktické vakcíny. Příprava vakcín je obecně popsána například ve M.F. Powell and M.J. Newman, ed., Vaccine Design (the subunit and adjuvant approach), Plenům Press (NY, 1995) . Obecně obsahují takové prostředky jeden nebo více polynukleotidových a/nebo polypeptidových přípravků podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jedním nebo více imunostimulačními činidly.

Je jasné, že imunogenní prostředek může obsahovat farmaceuticky přijatelné soli polynukleotidů nebo polypeptidů podle předkládaného vynálezu. Takové soli mohou být připraveny z farmaceuticky přijatelných netoxických baží, včetně organických baží (například solí primárních, sekundárních a terciárních aminů a bazických aminokyselin) a anorganických baží (například solí sodíku, draslíku, amoniaku, lithia, vápníku a hořčíku).

V jiném provedení může ilustrativní imunogenní prostředek DNA kódující jeden nebo více z polypeptidů popsaných výše tak, že takový polypeptid je generován in šitu. Jak bylo uvedeno výše, může být DNA přítomna v jakémkoli z mnoha systému pro podání známých odborníkům v oboru, včetně systémů pro expresi nukleových kyselin, bakteriálních a virových expresních systémů. V oboru je známo mnoho technik pro přenos genu, jako jsou například techniky popsané v Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15: 143-198, 1998, o odkazy zde citované. Vhodné systémy pro expresi nukleových kyselin obsahují DNA sekvence nutné pro expresi ·· · · · · · · ·· · · · 1 • · · · · · · ·· ···· · · · ·· ·

- 35 · u pacienta (jako jsou vhodné promotory a terminační signály).

Bakteriální systémy vyžadují podání bakterie (jako je Bacillus

Calmette-Guerrinové), které exprimují na svém povrchu imunogenní část polypeptidu nebo secernují takový epitop.

Proto jsou v některých provedeních polynukleotidy kódující imunogenní polypeptidy podle předkládaného vynálezu vloženy do vhodných savčích hostitelských buněk pro expresi za použití jakéhokoliv z různých známých virových systémů. V jednom ilustrativním provedení jsou retroviry vhodným a účinným systémem pro přenos genu. Vybraná nukleotidová sekvence kódující polypeptid podle předkládaného vynálezu může být insertována do vektoru a sbalena do retrovirových částic za použití technik známých v oboru. Rekombinantní virus může být potom izolován a podán jedinci. Je popsáno mnoho ilustrativních retrovirových systémů (např. US Pat. č. 5,219;740; Miller a Rosman (1989.) BioTechniques 7:980-990); Miller, A. D. (1990) Human Gene Therapy 1:5-14; Scarpa.et al. (1991) Virology 180:849-852; Burns. et al. (1993)

Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90:8033-80.37; a Boris-Lawrie a Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109.

Dále bylo popsáno mnoho ilustrativních adenovirových systémů. Oproti retrovirům, které se integrují do genomu hostitele, persistují adenoviry extrachromosomálně a tak minimalizují riziko spojené s inserční mutagenesí (Haj-Ahmad a Graham (1986) J. Virol. 57:267-274; Bett et al. (1993)5. Virol. 67:5911-5921; Mittereder et al; (1994) Human Gene Therapy 5:717-729; Seth et al. (1994) J.

Virol. 68:933-940; Barr et al. (1994) Gene Therapy 1:51-58;

Berkner, K. L. (1988) BioTechniques 6:616-629; a Rich et al.

(1993) Human Gene Therapy 4:461-476).

Pro podání polynukleotidů byly také vyvinuty různé systémy na bázi adeno-asociovaného viru. AAV vektory mohou být snadno • · · · · · připraveny za použití technik známých v oboru. Viz například U.S. Pat. č. 5,173,414 a 5,139,941; Mezinárodní přihlášky č.

WO 92/01070 a WO 93/03769; Lebkowski et al. (1988) Molec. Cell.

Biol. 8:3988-3996; Vincent et al. (1990) Vaccines 90 (Cold Spring

Harbor Laboratory Press); Carter, B. J. (1992) Current Opinion in Biotechnology 3:533-539; Muzyczka, N. (1992) Current Topics in Microbiol. and Immunol. 158:97-129; Koiln, R. M. (1994) Human Gene Therapy 5:793-801; Shelling a Smith (1994) Gene Therapy 1:165-169; a Zhou et al. (1994) J. Exp. Med. 179:1867-1875.

Další virové vektory pro podání polynukleotidů kódujících polypeptidy podle předkládaného vynálezu pomocí přenosu genů jsou vektory odvozené od pox rodiny virů, jako je virus vakcinie a ptačí poxvirus. Například, rekombinantní viry vakcinie exprimující nové molekuly mohou být připraveny následujícím způsobem. DNA kódující polypeptid se nejprve insertuje do vhodného vektoru tak, že je v sousedství s vakciniovým promotorem a sousedními vakciniovymi DNA sekvencemi, jako je sekvence kódující thymidin kinasu (TK). Tento vektor se použije k transfekci buněk, které jsou současně infikovány virem vakcinie. Homologní rekombinace slouží pro ínserci vakciniového promotoru plus genu kódujícího požadovaný polypeptid do virového genomu. Získaný TK.sup(-) rekombinantn může být selektován kultivací buněk za přítomnosti 5-bromodeoxyuridinu a odběrem resistentních virových plaků.

Vakciniový infekční/transfekční systém může být využit pro dosažení indukovatelné, dočasné exprese nebo koexprese jednoho nebo více polypeptidů podle předkládaného vynálezu v hostitelských buňkách nebo organismech. V tomto systému jsou buňky nejprve infikovány in vitro rekombinantním virem vakcinie, který kóduje RNA polymerasu bakteriofágu T7. Tato polymerasa má jedinečnou specificitu v tom, že transkribuje pouze templáty obsahující T7 promotory. Po infekci se buňky transfektují daným polynukleotidem nebo polypeptidem, řízeným T7 promotorem. Polymerasa exprimovaná v cytoplasmě z rekommbinantního viru vakcinie transkribuje transfektovanou DNA na RNA, která je potom translatována na polypeptid translačními mechanismy hostitele. Způsob umožňuje účinnou, dočasnou cytoplasmatickou produkci velkých množství RNA a jejich translačních produktů.Viz, např. Elroy-Stein a Moss, PrOc. Nati. Acad. Sci. USA (1990) 87:6743-6747; Fuerst-et al. Proč.

Nati. Acad. Sci. USA (1986) 83:8122-8126.

Alternativně, avipoxviry, jako je virus ptačích neštovic a virus kravských neštovic, mohoubýt také použity pro přenos požadovaných kódujících sekvencí. Rekombinantní avipox viry exprimující imunogeny ze savčích patogenů, mohou způsobovat protektivní imunitu při podání jiným než savčím druhům. Použití avipox vektorů je zejména vhodné u člověka nebo jiných druhů savců, protože členové rodu Avipoxvirů se mohou produktivně replikovat pouze v ptácích a nejsou infekční pro savčí buňky. Způsoby pro produkci rekombinantních avipoxvirů jsou dobře známé v oboru a používají genetické rekombinace, jak byla popsána výše v souvislosti s produkcí virů vakcinie. Viz, např., WO 91/12882; WO 89/03429; a WO 92/03545.

Jakýkoliv z alfavirových vektorů může být také použit pro dodání polynukleotidových přípravků podle předkládaného vynálezu, jako jsou vektory popsané v U.S. Patentech č. 5,843,723; 6,015,686; 6,008,035 a 6,015,694. Mohou být použity také vektory na bázi viru venezuelské koňské encefalitidy; příkladem je vektor popsaný v U.S. Patentech č. 5,505,947 and' 5,643,-5 76.

Dále mohou být pro genový přenos podle předkládaného vynálezu použity molekulárně konjugované vektory, jako jsou vektory popsané v Michael et al. J. Biol. Chem. (1993). 268:6866-68.69 a Wagner et §8 al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1992) 89:6099-6103.

Další informace o těchto a jiných virových systémech pro genový přenos jsou uvedeny v Fisher-Hoch et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86:317-321, 1989; Flexner et al., Ann. NY Acad Sci.

569:86-103, 1989; Flexner el at., Vaccine 8:17-21, 1990; U.S. Patenty č. 4603112, 4769330, a 5017487; WO 89/01973;

U.S. Patent Č. 4,777,127; GB 2,200,651; EP 0,345,242; WO

91/02805; Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosenfeld et al., Science 252:431-434, 1991; Rolls et al., Proč. Nati. Acad Sci. USA 91:215-219, 1994; Kass-Eisler et al., Proč. Nati. Acad Sci. USA 90:11498-11502, 1993; Guznian et al., Circulation 88:2838-2848, 1993; a Guzman etal., Cir. Res. 73:1202-1207, 1993.

V některých provedeních může být polynukleotid integrován do genomu cílové buňky. Tato integrace může být provedena ve specifické lokalizaci a orientaci pomocí homologní rekombinace (genové výměny) nebo může být náhodná (genové posílení). V dalších provedeních může být polynukleotid stabilně udržován v buňkách jako separovaný, episomální segment DNA. Takové polynukleotidové segmenty, nebo episomy, kódují sekvence udržující se a replikující se v hostitelské buňce, nezávisle nebo synchronizovaně s buněčným cyklem. Způsob, kterým je expresní konstrukt dodáván do buněk, závisí na typu expresního konstruktu.

V jiném provedení je polynukleotid podán jako holá DNA, jak je popsáno například v Ulmer et al., Science 259:1745-1749, 1993 a Cohen, Science 259:1691-1692, 1993. Vychytávání holé DNA může být zvýšeno potažením DNA na biodegradovatelné korálky, které jsou účinně transportovány do buněk.

V ještě dalším provedení mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu podány pomocí ostřelování částicemi, jak je • · t » «· · * • · « · • · · · ·· v ·« ····>«· · • · · · · · * * * · · · «4 popsáno v literatuře. V jenom ilustrativním provedení může být plynem zprostředkované urychlení částic provedeno na zařízeních jako jsou zařízení vyráběná Powderject Pharmaceuticals PLC (Oxford, UK) a Powderject Vaccines lne. (Madison, WI), a která jsou popsána v US 5846796; 6010478; 5865796; 5584807; a EP patentu č. 0500799. Tyto postupy jsou bezjehlovými postupy aplikace, při kterých je práškový přípravek tvořený mikroskopickými částicemi, jako jsou polynukleotidové nebo polypeptidová částice, akcelerovány na vysokou rychlost v heliové trysce a tak jsou aplikovány do požadované tkáně.

Mezi další prostředky, které mohou být použity pro plynvou bezjehlovou injekci přípravků podle předkládaného vynálezu, patří přístroje od Bioject, lne. (Portland, OR), z nichž některé příklady jsou uvedeny v US patentech č. 4790824; 5064413; 5312335; 5383851; 5399163; 5520639; a 5993412.

V jiném provedení obsahují farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu kromě imunogenního polynukleotidu, polypeptidů, protilátky, T-lymfocytu a/nebo APC jedno nebo více imunostimulačních činidel. Imunostimulační činidlo je jakákoliv substance, která zesiluje nebo potencuje imunitní reakci (protilátkovou a/nebo buněčnou na exogenní antigen. Například může být použito adjuvans. Většina adjuvans obsahuje substance chránící antigen před rychlou degradací, jako je hydroxid hlinitný nebo anorganický olej, a činidlo stimulující imunitní odpověď, jako je lipid A nebo proteiny z Bordetella pertussis nebo Mycobacterium tuberculosis. Vhodná adjuvans jsou komerčně dostupná, jako například Freundovo nekompletní a kompletní adjuvans (Difco Laboratories, Detroit, MI), Merck adjuvans 65 (Merck and Company, lne., Rahway, NJ), soli hliníku, jako je hydroxid hlinitý ve formě gelu (kamenec) nebo fosforečnan hlinitý; soli vápníku, železa nebo zinku; nerozpustné suspenze acylovaného tyrosinu; acylované • · · · · ·

100 sacharidy; kationtové nebo aniontové derivátizované polysacharidy, polyfosfazeny; biodegradovatelné mikrosféry, monofosforyl lipid

A a quil A. Jako adjuvans mohou být také použity cytokiny, jako je

GM-CSF nebo interleukin-2, -7 nebo -12.

V imunogenních prostředcích podle předkládaného vynálezu je adjuvans takové, aby indukovalo imunitní odpověď především Thl typu. Vysoké koncentrace cytokinů Thl typu (například IFN-gamma, IL-2 a IL-12) indukují převážně buněčnou imunitní reakci na podaný antigen. Naopak, vysoké koncetrace cytokinů Th2-typu (například IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a TNF-beta) upřednostňují humorální imunitní reakci. Po aplikaci imunogenního prostředku podle předkládaného vynálezu dojde u pacienta k imunitní reakci, která zahrnuje reakci Thl- a Th-2 typu. Ve výhodném provedení je reakce převážně Thl-typu a koncentrace cytokinů Thl-typu se zvyšuje více než koncentrace cytokinů Th2-typu. Koncentrace těchto cytokinů mohou být hodnoceny za použití standardních testů. Pro přehled skupin cytokinů viz Mosmann and Cofman, Ann. Rev. Immunol. 7: 145-173, 1989.

Výhodnými adjuvans pro vyvolání odpovědi převážně Thl-typu jsou, například, kombinace monofosforyllipidu A, výhodně 3-de-O-acetyl-monofosforyl-lipidu A (3D-MPL) a soli hliníku. MPL adjuvans jsou dostupná od Corixa Corporation (Seattle, WA; viz US patenty č. 4436727; 4877611; 4866034; a 4912094). Oligonukleotidy obsahující CpG (ve kterých je CpG dinukleotid nemethylováný) také indukují přednostně Thl odpověď. Takové oligonukleotidy jsou dobře známé a jsou popsány, například, ve WO 96/02555, ve WO 99/33488 a v US patentech č. 6008200 a 5856462. Imunostimulační DNA sekvence jsou také popsány v, například, Sáto et al., Science 273: 352, 1996. Jiným výhodným adjuvans je saponin, výhodně QS21 (Aquila Biopharmaceuticals lne., Framingham, MA), escin; digitónin; nebo gypsophila nebo Chenopodium quinoa • · • · · » · · ♦ · · · · ··

101 saponiny. Další výhodné prostředky obsahují více než jeden saponin v adjuvantním přípravku podle předkládaného vynálezunapříklad kombinaci alespoň dvou činidel ze skupiny zahrnující QS21, QS7,

Quil A, beta-escin a digitonin.

Alternativně může být saponinový přípravek kombinován s chitosanem nebo jinými polykationtovými polymery, polylaktidovými nebo polylaktid-ko-glykolidovými částicemi, matricí na bázi poly-N-acetyl-glukosaminu, částicemi složenými z polysacharidů nebo chemicky modifikovaných polysacharidů, liposomy a částicemi na bázi liposomů, částicemi složenými z monoesterů glycerolu atd. Saponiny mohou být také formulovány za přítomnosti cholesterolu za vzniku částic, jako jsou liposomy nebo ISCOM. Dále mohou být saponiny formulovány s ethery nebo estery polyoxyethylenu, buď v bezčásticovém roztoku nebo suspenzi, nebo v čásicové struktuře, jako jsou paucilamelární liposomy nebo ISCOM. Saponiny mohou být také formulovány s přísadami jako je Carbopol^R, za účelem zvýšení viskozity, nebo mohou být formulovány ve formě suchého prášku s práškovými přísadami, jako je laktosa.

V jednom výhodném provedení obsahuje adjuvantní systém kombinaci monofosforyl-lipidu A a saponinového derivátu, jako je kombinace QS21 a 3D-MPL, jak je popsána ve WO 94/00153, nebo méně reaktogenní prostředek, ve kterém je QS21 oslaben cholesterolem, jak je popsána ve WO 96/33739. Dalšími výhodnými prostředky jsou emulze olej-ve-vodě a tokoferol. Zejména účinný adjuvantní prostředek obsahuje QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzi olej-ve-vodě, jak je popsáno ve WO 95/17210.

Další účinný adjuvantní systém obsahuje kombinaci CpG-obsahujícího nukleotidu a derivátu saponinu, zejména kombinace CpG a QS21, která je popsána v WO 00/09159. Výhodně přípravek dále obsahuje emulsi olej ve vodě a tokoferol.

• · • · • « · · · · ·

102 « · ·· ·

Mezi další výhodná adjuvans patří Montanide ISA 720 (Seppic, Frane), SAF (Chiron, California, US), ISCOMS (CSL), MF-59 (Chiron), SBAS série adjuvans (např. SBAS-2 nebo SBAS-4, od SmithKline Beecham, Rixensart, Belgium), Detox (Enhazyn^R) (Corixa, Hamilton, MT), RC-529 (Corixa, Hamilton, MT), a jiné aminoalkylglukosamidin 4-fosfáty (AGP), jako jsou ty, které jsou popsány v projednávaných US patentových přihláškách seirové č. 08/853826 a 09/074720, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.

Mezi další výhodná adjuvans patří adjuvantní molekuly obecného vzorce:

(I): HO(CH CH O) -A-R,

2 rr kde n je 1-50, A je vazba nebo -C(0)-, R je C_{x so}alkyl nebo fenyl-C_xsoalkyl.

V jednom provedení zahrnuje předkládaný vynález vakcinační přípravek obsahující polyoxyethylenether obecného vzorce (I), kde n je mezi 1 a 50, výhodně 4-24, nejlépe 9; R je C_x__so, výhodně C alkyl a nejlépe C_x2 alkyl, a A je vazba. Koncentarce polyoxyethylen-etherů by měla být v rozmezí od 0,1-20%, výhodně 0,1-10% a nejlépe v rozmezí 0,1-1%. Výhodné polyoxyethylen-ethery jsou vybrány z následující skupiny: polyoxyethylen-9-lauryl-ether, polyoxyethylen-9-steoryl-ether, polyoxyethylen-8-steoryl-ether, polyoxyethylen-4-lauryl-ether, polyoxyethylen-35-lauryl-ether a polyoxyethylen-23-lauryl-ether. Polyoxyethylen-ethery, jako je polyoxyethylen-23-lauryl-ether, jsou popsány v Merck indexu (12. vydání, heslo 7717) . Tyto adjuvantní molekuly jsou popsány ve WO 99/52549.

Polyoxyethylen-ether obecného vzorce (I) může být, pokud je to • · · · * · * ·« · ···· ·· · · · · ··· ··· · · · · «··· ·· ·· ···· «· ··

103 vhodné, kombinován s jiným adjuvans. Výhodnou kombinací adjuvans je kombinace s CpG, jak je popsána v projednávané UK patentové přihlášce GB 9820956.2.

V mnoha provedeních předkládaného vynálezu je popsaný imunogenní přípravek podán hostiteli pomocí buněk prezentujících antigen (APC), jako jsou dendritické buňky, makrofágy,

B-lymfocyty a jiné buňky, které mohou být upraveny tak, aby byly účinnými APC. Takové buňky mohou být, ale nemusí, geneticky modifikovány za účelem zvýšení kapacity pro prezentaci antigenu, pro zlepšení aktivace a/nebo udržování aktivity T-lymfocytů, pro to, aby měly sami o sobě protinádorový účinek a/nebo pro to, aby byly imunologicky kompatibilní s příjemcem (například aby měly odpovídající HLA haplotyp). APC mohou být izolovány z různých biologických kapalin a orgánů, včetně nádorových a perinádorových tkání, a mohou být autologní, allogenní, syngenní nebo xenogenní.

Některá výhodná provedení předkládaného vynálezu využívají dendritických buněk nebo jejich progenitorů jako buněk prezentujících antigen. Dendritické buňky jsou výkonými APC (Bancherau and Steinman, Nátuře 392: 245-251) a bylo prokázáno, že jsou účinné jako fyziologické adjuvans pro vyvolání profylaktické nebo terapeutické protinádorové imunity (viz Timmerman and Levý, Ann. Rev. Med. 50: 507-529, 1999). Obecně, dendritické buňky mohou být identifikovány podle svého typického tvaru (hvězdicovitý in šitu, s vyznačenými cytoplasmatickými výběžky (dendrity) viditelnými in vitro) a podle schopnosti vychytávat, zpracovávat a prezentovat antigen s vysokou účinností, a podle schopnosti aktivovat naivní T-lymfocyty. Dendritické buňky mohou být samozřejmě zpracovány tak, aby exprimovaly na svém povrchu specifické receptory nebo ligandy, které se nevyskytují běžně na dendritických buňkách in vivo nebo ex vivo, a takové modifikované dendritické buňky spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

• · • · · · « ·

104

Alternativně k dendritickým buňkám mohou být ve vakcínách použity secernované vesikuly dendritických buněk naplněné antigenem (nazývané exosomy) (viz Zitvogel et al., Nátuře Med. 4: 594-600,

1998) .

Dendritické buňky a jejich progenitory mohou být získány z periferní krve, kostní dřeně, buněk infiltrujících nádor, buněk infiltrujících perinádorovou tkáň, lymfatických uzlin, sleziny, kůže, pupečníkové krve nebo z jakékoliv vhodné tkáně nebo tekutiny. Dendritické buňky mohou být například diferencovány ex vivo přidáním kombinace cytokinů, jako je GM-CSF, IL-4, IL-13 a/nebo TNFalfa, do kultury monocytů získaných z periferní krve. Alternativně mohou být CD34 pozitivní buňky získáné z periferní krve, pupečníkové krve nebo kostní dřeně diferencovány na dendritické buňky přidáním kombinace GM-CSF, IL-3, TNFalfa, CD40 ligandu, LPS, flt3 ligandu a/nebo jiných sloučenin, které indukují zrání a proliferaci dendritických buněk, do kultivačního media.

Dendritické buňky jsou obecně děleny na nezralé a zralé buňky, což odlišuje dva dobře charakterizované fenotypy. Nicméně, toto rozdělení by nemělo vylučovat všechny možné mezistupně diferenciace. Nezralé dendritické buňky jsou charakterizovány jako APC s vysokou kapacitou pro vychytávání antigenu a jeho zpracování, což koreluje s vysokou expresí Fc-gamma receptoru a mannosového receptoru. Zralý fenotyp je charakterizován nižší expresí těchto markérů, ale vysokou expresí povrchových molekul odpovědných za aktivaci T-lymfocytů, jako jsou MHC třídy I a II, adhesní molekuly (například CD54 a CDU) a kostimulační molekuly (například CD40, CD80, CD86 a 4-1BB).

APC mohou být transfektovány polynukleotidem podle předkládaného vynálezu (nebo jeho část nebo variantu) tak, že kódovaný polypeptid, nebo jeho imunogenní část, je exprimován na • · · · • · · 9··* ·· 1 ···· 99 · ·· ·

105 povrchu buněk. Taková transfekce může proběhnout ex vivo a prostředky nebo vakcíny obsahující takové transfektovane buňky mohou být potom použity pro terapeutické účely, jak je zde popsáno. Alternativně může být vehikulum pro přenos genu, které je zaměřeno na dendritické buňky nebo na jiné buňky prezentující antigen, podáno pacientovi, což vede k transfekci, která probíhá in vivo. In vivo a ex vivo transfekce dendritických buněk může být provedena, například, za použití jakýchkoliv metod známých v oboru, jako jsou metody popsané ve WO 97/24447, nebo technika genového děla popsaná v Mahvi et al., Immunology and Cell Biology, 75: 456-460, 1997. Naplnění dendritických buněk antigenem může být dosaženo inkubací dendritických buněk nebo progenitorových buněk s polypeptidem, DNA (holou nebo v plasmidovém vektoru) nebo RNA; nebo s rekombinantní bakterií nebo virem (například virem vakcinie, drůbežích neštovic, adenovirem nebo lentivirem) exprimujícím antigen. Před naplněním může být polypeptid kovalentně konjugován na imunologický partner, který napomáhá T-lymfocytům (například nosič). Alternativně mohou být dendritické buňky pulsovány nekonjugovaným imunologickým partnerem, samostatně nebo za přítomnosti polypeptidu.

Jakýkoliv nosič známý odborníkům v oboru může být použit ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu a typ nosiče závisí na způsobu podání. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny pro jakýkoliv způsob podání, včetně například lokálního, orálního, nasálního, intrakraniálního, intraperitoneálního, podkožního nebo intramuskulárního.

Nosiče pro použití v takových prostředcích jsou biokompatibilní a mohou být také biodegradovatelné; výhodně poskytuje prostředek relativně konstantní rychlost uvolňování aktivní složky. V jiných provedeních může být žádoucí rychlejší uvolňování po podání. Příprava takových prostředků je dobře známá odborníkům v oboru.

• · · · ··· ···· · · » • · · · · · · · · · • · · · · · ···· ···· ·· t· ···· ·· ··

106

Mezi takové nosiče patří mikročástice póly(laktid-ko-glykolidu), stejně jako polyakrylát, latex, škrob, celulosa, dextran a podobně. Mezi další nosiče se zpomaleným uvolňováním patří supramolekulové biovektory, které obsahují non-kapalné hydrofilní jádro (například zesítěný polysacharid nebo oligosacharid, a - volitelně - zevní vrstvu obsahující amfifilní sloučeninu, jako je fosfolipid (viz například US patent č. 5151254 a PCT přihlášky WO 94/20078, WO 94/23701 a WO 96/06638. Množství aktivní sloučeniny obsažené v prostředku s prodlouženým uvolňováním závisí na místě implantace, rychlosti a předpokládaném trvání uvolňování a na typu léčeného onemocnění.

V jednom ilustrativním provedení jsou biodegradovatelné mikrosféry (například polylaktátpolyglykolát) použity jako nosiče pro prostředky podle předkládaného vynálezu. Vhodné biodegradovatelné mikrosféry jsou popsány, například, v US patentech č. 4897268, 5075109, 5928109, 5928647, 5811128,

5820883, 5853763, 5814344 a 5942252. V mnoha aplikacích je také možno použít jako nosič modifikovaný jaderný protein viru hepatitidy B, jak je popsán ve WO 99/40934. Je také možno použít nosič obsahující komplexy protein-částice popsaný v US patentu č. 5928647, který může indukovat u pacienta reakci cytotoxických T-lymfocytů restrihovanou třídou I.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budouo často obsahovat jeden nebo více pufrů (například neutrální pufrovaný salinický roztok nebo fosfátem pufrovaný salinický roztok), karbohydráty (například glukosu, mannosu, sacharosu nebo dextrany), mannitol, proteiny, polypeptidy nebo aminokyseliny, jako je glycin, antioxidační činidla, bakteriostatická činidla, chelatační činidla jako je EDTA nebo glutathion, adjuvans (například hydroxid hlinitý), soluty pro úpravu izotonicity, suspendační činidla, zahušfovací činidla a/nebo konzervační činidla. Alternativně může být prostředek podle předkládaného • · • · • · · ·

107 vynálezu připraven jako lyofilizát.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny v jednodávkových nebo vícedávkových zásobnících, jako jsou ampule nebo fioly. Takové zásobníky jsou obvykle hermeticky uzavřeny pro zachování sterility a stability prostředku do použití. Obecně, prostředky mohou být skladovány jako suspenze, roztoky nebo emulze v oleji nebo ve vodných vehikulech. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky uskladněny v lyofilizovaném stavu vyžadujícím pouze přidání sterilního vodného nosiče bezprostředně před použitím.

Vývoj vhodných dávkovačích a léčebných režimů pro použití s jednotlivými prostředky podle předkládaného vynálezu, včetně například orálního, parenterálního, intravenosního, intranasálního a intramuskulárního podání, je v oboru dobře znám a pro ilustraci bude popsán dále.

V některých provedeních mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu podány živočichovi orálně. Takové prostředky mohou být připraveny s inertním ředidlem nebo s asimilovaetlným poživatelným nosičem, nebo mohou být uzavřeny v kapslích z tuhé nebo měkké želatiny, nebo mohou být lisovány do tablet, nebo mohou být zapracovány přímo do potravy.

Aktivní sloučeniny mohou být zpracovány s přísadami a mohou být použity ve formě poživatelných tablet, bukálních tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek a podobně {Mathiowitz et al., 1997; Hwang et al., 1998; US patent 5641515; US patent 5580579 a US patent 5792451, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti). Tablety, pastilky, pilulky, kapsle a podobné přípravky mohou také obsahovat následující složky: pojivo, jako je tragant, arabská klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina;

• · ··· ···« ·· · ···· · · · » · · • * · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ··

108 přísady, jako je fosforečnan vápenatý; činidlo podporující rozpadavost, jako je kukuřučný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová a podobně; kluzné činidlo, jako je magnesium-stearát; a sladidlo, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin, nebo chuťové korigens, jako je pepermint, mátový olej nebo višňová příchuť.

Když je dávkovou jednotkou kapsle, tak může obsahovat, kromě materiálů uvedených výše, také kapalný nosič. Různé další materiály mohou být přítomny, jako například potahy nebo činidla jinak modifikující fyzikální formu dávkové jednotky. Například, tablety, pilulky nebo kapsle mohou být potaženy šelakem, cukrem nebo oběma materiály. Je samozřejmé, že jakýkoliv materiál použitý při přípravě jakékoliv dávkové jednotky by měl být farmaceuticky čistý a v použitém množství v podstatě netoxický. Dále mohou být aktivní sloučeniny inkorporovány do přípravků se zpomaleným uvolňováním.

Obvykle takové prostředky obsahují alespoň přibližně 0,1% aktivní sloučeniny nebo více, ačkoliv se procento aktivní sloučeniny může lišit a výhodně je mezi přibližně 1% nebo 2% a přibližně 60% nebo 70% nebo více, hmotnosti nebo objemu celkového prostředku. Je samozřejmé, že množství aktivní sloučeniny v každém terapeutickém prostředku může být určeno tak, aby byla získána vhodná dávka v jakékoliv dávkové jednotce sloučeniny. Faktory jako je rozpustnost, biologická dostupnost, biologický poločas, způsob podání, poločas produktu, stejně jako jiné farmakologické faktory, budou brány v úvahu odborníkem v oboru při přípravě takových farmaceutických prostředků a tak bude existovat mnoho dávkovačích a terapeutických režimů.

Pro orální podání může být prostředek podle předkládaného vynálezu také ve formě ústní vody, dentální pasty, bukální tablety, orálního spraye nebo sublinguálního přípravku. Alternativně může být aktivní složka zapracována do orálního • · • « · »

109 roztoku, jako je roztok obsahující boritan sodný, glycerin a hydrogenuhličitan sodný, nebo může být dispergována v dentální pastě, nebo může být přidána v terapeuticky účinném množství do prostředku, který může obsahovat vodu, pojivá, abrasiva, chuťová korigens, pěnivá činidla a zvlhčovači činidla. Alternativně může být prostředek připraven ve formě tablety nebo roztoku, který může být vložen pod jazyk nebo může být jinak rozpuštěn v ústech.

Za některých okolností může být žádoucí podat farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu parenterálně, intravenosně, intramuskulárně nebo intraperitoneálně, jak je popsáno v US patentu 5543158; 5641515 a US patentu 5399363.

Roztoky aktivních sloučenin jako volné baze nebo farmakologický přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě vhodně smí seně se surfaktantem, jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze mohou být také připraveny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích a v olejích. Za běžných podmínek skladování a použití obsahují tyto přípravky konzervační činidla pro zabránění růstu mikroorganismů.

Farmaceutické formy vhodné pro injekční podání zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro bezprostřední přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí (viz US patent 5466468). Ve všech případech musí být forma sterilní a pro snadné podání injekční stříkačkou musí být dostatečně tekutá. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována pro zabránění konatminace mikroorganismy, jako jsou bakterie a houby. Nosič může být rozpouštědlo nebo disperzní medium obsahující, například, vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol a podobně), jejich vhodné směsi a/nebo rostlinné oleje. Správná tekutost může být udržována například použitím potahů, jako je lecitin, dodržováním požadované velikosti částic

110 v případě disperze a použitím surfaktantů. Prevence růstu mikroorganismů může být provedena různými antibakteriálními a antimykotickými činidly, jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal a podobně. V mnoha případech bude výhodné použití činidel upravujících izotonicitu, jako jsou například sacharidy a chlorid sodný. Prodloužené absorpce injekčních prostředků může být dosaženo použitím činidel oddalujících absorpci, jako je například aluminium-monostearát a želatina.

Pro parenterální podání ve formě vodného roztoku by měl být roztok vhodně pufrován, pokud je to nutné, a kapalné ředidlo by mělo být upraveno na izotonicitu dostatečným množstvím solanky nebo glukosy. Takové vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenosní, intramuskulární, podkožní a intraperitoneální podání. V této souvislosti bude sterilní vodné medium, které může být použito, známé odborníkům v oboru ve světle předkládaného vynálezu. Například, jedna dávka může být rozpuštěna v l ml izotonického roztoku NaCl a může být přidána do 1000 ml hypodermické kapaliny nebo může být injikována do daného místa v infusi (viz například Remington¹s Pharmaceutical Sciences, 15. vydání, strany 1035-1038 a 1570-1580). Některé variace v dávkování se budou nutně vyskytovat v závislosti na stavu léčeného jedince. Osoba odpovědná za podání v každém případě určí vhodnou dávku pro konkrétního jedince. Dále, pro podání člověku musí přípravy splňovat požadavky na sterilitu, pyrogenost a standardy bezpečnosti a čistoty určované FDA Office of Biological standards.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny v neutrální formě nebo ve formě soli. Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří adiční soli s kyselinami (tvořené s volnými amino skupinami proteinu), které jsou tvořeny s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková a » * · • fc fc · · · • · fcfcfcfc

111 fosforečná, nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, ščavelová, vinná, mandlová a podobně. Soli tvořené s volnými karboxylovými skupinami mohou být také odvozeny od anorganických baží, jako je například hydroxid sodný, draselný, amonný, vápenatý nebo železitý, a od organických baží, jako je isopropylamin, trimethylamin, histidin, prokain a podobně. Po přípravě se roztoky aplikují způsobem kompatibilním s dávkovou formou a v takovém množství, které je terapeuticky účinné.

Termín nosič, jak je zde použit, označuje všechna rozpouštědla, disperzní media, vehikula, potahy, ředidla, antibakteriální a antimykotická činidla, činidla upravující izotonicitu a oddalující absorpci, pufry, nosiče, suspenze, koloidy a podobně. Použití takových medií a činidel pro farmaceuticky aktivní substance je dobře známé v oboru. Pokud není medium inkompatibilní s aktivní složkou, je možné jeho použití v terapeutických prostředcích podle předkládaného vynálezu. Prostředky mohou také obsahovat doplňková aktivní činidla. Termín farmaceuticky přijatelný označuje molekuly a kompozice, které nevyvolávají alergickou nebo jinou nežádoucí reakci při podání člověku.

V některých provedeních mohou být farmaceutické prostředky aplikovány nasálními spray, inhalací a/nebo v jiných aerosolových vehikulech. Způsoby pro přenos genů, nukleových kyselin a peptidových prostředků přímo do plic prostřednictvím aerosolových sprayů byly popsány, například, v US patentu 5756353 a v US patentu 5804212. Obdobně, podání léků za použití intranasálních mikročásticových pryskyřic (Takenaga et al., J. Controlled Release 1998, Mar 2,52(1-2)81-7) a lysofosfatidyl-glycerolových sloučenin (US patent 5725871) jsou dobře známé ve farmacii. Obdobně, transslizniční aplikace léků ve formě polytetrafluorethylenové matrice je popsáno v US patentu fcfc fcfc fcfc · *

9 9 9 9

9 9 9 • •fcfc

ÍÍ2

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

5780045.

V některých provedeních předpokládají vynálezci použití liposomů, nanokapslí, mikročástic, mikrosfér, lipidových částic, vesikul a podobně, pro přenos kompozic podle předkládaného vynálezu do vhodných hostitelských buněk. Konkrétně, prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány pro podání ve formě enkapsulované v lipidové částici, liposomů, vesikule, nanosféře nebo nanočástici a podobně. Alternativně mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu navázané, kovalentně nebo nekovalentně, na povrch takových nosičů.

Příprava a použití liposomů je dobře známá v oboru (viz například Lasic, Trends Biotechnol. 1998, Jul, 16(7): 307-21; Takakura, Nippon Rinsho 1998, Mar 56(3): 691-5; Chandran et al., Indián Exp. Biol. 1997, Aug. 35(8): 801-9; Margalit, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1995, 12(2-3): 233-61; US patent 5567434; US patent 5552157; US patent 5565213; US patent 5738868 a US patent 5795587, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti).

Liposomy byly úspěšně použity pro mnoho typů buněk, které jsou normálně resistentní na transfekci nebo jiné procedury, včetně suspenze T-lymfocytů, kultur primárních hepatocytů a PC12 buněk (Renneisen et al., J. Biol. Chem. 1990, Sep. 25, 265(27):

16337-42; Muller et al., DNA Cell Biol. 1990, Apr., 9(3): 221-9). Dále, liposomy nemají omezení související s délkou DNA, což je omezení typické pro virové transportní systémy. Liposomy byly účinně použity pro přenos genů, léků, radioterapeutických činidel, enzymů, virů, transkripčních faktorů a allosterických efektorů do různých kultivovaných buněčných linií a zvířat. Dále, několik studií naznačuje, že liposomy nejsou asociovány s autoimunitními reakcemi a nebo nepřijatelnou toxicitou po systémovém podání.

·· ··

9 9

9 99

9 9 ··“ 113 ·· ·· • · · · • · · • 9 9

9999 ·· ·»··

9 9 9

99

V některých provedeních jsou liposomy tvořeny z fosfolipidů, které jsou dispergovány ve vodném mediu a spontáně vytvářejí multilamelární koncentrické dvoujvrstvé vesikuly (též označované jako multilamelární vesikuly (MLV).

Alternativně vynález poskytuje prostředky podle předkládaného vynálezu ve formě farmaceuticky přijatelných nanokapslí.

Nanokapsle mohou zachycovat sloučeniny stabilním a reprodukovatelným způsobem (Quintanar-Guerrero et al., Drug.

Dev. Ind. Pharm. 1998, Dec. 24 (12): 1113-28). Pro eliminaci vedlejších účinků způsobených nadměrnou intracelulární přítomností polymeru by měly být takové ultrajemné částice (velikosti okolo 0,1 um) navrženy za použití polymerů degradovatelných in vivo. Biodegradovatelné polyalkyl-kyanakrylátové nanočástice, které splňují tyto požadavky, jsou použitelné v předkládaném vynálezu. Takové částice mohou být snadno vyrobeny způsobem pospaným například v Couvreur et al., Crit. Rev. ther. Drug. Carrier Syst. 1988, 50: 1-20; zur Muhlen et al., Eur. J. pharm. Biopharm.

1998, Mar. 45(2): 149-55; Zambaux et al., J. Controlled Release 1998, Jan. 2, 50(1-3), 31-40; a US patent 5145684.

Protinádorová terapie

V dalších aspektech předkládaného vynálezu mohou být popsané prostředky použity pro léčbu nádorů, zejména pro imunoterapii karcinomu plic. V takových metodách jsou farmaceutické prostředky podány pacientovi, obvykle teplokrevnému živočichovi, výhodně člověku. Pacient může, ale nemusí být postižen nádorem. V souladu s tím mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro prevenci vzniku nádoru nebo pro léčbu pacientů postižených nádorem. Farmaceutické prostředky a vakcíny mohou být podány bud' před, nebo po chirurgickém odstranění primárního nádoru a/nebo po aplikaci radioterapie nebo běžné • 0 • · · · * · · · • · · • 0 · 9 • · 0 « * · · •0 0 0 00

114 chemoterapie. Podání farmaceutického prostředku může být provedeno jakýmkoliv vhodným způsobem, včetně intravenosního, intraperitoneálního, intramuskulárního, podkožního, intranasálního, intradermálního, análního, vaginálního, lokálního a orálního způsobu.

V některých provedeních může být imunoterapie aktivní imunoterapií, při které léčba spočívá v in vivo stimulaci endogenního imunitního systému hostitele k reakci proti nádorům pomocí podání činidel modifikujících imunitní odpověď (jako jsou zde popsané polypeptidy a polynukleotidy).

V některých provedeních může být imunoterapie pasivní imunoterapií, při které léčba spočívá v podání činidel majících imunoreaktivitu proti nádoru (jako jsou efektorové buňky nebo protilátky), která mohou přímo nebo nepřímo zprostředkovat protinádorové účinky a nejsou závislá nutně na intaktním imunitním systému hostitele. Příklady efektorových buněk jsou T-lymfocyty, jak byly uvedeny výše, T-lymfocyty (například CD8+ cytotoxické T-lymfocyty a CD4+ T-helper nádor infiltrující lymfocyty), zabiječi (jako jsou přirození zabiječi a zabiječi aktivovaní lymfokiny), B-lymfocyty a buňky prezentující antigen (jako jsou dendritické buňky a makrofágy) exprimující polypeptid podle předkládaného vynálezu. Receptory T-lymfocytů a protilátkové receptory specifické pro polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být klonovány, exprimovány a transfektovány do jiných vektorů nebo efektorových buněk pro adoptivní imunoterapií. Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro generování protilátek nebo anti-idiotypových protilátek (jak byly popsány výše a v US patentu č. 4918164) pro pasivní imunoterapií.

Efektorové buňky mohou být získány v dostatečných množstvích • · • · · · ♦ · · · · · ···· ·· · ·· · ···»·« » · · * « » · · · · '· · ·· · •··· ·· ·« ···· ·· ··

115 pro adoptivní imunoterapii kultivací in vitro, která je zde popsána. Kultivační podmínky pro namnožení jediné efektorové buňky specifické pro antigen na počet několika milionů za zachování rozpoznávání antigenu in vivo jsou dobře známé v oboru. Takové in vitro kultivační podmínky obvykle využívají intermitentní stimulace antigenem, často za přítomnosti cytokinů (jako je IL-2) a nedělících se podpůrných buněk. Jak bylo uvedeno výše, imunoreaktivní polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro rychlou expanzi kultur T-lymfocytů specifických pro antigen za účelem získání dostatečného počtu buněk pro imunoterapii. Konkrétně, buňky prezentující antigen, jako jsou dendritické buňky, makrofágy nebo B-lymfocyty, mohou být pulsovány imunoreaktivními polypeptidy nebo transfektovány jedním nebo více polynukleotidy za použití standardních technik známých v oboru. Například mohou být buňky prezentující antigen transfektovány polynukleotidem majícím promotor vhodný pro zvýšení exprese v rekombinantním viru nebo v jiném expresním systému. Kultivované efektorové buňky pro použití v terapii musí být schopny růstu a distribuce a musí dlouhodobě přežívat in vivo. Studie prokázaly, že růstu a dlouhodobého přežívání kultivovaných efektorových buněk může být in vivo dosaženo opakovanou stimulací antigenem společně s IL-2 (viz například Cheever et al., Immunological Reviews 157: 177, 1999).

Alternativně může být vektor exprimující polypeptid podle předkládaného vynálezu vložen do kmenových buněk získaných od pacienta a ty mohou být klonálně propagovány in vitro a potom autologně transplantovány stejnému pacientovi. Transfektované buňky mohou být podány zpět pacientovi za použití jakýchkoliv prostředků známých v oboru, výhodně jsou podány ve sterilní formě pomocí intravenosního, intrakavitárního, intraperitoneálního nebo intranádorového podání.

• · · ·

Způsoby a frekvence podání, stejně jako dávkování, se velmi liší mezi jedinci, a mohou být určeny za použití standardních technik. Obecně, farmaceutické prostředky a vakcíny mohou být podány injekčně (například podkožně, intrakutáně, intramuskulárně nebo intravenosně), intranasálně (například aspirací) nebo orálně. Výhodně se během 52 týdnů aplikuje 1 až 10 dávek. Výhodně se podá 6 dávek, v intervalu 1 měsíce, a potom mohou být periodicky aplikovány dosycovací vakcinace. Jiné protokoly mohou být vhodné pro jednotlivé pacienty. Vhodná dávka je množství sloučeniny, které při podání výše uvedenými způsoby vyvolá protinádorovou imunitní reakci, která je alespoň o 10-50% vyšší než bazální reakce. Taková reakce může být sledována měřením protinádorových protilátek u pacienta nebo podle vakcinou indukovaného generování cytolytických efektorových buněk schopných usmrcovat nádorové buňky od pacienta in vitro. Takové vakcíny by také měly být schopny vyvolat imunitní odpověď, která vede ke zlepšení klinického stavu (například častější remise, kompletní nebo parciální, nebo delší intervaly přežívání bez onemocnění) u vakcinovaných pacientů ve srovnání s nevakcinovanými pacienty. Obecně, pro farmaceutické prostředky a vakcíny obsahující jeden nebo více polypeptidů je množství každého polypeptidu v rozmezí od přibližně 25 ug do 5 mg na kg tělesného hmotnosti pacienta. Vhodné dávky se liší podle velikosti pacienta, ale obvykle jsou v rozmezí od přibližně 0,1 ml do přibližně 5 ml.

Obecně, vhodné dávkování a terapeutický režim poskytují aktivní sloučeninu v množství dostatečném pro dosažení terapeutického a/nebo profylaktického účinku. Taková odpověď může být monitorována podle lepšího klinického výsledku (například častějších remisí, kompletních nebo parciálních, nebo delších intervalů přežívání bez onemocnění) u léčených pacientů ve srovnání s neléčenými pacienty. Zvýšení preexistující preexistující imunitní odpovědi na protein karcinomu plic obecně • · • · · · koreluje s lepším klinickým výsledkem. Takové imunitní odpovědi mohou být hodnoceny za použití standardních testů na cytotoxicitu, proliferaci nebo uvolňování cytokinů, které mohou být provedeny za použití vzorků získaných od pacientů před a po léčbě.

Způsoby a kity pro detekci a diagnostiku nádorů

Obecně může být nádor detekován u pacienta podle přítomnosti jednoho nebo více proteinů karcinomu plic a/nebo polynukleotidů kódujících takové proteiny v biologickém vzorku (jako je krev, sérum, sputum, moč a/nebo nádorová biopsie) získaném od pacienta. Jinými slovy, takové proteiny mohou být použity jako markéry ukazující na přítomnost nebo nepřítomnost nádoru, jako je karcinom plic. Dále mohou být takové proteiny užitečné při detekci jiných nádorů. Vazebná činidla podle předkládaného vynálezu umožňují detekci koncentrace proteinu, který se váže na činidlo v biologickém vzorku. Polynukleotidové primery a sondy mohou být použity pro detekci množství mRNA kódující nádorový protein, které také ukazuje na přítomnost nebo nepřítomnost nádoru. Obecně by měly být sekvence karcinomu plic přítomny v koncentracích, které jsou alespoň třikrát vyšší v nádorové tkáni než v normální tkáni.

Odborníci v oboru znají mnoho testovacích formátů, které mohou být použity pro pro detekci polypeptidových markérů ve vzorku za použití vazebného činidla. Viz například Harlow and Lané, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Obecně, přítomnost nebo nepřítomnost nádoru u pacienta může být stanovena (a) kontaktováním biologického vzorku získaného od pacienta s vazebným činidlem; (b) detekováním koncentrace polypeptidu ve vzorku, který se váže na vazebné činidlo; a (c) srovnáním koncentrace polypeptidu s předem určenou hraniční hodnotou.

• · • · · ·

118

Ve výhodném provedení test obsahuje použití vazebného činidla imobilizovaného na pevném nosiči pro vazbu a odstranění polypeptidů ze vzorku. Navázaný polypeptid může být potom detekován pomocí detekčního činidla, které obsahuje reportérovou skupinu a které se specificky váže na komplex vazebné činidlo/polypeptid. Takové detekční činidlo může obsahovat, například, vazebné činidlo, které se specificky váže na polypeptid, nebo protilátku nebo jiné činidlo, které se specificky váže na vazebné činidlo, jako je anti-imunoglobulin, protein G, protein A nebo lektin. Alternativně může být použit kompetitivní test, ve kterém je polypeptid značen reportérovou skupinou a váže se na imobilizované vazebné činidlo po inkubaci vazebného činidla se vzorkem. Rozsah, ve kterém složky vzorku inhibují vazbu značeného polypeptidů na vazebné činidlo, ukazuje na reaktivitu vzorku s imobilizovaným vazebným činidlem. Vhodnými polypeptidy pro použití v takových testech jsou kompletní proteiny karcinomu plic a jejich části, na které se vazebná činidla váží, jak byly popsány výše.

Pevným nosičem může být jakýkoliv materiál známý odborníkům v oboru, na který může být navázán nádorový protein. Například může být pevným nosičem testovací jamka v mikrotitrační plotně nebo nitrocelulosová nebo jiná vhodná membrána. Alternativně může být nosičem korálek nebo disk, jako je skleněný, latexový plastový materiál, jako je polystyren nebo polyvinylchlorid, nebo materiál ze skelného vlákna. Nosičem může být také magnetická částice nebo sensor optického vlákna, jak je popsáno, například, v US patentu č. 5359681. Vazebné činidlo může být imobilizováno na pevném nosiči za použití různých technik známých odborníkům v oboru, které jsou důkladně popsány v patentové a odborné literatuře.

V předkládaném vynálezu označuje termín imobilizace jak nekovalentní asociaci, jako je adsorpce, tak kovalentní navázání (které může být provedeno jak přímou vazbou mezi činidlem » * · • · ♦ · « , • · · · · « · · • · · · • · · I • · · · · · ···· ·· ·· ··· 119 a funkčními skupinami na nosiči, tak vazbou prostřednictvím zesilovacího činidla). Výhodná je imobilizace adsorpcí na jamku mikrotitrační plotny nebo na membránu. V takových případech může být adsorpce dosažena kontaktováním vazebného činidla, ve vhodném pufru, s pevným nosičem po dostatečně dlouhou dobu. Doba kontaktu se liší podle teploty, ale obvykle je v rozmezí mezi přibližně 1 hodinou a přibližně 1 dnem. Obecně, kontaktování jamky plastové mikrotitrační plotny (například polystyrénové nebo polyvinylchloridové) s množstvím vazebného činidla v rozmezí od přibližně 10 ng do přibližně 10 ug, a lépe přibližně 100 ng do přibližně 1 ug, je dostatečné pro imobilizaci adekvátního množství vazebného činidla.

Kovalentní navázání vazebného činidla na pevný nosič může být provedeno nejprve reakcí nosiče s bifunkčním činidlem, které reaguje jak s nosičem, tak s funkčními skupinami, jako je hydroxylová a amino skupina, na vazebném činidle. Například může být vazebné činidlo kovalentně navázáno na nosiče mající vhodný polymerový potah za použití benzochinonu nebo kondenzací aldehydové skupiny na nosiči s aminem a aktivním vodíkem na vazebném činidle (viz například Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook, 1991, A12-A13).

V některých provedeních je testem dvouprotilátkový sandwichový test. Tento test je provede nejprve kontaktováním protilátky, která byla imobilizována na pevném nosiči, obvykle jamce mikrotitrační plotny, se vzorkem, tak, že polypeptid ve vzorku se může vázat na imobilizovanou protilátku. Nenavázaný vzorek se potom odstraní od imobilizovaných komplexů polypeptid-protilátka a přidá se detekční činidlo (výhodně druhá protilátka vážící se na jiné místo na polypeptidu) obsahující reportérovou skupinu. Množství detekčního činidla, které zůstává navázané na pevný nosič, se potom určí za použití metody vhodné pro specifickou « · • · • · · · • ·

120 reportérovou skupinu.

Přesněji, když je protilátka imobilizována na nosiči způsobem popsaným výše, tak jsou zbývající vazebná místa pro proteiny na nosiči obvykle blokována. Může být použito jakékoliv blokovací činidlo známé odborníkům v oboru, jako je hovězí sérový albumin nebo Tween 20™ (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Imobilizovaná protilátka se potom inkubuje se vzorkem a polypeptid se nechá navázat na protilátku. Vzorek může být před inkubací naředěn vhodným ředidlem, jako je fosfátem pufrovaný salinický roztok (PBS). Obecně, vhodná doba kontaktu (t.j. inkubační čas) je doba, která je dostatečná pro detekci přítomnosti polypeptidů ve vzorku získaného od jedince s karcinomem plic. Výhodně je kontaktní doba dostatečná pro dosažení úrovně vazby, která je alespoň 95% vzhledem k rovnováze mezi navázaným a nenavázaným polypeptidem. Odborníkům v oboru bude jasné, že doba nutná pro dosažení rovnováhy může být snadno určena testováním vazby v závislosti na čase. Při teplotě místnosti je obvykle dostatečná doba přibližně 30 minut.

Nenavázaný vzorek může být potom odstraněn promytím pevného nosiče vhodným pufrem, jako je PBS obsahující 0,1% Tween 20™. Druhá protilátka, která obsahuje reportérovou skupinu, může být potom přidána k pevnému nosiči. Výhodnými reportérovými skupinami jsou skupiny uvedené výše.

Detekční činidlo se potom inkubuje s imobilizovaným komplexem polypeptid-protilátka po dobu dostatečnou pro detekci navázaného polypeptidů. Vhodná doba se obecně určí hodnocením závislosti vazba-čas. Nenavázané detekční činidlo se potom odstraní a navázané detekční činidlo se detekuje pomocí reportérové skupiny. Způsob použitý pro detekci reportérové skupiny závisí na charakteru použité reportérové skupiny. Pro radioaktivní skupiny

121 jsou obvykle vhodné scintilační nebo autoradiografické metody. Spektroskopické metody mohou být použity pro detekci barviv, luminiscentních skupin a fluorescentních skupin. Biotin může být detekován pomocí avidinu, navázaného na různé reportérové skupiny (obvykle radioaktivní nebo fluorescentní skupiny nebo na enzym). Enzymové reportérové skupiny mohou být detekovány adicí substrátu (obvykle na určitou dobu) a potom spektroskopickou nebo jinou analýzou reakčních produktů.

Pro stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti nádorů, jako je karcinom plic, je signál detekovaný z reportérové skupiny, která zůstává navázaná na pevný nosič, obvykle srovnáván se signálem odpovídajícím předem určené hraniční hodnotě. V jednom výhodném provedení je hraniční hodnotou pro detekci nádoru průměrný signál získaný tehdy, když je imobilizovaná protilátka inkubována se vzorky od pacientů bez nádoru. Obecně, vzorek generující signál, který je o tři standardní odchylky vyšší než předem určená hraniční hodnota, je považován za pozitivní z hlediska nádoru.

V alternativním provedení je hraniční hodnota určena za použití Receiver Operátor Curve, podle metody popsané v Sackett et al., Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine, Little Brown and Co., 1985, str. 106-7. Stručně, v tomto provedení může být hraniční hodnota určena z grafu párů správně pozitivních výsledků (t.j. sensitivity) a falešně pozitivních výsledků (100% specificita), které korespondují každé možné hraniční hodnotě pro výsledek diagnostického testu. Hraniční hodnota v grafu, která je nejvíce v levém horním rohu (t.j. hodnota, která ohraničuje největší plochu), je nejpřesnější hraniční hodnotou, a vzorek generující signál, který je vyšší než hraniční hodnota určená tímto způsobem, může být považován za pozitivní. Alternativně může být hraniční hodnota v grafu posunuta doleva, což minimalizuje falešně pozitivní výsledky, nebo doprava, což minimalizuje falešně negativní výsledky. Obecně, vzorek generující signál, který je • · • · ·· * to « toto·· ·· toto «· · « · • · » · · · · · • · · · · ’ · · · ·· ···« • · · · · ·· · • · ·

122 vyšší než hraniční hodnota určená tímto způsobem, může být považován za pozitivní.

V příbuzném provedení je test proveden v průtokovém nebo proužkovém testovacím formátu, ve kterém je vazebné činidlo imobilizováno na membráně, jako je nitrocelulosová membrána.

V průtokovém testu se polypeptidy ve vzorku váží na imobilizovaná vazebná činidla při průchodu vzorku membránou. Druhé, značené vazebné činidlo se potom váže na komplex vazebné činidlo-polypeptid při průtoku roztoku obsahujícího druhé vazebné činidlo membránou. Detekce druhého vazebného činidla může být provedena způsobem popsaným výše. V proužkovém testovacím formátu je jeden konec membrány, na který je vazebné činidlo navázáno, ponořen do roztoku obsahujícího vzorek. Vzorek migruje membránou skrz region obsahuj ící druhé vazebné činidlo a do oblasti obsahující imobilizované vazebné činidlo. Koncentrování druhého vazebného činidla v oblasti imobilizované protilátky ukazuje na přítomnost nádoru. Obvykle vyvolává koncentrování druhého vazebné činidla v tomto místě jev, jako je proužek, který může být snadno detekován vizuálně. Nepřítomnost takového jevu ukazuje na negativní výsledek. Obecně, množství vazebného činidla imobilizovaného na membráně je vybráno tak, aby byl generován vizuálně odlišitelný efekt tehdy, když biologický vzorek obsahuje takové množství polypeptidů, které bude dostatečné pro generování pozitivního signálu ve dvou-protilátkovém testu, jak byl popsán výše. Výhodnými vazebnými činidly pro použití v těchto testech jsou protilátky a jejich vazebné fragmenty pro antigen. Výhodně je množství protilátky imobilizované na membráně v rozmezí od přibližně 25 ng do přibližně 1 ug, a lépe od přibližně 50 ng do přibližně 500 ng. Takové testy mohou být obvykle provedeny na velmi malém biologickém vzorku.

Samozřejmě, že existuje mnoho jiných testovacích protokolů,

• · · · • · · ·· ··· · ·«

123 které jsou vhodné pro použití s nádorovými proteiny nebo vazebnými činidly podle předkládaného vynálezu. Výše uvedený popis je pouze příkladný. Odborníkům v oboru bude například jasné, že výše uvedené protokoly mohou být snadno modifikovány pro použití polypeptidů karcinomu plic pro detekci protilátek, které se váží na takové polypeptidy v biologickém vzorku. Detekce takových protilátek specifických pro protein karcinomu plic může korelovat s přítomností nádoru.

Nádor může být také, nebo alternativně, detekován podle přítomnosti T-lymfocytů, které specificky reagují s proteinem karcinomu plic v biologickém vzorku. V některých provedeních je biologický vzorek obsahující CD4+ a/nebo CD8+ T-lymfocyty izolovaný od pacienta inkubován s polypeptidem karcinomu plic, polynukleotidem kódujícím takový polypeptid a/nebo APC, které exprimuji alespoň imunogenní část takového polypeptidu, a detekuje se přítomnost nebo nepřítomnost specifické aktivace T-lymfocytů. Vhodnými biologickými vzorky jsou, například, izolované T-lymfocyty. T-lymfocyty mohou být izolovány od pacienta za použití běžných technik (jako je odstředění lymfocytů periferní krve pomocí Ficoll/Hypaque densitního gradientu). T-lymfocyty mohou být inkubovány in vitro po dobu 2-9 dnů (obvykle po dobu 4 dnů) při teplotě 37 °C s polypeptidem (například 5-25 ug/ml). Je žádoucí inkubovat jiný podíl vzorku T-lymfocytů za nepřítomnosti polypeptidu karcinomu plic a tento vzorek slouží jako kontrola.

Pro CD4+ T-lymfocyty je aktivace výhodně detekována hodnocením proliferace T-lymfocytů. Pro CD8+ T-lymfocyty je aktivace výhodně detekována podle cytolytické aktivity. Úroveň proliferace, která je alespoň 2-krát vyšší a/nebo úroveň cytolytické aktivity, která je alespoň o 20% vyšší než u pacientů bez onemocnění, ukazuje na přítomnost nádoru u pacienta.

Jak bylo uvedeno výše, nádory mohou být také, nebo • · ·· ·· • · · • · · · • · • · • · · · · · • · · · · • · · · · ► * ···· «· ,,

124 alternativně, detekovány podle úrovně mRNA kódující protein karcinomu plic v biologickém vzorku. Například mohou být alespoň dva oligonukleotidové primery použity v testu na bázi polymerasové řetězové reakce (PCR) pro amplifikaci části cDNA proteinu karcinomu plic získané z biologického vzorku, kde alespoň jeden z oligonukleotidových primerů je specifický pro (t.j. hybridituje na) polynukleotid kódující protein karcinomu plic. Amplifikovaná cDNA se potom separuje a detekuje se za použití technik dobře známých v oboru, jako je gelová elektroforesa. Podobně, oligonukleotidové sondy, které specificky hybridizují na polynukleotid kódující protein karcinomu plic, mohou být použity v hybridizačním testu pro detekci přítomnosti polynukleotidu kódujícího nádorový protein v biologickém vzorku.

Pro umožnění hybridizace za testovacích podmínek by oligonukleotidové primery a sondy měly obsahovat oligonukleotidovou sekvenci, která má alespoň 60%, lépe alespoň 75% a nejlépe alespoň 90% identitu s částí polynukleotidu kódujícího protein karcinomu plic, která má délku alespoň 10 nukleotidů, lépe alespoň 20 nukleotidů. Výhodně hybridizují oligonukleotidové primery a/nebo sondy na polynukleotid kódující polypeptid podle předkládaného vynálezu za středně přísných podmínek, jak byly popsány výše. Oligonukleotidové primery a/nebo sondy, které mohou být použity v diagnostických metodách podle předkládaného vynálezu, mají délku alespoň 10-40 nukleotidů. Ve výhodném provedení obsahují oligonukleotidové primery alespoň 10 kontinuálních oligonukleotidů, lépe alespoň 15 kontinuálních oligonukleotidů, DNA molekuly mající sekvenci podle předkládaného vynálezu. Techniky pro testy na bázi PCR a pro hybridizační testy jsou dobře známé v oboru (viz například Mullis et al., Cold.

Spring Harbor Symp. Quant Biol 51: 263, 1987; Erlich, ed., PCR Technology, Stockton Press, N.Y., 1989).

·· ·· ·♦ ·.

• · · · · · · • · ·♦ · · · • · · · · · · • · · · · · ............

125

Jeden výhodný test využívá RT-PCR, při kterém je PCR použita společně s reverzní transkripcí. Obvykle je RNA extrahována z biologického vzorku, jako je tkáň získaná při biopsii, a je reverzně transkribována za zisku cDNA molekul. PCR amplifikace za použití alespoň jednoho specifického primeru vede k zisku cDNA molekuly, která může být separována a vizualizována za použití, například, gelové elektroforesy. Amplifikace může být provedena na biologických vzorcích odebraných od testovaného pacienta a od jedince, který není postižen nádorem. Amplifikační reakce může být provedena na několika ředěních cDNA v rozsahu dvou řádů. Dvojnásobné nebo vyšší zvýšení exprese v několika ředěních vzorku od testovaného pacienta ve srovnání se stejnými ředěními vzorku od pacienta bez nádoru se obvykle považuje za pozitivní.

V jiném provedení mohou být popsané prostředky použity jako markéry pro sledování progrese nádoru. V tomto provedení mohou být testy popsané výše pro diagnostiku nádoru prováděny v čase a mohou být hodnoceny změny v koncentraci reaktivních polypeptidů nebo polynukleotidů. Napříkad mohou být testy prováděny každých 24-72 hodin po dobu 6 měsíců až 1 roku a potom podle potřeby. Obecně, nádor progreduje u těch pacientů, u kterých se koncentrace polypeptidů detekovaného vazebnými činidlem zvyšuje v čase.

Naopak, nádor neprogreduje, když koncentrace reaktivního polypeptidů buď zůstává konstantní, nebo se snižuje.

Některé diagnostické testy in vivo mohou být provedeny přímo na nádoru. Jeden takový test zahrnuje kontaktování nádorových buněk s vazebným činidlem. Navázané vazebné činidlo může být potom detekováno přímo nebo nepřímo prostřednictvím reportérové skupiny. Taková vazebná činidla mohou být také použita v histologických technikách. Alternativně může být v takových technikách použita polynukleotidové sonda.

• ·

·»·♦·· · • · · · · · ···· ·· ·· ....

126

Jak bylo uvedeno výše, pro zlepšení sensitivity může být v daném vzorku testováno více proteinových nádorových markérů.

Je jasné, že vazebná činidla specifická pro různé proteiny podle předkládaného vynálezu mohou být kombinována v jednom testu. Dále, více primerů nebo sond může být použito současně. Výběr nádorových proteinových markérů může být proveden podle rutinních pokusů pro stanovení kombinace, která vede k optimální sensitivitě. Dále, nebo alternativně, testy na nádorové proteiny podle předkládaného vynálezu mohou být kombinovány s testy na jině známé nádorové antigeny.

Předkládaný vynález dále poskytuje kity pro použití v jakékoliv z výše uvedených diagnostických metod. Takové kity obvykle obsahují dvě nebo více složek nutných pro provedení diagnostického testu. Složkami mohou být sloučeniny, činidla, zásobníky a/nebo vybavení. Například, jeden zásobník v kitu může obsahovat monoklonální protilátku nebo její fragment, která se specificky váže na nádorový protein. Takové protilátky nebo fragmenty mohou být navázány na nosič, jak je popsáno výše. Jeden nebo více dalších zásobníků může obsahovat prvky, jako jsou činidla nebo pufry, které jsou určeny pro použití v testu. Takové kity mohou také, nebo alternativně, obsahovat detekční činidla, jak jsou popsána výše, která obsahují reportérovou skupinu vhodnou pro přímou nebo nepřímou detekci vazby protilátky.

Alternativně může být kit navržen tak, aby detekoval koncentraci mRNA kódující nádorový protein v biologickém vzorku. Takové kity obvykle obsahují alespoň jednu oligonukleotidovou sondu nebo primer, jak jsou popsány výše, které hybridizují na polynukleotid kódující nádorový protein. Takový oligonukleotid může být použit, například, v PCR nebo hybridizačním testu.

Dalšími složkami, které mohou být obsaženy v takových kitech, jsou druhý oligonukleotid a/nebo diagnostické činidlo nebo zásobník, • fc fc · ·

·· ·* • · · · • · · • · · ·· ··· ·

127

které usnadňují detekci polynukleotidů kódujícího nádorový protein.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava cDNA sekvencí specifických pro karcinom plic za použití RT-PCR s diferenciálním zobrazováním

Tento příklad ilustruje identifikaci cDNA molekul kódujících proteiny specifické pro karcinom plic za použití diferenciálního zobrazování.

Vzorky tkáně se připravily z karcinomu plic a normální tkáně pacienta s karcinomem plic, který byl potvrzen patologem po odběru vzorků od pacienta. Normální RNA a nádorová RNA se extrahovaly ze vzorků a mRNA se izolovala a přeměnila se na cDNA za použití (dT)_i2AG (SEQ ID NO: 47) ukotvených 3' primerů.

Diferenciálně zobrazovací PCR se potom provedla za použití náhodně vybraných primerů (SEQ ID NO: 43). Amplifikační podmínky byly standardní pufr obsahující 1,5 mM MgC12, 20 pmol primerů,

500 pmol dNTP a 1 jednotku Tag DNA polymerasy (Perkin-Elmer, Branchburg, NJ). Provedlo se 40 cyklů amplífikace za použití 94 0C denaturace po dobu 30 sekund, tepelného zpracování při 42 0C po dobu 1 minuty a extenze při 72 0C po dobu 30 sekund. Opakovaně pozorované proužky specifické pro tumor byly vyříznuty z gelu barveného stříbrem, subklonovaly se do pGEM-T vektoru (Promega, Madison, Wl) a sekvenovaly se. izolované 3' sekvence jsou uvedeny v SEQ ID NO: 1-16.

» · · · · · •Ι2δ···

Srovnání těchto sekvencí se sekvencemi ve veřejných databázích za použití BLASTN programu ukázalo významné homologie k sekvencím uvedeným v SEQ ID NO: l-ll. Podle znalostí předkladatelů vynálezu nebylo dříve uvedeno, že by nějaká z izolovaných DNA sekvencí byla exprimována ve vyšší úrovni v plicní nádorové tkáni než v normální plicní tkáni.

Příklad 2

Použití séra od pacienta pro identifikaci sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny

Tento příklad ilustruje izolaci cDNA sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny pomocí vyšetřování expese ve vzorcích z plicních nádorů za použití autologního séra od pacienta.

cDNA expresní knihovna lidského nádoru plic byla připravena za použití Lambda ZAP Express expresního systému (Stratagene, La Jolla, CA). Celková RNA pro knihovnu byla odebrána z lidského spinocelulárního karcinomu plic pasážovaného na SCID myších a póly A+ RNA byla izolována za použití Message Maker kitu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD). Výsledná knihovna se testovala za použití E. coil-absorbovaného autologního séra od pacienta, jak je popsáno v Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY, 1989), se sekundární protilátkou kozím anti-lidský IgG-A-M (H + L) konjugovaným s alkalickou fosfatasou, vyvíjenou s NBT/BCIP (Gibco BRL). Přečistily se pozitivní pplaky exprimující imunoreaktivní antigeny. Odebraly se fágemidy z plaků a určily se nukleotidové sekvence klonů.

Izolovalo se 15 klonů, které se označily jako LT86-1

- LT86-15. Izolované cDNA sekvence pro LT86-1 - LT86-8 a LT86-1O

- LT86-15 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 17-24 a 26-31, v příslušném • · pořadí, s příslušnými předpokládanými aminokyselinovými sekvencemi uvedenými v SEQ ID NO: 32-39 a 41-46, v příslušném pořadí. Určená cDNA sekvence pro LT86-9 je uvedena v SEQ ID NO: 25, s příslušnou předpokládanou aminokyselinovou sekvencí od 3' a 5' konce uvedenou v SEQ ID NO: 40 a 65, v příslušném pořadí. Tyto sekvence byly srovnávány se sekvencemi v databázích způsobem uvedeným výše.

Klony LT86-3, LT86-6, LT86-9, LT86-11 - LT86-13 a LT86-15 (SEQ ID NO: 19, 22-25, 27-29 a 31, v příslušném pořadí) vykazovaly určitou homologii k dříve identifikovaným exprimovaným koncovkám sekvencí (ESTs), s tím, že klony LT86-6, LTS6-8, LT86-11, LT86-12 a LT86-15 se zdály být podobné nebo identické. Klon LT86-3 vykazoval určitou homologii s lidským transkripčním represorem. Klony LT86-6, 8, 9, 11, 12 a 15 vykazovaly určitou homologii s kvasinkovým RNA Pol II transkripčním regulátorem. Klon L186-13 vykazoval určitou homologii s leucin-peptidasou C. elegans. Zdálo se, že klon LT86-9 obsahuje dva inserty, s 5' sekvencí vykazující homologii s dříve identifikovanou protismyslnou sekvencí interferonem alfa indukovaného P27, a 3' sekvence je podobná jako LTS6-6. Klon LT86-14 (SEQ ID NO: 30) vykazoval určitou homologii s trithorax genem a měl RGD buněčnou vazebnou sekvenci a místo pro beta-laktamasu A, které se podílý na hydrolýze penicilinu. Klony LT86-1, LT86-2, LT86-4, LT86-5 a LT86-10 (SEQ ID NO: 17,

18, 20, 21 a 26, v příslušném pořadí) vykazovaly homologii k dříve identifikovaným genům. Následně určená cDNA sekvence pro LT86-4 je uvedena v SEQ ID NO: 66, s příslušnou předpokládanou aminokyselinovou sekvencí uvedenou v SEQ ID NO: 67.

Další pokusy vedly k izolaci pěti dalších klonů, označených jako LT86-20, LT86-21, LT86-22, LT86-26 a LT86-27. Určené 5' cDNA sekvence pro LTS6-20, LT86-22, LTg6-26 a LT86-27 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 68 a 70-72, v příslušném pořadí, s určenou 3' cDNA sekvencí pro LTS6-21 uvedenou v SEQ ID NO: 69. Příslušné předpokládané aminokyselinové sekvence pro LT86-20, LT86-21, •13V

LT86-22, LT86-26 a LT86-27 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 73-77, v příslušném pořadí. Bylo zjištěno, že LT86-22 a LT86-27 jsou vzájemně velmi podobné. Srovnání těchto sekvencí se sekvencemi v genových bankách popsáných výše neukázalo významné homologie k LT86-22 a LT86-27. LT86-20, LT86-21 a LT86-26 vykazovaly homologii k dříve identifikovaným genům.

V dalších pokusech byla cDNA expresní knihovna připravena za použití mRNA buněčné linie malobuněčného karcinomu plic v lambda ZAP Express expresním vektoru (Stratagene), tato knihovna byly vyšetřována způsobem uvedeným výše, za použití poolu séra od dvou pacientů s malobuněčným karcinomem plic. Pool séra se adsorboval s E. coli lyzátem a lidský PBMC lyzát se přidal k séru pro blokování protilátek k proteinům normální tkáně. Izolovalo se 73 klonů. Určené cDNA sekvence těchto klonů jsou uvedeny v SEQ ID NO: 290-362. Sekvence SEQ ID NO: 289-292, 294, 296-297, 300, 302,

303, 305, 307-315, 317-320, 322-325, 327-332, 334, 335, 338-341, 343-352, 354-358, 360 a 362 vykazovaly určitou homologii k dříve izolovaným genům. Sekvence SEQ ID NO: 293, 295, 298, 299, 301,

304, 306, 316, 321, 326, 333, 336, 337, 342, 353, 359 a 361 vykazovaly určitou homologii k dříve identifikovaným EST.

Příklad 3:

Použití myšího antiséra pro identifikaci DNA sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny

Tento příklad ilustruje izolaci cDNA sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny pomocí vyšetřování plicní nádorové cDNA knihovny za použití myšího antiséra.

Přímá cDNA plicní nádorová expressní knihovna se připravila stejně jako v příkladu 2. Sérum se získalo od SCID myší obsahujících pozdní pasáže lidských spinocelulárních fc* ·

···

*» ····

·13Ϊ*· a adenokarcinomů. Tato séra se kombinovala a injikovala se normálním myším pro produkci séra proti plicním nádorům. Přibližně 200,000 PFU se testovalo z neamplifikované knihovny za použití tohoto antiséra. Za použití kozí anti-myší IgG-A-M (H+L) sekundární protilátky konjugované s alkalickou fosfatasou vyvíjené v NBT/BCIP (BRL Labs.) se identifikovalo přibližně 40 pozitivních plaků. Fág se přečistil a fágemid se excidoval pro 9 klonů s inserty v pBK-CMV vektoru pro expresi v prokaryotických nebo eukaryotických buňkách.

Určené cDNA sekvence pro 7 izolovaných klonů (zde označených jako L865-3, L86S-12, L86S-16, L86S-25, L86S-36, L86S-40 a L86S-46) jsou uvedeny v SEQ ID NO: 49-55, s příslušnými předpokládanými aminokyselinovými sekvencemi uvedenými v SEQ ID NO: 56-62, v příslušném pořadí. 5' cDNA sekvence pro zbývající 2 klony (zde značené jako L86S-30 a L86S-41) jsou uvedeny v SEQ ID NO: 63 a 64. Potom bylo určeno, že L86S-36 a L86S-46 reprezentují stejné geny. Srovnání těchto sekvencí se sekvencemi ve veřejných databázích neodhalilo významné homologie pro klony L86S-30,

L86S-36 a LS6S-46 (SEQ ID NO: 63, 53 a 55, v příslušném pořadí). L86S-16 (SEQ ID NO: 51) vykazoval určitou homologii k EST dříve identifikován ev fetálních plíccíh a germinálních tumorech. Zbývající klony vykazovaly alespoň určitý stupeň homologie k dříve identifikovaným lidským genů. Další určené prodloužené cDNA sekvence pro L86S-12, L86S-36 a LS6S-46 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 78-80, v příslušném pořadí, s příslušnými předpokládanými aminokyselinovými sekvencí uvedenými v SEQ ID NO: 81-83.

Další pokusy vedly k určení 5' cDNA sekvencí pro dalších devět klonů, označených jako L86S-6, L86S-11, L86S-14, LS6S-29,

L86S-34, L86S-39, L86S-47, L86S-49 a L86S-51 (SEQ ID NO: 84-92, v příslušném pořadí). Příslušné předpokládané aminokyselinové sekvence jsou uvedeny v SEQ ID NO: 93-101, v příslušném pořadí.

• · · · · «

132

L86S-30, L86S-39 a L86S-47 jsou vzájemně podobné. Srovnání těchto sekvencí se sekvencemi v genové bance neukázalo významné homologie pro L36S-14. L86S-29 vykazoval určitou homologii k dříve identifikovaným EST. L86S-6, L86S-1 1, L86S-34, L86S-39, L86S-47, L86S-49' a L86S-51 vykazovaly určitou homologii k dříve identifikovaným genům.

V dalších pokusech byla přímá cDNA knihovna konstruována za použití Stratagene kitu s Lambda Zap Express vektorem. Celková RNA pro knihovnu byla izolovaná ze dvou primárních spinocelulárních karcinomů plic a póly A+ RNA byla izolována za použití oligo dT kolony. Antisérum se získalo v normálních myších za použití souboru séra od tří SCID myší s implantovanými lidskými spinocelulárními karcinomy. Přibližně 700,000 PFU testovalo z neamplifikované knihovny za použití E. coli absorbovaného myšího anti-SCID séra. Pozitivní plaky se identifikovaly způsobem popsaným výše. Fág se de přečistil a fagemid se excidoval pro 180 klonů s inserty v pBKCMV vektoru pro expresi v prokaryotických nebo eukaryotických buňkách.

Určené cDNA sekvence pro 23 izolovaných klonů jsou uvedeny v SEQ ID NO: 126-148. Srovnání těchto sekvencí se sekvencemi ve veřejných databázích neukázalo významné homologie pro sekvence SEQ ID NO: 1-39 a 143-148. Sekvence SEQ ID NO: 126-138 a 140-142 vykazovaly homology k dříve identifikovaným lidským polynukleotidovým sekvencím.

Příklad 4

Použití myšího antiséra pro vyšetřování plicních nádorových knihoven připravených ze SCID myší

Tento příklad ilustruje izolaci cDNA sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny pomocí vyšetřování plicních nádorových cDNA knihoven připravených ze SCID myší s myším protinádorovým sérem.

Přímá cDNA plicní nádorové expression knihovna se připravila za použití Stratagene kitu s Lambda Zap-Express vektorem. Celková RNA pro knihovnu se získala z pozdní pasáže adenokarcinomu plic kultivovaného na SCID myši. Póly A+ RNA se izolovala za použití Message Maker Kitu (Gibco BRL). Sérum se získalo od dvou SCID myší s implantovanými adenokarcinomy plic. Toto sérum se kombinovalo a injikovalo se normálním myším za zisku séra proti plicnímu nádoru. Přibližně 200,000 PFU se testovalo z neamplifikované knihovny za použití séra proti SCID nádorům adsorbovaného na E. coli. Pozitivní plaky se identifikovaly za použití kozí anti-myší IgG-A-M (H+L) sekundární protilátky konjugované s alkalickou fosfatasou vyvíjené v NBT/BCIP (BRL Labs.). Fág se přečistil a fágemid se excidoval pro 100 klonů s inserty v pBK-CMV vektoru pro expresi v prokaryotických nebo eukaryotických buňkách.

Určené 5' cDNA sekvence pro 33 izolovaných klonů jsou uvedeny v SEQ ID NO: 149-181. Příslušné předpokládané aminokyselinové sekvence pro SEQ ID NO: 149, 150, 152-154, 156-158 a 160-181 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 182, 183, 186, 188-193 a 194-215, v příslušném pořadí. Bylo zjištěno, že klon SEQ ID NO: 151 (označený jako SAL-25) obsahuje dva otevřené čtecí rámce (ORF). Předpokládané aminokyselinové sekvence kódované těmito ORF jsou uvedeny v SEQ ID NO: 184 a 185. Bylo zjištěno, že klon SEQ ID NO: 153 (označený jako SAL-5O) obsahuje dva otevřené čtecí rámce kódující předpokládané aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 187 a 216. Obdobně bylo zjištěno, že klon SEQ ID NO: 155 (označený jako SAL-66) obsahuje dva otevřené čtecí rámce kódující předpokládané aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 189 a 190. Srovnání izolovaných sekvencí se sekvencemi ve veřejných databázích neukázalo významné homologie pro sekvence SEQ ID NO: 151, 153 a 154. Sekvence SEQ ID NO: 149, 152, 156, 157 a 158

134 vykazovaly určitou homologii k dříve izolovaných exprimovaným koncovkám sekvencí (EST). Sekvence SEQ ID NO: 150, 155 a 159-181 vykazovaly homologii k sekvencím dříve identifikovaným u člověka.

Za použití postupů uvedených výše se dvě přímé cDNA knihovny (označené jako LT46-90 a LT86-21) připravily ze dvou pozdních pasáží plicního spinocelulárního karcinomu kultivovaných na SCID myši a tyto knihovny se testovaly za použití séra získaného od SCID myši s implantovaným lidským spinocelulárním karcinomem plic. Určená cDNA sekvence pro izolované klony jsou uvedeny v SEQ ID NO: 217-237 a 286-289. Bylo zjištěno, že SEQ ID NO: 286 je delší sekvencí LT4690-71 (SEQ ID NO: 237). Srovnání těchto sekvencí se sekvencemi ve veřejných databázích neukázalo homologie pro sekvence SEQ ID NO: 219, 220, 225, 226, 287 a 288. Sekvence SEQ ID NO: 218, 221, 222 a 224 vykazovaly určitou homologii k dříve identifikovaným sekvencím neznámé funkce. Sekvence SEQ ID NO:236 vykazoval homologii ke známým myším mRNA sekvencím. Sekvence SEQ ID NO: 217, 223, 227-237, 286 a 289 vykazovaly určitou homologii ke známým lidským DNA a/nebo RNA sekvencím.

V dalších pokusech za použití technik popsaných výše se jedna z cDNA knihoven popsaných výše (LT86-21) testovala s myším sérem proti SCDI nádorům adsorbovaným na E. coli. Toto sérum se získalo od normálních myší imunizovaných kombinací 3 sér odebraných od SCDI myší s implantovanými lidskými spinocelulárními karcinomy. Určené cDNA sekvence pro izolované klony jsou uvedené v SEQ ID NO: 238-285. Srovnání těchto sekvencí se sekvencemi ve veřejných databázích neukázalo významné homologie pro sekvence SEQ ID NO: 253, 260, 277 a 285. Sekvence SEQ ID NO: 249; 250, 256, 266, 216 a 282 vykazovaly určitou homologii k dříve izolovaných exprimovaným koncovkám sekvencí (EST). Sekvence SEQ ID NO:

238-248, 251, 252, 254, 255, 257-259, 261-263, 265, 267-275, 278-281, 283 a 284 vykazovaly určitou homologii k dříve • · • · · ·

135 identifikovaným DNA nebo RNA sekvencím.

Srovnání úrovně exprese některých izolovaných antigenů v tkáni plicních nádorů s expresí v normálních tkáních bylo provedeno za použití techniky mikročipů. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce 2, společně s analýzou databank pro tyto sekvence.

Tabulka 2

Klon	SEQ ID NO:	1 Popis	•LT+F/N	SCC+MZN	Spino/ N	Adeno/N
2LT-3	238	neznámý (KIAA0712)	2.2	3.8	3.3	—
2LT-6	239	] laktátDHB	2.3	3.8	4.1	-
2LT-22	240	Fumarat· hydratase.	-	3.0	-
2LT-26	242	CG1-39	-	-	12.8	-
2LT-31	243	ADH7	-	-	8.4	2.2
2LT-36	244	ADH7	-	2.4	2.0	-
2LT-42	245	HMG-CoA synthása.	2.2	2.6	2.2
2LT-54	247	(Mus) ninein	-	2.1	-	-
2LT-55	248	Ubiquitin	2.2	-	2.5	2.0
2LT-57	249	ínový	2.1	2.9	2.4	-
2LT-58	250	jnový	2.3	4.0	2.9	-
2LT-59	251	neznámý KIAAQ784	2.4	3.0	2.3	2.0
2LT_62	252	Nuc Póre Cmplxásspro TPR	—	—	-	2.1
2LT-70	256	neznámý KIAA0871	•	2.5	2.2	'2.1
2LT-73	257	myší polyadelatvazebný prt		2.0
2LT-76	259	Trans-Golgi p230	2.1	-	2.6	-
2LT-85	263 K	ibosomální [protein (LS29)	-	—	-	2.1
2LT-89	265	neznámý i PAC212G6	·*	2.0		—
2LT-98	268	protein 9 asoc s diferenc. melanomu	—	—		2.2
2LT-100	269	myší kolagen alfa VI	—	*·	—	2.1

• ·

2LT-105	271'	NY-CO-7 antigen	-	3.2	-	-
2LT-108	273	neznámý RG363M04	-	3.1
2LT-124	279	GaIectin-9 (secemovaný)	2.3	2.7	2.0
2LT-126	280	LI element LI.33 p40	2.5		3.1	' ·
2LT-I28	282	novýl (kappa Bras 2)	2.3+		20.4	2.5
2LT-133	284	alfa . II spectrin	-	2.3	-	-

LT+F/N = Plicní nádorová plus fetální tkáň versus normální tkáně SC+M/N = Malobuněčný karcinom plic + metastatický karcinom plic versus normální tkáně

Squa/N = spinocelulární karcinom plic versus normální tkáně Aden/N = adenokarcinom versus normální tkáně

Úplné sekvencování antigenu 2LT-128 (SEQ ID NO: 282) vedlo k izolaci kompletní cDNA sekvence uvedené v SEQ ID NO:392.Aminokyselinová sekvence kódovaná touto kompletní cDNA sekvencí je uvedená v SEQ ID NO: 393. Tento antigen vykazuje 20-násobnou expresi ve spinocelulárním karcinomu a 2,5-násobnou expresi v adenokarcinomu plic. Tento gen byl popsán jako potenciální ras onkogen (Fenwick et al. Science, 287:869-873, 2000) .

Informace o prodloužené sekvenci byly získány pro klony 2LT-3 (SEQ ID NO:238), 2LT-26 (SEQ ID NO:242), 2LT-57 (SEQ ID- NO:

249), 2LT-58 (SEQ ID N0:250), 2LT-98 (SEQ ID NO:268) a 2LT-124 (SEQ ID- NO:279). Prodloužené cDNA sekvence pro tyto klony jsou uvedeny v SEQ ID NO:428-433, v příslušném pořadí, a kódují polypeptidové sekvence uvedené v SEQ ID NO: 434-439, v příslušném pořadí.

• ·

Příklad 5

Určení tkáňové specificity plicních nádorových polypeptidů

Za použití genově specifických primerů se úrovně mRNA exprese pro reprezentativní plicní nádorové polypeptidy vyšetřovaly v různých normálních a plicních nádorových tkáních za použití RT-PCR.

Stručně, celková RNA se extrahovala z různých normálních a nádorových tkání za použití Trizol činidla. Syntéza prvního řetězce se provedla za použití 2 ug celkové RNA se SuperScript II reversní transkriptasou (BRL Life Technologies) při 420C po dobu jedné hodiny. cDNA se potom amplifikovala PCR za použití genově specifických primerů. Pro zajištění semikvantitativního charakteru se -aktin použil jako vnitřní kontrola pro každou testovanou tkáň. l ul 1:30 ředění cDNA se použil pro umožnění lineární amplifikace -aktinového templátu a toto bylo dostatečně sensitivní pro zobrazení rozdílů v počátečním počtu kopií. Za použití těchto podmínek se určily hladiny exprese beta-aktinu pro každou reevrzní transkripci z každé tkáně. DNA kontaminace se minimalizovala reakcí s DNAsou a ověřila se podle negativních výsledků PCR při použití prvního řetězce cDNA bez přidání reverzní transkriptasy.

Úrovně exprese mRNA se testovaly v pěti různých typech nádorové tkáně (spinocelulárních karcinomech od 3 pacientů, adenokarcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu tlustého střeva a karcinomu plic), a v různých normálních tkáních, včetně plicní tkáně od čtyř pacientů, prostaty, mozku, ledvin, jater, vaječníků, kosterního svalu, tenkého střeva, myokardu, sítnice a varlat. Bylo zjištěno, že L86S-46 je exprimován ve vysokých koncentracích ve spinocelulárním plicním karcinomu, karcinomu tlustého střeva a karcinomu prostaty, a není detekovatelný v dalších testovaných

138 tkáních. L86S-5 byl exprimovány v plicních nádorech a u 2 ze 4 normálních plic, ale ne v jiných normálních nebo nádorových plicních tkáních. L86S-16 byl exprimován ve všech tkáních kromě normálních jater a žaludku. Za použití real-time PCR bylo zjištěno, že L86S-46 je nadměrně exprimován v plicních spinocelulární tkáni normální tonsile a jeho exprese je nízká nebo nedetekovatelná ve všech dalších testovaných tkáních.

Příklad 6

Izolace DNA sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny

DNA sekvence kódující antigeny potenciálně se podílející na spinocelulárním karcinomu plic se izolovaly následujícím způsobem.

Přímá cDNA expresní knihovna plicního karcinomu se připravila za použití Lambda ZAF Express expresního systému (Stratagene, La Jolla, CA). Celková RNA pro knihovnu se připravila ze dvou lidských spinocelulárních karcinomů plic a póly A+ RNA se izolovala za použití oligo-dT celulosy (Gibco BRL, Gaithersburg, MD). Fágemidy se získaly náhodným způsobem a určily se cDNA sekvence izolovaných klonů.

Určená cDNA sekvence pro klon SLT-T1 je uvedena v SEQ ID NO: 102, a určené 5' cDNA sekvence pro klony SLT-T2,SLT-T3, SLT-T5, SLT-T7, SLT-T9, SLT-TIO, SLT-T11 a SLT-T12 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 103-110, v příslušném pořadí. Příslušné předpokládané aminokyselinové sekvence pro SLT-T1, SLT-T2, SLT-T3, SLT-TIO a SLT-T12 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 111-115, v příslušném pořadí. Srovnání sekvencí SLT-T2, SLT-T3, SLT-T5, SLT-T7, SLT-T9 a SLT-T11 se sekvencemi ve veřjných adtabázích neodhalilo žádné významné homologie. Sekvence pro SLT-TIO a SLT-T12 vykazovaly určitou homologii se sekvencemi dříve identifikovanými u člověka.

··»· ·· »· ···· ·· ··

139

Sekvence SLT-T1 vykazovala určitou homologii s PAC klonem s nezámou funkcí proteinu. Bylo zjištěno, že cDNA sekvence SLT-T1 (SEQ ID NO: 102) obsahuje mutátorovou (MUTT) doménu. Je známo, že takové domény odstraňuj í poškozený guanin z DNA, který by mohl způsobit A na G transversi(viz, např., El-Deiry, W.S., 1997-Curr. Opin. Oncol. 9:79-87; Okamoto, K. et al. 1996 Int. J. Cancer 65:437-41; Wu, C. et al. 1995 Biochem. Biophys. Res. Commun. 274:1239-45; Porter, D.W. et al. 1996 Chem. Res. Toxicol.

P:1375-81). SLT-T1 může být tedy použit v léčbě (genové terapii) plicních nádorů způsobených (nebo asociovaných s) poruchou reparace DNA.

V dalších pokusech se DNA sekvence kódující antigeny potenciálně se podílející na tvorbě plicních adenokarcinomů izolovaly následujícím způsobem. Přímá plicní nádorová cDNA expresní knihovna se připravila za použití Lambda ZAP express expresního systému (Stratagene, La Jolla, CA). Celková RNA for pro knihovnu se získala z pozdní pasáže adenokarcinomů plic na SCID myši a póly A+ RNA se izolovala za použití Message Maker kitu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD). Fágemidy se odebraly náhodně a určily se cDNA sekvence izolovaných klonů.

Určené 5' cDNA sekvence pro 5 izolovaných klonů (označených jako SALT-T3, SALT-T4, SALT-T7, SALT-T8, a SALT-T9) jsou uvedeny v SEQ ID NO: 116-120, s příslušnými předpokládanými aminokyselinovými sekvencí uvedenými v SEQ ID NO: 121-125.

SALT-T3 vykazoval 98% identity s dříve identifikovaným lidským transducin-like zesilovacím proteinem TLE2. SALT-T4 se jevil jako lidský homolog myšího H beta 58 genu. SALT-T7 měl 97% identitu s lidským egne pro 3-merkaptopyruvát-sulfur-transferasu a SALT-T8 vykazoval homologii s lidským interferonem-indukovatelným proteinem 1-8U. SALT-T9 vykazoval přibližně 90% identitu s lidským mucinem MUC 5B.

» · · · ·

140 cDNA sekvence kódující antigeny potenciálně se podílející na tvorbě plicních adenokarcinomů izolovaly následujícím způsobem. cDNA expresní knihovny se připravily s mRNA z buněčných linií malobuněčného karcinomu plic NCIH69, NCIH128 a DM579 (všechny dostupné z American Type Culture Collection, Manassas, VA) za použití Lambda ZAP Express expresního systému (Stratagene, La Jolla, CA). Fágemidy se odebraly náhodně a určily se cDNA sekvence 27 izolovaných klonů. Srovnání určených cDNA sekvencí neukázalo žádné významné homologie pro sekvence SEQ ID NO: 372 a 373. Sekvence SEQ ID NO: 364, 369, 377, 379 a 386 vykazovaly určitou homologií k dříve izolovaných EST. Sekvence zbývajících 20 klonů vykazovaly určitou homologií k dříve identifikovaným genům. cDNA sekvence těchto klonů jsou uvedeny v SEQ ID NO: 363, 365-368,

370, 371, 374-376, 378, 380-385 a 387-389, kde SEQ ID NO: 363, 366-368, 370, 375, 376, 378, 380-382, 384 a 385 jsou kompletní sekvence.

Srovnání cDNA sekvence SEQ ID NO: 372 ukázalo, že tento klon (označený jako 128T1) je nový člen rodiny domnělých transmembránových proteinů sedmkrát překonávajících membránu. Konkrétně, za použití počítačového algoritmu PSORT se protein určil jako typ IIIA transmembránového proteinu sedmkrát překonávajících membránu. Genomový klon byl identifikován v Genbank databázi, a tento klon obsahuje 58 předpokládaných N-koncových aminokyselin chybějících v aminokyselinové sekvenci kódované SEQ ID NO: 372. Určená kompletní cDNA sekvence pro klon 128T1 je uvedena v SEQ ID NO: 390, a příslušná aminokyselinová sekvence je uvedena v SEQ ID NO: 391.

Úroveň exprese některých izolovaných antigenů v plicní nádorové tkáni ve srovnání s expresí v normálních tkáních byla určena za použití techniky mikročipů. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny • · • · • · · · ι41 v následující tabulce 3, společně s analýzou databank pro tyto sekvence.

Tabulka 3

Klon	SEQ IĎ NO:	Popis	LT+F/N	SCC+M/N	Spino/ N	Adeno/Ň
DMS79- T1	363	STAT-ind í inhibitor cytokinů	-	2.0		—
DMS79- T6	367	související s smrtí neuronů	-	2.2	•	·*
DMS79- T9	369	nový	-	2.2
DMS79- T10	370	proteinový nosič pro ubiquitin	-	'3.9	2.2
DMS79- Tll	371	HPV16E1 pro vazebný protein		2.1		•
128-T9	378	elongační faktor 1 alfa	-	2.7		-
128T11	380	Malat»- dehyrogenasa.		2.3	2.0	—
12S-T12	381	Apurinic/ apy rim endonukleasa	-	5.4	—
NCIH69-	382	Sm-like protein	-	-	2.4	-

T3		CaSm
ŇCIH69- T6	384	transkripění faktor BTF3a	-	2.5	—

Příklad 7

Polypeptidy mohou být syntetizovány na Perkin Elmer/Applied Biosystems Division 430A peptidovém syntezátoru za použití FMOC technologie s aktivací HPTU • · • · · · »··· ·· ·· · · *· ·· ·«

142 (O-benzotriazol-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátem). GlyCys-Gly sekvence může být navázána na amino- konec peptidů pro usnadnění konjugace, vazby na imobilizovaný povrch nebo značení peptidů. Štěpení peptidů ze solidního nosiče může být provedeno za použití následující štěpící směsi: kyselina trifluoroctová:ethandithiol:thioanisol:voda:fenol (40:1:2:2:3). Po štěpení po dobu 2 hodin mohou být peptidy vysráženy v chladném methyl-terč.butyl-etheru. Peptidové pelety mohou být potom rozpuštěny ve vodě obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou (TEA) a mohou být lyofilizovány před přečištěním C18 HPLC s reverzní fází. Pro eluci peptidů se může použít gradient 0%-60% acetonitril (obsahující 0,1% TFA) ve vodě (obsahující 0,1% TFA). Po lyofilizací čistých frakcí mohou být peptidy charakterizovány za použití elektrosprayové nebo jiné hmotnostní spektrometrie a aminokyselinovou analýzou.

Příklad 8

Izolace a charakterizace DNA sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny pomocí klonování expresí v T-lymfocytech

Plicní nádorové antigeny mohou být také identifikovány klonováním expresí v T-lymfocytech. Jedním zdrojem T-lymfocytů specifických pro nádor jsou nádory chirurgicky odstraněné od lidských pacientů.

Nemalobuněčné karcinomy plic se rozdrtí a enzymaticky se tráví po dobu několika hodin pro uvolnění nádorových buněk a infiltrujících lymfocytů (tumor infiltrující T-lymfocyty, nebo TIL). Buňky se promyjí v HBSS pufru a zpracují se přes Ficoll (100%/175%/HBSS) diskontinuální gradient pro separaci nádorových buněk a lymfocytů od mrtvých buněk. Na rozhraní se získají dva proužky; horní na 750/0/HBSS rozhraní obsahuje především nádorové buňky, zatímco dolní na 100%/75%HBSS rozhraní obsahuje hlavně

143 lymfocyty. TIL se expandovaly v kultuře, bud' ve 24-jamkových plotnách s kultivačním mediem doplněným 10 ng/ml IL-7 a 100 U/ml IL-2, nebo alternativně 24-jamkových plotnách, které byly předem potaženy anti-CD3 monoklonáiní protilátkou OKT3. Výsledné TIL kultury se analyzovaly FACS pro potvrzení vysokého procenta CD8+ T-lymfocytů (>90% populace) s pouze malým procentem CD4+ buněk.

Potom se buňky nemalobuněčného karcinomu plic expandovaly v kultuře za použití standardních technik pro získání buněčné nádorové linie (označené jako LT391-06), která se potom potvrdila jako buněčná linie karcinomu plic imunohistochemickou analýzou. Tato nádorová buněčná linie se transdukovala retrovirovým vektorem pro expresi lidského CD8O, a charakterizovala se FACS analýzou pro potvrzení vysoké úrovně exprese molekul CD8O, MHC třídy I a MHC třídy II.

Schopnost TIL linií specificky rozpoznávat autologní plicní nádor se demonstrovala testem uvolňování cytokinů (IFN-gamma a TNF-alfa), stejně jako testem uvolňování 51Cr. Stručně, TIL buňky z 21-denní kultury se ko-kultivovaly s autologními nebo allogenními nádorovými buňkami, EBV-imortalizovanými LCL nebo kontrolními buněčnými liniemi Daudi a K562, a supernatant kultury se testoval ELISA na přítomnost cytokinů. TIL specificky rozpoznávaly autologní nádor, ale ne allogenní nádor. Dále nerozpoznávaly EBV-imortalizované LCL nebo kontrolní buněčné linie, což naznačuje, že TIL linie jsou specifické pro nádor a rozpoznávají nádorový antigen prezentovaný autologními MHC molekulami. Charakterizované nádorově specifické TIL linie se expandovaly na vhodný počet pro klonování expresí v T-lymfocytech za použití solubilní anti-CD3 protilátky v kultuře s ozářenými EBV transformovanými LCL a PBL podpůrnými buňkami za přítomnosti 20 U/ml IL-2. Klony z expandovaných TIL linií se připravily standardními technikami limitního ředění. Konkrétně, TIL buňky se

144 umístily v koncentraci 0,5 buněk/jamku do 96-jamkové plotny s U-dnem a stimulovaly se CD-80-transdukovanými autologními nádorovými buňkami, EBV transformovanými LCL a PBL podpůrnými buňkami za přítomnosti 50 U/ml IL-2. Specificita těchto klonů pro autologní nádor se potvrdila testem 51Cr mikrotoxicity a IFN-gamma testem.

Za použití blokování protilátkami bylo prokázáno, že tyto CTL klony jsou HLA-B/C restrihované. Representativní CTL klon se testoval na panelu alogenních plicních karcinomů a rozpoznával jak autologní nádor, tak plicní spinocelulární karcinom (936T).

Jedinou MHC molekulou třídy I společnou těmto nádorům byla HLA-Cwl203, což ukazuje, že tato molekula je restrikčním elementem využívaným CTL. Toto zjištění bylo potvrzeno rozpoznáváním mnoha allogenních plicních karcinomů transdukovaných retrovirovým vektorem kódujícím HLA-Cwl203 těmito CTL.

PolyA mRNA se připravila z plicní nádorové buněčné linie označené jako LT391-06 za použití Message Maker (Life Technologies; Rockville, MD). Další kroky cDNA syntézy se provedly podle Life Technologies klonovacího manuálu (SuperScript Plasmid System pro cDNA Synthesis and Plasmid Cloning). Byly použity následující modifikace protokolu. V kroku přidání adaptoru se použily EcoRI-XmnI adaptéry (New England Biolabs; Beverly, MA). cDNA frakcionované podle velikosti se ligovaly do expresního vektorového systému HisMax A, B, C (Invitrogen; Carlsbad, CA) pro optimalizaci exprese proteinu ve všech třech kódujících rámcích. Plasmidy knihovny se potom rozdělily při přibližně 100 CFU/jamku do 96-jamek a přes noc se provedla amplifikace v kapalině.

Z těchto kultur se připravily glycerolové zásobní kultury a soubory plasmidů se připravily automaticky (Qiagen; Valencia,

CA). oncentrace plasmidové DNA v každé jamce knihovny se byla přibližně 150 ng/ul. Počáteční charakterizace cDNA expresní knihovny se provedla náhodným sekvenováním 24 primárních transformantů a zpracováním získaných sekvencí v BLAST -vyhledávání proti dostupným databázím. Určené cDNA sekvence jsou uvedené v SEQ

ID NO: 443-480, a výsledky BLAST srovnání jsou uvedeny v tabulce

4.

Tabulka 4

I* · • · » • · · · · «

145 • · · · • · · · · · · * · · · · · • · · » · · ·

klon 2	SEQBDNO:	genBank . př. č.	Popis
55163	458; 459		Nový v GenBank
55158	' 452		Nový v GenBank
Homologie se známými sekvencemi s neznámou funkcí
55153	443, 444.	7018516	H. sapiěns mRNA; cDNA DKFZp434M035
55154.	445,446	6437562	H. sapiěns Chr 22ql 1 PAC klore p393
55157	450,451	2887408	H. sápiehs KIAA0417 mRNA
55165	462,463	3970871	H. sapiěns HRIHFB2122 mRNA
Homologie se známými sekvencemi se známou funkcí n
55155	447	7677405	H. sapiěns F-box protein FBS (FBS)
55156	448,449	3929584	H. sapiěns EEN pseudogen,
55161	454, 455	4503350	H. sapiěns DNA (cytosine-5-)methyltransferaseel (DNMT1)
55162	456, 457	31220 '	ERK1 mRNA pro protein serin/ threonin kinasu
55164	460, 461	6677666	H.sapiens RNA vazebný protein (autoantigenní) (RALY)
55166	464, 465	3249540	H. sapiěns podjednotka p40 ribonukleasy P (RPP 40)
55167	466,467	7657497	H. sapiěns antigen renálního nádoru (RAGE)
55168	468,469	2873376	H. sapiěns exportin t mRNA
55169.	470,471	3135472	H. sapiěns Cre binding protein- iike 2 mRNA
55171	474	4759151	H. sapiěns spermim synthasa/SMS)
55173	476	668S14.8	H. sapiěns částečná mRNA pro NICE-3 protein
55174	477,478	531394	Lidský transkripční koaktivátor PC4
55175	479	6563201	H. sapiěns translační iniciační faktor FeIF-2b, delta podjednotka
55176	480	29860	hCENP-Bgen , pro centromerový autoantigen B (CENP-B) |

• · · · · ·

146

, klon j	SEQ ID NO:	I < genBank 1 2 př. Č.	Popis
Homologie s ribosomálním proteinem
55159	453	337494	mRNA velké podjednotky ribosom. proteinu L7a (surf3)
55170	472,473	4506648	H.sapiens mRNA pro ribosomální protein L3
55172	475	388031	H. sapiens ribosomální protein Lil

Pro testování T-lymfocytů se přibližně 80 ng knihovny plasmidové DNA a 80 ng HLA-Cwl203 plasmidové DNA smísilo s lipidem Fugene podle návodu výrobnce a provedla se transfekce do COS-7 buněk. Po inkubaci při 37 0C po dobu 48 hodin se transfekční směs odstranila a 10,000 LT391-06 CTL se přidalo do každé jamky v čerstvém mediu obsahujícím lidské sérum.

Schopnost T-lymfocytů rozpoznávat antigen v knihovně se hodnotila podle uvolňování cytokinů po 6 hodinách (TNF-alfa, WEHI bio-test) nebo po 24 hodinách (IFN-gamma, ELISA). Přibližné 2,0 x 105 klonů (v plasmidovych souborech po 100) se testovalo za použití tohoto systému v COS-7 buňkách. Identifikovaly se plasmidové soubory (označené jako 14F10, 19A4 a 20E10), které byly ···· ·· ·· ···· ·· ··

147 rozpoznávány LT391-06 CTL. Transfekce těchto plasmidových souborů do COS-7 buněk vedla k produkci jak IFN-gamma, tak TNF-alfa z LT391-06 CTL v úrovních významně vyšších než základní hladiny. Soubory 14F10, 19A4 a 20E10 se rozdělily na několik stovek jednotlivých plasmidových DNA a testovaly se znovu. Sekvence 24 nových klonů izolovaných ze souboru 14F10 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 481-511.

Jeden plasmid (3D9) ze souboru 14F10, jeden plasmid ze souboru 20E10 a 5 plasmidů (2A6, 2E1 1, 2F12, 3F4, 3H8) ze souboru 19A4 byly schopny obnovit rozpoznávání T-lymfocytů. Sekvenování těchto plasmidů vedlo k identifikaci 7,8 kB cDNA insertu (označeného jako klon 14F10), a 2,2 kB cDNA insertu (označeného jako klon 19A4; SEQ ID NO: 440), a klonu označeného jako 20E10. Kompletní cDNA sekvence pro 14F10 je uvedena v SEQ ID NO: 441. Klon 14F10 neobsahuje první dva G nukleotidy přítomné na 5' konci 19A4, a 3'-proximálních 24 bp 19A4 se liší od příslušného regionu 14F10 (nukleotidy 2145-2165). Dále, 3837 bp 3' další sekvence se izolovalo pro klon 14F10. 5' terminální cDNA sekvence (337 bp) klonu 20E10 je uvedena v SEQ ID NO: 442. 20E10 obsahuje další 3 nukleotidy (ve srovnání s 19A4) na 5 - konci. Další sekvence z 5' konce klonu 20E10 obsahuje ATG a proto se zdá, že obsahuje start místo pro translaci a nový otevřený čtecí rámec. BLAST srovnání proti GenBank databasy identifikovalo pro tyto sekvence významnou homologii se zkráceným lidským genem pro cystin/glutamat transportér. Oproti publikované sekvenci obsahují klony 14F10 a 19A4 jedinečný 5' konec skládající se z nukleotidů 1-81. Tato nová sekvence nahrazuje publikovaný 5 region a vede k odstranění popisovaného iniciačního methioninu (start kodon) a dalších dvou aminokyselin popisovaného transportérového proteinu. Proto je translatovaný produkt klonů 14F10 a 19A4 jiný než cystein/glutamat transportérový protein. Dále, rozpoznávání jiných plicních nádorů T-lymfocyty ukazuje na to, že tento antigen • · · · ··· ···· · · · ···· · · · · · · je exprimován také jinými nádory.

Epitop a aminokyselinová sekvence kódované klony 19A4 a 14F10, které obnovují rozpoznávání LT391-06 buněk T-lymfocyty se mapovaly následujícím způsobem. Cos-7 buňky se transfektovaly 80 ng/well HLA-Cwl203 a titrovaným množstvím cDNA kódující klon 19A4, a potenciálním otevřeným čtecím rámcem lokalizovaným na jedinečném 5' konci 19A4, nebo otevřeným čtecím rámcem pro cystin/glutamat (Cys:Glu) transportér, klonovanými do eukaryotického expresního vektoru, a testovala se stimulace anti-LT39l-06 T-lymfocytů v TNF testu. Pro pozitivní kontrolu se Cos-7 buňky kotransfektovály HLA-Cwl203 a positivním plasmidovým klonem 19A4, jak je popsán výše. Cys-Glu transportérový expresní konstrukt se izoloval PCR za použití 5' a 3' primerů specifických pro známý ORF transportéru s 19A4 jako templátem. Dále každý 5' primer obsahoval Kozákovo translační iniciační místo a startovní methionin pro řízení translace polypeptidu. CTL proti LT391-06 nerozpoznávaly transfektanty exprimující Cys-Glu transportérový konstrukt, ale rozpoznávaly transfektanty exprimující 19A4 a 5' ORF z 19A4.

V dalších pokusech se Cos-7 buňky kotransfektovaly 80 ng/jamku HLA-Cwl203 a titrovaným množstvím DNA transpozičních mutantů F10 a C12, v příslušném pořadí, a testovaly se na stimulaci anti-LT391-06 T-lymfocytů v TNF testu. Jako pozitivní kontrola se Cos-7 buňky kotransfektovaly HLA-Cwl203 a klony 5' ORF 19A4. Transpoziční mutanty F10 a C12 se získaly transposonem-zprostředkovanou mutací 14F10 klonu a testováním na místo inserce analýzou sekvence. Transposon mutantu P10 se insertoval přibližně 304 bp od 5' EcoRI-klonovacího místa 14F10 cDNA. Tato mutace nenarušila translaci T-lymfocytárního epitopu. Naopak, transposon mutantu C12, který se insertoval přibližně 116 bp od 5' EcoRI-klonvacího místa 14F10 cDNA, narušoval translaci T-lymfocytárního epitopu. Tak byl epitop v 14F10 mapě mezi těmito

149 dvěmi místy pro inserci transposonu. Aminokyselinová sekvence regionu mezi C12 a F10 transposonovými inserčními místy je uvedena v SEQ ID NO: 586.

Připravila se série 11 překrývajících se 16-měrových a 15-měrových peptidů pro region uvedený v SEQ ID NO: 586 a tyto peptidy se testovaly na stimulaci anti-LT391-06 buněk, za použití testu uvolňování TNF a IFN-gamma. Pouze peptid uvedený v SEQ ID NO: 587 (odpovídající zbytkům 5-20 SEQ ID NO: 586) stimuloval uvolňování cytokinů. Tyto testy prokázaly, že HLA-Cwl203 restrihovaný epitop LT391-06 antigenu je obsažen v SEQ ID NO: 587.

Příklad 9

Izolace a charakterizace DNA sekvencí kódujících plicní nádorové antigeny PCR subtrakcí

Tento příklad popisuje izolaci a charakterizaci cDNA klonů z PCR subtrahované expresní knihovny připravené z lidské plicní nádorové buněčné linie LT391-06 popsané výše.

Testovací póly A mRNA se připravila z buněčné linie LT391-06 způsobem popsaným výše. Řídící póly A mRNA se izolovala z lidské buněčné linie akutní T-lymfocytární leukemie (Jurkat), která nepochází z plicních buněk a není rozpoznávána LT391-06 reaktivními T-lymfocyty. Odečet se provedl způsobem podle Clontech (Palo Alto, CA) s následujícími změnami: 1) druhé restrikční trávení cDNA se dokončilo za použití souboru enzymů (MscI, PvuII, Stul a Dral). Toto bylo navíc vzhledem k použití jediného restrikčního enzymu Rsal doporučovaného Clontech. Každá sada získaná restrikčním trávením se zpracovala jako separovaná knihovna pro zajištění toho, že výsledná smíšená knihovna bude obsahovat překrývající se fragmenty. Tak by měl být epitop rozpoznávaný T-lymfocyty representován na fragmentu knihovny • · · ·

···· ·· ·· ···· ·· ··

150 a neměl by být destruován přítomností žádného restrikčního místa. 2) Poměr řídící k testovací cDNA byl v hybridizačních krocích vyšší pro zvýšení přísnosti odečtu. Pro analýzu účinnosti odečtu se aktin amplifikoval pomocí PCR z ředění odečtených, stejně jako neodečtených PCR vzorků. Druhý amplifikační stupeň využíval primery, které byly modifikovány z normálně používaných primerů. Tři nested? PCR primery byly navrženy tak, aby obsahovaly štěpitelné EcoRI místo (nepoužité ěbhem klonování), které bylo v jednom ze tří rámců. Sekundární amplifikace těchto primerů tedy vedla k zisku produktů, které mohly být ligovány přímo do eukaryotického expresního plasmidu pcDNA4His/Max-Topo (Invitrogen). Toto vedlo k zisku PCR odečtených a amplifikovaných fragmentů v reprezentovaných v rámci někde v knihovně. Vzhledem k mechanismu odečtu bylo pouze 50% fragmentů ve správné orientaci Komplexita a redundance knihovny se charakterizovaly sekvenováním 96 náhodně odebraných klonů z konečné PCR subtrakční expresní knihovny, označené jako LT391-O6PCR. Tyto sekvence (SEQ ID NO: 512-581) se analyzovaly srovnáváním sekvencí se sekvencemi ve veřejně dostupných databázích (tabulka 5).

Tabulka 5

klon	SEQ ID NO:	genBank t- v v př, C. 1	Popis
57235	532		' Nový v GenBank fc
57255	547		Nový v GenBank'
57264	554		Nový v GenBank
Homologie se známými sekvencemi s neznámou funkcí '
57215	518	5689540	H. sapiens mRNA for KIAA1102 protein
57223	522	2341006	ílidský Xql3 3' konec PAC 92E23
57227'	524	7022540	H. sapiens cDNA FLJ10480 fis, klon NT2RP2000126
57238	535	6807795	H. sapiens mRNA; cDNA DKFZp761G02121
57239	536	5757546	H. sapiens klon DJ0823F17
57243	539	7023805	H. sapiens cDNA FLJ11259 fis, klon PLACE1009045
57245	540	4884472	H. sapiens mRNA; cDNA DKFZp58602223
57267	557	6808218	H. sapiens mRNA; cDNA DKFZp4340l519
57268	558	10040400	sekvence 12 z patentu WO9954460 9

151

klon	SEQ ID NO:	genBank př. č.	Popis
57270	560	7959775	H. sapiens PRO1489mRNA
57271	561	.4500158	H. sapiens mRNA; cDNA-DKFZp586BO918
57281	567	6560920	H. sapiens cloně RP11- 50107 .
57283	569	285962	Human mRNA for KIAA0108 gene
57285	570	7019813	H. sapiens ČDNA FLJ20002 fis, klon ADKA01577
Homologie se známými sekvencemi se známou funkcí n
57207	512	517176.	H; sapiens YAP65 mRNA
57210	514	6841233	H. sapiens HSPC292mRNA
57211	515	2606093	H. sapiens Cyról protein (CYR61) mRNA
57212	516	339648-	Humanthioredoxin (TXN) mRNA
57219	519	4504616	·- ·» · » »· »»» .i r* H. sapiens vazebný protein 3 pro insulinu podobný růstový faktor
57221	520.	7274241	H. sapiens nvý protein retinálních pigmentových epitelových buněk (IGFBP3)
57222	521	189564	Lidský gen inhibitoru 1 aktivátoru plasminogenu (NORPEG)
57228	525	4757755	H. sapiens annexin A2 (ANXA2)
57230	527	180800	Lidský gen alfal kolagenu IV, exon 52 52 Γ
57232	529	6729061	H.sapiens klon ŘPC11-98D12 z 7q31 -
57233	530	338391	1 Spermidin/sperminNl-acetyltransferasa —
57234	531	7305302	; H.sapiens NCK-asociovaný protein 1 i (NCKAP1)
57236	533	4929722	j H.sapiens CGI-127 protein
57242	538	4503558	j H.sapiens epitelový membránový { protein 1 (EMP1)
57248	541	183585	j Lidský beta-glykoprotem C specifický pro těhotenství v.
57250	543	4759283	TT - - · » · · · ’ 1 - .. .1 x . . T. 1 H.sapiens ubiquitin-karboxyterminální esterasa LI (UCHL1)
57251	544	1236321	Lidský gen gamma2 řetězce i lamininu (LAMC2)
57253	545	213831	; H.sapiens izoforma 2 lysyl1 hydroxylasy (PLOD2)
57254	546	536897	Lidská mRNA prekursoru proteinu ; příbuzného follistatinu
57257	548	339656	Lidský endotelovv thrombomodulin
57258	549	190467	Lidská mRNA prionového proteinu (PrP)
57261	551	338031	Lidský serglycinový gen
57262	552	178430	Lidská alfoidm DNA (alfoid repetitivní

— l’Š2

9· 9

klon^:

57265

57266

57269

57272

57274'

57275

57277

57282

57287

57288

57289

57290

57295

57299

57301

57302

57213

57259

57225

57229

57237

57249

57231

57296

57297

57240

57292

57263

SEQ ID .NO:

genBank př. č.

Popis

555

556

559

562

563

564.

565

568

571

572

573

574

576

579

580

58.1

517

550

523

526

534

542

528

577

578

537

575

553

4502562

398163

7262375

467560

482664

2281904

4557498·

189245

28525

4757755

5729841

6103642

182513

37137

179682

6042205

2665791

2665791

179765

179765

1S6962

186962

4972626

4972626

4972626

266237

184522

4504618 sekvence

H. sapiens calpain, velký polypeptid L2 (CAPN2)

H. sapiens mRNA pro vazebný protein 3 insulinu podobného růstového faktoru

H.sapiens karboxyesterasa 2 (střevní, jatemí) (CES2)

H.sapiens mRNA pro cystein-dioxygenasu . typu 1 . H.sapiens annexin A3 (ANXA3)

H.sapiens Brutonova tyrosin kinasa (BTK) alfa-D galaktosidasa A (GLA)

H.sapiens C-koncový vazebný protein 2 (CTBP2)

Lidská NAD(P)H:menandion oxidoreduktasa, mRNA

Lidská mRNA pro amyloid A4 . prekursor Alzheimerovi nemoci . H.sapiens annexin A2 (ANXA2)

H.sapiens glyoxalasa I (GLOI), mRNA H.sapiens F-box protein FBX3, mRNA Lidský L řetězec ferritinu, mRNA . Lidská mRNÁ pro ťhrombospondin Lidský (klon 12) C4b-vazebný protein, beta-řetězec

H.sapiens membránová metallo< endopeptidasa (neutrální . endopeptidasa, enkefalinasa, CALLA, : CD10) (MME) ____— · — — — O τ-τ·»Ό^7 A .sapiens mRNA pro caveolin 2

Vl.san

H.sapiens mRNA pro caveolin 2

Lidský gen pro calcyklin

Lidský gen pro calcyklin

Lidský gen pro B2 řetězec lamininu

Lidský gen pro B2 řetězec lamininu

H. sapiens gen pro caveolin 1 (CAV1)

H. sapiens gen pro caveolin 1 (CAV1)

H. sapiens gen pro caveolin 1 (CAV1) n. sapiens eavconn i (v-ta. v ij gene vazebný protein 3 pro insulinu podobný růstový faktoi

Lidský gen pro vazebný protein 3 pro insulinu podobný růstový faktor

H. sapiens vazebný protein 7 pro ··· · · * · ·· ·

klon	SEQ ID NO:	genBank
-		př. č.
57280	566	4504618

Homologie s ribosomálním proteinem [ 57209 | 513 } 337504

Popis insulinu podobný růstový faktor (IGFBP7) H. sapiens vazebný protein 7 pro insulinu podobný růstový faktor (IGFBP7) • 4

Lidský ribosomální protein S24, mRNA

Příklad 10

Izolace a charakterizace T-lymfocytárních receptorů z T-lymfocytárních klonů specifických pro plicní nádorové antigeny

Tento příklad popisuje klonování a sekvencování T-lymfocytárního receptoru (TCR) alfa a beta z CD8

T lymfocytárního klonu specifického pro antigen exprimovaný plicní nádorovou buněčnou linií LT391-06. T-lymfocyty mají omezenou dobu života. Klonování TCR řetězců a jejich následný přenos může umožnit nekonečnou propagaci specificíty T-lymfocytů. Klonování TCR řetězců pro nádorový antigen také umožňuje přenos specificíty na T-lymfocyty izolované od pacientů, které mají stejné TCR MHC restrikční alely. Takové T-lymfocyty mohou být expandovány a použity v adoptivní imunoterapii pro vnesení specificíty pro antigen do pacienta s nádorem exprimujícím tento antigen (viz, například, Clay et al. J. Immunol. 163:507 (1999)).

Připravily se klony cytotoxických T lymfocytů (CTL) specifické pro plicní nádorové buněčné linie LT391-06. Celková mRNA z 2 x 106 buněk z 15 takových klonů se izolovaly za použití Trizol činidla a cDNA se syntetizovala za použití Ready-to-Go kitu (Pharmacia). Pro stanovení Va a Vb sekvencí v těchto klonech se syntetizoval panel primerů specifických pro Va a Vb podtypy a tyto primery se použily v RT-PCR reakcích s cDNA získanou z každého z těchto klonů. RT-PCR reakce prokázaly, že každý z klonů exprimuje společnou Vb sekvenci, která odpovídá Vbl3 podrodině. Za • · · · · · « · · ·

použití cDNA generované z jednoho z těchto klonů (označeného jako 1105) se exprimovaná Va sekvence určila jako Va22. Pro klonování kompletních TCR alfa a beta řetězců z klonu 1105 se navrhly primery, které překlenovaly iniciační a terminační TCR nukleotidy. Standardní 35-cyklová RT-PCR reakce se provedla za použití cDNA syntetizované z CT klonu a primerů, s PWO (BMB) jako termostabilní polymerasou. Získané specifické proužky (přibližně 850 bp pro alfa řetězec a přibližně 950 bp pro beta řetězec) se ligovaly do PCR tupého vektoru (Invitrogen) a transformovaly se do E. coli. Identifikovaly se E. coli transformované plasmidy obsahujícími kompletní alfa a beta řetězce a připravily se velkoobjemové přípravky příslušných plasmidů. Plasmidy obsahující kompletní TCR alfa a beta řetězce se sekvenovaly. Určené cDNA sekvence pro alfa a beta řetězce jsou uvedeny v SEQ ID NO: 583 a 582, v příslušném pořadí, s příslušnými aminokyselinovými sekvencemi uvedenými v SEQ ID NO: 584 a 585, v příslušném pořadí.

Z uvedeného popisu je jasné, že ačkoliv byla popsána specifická provedení vynálezu, existují různé modifikace, které také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Proto je předkládaný vynález omezen pouze připojenými patentovými nároky.

• « ·· ··· · • » • ··

155

Seznam sekvenci <11O> Corixa Corporation Reed, Steven G.

Henderson, Robert A.

Lodes, Michael J.

Fling, Steven P.

Mohamath, Raodoh Algate, Paul A.

Secrist, Heather Indirias, Carol Yoseph Benson, Darin R.

Elliot, Mark Mannion, Jane Kalos, Michael <120> Prostředky a způsoby pro terapii a diagnostiku karcinomu plic <130> 210121.47501PC <140> PCT <141> 28.3.2001 <16O> 587 <17O> FastSEQ pro Windows verze 3.0

<210>	1
<21I>	339
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	1

gtactcagac aggatagtca tcatgtagca caaagcamat cctgtttcta tacttgtagt ttgctctcac tcagtggcat ratcattact atacagtgta gaatgttrtt atgtagcata gatgtggggt ctctagccca cagctctsta cctttgtcta gcactcctgt cctcatacct ragtggcctg tccatcagca tgtttctcat ctactttgct tgtccagtcc actgtggtcc tcccttgccc tctcccttat gtggcagagt ggaaccagct gtcctgagac ttgagttcaa catctggttc gcccatytgc atgtttgtgg tctgagtac <210> 2 <211> 698 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(698) <223> n = a,t,c nebo G <400> 2 gtactcagac cacgactgca ttttctccac tgctgacggg tctaatacca gctgcttccc tttcttggag gcagagctng tgaccttgag aaagtgacct gtgaccatca tgtgggtagt gagctgctgc aaggtgtcat gggagctccc acactccatg cactttwaga tctgggactt

120 , 180 240 300 339

120

180 • ·

156 gcaggcctca ractgccagg tgtagctcgc tccattttgg tagccatagc gsttgttgga 240 ggacaactgc aagttggcgt tcttctgaga agaaaaagaa tctgcaaaag atcctgtggt 300 tgaatcgggg gaacacggcc gattgacatc aaaaacgcgt ttcttagccc gggtgaccat 360 tttcgaggaa atggttgggg actggctcct tcaaaggcac tttttggtta tgttttgttt 420 yaatcatgtk gacgctccaa tcttggragg gaatcgaang rantcnccnc caaaacatrc 480 stttcagraa ccttttgarc atcctctttt ttccgtrtcc cggmaargcc cytttccckg , 540 ggctttgaaa wyagcctsgt tgggttctta aattaccart ccacnwgttg gaattccccg 600 ggccccctgc ccggktccaa ccaattttgg graaaacccc cncansccgt tkggantgcn 660 acaacntggn ntttttcntt tcgtgntccc ctngaacc 698 <210> 3 <211> 697 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(697) <223> n = A,T,C nebo G <400> 3 gtactcagac ccccaacctc gaacagccag aagacaggtt gtctcctggg ccttggacac 60 agccngccag gccattgaag ganaagcaaa gacgaagcga accatctctc tccattgtgg 120 gggccaagta gctgcantan ccttcagtcc cagttgcatt gggttaaaga gctcatacat 180 actatgtgtn aggggtacag aagcttttcc tcatagggca tgagctctcc nagagttgac 240 cttttgcctn aacttggggt ttctgtggtt cataaagttn ggatatgtat tttttttcaa 300 atggaanaaa atccgtattt ggcaaaaaga ctccaggggg atgatactgt ccttgccact 360 tacagtccaa angatnttcc ccaaagaata gacatttttt cctctcatca cttctggatg 420 caaaatcttt tatttttttc ctttctcgca ccnccccaga ccccttnnag gttnaaccgc 480 ttcccatctc ccccattcca cacgatnttg aattngcann ncgttgntgg tcgggtcccn 540 nccgaaaggg tntttttatt cggggtnctg anttnnnaac cnctnagttg aatccgcggg 600 gcggccnngn gggttnnacc atgntgggga naactncccn ccgcgnttgg aatgccanag 660 ccttgaaant tttcttttgg tcgccccccn gagattc 697 <210> 4 <211> 712 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(712) <223> n = a,t,c nebo G <400> 4 gtactcagac aaccaatagg tgtgttyctc anatctgaaa cacaaaaaga ttctagctna 60 taatgttsaa tggttgaggg tttaagtgat cttggtatgt tngatttagc agcgatnggc 120 cgggtgcggt ggctcacgca tgtatcccag cactttggga ggccgaggca ggaggatcac 180 ctgaggtcag gagtttgaga ccagcctggc cgacatggtn aaaccccgtc tctactanga 240 atacanaaat tagcccgggc atagtggcgc gtgcctrtga cctcsgctac tttggggatt 300 ctcctgagga agaattgctt gaactcaggg aagtggargt ttgcagtgag cttaaatcaa 360 gccactggca ctcccagcct gggktaacag agccamgact ctkgccgaaa aaaaaraama 420 cgacggagaa nmagntctgt tattccatgg gaaattkgaa tttccttcyt tkaaatatct 480 taaaatnggt cctcctwaaa aaagttcggc tggggcccgk tggctcacat tttkttaycc 540 cycccccttt tggggarggc caarggccgg kttgawtnnc ccttgagggg ccanaactcc 600 agnaaccrgn cccgggccar smgwkgkstr armccctttc cyyccmaraa aawwcsmaaa 660 wwttycccsc cygsykggct ggkasckgtt myyyyygmtm csyagcttgc tt 712 • · · · * · • 9 ·♦ • · 9 • · · · • · • ·

99·· 99

157 <210> 5 <211> 679 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(679) <223> n = a, T,c nebo G <400> 5 gtactcagac cacctcacat gcagggtnag aaacatggag tgtgcggcag catcctcctc 60 acatcccttt gtgagcacgg ctgctccgga atactgacca tctgggctag cacgacctaa 120 cagagggttc tgcaggatgt gctattttaa agcagctggg tgcaacttgt gaaaacggga 180 atctngaagc agaacatgtn atcagcgatg gctgggattg gtggacagga ttgacaggag 240 tatttgaggc tctaccaggc ctgtctacag gacagcttca tcgaagggac attttttaac 300 ctgttatttt anatnccaca tatntttttt aatgctnaag catacaggtt gaatttctgg 360 atcgtaacta ctagtgactt ctgaggttta cagttngaat atgttctcnn aggtttatca 420 agttntgtta ttgatgatng gtaatctaca cctctggaag ctgtngaatg tgaaaaagat 480 ncntncanct gaccagtttg nagggcactc tcttctggna agnaatccgn ccaaaaaaat 540 tgtttcnagg gggcntgggg ggtttaaaaa aatgtttctn ttnccntaaa aatgtttacc 600 cnnctattga aaaaatgggg gtcgnggggg gcttnaaatc cccnanttnt gaatnttnta 660 tccggaanct tggtttccc 679 <210> 6 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(369) <223> n = a,t,c nebo G <400> 6 tcagtccagt catgggtcct ataagagaag tcactctgtg agtttccatg gaggaagaaa 60 aagcttcatt tctttaccct gcagcaacag cggagggagg gagagcctat cttctttgca 120 aattcattaa ctttgtggtt gaagggagca gcgtcngaaa ctgctttagc acagtgggag 180 gaaaacaaac agattcatct ccggaaacca aaggaaaggg tragtgggtt tttattagcc 240 agctgtatcc tagatggtca atttccagtg gatgaataca ccttacgtac gtttctcttg 300 cttcctacct nggcctgatc agctnggcac ttraatcatt ccgtnggggt wgctgtnaca 360 ctggactga 369 <210> 7 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(264) <223> n = a,t,c nebo G <400> 7 tgctggatra gggatggggc acgggagcac agatmgactt taactgcccc cacgttntcm 60 aggaaaggat tacaggcgtg agccactgcg cccggcctct tctccacttt cataggttcc 120 agtctctggt tcttctttct cagtttgttg tttttgcttc ttaaatmatg gagatnagaa 180 tgaacactac actcggaatc aggaagccct gcctggcgcc tctgtcacct gtctaggggc 240 «· ···« • » · « · · • · • ♦ ·· • toto* Sto to· ···«

158 ttcttctcac tgagtcatcc agca

264 <210> 8 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(280) <223> n = a,t,c nebo G <400> 8 acctcaactg cccanaacan aactgttgta caagatttga ggatttaaca atatttcaca 60 tgaaatattt cagacctacg ngagggctta aagacnaatt aaatgagcac cngtgtgccc 120 accgccccna ttaagaatta gagcaagcag tgaggtgaag ccttgtcctt gcttttaaca 180 tagaaagtga tccaaattca ccaaacttga cttnnggttt tgcagtgtgg cctcctgatt 240 ctagacnctg gcgaaacatt tgatgggcaa aaaaaaaaaa 280 <210> 9 <211> 449 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(449) <223> n = A,T,C nebo G <400> 9 tcgtcaactc caggatggct ttgaaaatna atggacacag atctctcctg ttttgatrat 60 ntgcagtgct natgactggc tttgcagttn attttgattc aggcaacaga tgttcctttt 120 ggttccctgt ctcccatggg cgtcatttca tgttgtcctc tgccttcccc cagatattct 180 aagttcagga cacaagcttc tggcccatgc agagcagagg ccatgagggg tcacagcatg 240 ggtacgggag gaaacactgg gctnacccag atnctggact tgagtcttgc ctctgctgct 300 tgctgcacag cttctgtcat ggtgctáaac ctgtgacctg cctcacaggc ttagagcatg 360 cccgtagaag tactctnaac taaratgctt tccacaaatg agatggtttc atgaaaactt 420 caaatagagg gcctgggcaa aaaaaaaaa 449 <210> 10 <211> 538 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

< 2 21 > různé vlastnosti <222> (1)...(538) <223> n = a,t,c nebo G <400> 10 tttttttttt ttcccaaagg cctcaraaca ctagtcttct aattccaagc agaaagttac 60 atccgccggg atacatgcca cttggtttga taaatcaaaa tacagcatcc ttcagatccc 120 tttgctgagc aatacaatta tttgtatatg ttactttttt ttctgtttgg ctnaaagatt 180 tgatatgagc tgaggaaaat gaagccntta ctgctatnag atctnatccc tttccaccac 240 ctttcaggga tnttggcact gcayatattc agaattcccc nnagtcgctn gtgataaaaa 300 tgtcttcaga gatggcagaa tatgtttcct ttggtacatg ttcattaaaa atatacacgt 360 gctcactact gtggatatgt atgtnttgac cgatnacaca ggctgattta gggaagagat 420 aaaagcacac ttngaattta ttagcctttc accnagacta anattctgaa attaagaatg 480 • ···«

159 tattccttgg tcaacaattt tcctcttctc ttagccctct tacattgtan tggactga

538 <210> 11 <211> 543 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> : různé vlastnosti <222> (1)...(543) <223> n = A,t,c nebo G <400> 11 tttttttttt ttgcccacag ctgccatctt tgtgtgataa ggccaacctt ctatgggaat 60 caaccctcgc catcccagca aatcccctct ctcccttctc atgggagtgc cttgtattca 120 tcaggcatct gggacttgat gtgggtntgg gatttgaaat cagagcacct nggtctctst 180 caccattctn tcacttatta gctctnacct tgggtnaata cctgccttag tgtcntaggt 240 acaatatgaa tattgtctat ttctcaggga ttgcaatgac nagtnnatna gtgcatgaga 300 gggtaaaacc acagggtact ccgctcctcc naagaatgga gaattttttc tagaagccca 360 natntgcttg gaaggttggc caccnagagc cnnaatcttc ttttatttnc cactgaangc 420 ctaagaggna attctgaact catccccnna tgacctctcc cgaatmagaa tatctctggc 480 acttaccata ttttcttgcc ctcttccact tacnaaactc ctttattcct taacnggacg 540 aaa 543 <210> 12 <211> 329 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 12 cgatgacttg ggcagtgagt gggcctcctg ccaggtggca gggcacagct tagaccaaac ccttggcctc ccccctctgc agstacctct gaccaagaag gaaactagca agcctatgct ggcaagacca taggtggggt gctgggaatc ctcggggccg gctggcaccc actcctggtg ctcaagggag agacccactt gttcagatgc atrggcctca ggcggttcaa ggcrgtctta gagccacaga gtcaaataaa aatcaatttt gágagaccac agcacctgct gctttgatcg tgatgttcaa ggcaagttgc aagtcatcg

120

180

240

300

329 <210> 13 <211> 314 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(314) <223> n = a, t,c nebo G <400> 13 cgatgacttg cacccgggag ctgtgacagt ggcctggaag cagatggcag ccccgtcaag 60 gcgggagtgg agaccaccaa accctccaaa cagagcaaca actagtacgc ggccagcagc 120 tacctgagcc tgacgcccga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 180 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttcata ggttcccnac 240 tctnacccca cccacgggag cctgganctg cangatcccg ggggaagggt ctctctcccc 300 atcccaagtc atcg 314 <210> 14 <211> 691 <212> DNA

160 <213> Homo sapien <220>

<2 21> i různé vlastnosti <222> (1) . . . (691) <223> n = A,t,c nebo G <400> 14 cgattacttg cacaatgcan attagaaccc aaatgaaggg tacaacccag atcttctggc 60 ttccagttca gtgctgctgg gtttttctta ctaaaccaaa acaatkaaga gcatagaagg 120 gaagagaaga ataaagtcta ttttggtctt tggtagcchg ggtaangaga atgctstcac 180 tctacnagaa aacccnaagt gaacccggct aatcaggacc gtgcttggga agggagcagg 240 ggcattacct ttcaacacca gaggttcttt gccttctctc tgcagggact cgargactat 300 gtgaagtggc tgggarggca tcactcggct tggttcattg gtrttctcat cataaactat 360 natttctttg gaaaaagatc ctcttgaaag artccttgcc ttccctacag gaaatcaagt 420 ctaggacagt gatcttgccc ctgcttgcas tctccgccgg ctgatcttat csgscccagt 480 tkatgtgsam cgctccttgg atrtkactct tgttttwctc cvaggaaggg gcytgcmagt 540 ccnwtnaatg amssgggccc ttaactccgg scrggtnamy ncttgsctsc rattttgggt 600 ycytcttcyt ttgsccmggt tcktcnaaac cacttngttr aattccccgg sccgcctkgc 660 nggtycaacc wttttgggaa mamcyccccc c 691 <210> 15 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(355) <223> n = A,T,c nebo G <400> 15 acctgaactg tgtgttgaag agtgatgtcc tgctgcctgg agctcaagtc actactgatg 60 accgtgccta tgtccgacag ctagttncct ccatggatgt gactgagacc aatgtcttct 120 tcyaccctcg gctcttacct ttgacnaagt ctcccgttga gagtactacc gaaccaccag 180 cagttcgagc ctctnaagag cgtctaagcg atggggatat atatttactg gagaatgggc 240 tcaacctctt cctctgggtg ggagcaagcg tccagcaggg tgttgtccag agccttttca 300 gcgtctcctc cttcagtcag atcaccagtg gtntgagtgt tctgccagtt caggt 355 <210> 16 <211> 522 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1)...(522) <223> n = a,t,c nebo G <400> 16 tcagtccagt gaggtggaag acttcgaggc tcgtgggagc cgcttctcca agtctgctga 60 tgagagacag cgcatgctgg tgcagcgtan ggacgaactc ctccagcaag ctcgcagacg 120 tttcttgaac aaaagttctg aagatgatgc ggcctcagag agcttcctcc cctcggaagg 180 tgcgtcctct gaccccgtga ccctncgtcg aangatgctg gctgccgccg cggaacggan 240 gcttcagaag cagcagacct cctngcgctc ccttgccttc ctcagctgcc tcctgcgccc 300 tgtgcccggc tgactggagg aggcctgtcc aattctgccc gccccatgga aaagcgggct 360 tgactgcatt gccgctgtat naaagcatgt ggtcttacag tgttnggacn gctnatnaat 420 ttnatcctnc tntgtaatac ttcctatgtg acatttctct tccccttgga aacactgcan 480

161 attttaactg tgagtttgat ctcttctngt gttactggac tg 522 <210> 17 <211> 317 <212> DNA <213> Homo sapien » <400> 17 gtgtcgcgaa ttcgcggtgg tgctaagaaa aggaagaaga agtcttacac cactcccaag 60 aaggataagc accagagaaa gaaggttcag ccggccgtcc tgaaatatta taaggtggat 120 gagaatggca aaattagttg ccttcgtcga gagtgcccct ctgatgaatg tggtgctggg 180 gtgtttatgg caagtcactt tgacagacat tattgtggca aatgttgtct gacccactgt 240 ttcaactaac cagaagacaa gtaactgtat gagttaatta aagacatgaa ctaaaaaaaa 300 aaaaaaaaaa actcgag 317 <210> 18 <211> 392 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 18 tggagatttc taatgaggtg aggaagttcc gtacattgac agaattgatc ctcgatgctc 60 aggaacatgt taaaaatcct tacaaaggca aaaaactcaa gaaacaccca gacttcccca 120 agaagcccct gaccccttat ttccgcttct tcatggagaa gcgggccaag tatgcgaaac 180 tccaccctca gatgagcaac ctggacctga ccaagattct gtccaagaaa tacaaggagc 240 ttccggagaa gaagaagatg aaatatgttc cggacttcca gagaagagaa acaggagttc 300 gagcgaaacc tggcccgatt cagggaggat cacccccacc ttatccagaa tgccaagaat 360 cggacatccc agagaagccc caagaccccc cg 392 <210> 19 <211> 2624 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 19 gaaacagtga gaaggagatt cctgtgctca atgagctgcc agtccccatg gtggcccgct 60 acattcgcat aaaccctcag tcctggtttg ataacgggag catctgcatg aggatggaga 120 tcttgggctg cccactgccg gatcctaata actattatca ccgacgtaat gagatgacca 180 ccacggatga cctggatttt aagcaccaca actattagga aatgcgccag ttgatgaagg 240 ttgtcaatga aatgtgcccc aatattacca ggatttacaa cattggcaaa agccaccagg 300 gcctgaaatt gtatgcggta gagatctctg accatcctgg ggaacatgaa gttggtgagc 360 ccgagttcca ctacatcgca ggggcccacg gcaatgaggt tctgggacga gaactgctgc 420 tgctgctgct gcacttcctc tgccaggaat actcggcgca gaacgcacgc atcgtccgct 480 tggtggagga gactcgaatc cacattctac cctccctcaa tcctgatggc tatgagaagg 540 cctatgaagg aggttccgag ttgggaggct ggtccctggg acgttggacc catgatggca 600 tcgatatcaa caacaacttt ccggatttaa actcgctgct ctgggaggca gaggaccagc 660 agaatgcccc aaggaaggtc cccaaccact acattgccat ccctgagtgg tttctgtctg 720 agaatgccac agtggccaca gagaccagag ccgtcatcgc ctggatggag aagatcccgt 780 ttgtgctggg aggcaaccta caggggggtg agctggtcgt ggcatacccc tatgacatgg 840 tgcggtccct gtggaagacc caggagcaca ccccaacacc tgatgatcat gtgttccgct 900 ggctggcgta ttcctacgcc tccactcacc gcctcatgac agatgccagg aggcgagtgt 960 gccacacgga agattttcag aaggaggagg gcaccgtcaa tggggcttcc tggcacacag 1020 tggctggaag tctaaacgat ttcagctacc tccatacaaa ctgctttgag ctgtccatct 1080 acgtgggctg tgataaatac ccacacgaga gcgagctgcc ggaggaatgg gagaataacc 1140 gggagtctct gattgtgttc atggagcagg ttcatcgagg catcaaaggc atagtgagag 1200 atttacaagg gaaagggatt tcaaatgctg tcatctctgt ggaaggtgtt aaccatgaca 1260 tccggacagc cagcgatggg gattactggc gtctactgaa ccctggcgaa tatgtggtca 1320 cagccaaggc ggaaggcttt atcacttcca ccaagaactg catggttggc tatgatatgg. 1380 • · · · • ·

1440

1500

1560

1620

1680 agaccaacct taccctccag ggacacttga agcaggcttt ggcttggctg • · · · · · · · !

• * * · · • · · · _Λ ‘ ·· ···· ··

162 ggctaggata gcgcctgaag gacatacccc ccctgttgtt accccaaagg agagaaatta ctgcggggac agaccgtgca ttgactgtaa ggagggctgg gagctactcg gtgtgacttc accctcacaa tggagacatt tgggaagcag cctgtcagcc ggaaaaggcg gcagcgtggg tgaccctgtc aataaaaatc cactccagta gtaactctgt ttcaagagac actcaggagc atacctgcat tggctcaggg tgttttgttt tttgtttttt gttttttcct ttgttctcat ttatccaaat 1740 accttgaaca gagcagcaga gaaaggccgg tggcagtgag ggaattaatt cagtgagtca 1800 gtctgagatt ctaaaaaggg tgcttgacca ctggccagga agggaaatca ggccttcccc 1860 catttgcgtg acattcaagc ttcccagtgc atttgcaagt ggcacagttg acattgcagc 1920 acccagggaa tcctttgccc cagatgttat catttgagat gctcttatgc agcctaagaa 1980 aatccatcct ctctggcccc aggggacaag ccaagctgct atgtacacac tcggtgttct 2040 attgacaata gaggcattta ttaccaagtg tgcatcgctg agtcctaaať cagctctgtt 2100 cctttttcca acaaagcttg tcttcctaag agcagacaga agtggagagc acccaagaat 2160 gagtgctggg cagcagaccc tgggggaggg ggcttgctat cccagaaagc ccctaaaccc 2220 tttgctgctc cattagccct ggggtgagga gagccagaca tgttaggagg ccagagcagt 2280 cagtcagggc atcttggaaa agaccttgaa ggaagcaaac cctgggttcc ttttgctcca 2340 gaatgtgaga gctccaagtt ggccccaatc aggaggggag taatgatgaa catacagacg 2400 gccacatctt gccaatcaag catcatctga tgaaaaagaa agcaatctta ggattacctg 2460 ggacacgtca. gtctgggaga ggťggttgaa tcattgtgta agggaatagt gtatctaatc 2520 tgtgttgatc ctgctgcctt gttgacctgg agagaatgaa acaaacaaac acataaacaa 2580 ataaagcaaa tggtaagatt aaaaaaaaaa aaaaaaaact cgag 2624 <210> 20 <211> 488 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 20 ctttcaaccc gcgctcgccg gctccagccc cgcgcgcccc caccccttgc cctcccggcg 60 gctccgcagg gtgaggtggc tttgaccccg ggttgcccgg ccagcacgac cgaggaggtg 120 gctggacagc tggaggatga acggagaagc cgactgcccc acagacctgg aaatggccgc 180 ccccagaggc caagaccgtt ggtcccagga agacatgctg actttgctgg aatgcatgaa 240 gaacaacctt ccatccaatg acagctccca gttcaaaacc acccaaacac acatggaccg 300 ggaaaaagtt gcattgaaag acttttctgg agacatgtgc aagctcaaat gggtcgagat 360 ctctaatgag gtgaggaagt tccgtacatt gacagaattg atcctcgata ctcaggaaca 420 tgtttaaaat ccttacaaag gcaaaaaatc aagaaacacc ccgacttccc cgagaaagcc 480 cctaaccc 488 <210> 21 <211> 391 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 21 atggaattgt ggttttctct ttgggatcaa tggtctcaga aattccagag aagaaagctg 60 tggcgattgc tgatgctttg ggcaaaatcc ctcagacagt cctgtggcgg tacactggaa 120 cccgaccatc gaatcttgcg aacaacacga tacttgttca gtggctaccc caaaacgatc 180 tgcttggtca cccaatgacc cgtgccttta tcacccatgc tagttcccat ggtgttaatg 240 aaagcatatg caatggcgtt cccatggtga tgataccctt atttggtgat cagatggaca 300 atgcaaagcg cagggagact aagggagctg gagtgaccct gaatgttctg gagatgactt 360 ctgaagatct agaagatgct ctgaagagca g 391 <210> 22 <211> 1320 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 22

163 aatctgctgg gaatttcttg ggttgacagc tcttggatcc ctattttgaa cagtggtagt gtcctggatt acttttcaga aagaagtaat cctttttatg acagaacatg taataatgaa gtggtcaaaa tgcagaggct aacattagaa cacttgaatc agatggttgg aatcgagtac atccttttgc atgctcaaga gcccattctt ttcatcattc ggaagcaaca gcggcagtcc cctgcccaag ttatcccact agctgattac tatatcattg ctggagtgat ctatcaggca ccagacttgg gatcagttat aaactctaga gtgcttactg cagtgcatgg tattcagtca gcttttgatg aagctatgtc atactgtcga tatcatcctt ccaaagggta ttggtggcac ttcaaagatc atgaagagca agataaagtc agacctaaag ccaaaaggaa agaagaacca agctctattt ttcagagaca acgtgtggat gctttacttt tagacctcag acaaaaattt ccacccaaat ttgtgcagct aaagcctgga gaaaagcctg ttccagtgga tcaaacaaag aaagaggcag aacctatacc agaaactgta aaacctgagg agaaggagac cacaaagaat gtacaacaga cagtgagtgc taaaggcccc cctgaaaaac ggatgagact tcagtgagta ctggacaaaa gagaagcctg gaagactcct catgctagtt atcatacctc agtactgtgg ctcttgagct ttgaagtact ttattgtaac cttcttattt gtatggaatg cgcttatttt ttgaaaggat attaggccgg atgtggtggc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg ccatggcggg tggatcactt gaggtcagaa gttcaagacc agcctgacca atatggtgaa accccgtctc tactaaaaat acaaaaatta gccgggcgtg gtggcgggcg cccatagtcc cagctactcg ggaggctgag acaggagact tgcttgaacc cgggaggtgg aggttgccct gagctgatca tcctgctgtt gcactccagc ttgggcgaaa gagcgagact ttgtctctat aaagaaggaa agatattatt cccatcatga tttcttgtga atatttgtaa tatgtttttt gtaacctttc ctttcccgga cttgagcaac ctacacactc acatgtttaa tggtagatat gttttaaagc aagataaagg tattggtttt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaactcgag

<210> 23 <211> 633 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	23

ctaagggcag tgaaggtgaa aaccctctca cggtcccagg gagggagaag gaaggcatgc tgatgggggt taagccgggg gaggacgcat cggggcctgc tgaagacctt gtgagaagat ctgagaaaga tactgcagct gttgtctcca gacagggcag ctccctgaac ctctttgaag atgtgcagat cacagaacca gaagctgagc cagagtccaa gtctgaaccg agacctccaa tttcctctcc gagggctccc cagaccagag ctgtcaagcc ccgacttcat cctgtgaagc caatgaatgc cacggccacc aaggttgcta actgcagctt gggaactgcc accatcatcg gtgagaactt gaacaatgag gtcatgatga agaaatacag cccctcggac cctgcatttg catatgcgca gctgacccac gatgagctga ttcagctggt cctcaaacag aaggaaacga taagcaagaa ggagttccag gtccgcgagc tggaagacta cattgacaac ctgctcgtca gggtcatgga agaaaccccc aatatcctcc gcatcccgac tcaggttggc aaaaaagcag gaaagatgta aattagcaga aaaaaaactc gag <210> 24 <211> 1328 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 24 gtaaacgctc tcggaattat ggcggcggtg gatatccgag acaatctgct gggaatttct tgggttgaca gctcttggat ccctattttg aacagtggta gtgtcctgga ttacttttca gaaagaagta atccttttta tgacagaaca tgtaataatg aagtggtcaa aatgcagagg ctaacattag aacacttgaa tcagatggtt ggaatcgagt acatcctttt gcatgctcaa gagcccattc ttttcatcat tcggaagcaa cagcggcagt cccctgccca agttatccca ctagctgatt actatatcat tgctggagtg atctatcagg caccagactt gggatcagtt ataaactcta gagtgcttac tgcagtgcat ggtattcagt cagcttttga tgaagctatg tcatactgtc gatatcatcc ttccaaaggg tattggtggc acttcaaaga tcatgaagag caagataaag tcagacctaa agccaaaagg aaagaagaac caagctctat ttttcagaga caacgtgtgg atgctttact tttagacctc agacaaaaaa tttccaccca aatttgtgca gtggatcaaa caaagaaaga ggcagaacct ataccagaaa ctgtaaaacc tgaggagaag

120

180

240

300 ,360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

120

180

240

300

360

420

480

540

600

633

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

164 gagaccacaa agacttcagt acctcagtac gaatgcgctt ccagcacttt tgaccaatat cgggcgccca aggtggaggt gagactttgt ttgtgatatg gtttactggt aaactcga agaatgtaca gagtactgga tgtggctctt atttttttga gggaggccat ggtgaaaccc tagtcccagc tgccctgagc ctcaaaaaag tcttctgtaa agatatgttt acagacagtg caaaagagaa gagctttgaa aaggatatta ggcgggtgga cgtctctact tactcgggag tgattatcat aagaaaagat cctttcctct aaaagcaaaa agtgctaaag gcctggaaga gtactttatt ggccggatgt tcacttgagg aaaaatacaa gctgagacag gctgttgcac attattccca cccggacttg taaaggtatt gcccccctga ctcctcatgc gtaaccttct ggtggctcac tcagaagttc aaattagccg gagacttgct tccagcttgg tcatgatttc agcaacctac tgtataaaaa aaaacggatg tagttatcat tatttgtatg gcctgtaatc aagaccagcc ggcgtggtgg tgaacccggg gcgacagagc ttgtgaatat acactcacat

3333333333

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1328

<210>	25
<211>	1758
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	25

gttttttttt tggagatgca tgggtcagga ggcagggagc gatgaacttg gctgcccgag tatggaggac atatccgaga acagtggtag gtaataatga gaatcgagta agcggcagtc tctatcaggc gtattcagtc attggtggca aagaagaacc gacaaaaatt atcaaacaaa ccacaaagaa ttcagtgagt cagtactgtg gcgcttattt actttgggag aatatggtga gcccatagtc gaggttgccc tttgtctcaa atatgtcttc ctggtagata aaaaaaaaaa tttttttttt gaatttggta tggctgggtg tagtaaaacc gtcaatccgg gcaactccac gaggcgattc caatctgctg tgtcctggat agtggtcaaa catccttttg ccctgcccaa accagacttg agcttttgat cttcaaagat aagctctatt tccacccaaa gaaagaggca tgtacaacag actggacaaa gctcttgagc tttgaaagga gccatggcgg aaccccgtct ccagctactc tgagctgatt aaaagaagaa tgttaccttt tgtttaaaag aactcgag aaagagttgc tatttcaccc ccttctcccc tcgcaatgac agagtccagt ccccattggc ccgccgcagt ggaatttctt tacttttcag atgcagaggc catgctcaag gttatcccac ggatcagtta gaagctatgt catgaagagc tttcagagac tttgtgcagc gaacctatac acagtgagtg agagaagcct tttgaagtac tattaggccg gtggatcact ctactaaaaa gggaggctga atcatgctgt aagatattat cctctcccgg caaataaagg aacaattcat caagtatatt tggcatggtt agccgcaatg tgctcccagt aatggccgcc gaagcccatg gggttgacag aaagaagtaa taacattaga agcccattct tagctgatta taaactctag catactgtcg aagataaagt aacgtgtgga taaagcctgg cagaaactgt ctaaaggccc ggaagactcc tttattgtaa gatgtggtgg tgaggtcaga tacaaaaatt gacaggagac tgcactccag tcccatcatg aattgagcaa tattggtata ctttatttct tgggatagtt ctcttctctg gcagacccaa gactgcagag gcggacatca gcactgagtg ctcttggatc tcctttttat acacttgaat tttcatcatt ctatatcatt agtgcttact atatcatcct cagacctaaa tgctttactt agaaaagcct aaaacctgag ccctgaaaaa tcatgctagt ccttcttatt ctcacgcctg agttcaagac agccgggcgt ttgcttgaac cttgggcgac atttcttgtg cctacacact tattgcttca tattttcctc ggctcctcgc cagggcgagg tggagcccag tagccacaag tcttggctgc gcggcggtgg cctattttga gacagaacat cagatggttg cggaagcaac gctggagtga gcagtgcatg tccaaagggt gccaaaagga ttagacctca gttccagtgg gagaaggaga cggatgagac tatcatacct tgtatggaat taatcccagc cagcctgacc ggtggcgggc ccgggaggtg agagcgagac aatatttgtt cacatgttta

3333333333

120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 . 840 900 960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1758

<210>	26
<211>	4 93
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	26

gaggcgagcg gcagggcctg gtggcgagag cgcggctgtc actgcgcccg agcatcccag 60 agctttccga gcggacgagc cggccgtgcc gggcatcccc agcctcgcta ccctcgcagc 120 • ·

165 acacgtcgag ccccgcacag gcaagggtcc ggaacttagc ccaaagcacg tttcccctgg cagcgcagga gacgcccggc cgcgcgccgg cgcacgcccc cctctcctcc tttgttccgg gggtcggcgg ccgctctcct gccagcgtcg ggatctcggc cccgggaggc gggccgtcgg gcgcagccgc gaagattccg ttggaactga cgcagagccg agtgcagaag atctgggtgc ccgtggacca caggccctcg ttgcccagat cctgtgggcc aaagctgacc.aactcccccg ccgtcttcgt catggtgggc ctcccccgcc cggggcaaga cctacttctc cacgaaagct tactcgctgc ctc <210> 27 <211> 1331 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 27 ggtggatatc cgagacaatc tgctgggaat ttcttgggtt gacagctctt ggatccctat tttgaacagt ggtagtgtcc tggattactt ttcagaaaga agtaatcctt tttatgacag aacatgtaat aatgaagtgg tcaaaatgca gaggctaaca ttagaacact tgaatcagat ggttggaatc gagtacatcc ttttgcatgc tcaagagccc attcttttca tcattcggaa gcaacagcgg cagtcccctg cccaagttat cccactagct gattactata tcattgctgg agtgatctat caggcaccag acttgggatc agttataaac tctagagtgc ttactgcagt gcatggtatt cagtcagctt ttgatgaagc tatgtcatac tgtcgatatc atccttccaa agggtattgg tggcacttca aagatcatga agagcaagat aaagtcagac ctaaagccaa aaggaaagaa gaaccaagct ctatttttca gagacaacgt gtggatgctt tacttttaga cctcagacaa aaatttccac ccaaatttgt gcagctaaag cctggagaaa agcctgttcc agtggatcaa acaaagaaag aggcagaacc tataccagaa actgtaaaac ctgaggagaa ggagaccaca aagaatgtac aacagacagt gagtgctaaa ggcccccctg aaaaacggat gagacttcag tgagtactgg acaaaagaga agcctggaag actcctcatg ctagttatca tacctcaqta ctgtqgctct tgagctttga agtactttat tgtaaccttc ttatttgtat ggaatgcgct tattttttga aaggatatta ggccggatgt ggtggcťča'c gccťgtaatc ccagcacttt gggaggccat ggcgggtgga tcacttgagg tcagaagttc aagaccagcc tgaccaatat ggtgaaaccc cgtctctact aaaaatacaa aaattagccg ggcgtggtgg cgggcgccca tagtcccagc tactcgggag gctgagacag gagacttgct tgaacccggg aggtggaggt tgccctgagc tgattatcat gctgttgcac tccagcttgg gcgacagagc gagactttgt ctcaaaaaaa gaagaaaaga tattattccc atcatgattt cttgtgaata tttgttatat gtcttctgta acctttcctc tcccggactt gagcaaccta cacactcaca tgtttactgg tagatatgtt taaaagcaaa ataaaggtat tggtataaaa aaaaaaaaaa aaaaactcga g

<210>	28
<211>	1333
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	28

cggcggtgga tatccgagac aatctgctgg gaatttcttg ggttgacagc tcttggatcc ctattttgaa cagtggtagt gtcctggatt acttttcaga aagaagtaat cctttttatg acagaacatg taataatgaa gtggtcaaaa tgcagaggct aacattagaa cacttgaatc agatggttgg aatcgagtac atccttttgc atgctcaaga gcccattctt ttcatcattc ggaagcaaca gcggcagtcc cctgcccaag ttatcccact agctgattac tatatcattg ctggagtgat ctatcaggca ccagacttgg gatcagttat aaactctaga gtgcttactg cagtgcatgg tattcagtca gcttttgatg aagctatgtc atactgtcga tatcatcctt ccaaagggta ttggtggcac ttcaaagatc atgaagagca agataaagtc agacctaaag ccaaaaggaa agaagaacca agctctattt ttcagagaca acgtgtggat gctttacttt tagacctcag acaaaaattt ccacccaaat ttgtgcagct aaagcctgga gaaaagcctg ttccagtgga tcaaacaaag aaagaggcag aacctatacc agaaactgta aaacctgagg agaaggagac cacaaagaat gtacaacaga cagtgagtgc taaaggcccc cctgaaaaac ggatgagact tcagtgagta ctggacaaaa gagaagcctg gaagactcct catgctagtt atcatacctc agtactgtgg ctcttgagct ttgaagtact ttattgtaac cttcttattt

180 240 300 360 420 ,480 4 93

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1331

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840 ·· ·· • · • ♦ · · « · · · • * ·

I · · · · ·

166 gtatggaatg cgcttatttt ttgaaaggat attaggccgg atgtggtggc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg ccatggcggg tggatcactt gaggtcagaa gttcaagacc agcctgacca atatggtgaa accccgtctc tactaaaaat acaaaaatta gccgggcgtg gtggcgggcg cccatagtcc cagctactcg ggaggctgag acaggagact tgcttgaacc cgggaggtgg aggttgccct gagctgatta tcatgctgtt gcactccagc ttgggcgaca gagcgagact ttgtctcaaa aaagaagaaa agatattatt cccatcatga tttcttgtga atatttgtga tatgtcttct gtaacctttc ctctcccgga cttgagcaac ctacacactc acatgtttac tggtagatat gtttaaaagc aaaataaagg tatt-tgtata aaaaaaaaaa aaaaaaactc gag

<210>	29
<211>	813
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	29

ctgagctgca cttcagcgaa ttcacctcgg ctgtggctga catgaagaac tccgtggcgg accgagacaa cagccccagc tcctgtgctg gcctcttcat tgcttcacac atcgggtttg actggcccgg ggtctgggtc cacctggaca tcgctgctcc agtgcatgct ggcgagcgag ccacaggctt tggggtggct ctcctactgg ctctttttgg ccgtgcctcc gaggacccgc tgctgaacct ggtatccccg ctggactgtg aggtggatgc ccaggaaggc gacaacatgg ggcgtgactc caagagacgg aggctcgtgt gagggctact tcčcagctgg tgacacaggg ttccttacct cattttgcac tgactgattt taagcaattg aaagattaac taactcttaa gatgagtttg gcttctcctt ctgtgcccag .tggtgacagg agtgagccat tcttctctta gaagcagctt aggggcttgg tggggtctgg agaaaattgt cacagacccc ataggtctcc atctgtaagc tctgtccctt gtcctccacc ctggtcttta gagccacctc aggtcaccct ctgtagtgag tgtacttcct gacccaggcc cttgctcaag ctggggctcc ctggggtgtc taaccagccc tqqqtaqatq tgacťggctg ttagggaccc cattctgtga agcaggagac cctcacagct cccaccaacc cccagttcac ttgaagttga attaaatatg gccačaacat~ aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaactc gag <210> 30 <211> 1316 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 30 caggcgccca gtcatggccc aagagacagc accaccgtgt ggcccagtct caaggggtga cagtccaatc atagaaaaga tggaaaaaag gacatgtgcc ctgtgccctg aaggccacga gtggagtcaa atatactttt caccatcagg aaatatagtt gctcatgaaa actgtttgct gtattcatca ggactggtgg agtgtgagac tcttgatcta cgtaatacaa ttagaaactt tgatgtcaaa tctgtaaaga aagagatctg gagaggaaga agattgaaat gctcattctg taacaaagga ggcgccaccg tggggtgtga tttatggttc tgtaagaaga gttaccacta tgtctgtgcc aaaaaggacc aagcaattct tcaagttgat ggaaaccatg gaacttacaa attattttgc ccagaacatt ctccagaaca agaagaggcc actgaaagtg ctgatgaccc aagcatgaag. aagaagagag gaaaaaacaa acgcctctca tcaggccctc ctgcacagcc aaaaacgatg aaatgtagta acgccaaaag acatatgaca gaagagcctc atggtcacac agatgcagct gtcaaatctc cttttcttaa gaaatgccag gaagcaggac ttcttactga actatttgaa cacatactag aaaatatgga ttcagttcat ggaagacttg tggatgagac tgcctcagag tcggactatg aagggatcga gaccttactg tttgactgtg gattatttaa agacacacta agaaaattcc aagaagtaat caagagtaaa gcttgtgaat gggaagaaag gcaaaggcag atgaagcagc agcttgaggc acttgcagac ttacaacaaa gcttgtgctc atttcaagaa aatggggacc tggactgctc aagttctaca tcaggatcct tgctacctcc tgaggaccac cagtaaaagc tgttcctcag gaaaactgga tggggcctcc atgttctcca aggatcgagg aagtcttcct gcctaccctg cccaccccag tcaagggcag caacaccaga gctttgctca gccttaaatg gaatcttaga gctttctctt gcttctgcta ctcctacaga tggcctcatc atggtctcca ctcagtatta ataactccat cagcatagag caaactcaac actgtgcatt gcacactgtt accatgggtt tatgctcact atcatatcac attgccaata

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1333

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

-7-8Ό813

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260 • · · * • · «» • « ·

4 4 4

4 4 4 » ·

4 4 4 4

167 tttagcacac ttaataaatg cttgtcaaaa cccaaaaaaa aaaaaaaaaa ctcgag 1316 <210> 31 <211> 1355 <212> DNA <213> Homo sapien , <400> 31 cggcggtgga tatccgagac aatctgctgg gaatttcttg ggttgacagc tcttggatcc 60 ctattttgaa cagtggtagt gtcctggatt acttttcaga aagaagtaat cctttttatg 120 acagaacatg taataatgaa gtggtcaaaa tgcagaggct aacattagaa cacttgaatc 180 agatggttgg aatcgagtac atccttttgc atgctcaaga gcccattctt ttcatcattc 240 ggaagcaaca gcggcagtcc cctgcccaag ttatcccact agctgattac tatatcattg 300 ctggagtgat ctatcaggca ccagacttgg gatcagttat aaactctaga gtgcttactg 360 cagtgcatgg tattcagtca gcttttgatg aagctatgtc atactgtcga tatcatcctt 420 ccaaagggta ttggtggcac ttcaaagatc atgaagagca agataaagtc agacctaaag 480 ccaaaaggaa agaagaacca agctctattt ttcagagaca acgtgtggat gctttacttt 540 tagacctcag acaaaaattt ccacccaaat ttgtgcagct aaagcctgga gaaaagcctg 600 ttccagtgga tcaaacaaag aaagaggcag aacctatacc agaaactgta aaacctgagg 660 agaaggagac cacaaagaat gtacaacaga cagtgagtgc taaaggcccc cctgaaaaac 720 ggatgagact tcagtgagta ctggacaaaa gagaagcctg gaagactcct catgctagtt 780 atcatacctc agtactgtgg ctcttgagct ttgaagtact ttáttgtaac cttcttattt 840 gtatggaatg cgcttatttt ttgaaaggat attaggccgg atgtggtggc tcacgcctgt 900 aatcccagca ctttgggagg ccatggcggg tggatcactt gaggtcagaa gttcaagacc 960 agcctgacca atatggtgaa accccgtctc tactaaaaat acaaaaatta gccgggcgtg 1020 gtggcgggcg cccatagtcc cagctactcg ggaggctgag acaggagact tgcttgaacc 1080 cgggaggtgg aggttgccct gagctgatta tcatgctgtt gcactccagc ttgggcgaca 1140 gaacgagact ttgtctcaaa aaaagáagaa aagatattat tcccatcatg atttcttgtg 1200 aatatttgtt atatgtcttc tggtaacctt tcctctcccg gácttgáágč áaččtčácač“' 1260 actcacatgt ttactggtag atatgtttta aaagcaaaat aaaggtattt gtttttccaa 1320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaac tcgag 1355 <210> 32 <211> 80 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 32

Val

Ser

Arg

Ile

Arg

Gly

Gly

Ala

Lys

Lys

Arg

Lys

Lys

Lys

Ser

Tyr

1

5

10

15

Thr

Thr

Pro

Lys

Lys

Asp

Lys

His

Gin

Arg

Lys

Lys

Val

Gin

Pro

Ala

20

25

30

Val

Leu

Lys

Tyr

Tyr

Lys

Val

Asp

Glu

Asn

Gly

Lys

Ile

Ser

Cys

Leu

35

40

45 .

Arg

Arg

Glu

Cys

Pro

Ser

Asp

Glu

Cys

Gly

Ala

Gly

Val

Phe

Met

Ala

50

55

60

Ser

His

Phe

Asp

Arg

His

Tyr

Cys

Gly

Lys

Cys

Cys

Leu

Thr

His

Cys

65

70

75

80

<210> 33 <211> 130 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 33

Glu

Ile Ser

Asn

Glu

Val

Arg

Lys

Phe

Arg

Thr

Leu

Thr

Glu

Leu

Ile

1

5

10

15

Leu

Asp Ala

Gin

Glu

His

Val

Lys

Asn

Pro

Tyr

Lys

Gly

Lys

Lys

Leu

·» ····

168

20

25

30

Lys

Lys

His

Pro

Asp

Phe

Pro

Lys

Lys

Pro

Leu

Thr

Pro

Tyr

Phe

Arg

35

40

45

Phe

Phe

Met

Glu

Lys

Arg

Ala

Lys

Tyr

Ala

Lys

Leu

His

Pro

Gin

Met

50

55

60

Ser

Asn

Leu

Asp

Leu

Thr

Lys

Ile

Leu

Ser

Lys

Lys

Tyr

Lys

Glu

Leu

65

70

75

80

Pro

Glu

Lys

Lys

Lys

Met

Lys

Tyr

Val

Pro

Asp

Phe -

Gin

Arg

Arg

Glu

85

90

95

Thr

Gly

Val

Arg

Ala

Lys

Pro

Gly

Pro

Ile

Gin

Gly

Gly

Ser

Pro

Pro

100

105

110

Pro

Tyr

Pro

Glu

Cys

Gin

Glu

Ser

Asp

Ile

Pro

Glu

Lys

Pro

Gin

Asp

115

120

125

Pro

Pro

130

<210>

34

<211>

506

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

34

Asn

Ser

Glu

Lys

Glu

Ile

Pro

Val

Leu

Asn

Glu

Leu

Pro

Val

Pro

Met

1

5

10

15

Val

Ala

Arg

Tyr

Ile

Arg

Ile

Asn

Pro

Gin

Ser

Trp

Phe

Asp

Asn

Gly

20

25

30

Ser

Ile

Cys

Met

Arg

Met

Glu

Ile

Leu

Gly

Cys

Pro

Leu

Pro

Asp

Pro

35

40

45

Asn

Asn

Tyr

Tyr

His

Arg

Arg

Asn

Glu

Met

Thr

Thr

Thr

Asp

Asp

Leu

50

55

60

Asp

Phe

Lys

His

His

Asn

Tyr

Lys

Glu

Met

Arg

Gin

Leu

Met

Lys

Val

65

70

75

80

Val

Asn

Glu

Met

Cys

Pro

Asn

Ile

Thr

Arg

Ile

Tyr

Asn

Ile

Gly

Lys

85

90

95

Ser

His

Gin

Gly

Leu

Lys

Leu

Tyr

Ala

Val

Glu

Ile

Ser

Asp

His

Pro

100

105

110

Gly

Glu

His

Glu

Val

Gly

Glu

Pro

Glu

Phe

His

Tyr

Ile

Ala

Gly

Ala

115

120

125

His

Gly

Asn

Glu

Val

Leu

Gly

Arg

Glu

Leu

Leu

Leu

Leu

Leu

Leu

His

130

135

140

Phe

Leu

Cys

Gin

Glu

Tyr

Ser

Ala

Gin

Asn

Ala

Arg

Ile

Val

Arg

Leu

145

150

155

160

Val

Glu

Glu

Thr

Arg

Ile

His

Ile

Leu

Pro

Ser

Leu

Asn

Pro

Asp

Gly

165

170

175

Tyr

Glu

Lys

Ala

Tyr

Glu

Gly

Gly

Ser

Glu

Leu

Gly

Gly

Trp

Ser

Leu

180

185

190

Gly

Arg

Trp

Thr

His

Asp

Gly

Ile

Asp

Ile

Asn

Asn

Asn

Phe

Pro

Asp

195

200

205

Leu

Asn

Ser

Leu

Leu

Trp

Glu

Ala

Glu

Asp

Gin

Gin

Asn

Ala

Pro

Arg

210

215

220

Lys

Val

Pro

Asn

His

Tyr

Ile

Ala

Ile

Pro

Glu

Trp

Phe

Leu

Ser

Glu

225

230

235

240

Asn

Ala

Thr

Val

Ala

Thr

Glu

Thr

Arg

Ala

Val

Ile

Ala

Trp

Met

Glu

245

250

255

Lys

Ile

Pro

Phe

Val

Leu

Gly

Gly

Asn

Leu

Gin

Gly

Gly

Glu

Leu

Val

260

265

270

Val

Ala

Tyr

Pro

Tyr

Asp

Met

Val

Arg

Ser

Leu

Trp

Lys

Thr

Gin

Glu

275 280 285

	• • • • ·	• ·' • · • · · 1 • • · ·	• « • , •	• · · · • · ·	• · • · • · • · • ·	• · · · • • o • · • «
» · » · • · · 169	• • • « ·
His Thr Pro	Thr Pro Asp Asp	His	Val	Phe	Arg	Trp	Leu Ala Tyr Ser
290	295					300
Tyr Ala Ser	Thr His Arg Leu	Met	Thr	Asp	Ala	Arg	Arg Arg Val Cys
305	310				315		320
His Thr Glu	Asp Phe Gin Lys	Glu	Glu	Gly	Thr	Val	Asn Gly Ala Ser
	325			330			335
Trp His Thr	Val Ala Gly Ser	Leu	Asn	Asp	Phe	Ser	Tyr Leu His Thr
	340		345				350 ..
Asn Cys Phe	Glu Leu Ser Ile	Tyr	Val	Gly	Cys	Asp	Lys Tyr Pro His
355		360					365
Glu Ser Glu	Leu Pro Glu Glu	Trp	Glu	Asn	Asn	Arg	Glu Ser Leu Ile
370	375					380
Val Phe Met	Glu Gin Val His	Arg	Gly	Ile	Lys	Gly	Ile Val Arg Asp
385	390				395		400
Leu Gin Gly	Lys Gly Ile Ser	Asn	Ala	Val	Ile	Ser	Val Glu Gly Val
	405			410			415
Asn His Asp	Ile Arg Thr Ala	Ser	Asp	Gly	Asp	Tyr	Trp Arg Leu Leu
	420		425				430
Asn Pro Gly	Glu Tyr Val Val	Thr	Ala	Lys	Ala	Glu	Gly Phe Ile Thr
435		440					445
Ser Thr Lys	Asn Cys Met Val	Gly	Tyr	Asp	Met	Gly	Ala Thr Arg Cys
450	455					460
Asp Phe Thr	Leu Thr Lys Thr	Asn	Leu	Ala	Arg	Ile	Arg Glu Ile Met
4 65	470				475		480
Glu Thr Phe	Gly Lys Gin Pro	Val	Ser	Leu	Pro	Ser	Arg Arg Leu Lys
	485			4 90			495
Leu Arg Gly	Arg Lys Arg Arg	Gin	Arg	Gly
	500		505
<210>	35
<211>	96
<212>	PRT
<213>	Homo sapien
<400>	35
Met Asn Gly	Glu Ala Asp Cys	Pro	Thr	Asp	Leu	Glu	Met Ala Ala Pro
1	5			10			15
Arg Gly Gin	Asp Arg Trp Ser	Gin	Glu	Asp	Met	Leu	Thr Leu Leu Glu
	20		25				30
Cys Met Lys	Asn Asn Leu Pro	Ser	Asn	Asp	Ser	Ser	Gin Phe Lys Thr
35		40					45
Thr Gin Thr	His Met Asp Arg	Glu	Lys	Val	Ala	Leu	Lys Asp Phe Ser
50	55					60
Gly Asp Met	Cys Lys Leu Lys	Trp	Val	Glu	Ile	Ser	Asn. Glu Val Arg
65	70				75		80
Lys Phe Arg	Thr Leu Thr Glu	Leu	Ile	Leu	Asp	Thr	Gin Glu His Val
	85			90			95
<210>	36
<211>	129
<212>	PRT
<213>	Homo sapien
<400>	36
Gly Ile Val	Val Phe Ser Leu	Gly	Ser	Met	Val	Ser	Glu Ile Pro Glu
1	5			10			15
Lys Lys Ala	Val Ala Ile Ala	Asp	Ala	Leu	Gly	Lys	Ile Pro Gin Thr

25 30 • · · « · · ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · ···· ·· ··

170

Val Leu Trp Arg Tyr Thr Gly Thr Arg

Pro Ser Asn Leu 45

Tkla Asn Asn

35

40

Thr

Ile

Leu

Val

Gin

Trp

Leu

Pro

Gin

Asn

Asp

Leu

Leu

Gly

His

Pro

50

55

60

Met

Thr

Arg

Ala

Phe

Ile

Thr

His

Ala

Ser

Ser

His

Gly

Val

Asn

Glu

65

70

75

80

Ser

Ile

Cys

Asn

Gly

Val

Pro

Met

Val

Met

Ile

Pro

Leu

Phe

Gly

Asp

85

90

-

9.5

Gin

Met

Asp

Asn

Ala

Lys

Arg

Arg

Glu

Thr

Lys

Gly

Ala

Gly

Val

Thr

100

105

110

Leu

Asn

Val

Leu

Glu

Met

Thr

Ser

Glu

Asp

Leu

Glu

Asp

Ala

Leu

Lys

115

120

125

Ser

<210> 37 . <211> 238 <212> PRT

<213>

Homo

• sapien

<400>

37

Asn

Leu

Leu

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Asp

Ser

Ser

Trp

Ile

Pro

Ile

Leu

1

5

10

15

Asn

Ser

Gly

Ser

Val

Leu

Asp

Tyr

Phe

Ser

Glu

Arg

Ser

Asn

Pro

Phe

20

25

30

Tyr

Asp

Arg

Thr

Cys

Asn

Asn

Glu

Val

Val

Lys

Met

Gin

Arg

Leu

Thr

35

40

45

Leu

Glu

His

Leu

Asn

Gin

Meť

Val

Gly

Ile

Glu

Tyr

Ile

Leu

Leu

His

50

55

60

Ala

Gin

Glu

Pro

Ile

Leu

Phe

Ile

Ile

Arg

Lys

Gin

Gin

Arg

Gin

Ser

65

70

75

80

Pro

Ala

Gin

Val

Ile

Pro

Leu

Ala

Asp

Tyr

Tyr

Ile

Ile

Ala

Gly

Val

85

90

95

Ile'

Tyr

Gin

Ala

Pro

Asp

Leu

Gly

Ser

Val

Ile

Asn

Ser

Arg

Val

Leu

100

105

110

Thr

Ala

Val

His

Gly

Ile

Gin

Ser

Ala

Phe

Asp

Glu

Ala

Met

Ser

Tyr

115

120

125

Cys

Arg

Tyr

His

Pro

Ser

Lys

Gly

Tyr

Trp

Trp

His

Phe

Lys

Asp

His

130

135

140

Glu

Glu

Gin

Asp

Lys

Val

Arg

Pro

Lys

Ala

Lys

Arg

Lys

Glu

Glu

Pro

145

150

155

160

Ser

Ser

Ile

Phe

Gin

Arg

Gin

Arg

Val

Asp

Ala

Leu

Leu

Leu

Asp

Leu

165

170

175

Arg

Gin

Lys

Phe

Pro

Pro

Lys

Phe

Val

Gin

Leu

Lys

Pro, Gly

Glu

Lys

180

185

190

Pro

Val

Pro

Val

Asp

Gin

Thr

Lys

Lys

Glu

Ala

Glu

Pro

Ile

Pro

Glu

195

200

205

Thr

Val

Lys

Pro

Glu

Glu

Lys

Glu

Thr

Thr

Lys

Asn

Val

Gin

Gin

Thr

210

215

220

Val

Ser

Ala

Lys

Gly

Pro

Pro

Glu

Lys

Arg

Met

Arg

Leu

Gin

225 230 235 <210> 38 <211> 202 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 38

Φ V Λ / VkJVl/V272 i ·· · · · · · · · · · · · · • · · * · · ···· ·· · · · ·

171

Lys

Gly

Ser

Glu

Gly

Glu

Asn

Pro

Leu

Thr

Val

Pro

Gly

Arg

Glu

Lys

1

5

10

15

Glu

Gly

Met

Leu

Met

Gly

Val

Lys

Pro

Gly

Glu

Asp

Ala

Ser

Gly

Pro

20

25

30

Ala

Glu

Asp

Leu

Val

Arg

Arg

Ser

Glu

Lys

Asp

Thr

Ala

Ala

Val

Val

35

40

45

Ser

Arg

Gin

Gly

Ser

Ser

Leu

Asn

Leu

Phe

Glu

Asp

Val

Gin

Ile

Thr

50

55

60 -

-

Glu

Pro

Glu

Ala

Glu

Pro

Glu

Ser

Lys

Ser

Glu

Pro

Arg

Pro

Pro

Ile

65

70

75

80

Ser

Ser

Pro

Arg

Ala

Pro

Gin

Thr

Arg

Ala

Val

Lys

Pro

Arg

Leu

His

85

90

95

Pro

Val

Lys

Pro

Met

Asn

Ala

Thr

Ala

Thr

Lys

Val

Ala

Asn

Cys

Ser

100

105

110

Leu

Gly

Thr

Ala

Thr

Ile

Ile

Gly

Glu

Asn

Leu

Asn

Asn

Glu

Val

Met

115

120

125

Met

Lys

Lys

Tyr

Ser

Pro

Ser

Asp

Pro

Ala

Phe

Ala

Tyr

Ala

Gin

Leu

130

135

140

Thr

His

Asp

Glu

Leu

Ile

Gin

Leu

Val

Leu

Lys

Gin

Lys

Glu

Thr

Ile

145

150

155

160

Ser

Lys

Lys

Glu

Phe

Gin

Val

Arg

Glu

Leu

Glu

Asp

Tyr

Ile

Asp

Asn

165

170

175

Leu

Leu

Val

Arg

Val

Met

Glu

Glu

Thr

Pro

Asn

Ile

Leu

Arg

Ile

Pro

180

185

190

Thr

Gin

Val

Gly

Lys

Lys

Ala

Gly

Lys

Met

195

200

<210> 39 <211> 243 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 39

Val

Asn

Ala

Leu

Gly

Ile

Met

Ala

Ala

Val

Asp

Ile

Arg

Asp

Asn

Leu

1

5

10

15

Leu

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Asp

Ser

Ser

Trp

Ile

Pro

Ile

Leu

Asn

Ser

20

25

30

Gly

Ser

Val

Leu

Asp

Tyr

Phe

Ser

Glu

Arg

Ser

Asn

Pro

Phe

Tyr

Asp

35

40

45

Arg

Thr

Cys

Asn

Asn

Glu

Val

Val

Lys

Met

Gin

Arg

Leu

Thr

Leu

Glu

50

55

60

His

Leu

Asn

Gin

Met

Val

Gly

Ile

Glu

Tyr

Ile

Leu

Leu

His

Ala

Gin

65

70

75

80

Glu

Pro

Ile

Leu

Phe

Ile

Ile

Arg

Lys

Gin

Gin

Arg

Gin

Ser

Pro

Ala

85

90

95

Gin

Val

Ile

Pro

Leu

Ala

Asp

Tyr

Tyr

Ile

Ile

Ala

Gly

Val

Ile

Tyr

100

105

110

Gin

Ala

Pro

Asp

Leu

Gly

Ser

Val

Ile

Asn

Ser

Arg

Val

Leu

Thr

Ala

115

120

125

Val

His

Gly

Ile

Gin

Ser

Ala

Phe

Asp

Glu

Ala

Met

Ser

Tyr

Cys

Arg

130

135

140

Tyr

His

Pro

Ser

Lys

Gly

Tyr

Trp

Trp

His

Phe

Lys

Asp

His

Glu

Glu

145

150

155

160

Gin

Asp

Lys

Val

Arg

Pro

Lys

Ala

Lys

Arg

Lys

Glu

Glu

Pro

Ser

Ser

165

170

175

Ile

Phe

Gin

Arg

Gin

Arg

Val

Asp

Ala

Leu

Leu

Leu

Asp

Leu

Arg

Gin

180

185

190

Lys

Ile

Ser

Thr

Gin

Ile

Cys

Ala

Val

Asp

Gin

Thr

Lys

Lys

Glu

Ala

172

195

200

205

Glu

Pro Ile

Pro

Glu

Thr

Val

Lys

Pro

Glu

Glu

Lys

Glu

Thr

Thr

Lys

210

215

220

Asn

Val Gin

Gin

Thr

Val

Ser

Ala

Lys

Gly

Pro

Pro

Glu

Lys

Arg

Met

225

230

235

240

Arg

Leu Gin

<210>

40

- '

<211>

245

<212>

PRT

<213>

Home

> sapien

<400>

40

Ala

Ala Val

Asp

Ile

Arg

Asp

Asn

Leu

Leu

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Asp

1

5

10

15

Ser

Ser Trp

Ile

Pro

Ile

Leu

Asn

Ser

Gly

Ser

Val

Leu

Asp

Tyr

Phe

20

25

30

Ser

Glu Arg

Ser

Asn

Pro

Phe

Tyr

Asp

Arg

Thr

Cys

Asn

Asn

Glu

Val

35

40

45

Val

Lys Met

Gin

Arg

Leu

Thr

Leu

Glu

His

Leu

Asn

Gin

Met

Val

Gly

50

55

60

Ile

Glu Tyr

Ile

Leu

Leu

His

Ala

Gin

Glu

Pro

Ile

Leu

Phe

Ile

Ile

65

70

75

80

Arg

Lys Gin

Gin

Arg

Gin

Ser

Pro

Ala

Gin

Val

Ile

Pro

Leu

Ala

Asp

85

90

95

Tyr

Tyr Ile

Ile

Ala

Gly

Val

Ile

Tyr

Gin

Ala

Pro

Asp

Leu

Gly

Ser

100

105

110

Val

Ile Asn

Ser

Arg

Val

Leu

Thr

Ala

Val

His

Gly

Ile

Gin

Ser

Ala

115

120

125

Phe

Asp Glu

Ala

Met

Ser

Tyr

Cys

Arg

Tyr

His

Pro

Ser

Lys

Gly

Tyr

130

135

140

Trp

Trp His

Phe

Lys

Asp

His

Glu

Glu

Gin

Asp

Lys

Val

Arg

Pro

Lys

145

150

155

160

Ala

Lys Arg

Lys

Glu

Glu

Pro

Ser

Ser

Ile

Phe

Gin

Arg

Gin

Arg

Val

165

170

175

Asp

Ala Leu

Leu

Leu

Asp

Leu

Arg

Gin

Lys

Phe

Pro

Pro

Lys

Phe

Val

180

185

190

Gin

Leu Lys

Pro

Gly

Glu

Lys

Pro

Val

Pro

Val

Asp

Gin

Thr

Lys

Lys

195

200

205

Glu

Ala Glu

Pro

Ile

Pro

Glu

Thr

Val

Lys

Pro

Glu

Glu

Lys

Glu

Thr

210

215

220

Thr

Lys Asn

Val

Gin

Gin

Thr

Val

Ser

Ala

Lys

Gly

Pro

Pro

Glu

Lys

225

230

235

240

Arg

Met Arg

Leu

Gin

245

<210>

41

<211>

163

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

41

Gly

Glu Arg

Gin

Gly

Leu

Val

Ala

Arg

Ala

Arg

Leu

Ser

Leu

Arg

Pro

1

5

10

15

Ser

Ile Pro

Glu

Leu

Ser

Glu

Arg

Thr

Ser

Arg

Pro

Cys

Arg

Ala

Ser

20

25

30

Pro

Ala Ser

Leu

Pro

Ser

Gin

His

Thr

Ser

Ser

Pro

Ala

Gin

Ala

Arg

»

<444 44

• 4 173

4 · 4 ·

» « 4 4

35

40

45

Val

Arg

Asn

Leu

Ala

Gin

Ser

Thr

Phe

Pro

Leu

Ala

Ala

Gin

Glu

Thr

50

55

60

Pro

Gly

Arg

Tkla

Pro

Ala

His

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Phe

Val

Pro

Gly

65

70

75

80

Val

Gly

Gly

Arg

Ser

Pro

Ala

Ser

Val

Gly

Ile

Ser

Ala

Pro

Gly

Gly

85

90

95

Gly

Pro

Ser

Gly

Ala

Ala

Ala

Lys

Ile

Pro

Leu

Glu

.Leu

Thr

Gin

Ser

100

105

110

Arg

Val

Gin

Lys

Ile

Trp

Val

Pro

Val

Asp

His

Arg

Pro

Ser

Leu

Pro

115

120

125

Arg

Ser

Cys

Gly

Pro

Lys

Leu

Thr

Asn

Ser

Pro

Ala

Val

Phe

Val

Met

130

135

140

Val

Gly

Leu

Pro

Arg

Pro

Gly

Gin

Asp

Leu

Leu

Leu

His

Glu

Ser

Leu

145

150

155

160

Leu

Ala

Ala

<210> 42 <211> 243

i sapien

<212> <213>

PRT Home

<400>

42

Val

Asp

Ile

Arg

Asp

Asn

Leu

Leu

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Asp

Ser

Ser

1

5

10

15

Trp

Ile

Pro

Ile

Leu

Asn

Ser

Gly

Ser

Val

Leu

Asp

Tyr

Phe

Ser

Glu

20

25

30

Arg

Ser

Asn

Pro

Phe

Tyr

Asp

Arg

Thr

Cys

Asn

Asn

Glu

Val

Val

Lys

35

40

45

Met

Gin

Arg

Leu

Thr

Leu

Glu

His

Leu

Asn

Gin

Met

Val

Gly

Ile

Glu

50

55

60

Tyr

Ile

Leu

Leu

His

Ala

Gin

Glu

Pro

Ile

Leu

Phe

Ile

Ile

Arg

Lys

65

70

75

80

Gin

Gin

Arg

Gin

Ser

Pro

Ala

Gin

Val

Ile

Pro

Leu

Ala

Asp

Tyr

Tyr

85

90

95

Ile

Ile

Ala

Gly

Val

Ile

Tyr

Gin

Ala

Pro

Asp

Leu

Gly

Ser

Val

Ile

100

105

110

Asn

Ser

Arg

Val

Leu

Thr

Ala

Val

His

Gly

Ile

Gin

Ser

Ala

Phe

Asp

115

120

125

Glu

Ala

Met

Ser

Tyr

Cys

Arg

Tyr

His

Pro

Ser

Lys

Gly

Tyr

Trp

Trp

130

135

140

His

Phe

Lys

Asp

His

Glu

Glu

Gin

Asp

Lys

Val

Arg

Pro

Lys

Ala

Lys

145

150

155

160

Arg

Lys

Glu

Glu

Pro

Ser

Ser

Ile

Phe

Gin

Arg

Gin

Arg

Val

Asp

Ala

165

170

17 5

Leu

Leu

Leu

Asp

Leu

Arg

Gin

Lys

Phe

Pro

Pro

Lys

Phe

Val

Gin

Leu

180

185

190

Lys

Pro

Gly

Glu

Lys

Pro

Val

Pro

Val

Asp

Gin

Thr

Lys

Lys

Glu

Ala

195

200

205

Glu

Pro

Ile

Pro

Glu

Thr

Val

Lys

Pro

Glu

Glu

Lys

Glu

Thr

Thr

Lys

210

215

220

Asn

Val

Gin

Gin

Thr

Val

Ser

Ala

Lys

Gly

Pro

Pro

Glu

Lys

Arg

Met

225

230

235

240

Arg

Leu

Gin

<210> 43 • · * · · · · · · · ···· ·· · · · · ··· · · · » · · ···· ·· ·· ··»· ·· «·

174

<211> 244

<212> <213>

PRT

Homo

i sapien

<400>

43

Ala

Val

Asp

Ile

Arg

Asp

Asn

Leu

Leu

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Asp

Ser

1

5

10

15

Ser

Trp

Ile

Pro

Ile

Leu

Asn

Ser

Gly

Ser

Val

Leu ·

• Asp

Tyr

Ehe

Ser

20

25

30

Glu

Arg

Ser

Asn

Pro

Phe

Tyr

Asp

Arg

Thr

Cys

Asn

Asn

Glu

Val

Val

35

40

45

Lys

Met

Gin

Arg

Leu

Thr

Leu

Glu

His

Leu

Asn

Gin

Met

Val

Gly

Ile

50

55

60

Glu

Tyr

Ile

Leu

Leu

His

Ala

Gin

Glu

Pro

Ile

Leu

Phe

Ile

Ile

Arg

65

70

75

80

Lys

Gin

Gin

Arg

Gin

Ser

Pro

Ala

Gin

Val

Ile

Pro

Leu

Ala

Asp

Tyr

85

90

95

Tyr

Ile

Ile

Ala

Gly

Val

Ile

Tyr

Gin

Ala

Pro

Asp

Leu

Gly

Ser

Val

100

105

110

Ile

Asn

Ser

Arg

Val

Leu

Thr

Ala

Val

His

Gly

Ile

Gin

Ser

Ala

Phe

115

120

125

Asp

Glu

Ala

Met

Ser

Tyr

Cys

Arg

Tyr

His

Pro

Ser

Lys

Gly

Tyr

Trp

130

135

140

Trp

His

Phe

Lys

Asp

His

Glu

Glu

Gin

Asp

Lys

Val

Arg

Pro

Lys

Ala

145

150

155

160

Lys

Arg

Lys

Glu

Glu

Pro

Ser

Ser

Ile

Phe

Gin

Arg

Gin

Arg

Val

Asp

165

170

175

Ala

Leu

Leu

Leu

Asp

Leu

Arg'

Gin

Lys

Phe

Pro

Pro

Lys

Phe

Val

Gin

180

185

190

Leu

Lys

Pro

Gly

Glu

Lys

Pro

Val

Pro

Val

Asp

Gin

Thr

Lys

Lys

Glu

195

200

205

Ala

Glu

Pro

Ile

Pro

Glu

Thr

Val

Lys

Pro

Glu

Glu

Lys

Glu

Thr

Thr

210

215

220

Lys

Asn

Val

Gin

Gin

Thr

Val

Ser

Ala

Lys

Gly

Pro

Pro

Glu

Lys

Arg

225

230

235.

240

Met

Arg

Leu

Gin

<210>

44

<211>

109

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

44

Glu

Leu His

Phe

Ser

Glu

Phe

Thr

Ser

Ala

Val

Ala

Asp

Met

Lys

Asn

1

5

10

15

Ser

Val Ala

Asp

Arg

Asp

Asn

Ser

Pro

Ser

Ser

Cys

Ala

Gly

Leu

Phe

20

25

30

Ile

Ala Ser

His

Ile

Gly

Phe

Asp

Trp

Pro

Gly

Val

Trp

Val

His

Leu

35

40

45

Asp

Ile Ala

Ala

Pro

Val

His

Ala

Gly

Glu

Arg

•Ala

Thr

Gly

Phe

Gly

50

55

60

Val

Ala Leu

Leu

Leu

Ala

Leu

Phe

Gly

Arg

Ala

Ser

Glu

Asp

Pro

Leu

65

70

75

80

Leu

Asn Leu

Val

Ser

Pro

Leu

Asp

Cys

Glu

Val

Asp

Ala

Gin

Glu

Gly

85

90

95

Asp

Asn Met

Gly

Arg

Asp

Ser

Lys

Arg

Arg

Arg

Leu

Val

100 105 • · • · · · • · ··· · · · · « · · • · · · · · · ·« · ··«··· ···· · • ·· · · · · · · · ···· · · · · · · · · · » «·

175 <210> 45 <211> 324 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 45

Arg

Arg

Pro

Val

Met

Ala

Gin

Glu

Thr

Ala

Pro

Pro

-Cys

Gly

Pjro

Val

1

5

10

15

Ser

Arg

Gly

Asp

Ser

Pro

Ile

Ile

Glu

Lys

Met

Glu

Lys

Arg

Thr

Cys

20

25

30

Ala

Leu

Cys

Pro

Glu

Gly

His

Glu

Trp

Ser

Gin

Ile

Tyr

Phe

Ser

Pro

35

40

45

Ser

Gly

Asn

Ile

Val

Ala

His

Glu

Asn

Cys

Leu

Leu

Tyr

Ser

Ser

Gly

50

55

60

Leu

Val

Glu

Cys

Glu

Thr

Leu

Asp

Leu

Arg

Asn

Thr

Ile

Arg

Asn

Phe

65

70

75

80

Asp

Val

Lys

Ser

Val

Lys

Lys

Glu

Ile

Trp

Arg

Gly

Arg

Arg

Leu

Lys

85

90

95

Cys

Ser

Phe

Cys

Asn

Lys

Gly

Gly

Ala

Thr

Val

Gly

Cys

Asp

Leu

Trp

100

105

110

Phe

Cys

Lys

Lys

Ser

Tyr

His

Tyr

Val

Cys

Ala

Lys

Lys

Asp

Gin

Ala

115

120

125

Ile

Leu

Gin

Val

Asp

Gly

Asn

His

Gly

Thr

Tyr

Lys

Leu

Phe

Cys

Pro

130

135

140

Glu

His

Ser

Pro

Glu

Gin

Glu

Glu

Ala

Thr

Glu

Ser

Ala

Asp

Asp

Pro

145

150

155

160

Ser

Met

Lys

Lys

Lys

Arg

Gly' Lys

Asn

Lys

Arg

Leu

Ser

Ser

Gly

Pro

165

170

175

Pro

Ala

Gin

Pro

Lys

Thr

Met

Lys

Cys

Ser

Asn

Ala

Lys

Arg

His

Met

180

185

190

Thr

Glu

Glu

Pro

His

Gly

His

Thr

Asp

Ala

Ala

Val

Lys

Ser

Pro

Phe

195

200

205

Leu

Lys

Lys

Cys

Gin

Glu

Ala

Gly

Leu

Leu

Thr

Glu

Leu

Phe

Glu

His

210

215

220

Ile

Leu

Glu

Asn

Met

Asp

Ser

Val

His

Gly

Arg

Leu

Val

Asp

Glu

Thr

225

230

235

240

Ala

Ser

Glu

Ser

Asp

Tyr

Glu

Gly

Ile

Glu

Thr

•Leu

Leu

Phe

Asp

Cys

245

250

255

Gly

Leu

Phe

Lys

Asp

Thr

Leu

Arg

Lys

Phe

Gin

Glu

Val

Ile

Lys

Ser

260

265

270

Lys

Ala

Cys

Glu

Trp

Glu

Glu

Arg

Gin

Arg

Gin

Met

Lys

Gin

Gin

Leu

275

280

285

Glu

Ala

Leu

Ala

Asp

Leu

Gin

Gin

Ser

Leu

Cys

Ser

Phe, Gin

Glu

Asn

290

295

300

Gly

Asp

Leu

Asp

Cys

Ser

Ser

Ser

Thr

Ser

Gly

Ser

Leu

Leu

Pro

Pro

305

310

315

320

Glu

Asp

His

Gin

<210> 46 <211> 244 <212> PRT <213> Homo sapien

Ala <400> 46

Val Asp Ile Arg Asp Asn Leu Leu 5

Asp Ser 15

Gly Ile Ser Trp Val • · • · « «

176

Ser Trp Ile

Pro 20

Ile Leu Asn

Ser Gly Ser Val Leu Asp Tyr

Phe

Ser

25

30

Glu

Arg

Ser

Asn

Pro

Phe

Tyr

Asp

Arg

Thr

Cys

Asn

Asn

Glu

Val

Val

35

40

45

Lys

Met

Gin

Arg

Leu

Thr

Leu

Glu

His

Leu

Asn

Gin

Met

Val

Gly

Ile

50

55

60

Glu

Tyr

Ile

Leu

Leu

His

Ala

Gin

Glu

Pro

Ile

Leu

Phe

Ile

Ile

Arg

65

70

75

80

Lys

Gin

Gin

Arg

Gin

Ser

Pro

Ala

Gin

Val

Ile

Pro

Leu

Ala

Asp

Tyr

85

90

95

Tyr

Ile

Ile

Ala

Gly

Val

Ile

Tyr

Gin

Ala

Pro

Asp

Leu

Gly

Ser

Val

100

105

110

Ile

Asn

Ser

Arg

Val

Leu

Thr

Ala

Val

His

Gly

Ile

Gin

Ser

Ala

Phe

115

120

125

Asp

Glu

Ala

Met

Ser

Tyr

Cys

Arg

Tyr

His

Pro

Ser

Lys

Gly

Tyr

Trp

130

135

140

Trp

His

Phe

Lys

Asp

His

Glu

Glu

Gin

Asp

Lys

Val

Arg

Pro

Lys

Ala

145

150

155

160

Lys

Arg

Lys

Glu

Glu

Pro

Ser

Ser

Ile

Phe

Gin

Arg

Gin

Arg

Val

Asp

165

170

175

Ala

Leu

Leu

Leu

Asp

Leu

Arg

Gin

Lys

Phe

Pro

Pro

Lys

Phe

Val

Gin

180

185

190

Leu

Lys

Pro

Gly

Glu

Lys

Pro

Val

Pro

Val

Asp

Gin

Thr

Lys

Lys

Glu

195

200

205

Ala

Glu

Pro

Ile

Pro

Glu

Thr

Val

Lys

Pro

Glu

Glu

Lys

Glu

Thr

Thr

210

215

220

Lys

Asn

Val

Gin

Gin

Thr

Val

Ser

Ala

Lys

Gly

Pro

Pro

Glu

Lys

Arg

225

230

235

240

Met

Arg

Leu

Gin

<210> 47 <211> 14 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 47 tttttttttt ttag <210> 48 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 48 cttcaacctc <210> 49 <211> 496 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 49 gcaccatgta ccgagcactt cggctcctcg cgcgctcgcg tccc.ctcgtg cgggctccag ccgcagcctt agcttcggct cccggcttgg gtggcgcggc cgtgccctcg ttttggcctc cgaacgcggc tcgaatggca agccaaaatt ccttccggat agaatatgat acctttggtg aactaaaggt gccaaatgat aagtattatg gcgcccagac cgtgagatct acgatgaact ttaagattgg aggtgtgaca gaacgcatgc caaccccagt tattaaagct tttggcatct

120

180

240

300

177 tgaagcgagc ggccgctgaa gtaaaccagg attatggtct tgatccaaag attgctaatg 360 caataatgaa ggcagcagat gaggtagctg aaggtaaatt aaatgatcat tttcctctcg 420 tggtatggca gactggatca ggaactcaga caaatatgaa tgtaaatgaa gtcattagcc 480 aatagagcaa ttgaaa 496 <210> 50 <211> 499 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 50 agaaaaagtc tatgtttgca gaaatacaga tccaagacaa agacaggatg ggcactgctg 60 gaaaagttat taaatgcaaa gcagctgtgc tttgggagca gaagcaaccc ttctccattg 120 aggaaataga agttgcccca ccaaagacta aagaagttcg cattaagatt ttggccacag 180 gaatctgtcg cacagatgac catgtgataa aaggaacaat ggtgtccaag tttccagtga 240 ttgtgggaca tgaggcaact gggattgtag agagcattgg agaaggagtg actacagtga 300 aaccaggtga caaagtcatc cctctctttc tgccacaatg tagagaatgc aatgcttgtc 360 gcaacccaga tggcaacctt tgcattagga gcgatattac tggtcgtgga gtactggctg 420 atggcaccac cagatttaca tgcaagggcg aaccagtcca ccacttcatg aacaccagta 480 catttaccga gtacacagt 499 <210> 51 <211> 887 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 51 gagtctgagc agaaaggaaa agcagccttg gcagccacgt tagaggaata caaagccaca 60 gtggccagtg accagataga gatgaatcgc ctgaaggctc agctggagaa tgaaaagcag 120 aaagtggcag agctgtattc tatccataac tctggagaca aatctgatat tcaggacctc 180 ctggagagtg tcaggctgga caaagaaaaa gcagagactt tggctagtag cttgcaggaa 240 gatctggctc atacccgaaa tgatgccaat cgattacagg atgccattgc taaggtagag 300 gatgaatacc gagccttcca agaagaagct aagaaacaaa ttgaagattt gaatatgacg 360 ttagaaaaat taagatcaga cctggatgaa aaagaaacag aaaggagtga catgaaagaa 420 accatctttg aacttgaaga tgaagtagaa caacatcgtg ctgtgaaact tcatgacaac 480 ctcattattt ctgatctaga gaatacagtt aaaaaactcc aggaccaaaa gcacgacatg 540 gaaagagaaa taaagacact ccacagaaga cttcgggaag aatctgcgga atggcggcag 600 tttcaggctg atctccagac tgcagtagtc attgcaaatg acattaaatc tgaagcccaa 660 gaggagattg gtgatctaaa gcgccggtta catgaggctc aagaaaaaaa tgagaaactc 720 acaaaagaat tggaggaaat aaagtcacgc aagcaagagg aggagcgagg cgggtataca 780 attacatgaa tgccgttgag agagatttgg cagccttaag gcagggaatg ggactgagta 840 gaaggtcctc gacttcctca gagccaactc ctacagtaaa aaccctc 887 <210> 52 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 52 ggcacgagct tttccaaaaa tcatgctgct cctttctcta aagttcttac attttataga 60 aaggaacctt tcactcttga ggcctactac agctctcctc aggatttgcc ctatccagat 120 cctgctatag ctcagttttc agttcagaaa gtcactcctc agtctgatgg ctccagttca 180 aaagtgaaag tcaaagttcg agtaaatgtc catggcattt tcagtgtgtc cagtgcatct 240 ttagtggagg ttcacaagtc tgaggaaaat gaggagccaa tggaaacaga tcagaatgca 300 aaggaggaag agaagatgca agtggaccag gaggaaccac átgttgaaga gcaacagcag 360 cagacaccag gcagaaaata aggcagagtc tgaagaaatg gagacctctc aagctggatc 420 caaggataaa aagatggacc aaccacccca agccaagaag gcaaaagtga agaccagtac 480 tgtggacctg g 491 • · • η • ·

178 <210> 53 <211> 787 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 53 aagcagttga gtaggcagaa aaaagaacct cttcattaag gattaaaatg tgtaggccag 60 cacgtgtaac ttcgacttca agatttctga atccatatgt agtatgtttc attgtcgtcg 120 caggggtagt gatcctggca gtcaccatag ctctacttgt ttacttttta gcttttgatc 180 aaaaatctta cttttatagg agcagttttc aactcctaaa tgttgaatat aatagtcagt 240 taaattcacc agctacacag gaatacagga ctttgagtgg aagaattgaa tctctgatta 300 ctaaaacatt caaagaatca aatttaagaa atcagttcat cagagctcat gttgccaaac 360 tgaggcaaga tggtagtggt gtgagagcgg atgttgtcat gaaatttcaa ttcactagaa 420 ataacaatgg agcatcaatg aaaagcagaa ttgagtctgt tttacgacaa atgctgaata 480 actctggaaa cctggaaata aacccttcaa ctgagataac atcacttact gaccaggctg 540 cagcaaattg gcttattaat gaatgtgggg ccggtccaga cctaataaca ttgtctgagc 600 agagaatcct tggaggcact gaggctgagg agggaagctg gccgtggcaa gtcagtctgc 660 ggctcaataa tgcccaccac tgtggaggca gcctgatcaa taacatgtgg atcctgacag 720 cagctcactg cttcagaagc aactctaatc ctcgtgactg gattgccacg tctggtattt 780 ccacaac 787 <210> 54 <211> 386 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 54 ggcattttca gtgtgtccag tgcatcttta gtggaggttc acaagtctga ggaaaatgag 60 gagccaatgg aaacagatca gaatgcaaag gaggaagaga agatgcaagt ggaccaggag 120 gaaccacatg ttgaagagca acagcagcag acaccagcag aaaataaggc agagtctgaa 180 gaaatggaga cctctcaagc tggatccaag gataaaaaga tggaccaacc accccaagcc 240 aagaaggcaa aagtgaagac cagtactgtg gacctgccaa tcgagaatca gctattatgg 300 cagatagaca gagagatgct caacttgtac attgaaaatg agggtaagat gatcatgcag 3.60 gataaactgg agaaggagcg gaatga 386 <210> 55 <211> 1462 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 55 aagcagttga gtaggcagaa aaaagaacct cttcattaag gattaaaatg tataggccag 60 cacgtgtaac ttcgacttca agatttctga atccatatgt agtatgtttc attgtcgtcg 120 caggggtagt gatcctggca gtcaccatag ctctacttgt ttacttttta gcttttgatc 180 aaaaatctta cttttatagg agcagttttc aactcctaaa tgttgaatat aatagtcagt 240 taaattcacc agctacacag gaatacagga ctttgagtgg aagaattgaa tctctgatta 300 ctaaaacatt caaagaatca aatttaagaa atcagttcat cagagctcat gttgccaaac 360 tgaggcaaga tggtagtggt gtgagagcgg atgttgtcat gaaatttcaa ttcactagaa 420 ataacaatgg agcatcaatg aaaagcagaa ttgagtctgt tttacgacaa atgctgaata 480 actctggaaa cctggaaata aacccttcaa ctgagataac atcacttact gaccaggctg 540 cagcaaattg gcttattaat gaatgtgggg ccggtccaga cctaataaca ttgtctgagc 600 agagaatcct tggaggcact gaggctgagg agggaagctg gccgtggcaa gtcagtctgc 660 ggctcaataa tgcccaccac tgtggaggca gcctgatcaa taacatgtgg atcctgacag 720 cagctcactg cttcagaagc aactctaatc ctcgtgactg gattgccacg tctggtattt 780 ccacaacatt tcctaaacta agaatgagag taagaaatat tttaattcat aacaattata 840 aatctgcaac tcatgaaaat gacattgcac ttgtgagact tgagaacagt gtcaccttta 900 ccaaagatat ccatagtgtg tgtctcccag ctgctaccca gaatattcca cctggctcta 960

179 ctgcttatgt aacaggatgg ggcgctcaag aatatgctgg ccacacagtt ccagagctaa ggcaaggaca ggtcagaata ataagtaatg atgtatgtaa tgcaccacat agttataatg gagccatctt gtctggaatg ctgtgtgctg gagtacctca aggtggagtg gacgcatgtc agggtgactc tggtggccca ctagtacaag aagactcacg gcggctttgg tttattgtgg ggatagtaag ctggggagat cagtgtggcc tgccggataa gccaggagtg tatactcgag tgacagcata cattgactgg attaggcaac aaactgggat ctagtgcaac aagtgcatcc ctgttgcaaa gtctgtatgc aggtgtgcct gtcttaaatt ccaaagcttt acatttcaac tgaaaaagaa actagaaatg tcctaattta acatcttgtt acataaatat ggtttaacaa aaaaaaaaaa aaaaaactcg ag <210> 56 <211> 159 <212> PRT <213> Homo sapien

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1462 <400> 56

Thr

Met

Tyr

Arg

Ala

Leu

Arg

Leu

Leu

Ala

Arg

Ser

Arg

Pro

Leu

Val

1

5

10

15

Arg

Tkla

Pro

Ala

Ala

Ala

Leu

Ala

Ser

Ala

Pro

Gly

Leu

Gly

Gly

Ala

20

25

30

Ala

Val

Pro

Ser

Phe

Trp

Pro

Pro

Asn

Ala

Ala

Arg

Met

Ala

Ser

Gin

35

40

45

Asn

Ser

Phe

Arg

Ile

Glu

Tyr

Asp

Thr

Phe

Gly

Glu

Leu

Lys

Val

Pro

50

55

60

Asn

Asp

Lys

Tyr

Tyr

Gly

Ala

Gin

Thr

Val

Arg

Ser

Thr

Met

Asn

Phe

65

70

75

80

Lys

Ile

Gly

Gly

Val

Thr

Glu

Arg

Met

Pro

Thr

Pro

Val

Ile

Lys

Ala

85

90

95

Phe

Gly

Ile

Leu

Lys

Arg

Ala

Ala

Ala

Glu

Val

Asn

Gin

Asp

Tyr

Gly

100

105

110

Leu

Asp

Pro

Lys

Ile

Ala

Asn

Ala

Ile

Met

Lys

Ala

Ala

Asp

Glu

Val

115

120

125

Ala

Glu

Gly

Lys

Leu

Asn

Asp

His

Phe

Pro

Leu

Val

Val

Trp

Gin

Thr

130

135

140

Gly

Ser

Gly

Thr

Gin

Thr

Asn

Met

Asn

Val

Asn

Glu

Val

Ile

Ser

145

150

155

<210> 57 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 57

Lys

Lys

Ser

Met

Phe

Ala

Glu

Ile

Gin

Ile

Gin

Asp

Lys,

Asp

Arg

Met

1

5

10

15

Gly

Thr

Ala

Gly

Lys

Val

Ile

Lys

Cys

Lys

Ala

Ala

Val

Leu

Trp

Glu

20

25

30

Gin

Lys

Gin

Pro

Phe

Ser

Ile

Glu

Glu

Ile

Glu

Val

Ala

Pro

Pro

Lys

35

40

45

Thr

Lys

Glu

Val

Arg

Ile

Lys

Ile

Leu

Ala

Thr

Gly

Ile

Cys

Arg

Thr

50

55

60

Asp

Asp

His

Val

Ile

Lys

Gly

Thr

Met

Val

Ser

Lys

Phe

Pro

Val

Ile

65

70

75

80

Val

Gly

His

Glu

Ala

Thr

Gly

Ile

Val

Glu

Ser

Ile

Gly

Glu

Gly

Val

85

90

95

Thr

Thr

Val

Lys

Pro

Gly

Asp

Lys

Val

Ile

Pro

Leu

Phe

Leu

Pro

Gin

100

105

110

Cys

Arg

Glu

Cys

Asn

Ala

Cys

Arg

Asn

Pro

Asp

Gly

Asn

Leu

Cys

Ile

ti»· ··· · · · · · · • ·»· · · · · · • · w · · · · ·· » · ·· ··· « » • · · · ·« · · ···· ··

180

115

120

125

Arg

Ser

Asp

Ile

Thr

Gly

Arg

Gly

Val

Leu

Ala

Asp

Gly

Thr

Thr

Arg

130

135

140

Phe

Thr

Cys

Lys

Gly Glu

Pro

Val

His

His

Phe

Met

Asn

Thr

Ser

Thr

145

150

155

160

Phe

Thr

Glu

Tyr

Thr

165

<210>

58

<211>

259

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

58

Glu

Ser

Glu

Gin

Lys

Gly

Lys

Ala

Ala

Leu

Ala

Ala

Thr

Leu

Glu

Glu

1

5

10

15

Tyr

Lys

Ala

Thr

Val

Ala

Ser

Asp

Gin

Ile

Glu

Met

Asn

Arg

Leu

Lys

20

25

30

Ala

Gin

Leu

Glu

Asn

Glu

Lys

Gin

Lys

Val

Ala

Glu

Leu

Tyr

Ser

Ile

35

40

45

His

Asn

Ser

Gly

Asp

Lys

Ser

Asp

Ile

Gin

Asp

Leu

Leu

Glu

Ser

Val

50

55

60

Arg

Leu

Asp

Lys

Glu

Lys

Ala

Glu

Thr

Leu

Ala

Ser

Ser

Leu

Gin

Glu

65

70

75

80

Asp

Leu

Ala

His

Thr

Arg

Asn

Asp

Ala

Asn

Arg

Leu

Gin

Asp

Ala

Ile

85

90

95

Ala

Lys

Val

Glu

Asp

Glu

Tyr

Arg

Ala

Phe

Gin

Glu

Glu

Ala

Lys

Lys

100

105

110

Gin

Ile

Glu

Asp

Leu

Asn

Met

Thr

Leu

Glu

Lys

Leu

Arg

Ser

Asp

Leu

115

120

125

Asp

Glu

Lys

Glu

Thr

Glu

Arg

Ser

Asp

Met

Lys

Glu

Thr

Ile

Phe

Glu

130

135

140

Leu

Glu

Asp

Glu

Val

Glu

Gin

His

Arg

Ala

Val

Lys

Leu

His

Asp

Asn

145

150

155

160

Leu

Ile

Ile

Ser

Asp

Leu

Glu

Asn

Thr

Val

Lys

Lys

Leu

Gin

Asp

Gin

165

170

175

Lys

His

Asp

Met

Glu

Arg

Glu

Ile

Lys

Thr

Leu

His

Arg

Arg

Leu

Arg

180

185

190

Glu

Glu

Ser

Ala

Glu

Trp

Arg

Gin

Phe

Gin

Ala

Asp

Leu

Gin

Thr

Ala

195

200

205

Val

Val

Ile

Ala

Asn

Asp

Ile

Lys

Ser

Glu

Ala

Gin

Glu

Glu

Ile

Gly

210

215

220

Asp

Leu

Lys

Arg

Arg

Leu

His

Glu

Ala

Gin

Glu

Lys

Asn

Glu

Lys

Leu

225

230

235

240

Thr

Lys

Glu

Leu

Glu

Glu

Ile

Lys

Ser

Arg

Lys

Gin

Glu

Glu

Glu

Arg

245

250

255

Gly

Gly

Tyr

<210>

59

<211>

125

<212>

PRT

<213>

Homo

sapien

<400>

59

Gly

Thr Ser

Phe

Ser Lys

Asn

His

Ala

Ala

Pro

Phe

Ser

Lys

Val

Leu

1

5

10

15

Thr

Phe Tyr

Arg

Lys Glu

Pro

Phe

Thr

Leu

Glu

Ala

Tyr

Tyr

Ser

Ser

• · • · · ···· · · ···· ·· · · · ··· ··· · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··

181

	20	25	30
Pro	Gin Asp Leu Pro Tyr Pro 35	Asp Pro Ala Ile Ala 40	Gin Phe Ser Val 45
Gin	Lys Val Thr Pro Gin Ser 50 55	Asp Gly Ser Ser Ser 60	Lys Val Lys Val
Lys 65	Val Arg Val Asn Val His 70	Gly Ile Phe Ser Val 75	Ser Ser Ala Ser 80
Leu	Val Glu Val His Lys Ser 85	Glu Glu Asn Glu Glu90	Pro Met Glu Thr 95
Asp Pro	Gin Asn Ala Lys Glu Glu 100 His Val Glu Glu Gin Gin 115 <210> 60 <211> 246 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 60	Glu Lys Met Gin Val 105 Gin Gin Thr Pro Gly 120	Asp Gin Glu Glu 110 Arg 125
Met 1	Tyr Arg Pro Ala Arg Val 5	Thr Ser Thr Ser Arg 10	Phe Leu Asn Pro 15
Tyr	Val Val Cys Phe Ile Val 20	Val Ala Gly Val Val 25	Ile Leu Ala Val 30
Thr	Ile Ala Leu Leu Val Tyr 35	Phe Leu Ala Phe Asp 40	Gin Lys Ser Tyr 45
Phe	Tyr Arg Ser Ser Phe Gin 50 55 '	Leu Leu Asn Val Glu 60	Tyr Asn Ser Gin
Leu 65	Asn Ser Pro Ala Thr Gin 70	Glu Tyr Arg Thr Leu 75	Ser Gly Arg Ile 80
Glu	Ser Leu Ile Thr Lys Thr 85	Phe Lys Glu Ser Asn 90	Leu Arg Asn Gin 95
Phe	Ile Arg Ala His Val Ala 100	Lys Leu Arg Gin Asp 105	Gly Ser Gly Val 110
Arg	Ala Asp Val Val Met Lys 115	Phe Gin Phe Thr Arg 120	Asn Asn Asn Gly 125
Ala	Ser Met Lys Ser Arg Ile 130 135	Glu Ser Val Leu Arg 140	Gin Met Leu Asn
Asn 145	Ser Gly Asn Leu Glu Ile 150	Asn Pro Ser Thr Glu 155	Ile Thr Ser Leu 160
Thr	Asp Gin Ala Ala Ala Asn 165	Trp Leu Ile Asn Glu 170	Cys Gly Ala Gly 175
Pro	Asp Leu Ile Thr Leu Ser 180	Glu Gin Arg Ile Leu 185	Gly Gly Thr Glu .190
Ala	Glu Glu Gly Ser Trp Pro 195	Trp Gin Val Ser Leu 200	Arg Leu Asn Asn 205
Ala	His His Cys Gly Gly Ser 210 215	Leu Ile Asn Asn Met 220	Trp Ile Leu Thr
Ala 225 Thr	Ala His Cys Phe Arg Ser 230 Ser Gly Ile Ser Thr 245 <210> 61 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapien	Asn Ser Asn Pro Arg 235	Asp Trp Ile Ala 240

• ·

182 <400> 61

Gly

Ile

Phe

Ser Val

Ser Ser

Ala

Ser

Leu Val

Glu

Val

His

Lys

Ser

1

5

10

15

Glu

Glu

Asn

Glu Glu

Pro Met

Glu

Thr

Asp Gin

Asn

Ala

Lys

Glu

Glu

20

25

30

Glu

Lys

Met

Gin Val

Asp Gin

Glu

Glu

Pro His

Val

Glu

Glu

Gin

Gin

35

40

45

Gin

Gin

Thr

Pro Ala

Glu Asn

Lys

Ala

Glu Ser

Glu

Glu

Met

Glu

Thr

50

55

60

Ser

Gin

Ala

Gly Ser

Lys Asp

Lys

Lys

Met Asp

Gin

Pro

Pro

Gin

Ala

65

70

75

80

Lys

Lys

Ala

Lys Val

Lys Thr

Ser

Thr

Val Asp

Leu

Pro

Ile

Glu

Asn

85

90

95

Gin

Leu

Leu

Trp Gin

Ile Asp

Arg

Glu

Met Leu

Asn

Leu

Tyr

Ile

Glu

100

105

110

Asn

Glu

Gly

Lys Met

Ile Met

Gin

Asp

Lys Leu

Glu

Lys

Glu

Arg

Asn

115

120

125

<210>

62

<211>

418

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

62

Met

Tyr

Arg

Pro Ala

Arg Val

Thr

Ser

Thr Ser

Arg

Phe

Leu

Asn

Pro

1

5

10

15

Tyr

Val

Val

Cys Phe

Ile Val

Val

Ala

Gly Val

Val

Ile

Leu

Ala

Val

20

25

30

Thr

Ile

Ala

Leu Leu

Val Tyr

Phe

Leu

Ala Phe

Asp

Gin

Lys

Ser

Tyr

35

40

45

Phe

Tyr

Arg

Ser Ser

Phe Gin

Leu

Leu

Asn Val

Glu

Tyr

Asn

Ser

Gin

50

55

60

Leu

Asn

Ser

Pro Ala

Thr Gin

Glu

Tyr

Arg Thr

Leu

Ser

Gly

Arg

Ile

65

70

75

80

Glu

Ser

Leu

Ile Thr

Lys Thr

Phe

Lys

Glu Ser

Asn

Leu

Arg

Asn

Gin

85

90

95

Phe

Ile

Arg

Ala His

Val Ala

Lys

Leu

Arg Gin

Asp

Gly

Ser

Gly

Val

100

105

110

Arg

Ala

Asp

Val Val

Met Lys

Phe

Gin

Phe Thr

Arg

Asn

Asn

Asn

Gly

115

120

125

Ala

Ser

Met

Lys Ser

Arg Ile

Glu

Ser

Val Leu

Arg

Gin

Met

Leu

Asn

130

135

140

Asn

Ser

Gly

Asn Leu

Glu Ile

Asn

Pro

Ser Thr

Glu

Ile

Thr

Ser

Leu

145

150

155

160

Thr

Asp

Gin

Ala Ala

Ala Asn

Trp

Leu

Ile Asn

Glu

Cys

Gly

Ala

Gly

165

170

175

Pro

Asp

Leu

Ile Thr

Leu Ser

Glu

Gin

Arg Ile

Leu

Gly

Gly

Thr

Glu

180

185

190

Ala

Glu

Glu

Gly Ser

Trp Pro

Trp

Gin

Val Ser

Leu

Arg

Leu

Asn

Asn

195

200

205

Ala

His

His

Cys Gly

Gly Ser

Leu

Ile

Asn Asn

Met

Trp

Ile

Leu

Thr

210

215

220

Ala

Ala

His

Cys Phe

Arg Ser

Asn

Ser

Asn Pro

Arg

Asp

Ile

Ala

225

230

235

240

Thr

Ser

Gly

Ile Ser

Thr Thr

Phe

Pro

Lys Leu

Arg

Met

Arg

Val

Arg

245

250

255

Asn

Ile

Leu

Ile His

Asn Asn

Tyr

Lys

Ser Ala

Thr

His

Glu

Asn

Asp

260

265

270

183

Ile Ala Leu Val Arg Leu Glu Asn Ser Val Thr Phe Thr Lys Asp Ile 275 280 285

His Ser Val Cys Leu Pro Ala Ala Thr Gin Asn Ile Pro Pro Gly Ser

290 295 300

Thr Ala Tyr Val Thr Gly Trp Gly Ala Gin Glu Tyr Ala Gly His Thr

305 310 315 320 ,

Val Pro Glu Leu Arg Gin Gly Gin Val Arg Ile Ile Ser Asn Asp Val

325 330 - 335

Cys Asn Ala Pro His Ser Tyr Asn Gly Ala Ile Leu Ser Gly Met Leu

340 345 350

Cys Ala Gly Val Pro Gin Gly Gly Val Asp Ala Cys Gin Gly Asp Ser

355 360 365

Gly Gly Pro Leu Val Gin Glu Asp Ser Arg Arg Leu Trp Phe Ile Val

370 375 380

Gly Ile Val Ser Trp Gly Asp Gin Cys Gly Leu Pro Asp Lys Pro Gly

385 390 395 400

Val Tyr Thr Arg Val Thr Ala Tyr Ile Asp Trp Ile Arg Gin Gin Thr

405 410 415

Gly Ile <210> 63 <211> 776 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 63 cacagatggt gatagaggaa tccafcttgc agtcagataa agccctcact gatagagaga 60 aggcagtagc agtggatcgg gccaagaagg aggcagctga gaaggaacag gaacttttaa 120 aacagaaatt acaggagcag ccagcaacag atggaggctc aagataagag tcgcaaggaa 180 aactagccaa ctgaaggaga agctgcagat ggagagagaa cacctactga gagagcagat 240 tatgatgttg gagcacacgc agaaggtcca aaatgattgg cttcatgaag gatttaagaa 300 gaagtatgag gagatgaatg cagagataag tcaatttaaa cgtatgattg atactacaaa 360 aaatgatgat actccctgga ttgcacgaac cttggacaac cttgccgatg agctaactgc 420 aatattgtct gctcctgcta aattaattgg tcatggtgtc aaaggtgtga gctcactctt 480 taaaaagcat aagctcccct tttaaggata ttatagattg tacatatatg ctttggacta 540 tttttgatct gtatgttttt cattttcatt cagcaagttt tttttttttt tcagagtctt 600 actctgttgc ccaggctgga gtacagtggt gcaatctcag ctcactgcaa cctctgcctc 660 ctgggttcaa gagattcacc tgcctcagcc ccctagtagc tgggattata ggtgtacacc 720 accacaccca gctaattttt gtatttttag tagagatggg gtttcactat gttggc 776 <210> 64 <211> 160 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 64 gcagcgctct cggttgcagt acccactgga aggacttagg cgctcgcgtg gacaccgcaa 60 gcccctcagt agcctcggcc caagaggcct gctttccact cgctagcccc gccgggggtc 120 cgtgtcctgt ctcggtggcc ggacccgggc ccgagcccga 160 <210> 65 <211> 72 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 65

Leu Ser Ala Met Gly Phe Thr Ala Ala Gly Ile Ala Ser Ser Ser Ile • ·

184

5 10 15

Ala Ala Lys Met

Met

Ser Ala

Ala Ala Ile 25

Ala Asn

Gly

Gly 30

Gly

Val

20

Ala

Ser

Gly

Ser

Leu

Val

Ala

Thr

Leu

Gin

Ser

Leu

Gly

Ala

Thr

Gly

35

40

45

Leu

Ser

Gly

Leu

Thr

Lys

Phe

Ile

Leu

Gly

Ser

Ile

Gly

Ser

Ala

Ile

50

55

60

Ala

Ala

Val

Ile

Ala

Arg

Phe

Tyr

-

-

65

70

<210> 66 <211> 2581 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 66 ctttcaaccc gcgctcgccg gctccagccc cgcgcgcccc caccccttgc cctcccggcg gctccgcagg gtgaggtggc tttgaccccg ggttgcccgg ccagcacgac cgaggaggtg gctggacagc tggaggatga acggagaagc cgactgcccc acagacctgg aaatggccgc ccccaaaggc caagaccgtt ggtcccagga agacatgctg actttgctgg aatgcatgaa gaacaacctt ccatccaatg acagctccaa gttcaaaacc accgaatcac acatggactg ggaaaaagta gcatttaaag acttttctgg agacatgtgc aagctcaaat gggtggagat ttctaatgag gtgaggaagt tccgtacatt gacagaattg atcctcgatg ctcaggaaca tgttaaaaat ccttacaaag gcaaaaaact caagaaacac ccagacttcc caaagaagcc cctgacccct tatttccgct tcttcatgga gaagcgggcc aagtatgcga aactccaccc tgagatgagc aacctggacc taaccaagat tctgtccaag aaatacaagg agcttccgga gaagaagaag atgaaatata ttcaggactt ccagagagag aaacaggagt tcgagcgaaa cctggcccga ttcagggagg atcaccccga cctaatccag aatgccaaga aatcggacat cccagagaag cccaaaaccc cccagcagct gtggtacacc cacgagaaga aggtgtatct caaagtgcgg ccagatgcca ctacgaagga ggtgaaggac tccctgggga agcagtggtc tcagctctcg gacaaaaaga ggctgaaatg gattcátaag gccctggagc agcggaagga gtacgaggag atcatgagag actatatcca gaagcaccca gagctgaaca tcagtgagga gggtatcacc aagtccaccc tcaccaaggc cgaacgccag ctcaaggaca agtttgacgg gcgacccacc aagccacctc cgaacagcta ctcgctgtac tgcgcagagc tcatggccaa catgaaggac gtgcccagca cagagcgcat ggtgctgtgc agccagcagt ggaagctgct gtcccagaag gagaaggacg cctatcacaa gaagtgtgat cagaaaaaga aagattacga ggtggagctg ctccgtttcc tcgagagcct gcctgaggag gagcagcagc gggtcttggg ggaagagaag atgctgaaca tcaacaagaa gcaggccacc agccccgcct ccaagaagcc agcccaggaa gggggcaagg gcggctccga gaagcccaag cggcccgtgt cggccatgtt catcttctcg gaggagaaac ggcggcagct gcaggaggag cggcctgagc tctccgagag cgagctgacc cgcctgctgg cccgaatgtg gaacgacctg tctgagaaga agaaggccaa gtacaaggcc cgagaggcgg cgctcaaggc tcagtcggag aggaagcccg gcggggagcg cgaggaacgg ggcaagctgc ccgagtcccc caaaagagct gaggagatct ggcaacagag cgttatcggc gactacctgg cccgcttcaa gaatgaccgg gtgaaggcct tgaaagccat ggaaatgacc tggaataaca tggaaaagaa ggagaaactg atgtggatta agaaggcagc cgaagaccaa aagcgatatg agagagagct gagtgagatg cgggcacctc cagctgctac aaattcttcc aagaagatga aattccaggg agaacccaag aagcctccca tgaacggtta ccagaagttc tcccaggagc tgctgtccaa tgg'ggagctg aaccacctgc cgctgaagga gcgcatggtg gagatcggca gtcgctggca gcgcatctcc cagagccaga aggagcacta caaaaagctg gccgaggagc agcaaaagca gtacaaggtg cacctggacc tctgggttaa gagcctgtct ccccaggacc gtgcagcata taaagagtac atctccaata aacgtaagag catgaccaag ctgcgaggcc caaaccccaa atccagccgg actactctgc agtccaagtc ggagtccgag gaggatgatg aagaggatga ggatgacgag gacgaggatg aagaagagga agatgatgag aatggggact cctctgaaga tggcggcgac tcctctgagt ccagcagcga ggacgagagc gaggatgggg atgagaatga agaggatgac gaggacgaag acgacgacga ggatgacgat gaggatgaag ataatgagtc cgagggcagc agctccagct cctcctcctt aggggactcc tcagactttg actccaactg aggcttagcc ccaccccagg ggagccaggg agagcccagg agctcccctc cccaactgac cacctttgtt tcttccccat gttctgtccc

120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 ..

1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 ,

1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 • · • · · ♦ · · · • · · · · fl ·

185 ttgcccccct ggcctccccc actttctttc tttctttaaa aaaaaaaaaa aaaaactcga 9 <210> 67 <211> 764 <212> PRT <213> Homo sapien

2580

2581 <400> 67

Met

Asn

Gly

Glu

Ala

Asp

Cys

Pro

Thr

Asp

Leu

Glu

Met

Ala

Ala

Pro

1

5

10

15

Lys

Gly

Gin

Asp

Arg

Trp

Ser

Gin

Glu

Asp

Met

Leu

Thr

Leu

Leu

Glu

20

25

30

Cys

Met

Lys

Asn

Asn

Leu

Pro

Ser

Asn

Asp

Ser

Ser

Lys

Phe

Lys

Thr

35

40

45

Thr

Glu

Ser

His

Met

Asp

Trp

Glu

Lys

Val

Ala

Phe

Lys

Asp

Phe

Ser

50

55

60

Gly

Asp

Met

Cys

Lys

Leu

Lys

Trp

Val

Glu

Ile

Ser

Asn

Glu

Val

Arg

65

70

75

80

Lys

Phe

Arg

Thr

Leu

Thr

Glu

Leu

Ile

Leu

Asp

Ala

Gin

Glu

His

Val

85

90

95

Lys

Asn

Pro

Tyr

Lys

Gly

Lys

Lys

Leu

Lys

Lys

His

Pro

Asp

Phe

Pro

100

105

110

Lys

Lys

Pro

Leu

Thr

Pro

Tyr

Phe

Arg

Phe

Phe

Met

Glu

Lys

Arg

Ala

115

120

125

Lys

Tyr

Ala

Lys

Leu

His

Pro

Glu

Met

Ser

Asn

Leu

Asp

Leu

Thr

Lys

130

135

140

Ile

Leu

Ser

Lys

Lys

Tyr

Lys-

Glu

Leu

Pro

Glu

Lys

Lys

Lys

Met

Lys

145

150

155

160

Tyr

Ile

Gin

Asp

Phe

Gin

Arg

Glu

Lys

Gin

Glu

Phe

Glu

Arg

Asn

Leu

165

170

175

Ala

Arg

Phe

Arg

Glu

Asp

His

Pro

Asp

Leu

Ile

Gin

Asn

Ala

Lys

Lys

180

185

190

Ser

Asp

Ile

Pro

Glu

Lys

Pro

Lys

Thr

Pro

Gin

Gin

Leu

Trp

Tyr

Thr

195

200

205

His

Glu

Lys

Lys

Val

Tyr

Leu

Lys

Val

Arg

Pro

Asp

Ala

Thr

Thr

Lys

210

215

220

Glu

Val

Lys

Asp

Ser

Leu

Gly

Lys

Gin

Trp

Ser

Gin

Leu

Ser

Asp

Lys

225

230

235

240

Lys

Arg

Leu

Lys

Trp

Ile

His

Lys

Ala

Leu

Glu

Gin

Arg

Lys

Glu

Tyr

245

250

255

Glu

Glu

Ile

Met

Arg

Asp

Tyr

Ile

Gin

Lys

His

Pro

Glu

Leu

Asn

Ile

260

265

270

Ser

Glu

Glu

Gly

Ile

Thr

Lys

Ser

Thr

Leu

Thr

Lys

Ala,

Glu

Arg

Gin

275

280

285'

Leu

Lys

Asp

Lys

Phe

Asp

Gly

Arg

Pro

Thr

Lys

Pro

Pro

Pro

Asn

Ser

290

295

300

Tyr

Ser

Leu

Tyr

Cys

Ala

Glu

Leu

Met

Ala

Asn

Met

Lys

Asp

Val

Pro

305

310

315

320

Ser

Thr

Glu

Arg

Met

Val

Leu

Cys

Ser

Gin

Gin

Trp

Lys

Leu

Leu

Ser

325

330

335

Gin

Lys

Glu

Lys

Asp

Ala

Tyr

His

Lys

Lys

Cys

Asp

Gin

Lys

Lys

Lys

340

345

350

Asp

Tyr

Glu

Val

Glu

Leu

Leu

Arg

Phe

Leu

Glu

Ser

Leu

Pro

Glu

Glu

355

360

365

Glu

Gin

Gin

Arg

Val

Leu

Gly

Glu

Glu

Lys

Met

Leu

Asn

Ile

Asn

Lys

370

375

380

Lys

Gin

Ala

Thr

Ser

Pro

Ala

Ser

Lys

Lys

Pro

Ala

Gin

Glu

Gly

Gly

• · · ·

186

385

390

395

400

Lys

Gly

Gly

Ser

Glu

Lys

Pro

Lys

Arg

Pro

Val

Ser

Ala

Met

Phe

Ile

405

410

415

Phe

Ser

Glu

Glu

Lys

Arg

Arg

Gin

Leu

Gin

Glu

Glu

Arg

Pro

Glu

Leu

420

425

430

Ser

Glu

Ser

Glu

Leu

Thr

Arg

Leu

Leu

Ala

Arg

Met

Trp

Asn

Asp

Leu

435

440

445

Ser

Glu

Lys

Lys

Lys

Ala

Lys

Tyr

Lys

Ala

Arg

Glu-

Ala

Ala

Leu

Lys

450

455

460

Ala

Gin

Ser

Glu

Arg

Lys

Pro

Gly

Gly

Glu

Arg

Glu

Glu

Arg

Gly

Lys

4 65

470

475

480

Leu

Pro

Glu

Ser

Pro

Lys

Arg

Ala

Glu

Glu

Ile

Trp

Gin

Gin

Ser

Val

485

490

4 95

Ile

Gly

Asp

Tyr

Leu

Ala

Arg

Phe

Lys

Asn

Asp

Arg

Val

Lys

Ala

Leu

500

505

510

Lys

Ala

Met

Glu

Met

Thr

Trp

Asn

Asn

Met

Glu

Lys

Lys

Glu

Lys

Leu

515

520

525

Met

Trp

Ile

Lys

Lys

Ala

Ala

Glu

Asp

Gin

Lys

Arg

Tyr

Glu

Arg

Glu

530

535

540

Leu

Ser

Glu

Met

Arg

Ala

Pro

Pro

Ala

Ala

Thr

Asn

Ser

Ser

Lys

Lys

545

550

555

560

Met

Lys

Phe

Gin

Gly

Glu

Pro

Lys

Lys

Pro

Pro

Met

Asn

Gly

Tyr

Gin

565

570

575

Lys

Phe

Ser

Gin

Glu

Leu

Leu

Ser

Asn

Gly

Glu

Leu

Asn

His

Leu

Pro

580

585

590

Leu

Lys

Glu

Arg

Met

Val

Glu

Ile

Gly

Ser

Arg

Trp

Gin

Arg

Ile

Ser

595

600

605

Gin

Ser

Gin

Lys

Glu

His

Tyr

Lys

Lys

Leu

Ala

Glu

Glu

Gin

Gin

Lys

610

615

620

Gin

Tyr

Lys

Val

His

Leu

Asp

Leu

Trp

Val

Lys

Ser

Leu

Ser

Pro

Gin

625

630

635

640

Asp

Arg

Ala

Ala

Tyr

Lys

Glu

Tyr

Ile

Ser

Asn

Lys

Arg

Lys

Ser

Met

645

650

655

Thr

Lys

Leu

Arg

Gly

Pro

Asn

Pro

Lys

Ser

Ser

Arg

Thr

Thr

Leu

Gin

660

665

670

Ser

Lys

Ser

Glu

Ser

Glu

Glu

Asp

Asp

Glu

Glu

Asp

Glu

Asp

Asp

Glu

675

680

685

Asp

Glu

Asp

Glu

Glu

Glu

Glu

Asp

Asp

Glu

Asn

Gly

Asp

Ser

Ser

Glu

690

695

700

Asp

Gly

Gly

Asp

Ser

Ser

Glu

Ser

Ser

Ser

Glu

Asp

Glu

Ser

Glu

Asp

705

710

715

720

Gly

Asp

Glu

Asn

Glu

Glu

Asp

Asp

Glu

Asp

Glu

Asp

Asp

Asp

Glu

Asp

725

730

735

Asp

Asp

Glu

Asp

Glu

Asp

Asn

Glu

Ser

Glu

Gly

Ser

Ser

Ser

Ser

Ser

740

745

750

Ser

Ser

Leu

Gly

Asp

Ser

Ser

Asp

Phe

Asp

Ser

Asn

755 760 <210> 68 <211> 434 <212> DNA <213> Homo sapien <400:

ctaagatgct tgacttatgt ccaatcgcat atgagaagct ggatgctgaa gtctagcttc ctgcaaagtg ggccagtgat gacatcgtcg tatcatgcct ttggcggtca ctgttggagt aaagccatta gaaacagcag atggaagact tggctggaga gaactgcčcg tctctggagc atcaagagaa ggatccgccg gccagatgag ccagaaggca cgagcagctt caccatccca

120

180

240 • 9 • « · 4

187 atcgggtgcc tgagaacacc atgcatgcca tgcagcagaa gctggaggac ttccgagact 300 atagacgcct gcacaagccg cccaaggtgc aggagaagtg ccagctggag atcaacttta 360 acacgctgca gaccaaactg cggctcagca accggcctgc cttcatgccc tccgagggca 420 ggatggtctc ggat 434 <210> 69 <211> 244 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 69 aggcagcatg ctcgttgaga gtcatcacca ctccctaatc tcaagtacgc agggacacaa 60 acactgcgga aggccgcagg gtcctctgcc taggaaaacc agagaccttt gttcacttgt 120 ttatgtgctg accttccctc cactattgtc ctgtgaccct gccaaatccc cctttgtgag 180 aaacacccaa gaatgatcaa taaaaaataa attaatttag gaaaaaaaaa aaaaaaaact 240 cgag 244 <210> 70 <211> 437 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 70 ctgggacggg agcgtccagc gggactcgaa ccccagatgt gaaggcgttt ctggaaagtc 60 cttggtccct ggatccagcg tcggccagcc cagagcccgt gccgcacatc cttgcgtcct 120 ccaggcagtg ggaccccgcg agctgcacgt ccctgggcac ggacaagtgt gaggcactgt 180 tggggctgtg ccaggtgcgg ggtgggctgc cccctttctc agaaccttcc agcctggtgc 240 cgtggccccc aggccggagt cttcctaagg ctgtgaggcc acccctgtcc tggcctccgt 300 tctcgcagca gcagaccttg cccgtgatga gcggggaggc ccttggctgg ctgggccagg 360 ctggttccct ggccatgggg gctgcacctc tgggggagcc agccaaggag gaccccatgc 420 tggcgcagga agccggg 437

<210>	71
<211>	271
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	71

gcgcagagtt ctgtcgtcca ccatcgagtg aggaagagag cattggttcc cctgagatag 60 aagagatggc tctcttcagt gcccagtctc catacattaa cccgatcatc ccctttactg 120 gaccaatcca aggagggctg caggagggac ttcaggtgac cctccagggg actaccgaga 180 gttttgcaca aaagtttgtg gtgaactttt cagaacagct tcaatggaga tgacttggcc 240 ttccacttca accccggtta tgaggaagga g 271 <210> 72 <211> 290 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 72 ccgagcccta cccggaggtc tccagaatcc ccaccgtcag gggatgcaac ggctccctgt 60 ctggtgccct ctcctgctgc gaggactcgg cccagggctc gggcccgccc aaggccccta 120 cggtggccga gggtcccagc tcctgccttc ggcggaacgt gatcagcgag agggagcgca 180 ggaagcggat gtcgttgagc tgtgagcgtc tgcgggccct gctgccccag ttcgatggcc 240 ggcgggagga catggcctcg gtcctggaga tgtctgttgc aattcctgcg 290 <210> 73 <211> 144 ·» »··* • ·

188 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 73

Lys

Met Leu

Asp

Ala

Glu

Asp

Ile

Val

Gly

Thr

Ala

Arg

Pro

Asp

Glu

1

5

10

15

Lys

Ala Ile

Met

Thr

Tyr

Val

Ser

Ser

Phe

Tyr

His

Ala

Phe

Ser

Gly

20

25

30

Ala

Gin Lys

Ala

Glu

Thr

Ala

Ala

Asn

Arg

Ile

Cys

Lys

Val

Leu

Ala

35

40

45

Val

Asn Gin

Glu

Asn

Glu

Gin

Leu

Met

Glu

Asp

Tyr

Glu

Lys

Leu

Ala

50

55

60

Ser

Asp Leu

Leu

Glu

Trp

Ile

Arg

Arg

Thr

Ile

Pro

Trp

Leu

Glu

Asn

65

70

75

80

Arg

Val Pro

Glu

Asn

Thr

Met

His

Ala

Met

Gin

Gin

Lys

Leu

Glu

Asp

85

90

95

Phe

Arg Asp

Tyr

Arg

Arg

Leu

His

Lys

Pro

Pro

Lys

Val

Gin

Glu

Lys

100

105

110

Cys

Gin Leu

Glu

Ile

Asn

Phe

Asn

Thr

Leu

Gin

Thr

Lys

Leu

Arg

Leu

115

120

125

Ser

Asn Arg

Pro

Ala

Phe

Met

Pro

Ser

Glu

Gly

Arg

Met

Val

Ser

Asp

130

135

140

<210>

74

<211>

64

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

74

Gly

Ser Met

Leu

Val

Glu

Ser

His

His

His

Ser

Leu

Ile

Ser

Ser

Thr

1

5

10

15

Gin

Gly His

Lys

His

Cys

Gly

Arg

Pro

Gin

Gly

Pro

Leu

Pro

Arg

Lys

20

25

30

Thr

Arg Asp

Leu

Cys

Ser

Leu

Val

Tyr

Val

Leu

Thr

Phe

Pro

Pro

Leu

35

40

45

Leu

Ser Cys

Asp

Pro

Ala

Lys

Ser

Pro

Phe

Val

Arg

Asn

Thr

Gin

Glu

50

55

60

<210>

75

<211>

145

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

75

Gly

Thr Gly

Ala

Ser

Ser

Gly

Thr

Arg

Thr

Pro

Asp

Val

Lys

Ala

Phe

1

5

10

15

Leu

Glu Ser

Pro

Trp

Ser

Leu

Asp

Pro

Ala

Ser

Ala

Ser

Pro

Glu

Pro

20

25

30

Val

Pro His

Ile

Leu

Ala

Ser

Ser

Arg

Gin

Trp

Asp

Pro

Ala

Ser

Cys

35

40

45

Thr

Ser Leu

Gly

Thr

Asp

Lys

Cys

Glu

Ala

Leu

Leu

Gly

Leu

Cys

Gin

50

55

60

Val

Arg Gly

Gly

Leu

Pro

Pro

Phe

Ser

Glu

Pro

Ser

Ser

Leu

Val

Pro

65

70

75

80

Trp

Pro Pro

Gly

Arg

Ser

Leu

Pro

Lys

Ala

Val

Arg

Pro

Pro

Leu

Ser

85

90

95

Trp

Pro Pro

Phe

Ser

Gin

Gin

Gin

Thr

Leu

Pro

Val

Met

Ser

Gly

Glu

100 105 110 ·> ·· ·« »· « · · · · · « • · ·. . · · ·· »··«

	• 4 444 4 ·	• •	• 4 44 1 L89	• »·· ·	• · • ·	*> · ··	- . ,
Ala	Leu Gly Trp Leu Gly Gin Ala 115 120	Gly	Ser	Leu	Ala	Met 125	Gly Ala Ala
Pro Gly 145	Leu Gly Glu Pro Ala Lys Glu 130 135 <210> 76 <211> 69 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 76	Asp	Pro	Met	Leu 140	Ala	Gin Glu Ala
Ala 1	Glu Phe Cys Arg Pro Pro Ser 5	Ser	Glu 10	Glu	Glu	Ser	Ile Gly Ser 15
Pro	Glu Ile Glu Glu Met Ala Leu 20	Phe 25	Ser	Ala	Gin	Ser	Pro Tyr Ile 30
Asn	Pro Ile Ile Pro Phe Thr Gly 35 40	Pro	Ile	Gin	Gly	Gly 45	Leu Gin Glu
Gly Phe 65	Leu Gin Val Thr Leu Gin Gly 50 55 Val Val Asn Phe <210> 77 <211> 96 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 77	Thr	Thr	Glu	Ser 60	Phe	Ala Gin Lys
Glu 1	Pro Tyr Pro Glu Val Ser Arg 5	Ile	Pro 10	Thr	Val	Arg	Gly Cys Asn 15
Gly	Ser Leu Ser Gly Ala Leu Ser 20	Cys 25	Cys	Glu	Asp	Ser	Ala Gin Gly 30
Ser	Gly Pro Pro Lys Ala Pro Thr 35 40	Val	Ala	Glu.	Gly	Pro 45	Ser Ser Cys
Leu	Arg Arg Asn Val Ile Ser Glu 50 55	Arg	Glu	Arg	Arg 60	Lys	Arg Met Ser
Leu 65	Ser Cys Glu Arg Leu Arg Ala 70	Leu	Leu	Pro 75	Gin	Phe	Asp Gly Arg 80
Arg	Glu Asp Met Ala Ser Val Leu 85	Glu	Met 90	Ser	Val	Ala	Ile Pro Ala 95

<210> 78 <211> 2076 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 78 agaaaaagtc tatgtttgca gaaatacaga tccaagacaa agacaggatg ggcactgctg gaaaagttat taaatgcaaa gcagctgtgc tttgggagca gaagcaaccc ttctccattg aggaaataga agttgcccca ccaaagacta aagaagttcg cattaagatt ttggccacag gaatctgtcg cacagatgac catgtgataa aaggaacaat ggtgtccaag tttccagtga ttgtgggaca tgaggcaact gggattgtag agagcattgg agaaggagtg actacagtga aaccaggtga caaagtcatc cctctctttc tgccacaatg tagagaatgc aatgcttgtc gcaacccaga tggcaacctt tgcattagga gcgatattac tggtcgtgga gtactggctg atggcaccac cagatttaca tgcaagggca aaccagtcca ccacttcatg aacaccagta catttaccga gtacacagtg gtggatgaat cttctgttgc taagattgat gatgcagctc

120

180

240

300

360

420

480

540 • · • · • · · ·

190 ctcctgagaa agtctgttta attggctgtg ggttttccac tggatatggc gctgctgtta aaactggcaa ggtcaaacct ggttccactt gcgtcgtctt tggcctgaga ggagttggcc tgtcagtcat catgggctgt aagtcagctg gtgcatctag gatcattggg attgacctca acaaagacaa atttgagaag gccatggctg taggtgccac tgagtgtatc agtcccaagg actctaccaa acccatcagt gaggtgctgt cagaaatgac aggcaacaac gtgggataca cctttgaagt tattgggcat cttgaaacca tgattgatgc cctggcatcc tgccacatga actatgggac cagcgtggtt gtaggagttc ctccatcagc caagatgctc acctatgacc cgatgttgct cttcactgga cgcacatgga agggatgtgt ctttggaggt ttgaaaagca gagatgatgt cccaaaacta gtgactgagt tcctggcaaa gaaatttgac ctggaccagt tgataactca tgtcttacca tttaaaaaaa tcagtgaagg atttgagctg ctcaattcag gacaaagcat tcgaacggtc ctgacgtttt gagatccaaa gtggcaggag gtctgtgttg tcatggtgaa ctggagtttc tcttgtgaga gttccctcat ctgaaatcat gtatctgtct cacaaataca agcataagta gaagatttgt tgaagacata gaacccttat aaagaattat taacctttat aaacatttaa agtcttgtga gcacctggga attagtataa taacaatgtt aatatttttg atttacattt tgtaaggcta taattgtatc ttttaagaaa acatacactt ggatttctat gttgaaatgg agatttttaa gagttttaac cagctgctgc agatatatat ctcaaaacag atatagcgta taaagatata gtaaatgcat ctcctagagt aatattcact taacacattg aaactattat tttttagatt tgaatataaa tgtatttttt aaacacttgt tatgagttaa cttggattac attttgaaat cagttcattc catgatgcat attactggat tagattaaga aagacagaaa agattaaggg acgggcacat ttttcaacga ttaagaatca tcattacata acttggtgaa actgaaaaag tatatcatat gggtacacaa ggctatttgc cagcatatat taatatttta gaaaatattc cttttgtaat actgaatata aacatagagc tagaatcata ttatcatact tatcataatg ttcaatttga tacagtagaa ttgcaagtcc ttaagtccct attcactgtg cttagtagtg actccattta ataaaaagtg tttttagttt ttaacaacta cactgatgta tttatatata tttataacat gttaaaaatt tttaaggaaa ttaaaaatta tataaaaaaa aaaaaaaaaa ctcgag

<210>	79
<211>	2790
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	79

aagcagttga gtaggcagaa aaaagaacct cttcattaag gattaaaatg tataggccag cacgtgtaac ttcgacttca agatttctga atccatatgt agtatgtttc attgtcgtcg caggggtagt gatcctggca gtcaccatag ctctacttgt ttacttttta gcttttgatc aaaaatctta cttttatagg agcagttttc aactcctaaa tgttgaatat aatagtcagt taaattcacc agctacacag gaatacagga ctttgagtgg aagaattgaa tctctgatta ctaaaacatt caaagaatca aatttaagaa atcagttcat cagagctcat gttgccaaac tgaggcaaga tggtagtggt gtgagagcgg atgttgtcat gaaatttcaa ttcactagaa ataacaatgg agcatcaatg aaaagcagaa ttgagtctgt tttacgacaa atgctgaata actctggaaa cctggaaata aacccttcaa ctgagataac atcacttact gaccaggctg cagcaaattg gcttattaat gaatgtgggg ccggtccaga cctaataaca ttgtctgagc agagaatcct tggaggcact gaggctgagg agggaagctg gccgtggcaa gtcagtctgc ggctcaataa tgcccaccac tgtggaggca gcctgatcaa taacatgtgg atcctgacag cagctcactg cttcagaagc aactctaatc ctcgtgactg gattgccacg tctggtattt ccacaacatt tcctaaacta agaatgagag taagaaatat tttaattcat aacaattata aatctgcaac tcatgaaaat gacattgcac ttgtgagact tgagaacagt gtcaccttta ccaaagatat ccatagtgtg tgtctcccag ctgctaccca gaatattcea cctggctcta ctgcttatgt aacaggatgg ggcgctcaag aatatgctgg ccacacagtt ccagagctaa ggcaaggaca ggtcagaata ataagtaatg atgtatgtaa tgcaccacat agttataatg gagccatctt gtctggaatg ctgtgtgctg gagtacctca aggtggagtg gacgcatgtc agggtgactc tggtggccca ctagtacaag aagactcacg gcggctttgg tttattgtgg ggatagtaag ctggggagat cagtgtggcc tgccggataa gccaggagtg tatactcgag tgacagccta ccttgactgg attaggcaac aaactgggat ctagtgcaac aagtgcatcc ctgttgcaaa gtctgtatgc aggtgtgcct gtcttaaatt čcaaagcttt acatttcaac tgaaaaagaa actagaaatg tcctaattta acatcttgtt acataaatat ggtttaacaa acactgttta acctttcttt attattaaag gttttctatt ttctccagag aactatatga

600

660

720

780

840 ,900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2076

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500 « · « # • · • · · ·

191 atgttgcata gtactgtggc tgtgtaacag aagaaacaca ctaaactaat tacaaagtta 1560 acaatttcat tacagttgtg ctaaatgccc gtagtgagaa gaacaggaac cttgagcatg 1620 tatagtagag gaacctgcac aggtctgatg ggtcagaggg gtcttctctg ggtttcactg 1680 aggatgagaa gtaagcaaac tgtggaaaca tgcaaaggaa aaagtgatag aataatattc 1740 aagacaaaaa gaacagtatg aggcaagaga aatagtatgt atttaaaatt tttggttact 1800 caatatctta tacttagtat gagtcctaaa attaaaaatg tgaaactgtt gtactatacg 1860 tataacctaa ccttaattat tctgtaagaa catgcttcca taggaaatag tggataattt 1920 tcagctattt aaggcaaaag ctaaaatagt tcactcctca actgagaccc aaagaattat 1980 agatattttt catgatgacc catgaaaaat atcactcatc tacataaagg agagactata 2040 tctattttat agagaagcta agaaatatac ctacacaaac ttgtcaggtg ctttacaact 2100 acatagtact ttttaacaac aaaataataa ttttaagaat gaaaaattta atcatcggga 2160 agaacgtccc actacagact tcctatcact ggcagttata tttttgagcg taaaagggtc 2220 gtcaaacgct aaatctaagt aatgaattga aagtttaaag agggggaaga gttggtttgc 2280 aaaggaaaag tttaaatagc ttaatatcaa tagaatgatc ctgaagacag aaaaaacttt 2340 gtcactcttc ctctctcatt ttctttctct ctctctcccc ttctcataca catgcctccc 2400 cgaccaaaga atataatgta aattaaatcc actaaaatgt aatggcatga aaatctctgt 2460 agtctgaatc actaatattc ctgagttttt atgagctcct agtacagcta aagtttgcct 2520 atgcatgatc atctatgcgt cagagcttcc tccttctaca agctaactcc ctgcatctgg 2580 gcatcaggac tgctccatac atttgctgaa aacttcttgt atttcctgat gtaaaattgt 2640 gcaaacacct acaataaagc catctacttt tagggaaagg gagttgaaaa tgcaaccaac 2700 tcttggcgaa ctgtacaaac aaatctttgc tatactttat ttcaaataaa ttctttttga 2760 aatgaaaaaa aaaaaaaaaa aaaactcgag 2790 <210> 80 <211> 1460 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 80 ctcaaagcag ttgagtaggc agaaaaaaga acctcttcat taaggattaa aatgtatagg 60 ccagcacgtg taacttcgac ttcaagattt ctgaatccat atgtagtatg tttcattgtc 120 gtcgcagggg tagtgatcct ggcagtcacc atagctctac ttgtttactt tttagctttt 180 gatcaaaaat cttactttta taggagcagt tttcaactcc taaatgttga atataatagt 240 cagttaaatt caccagctac acaggaatac aggactttga gtggaagaat tgaatctctg 300 attactaaaa cattcaaaga atcaaattta agaaatcagt tcatcagagc tcatgttgcc 360 aaactgaggc aagatggtag tggtgtgaga gcggatgttg tcatgaaatt tcaattcact 420 agaaataaca atggagcatc aatgaaaagc agaattgagt ctgttttacg acaaatgctg 480 aataactctg gaaacctgga aataaaccct tcaactgaga taacatcact tactgaccag 540 gctgcagcaa attggcttat taatgaatgt ggggccggtc cagacctaat aacattgtct 600 gagcagagaa tccttggagg cactgaggct gaggagggaa gctggccgtg gcaagtcagt 660 ctgcggctca ataatgccca ccactgtgga ggcagcctga tcaataacat gtggatcctg 720 acagcagctc actgcttcag aagcaactct aatcctcgtg actggattgc cacgtctggt 780 atttccacaa catttcctaa actaagaatg agagtaagaa atattttaat tcataacaat 840 tataaatctg caactcatga aaatgacatt gcacttgtga gacttgagaa cagtgtcacc 900 tttaccaaag atatccatag tgtgtgtctc ccagctgcta cccagaatat tccacctggc 960 tctactgctt atgtaacagg atggggcgct caagaatatg ctggccacac agttccagag 1020 ctaaggcaag gacaggtcag aataataagt aatgatgtat gtaatgcacc acatagttat 1080 aatggagcca tcttgtctgg aatgctgtgt gctggagtac ctcaaggtgg agtggacgca 1140 tgtcagggtg actctggtgg cccactagta caagaagact cacggcggct ttggtttatt 1200 gtggggatag taagctgggg agatcagtgt ggcctgccgg ataagccagg agtgtatact 1260 cgagtgacag cctaccttga ctggattagg caacaaactg ggatctagtg caacaagtgc 1320 atccctgttg caaagtctgt atgcaggtgt gcctgtctta aattccaaag ctttacattt 1380 caactgaaaa agaaactaga aatgtcctaa tttaacatct tgttacataa atatggttta 1440 acaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1460 <210> 81 <211> 386 <212> PRT «

• «

192 <213> Homo sapien <400> 81

Met

Phe

Ala

Glu

Ile

Gin

Ile

Gin

Asp

Lys

Asp

Arg

Met

Gly

Thr

Ala

1

5

10

15 ’

Gly

Lys

Val

Ile

Lys

Cys

Lys

Ala

Ala

Val

Leu

Trp

Glu

Gin

Lys

Gin

20

25

30

Pro

Phe

Ser

Ile

Glu

Glu

Ile

Glu

Val

Ala

Pro

Pro

Lys

Thr

L.ys

Glu

35

40

45

Val

Arg

Ile

Lys

Ile

Leu

Ala

Thr

Gly

Ile

Cys

Arg

Thr

Asp

Asp

His

50

55

60

Val

Ile

Lys

Gly

Thr

Met

Val

Ser

Lys

Phe

Pro

Val

Ile

Val

Gly

His

65

70

75

80

Glu

Ala

Thr

Gly

Ile

Val

Glu

Ser

Ile

Gly

Glu

Gly

Val

Thr

Thr

Val

85

90

95

Lys

Pro

Gly

Asp

Lys

Val

Ile

Pro

Leu

Phe

Leu

Pro

Gin

Cys

Arg

Glu

100

105

110

Cys

Asn

Ala

Cys

Arg

Asn

Pro

Asp

Gly

Asn

Leu

Cys

Ile

Arg

Ser

Asp

115

120

125

Ile

Thr

Gly

Arg

Gly

Val

Leu

Ala

Asp

Gly

Thr

Thr

Arg

Phe

Thr

Cys

130

135

140

Lys

Gly

Lys

Pro

Val

His

His

Phe

Met

Asn

Thr

Ser

Thr

Phe

Thr

Glu

145

150

155

160

Tyr

Thr

Val

Val

Asp

Glu

Ser

Ser

Val

Ala

Lys

Ile

Asp

Asp

Ala

Ala

165

170

175

Pro

Pro

Glu

Lys

Val

Cys

Leu

Ile

Gly

Cys

Gly

Phe

Ser

Thr

Gly

Tyr

180

185

190

Gly

Ala

Ala

Val

Lys

Thr

Gly

Lys

Val

Lys

Pro

Gly

Ser

Thr

Cys

Val

195

200

205

Val

Phe

Gly

Leu

Arg

Gly

Val

Gly

Leu

Ser

Val

Ile

Met

Gly

Cys

Lys

210

215

220

Ser

Ala

Gly

Ala

Ser

Arg

Ile

Ile

Gly

Ile

Asp

Leu

Asn

Lys

Asp

Lys

225

230

235

240

Phe

Glu

Lys

Ala

Met

Ala

Val

Gly

Ala

Thr

Glu

Cys

Ile

Ser

Pro

Lys

245

250

255

Asp

Ser

Thr

Lys

Pro

Ile

Ser

Glu

Val

Leu

Ser

Glu

Met

Thr

Gly

Asn

260

265

270

Asn

Val

Gly

Tyr

Thr

Phe

Glu

Val

Ile

Gly

His

Leu

Glu

Thr

Met

Ile

275

280

285

Asp

Ala

Leu

Ala

Ser

CyS

His

Met

Asn

Tyr

Gly

Thr

Ser

Val

Val

Val

290

295

300

Gly

Val

Pro

Pro

Ser

Ala

Lys

Met

Leu

Thr

Tyr

Asp

Pro

Met

Leu

Leu

305

310

315

320

Phe

Thr

Gly

Arg

Thr

Trp

Lys

Gly

Cys

Val

Phe

Gly

Gly. Leu

Lys

Ser

325

330

335

Arg

Asp

Asp

Val

Pro

Lys

Leu

Val

Thr

Glu

Phe

Leu

Ala

Lys

Lys

Phe

340

345

350

Asp

Leu

Asp

Gin

Leu

Ile

Thr

His

Val

Leu

Pro

Phe

Lys

Lys

Ile

Ser

355

360

365

Glu

Gly

Phe

Glu

Leu

Leu

Asn

Ser

Gly

Gin

Ser

Ile

Arg

Thr

Val

Leu

370

375

380

Thr Phe

385 <210> 82 <211> 418 <212> PRT <213> Homo sapien ·«· ··· · · · * * · · ·· ♦ · «··· · » ··

193

<400>

82

Met

Tyr

Arg

Pro

Ala

Arg

Val

Thr

Ser

Thr

Ser

Arg

Phe

Leu

Asn

Pro

1

5

10

15

Tyr

Val

Val

Cys

Phe

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Val

Val

Ile

Leu

Ala

Val

20

25

30

Thr

Ile

Ala

Leu

Leu

Val

Tyr

Phe

Leu

Ala

Phe

Asp

Gin

Lys

Ser

Tyr

35

40

45

-

Phe

Tyr

Arg

Ser

Ser

Phe

Gin

Leu

Leu

Asn

Val

Glu

Tyr

Asn

Ser

Gin

50

55

60

Leu

Asn

Ser

Pro

Ala

Thr

Gin

Glu

Tyr

Arg

Thr

Leu

Ser

Gly

Arg

Ile

65

70

75

80 .

Glu

Ser

Leu

Ile

Thr

Lys

Thr

Phe

Lys

Glu

Ser

Asn

Leu

Arg

Asn

Gin

85

90

95

Phe

Ile

Arg

Ala

His

Val

Ala

Lys

Leu

Arg

Gin

Asp

Gly

Ser

Gly

Val

100

105

110

Arg

Ala

Asp

Val

Val

Met

Lys

Phe

Gin

Phe

Thr

Arg

Asn

Asn

Asn

Gly

115

120

125

Ala

Ser

Met

Lys

Ser

Arg

Ile

Glu

Ser

Val

Leu

Arg

Gin

Met

Leu

Asn

130

135

140

Asn

Ser

Gly

Asn

Leu

Glu

Ile

Asn

Pro

Ser

Thr

Glu

Ile

Thr

Ser

Leu

145

150

155

160

Thr

Asp

Gin

Ala

Ala

Ala

Asn

Trp

Leu

Ile

Asn

Glu

Cys

Gly

Ala

Gly

165

170

175

Pro

Asp

Leu

Ile

Thr

Leu

Ser

Glu

Gin

Arg

Ile

Leu

Gly

Gly

Thr

Glu

180

185

190

Ala

Glu

Glu

Gly

Ser

Trp

Pro

Trp

Gin

Val

Ser

Leu

Arg

Leu

Asn

Asn

195

200

205

Ala

His

His

Cys

Gly

Gly

Ser

Leu

Ile

Asn

Asn

Met

Trp

Ile

Leu

Thr

210

215

220

Ala

Ala

His

Cys

Phe

Arg

Ser

Asn

Ser

Asn

Pro

Arg

Asp

Trp

Ile

Ala

225

230

235

240

Thr

Ser

Gly

Ile

Ser

Thr

Thr

Phe

Pro

Lys

Leu

Arg

Met

Arg

Val

Arg

245

250

255

Asn

Ile

Leu

Ile

His

Asn

Asn

Tyr

Lys

Ser

Ala

Thr

His

Glu

Asn

Asp

260

265

270

Ile

Ala

Leu

Val

Arg

Leu

Glu

Asn

Ser

Val

Thr

Phe

Thr

Lys

Asp

Ile

275

280

285

His

Ser

Val

Cys

Leu

Pro

Ala

Ala

Thr

Gin

Asn

Ile

Pro

Pro

Gly

Ser

290

295

300

Thr

Ala

Tyr

Val

Thr

Gly

Trp

Gly

Ala

Gin

Glu

Tyr

Ala

Gly

His

Thr

305

310

315

320

Val

Pro

Glu

Leu

Arg

Gin

Gly

Gin

Val

Arg

Ile

Ile

Ser

Asn

Asp

Val

325

330

335

Cys

Asn

Ala

Pro

His

Ser

Tyr

Asn

Gly

Ala

Ile

Leu

Ser

Gly

Met

Leu

340

345

350

Cys

Ala

Gly

Val

Pro

Gin

Gly

Gly

Val

Asp

Ala

Cys

Gin

Gly

Asp

Ser

355

360

365

Gly

Gly

Pro

Leu

Val

Gin

Glu

Asp

Ser

Arg

Arg

Leu

Trp

Phe

Ile

Val

370

375

380

Gly

Ile

Val

Ser

Trp

Gly

Asp

Gin

Cys

Gly

Leu

Pro

Asp

Lys

Pro

Gly

385

390

395

400

Val

Tyr

Thr

Arg

Val

Thr

Ala

Tyr

Leu

Asp

Trp

Ile

Arg

Gin

Gin

Thr

405

410

415

Gly

Ile

<210> 83 • · • · • · · ···· · · · • · · · » · · · « · • ·· ««· · ··« ···· ·· ·· ··<· ·· ·«

194 <211> 418 <212> PRT <213> Homo sapien

<400>

83

Met

Tyr

Arg

Pro

Ala

Arg

Val

Thr

Ser

Thr

Ser

Arg

Phe

Leu

Asn

Pro

1

5

10

15

Tyr

Val

Val

Cys

Phe

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Val

Val-

Ile

Leu

Ala

Val

20

25

30

Thr

Ile

Ala

Leu

Leu

Val

Tyr

Phe

Leu

Ala

Phe

Asp

Gin

Lys

Ser

Tyr

35

40

45

Phe

Tyr

Arg

Ser

Ser

Phe

Gin

Leu

Leu

Asn

Val

Glu

Tyr

Asn

Ser

Gin

50

55

60

Leu

Asn

Ser

Pro

Ala

Thr

Gin

Glu

Tyr

Arg

Thr

Leu

Ser

Gly

Arg

Ile

65

70

75

80

Glu

Ser

Leu

Ile

Thr

Lys

Thr

Phe

Lys

Glu

Ser

Asn

Leu

Arg

Asn

Gin

85

90

95

Phe

Ile

Arg

Ala

His

Val

Ala

Lys

Leu

Arg

Gin

Asp

Gly

Ser

Gly

Val

100

105

110

Arg

Ala

Asp

Val

Val

Met

Lys

Phe

Gin

Phe

Thr

Arg

Asn

Asn

Asn

Gly

115

120

125

Ala

Ser

Met

Lys

Ser

Arg

Ile

Glu

Ser

Val

Leu

Arg

Gin

Met

Leu

Asn

130

135

140

Asn

Ser

Gly

Asn

Leu

Glu

Ile

Asn

Pro

Ser

Thr

Glu

Ile

Thr

Ser

Leu

145

150

155

160

Thr

Asp

Gin

Ala

Ala

Ala

Asn

Trp

Leu

Ile

Asn

Glu

Cys

Gly

Ala

Gly

165

170

175

Pro

Asp

Leu

Ile

Thr

Leu

Ser

Glu

Gin

Arg

Ile

Leu

Gly

Gly

Thr

Glu

180

185

190

Ala

Glu

Glu

Gly

Ser

Trp

Pro

Trp

Gin

Val

Ser

Leu

Arg

Leu

Asn

Asn

195

200

205

Ala

His

His

Cys

Gly

Gly

Ser

Leu

Ile

Asn

Asn

Met

Trp

Ile

Leu

Thr

210

215

220

Ala

Ala

His

Cys

Phe

Arg

Ser

Asn

Ser

Asn

Pro

Arg

Asp

Trp

Ile

Ala

225

230

235

240

Thr

Ser

Gly

Ile

Ser

Thr

Thr

Phe

Pro

Lys

Leu

Arg

Met

Arg

Val

Arg

245

250

255

Asn

Ile

Leu

Ile

His

Asn

Asn

Tyr

Lys

Ser

Ala

Thr

His

Glu

Asn

Asp

260

265

270

Ile

Ala

Leu

Val

Arg

Leu

Glu

Asn

Ser

Val

Thr

Phe

Thr

Lys

Asp

Ile

275

280

285

His

Ser

Val

Cys

Leu

Pro

Ala

Ala

Thr

Gin

Asn

Ile

Pro

Pro

Gly

Ser

290

295

300

Thr

Ala

Tyr

Val

Thr

Gly

Trp

Gly

Ala

Gin

Glu

Tyr

Ala

Gly

His

Thr

305

310

315

320

Val

Pro

Glu

Leu

Arg

Gin

Gly

Gin

Val

Arg

Ile

Ile

Ser

Asn

Asp

Val

325

330

335

Cys

Asn

Ala

Pro

His

Ser

Tyr

Asn

Gly

Ala

Ile

Leu

Ser

Gly

Met

Leu

340

345

350

Cys

Ala

Gly

Val

Pro

Gin

Gly

Gly

Val

Asp

Ala

Cys

Gin

Gly

Asp

Ser

355

360

365

Gly

Gly

Pro

Leu

Val

Gin

Glu

Asp

Ser

Arg

Arg

Leu

Trp

Phe

Ile

Val

370

375

380

Gly

Ile

Val

Ser

Trp

Gly

Asp

Gin

Cys

Gly

Leu

Pro

Asp

Lys

Pro

Gly

385

390

395

400

Val

Tyr

Thr

Arg

Val

Thr

Ala

Tyr

Leu

Asp

Trp

Ile

Arg

Gin

Gin

Thr

4 05

410

415

Gly Ile • ·

4

4 9 4

9 4 Λ 9 · · ·« *· » 4 9 9 9 4 · * * ► · · · · · · « · 9 4 4 4 4 4

195 <210> 84 <211> 489 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 84 aaaagggtaa gcttgatgat taccaggaac gaatgaacaa aggggaaagg cttaatcaag 60 atcagctgga tgccgtttct aagtaccagg aagtcacaaa taatttggag tttgcaaaag 120 aattacagag gagtttcatg gcactaagtc aagatattca gaaaacaata aagaagacag 180 cacgtcggga gcagcttatg agagaagaag ctgaacagaa acgtttaaaa actgtacttg 240 agctacagta tgttttggac aaattgggag atgatgaagt gcggactgac ctgaaacaag 300 gtttgaatgg agtgccaata ttgtccgaag aggagttgtc attgttggat gaattctata 360 agctagtaga ccctgaacgg gacatgagct tgaggttgaa tgaacagtat gaacatgcct 420 ccattcacct gtgggacctg ctggaaggga aggaaaaacc tgtatgtgga accacctata 480 aagttctaa 489 <210> 85 <211> 304 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 85 gggacctgga ggaggccacg ctgcagcatg aagccacagc agccaccctg aggaagaagc 60 acgcggacag cgtggccgag ctcggggagc agatcgacaa cctgcagcgg gtgaagcaga 120 agctggagaa ggagaagagc gagatgaaga tggagatcga tgacctcgct tgtaacatgg 180 aggtcatctc caaatctaag ggaaačcttg agaagatgtg ccgcacactg gaggaccaag 240 tgagtgagct gaagacccag gaggaggaac agcagcggct gatcaatgaa ctgactgcgc 300 agag * 304 <210> 86 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 86 gaaaatcctt cctttgaatg ggaatctcca agcagttgaa ttgggcgaaa aaagaacctc 60 ttccttaagg attaaaatgt ttagggcaac acgtgttact tccacttcca gatttctgaa 120 tccatatgtt gtatgtttcc ttgtcctccc aggggttgtg atcctggcag tccccatagc 180 tctacttgtt tactttttag cttttgatca aaaatcttac ttttattgga gcaattttcc 240 actcccaaat gttgaatata atagtccgtt taattccccc gcttcaccgg gaattc 296 <210> 87 <211> 904 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 87 gtgtccagga aacgattcat gaacataaca agcttgctgc aaattcagat catctcatgc 60 agattcaaaa atgtgagttg gtcttgatcc acacctaccc agttggtgaa gacagccttg 120 tatctgatcg ttctaaaaaa gagttgtccc cggttttaac cagtgaagtt catagtgttc 180 gtgcaggacg gcatcttgct accaaatťga atattttagt acagcaacat tttgacttgg 240 cttcaactac tattacaaat attccaatga aggaagaaca gcatgctaac acatctgcca 300 attatgatgt ggagctactt catcacaaag atgcacatgt agatttcctg aaaagtggtg 360 attcgcatct aggtggcggc agtcgagaag gctcgtttaa agaaacaata acattaaagt 420 ggtgtacacc aaggacaaat aacattgaat tacactattg tactggagct tatcggattt 480 cacctgtaga tgtaaatagt agaccttcct cctgccttac taattttctt ctaaatggtc 540

196 gttctgtttt attggaacaa ccacgaaagt caggttctaa gtagccatgg aggagagatt tttttgcacg tccttagcag atccaccttc aattagtgaa ggatgtggag gaagagttac ttggtgaatt tatgagggga aaacagatta actccttttc gatggaagtc ttgaggtccc tttggaaccg agccaaaaga gttactggcc tatgatttca aaaacccacc atttttaaca acca <210> 88 <211> 387 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 88 cgtctctccc ccagtttgcc gttcacccgg agcgctcggg gcggcaacat gtctgtggct ttcgcggccc cgaggcagcg ccgctgcgat tcagaagatg ttggatgaca ataaccatct ctcagaataa aggaaagacc tcagagtgtt ctcagtatca tggtatacct tgctacaata gcagattcta atcaaaatat cacccacaca gaatatgcct atgggtcctg gagggatgaa ctccacgctc tcacaacatg ccttcaa <210> 89 <211> 481 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 89 tgttcttgga cctgcggtgc tatagagcag gctcttctag ctggacccaa aatgttggcc cccgtttgcc tggtggaaaa tgaaccagca agctatacag attcttgaaa agatttctca ttgtaggact gtaccgtaca gggaaatcct acttgatgaa atggcttccc tctgggctcc acggtgcagt ctgaaaccaa tgccccaccc atccaagcca aaccacaccc tggtccttct atgtggaaaa gggtgaccct aagaatgact cctggatctt gcagcacctt tgtctacaac agcatgagca ccatcaacca a

<210>	90
<211>	491
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	90

agtcattagt ttctcgatcc agactaccgg tacaCcccag tcagttaaaa tgcaagcggt ačttgccgat aggcaagggg tattcagtgt gcagatgttg gcagtctctt tcagagcggg gttggcagtt taacaatgag gccagtggtg ccatctggca gggcatctgg ggacaccgaa tgccctggct ccaggccctg catatgctta attctagaag attacagatt atataaaatc aaacataccc agttccgtta agtggtgacg gagatcactc ataatggact cacacaaact ttaccagcac cctccccčac gccatggaat cagctattgg gtggtggcca ggacagaatc atgtggtgcg ggtctgggcg gtgctcctgt gagcagctgc

600

660

720

780

840 »900

904

120

180

240

300

360

387

120

180

240

300

360

420

480

481 tgaaaactgt tcttggacct gcggtgctat agagcaggtt gacccaaaat gttggccccc gtttgcctgg tggaaaataa accagcaagc tatacagatt cttgaaaaga tttctcagcc taggactgta ccgtacaggg aaatcctact tgatgaacca gcttccctct gggctccacg gtgcagtctg aaaccaaggg cccacccatc caagccaaac cacaccctgg tccttctgga tggaaaaggg tgaccctaag aatgactcct ggatctttgc gcacctttgt ctacaacagc atgagcacca tcaaccacca atgtgacgga c ggcagttgcc caatgagcag agtggtggtg tctggcagga catctggatg caccgaaggt cctggctgtg agccctggag atggaatctg ctattggtga gtggccattg cagaatcatg tggtgcgtgc ctgggcgatg ctcctgtgca cagctgcatt

120

180

240

300

360

420

480

491 <210> 91 <211> 488 <212> DNA <213> Homo sapien « fc • » • · » · • · · · · » ··»· ·· «· «

197 <400> 91 ttcgacagtc agccgcatct tcttttgcgt cgccagccga gccacatcgc tcagacacca 60 tggggaaggt gaaggtcgga gtcaacggat ttggtcgtat tgggcgcctg gtcaccaggg 120 ctgcttttaa ctctggtaaa gtggatattg ttgccatcaa tgaccccttc attgacctca 180 actacatggt ttacatgttc caatatgatt ccacccatgg caaattccat ggcaccgtcg »240 aggctgagaa cgggaagctt gtcatcaatg gaaatcccat caccatcttc caggagcgag 300 atccctccaa aatcaagtgg ggcgatgctg gcgctgagta cgtcgtggag tccactggcg 360 tcttcaccac catggagaag gctggggctc atttgcaggg gggagccaaa agggtcatca 420 tctctgcccc tctgctgatg ccccatgttc gtcatgggtg tgaaccatga gaagtatgac 480 acagcctc 488 <210> 92 <211> 384 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 92 gacagtcagc cgcatcttct tttgcgtcgc cagccgagcc acatcgctca gacaccatgg 60 ggaaggtgaa ggtcggagtc aacggatttg gtcgtattgg gcgcctggtc accagggctg 120 cttttaactc tggtaaagtg gatattgttg ccatcaatga ccccttcatt gacctcaact 180 acatggttta catgttccaa tatgattcca cccatggcaa attccatggc accgtcgagg 240 ctgagaacgg gaagcttgtc atcaatggaa atcccatcac catcttccag gagcgagatc 300 cctccaaaat caagtggggc gatactggcg ctgagtacgt cgtggagtcc actggcgtct 360 tcaccaccat ggagaaggct gggg 384 <210> 93 <211> 162 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 93

Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gin Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg 15 10 15

Leu Asn Gin Asp Gin Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gin Glu Val Thr 20 25 30

Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gin Arg Ser Phe Met Ala Leu 35 40 45

Ser Gin Asp Ile Gin Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gin

55 60

Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gin Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu

70 75 80

Leu Gin Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arq Thr Asp

90 - 95

Leu Lys Gin Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu

100 105 110

Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met

115 120 125

Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gin Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp

130 135 140

Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys 145 150 155 160

Val Leu <210> 94 <211> 100 <212> PRT • · • · « · • · · v ·«·· ·· · · ·*·· · · «·

198 <213> Homo sapien <400> 94

Asp

Leu

Glu

Glu

Ala

Thr

Leu

Gin

His

Glu

Ala

Thr

Ala

Ala

Thr

Leu

1

5

10

15

Arg

Lys

Lys

His

Ala

Asp

Ser

Val

Ala

Glu

Leu

Gly

Glu

Gin

Ile

Asp

20

25

30

Asn

Leu

Gin

Arg

Val

Lys

Gin

Lys

Leu

Glu

Lys

Glu'

Lys

Ser

Glu

Met

35

40

45

Lys

Met

Glu

Ile

Asp

Asp

Leu

Ala

Cys

Asn

Met

Glu

Val

Ile

Ser

Lys

50

55

60

Ser

Lys

Gly

Asn

Leu

Glu

Lys

Met

Cys

Arg

Thr

Leu

Glu

Asp

Gin

Val

65

70

75

80

Ser

Glu

Leu

Lys

Thr

Gin

Glu

Glu

Glu

Gin

Gin

Arg

Leu

Ile

Asn

Glu

85

90

95

Leu

Thr

Ala

Gin

100

<210>

95

<211>

99

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

95

Lys

Ile

Leu

Pro

Leu

Asn

Gly

Asn

Leu

Gin

Ala

Val

Glu

Leu

Gly

Glu

1

5

10

15

Lys

Arg

Thr

Ser

Ser

Leu

Arg

Ile

Lys

Met

Phe

Arg

Ala

Thr

Arg

Val

20

25

30

Thr

Ser

Thr

Ser

Arg

Phe

Leu

Asn

Pro

Tyr

Val

Val

Cys

Phe

Leu

Val

35

40

45

Leu

Pro

Gly

Val

Val

Ile

Leu

Ala

Val

Pro

Ile

Ala

Leu

Leu

Val

Tyr

50

55

60

Phe

Leu

Ala

Phe

Asp

Gin

Lys

Ser

Tyr

Phe

Tyr

Trp

Ser

Asn

Phe

Pro

65

70

75

80

Leu

Pro

Asn

Val

Glu

Tyr

Asn

Ser

Pro

Phe

Asn

Ser

Pro

Ala

Ser

Pro

85

90

95

Gly

Ile

Pro

<210> <211> <212> <213>

96 257 PRT Homo sapien

<400>

96

Val

Gin Glu

Thr Ile His

Glu

His

Asn

Lys

Leu

Ala

Tkla

Asn

Ser

Asp

1

5

10

15

His

Leu Met

Gin Ile Gin

Lys

Cys

Glu

Leu

Val

Leu

Ile

His

Thr

Tyr

20

25

30

Pro

Val Gly

Glu Asp Ser

Leu

Val

Ser

Asp

Arg

Ser

Lys

Lys

Glu

Leu

35

40

45

Ser

Pro Val

Leu Thr Ser

Glu

Val

His

Ser

Val

Arg

Ala

Gly

Arg

His

50

55

60

Leu

Ala Thr

Lys Leu Asn

Ile

Leu

Val

Gin

Gin

His

Phe

Asp

Leu

Ala

65

70

75

80

Ser

Thr Thr

Ile Thr Asn

Ile

Pro

Met

Lys

Glu

Glu

Gin

His

Ala

Asn

85

90

95

Thr

Ser Ala

Asn Tyr Asp

Val

Glu

Leu

Leu

His

His

Lys

Asp

Ala

His

• · ···· · ·

199

100

105

110

Val

Asp

Phe

Leu

Lys

Ser

Gly

Asp

Ser

His

Leu

Gly

Gly

Gly

Ser

Arg

115

120

125

Glu

Gly

Ser

Phe

Lys

Glu

Thr

Ile

Thr

Leu

Lys

Trp

Cys

Thr

Pro

Arg

130

135

140

Thr

Asn

Asn

Ile

Glu

Leu

His

Tyr

Cys

Thr

Gly

Ala

Tyr

Arg

Ile

Ser

145

150

155

160

Pro

Val

Asp

Val

Asn

Ser

Arg

Pro

Ser

Ser

Cys

Leu

Thr

Asn

Phe

Leu

165

170

175

Leu

Asn

Gly

Arg

Ser

Val

Leu

Leu

Glu

Gin

Pro

Arg

Lys

Ser

Gly

Ser

180

185

190

Lys

Val

Ile

Ser

His

Met

Leu

Ser

Ser

His

Gly

Gly

Glu

Ile

Phe

Leu

195

200

205

His

Val

Leu

Ser

Ser

Ser

Arg

Ser

Ile

Leu

Glu

Asp

Pro

Pro

Ser

Ile

210

215

220

Ser

Glu

Gly

Cys

Gly

Gly

Arg

Val

Thr

Asp

Tyr

Arg

Ile

Thr

Asp

Phe

225

230

235

240

Gly

Glu

Phe

Met

Arg

Gly

Lys

Gin

Ile

Asn

Ser

Phe

Ser

Thr

Pro

Gin

245

250

255

Ile

<210>

<211>

<212>

<213>

128

PRT

Homo sapien <400> 97

Ser

Leu

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

His

Pro

Glu

Arg

Ser

Gly

Leu

Ala

Asp

1

5

10

15

Ser

Gly

Asp

Gly

Gly

Asn

Met

Ser

Val

Ala

Phe

Ala

Ala

Pro

Arg

Gin

20

25

30

Arg

Gly

Lys

Gly

Glu

Ile

Thr

Pro

Ala

Ala

Ile

Gin

Lys

Met

Leu

Asp

35

40

45

Asp

Asn

Asn

His

Leu

Ile

Gin

Cys

Ile

Met

Asp

Ser

Gin

Asn

Lys

Gly

50

55

60

Lys

Thr

Ser

Glu

Cys

Ser

Gin

Tyr

Gin

Gin

Met

Leu

His

Thr

Asn

Leu

65

70

75

80

Val

Tyr

Leu

Ala

Thr

Ile

Ala

Asp

Ser

Asn

Gin

Asn

Met

Gin

Ser

Leu

85

90

95

Leu

Pro

Ala

Pro

Pro

Thr

Gin

Asn

Met

Pro

Met

Gly

Pro

Gly

Gly

Met

100

105

110

Asn

Gin

Ser

Gly

Pro

Pro

Pro

Pro

Pro

Arg

Ser

His

Asn

Met

Pro

Ser

115

120

125-

<210>

<211>

<212>

<213>

159

PRT

Homo sapien <400> 98

Phe

Leu

Asp

Leu

Arg

Cys

Tyr

Arg

Ala

Gly

Ser

Ser

Arg

Leu

Ala

Val

1

5

10

15

Ala

Met

Glu

Ser

Gly

Pro

Lys

Met

Leu

Ala

Pro

Val

Cys

Leu

Val

Glu

20

25

30

Asn

Asn

Asn

Glu

Gin

Leu

Leu

Val

Asn

Gin

Gin

Ala

Ile

Gin

Ile

Leu

35

40

45

Glu

Lys

Ile

Ser

Gin

Pro

Val

Val

Val

Val

Ala

Ile

Val

Gly

Leu

Tyr

• * • » • · · • · · · · * · * · « «·« · » fc ··«· • » » · · ·· «·«» ·· · ·

200

50

55

60

Arg

Thr Gly

Lys

Ser

Tyr

Leu

Met

Asn

His

Leu

Ala

Gly

Gin

Asn

His

65

70

75

80

Gly

Phe Pro

Leu

Gly

Ser

Thr

Val

Gin

Ser

Glu

Thr

Lys

Gly

Ile

Trp

85

90

95

Met

Trp Cys

Val

Pro

His

Pro

Ser

Lys

Pro

Asn

His

Thr

Leu

Val

Leu

100

105

110

Leu

Asp Thr

Glu

Gly

Leu

Gly

Asp

Val

Glu

Lys

Gly

Asp

Pro

Lys

Asn

115

120

125

Asp

Ser Trp

Ile

Phe

Ala

Leu

Ala

Val

Leu

Leu

Cys

Ser

Thr

Phe

Val

130

135

140

Tyr

Asn Ser

Met

Ser

Thr

Ile

Asn

His

Gin

Ala

Leu

Glu

Gin

Leu

145

<210>

99

150

155

<211>

147

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

99

Met

Glu Ser

Gly

Pro

Lys

Met

Leu

Ala

Pro

Val

Cys

Leu

Val

Glu

Asn

1

5

10

15

Asn

Asn Glu

Gin

Leu

Leu

Val

Asn

Gin

Gin

Ala

Ile

Gin

Ile

Leu

Glu

20

25

30

Lys

Ile Ser

Gin

Pro

Val

Val

Val

Val

Ala

Ile

Val

Gly

Leu

Tyr

Arg

35

40

45

Thr

Gly Lys

Ser

Tyr

Leu

Met

Asn

His

Leu

Ala

Gly

Gin

Asn

His

Gly

50

55

60

Phe

Pro Leu

Gly

Ser

Thr

Val

Gin

Ser

Glu

Thr

Lys

Gly

Ile

Trp

Met

65

70

75

80

Trp

Cys Val

Pro

His

Pro

Ser

Lys

Pro

Asn

His

Thr

Leu

Val

Leu

Leu

85

90

95

Asp

Thr Glu

Gly

Leu

Gly

Asp

Val

Glu

Lys

Gly

Asp

Pro

Lys

Asn

Asp

100

105

110

Ser

Trp Ile

Phe

Ala

Leu

Ala

Val

Leu

Leu

Cys

Ser

Thr

Phe

Val

Tyr

115

120

125

Asn

Ser Met

Ser

Thr

Ile

Asn

His

Gin

Ala

Leu

Glu

Gin

Leu

His

Tyr

130

135

140

Val

Thr Asp

145

<210>

100

<211>

124

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

100

Met

Gly Lys

Val

Lys

Val

Gly

Val

Asn

Gly

Phe

Gly

Arg

Ile

Gly

Arg

1

5

10

15

Leu

Val Thr

Arg

Ala

Ala

Phe

Asn

Ser

Gly

Lys

Val

Asp

Ile

Val

Ala

20

25

30

Ile

Asn Asp

Pro

Phe

Ile

Asp

Leu

Asn

Tyr

Met

Val

Tyr

Met

Phe

Gin

35

40

45

Tyr

Asp Ser

Thr

His

Gly

Lys

Phe

His

Gly

Thr

Val

Glu

Ala

Glu

Asn

50

55

60

Gly

Lys Leu

Val

Ile

Asn

Gly

Asn

Pro

Ile

Thr

Ile

Phe

Gin

Glu

Arg

65

70

75

80

Asp

Pro Ser

Lys

Ile

Lys

Trp

Gly

Asp

Ala

Gly

Ala

Glu

Tyr

Val

Val

« « 4 · * · · · ···· * · ··»« «· · • · · · · · · * · · * * · · · ·*·· « «« · · · ···· • · · · * · · · ···· ·· «·

201

85

90

95

Glu

Ser Thr

Gly

Val

Phe

Thr

Thr

Met

Glu

Lys

Ala

Gly

Ala

His

Leu

100

105

110

Gin

Gly Gly

Ala

Lys

Arg

Val

Ile

Ile

Ser

Ala

Pro

115

120

<210>

10Ϊ

<211>

127

-

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

101

Gin

Ser Ala

Ala

Ser

Ser

Phe

Ala

Ser

Pro

Ala

Glu

Pro

His

Arg

Ser

1

5

-

10

15

Asp

Thr Met

Gly

Lys

Val

Lys

Val

Gly

Val

Asn

Gly

Phe

Gly

Arg

Ile

20

25

30

Gly

Arg Leu

Val

Thr

Arg

Ala

Ala

Phe

Asn

Ser

Gly

Lys

Val

Asp

Ile

35

40

45

Val

Ala Ile

Asn

Asp

Pro

Phe

Ile

Asp

Leu

Asn

Tyr

Met

Val

Tyr

Met

50

55

60

Phe

Gin Tyr

Asp

Ser

Thr

His

Gly

Lys

Phe

His

Gly

Thr

Val

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asn Gly

Lys

Leu

Val

Ile

Asn

Gly

Asn

Pro

Ile

Thr

Ile

Phe

Gin

85

90

95

Glu

Arg Asp

Pro

Ser

Lys

Ile

Lys

Trp

Gly

Asp

Thr

Gly

Ala

Glu

Tyr

100

105

110

Val

Val Glu

Ser

Thr

Gly

Val

Phe

Thr

Thr

Met

Glu

Lys

Ala

Gly

115

120

125

<210> 102 <211> 1225 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 102 atggcggcgc ggtcgtcgtc gggggtggcg gcggcagagg gggcggcggc cctggcggca gcggagacgg cagccgtgac ggtggcagcg gcggcgcggg acctgggcct gggggaatga ggcggccgcg gcgggccagc ggcggagccg tgtagcggag aagctccccc tccctgcttc ccttggccga gccgggggcg cgcgcgcacg cggccgtcca gagcgggctc cccacccctc gactcctgcg acccgcaccg cacccccacc cgggcccgga ggatgatgaa gctcaagtcg aaccagaccc gcacctacga cggcgacggc tacaagaagc gggccgcatg cctgtgtttc cgcagcgaga gcgaggagga ggtgctactc gtgagcagta gtcgccatcc agacagatgg attgtccctg gaggaggcat ggagcccgag gaggagccaa gtgtggcagc agttcgtgaa gtctgtgagg aggctggagt aaaagggaca ttgggaagat tagttggaat ttttgagaac caggagagga agcacaggac gtatgtctat gtgctcattg tcactgaagt gctggaagac tgggaagatt cagttaacat tggaaggaag agggaatggt ttaaaataga agacgccata aaagtgctgc agtatcacaa acccgtgcag gcatcatatt ttgaaacatt gaggcaaggc tactcagcca acaatggcac cccagtcgtg gccaccacat actcggtttc tgctcagagc tcgatgtcag gcatcagatg actgaagact tcctgtaaga gaaatggaaa ttggaaacta gactgaagtg caaatcttcc ctctcaccct ggctctttcc acttctcaca ggcctcctct ttcaaataag gcatggtggg cagcaaagaa agggtgtatt gataatgttg ctgtttggtg ttaagtgatg gggctttttc ttctgttttt attgagggtg ggggttgggt gtgtaatttg taagtacttt tgtgcatgat ctgtccctcc ctcttcccac ccctgcagtc ctctgaagag aggccaacag ccttcccctg ccttggattc tgaagtgttc ctgtttgtct tatcctggcc ctggccagac gttttctttg atttttaatt tttttttttt attaaaagat accagtatga gaaaaaaaaa aaaaaaaaac tcgag

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1225 <210> 103 • · · ·

202 <211> 741 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 103 agaaacctca atcggattca gcaaaggaat ggtgttatta tcactacata ccaaatgtta atcaataact ggcagcaact ttcaagcttt aggggccaag agtttgtgtg ggactatgtc atcctcgatg aagcacataa aataaaaacc tcatctacta agtcagcaat atgtgctcgt gctattcctg caagtaatcg cctcctcctc acaggaaccc caatccagaa taatttacaa gaactatggt ccctatttga ttttgcttgt caagggtccc tgctgggaac attaaaaact tttaagatgg agtatgaaaa tcctattact agagcaagag agaaggatgc taccccagga gaaaaagcct tgggatttaa aatatctgaa aacttaatgg caatcataaa accctatttt ctcaggagga ctaaagaaga cgtacagaag aaaaagtcaa gcaacccaga ggccagactt aatgaaaaga atccagatgt tgatgccatt tgtgaaatgc cttccctttc caggagaaat gatttaatta tttggatacg acttgtgcct ttacaagaag aaatatacag gaaatttgtg tctttagatc atatcaagga gttgctaatg gagacgcgct cacctttggc tgagctaggt gtcttaaaga agctgtgtga tcatcctagg ctgctgtctg cacgggcttg ttgtttgcta aatcttggga cattctctgc t

<210> 104 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	104

ttgctctgcg tcatcaaaga caccaaactg ctgtgctata aaagttccaa ggaccagcag cctcagatgg aactgccact ccaaggctgt aacattacgt acatcccgaa agacagcaaa aagaagaagc acgagctgaa gattactcag cagggcacgg acccgcttgt tctcgccgtc cagagcaagg aacaggccga gcagtggctg aaggtgatca aagaagccta cagtggttgt agtggccccg tggattcaga gtgtcctcct ccaccaagct ccccggtgca caaggcagaa ctggagaaga aactgtcttc a <210> 105 <211> 389 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 105 cagcactggc cacactataa aattcaggtt cagaaaaaca gggtaagtca cagacagcaa cgcttccagc atttattttc tttgcaccca tgggcaattt gagaaaattt acctttagaa cgaactctgt taaaggtaca gacagtacaa tactttttat tcagaaggtt tctgcataaa ggtgatagtc ttttgactta atatattatt gtctcctgcc ttgtgtttct ggaatgaatg aaggtcatta tttagaagat aatctgggtt gtatttgtgt cgtcagattg aattttcatt gcacatgcta cttaatgtct ttaccaaata ataacaaagg gaaagaa-aac caaatataga tgtataataa ggaaaagctg gcctataga <210> 106 <211> 446 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 106 gccacatttg ccctggtcat agtttaaaca ccaggtcctg tgtcacatct ttttggtgcc acaagtatca ctccattgtt cagagagtaa tgtattagtt ctgcccaatt cattcttcac ttttatttct tccatttcat tagcatttat atcagctcaa gaagttaagg ttagaaaatt ttccacttca aattttcagt acagaaatgt gctgtgatgt ttgacaagac tatttcatag taagtgagtt aatgtttatt ggcctctgct ctcctctgtg tcagacctag gaagcctgag gattacttag ttgttctgtc tctgggtcca caggcagaat ttggcccatc caaagactgg * 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 741

120

180

240

300

321

120

180

240

300

360

389

120

180

240

300

360

203 ccaagtgcca aaaaaaggcc tgattaggcc ctgaaattca gtgaaattct gcctgaagaa 420 acctcttatt gaatttgaaa accata 446 <210> 107 <211> 467 <212> DNA » <213> Homo sapien <400> 107 ccgccgctgc cgtcgccttc ctgggattgg agtctcgagc tttcttcgtt cgttcgccgg 60 ccjggttcgcg cccttctcgc gcctcggggc tgcgaggctg gggaaggggt tggagggggc 120 tgttgatcgc cgcgtttaag ttgcgctcgg ggcggccatg tcggccggcg aggtcgagcg 180 cctagtgtcg gagctgagcg gcgggaccgg aggggatgag gaggaagagt ggctctatgg 240 cgatgaagat gaagttgaaa ggccagaaga agaaaatgcc agtgctaatc ctccatctgg 300 aattgaagat gaaactgctg aaaatggtgt accaaaaccg aaagtgactg agaccgaaga 360 tgatagtgat agtgacagcg atgatgatga agatgatgtg catgtcacta taggagacat 420 taaaacggga gcaccacagt atgggagtta tggtacagca cctgtaa 467 <210> 108 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 108 gaaagataca acttccccaa cccaaacccg tttgtggagg acgacatgga taagaatgaa 60 atcgcctctg ttgcgtaccg ttaccgcagg tggaagcttg gagatgatat tgaccttatt 120 gtccgttgtg agcacgatgg cgtcatgact ggagccaacg gggaagtgtc cttcatcaac 180 atcaagacac tcaatgagtg ggattccagg cactgtaatg gcgttgactg gcgtcagaag 240 ctggactctc agcgaggggc tgtcattgcc acggagctga agaacaacag ctacaagttg 300 gcccggtgga cctgctgtgc tttgctggct ggatctgagt acctcaagct tggttatgtg 360 tctcggtacc acgtgaaaga ctcctcacgc cacgtcatcc taggcaccca gcagttcaag 420 cctaatgagt ttgccagcca gatcaacctg agcgtggaga atgcctgagg cattttacgc 480 tgcgtcattg a 491 <210> 109 <211> 489 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 109 ctcagatagt actgaaccct ttatcaacta tgttttttca gtctgacaac caaggcggct 60 actaagtgac taaggggcag gtagtataca gtgtggataa gcaggacaaa ggggtgattc 120 acatcccagg caggacagag caggagatca tgagatttca tcactcagga tggcttgtga 180 tttattttat tttattcttt ttttVttttg agatggagtc tcactctVgc ccaggctgga 240 gtgcagtggt gcgatcttgg ctcactgcaa cctctgcctc ctgggttcaa gcagttctcc 300 tgcctcagcc tcccaagtag ctgggattac aggcgtccgc caccatgccc agccaatttt 360 tgtactttta gtagagatgg ggtttcacca tgttggccag gctggtctcg aactcctgac 420 ctcaggtgat ccactcgcct cggcctccca aagtgctggg attataggca tgcgccacca 480 tgcccgggc 489

<210>	110
<211>	391
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	110

gcggagtccg ctggctgacc cgagcgctgg tctccgccgg gaaccctggg gcatggagag 60 gtctgagtac ctcggccgcg gcgcacgctg catcgcggag ccaggctgcc gctgtcccag 120

204 tggagttcca agcaggtgct cgatggagta tatttgccaa tagacctggt ggagcaccac gagttccatg taagggggag cgtaatccat gatcattcga ctgagtgagg aaggagaaca ctagcctcct gtgaagtcac gagcagacag tgcagaatat aagtggccat atgatatgcg ttcctgggta a

ggcatctgag cattggaaag gctgaggcgt tatgactcgg gagaagctgg attcataccc aagttggact cacaacaatc

180

240

300

360

391 <210> 111 <211> 172 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 111

Met

Met

Lys

Leu

Lys

Ser

Asn

Gin

Thr

Arg

Thr

Tyr

Asp

Gly

Asp

Gly

1

5

10

15

Tyr

Lys

Lys

Arg

Ala

Ala

Cys

Leu

Cys

Phe

Arg

Ser

Glu

Ser

Glu

Glu

•

20

25

30

Glu

Val

Leu

Leu

Val

Ser

Ser

Ser

Arg

His

Pro

Asp

Arg

Trp

Ile

Val

35

40

45

Pro

Gly

Gly

Gly

Met

Glu

Pro

Glu

Glu

Glu

Pro

Ser

Val

Ala

Ala

Val

50

55

60

Arg

Glu

Val

Cys

Glu

Glu

Ala

Gly

Val

Lys

Gly

Thr

Leu

Gly

Arg

Leu

65

70

75

80

Val

Gly

Ile

Phe

Glu

Asn

Gin

Glu

Arg

Lys

His

Arg

Thr

Tyr

Val

Tyr

85

90

95

Val

Leu

Ile

Val

Thr

Glu

Val

Leu

Glu

Asp

Trp

Glu

Asp

Ser

Val

Asn

100

105

110

Ile

Gly

Arg

Lys

Arg

Glu

Trp

Phe

Lys

Ile

Glu

Asp

Ala

Ile

Lys

Val

115

'120

125

Leu

Gin

Tyr

His

Lys

Pro

Val

Gin

Ala

Ser

Tyr

Phe

Glu

Thr

Leu

Arg

130

135

140

Gin

Gly

Tyr

Ser

Ala

Asn

Asn

Gly

Thr

Pro

Val

Val

Ala

Thr

Thr

Tyr

145

150

155

160

Ser

Val

Ser

Ala

Gin

Ser

Ser

Met

Ser

Gly

Ile

Arg

165

170

<210> 112 <211> 247 <212> PRT <213> Homo sapien

<400>

112

Arg

Asn

Leu

Asn

Arg

Ile

Gin

Gin

Arg

Asn

Gly

Val

Ile

-Ile

Thr

Thr

1

5

10

-

15

Tyr

Gin

Met

Leu

Ile

Asn

Asn

Trp

Gin

Gin

Leu

Ser

Ser. Phe

Arg

Gly

20

25

30

Gin

Glu

Phe

Val

Trp

Asp

Tyr

Val

Ile

Leu

Asp

Glu

Ala

His

Lys

Ile

35

40

45

Lys

Thr

Ser

Ser

Thr

Lys

Ser

Ala

Ile

Cys

Ala

Arg

Ala

Ile

Pro

Ala

50

55

60

Ser

Asn

Arg

Leu

Leu

Leu

Thr

Gly

Thr

Pro

Ile

Gin

Asn

Asn

Leu

Gin

65

70

75

80

Glu

Leu

Trp

Ser

Leu

Phe

Asp

Phe

Ala

Cys

Gin

Gly

Ser

Leu

Leu

Gly

85

90

95

Thr

Leu

Lys

Thr

Phe

Lys

Met

Glu

Tyr

Glu

Asn

Pro

Ile

Thr

Arg

Ala

100

105

110

Arg

Glu

Lys

Asp

Ala

Thr

Pro

Gly

Glu

Lys

Ala

Leu

Gly

Phe

Lys

Ile

115

120

125

Ser

Glu

Asn

Leu

Met

Ala

Ile

Ile

Lys

Pro

Tyr

Phe

Leu

Arg

Arg

Thr

• » ·· ·· · · · · ···· » · ··*· ·· · • · · · ·· · v · ·

• * · 1	• » · · ·	• ·	• · • · · · · ·	• · • ·	« · • «
	205
130	135		140
Lys Glu Asp Val Gin	Lys Lys Lys Ser Ser	Asn	Pro	Glu Ala	Arg	Leu
145	150	155				160
Asn Glu Lys Asn Pro	Asp Val Asp Ala Ile	Cys	Glu	Met Pro	Ser	Leu
165	170				175
Ser Arg Arg Asn Asp	Leu Ile Ile Trp Ile	Arg	Leu	Val Pro	Leu	Gin
180	185			190
Glu Glu Ile Tyr Arg	Lys Phe Val Ser Leu	Asp	His	Ile Lys	Glu	Leu
195	200			205
Leu Met Glu Thr Arg	Ser Pro Leu Ala Glu	Leu	Gly	Val Leu	Lys	Lys
210	215		220
Leu Cys Asp His Pro	Arg Leu Leu Ser Ala	Arg	Ala	Cys Cys	Leu	Leu
225	230	235				240
Asn Leu Gly Thr Phe	Ser Ala
245
. <210> 113
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapien
<400> 113
Leu Leu Cys Val Ile	Lys Asp Thr Lys Leu	Leu	Cys	Tyr Lys	Ser	Ser
1 5	10				15
Lys Asp Gin Gin Pro	Gin Met Glu Leu Pro	Leu	Gin	Gly Cys	Asn	Ile
20	25			30
Thr Tyr Ile Pro Lys	Asp Ser Lys Lys Lys	Lys	His	Glu Leu	Lys	Ile
35	'40			45
Thr Gin Gin Gly Thr	Asp Pro Leu Val Leu	Ala	Val	Gin Ser	Lys	Glu
50	55		60
Gin Ala Glu Gin Trp	Leu Lys Val Ile Lys	Glu	Ala	Tyr Ser	Gly	Cys
65	70	75				80
Ser Gly Pro Val Asp	Ser Glu Cys Pro Pro	Pro	Pro	Ser Ser	Pro	Val
85	90				95
His Lys Ala Glu Leu	Glu Lys Lys Leu Ser	Ser
100	105
<210> 114
<211> 155
<212> PRT
<213> Homo sapien
<400> 114
Glu Arg Tyr Asn Phe	Pro Asn Pro Asn Pro	Phe	Val	Glu -Asp	Asp	Met
1 5	10				15
Asp Lys Asn Glu Ile	Ala Ser Val Ala Tyr	Arg	Tyr	Arg Arg	Trp	Lys
20	25			30
Leu Gly Asp Asp Ile	Asp Leu Ile Val Arg	Cys	Glu	His Asp	Gly	Val
35	40			45
Met Thr Gly Ala Asn	Gly Glu Val Ser Phe	Ile	Asn	Ile Lys	Thr	Leu
50	55		60
Asn Glu Trp Asp Ser	Arg His Cys Asn Gly	Val	Asp	Trp Arg	Gin	Lys
65	70	75				80
Leu Asp Ser Gin Arg	Gly Ala Val Ile Ala	Thr	Glu	Leu Lys	Asn	Asn
85	90				95
Ser Tyr Lys Leu Ala	Arg Trp Thr Cys Cys	Ala	Leu	Leu Ala	Gly	Ser
100	105			110
Glu Tyr Leu Lys Leu	Gly Tyr Val Ser Arg	Tyr	His	Val Lys	Asp	Ser

• » • ·

206

115

120

125

Ser

Arg His

Val

Ile

Leu

Gly

Thr

Gin

Gin

Phe

Lys

Pro

Asn

Glu

Phe

130

135

140

Ala

Ser Gin

Ile

Asn

Leu

Ser

Val

Glu

Asn

Ala

145

150

155

<210>

115

<211>

129

—

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<4 00>

115

Gly

Val Arg

Trp

Leu

Thr

Arg

Ala

Leu

Val

Ser

Ala

Gly

Asn

Pro

Gly

1

5

10

15

Ala

Trp Arg

Gly

Leu

Ser

Thr

Ser

Ala

Ala

Ala

His

Ala

Ala

Ser

Arg

20

25

30

Ser

Gin Ala

Ala

Ala

Val

Pro

Val

Glu

Phe

Gin

Glu

His

His

Leu

Ser

35

40

45

Glu

Val Gin

Asn

Met

Ala

Ser

Glu

Glu

Lys

Leu

Glu

Gin

Val

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Met Lys

Glu

Asn

Lys

Val

Ala

Ile

Ile

Gly

Lys

Ile

His

Thr

Pro

65

70

75

80

Met

Glu Tyr

Lys

Gly

Glu

Leu

Ala

Ser

Tyr

Asp

Met

Arg

Leu

Arg

Arg

85

90

95

Lys

Leu Asp

Leu

Phe

Ala

Asn

Val

Ile

His

Val

Lys

Ser

Leu

Pro

Gly

100

105

110

Tyr

Met Thr

Arg

His

Asn

Asn

Leu

Asp

Leu

Val

Ile

Ile

Arg

Glu

Gin

115

120

125

Thr <210> 116 <211> 550 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 116 gaattcggca ccagcctcag agccccccag cccggctacc accccctgcg gaaaggtacc catctgcatt cctgcccgtc gggacctggt ggacagtcca gcctccttgg cctctagcct tggctcaccg ctgcctagag ccaaggagct catcctgaat gaccttcccg ccagcactcc tgcctccaaa tcctgtgact cctccccgcc ccaggacgct tccaccccca ggcccagctc ggccagtcac ctctgccagc ttgctgccaa gccagcacct tccacggaca gcgtcgccct gaggagcccc ctgactctgt ccagtccctt caccacgtcc ttcagcctgg gctcccacag cactctcaac ggagacctct ccgtgcccag ctcctacgtc agcctccacc tgtcccccca ggtcagcagc tctgtggtgt acggacgctc ccccgtgatg gcatttgagt ctcatcccca tctccgaggg tcatccgtct cttcctccct acccagcatc cctgggggaa agccggccta ctccttccac

120 i

180

240

300

360

420

480

540

550

<210> 117 <211> 154 <2I2> DNA <213> Homo sapien
<400>	117

ttctgaggga aagccgagtg gagtgggcga cccggcggcg gtgacaatga gttttcttgg aggctttttt ggtcccattt gtgagattga tgttgccctt aatgatgggg aaaccaggaa aatggcagaa atgaaaactg aggatggcaa agta

120

154 • · · · • · ··· ···· · · · ···· · · · · · · • · · ··· ···· •··· ·· ·· · · · · ·· ··

207 <210> 118 <211> 449 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 118 gaattcggca ccagggcccg cagcccgagt gtcgccgcca tggcttcgcc gcagctctgc cgcgcgctgg tgtcggcgca atgggtggcg gaggcgctgc gggecccgcg cgctgggcag cctctgcagc tgctggacgc ctcctggtac ctgccgaagc tggggcgcga cgcgcgacgc gagttcgagg agcgccacat cccgggcgcc gctttcttcg acatcgacca gtgcagcgac cgcacctcgc cctacgacca catgctgccc ggggccgagc atttcgcgga gtacgcaggc cgcctgggcg tgggcgcggc cacccacgtc gtgatctacg acgccagcga ccagggcctc tactccgccc cgcgcgtctg gtggatgttc cgcgccttcg gccaccacgc cgtgtcactg cttgatggcg gcctccgcca ctggctgcg <210> 119 <211> 642 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 119 gaattcggca cgagcagtaa cccgaccgcc gctggtcttc gctggacacc atgaatcaca ctgtccaaac cttcttctct cctgtcaaca gtggccagcc ccccaactat gagatgctca aggaggagca cgaggtggct gtgctggggg cgccccacaa ccctgctccc ccgacgtcca ccgtgatcca catccgcagc gagacctccg tgcccgacca tgtcgtctgg tccctgttca acaccctctt catgaacccc tgctgcctgg gcttcatagc attcgcctac tccgtgaagt ctagggacag gaagatggtt ggcgacgtga ccggggccca ggcctatgcc tccaccgcca agtgcctgaa catctgggcc ctgattctgg gcatcctcat gaccattctg ctcatcgtca tcccagtgct gatcttccag gcctatggat agatcaggag gcatcactga ggccaggagc tctgcccatg acctgtatcc cacgtactcc aacttccatt cctcgccctg cccccggagc cgagtcctgt atcagccctt tatcctcaca cgcttttcta caatggcatt caataaagtg cacgtgtttc tggtgaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaactcg ag

120

180

240

300

360

420

449

120 180 240 300 360 420 480 540 600 642 ..

<210>	120
<211>	603
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	120

gaattcggca cgagccacaa cagccactac gactgcatcc actggatcca cggccacccc gtcctccacc ccgggaacag ctccccctcc caaagtgctg accagcccgg ccaccacacc catgtccacc atgtccacaa tccacacctc ctctactcca gagaccaccc acacctccac agtgctgacc accacagcca ccatgacaag ggccaccaat tccacggcca caccctcctc cactctgggg acgacccgga tcctcactga gctgaccaca acagccacta caactgcagc cactggatcc acggccaccc tgtcctccac cccagggacc acctggatcc tcacagagcc gagcactata gccaccgtga tggtgcccac cggttccacg gccaccgcct cctccactct gggaacagct cacaccccca aagtggtgac caccatggcc actatgccca cagccactgc ctccacggtt cccagctcgt ccaccgtggg gaccacccgc acccctgcag tgctccccag cagcctgcca accttcagcg tgtccactgt gtcctcctca gtcctcacca ccctgagacc cac

120

180

240

300

360

420

480

540

600

603 <210> 121 <211> 178 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 121

Ser Glu Pro Pro Ser Pro Ala Thr Thr Pro Cys Gly Lys Val Pro Ile • 0« · · · 0000 0000 00 0· 0000 00 00

208

10 15

Cys

Ile

Pro

Ala Arg 20

Arg Asp

Leu

Val Asp Ser 25

Pro

Ala

Ser 30

Leu

Ala

Ser

Ser

Leu

Gly

Ser

Pro

Leu

Pro

Arg

Ala

Lys

Glu

Leu

Ile

Leu

Asn

35

40

45

Asp

Leu

Pro

Ala

Ser

Thr

Pro

Ala

Ser

Lys

Ser

Cys

Asp

Ser

Ser

Pro

50

55

60

Pro

Gin

Asp

Ala

Ser

Thr

Pro

Arg

Pro

Ser

Ser

Ala

-Ser

His

Leu

Cys

65

70

75

80

Gin

Leu

Ala

Ala

Lys

Pro

Ala

Pro

Ser

Thr

Asp

Ser

Val

Ala

Leu

Arg

85

90

95

Ser

Pro

Leu

Thr

Leu

Ser

Ser

Pro

Phe

Thr

Thr

Ser

Phe

Ser

Leu

Gly

100

105

110

Ser

His

Ser

Thr

Leu

Asn

Gly

Asp

Leu

Ser

Val

Pro

Ser

Ser

Tyr

Val

115

120

125

Ser'

Leu

His

Leu

Ser

Pro

Gin

Val

Ser

Ser

Ser

Val

Val

Tyr

Gly

Arg

130

135

140

Ser

Pro

Val

Met

Ala

Phe

Glu

Ser

His

Pro

His·

Leu

Arg

Gly

Ser

Ser

145

150

155

160

Val

Ser

Ser

Ser

Leu

Pro

Ser

Ile

Pro

Gly

Gly

Lys

Pro

Ala

Tyr

Ser

165

170

175

Phe

His

<210> 122 <211> 36 <212> PRT

’ sapien

<213>

Homo

<400>

122

Met

Ser Phe

Leu

Gly

Gly

Phe

Phe

Gly

Pro

Ile

Cys

Glu

Ile

Asp

Val

1

5

10

15

Ala

Leu Asn

Asp

Gly

Glu

Thr

Arg

Lys

Met

Ala

Glu

Met

Lys

Thr

Glu

20

25

30

Asp

Gly Lys

Val

35

<2I0>

123

<211>

136

<212>

PRT

<213>

Home

i sapien

<400>

123

Met

Ala Ser

Pro

Gin

Leu

Cys

Arg

Ala

Leu

Val

Ser

Ala.

Gin

Trp

Val

1

5

10

15

Ala

Glu Ala

Leu

Arg

Ala'

Pro

Arg

Ala

Gly

Gin

Pro

Leu

Gin

Leu

Leu

20

25

30

Asp

Ala Ser

Trp

Tyr

Leu

Pro

Lys

Leu

Gly

Arg

Asp

Ala

Arg

Arg

Glu

35

40

45

Phe

Glu Glu

Arg

His

Ile

Pro

Gly

Ala

Ala

Phe

Phe

Asp

Ile

Asp

Gin

50

55

60

Cys

Ser Asp

Arg

Thr

Ser

Pro

Tyr

Asp

His

Met

Leu

Pro

Gly

Ala

Glu

65

70

75

80

His

Phe Ala

Glu

Tyr

Ala

Gly

Arg

Leu

Gly

Val

Gly

Ala

Ala

Thr

His

85

90

95

Val

Val Ile

Tyr

Asp

Ala

Ser

Asp

Gin

Gly

Leu

Tyr

Ser

Ala

Pro

Arg

100

105

110

Val

Trp Trp

Met

Phe

Arg

Ala

Phe

Gly

His

His

Ala

Val

Ser

Leu

Leu

·· ·· ·· 99 99 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 ·

9999 99 9 99 · • · · · « · ··«· • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

209

115

120

125

Asp

Gly Gly

Leu

Arg

His

Trp

Leu

130

135

<210>

124

<211>

133

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

·

<400>

124

Met

Asn His

Thr

Val

Gin

Thr

Phe

Phe

Ser

Pro

Val

Asn

Ser

Gly

Gin

1

5

10

15

Pro

Pro Asn

Tyr

Glu

Met

Leu

Lys

Glu

Glu

His

Glu

Val

Ala

Val

Leu

20

25

30

Gly

Ala Pro

His

Asn

Pro

Ala

Pro

Pro

Thr

Ser

Thr

Val

Ile

His

Ile

35

40

45

Arg

Ser Glu

Thr

Ser

Val

Pro

Asp

His

Val

Val

Trp

Ser

Leu

Phe

Asn

50

55

60

Thr

Leu Phe

Met

Asn

Pro

Cys

Cys

Leu

Gly

Phe

Ile

Ala

Phe

Ala

Tyr

65

70

75

80

Ser

Val Lys

Ser

Arg

Asp

Arg

Lys

Met

Val

Gly

Asp

Val

Thr

Gly

Ala

85

90

95

Gin

Ala Tyr

Ala

Ser

Thr

Ala

Lys

Cys

Leu

Asn

Ile

Trp

Ala

Leu

Ile

100

105

110

Leu

Gly Ile

Leu

Met

Thr

Ile

Leu

Leu

Ile

Val

Ile

Pro

Val

Leu

Ile

115

120

125

Phe

Gin Ala 130

Tyr

Gly

<210>

125

<211>

195

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

125

Thr

Thr Ala

Thr

Thr

Thr

Ala

Ser

Thr

Gly

Ser

Thr

Ala

Thr

Pro

Ser

1

5

10

15

Ser

Thr Pro

Gly

Thr

Ala

Pro

Pro

Pro

Lys

Val

Leu

Thr

Ser

Pro

Ala

20

25

30

Thr

Thr Pro

Met

Ser

Thr

Met

Ser

Thr

Zle

His

Thr

Ser

Ser

Thr

Pro

35

40

45

Glu

Thr Thr

His

Thr

Ser

Thr

Val

Leu

Thr

Thr

Thr

Ala

Thr

Met

Thr

50

55

60

Arg

Ala Thr

Asn

Ser

Thr

Ala

Thr

Pro

Ser

Ser

Thr

Leu

Gly

Thr

Thr

65

70

75

80

Arg

Ile Leu

Thr

Glu

Leu

Thr

Thr

Thr

Ala

Thr

Thr

Thr

Ala

Ala

Thr

85

90

95

Gly

Ser Thr

Ala

Thr

Leu

Ser

Ser

Thr

Pro

Gly

Thr

Thr

Trp

Ile

Leu

100

105

110

Thr

Glu Pro

Ser

Thr

Ile

Ala

Thr

Val

Met

Val

Pro

Thr

Gly

Ser

Thr

115

120

125

Ala

Thr Ala

Ser

Ser

Thr

Leu

Gly

Thr

Ala

His

Thr

Pro

Lys

Val

Val

130

135

140

Thr

Thr Met

Ala

Thr

Met

Pro

Thr

Ala

Thr

Ala

Ser

Thr

Val

Pro

Ser

145

150

155

160

Ser

Ser Thr

Val

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Pro

Ala

Val

Leu

Pro

Ser

Ser

165

170

175

Leu

Pro Thr

Phe

Ser

Val

Ser

Thr

Val

Ser

Ser

Ser

Val

Leu

Thr

Thr

• fr • fr · · · · * « * « • · · · frfr · ···· fr· · ·· · frfr· ··· ···· frfrfrfr ·· frfr *··· ·· ··

210

180 185 190

Leu Arg Pro 195 <210> 126 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 126 gaattcggca cgagccaagt accccctgag gaatctgcag cctgcatctg agtacaccgt atccctcgtg gccataaagg gcaaccaaga gagccccaaa gccactggag tctttaccac actgcagcct gggagctcta ttccacctta caacaccgag gtgactgaga ccaccattgt gatcacatgg acgcctgctc caagaattgg ttttaagctg ggtgtacgac caagccaggg aggagaggca ccacgagaag tgacttcaga ctcaggaagc aťcgttgtgt ccggcttgac tccaggagta gaatacgtct acaccatcca agtcctgaga gatggacagg aaagagatgc gccaattgta aacaaagtgg tgacaccatt gtctccacca acaaacttgc atctggaggc aaaccctgac actggagtgc tcacagtctc ctggagagga gcaccacccc agacattact gggtatagaa ttaccacaac ccctacaaa

<210>	127
<211>	500 ,
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	127

gaattcggca cgagccactg atgtccgggg agtcagccag gagcttgggg aagggaagcg cgcccccggg gccggtcccg gagggctcga tccgcatcta cagcatgagg ttctgcccgt ttgctgagag gacgcgtcta gtcctgaagg ccaagggaat caggcatgaa gtcatcaata tcaacctgaa aaataagcct gagtggttct ttaagaaaaa tccctttggt ctggtgccag ttctggaaaa cagtcagggt cagctgatct acgagtctgc catcacctgt gagtacctgg atgaagcata cccagggaag aagctgttgc cggatgaccc ctatgagaaa gcttgccaga agatgatctt agagttgttt tctaaggtgc catccttggt aggaagcttt attagaagcc aaaataaaga agactatgct ggcctaaaag aagaatttcg taaagaattt accaagctag aggaggttct gactaataag <210> 128 <211> 500 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 128 agctttcctc tgctgccgct cggtcacgct tgtgcccgaa ggaggaaaca gtgacagacc tggagactgc agttctctat ccttcacaca gctctttcac catgcctgga tcacttcctt tgaatgcaga agcttgctgg ccaaaagatg tgggaattgt tgcccttgag atctattttc cttctcaata tgttgatcaa gcagagttgg aaaaatatga tggtgtagat gctggaaagt ataccattgg cttgggccag gccaagatgg gcttctgcac agatagagaa gatattaact ctctttgcat gactgtggtt cagaatctta tggagagaaa taacctttcc tatgattgca ttgggcggct ggaagttgga acagagacaa tcatcgacaa atcaaagtct gtgaagacta atttgatgca gctgtttgaa gagtctggga atacagatat agaaggaatc gacacaacta atgcatgcta tggaggcaca <210> 129 <211> 497 <212> DNA <213> Homo sapien

120

180

240

300

360

420

480

509

120

180

240

300

360

420

480

500

120

180

240

300

360

420

480

500 <400> 129 • · · · · • » · ···· » « · • · · · · * · ♦ · ·

211 gaattcggca cgagcagagg tctccagagc cttctctctc ctgtgcaaaa tggcaactct 60 taaggaaaaa ctcattgcac cagttgcgga agaagaggca acagttccaa acaataagat 120 cactgtagtg ggtgttggac aagttggtat ggcgtgtgct atcagcattc tgggaaagtc 180 tctggctgat gaacttgctc ttgtggatgt tttggaagat aagcttaaag gagaaatgat 240 ggatctgcag catgggagct tatttcttca gacacctaaa attgtggcag ataaagatta 300 ttctgtgacc gccaattcta agattgtagt ggtaactgca ggagtccgtc agcaagaagg *360 ggagagtcgg ctcaatctgg tgcagagaaa tgttaatgtc ttcaaattca ttattcctca 420 gatcgtcaag tacagtcctg attgcatcat aattgtggtt tccaacccag tggacattct 480 tacgtatgtt acctgga 497 <210> 130 <211> 383 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 130 gaattcggca cgagggccgc ggctgccgac tgggtcccct gccgctgtcg ccaccatggc 60 tccgcaccgc cccgcgcccg cgctgctttg cgcgctgtcc ctggcgctgt gcgcgctgtc 120 gctgcccgtc cgcgcggcca ctgcgtcgcg gggggcgtcc caggcggggg cgccccaggg 180 gcgggtgccc gaggcgcggc ccaacagcat ggtggtggaa caccccgagt tcctcaaggc 240 agggaaggag cctggcctgc agatctggcg tgtggagaaa gttcgatctg gtggcccgtg 300 cccaccaacc tttatggaga cttcttcacg ggcgacgcct acgtcatcct gaagacagtg 360 cagcttaaga acggaaaatc ttg 383 <210> 131 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 131 gaattcggca cgagagtcag ccgcatcttc ttttgcgtcg ccagccgagc cacatcgctc 60 agacaccatg gggaaggtga aggtcggagt caacggattt ggtcgtattg ggcgcctggt 120 caccagggct gcttttaact ctggtaaagt ggatattgtt gccatcaatg accccttcat 180 tgacctcaac tacatggttt acatgttcca atatgattcc acccatggca aattccatgg 240 caccgtcaag gctgagaacg ggaagcttgt catcaatgga·aatcccatca ccatcttcca 300 ggagcgagat ccctccaaaa tcaagtgggg cgatgctggc gctgagtacg tcgtggagtc 360 cactggccgt cttcaccacc atggagaagg ctggggctca tttgcagggg ggagccaaaa 420 gggtcatcat ctctgccccc tctgctgacg cccccatgtt cgtcatgggt gtgaaccatg 480 agaagtatga caacagcctc aagatcatc 509 * <210> 132 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 132 gaattcggca cgagtaagaa gaagccccta gaccacagct ccacaccatg gactggacct 60 ggaggatcct cttcttggtg gcagcagcaa caggtgccca ctcccaggtg caactggtgc 120 aatctgggtc tgagttgaag aagcctgggg cctcagtgaa ggtttcctgc aaggcttctg 180 gacacatctt cagtatctat ggtttgaatt gggtgcgaca ggcccctggt caaggccttg 240 agtggatggg atggatcaaa gtcgacactg cgaacccaac gtatgcccag ggcttcacag 300 gacgatttgt cttctccctg gacacctctg tcagcacggc atatctgcag atcagca 357 <210> 133 <211> 468 <212> DNA <213> Homo sapien • · • · fi 99· · ·· «« ♦ * · · · · · » · · •••4 ♦ r · ·« · * · · 9 9 · 9 9 9 9 • 999 99 99 9999 ·· ··

212 <400> 133 gaattcggca cgaggcgccc cgaaccgtcc tcctgctgct ctcggcggcc ctggccctga 60 ccgagacctg ggccggctcc cactccatga ggtatttcga caccgccatg tcccggcccg 120 gccgcgggga gccccgcttc atctcagtgg gctacgtgga cgacacgcag ttcgtgaggt 180 tcgacagcga cgccgcgagt ccgagagagg agccgcgggc gccgtggata gagcaggagg 240 ggccggagta ttgggaccgg aacacacaga tcttcaagac caacacacag actgaccgag »300 agagcctgcg gaacctgcgc ggctactaca accagagcga ggccgggtct cacaccctcc 360 agagcatgta cggctgcgac gtggggccgg acgggcgcct cctčcgcggg cataaccagt 420 acgcctacga cggcaaggat tacatcgccc tgaacgagga cctgcgct 468 <210> 134 <211> 214 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 134 gaattcggca cgagctgcgt cctgctgagc tctgttctct ccagcacctc ccaacccact 60 agtgcctggt tctcttgctc caccaggaac aagccaccat gtctcgccag tcaagtgtgt 120 ccttccggag cgggggcagt cgtagcttca gcaccgcctc tgccatcacc ccgtctgtct 180 cccgcaccag cttcacctcc gtgtcccggt ccgg 214 <210> 135 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 135 gaattcggca cgaggtgaac aggacccgtc gccatgggcc gtgtgatccg tggacagagg 60 aagggcgccg ggtctgtgtt ccgcgcgcac gtgaagcacc gtaaaggcgc tgcgcgcctg 120 cgcgccgtgg atttcgctga gcggcacggc tacatcaagg gcatcgtcaa ggacatcatc 180 cacgacccgg gccgcggcgc gcccctcgcc aaggtggtct tccgggatcc gtatcggttt 240 aagaagcgga cggagctgtt cattgccgcc gagggcattc acacgggcca gtttgtgtat 300 ·· tgcggcaaga aggcccagct caacattggc aatgtgctcc ctgtgggcac catgc 355 <210> 136 <211> 242 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 136 gaattcggca cgagccagct cctaaccgcg agtgatccgc cagcctccgc ctcccgaggt 60 gcccggattg cagacggagt ctccttcact cagtgctcaa tggtgcccag gctggagtgc 120 agtggtgtga tctcggctcg ctacaacatc cacctcccag cagcctgcct tggcctccca 180 aagtgccgag attgcagctc tctgcccggc cgccacccct gtctgggaag tgaggatgct 240 gt 242 <210> 137 <211> 424 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 137 gaattcggca cgagcccaga tcccgaggtc cgacagcgcc cggcccagat ccccacgcct 60 gccaggagca agccgagagc cagccggccg gcgcactccg actccgagca gtctctgtcc 120 ttcgacccga gccccgcgcc ctttccggga cccctgcccc gcgggcagcg ctgccaacct 180 gccggccatg gagaccccgt cccagcggcg cgccacccgc agcggggcgc aggccagctc 240 cactccgctg tcgcccaccc gcatcacccg gctgcaggag aaggaggacc tgcaggagct 300 caatgatcgc ttggcggtct acatcgaccg tgtgcgctcg ctggaaacgg agaacgcagg 360

9 9 99 9

9 99

99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 99

213 gctgcgcctt cgcatcaccg agtctgaaga ggtggtcagc cgcgaggtgt ccggcatcaa 420 ggcc 424 <210> 138 <211> 448 <212> DNA * <213> Homo sapien <400> 138 gaattcggca cgagcctgtg ttccaggagc cgaatcagaa atgtcatcct caggcacgcc 60 agacttacct gtcctactca ccgatttgaa gattcaatat actaagatct tcataaacaa 120 tgaatggcat gattcagtga gtggcaagaa atttcctgtc tttaatcctg caactgagga 180 ggagctctgc caggtagaag aaggagataa ggaggatgtt gacaaggcag tgaaggccgc 240 aagacaggct tttcagattg gatccccgtg gcgtactatg gatgcttccg agagggggcg 300 actattatac aagttggctg atttaatcga aagagatcgt ctgctgctgg ccgacaatgg 360 agtcaatgaa tggtggaaaa ctctattcca atgcatatct gaatgattta gcaggctgca 420 tcaaaacatt gcgctactgt gcaggttg 448 <210> 139 <211> 510 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 139 gaattcggca cgaggttccg tgcagctcac ggagaagcga atggacaaag tcggcaagta 60 ccccaaggag ctgcgcaagt gctgcgagga cggcatgcgg gagaacccca tgaggttctc 120 gtgccagcgc cggacccgtt tcatctccct ggcgaggcgt gcaagaaggt cttcctggac 180 tgctgcaact acatcacaga gctgcggcgg cagcacgcgc gggccagcca cctggcctgc 240 caggagtaac ctggatgagg acatcattgc agaagagaac atcgtttccc gaagtgagtt 300 cccagagagc tggctgtgga acgttgagga cttgaaagag ccaccgaaaa atggaatctc 360 tacgaagctc atgaatatat ttttgaaaga ctccatcacc acgtgggaga ttctggctgt 420 gagcatgtcg gacaagaaag ggatctgtgt ggcagacccc ttcgaggtca cagtaatgca 480 ggacttcttc atcgacctgc ggctacccta 510 <210> 140 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 140 gaattcggca cgagcggtaa ctaccccggc tgcgcacagc tcggcgctcc ttcccgctcc 60 ctcacacacc ggcctcagcc cgcaccggca gtagaagatg gtgaaagaaa caacttacta 120 cgatgttttg ggggtcaaac ccaatgctac tcaggaagaa ttgaaaaagg cttataggaa 180 actggctttg aagtaccatc ctgataagaa cccaaatgaa ggagagaagt ttaaacagat 240 ttctcaagct tacgaagttc tctctgatgc aaagaaaagg gaattatatg acaaaggagg 300 agaacaggca attaaagagg gtggagcagg tggcggtttt ggctccccca tggacatctt 360 <210> 141 <211> 483 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 141 gaattcggca cgagagcaga ggctgatctt tgctggaaaa cagctggaag atgggctgca 60 ccctgtctga ctacaacatc cagaaagagt ccaccctgca cctggtgctc cgtctcagag 120 gtgggatgca aatcttcgtg aagacactca ctggcaagac catcaccctt gaggtggagc 180 ccagtgacac catcgagaac gtcaaagcaa agatccagga caaggaaggc attcctcctg 240 accagcagag gttgatcttt gccggaaagc agctggaaga tgggcgcacc ctgtctgact 300 ·· ····

214 ··

·· ·· • · · · · » · · · e ···· ·· ·· ···· acaacatcca gaaagagtct accctgcacc tggtgctccg tctcagaggt gggatgcaga tcttcgtgaa gaccctgact ggtaagacca tcaccctcga ggtggagccc agtgacacca tcgagaatgt caaggcaaag atccaagata aggaaggcat tcctcctgat cagcagaggt tga

360

420

480

483 <210> 142 * <211> 500 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 142 gaattcggca cgaggcggcg acgaccgccg ggagcgtgtg cagcggcggc ggcggaagtg 60 gccggcgagc ccggtccccg ccggcaccat gcttcccttg tcactgctga agacggctca 120 gaatcacccc atgttggtgg agctgaaaaa tggggagacg tacaatggac acctggtgag 180 ctgcgacaac tggatgaaca ttaacctgcg agaagtcatc tgcacgtcca gggacgggga 240 caagttctgg cggatgcccg agtgctacat ccgcggcagc accatcaagt acctgcgcat 300 ccccgacgag atcatcgaca tggtcaagga ggaggtggtg gccaagggcc gcggccgcgg 360 aggcctgcag cagcagaagc agcagaaagg ccgcggcatg ggcggcgctg gccgaggtgt 420 gtttggtggc cggggccgag gtgggatccc gggcacaggc agaagccagc cagagaagaa 480 gcctggcaga caggcgggca 500 <210> 143 <211> 400 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 143 gaattcggca cgagctcgga tgtcagcagg cgtcccaacc cagcaggaac tggctcaatt 60 ctcagaagaa agcgatcggc cccgaggcag gaaggccggc tccggtgcag ggcgcgccgc 120 ctgcgggctg cttcgggcca gggtcgaccc gagggccagc gcaagcagcg gcaacaggag 180 cgccaggagg acatgaggct ctgcctgcag tcagcaactt ggaatattca gacttcagac 240 cagcatcaca gattataacc ctccgtaaat catctgcatc ccagctccca tcaaaagcca 300 gcctgaagga cccatggaca cgtgactcca gtgttctcaa caacatctta gatcaagttg 360 gtttgcacaa catttgcatc tacttgggac aaagcaagaa 400 <210> 144 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 144 gaattcggca cgagccagct cctaaccgcg agtgatccgc cagcctccgc ctcccgaggt 60 gcccggattg cagacggagt ctccttcact cagtgctcaa tggtgcccag gctggagtgc 120 agtggtgtga tctcggctcg ctacaacatc cacctcccag cagcctgcct tggcctccca 180 aagtgccgag attgcagcct ctgcccggcc gtcaccccgt ctgggaagtg aggagcgttt 240 ctg 243 <210> 145 <211> 450 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 145 gaattcggca cgaggacagc aggaccgtgg aggccgcggc aggggtggca gtggtggcgg 60 cggcggcggc ggcggtggtg gttacaaccg cagcagtggt ggctatgaac ccagaggtcg 120 tggaggtggc cgtggaggca gaggtggcat gggcggaagt gaccgtggtg gcttcaataa 180 atttggtggc cctcgggačc áaggatcacg tcatgactcc gaacaggata attcagacaa 240 caacaccatc tttgtgcaag gcctgggtga gaatgttaca attgagtctg tggctgatta 300

215 cttcaagcag attggtatta ttaagacaaa caagaaaacg ggacagccca tgattaattt 360 gtacacagac agggaaactg gcaagctgaa gggagaggca acggtctctt ttgatgaccc 420 accttcagct aaagcagcct attgactggt 450 <210> 146 <211> 451 , <212> DNA <213> Homo sapien <400> 146 gaattcggca cgagccatcg agtccctgcc tttcgacttg cagagaaatg tctcgctgat 60 gcgggagatc gacgcgaaat accaagagat cctgaaggag ctagacgagt gctacgagcg 120 cttcagtcgc gagacagacg gggcgcagaa gcggcggatg ctgcactgtg tgcagcgcgc 180 gctgatccgc accaggagct gggcgacgag aagatccaga tcgtgagcca gatggtggag 240 ctggtggaga accgcacgcg gcaggtggac agccacgtgg agctgttcga ggcgcagcag 300 gagctgggcg acacagcggg caacagcggc aaggctggcg cggacaggcc caaaggcgag 360 gcggcagcgc aggctgacaa gcccaacagc aagcgctcac ggcggcagcg caacaacgag 420 aaccgtgaga acgcgtccag caaccacgac c 451 <210> 147 <211> 400 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 147 gaattcggca cgagctcgga tgtcagcagg cgtcccaacc cagcaggaac tggctcaatt 60 ctcagaagaa agcgatcggc cccgaggcag gaaggccggc tccggtgcag ggcgcgccgc 120 ctgcgggctg cttcgggcca gggtcgaccc gagggccagc gcaagcagcg gcaacaggag 180 cgccaggagg acatgaggct ctgcctgcag tcagcaactt ggaatattca gacttcagac 240 cagcatcaca gattataacc ctccgtaaat catctgcatc ccagctccca tcaaaagcca 300 gcctgaagga cccatggaca cgtgactcca gtgttctcaa caacatctta gatcaagttg 360 gtttgcacaa catttgcatc tacttgggac aaagcaagaa 400 <210> 148 <211> 503 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 148 aaaagaattc ggcacgagcg gcgccgctca tccccctctc ccagcagatt cccactggaa 60 attcgttgta tgaatcttat tacaagcagg tcgatccggc atacacaggg agggtggggg 120 cgagtgaagc tgcgcttttt ctaaagaagt ctggcctctc ggacattatc cttgggaaga 180 tatgggactt ggccgatcca gaaggtaaag ggttcttgga caaacagggt ttctatgttg 240 cactgagact ggtggcctgt gcacagagtg gccatgaagt taccttgagc aatctgaatt 300 tgagcatgcc accgcctaaa tttcacgaca ccagcagccc tctgatggtc acaccgccct 360 ctgcagaggc ccactgggct gtgagggtgg aagaaaaggc caaatttgat gggatttttg 420 aaagcctctt gcccatcaat ggtttgctct ctggagacaa agtcaagcca gtcctcatga 480 actcaaagct gcctcttgat gtc 503 <210> 149 <211> 1061 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 149 gaattcggca cgaggccttt tccagcaacc ccaaggtcca ggtggaggcc atcgaagggg 60 gagccctgca gaagctgctg gtcatcctgg ccacggagca gccgctcact gcaaagaaga 120 aggtcctgtt tgcactgtgc tccctgctgc gccacttccc ctatgcccag cggcagttcc 180 • · • · • · · · « · · · • · · • · · · • · · • · · · · · ♦ · · • · · • · · • · · · • » · ·

216 tgaagctcgg tcgccgtgcg aggaggctga acctcctgcc tgcccgagca gccgggaccg agtaccaggt agctgctggg tggactggga gaggacatct ctgctgtgtg gggtgatggg ggcaggaacc ccttgggaag aggagaaaaa ggggctgcag cgtggtcaca gctgacccag aggcctgtgg tgatgcccgt ctaccgtcag gctggccagc ctctgtcaac tgccgctagt tggcagtgct tctgtgtaga ctctgctgac tgggcccagg tcgcttaatt tcacgtaaaa gtcctgagga ctgctctacg gagatgtccc gaacagggct gagaaggtgc gacccccagc ctggagctgc agcttgctga gaggctgagg ggcttggcca ctgggcacag gtgcagggct agttgcaagt gctctgagct aaaaaaaaaa ccctggtgca acctggtcac cagagaagct ggtgcgagat tgcagacact tcggcaggac aggatggtga aggagctgag ggtgccagcg ttaaatggaa ccctgtggcc cagcccaggg ctctgcttct tgtttcctca aaaaactcga ggagaagggc ggagaagatg gcagcagtat cacggcccac gggcgtcctc actggccagc ggacgagggc atgággcccc tgggtgggct acctgaaggc ggggggtcag catccaggaa taccaagcag tctgtcagga acggaggtgc ttcgccgagg cgccaggtac ctcctggcgc ctgaccacct ctgcaggctg tacttccagg acaccagtac tctcaggcag catcctcttt gtgagtggtt caggctccag cagctctgta gtgccattaa

240

300

360

420

480 »540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1061

<210>	150
<211>	781
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	150 .

gaattcggca acccaaaatg cccgaagggt aggaggcaat aaatatacct tgaggtaaca tgttgaattc tctgagtgga aatgcaaaag tggctggaag tctggaagat tgaagctgtg cgtcaagatg c

cgagaaatgg gaggaagaga gaagaacgac cgctttgagc tttgatgtga tacgtggagc aagatggagg aggccactga gctggaagac aaactgaagg aaagatggga caagcaatat gatgagaggg cggcaggggt gcggcgcgcc ctactcagaa catattccaa aatggcagtc tcttaatgga agagcatgaa aagtcaagga ttggaagcac aagtatttag aaagtcgtgg ctatgtttaa ctttaccaaa cgaagcggca ctgcgtgccg tgagaagagg cccaactaaa acttaaagac cgctgaagga aaaagctgct agatcctgat agtatttgta tatggctggt aataggcatt tggccagttg gggagacttt gccgaagtgg agcggcaacg aaggagaaaa agatacagag ctggttaaag aagtcaaggg gaagttctaa ggtgaacatg gcaaatctgg gtggtggtcc gtgacttttg ctgtttgata tttcctcctg cggcgacaga gagctccggg acataaaaag ccttcattac aaaaagttgg gatgtgctgt acaagcatag caaggagagc attataaagt gagcagacat aacagtccat gaccgatgca aacgccacag

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

781 <210> 151 <211> 3275 <212> DNA <213> Homo sapien <4 00> cttaagtgga gtttgaggaa tctgctatcc gaaaagtgga gctacataat tctactaaaa gaagaaaaag gcacgtacaa acttgactac acaaacactt cagttcccaa cagagaaaaa aatttgccca tagattattc caaatctccc

151 tcctgcatca gcaagttgga agtatgttgg gagcatctta ttggaatttg gcgcaaaaga cttcgaactaaaagacttca ctcattaagt gaaggatcta aaatgccaag aacacaatta gccagagata aaacaaacaa aaaacgttgg ggagggagca cctgcactcc ctgaccacag atccagacca ccaaggagct aggcccagag tacttcaagt aagggggttt tttcaaaact ctgtctaaat gaaaaggaag tcgaagactg caaccacaag ggcgaagagc gatatgctta gacaccggag agcctgtgga gctcaaactg gttggaagct tcaaaaaacc aagggagcac tcagtatgta gaatggtgca gacctgccct tgctgaactc taccactgga aatctgtcaa agtttcttaa aaccttggga ctgaaccaga aaagaaa-aac gatgaaccta gaggattata gtagagaaat ttttctgggt atgctaaaac ttgcagaact gtgtatttgc gaaagaaatg aggctatttt ggaagaaatg agagtcagag cagacgctat agcagattat tggtcaagag aagttgtgcť ggactgtgat aggatcgcct atgaagaagt tgagcctaga ttgaggctga tgacacagga cttcaaaaga aaagtctgag gaaagtatcc ctaatacaat tctctaatgg atgacagaag gctagaaaac aagaaacagg

120

130

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900 • · · - · « • · · * • · · · · • · · · · ·> ···· · ·

217 agtcctttaa gtcctgggag gcttctggta agcaccagga ggtatccaag cctgcagttt ccttagaaca gaggaaacaa gacacctcaa aactcaggtc tactctgccg gaagagcaga agaagcagga gatctccaaa tccaagccat ctcctagcca gtggaagcaa gatacaccta aatccaaagc agggtatgtt caagaggaac aaaagaaaca ggagacacca aagctgtggc cagttcagct gcagaaagaa caagatccaa agaagcaaac tccaaagtct tggacacctt ccatgcagag cgaacagaac accaccaagt catggaccac tcccatgtgt gaagaacagg attcaaaaca gccagagact ccaaaatcct gggaaaacaa tgttgagagt caaaaacact ctttaacatc acagtcacag atttctccaa agtcctgggg agtagctaca gcaagcctca taccaaatga ccagctgctg cccaggaagt tgaacacaga acccaaagat gtgcctaagc ctgtgcatca gcctgtaggt tcttcctcta cccttccgaa ggatccagta ttgaggaaag aaaaactgca ggatctgatg actcagattc aaggaacttg taactttatg caagagtctg ttcttgactt tgacaaacct tcaagtgcaa ttccaacgtc acaaccgcct tcagctactc caggtagccc cgtagcatct aaagaacaaa atctgtccag tcaaagtgat tttcttóaag agccgttaca ggtatttaac gttaatgcac ctctgcctcc acgaaaagaa caagaaataa aagaatcccc ttattcacct ggctacaatc aaagttttac cacagcaagt acacaaacac caccccagtg ccaactgcca tctatacatg tagaacaaac tgtccattct caagagactg cagcaaatta tcatcctgat ggaactattc aagtaagcaa tggtagcctt gccttttacc cagcacagac gaatgtgttt cccagaccta ctcagccatt tgtcaatagc cggggatctg ttagaggatg tactcgtggt gggagattaa taaccaattc ctatcggtcc cctggtggtt ataaaggttt tgatacttat agaggactcc cttcaatttc caatggaaat tatagccagc tgcagttcca agctagagag tattctggag caccttattc ccaaagggat aatttccagc agtgttataa gcgaggaggg acatctggtg gtccacgagc aaattcgaga gcagggtgga gtgattcttc tcaggtgagc agcccagaaa gagacaacga aacctttaac agtggtgact ctggacaagg agactcccgt agcatgaccc ctgtggatgt gccagtgaca aatccagcag ccaccatact gccagtacac gtctaccctc tgcctcagca gatgcgagtt gccttctcag cagccagaac ctctaatctg gcccctggaa ctttagacca acctattgtg tttgatcttc ttctgaacaa cttaggagaa acttttgatc ttcagcttgg tagatttaat tgcccagtga atggcactta cgttttcatt tttcacatgc taaagctggc agtgaatgtg ccactgtatg tcaacctcat gaagaatgaa gaggtcttgg tatcagccta tgccaatgat ggtgctccag accatgaaac tgctagcaat catgcaattc ttcagctctt ccagggagac cagatatggt tacgtctgca caggggagca atttatggaa gtagctggaa atattctacg ttttcaggct atcttcttta tcaagattga aagtcagtac agtattgaca ataaaaggat ggtgttctaa ttagtgggat tgaaggaaaa gtagtctttg ccctcatgac tgattggttt aggaaaatgt ttttgttcct agagggagga ggtccttact tttttgtttt ccttcctgag gtgaaaaatc aagctgaatg acaattagca ctaatctggc actttataaa ttgtgatgta gcctcgctag tcaagctgtg aatgtatatt gtttgcactt aatccttaac tgtattaacg ttcagcttac taaactgact gcctcaagtc caggcaagtt acaatgcctt gttgtgcctc aataaaaaag ttacatgcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaac tcgag <210> 152 <211> 2179 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 152 gaattcggca ccaggcacta ttaaatgtga ggcagcctcc atctactaca acatttgtgc tgaatcaaat aaatcatctt ccacccttgg gatctacaat tgtaatgact aaaacaccac ctgtaacaac caacaggcaa accatcactt taactaagtt tatccagact actgcaagca cacgcccgtc agtctcagca ccaacagtac gaaatgccat gacctctgca ccttcaaaag accaagttca gcttaaagat ctactgaaaa ataatagtct taatgaactg atgaaactaa agccacctgc taatattgct cagccagtag caacagcagc tactgatgta agcaatggta cagtaaagaa agagtcttct aataaagaag gagctagaat gtggataaac gacatgaaga tgaggagttt ttccccaacc atgaaggttc ctgttgtaaa agaagatgat gaaccagagg aagaagatga agaagaaatg ggtcatgcag aaacctatgc agaatacatg ccaataaaat taaaaattgg cctacgtcat ccagatgctg tagtggaaac cagctcttta tccagtgtta ctcctcctga tgtttggtac aaaacatcca tttctgagga aaccattgat aatggctggt

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2100

2160

2220

2280

2340

2400

2460

2520

2580

2640

2700

2760

2820

2880

2940

3000

3060

3120

3180

3240

3275

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

218 tatcagcatt gcagcttgag gcaattacat atgcagccca gcaacatgaa actttcctac ctaatggaga tcgtgctggc ttcttaatag gtgatggtgc cggtgtagga aaaggaagga cgatagcagg aatcatctat gaaaattatt tgttgagtag aaaacgagca ttgtggttta gtgtttcaaa tgacttaaag tatgatgctg aaagagattt aagggatatt ggagcaaaaa acattttggt tcattcgtta aataagttta aatacggaaa aatttcttcc aaacataatg ggagtgtgaa aaagggtgtt atttttgcta cttactcttc acttattggt gaaagccagt ctggcggcaa gtataaaact aggttaaaac aacttctgca ttggtgcggt gatgacttcg atggagtgat agtgtttgat gagtgtcata aagccaaaaa cttatgtcct gttggttctt caaagccaac caagacaggc ttagcagttt tagagcttca gaacaaattg ccaaaagcca gagttgttta tgctagtgca actggtgctt ctgaaccacg caacatggcc tatatgaacc gtcttggcat atggggtgag ggtactccat ttagagaatt cagtgatttt attcaagcag tagaacggag aggagttggt gccatggaaa tagttgctat ggatatgaag cttagaggaa tgtacattgc tcgacaactg agctttactg gagtgacctt caaaattgag gaagttcttc tttctcagag ctacgttaaa atgtataaca aagctgtcaa gctgtgggtc attgccagag agcggtttca gcaagctgca gatctgattg atgctgagca acgaatgaag aagtccatgt ggggtcagtt ctggtctgct caccagaggt tcttcaaata cttatgcata gcatccaaag ttaaaagggt tgtgcaacta gctcgagagg aaatcaagaa tggaaaatgt gttgtaattg gtctgcagtc tacaggagaa gctagaacat tagaagcttt ggaagagggc gggggagaat tgaatgattt tgtttcaact gccaaaggtg tgttgcagtc actcattgaa aaacattttc ctgctccaga caggaaaaaa ctttatagtt tactaggaat cgatttgaca gctccaagta acaacagttc gccaagagat agtccttgta aagaaaataa aataaagaag cggaaaggtg aagaaataac tcgagaagcc aaaaaagcac gaaaagtagg tggccttact ggtagcagtt ctgacgacag tggaagtgaa tctgatgcct ctgataatga agaaagtgac tatgagagct ctaaaaacat gagttctgga gatgatgacg atttcaaccc atttttagat gagtctaatg aggatgatga aaatgatccc tggttaatta aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaactcgag

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2100

2160

2179

<210>	153
<211>	2109
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	153

cagagagccc caggcatcga ggagaaggcg gcggagaatg gggccctggg gtcccccgag agagaagaga aagtgctgga gaatggggag ctgacacccc caaggaggga ggagaaagcg ctggagaatg gggagctgag gtccccagag gccggggaga aggtgctggt gaatgggggc ctgacacccc caaagagcga ggacaaggtg tcagagaatg ggggcctgag attccccagg aacacggaga ggccaccaga gactgggcct tggagagccc cagggccctg ggagaagacg cccgagagtt ggggtccagc ccccacgatc ggggagccag ccccagagac ctctctggag agagcccctg cacccagcgc agtggtctcc tcccggaacg gcggggagac agcccctggc ccccttggcc cagcccccaa gaacgggacg ctggaacccg ggaccgagag gagagccccc gagactgggg gggcgccgag agccccaggg gctgggaggc tggacctcgg gagtgggggc cgagccccag tgggcacggg gacggccccc ggcggcggcc ccggaagcgg cgtggacgca aaggccggat gggtagacaa cacgaggccg cagccaccgc cgccaccgct gccaccgcca ccggaggcac agccgaggag gctggagcca gcgcccccga gagccaggcc ggaggtggcc cccgagggag agcccggggc cccagacagc agggccggcg gagacacggc actcagcgga gacggggacc cccccaagcc cgagaggaag ggccccgaga tgccacgact attcttggac ttgggacccc ctcaggggaa cagcgagcag atcaaagcca ggctctcccg gctctcgctg gcgctgccgc cgctcacgct cacgccattc ccggggccgg gcccgcggcg gcccccgtgg gagggcgcgg acgccggggc ggctggcggg gaggccggcg gggcgggagc gccggggccg gcggaggagg acggggagga cgaggacgag gacgaggagg aggacgagga ggcggcggcg ccgggcgcgg cggcggggcc gcggggcccc gggagggcgc gagcagcccc ggtgcccgtc gtggtgagca gcgccgacgc ggacgcggcc cgcccgctgc gggggctgct caagtctccg cgcggggccg acgagccaga ggacagcgag ctggagagga agcgcaagat ggtctccttc cacggggacg tgaccgtcta cctcttcgac caggagacgc caaccaacga gctgagcgtc caggcccccc ccgaggggga cacggacccg tcaacgcctc cagcgccccc gacacctccc caccccgcca cccccggaga tgggtttccc agcaacgaca gcggctttgg aggcagtttc gagtgggcgg aggatttccc cctcctcccc cctccaggcc ccccgctgtg cttctcccgc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

219 ttctccgtct cgcctgcgct ggagaccccg gggccacccg cccgggcccc cgacgcccgg cccgcaggcc ccgtggagaa ttgattcccc gaagacccga ccccgctgca ccctcagaag aggggttgag aatggaatcc tctgtggatg acggcgccac tgccaccacc gcagacgccg cctctgggga ggcccccgag gctgggccct ccccctccca ctcccctacc atgtgccaaa cgggaggccc cgggcccccg cccccccagc cccccagatg gctcccctga cccccctgac cccctcggag ccaaatgagg caggaatccc cccgcccctc catagagagc cgcctttctc ggaactgaac tgaactcttt tgggcctgga gcccctcgac acagcggagg tccctcctca cccactcctg gcccaagaca ggggccgcag gcttcgggga cccggacccc ccatttcgcg tctccccttt ccctccccag cccggcccct ggaggggcct ctggttcaaa ccttcgcgtg gcattttcac attatttaaa aaagacaaaa acaacttttt ggaggaaaaa aaaaaaaaaa aaactcgag

<210> 154 <211> 1411 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	154

gaattcggca ccaggggaga tgaggaagtt cgatgttcct agcatggagt ctacccttaa ccagccagcc atgctagaga cgttatactc agatccacat taccgagccc atttccccaa cccaagacct gatacaaata aggatgtata caaagtattg ccagaatcca agaaggcacc gggcagtggt gcagtatttg agaggaacgg accacatgct agcagtagtg gggtgctccc tttgggactc cagcctgcgc ctggactttc caagtcacta tcctctcagg tgtggcaacc aagtcctgac ccttggcatc ctggagaaca atcctgtgaa ctcagtactt gtcgacagca gttggaattg atccgtttac agatggagca aatgcagctt cagaacggag ccatgtgtca ccatcctgct gctttcgctc cattactgcc caccctagag ccagcacagt ggctcagcat cctgaacagt aacgagcatc tcctgaagga gaaggagctc ctcattgaca agcaaaggaa gcatatctct cagctggagc agaaagtgcg agagagtgaa ctgcaagtcc acagtgccct tttgggccgc cctgccccct ttggggatgt ctgcttattg aggctacagg agttgcagcg agagaacact ttcttacggg cacagtttgc acagaagaca gaagccctga gcaaggagaa gatggagctt gaaaagaaac tctctgcatc tgaagttgaa attcagctca ttagggagtc tctaaaagtg acactacaga agcattcgga ggaggggaag aaacaggagg aaagggtcaa aggtcgtgat aaacatatca ataatttgaa aaagaaatgt cagaaggaat cagagcagaa ccgggagaag cagcagcgta ttgaaacctt ggagcgctat ctagctgacc tgcccaccct agaagaccat cagaaacaga cggagcagct taaggacgct gaattaaaga acacagaact gcaagagaga gtggctgagc tggagacttt gctggaggac acccaggcaa cctgcagaga gaaggaggtt cagctggaaa gtctgagaca aagagaagca gacctctcct ctgctagaca taggtaatgc cctgtgtact tgggggaagg agggagttcg gttctggtgc tctgttaact cttgtgtgtt caacagtgtt catttcaagt tcctttcttc taagagcttt gtgttctttg aattgaaagt cacttatggc cgggtgtggt ggcgcacacc tttaatccca gcacttggga gtcagaggca ggctaatttc tgagtttcag gacagccagg gctatacaga gaaaccctgt ctcaaacaaa aaaaaaaaaa aaaaactcga g

<210>	155
<211>	678
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	155

ctggagtgaa gggagctagt ggtaaaggga gctggtggag gggtggcggc aggggtaagg ggcaggggac accctctaga cggagagcgg gctccgaggt cctggctggc cctcggtgcg cccgcccctg tgttggtccc acaatccctg gcaatgagag gccagggttt attggacaga gtcagttgtg gggttcagag ggtcagcaat caatcaatcc tccgaatcca gagatttaga cccagtcgtc cgtattagga ctggaggggg gtcaataggt tcagtgtttg agatgccaag ggaacctgtc ttttgatttg gggttcaaca tacagagttc aggtacctgc aggaatttgc ccccctaggc acagggggtg gtctttacca ttttcgagac cagatcctgg ctgggagccc cgaggcattc ttcgtgctca atgctgatgt ctgctccgac ttccccttga gtgctatgtt ggaagcccac cgacgccagc gtcacccttt cttactcctt ggcactacgg ctaacaggac

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2100

2109

120 180 240 300 360· 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1411

120

180

240

300

360

420

480

540

220 gcaatccctc aactacggct gcatcgttga gaatccacag acacacgagg tattgcacta 600 tgtggagaaa cccagcacat ttatcagtga catcatcaac tgcggcacct acctcttttc 660 tcctgaagcc ttgaagcc 678 <210> 156 <211> 2668 t <212> DNA <213> Homo sapien <400> 156 gggaaggcgg ctgcgctgct gggcgggggc gggagctgga gccggagctg gagccggggc 60 cggggcccgg gtcagcgctt gagccgggag aagagtttga gatcgtggac cgaagccagc 120 tgcccggccc aggcgacctg cggagcgcaa cgaggccgcg ggcggccgag ggctggtcgg 180 cgcccatcct gaccctggca cgcagggcca ccgggaacct gtcggcgagc tgcgggagcg 240 cgctgcgcgc ggccgcgggg ctgggcggcg gggacagcgg ggacggcacg gcgcgcgcag 300 cttctaágtg ccagatgatg gaggagcgtg ccaacctgat gcacatgatg aaactcagca . 360 tcaaggtgtt gctccagtcg gctctgagcc tgggccgcag cctggatgcg gaccatgccc 420 ccttgcagca gttctttgta gtgatggagc actgcctcaa acatgggctg aaagttaaga 480 agagttttat tggccaaaat aaatcattct ttggtccttt ggagctggtg gagaaacttt 540 gtccagaagc atcagatata gcgactagtg tcagaaatct tccagaatta aagacagctg 600 tgggaagagg ccgagcgtgg ctttatcttg cactcatgca aaagaaactg gcagattatc 660 tgaaagtgct tatagacaat aaacatctct taagcgagtt ctatgagcct gaggctttaa 720 tgatggagga agaagggatg gtgattgttg gtctgctggt gggactcaat gttctcgatg 780· ccaatctctg cttgaaagga gaagacttgg attctcaggt tggagtaata gatttttccc 840 tctaccttaa ggatgtgcag gatcttgatg gtggcaagga gcatgaaaga attactgatg 900 tccttgatca aaaaaattat gtggaagaac ttaaccggca cttgagctgc acagttgggg 960 atcttcaaac caagatagat ggcttggaaa agactaactc aaagcttcaa gaagagcttt 1020 cagctgcaac agaccgaatt tgctcacttc aagaagaaca gcagcagtta agagaacaaa 1080 atgaattaat tcgagaaaga agtgaaaaga gtgtagagat aacaaaacag gataccaaag 1140 ttgagctgga gacttacaag caaactcggc aaggtctgga tgaaatgtac agtgatgtgt 1200 ggaagcagct aaaagaggag aagaaagtcc ggttggaact ggaaaaagaa ctggagttac 1260 aaattggaat gaaaaccgaa atggaaattg caatgaagtt actggaaaag gacacccacg 1320 agaagcagga cacactagtt gccctccgcc agcagctgga agaagtcaaa gcgattaatt 1380 tacagatgtt tcacaaagct cagaatgcag agagcagttt gcagcagaag aatgaagcca 1440 tcacatcctt tgaaggaaaa accaaccaag ttatgtccag catgaaacaa atggaagaaa 1500 ggttgcagca ctcggagcgg gcgaggcagg gggctgagga gcggagccac aagctgcagc 1560 aggagctggg cgggaggatc ggcgccctgc agctgcagct ctcccagctg cacgagcaat 1620 gctcaagcct ggagaaagaa ttgaaatcag aaaaagagca aagacaggct cttcagcgcg 1680 aattacagca cgagaaagac acttcctctc tactcaggat ggagctgcaa.caagtggaag 1740 gactgaaaaa ggagttgcgg gagcttcagg acgagaaggc agagctgcag aagatctgcg 1800 aggagcagga acaagccctc caggaaatgg gcctgcacct cagccagtcc aagctgaaga 1860 tggaagatat aaaagaagtg aaccaggcac tgaagggcca cgcctggctg aaagatgacg 1920 aagcgacaca ctgtaggcag tgtgagaagg agttctccat ttcccggaga aagcaccact 1980 gccggaactg tggccacatc ttctgcaaca cctgctccag caacgagctg gccctgccct 2040 cctaccccaa gccggtgcga gtgtgcgaca gctgccacac cctgctcctg cagcgctgct 2100 cctccacggc ctcctgaacg tccgtcctca ggagcacagc ctcacggaca gtgccaaacc 2160 ctgtgggtct ccaggggctt gggaaatgtg ttctttccca agagtatcaa aggaaagaat 2220 caaatttctt gcccggtcac tggcactcca gaagacagcg tgccggaacc ggcagctctc 2280 acctttctgt gacttgttcg gaattaactc ctctggatgg aaacttccat cttacttggt 2340 tacatcacgg ctctggttca gatacaactt catgattttg ctactatcat ttttcacttt 2400 tcaaagaatt taacctattt tacagcagtt cagttctgct agtgagtagt tttcctctcc 2460 taccttcctt ctaaaaacct gattcatgca cagcgtttga cacacatgga gtctgccagt 2520 gtgccttctc tgcttcagac aagagatctg ccatttcatg cccttgtgac tacctatcat 2580 tggccctgca ataaaatcat ttatttttca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aactcgag 2668 <210> 157 <211> 2313

221 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 157 gaattcggca ccaggccggg cgggcgcctc agccatggcc ctgcgcaagg aactgctcaa 60 gtccatctgg tacgccttta ccgcgctgga cgtggagaag agtggcaaag tctccaagtc *120 ccagctcaag gtgctgtccc acaacctgta cacggtcctg cacatccccc atgaccccgt 180 ggccctggag gaacacttcc gagatgatga tgacggccct gtgtccagcc agggatacat 240 gccctacctc aacaagtaca tcctggacaa ggtggaggag ggggcttttg ttaaagagca 300 ctttgatgag ctgtgctgga cgctgacggc caagaagaac tatcgggcag atagcaacgg 360 gaacagtatg ctctccaatc aggatgcctt ccgcctctgg tgcctcttca acttcctgtc 420 tgaggacaag taccctctga tcatggttcc tgátgaggtg gaatacctgc tgaaaaaggt 480 actcagcagc atgagcttgg aggtgagctt gggtgagctg gaggagcttc tggcccagga 540 ggcccaggtg gcccagacca ccggggggct cagcgtctgg cagttcctgg agctcttcaa 600 ttcgggccgc tgcctgcggg gcgtgggccg ggacaccctc agcatggcca tccacgaggt 660 ctaccaggag ctcatccaag atgtcctgaa gcagggctac ctgtggaagc gagggcacct 720 gagaaggaac tgggccgaac gctg.gttcca gctgcagccc agctgcctct gctactttgg 780 gagtgaagag tgcaaagaga aaaggggcat tatcccgctg gatgcacact gctgcgtgga 840 ggtgctgcca gaccgcgacg gaaagcgctg catgttctgt gtgaagacag ccacccgcac 900 gtatgagatg agcgcctcag acacgcgcca gcgccaggag tggacagctg ccatccagat 960 ggcgatccgg ctgcaggccg aggggaagac gtccctacac aaggacctga agcagaaacg 1020 gcgcgagcag cgggagcagc gggagcggcg ccgggcggcc aaggaagagg agctgctgcg 1080 gctgcagcag ctgcaggagg agaaggagcg gaagctgcag gagctggagc tgctgcagga 1140 ggcgcagcgg caggccgagc ggctgctgca ggaggaggag gaacggcgcc gcagccagca 1200 ccgcgagctg cagcaggcgc tcgagggcca actgcgcgag gcggagcagg cccgggcctc 1260 catgcaggct gagatggagc tgaaggagga ggaggctgcc cggcagcggc agcgcatcaa 1320 ggagctggag gagatgcagc agcggttgca ggaggccctg caactagagg tgaaagctcg 1380 gcgagatgaa gaatctgtgc gaatcgctca gaccagactg ctggaagagg aggaagagaa 1440 gctgaagcag ttgatgcagc tgaaggagga gcaggagcgc tacatcgaac gggcgcagca 1500 ggagaaggaa gagctgcagc aggagatggc acagcagagc cgctccctgc agcaggccca 1560 gcagcagctg gaggaggtgc ggcagaaccg gcagagggct gacgaggatg tggaggctgc 1620 ccagagaaaa ctgcgccagg ccagcaccaa cgtgaaacac tggaatgtcc agatgaaccg 1680 - gctgatgcat ccaattgagc ctggagataa gcgtccggtc acaagcagct ccttctcagg 1740 cttccagccc cctctgcttg cccaccgtga ctcctcccta aagcgcctga cccgctgggg 1800 atcccagggc aacaggaccc cctcgcccaa cagcaatgag cagcagaagt ccctcaatgg 1860 tggggatgag gctcctgccc cggcttccac ccctcaggaa gataaactgg atccagcacc 1920 agaaaattag cctctcttag ccccttgttc ttcccaatgt catatccacc aggacctggc 1980 cacagctggc ctgtgggtga tcccagctct tactaggaga gggagctgag gtcctggtgc 2040 caggggccca ggccctccaa ccataaacag tccaggatgg aacctggttc acccttcata 2100 ccagctccaa gccccagacc atgggagctg tctgggatgt tgatccttga gaacttggcc 2160 ctgtgcttta gacccaagga cccgattcct gggctaggaa agagagaaca agcaagccgg 2220 ggctacctgc ccccaggtgg ccaccaagtt gtggaagcac atttctaaat aaaaactgct 2280 cttagaatga aaaaaaaaaa aaaaaaactc gag 2313 <210> 158 <211> 2114 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 158 gaattcggca cgaggaagaa ctcgcctctg ttgagtgtaa gtagccaaac aataaccaag 60 gagaataaca gaaatgtcca tttggagcac tcagagcaga atcctggttc atcagcaggt 120 gacacctcag cagcgcacca ggtggtttta ggagaaaact tgatagccac agccctttgt 180 ctttctggca gtgggtctca gtctgatttg aaggatgtgg ccagcacagc aggagaggag 240 ggggacacaa gccttcggga gagcctccat ccagtcactc ggtctcttaa ggcagggtgc 300 catactaagc agcttgcctc caggaattgc tctgaagaga aatccccaca aacctccatc 360 ctaaaggaag gtaacaggga cacaagcttg gatttccgac ctgtagtgtc tccagcaaat 420 ggggttgaag gagtccgagt ggatcaggat gatgatcaag atagctcttc cctgaagctt 480 • ·

JI • · · · · · • · · · · · ·· · · · «

222 tctcagaaca ttgctgtaca gactgacttt aagacagctg attcagaggt aaacacagat caagatattg aaaagaattt ggataaaatg atgacagaga gaaccctgtt gaaagagcgt taccaggagg tcctggacaa acagaggcaa gtggagaatc agctccaagt gcaattaaag cagcttcagc aaaggagaga agaggaaatg aagaatcacc aggagatatt aaaggctatt caggatgtga caataaagcg ggaagaaaca aagaagaaga tagagaaaga gaagaaggag tttttgcaga aggagcagga tctgaaagct gaaattgaga agctttgtga gaagggcaga agagaggtgt gggaaatgga actggataga ctcaagaatc aggatggcga aataaatagg aacattatgg aagagactga acgggcctgg aaggcagaga tcttatcact agagagccgg aaagagttac tggtactgaa actagaagaa gcagaaaaag aggcagaatt gcaccttact tacctcaagt caactccccc aacactggag acagttcgtt ccaaacagga gtgggagacg agactgaatg gagttcggat aatgaaaaag aatgttcgtg accaatttaa tagtcatatc cagttagtga ggaacggagc caagctgagc agccttcctc aaatccctac tcccacttta cctccacccc catcagagac agacttcatg cttcaggtgt ttcaacccag tccctctctg gctcctcgga tgcccttctc cattgggcag gtcacaatgc ccatggttat gcccagtgca gatccccgct ccttgtcttt cccaatcctg aaccctgccc tttcccagcc cagccagcct tcctcacccc ttcctggctc ccatggcaga aatagccctg gcttgggttc ccttgtcagc cctggtgccg aattcggcac gaggtaccac tggtctgtgt gctagaggag ggtgttgcca tagaaccagt ggccacagtt gtggtggtgg tggtcagcac tgtgggggtg tgggtggtcc ccgggacgga ggagggggtc accgtgaagc cactggttgt gggtgtggtg gttgtgctga tccacactgg aggcgtgcgt gccgtccctg ggctgaagga gggggtgact gtgaagcccg tggttgtggt agtcggcact ttggtagtgt gagctgttcc tggggtggaa gagggggtgg ccacagagcc ggtggccctg gttgtggtgg ccgtggtggt aagcactgtg gaggtgtggg cagtctctgg agtggaggag ggtgtggctg tggacatggt ggccgtgggt gtggtggtct gtgataggcg ggtccaggtg gtgcccaggg aggaggaggg gatggctgta aagctggtag ctgtgggtgt ggtggctgtg cttctcagtg ctggaagggc ggttgcagtc cctggactgg agaagggagt ggctttggag ctggtgactg tgggtgtcgt ggccgtggtg ctcacatgtg gggtgccagc agttgcctgg gtggaggagg cggtggccgt ggatccggtg ggcaccgtca cgggagtact teta

<210>	159
<211>	278
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	159

gaattcggca caggtaactt tgcctggggt atttaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaag tcaaatatct gagtactaat ttcctgaaaa gtatgttccg atagatgaac agateattaa tgcagaatga gaatcactcc taaaataggt aatggtaaaa attaaattga caattacctc tetetatgea gaaggaaata tcacctatat gacatcatca teatetattg atacttgctg gcagtgctaa taatggtttt aatgccaatt tgtaagaa

<210>	160
<211>	848
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	160

gaattcggca cgagccccag aggagctcgg cctgcgctgc gccacgatgt ccggggagtc agccaggagc ttggggaagg gaagcgcgcc cccggggccg gtcccggagg gctcgatccg catctacagc atgaggttct gcccgtttgc tgagaggacg cgtctagtcc tgaaggccaa gggaatcagg catgaagtca tcaatatcaa cctgaaaaat aagcctgagt ggttctttaa gaaaaatccc tttggtctgg tgccagttct ggaaaacagt cagggtcagc tgatctacga gtctgccatc acctgtgagt acctggatga agcataccca gggaagaagc tgttgccgga tgacccctat gagaaagctt gccagaagat gatcttagag ttgttttcta aggtgccatc cttggtagga agetttatta gaagccaaaa taaagaagac tatgctggcc taaaagaaga atttcgtaaa gaatttacca agetagagga ggttctgact aataagaaga cgaccttctt tggtggcaat tetateteta tgattgatta cctcatctgg ccctggtttg aacggctgga agcaatgaag ttaaatgagt gtgtagacca cactccaaaa ctgaaactgt ggatggcagc

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2100

2114

120

180

240

278

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660 • ·

223 catgaaggaa gatcccacag tctcagccct gcttactagt gagaaagact ggcaaggttt 720 cctagagctc tacttacaga acagccctga ggcctgtgac tatgggctct gaagggggca 780 ggagtcagca ataaagctat gtctgatatt ttccttcact aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aactcgag 848 <210> 161 <211> 432 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 161 gaattcggca cgagggcaga ccaagatcct ggaggaggac ctggaacaga tcaagctgtc 60 cttgagagag cgaggccggg agctgaccac tcagaggcag ctgatgcagg aacgggcaga 120 ggaagggaag ggcccaagta aagcacagcg cgggagccta gagcacatga agctgatcct 180 gcgtgataag gagaaggagg tggaatgtca gcaggagcat atccatgaac tccaggagct 240 caaagaccag ctggagcagc agctccaggg cctgcacagg aaggtaggtg agaccagcct 300 cctcctgtcc cagcgagagc aggaaatagt ggtcctgcag cagcaactgc aggaagccag 360 ggaacaaggg gagctgaagg agcagtcact tcagagtcaa ctggatgagg cccagagagc 420 cctagcccag ag 432 <210> 162 <211> 433 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 162 gattcggcac gagccggagc tgggttgctc ctgctcccgt ctccaagtcc tggtacctcc 60 ttcaagctgg gagagggctc tagtccctgg ttctgaacac tctggggttc tcgggtgcag 120 gccgccatga gcaaacggaa ggcgccgcag gagactctca acgggggaat caccgacatg 180 ctcacagaac tcgcaaactt tgagaagaac gtgagccaag ctatccacaa gtacaatgct 240 tacagaaaag cagcatctgt tatagcaaaa tacccacaca aaataaagag tggagctgaa 300 gctaagaaat tgcctggagt aggaacaaaa attgctgaaa agattgatga gtttttagca 360 actggaaaat tacgtaaact ggaaaagatt cggcaggatg atacgagttc atccatcaat 420 ttcctgactc gag 433 <210> 163 <211> 432 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 163 gaattcggca ccagatgagg ccaacgaggt gacggacagc gcgtacatgg gctccgagag 60 cacctacagt gagtgtgaga ccttcacgga cgaggacacc agcaccctgg tgcaccctga 120 gctgcaacct gaaggggacg cagacagtgc cggcggctcg gccgtgccct ctgagtgcct 180 ggacgccatg gaggagcccg accatggtgc cctgctgctg ctcccaggca ggcctcaccc 240 ccatggccag tctgtcatca cggtgatcgg gggcgaggag cactttgagg actacggtga 300 aggcagtgag gcgqagctgt ccccagagac cctatgcaac gggcagctgg gctgcagtga 360 ccccgctttc ctcacgccca gtccgacaaa gcggctctcc agcaagaagg tggcaaggta 420 cctgcaccag tc 432 <210> 164 <211> 395 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 164 gacacttgaa tcatgggtga cgttaaaaat tttctgtatg cctggtgtgg caaaaggaag 60 atgaccccat cctatgaaat tagagcagtg gggaacaaaa acaggcagaa attcatgtgt 120 • · gaggttcagg tggaaggtta taattacact ggcatgggaa gcacaaagca atgctgccag agactttgtt aactatttgg agtgaagaag ttccagcttt tggggtagca tctccgcccc actacagcaa atgctgaagg catcttgttg acatcgaata ggttcctgaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaac tcgag

224 • · • · · ·

• · ·

4· ·· attccaccaa ttcgaataaa cacttactga tgactttgat taaaaaagat tgaaataaag tactcctgac aataaatacc

180

240

300

360

395

<210> 165 <211> 503 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	165

gaattcggca ccaggaacgc tcggtgagag gcggaggagc acagctcggc gctccttccc gctccctcac acaccggcct agatggtgaa agaaacaact tactacgatg ttttgggggt aagaattgaa aaaggcttat aggaaactgg ccttgaagta atgaaggaga gaagtttaaa cagatttctc aagcttacga aaagggaatt atatgacaaa ggaggagaac aggcaattaa gttttggctc ccccatggac atctttgata tgttttttgg gagaaaggag aggtaaaaat gttgtacatc agctctcagt atggtgcaac aagaaaactg get ggtaactacc cagcccgcac caaacccaat ccatcctgat agttctctct agagggtgga aggaggagga aaccctagaa ccggttgcgc cggcagtaga gctactcagg aagaacccaa gatgcaaaga gcaggtggcg aggatgcaga gaettatata

120

180

240

300

360

420

480

503

<210>	166
<211>	893
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	166

gaattcggca cgagaggaac ttctcttgac gagaagagag gctgggccag aggtgccaac atggggaaac tgaggctcgg actacatctc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaagaaaga aacggaagta gttgtaggta gtggtatggt ggtatgagtc aacaacaaca acaaaaaacg ctgaaactgg gtaatttata aaaaaaatca ggaagaagag aaaggaaaag aagacaaata gttctgaagg ctgagacatc ccaggtcaag ggtccacact gtggagactc tttgtggagt cctgggacag tgcagaagga aagcccagcc ctcagccatg gcatgccccc tggatcaggc tcttccacaa gtactccggc agggagggtg acaagcacac aggagctgat ccagaaggag ctcaccattg getegaaget ggctgatgga agacttggac cggaacaagg accaggaggt ccttcctggg ggccttggct ttgatctaca atgaagccct ggaagatgga gacaccctct gggggtcctc tctgagtcaa acaataaatt ttttttggtc aaatttaaaa aaaaaaaaaa accaaggagg ctcggaaggg aaagaaaaga tgttttctgt aagaaaagga aatgaaattt tggcgagggc tcacgcctcc cattggcctc cctgagcaag gcaggatgct gaacttccag caagggctga atccagtggt aaaaaaactc ccaagcaggg tgagagtgag aaaaagaaag tacttataac aaaaaagcag átgtattaca tttcttgctg ctaccgctcc ctcgtggcca aaggagctga gaaattgcaa gagtatgtca aaataaatag gggtaattgt gag

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

893

<210>	167
<211>	549
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	167

gaattcggca cgagcccaga tcccgaggtc cgacagcgcc gccaggagca agccgagagc cagccggccg gcgcactccg ttcgacccga gccccgcgcc ctttccggga cccctgcccc gčcggccatg gagaccccgt cccagcggcg cgccacccgc cactccgctg tcgcccaccc gcatcacccg gctgcaggag caatgatcgc ttggcggtct acatcgaccg tgtgcgctcg gctgcgcctt cgcatcaccg agtctgaaga ggtggtcagc ggccgcčtac gaggccgagc tcggggatgc ccgcaagacc

120

180

240

300

360

420

480 ccccacgcct gtctctgtcc ctgccaacct aggccagctc tgcaggagct agaacgcagg ccggcatcaa tagccaagga cggcccagat actccgagca gcgggcagcg agcggggcgc aaggaggacc ctggaaacgg cgcgaggtgt cttgactcag • ·

225 gcgcgcccgc ctgcagctgg agctgagcaa agtgcgtgaa gagtttaagg agctgaaagc 540 gcgcaatac 549 <210> 168 <211> 547 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 168 gaattcggca cgagatggcg gcaggggtcg aagcggcggc ggaggtggcg gcgacggaga 60 tcaaaatgga ggaagagagc ggcgcgcccg gcgtgccgag cggcaacggg gctccgggcc 120 ctaagggtga aggagaacga cctgctcaga atgagaagag gaaggagaaa aacataaaaa 180 gaggaggcaa tcgctttgag ccatatgcca atccaactaa aagatacaga gccttcatta 240 caaacatacc ttttgatgtg aaatggcagt cacttaaaga cctggttaaa gaaaaagttg 300 gtgaggtaac atacgtggag ctcttaatgg acgctgaagg aaagtcaagg ggatgtgctg 360 ttgttgaatt caagatggaa gagagcatga aaaaagctgc ggaagtccta aacaagcata 420 gtctgagcgg aagaccactg aaagtcaaag aagatcctga tggtgaacat gccaggagag 480 caatgcaaaa ggctggaaga cttggaagca cagtatttgt agcaaatctg gattataaag 540 ttggctg 547 <210> 169 <211> 547 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 169 gaattcggca ccaggagtcc gactgtgctc gctgctcagc gccgcacccg gaagatgagg 60 ctcgccgtgg gagccctgct ggtctgcgcc gtcctggggc tgtgtctggc tgtccctgat 120 aaaactgtga gatggtgtgc agtgtcggag catgaggcca ctaagtgcca gagtttccgc 180 gaccatatga aaagcgtcat tccatccgat ggtcccagtg ttgcttgtgt gaagaaagcc 240 tcctaccttg attgcatcag ggccattgcg gcaaacgaag cggatgctgt gacactggat 300 gcaggtttgg tgtatgatgc ttacctggct cccaataacc tgaagcctgt ggtggcagag 360 ttctatgggt caaaagagga tccacagact ttctattatg ctgttgctgt ggtgaagaag 420 gatagtggct tccagatgaa ccagcttcga ggcaagaagt cctgccacac gggtctaggc 480 aggtccgctg ggtggaacat ccccataggc ttactttact gtgacttacc tgagccacgt 540 aaacctc 547 <210> 170 <211> 838 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 170 gaattcggca ccagaggagc tcggcctgcg ctgcgccacg atgtccgggg agtcagccag 60 qagcttgggg aagggaagcg cgcccccggg gccggtcccg gagggctcga tccgcatcta 120 cagcatgagg ttctgcccgt ttgctgagag gacgcgtcta gtcctgaagg ccaagggaat 180 caggcatgaa gtcatcaata tcaacctgaa aaataagcct gagtggttct ttaagaaaaa 240 tccctttggt ctggtgccag ttctggaaaa cagtcagggt cagctgatct acgagtctgc 300 catcacctgt gagtacctgg atgaagcata cccagggaag aagctgttgc cggatgaccc 360 ctatgagaaa gcttgccaga agatgatctt agagttgttt tctaaggtgc catccttggt 420 aggaagcttt attagaagcc aaaataaaga agactatgat ggcctaaaag aagaattťcg 480 taaagaattt accaagctag aggaggttct gactaataag aagacgacct tctttggtgg 540

- caattctatc tctatgattg attacctcat ctggccctgg tttgaacggc tggaagcaat 600 gaagttaaat gagtgtgtag accacactcc aaaactgaaa ctgtggatgg cagccatgaa 660 ggaagatccc acagtctcag ccctgcttac tagtgagaaa gactggcaag gtttcctaga 720 gctctactta cagaacagcc ctgaggcctg tgactatggg ctctgaaggg ggcaggagtc 780 agcaataaag ctatgtctga tattttcctt cactaaaaaa aaaaaaaaaa aactcgag 838 « * · « • · · · · « · ► · · »··» ·· · *

226 <2io> ni <211> 547 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 171 gaattcggca ccagcgggat ttgggtcgca gttcttgttt gtggattgct gtgatcgtca 60 cttgacaatg cagatcttcg tgaagactct gactggtaag accatcaccc tcgaggttga 120 gcccagtgac accatcgaga atgtcaaggc aaagatccaa gataaggaag gcatccctcc 180 tgaccagcag aggctgatct ttgctggaaa acagctggaa gatgggcgca ccctgtctga 240 ctacaacatc cagaaagagt ccaccctgca cctggtgctc cgtctcagag gtgggatgca 300 aatcttcgtg aagacactca ctggcaagac catcaccctt gaggtcgagc ccagtgacac 360 catcgagaac gtcaaagcaa agatccagga caaggaaggc attcctcctg accagcagag 420 gttgatcttt gccggaaagc agctggaaga tgggcgcacc ctgtctgact acaacatcca 480 gaaagagtct accctgcacc tggtgctccg tctcagaggt gggatgcaga tcttcgtgaa 540 gaccctg 547 <210> 172 <211> 608 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 172 gaattcggca ccagagactt ctccctctga ggcctgcgca cccctcctca tcagcctgtc 60 caccctcatc tacaatggtg ccctgccatg tcagtgcaac cctcaaggtt cactgagttc 120 tgagtgcaac cctcatggtg gtcagtgcct gtgcaagcct ggagtggttg ggcgccgctg 180 tgacctctgt gcccctggct actatggctt tggccccaca ggctgtcaag gcgcttgcct 240 gggctgccgt gatcacacag ggggtgagca ctgtgaaagg tgcattgctg gtttccacgg 300 ggacccacgg ctgccatatg ggggccagtg ccggccctgt ccctgtcctg aaggccctgg 360 gagccaacgg cactttgcta cttcttgcca ccaggatgaa tattcccagc agattgtgtg 420 ccáctgccgg gcaggctata cggggctgcg atgtgaagct tgtgcccctg ggcactttgg 480 ggacccatca aggccaggtg gccggtgcca actgtgtgag tgcagtggga acattgaccc 540 aatggatcct gatgcctgtg acccccacac ggggcaatgc ctgcgctgtt tacaccacac 600 agagggtc 608 <210> 173 <211> 543 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 173 gaattcggca ccagagatca tccgccagca gggtctggcc tcctacgact acgtgcgccg 60 ccgcctcacg gctgaggacc tgttcgaggc tcggatcatc tctctcgaga cctacaacct 120 gctccgggag ggcaccagga gcctccgtga ggctctcgag gcggagtccg cctggtgcta 180 cctctatggc acgggctccg tggctggtgt ctacctgccc ggttccaggc agacactgag 240 catctaccag gctctcaaga aagggctgct gagtgccgag-gtggcccgcc tgctgctgga 300 ggcacaggca gccacaggct tcctgctgga cccggtgaag ggggaacggc tgactgtgga 360 tgaagctgtg cggaagggcc tcgtggggcc cgaactgcac gaccgcctgc tctcggctga 420 gcgggcggtc accggctacc gtgaccccta caccgagcag accatctcgc tcttccaggc 480 catgaagaag gaactgatcc ctactgagga ggccctgcgg ctgtggatgc ccagctggcc 540 acc 543 <210> 174 <211> 548 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 174 • · ’ ···· ·* * · ····

227 gaattcggca cgagaaatgg cggcaggggt cgaagcggcg gcggaggtgg cggcgacgga 60 gatcaaaatg gaggaagaga gcggcgcgcc cggcgtgccg agcggcaacg gggctccggg 120 ccctaagggt gaaggagaac gacctgctca gaatgagaag aggaaggaga aaaacataaa 180 aagaggaggc aatcgctttg agccatatgc caatccaact aaaagataca gagccttcat 240 tacaaacata ccttttgatg tgaaatggca gtcacttaaa gacctggtta aagaaaaagt 300 tggtgaggta acatacgtgg agctcttaat ggacgctgaa ggaaagtcaa ggggatgtgc 360 tgttgttgaa ttcaagatgg aagagagcat gaaaaaagct gcggaagtcc taaacaagca 420 tagtctgagc ggaagaccac tgaaagtcaa agaagatcct gatggtgaac atgccaggag 480 agcaatgcaa aaggtgatgg ctacgactgg tgggatgggt atgggaccag gtggcccagg 540 aatgatta 548 <210> 175 <211> 604 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 175 gaattcggca ccagaggacc tccaggacat gttcatcgtc cataccatcg aggagattga 60 gggcctgatc tcagcccatg accagttcaa gtccaccctg ccggacgccg atagggagcg 120 cgaggccatc ctggccatcc acaaggaggc ccagaggatc gctgagagca accacatcaa 180 gctgtcgggc agcaacccct acaccaccgt caccccgcaa atcatcaact ccaagtggga 240 gaaggtgcag cagctggtgc caaaacggga ccatgccctc ctggaggagc agagcaagca 300 gcagtccaac gagcacctgc gccgccagtt cgccagccag gccaatgttg tggggccctg 360 gatccagacc aagatggagg agatcgggcg catctccatt gagatgaacg ggaccctgga 420 ggaccagctg agccacctga agcagtatga acgcagcatc gtggactaca agcccaacct 480 ggacctgctg gagcagcagc accagcttat ccaggaggcc ctcatcttcg acaacaagca 540 caccaactat accatggagc acatccgcgt gggctgggag cagctgctca ccaccattgc 600 ccgg 604 <210> 176 <2ll> 486 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 176 gaattcggca ccagccaagc tcactattga atccacgccg ttcaatgtcg cagaggggaa 60 ggaggttctt ctactcgccc acaacctgcc ccagaatcgt attggttaca gctggtacaa 120 aggcgaaaga gtggatggca acagtctaat tgtaggatat gtaataggaa ctcaacaagc 180 taccccaggg cccgcataca gtggtcgaga gacaatatac cccaatgcat ccctgctgat 240 ccagaacgtc acccagaatg acacaggatt ctatacccta caagtcataa agtcagatct 300 tgtgaatgaa gaagcaaccg gacagttcca tgtatacccg gagctgccca agccctccat 360 ctccagcaac aactccaacc ccgtggagga caaggatgct gtggccttca cctgtgaacc 420 tgaggttcag aacacaacct acctgtggtg ggtaaatggt cagagcctcc cggtcagtcc 480 caaggc 486 <210> 177 <211> 387 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 177 gaattcggca ccagggacag cagaccagac agtcacagca gccttgacaa aacgttcctg 60 gaactcaagc tcttctccac agaggaggac agagcagaca gcagagacca tggagtctcc 120

'.tcggcccct ccccacagat ggtgcatccc ctggcagagg ctcctgctca cagcctcact 180 ctaaccttc tggaacccgc ccaccactgc caagctcact attgaatcca cgccgttcaa 240 gtcgcagag gggaaggagg tgcttctact tgtccacaat ctgccccagc atctttttgg 300 tacagctgg tacaaaggtg aaagagtgga tggcaaccgt caaattatag gatatgtaat 360 'gaactcaa caagctaccc cagggcc 387 • I ·« ·· ·· • · « « · • - « ♦ » » • · * * · · · · · ·· ·· ····

228 <210> 178 <211> 440 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 178 gaattcggca cgaggagaag cagaaaaaca aggaatttag ccagacttta gaaaatgaga 60 aaaatacctt actgagtcag atatcaacaa aggatggtga actaaaaatg cttcaggagg 120 aagtaaccaa aatgaacctg ttaaatcagc aaatccaaga agaactctct agagttacca 180 aactaaagga gacagcagaa gaagagaaag atgatttgga agagaggctt atgaatcaat 240 tagcagaact taatggaagc attgggaatt actgtcagga tgttacagat gcccaaataa 300 aaaatgagct attggaatct gaaatgaaga accttaaaaa gtgtgtgagt gaattggaag 360 aagaaaagca gcagttagtc aaggaaaaaa ctaaggtgga atcagaaata cgaaaggaat 420 atttggagaa aatacaaggt 440 <210> 179 <211> 443 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 179 gaattcggca ccagcggggg gctacggcgg cggctacggc ggcgtcctga ccgcgtccga 60 cgggctgctg gcgggcaacg agaagctaac catgcagaac ctcaacgacc gcctggcctc 120 ctacctggac aaggtgcgcg ccctggaggc ggccaacggc gagctagagg tgaagatccg 180 cgactggtac cagaagcagg ggcctgggcc ctcccgcgac tacagccact actacacgac 240 catccaggac ctgcgggaca agattcttgg tgccaccatt gagaactcca ggattgtcct 300 gcagatcgac aacgcccgtc tggctgcaga tgacttccga accaagtttg agacggaaca 360 ggctctgcgc atgagcgtgg aggccgacat caacggcctg cqcagggtgc tggatgagct 420 gaccctggcc aggaccgacc tgg 443 <210> 180 <211> 403 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 180 gaattcggca cgaggttatg agagtcgact tcaatgttcc tatgaagaac aaccagataa 60 caaacaacca gaggattaag gctgctgtcc caagcatcaa attctgcttg gacaatggag 120 ccaagtcggt agtccttatg agccacctag gccggcctga tggtgtgccc atgcctgaca 180 agtactcctt agagccagtt gctgtagaac tcagatctct gctgggcaag gatgttctgt 240 tcttgaagga ctgtgtaggc ccagaagtgg agaaagcctg tgccaaccca gctgctgggt 300 ctgtcatcct gctggagaac ctccgctttc atgtggagga agaagggaag ggaaaagatg 360 cttctgggaa caaggttaaa gccgagccag ccaaaataga agc 403 <210> 181 <211> 493 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 181 gaattcggca ccagcagagg tctccagagc cttctctctc ctgtgcaaaa tggcaactct 60 taaggaaaaa ctcattgcac cagttgcgga agaagaggca acagttccaa acaataagat 120 cactgtagtg ggtgttggac aagttggtat ggcgtgtgct atcagcattc tgggaaagtc 180 tctggctgat gaacttgctc ttgtggatgt tttggaagat aagcttaaag gagaaatgat 240 ggatctgcag catgggagct tatttcttca gacacctaaa attgtggcag ataaagatta 300 ttctgtgacc gccaattcta agattgtagt ggtaactgca ggagtccgtc agcaagaagg 360 ggagagtcgg ctcaatctgg tgcagagaaa tgttaatgtc ttcaaattca ttattcctca 420

229 gatcgtcaag tacagtcctg attgcatcat aattgtggtt tccaacccag tggacattct tacgtatgtt acc <210> 182 <211> 209 <212> PRT <213> Homo sapien

480 4 93

<400

182

Ala

Phe

Ser

Ser

Asn

Pro

Lys

Val

Gin

Val

Glu

Ala

Ile

Glu

Gly

Gly

1

5

10

15

Ala

Leu

Gin

Lys

Leu

Leu

Val

Ile

Leu

Ala

Thr

Glu

Gin

Pro

Leu

Thr

20

25

30

Ala

Lys

Lys

Lys

Val

Leu

Phe

Ala

Leu

Cys

Ser

Leu

Leu

Arg

His

Phe

35

40

45

Pro

Tyr

Ala

Gin

Arg

Gin

Phe

Leu

Lys

Leu

Gly

Gly

Leu

Gin

Val

Leu

50

55

60

Arg

Thr

Leu

Val

Gin

Glu

Lys

Gly

Thr

Glu

Val

Leu

Ala

Val

Arg

Val

65

70

75

80

Val

Thr

Leu

Leu

Tyr

Asp

Leu

Val

Thr

Glu

Lys

Met

Phe

Ala

Glu

Glu

85

90

95

Glu

Ala

Glu

Leu

Thr

Gin

Glu

Met

Ser

Pro

Glu

Lys

Leu

Gin

Gin

Tyr

100

105

110

Arg

Gin

Val

His

Leu

Leu

Pro

Gly

Leu

Trp

Glu

Gin

Gly

Trp

Cys

Glu

115

120

125

Ile

Thr

Ala

His

Leu

Leu

Ala

Leu

Ero

Glu

His

Asp

Ala

Arg

Glu

Lys

130

135

140

Val

Leu

Gin

Thr

Leu

Gly

Val

Leu

Leu

Thr

Thr

Cys

Arg

Asp

Arg

Tyr

145

150

155

160

Arg

Gin

Asp

Pro

Gin

Leu

Gly Arg

Thr

Leu

Ala

Ser

Leu

Gin

Ala

Glu

165

170

175

Tyr

Gin

Val

Leu

Ala

Ser

Leu

Glu

Leu

Gin

Asp

Gly

Glu

Asp

Glu

Gly

180

185

190

Tyr

Phe

Gin

Glu

Leu

Leu

Gly

Ser

Val

Asn

Ser

Leu

Leu

Lys

Glu

Leu

195 200 205

Arg <210 183 <211> 255 <212> PRT <213> Homo sapien <400 183

Met Ala Ala Gly Val Glu Ala Ala Ala Glu Val Ala Ala Thr Glu Pro

1

5

10

15

Lys

Met

Glu

Glu

Glu

Ser

Gly

Ala

Pro

Cys

Val

Pro

Ser

Gly

Asn

Gly

20

25

30

Ala

Pro

Gly

Pro

Lys

Gly

Glu

Glu

Arg

Pro

Thr

Gin

Asn

Glu

Lys

Arg

35

40

45

Lys

Glu

Lys

Asn

Ile

Lys

Arg

Gly

Gly

Asn

Arg

Phe

Glu

Pro

Tyr

Ser

50

55

60

Asn

Pro

Thr

Lys

Arg

Tyr

Arg

Ala

Phe

Ile

Thr

Asn

Ile

Pro

Phe

Asp

65

70

75

80

Val Lys

Trp Gin

Ser 85

Leu

Lys Asp Leu Val Lys Glu Lys Val Gly Glu

90

95

Val

Thr

Tyr

Val

Glu

Leu

Leu

Met

Asp

Ala

Glu

Gly

Lys

Ser

Arg

Gly

100

105

110

• fc fcfc • · · » * · · • * » · » *·· · ·» • » · * · » · β 9 · »·· »· *·

230

Cys

Ala

Val 115

Val

Glu Phe Lys

Met Glu Glu Ser Met Lys Lys Ala Ala

120

125

Glu

Val

Leu

Asn

Lys

His

Ser

Leu

Ser

Gly

Arg

Pro

Leu

Lys

Val

Lys

130

135

140

Glu

Asp

Pro

Asp

Gly

Glu

His

Ala

Arg

Arg

Ala

Met

Gin

Lys

Ala

Gly

145

150

155

160

Arg

Leu

Gly

Ser

Thr

Val

Phe

Val

Ala

Asn

Leu

Asp

Tyr

Lys

Val

Gly

165

170

175

Trp

Lys

Lys

Leu

Lys

Glu

Val

Phe

Ser

Met

Ala

Gly

Val

Val

Val

Arg

180

185

190

Ala

Asp

Ile

Leu

Glu

Asp

Lys

Asp

Gly

Lys

Ser

Arg

Gly

Ile

Gly

Ile

195

200

205

Val

Thr

Phe

Glu

Gin

Ser

Ile

Glu

Ala

Val

Gin

Ala

Ile

Ser

Met

Phe

210

215

220

Asn

Gly

Gin

Leu

Leu

Phe

Asp

Arg

Pro

Met

His

Val

Lys

Met

Asp

Glu

225

230

235

240

Arg

Ala

Leu

Pro

Lys

Gly

Asp

Phe

Phe

Pro

Pro

Glu

Arg

His

Ser

245 250 255 <210> 184 <211> 188 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 184

Leu

Ser

Gly

Ser

Cys

Ile

Arg

Arg

Glu

Gin

Thr

Pro

Glu

Lys

Glu

Lys

1

5

10

15

Gin

Val

Val

Leu

Phe

Glu

Glu

Ala

Ser

Trp

Thr

Cys

Thr

Pro

Ala

Cys

20

25

30

Gly

Asp

Glu

Pro

Arg

Thr

Val

Ile

Leu

Leu

Ser

Ser

Met

Leu

Ala

Asp

35

40

45

His

Arg

Leu

Lys

Leu

Glu

Asp

Tyr

Lys

Asp

Arg

Leu

Lys

Ser

Gly

Glu.

50

55

60

His

Leu

Asn

Pro

Asp

Gin

Leu

Glu

Ala

Val

Glu

Lys

Tyr

Glu

Glu

Val

65

70

75

80

Leu

His

Asn

Leu

Glu

Phe

Ala

Lys

Glu

Leu

Gin

Lys

Thr

Phe

Ser

Gly

85

90

95

Leu

Ser

Leu

Asp

Leu

Leu

Lys

Ala

Gin

Lys

Lys

Ala

Gin

Arg

Arg

Glu

100

105

110

His

Met

Leu

Lys

Leu

Glu

Ala

Glu

Lys

Lys

Lys

Leu

Arg

Thr

Ile

Leu

115

120

125

Gin

Val

Gin

Tyr

Val

Leu

Gin

Asn

Leu

Thr

Gin

Glu

His

Val

Gin

Lys

130

135

140

Asp

Phe

Lys

Gly

Gly

Leu

Asn

Gly

Ala

Val

Tyr

Leu

Pro

Ser

Lys

Glu

145

150

155

160

Leu

Asp

Tyr

Leu

Ile

Lys

Phe

Ser

Lys

Leu

Thr

Cys

Pro

Glu

Arg

Asn

165

170

175

Glu

Ser

Leu

Arg

Gin

Thr

Leu

Glu

Gly

Ser

Thr

Val

180

185 <21O> 185 <211> 746 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 185

Asp Lys His Leu Lys Asp Leu Leu Ser Lys Leu Leu Asn Ser Gly Tyr »»·» · * «|·« 9i 99 9999

231 '

Phe Glu Ser Ile

Pro

Val Pro Lys Asn Ala Lys Glu Lys Glu Val

Pro

20

25

30

Leu

Glu

Glu

Glu

Met

Leu

Ile

Gin

Ser

Glu

Lys

Lys

Thr

Gin

Leu

Ser

35

40

45

Lys

Thr

Glu

Ser

Val

Lys

Glu

Ser

Glu

Ser

Leu

Met

Glu

Phe

Ala

Gin

50

55

60

Pro

Glu

Ile

Gin

Pro

Gin

Glu

Phe

Leu

Asn

Arg

Arg

Tyr

Met

Thr

Glu

65

70

75

80

Val

Asp

Tyr

Ser

Asn

Lys

Gin

Gly

Glu

Glu

Gin

Pro

Trp

Glu

Ala

Asp

85

90

95

Tyr

Ala

Arg

Lys

Pro

Asn

Leu

Pro

Lys

Arg

Trp

Asp

Met

Leu

Thr

Glu

100

105

110

Pro

Asp

Gly

Gin

Glu

Lys

Lys

Gin

Glu

Ser

Phe

Lys

Ser

Trp

Glu

Ala

115

120

125

Ser

Gly

Lys

His

Gin

Glu

Val

Ser

Lys

Pro

Ala

Val

Ser

Leu

Glu

Gin

130

135

140

Arg

Lys

Gin

Asp

Thr

Ser

Lys

Leu

Arg

Ser

Thr

Leu

Pro

Glu

Glu

Gin

145

150

155

160

Lys

Lys

Gin

Glu

Ile

Ser

Lys

Ser

Lys

Pro

Ser

Pro

Ser

Gin

Trp

Lys

165

170

175

Gin

Asp

Thr

Pro

Lys

Ser

Lys

Ala

Gly

Tyr

Val

Gin

Glu

Glu

Gin

Lys

180

185

190

Lys

Gin

Glu

Thr

Pro

Lys

Leu

Trp

Pro

Val

Gin

Leu

Gin

Lys

Glu

Gin

195

200

205

Asp

Pro

Lys

Lys

Gin

Thr

Pro

Lys

Ser

Trp

Thr

Pro

Ser

Met

Gin

Ser

210

215

220

Glu

Gin

Asn

Thr

Thr

Lys

Ser

Trp

Thr

Thr

Pro

Met

Cys

Glu

Glu

Gin

225 230 235 240

Asp

Ser

Lys

Gin

Pro Glu Thr Pro 245

Lys

Ser Trp Glu Asn Asn Val

Glu

250

255

Ser

Gin

Lys

His

Ser

Leu

Thr

Ser

Gin

Ser

Gin

Ile

Ser

Pro

Lys

Ser

260

265

270

Trp

Gly

Val

Ala

Thr

Ala

Ser

Leu

Ile

Pro

Asn

Asp

Gin

Leu

Leu

Pro

275

280

285

Arg

Lys

Leu

Asn

Thr

Glu

Pro

Lys

Asp

Val

Pro

Lys

Pro

Val

His

Gin

290

295

300

Pro

Val

Gly

Ser

Ser

Ser

Thr

Leu

Pro

Lys

Asp

Pro

Val

Leu

Arg

Lys

305

310

315

320

Glu

Lys

Leu

Gin

Asp

Leu

Met

Thr

Gin

Ile

Gin

Gly

Thr

Cys

Asn

Phe

325

330

335

Met

Gin

Glu

Ser

Val

Leu

Asp

Phe

Asp

Lys

Pro

Ser

Ser

Ala

Ile

Pro

340

345

350

Thr

Ser

Gin

Pro

Pro

Ser

Ala

Thr

Pro

Gly

Ser

Pro

Val

Ala

Ser

Lys

355

360

365

Glu

Gin

Asn

Leu

Ser

Ser

Gin

Ser

Asp

Phe

Leu

Gin

Glu

Pro

Leu

Gin

370

375

380

Val

Phe

Asn

Val

Asn

Ala

Pro

Leu

Pro

Pro

Arg

Lys

Glu

Gin

Glu

Ile

385

390

395

400

Lys

Glu

Ser

Pro

Tyr

Ser

Pro

Gly

Tyr

Asn

Gin

Ser

Phe

Thr

Thr

Ala

405

410

415

Ser

Thr

Gin

Thr

Pro

Pro

Gin

Cys

Gin

Leu

Pro

Ser

Ile

His

Val

Glu

420

425

430

Gin

Thr

Val

His

Ser

Gin

Glu

Thr

Ala

Ala

Asn

Tyr

His

Pro

Asp

Gly

435

440

445

Thr

Ile

Gin

Val

Ser

Asn

Gly

Ser

Leu

Ala

Phe

Tyr

Pro

Ala

Gin

Thr

450

455

4 60

Asn

Val

Phe

Pro

Arg

Pro

Thr

Gin

Pro

Phe

Val

Asn

Ser

Arg

Gly

Ser

465 470 475 480

232

Val

Arg

Gly Cys

Thr 485

Arg

Gly

Gly

Arg

Leu 490

Ile

Thr

Asn

Ser

Tyr 495

Arg

Ser

Pro

Gly Gly 500

Tyr

Lys

Gly

Phe

Asp 505

Thr

Tyr

Arg

Gly

Leu 510

Pro

Ser

Ile

Ser

Asn Gly 515

Asn

Tyr

Ser

Gin 520

Leu

Gin

Phe

Gin

Ala 525

Arg

Glu

Tyr

Ser

Gly 530

Ala Pro

Tyr

Ser

Gin 535

Arg

Asp

Asn

Phe

Gin 540

Gin

Cys

Tyr

Lys

Arg 545

Gly

Gly Thr

Ser

Gly 550

Gly

Pro

Arg

Ala

Asn 555

Ser

Arg

Ala

Gly

Trp 560

Ser

Asp Ser

Ser

Gin 565

Val Ser Ser Pro Glu Arg Asp Asn Glu Thr Phe

570

575

Asn

Ser

Gly

Asp

Ser

Gly

Gin

Gly

Asp

Ser

Arg

Ser

Met

Thr

Pro

Val

580

585

590

Asp

Val

Pro

Val

Thr

Asn

Pro

Ala

Ala

Thr

Ile

Leu

Pro

Val

His

Val

595

600

605

Tyr

Pro

Leu

Pro

Gin

Gin

Met

Arg

Val

Ala

Phe

Ser

Ala

Ala

Arg

Thr

610

615

t

620

Ser

Asn

Leu

Ala

Pro

Gly

Thr

Leu

Asp

Gin

Pro

Ile

Val

Phe

Asp

Leu

625

630

635

640

Leu

Leu

Asn

Asn

Leu

Gly

Glu

Thr

Phe

Asp

Leu

Gin

Leu

Gly

Arg

Phe

645

650

655

Asn

Cys

Pro

Val

Asn

Gly

Thr

Tyr

Val

Phe

Ile

Phe

His

Met

Leu

Lys

660

665

670

Leu

Ala

Val

Asn

Val

Pro

Leu

Tyr

Val

Asn

Leu

Met

Lys

Asn

Glu

Glu

675

680

685

Val

Leu

Val

Ser

Ala

Tyr

Ala

Asn

Asp

Gly

Ala

Pro

Asp

His

Glu

Thr

690

695

700

Ala

Ser

Asn

His

Ala

Ile

Leu

Gin

Leu

Phe

Gin

Gly

Asp

Gin

Ile

Trp

705

710

715

720

Leu

Arg

Leu

His

Arg

Gly

Ala

Ile

Tyr

Gly

Ser

Ser

Trp

Lys

Tyr

Ser

725

730

735

Thr

Phe

Ser

Gly

Tyr

Leu

Leu

Tyr

Gin

Asp

740

745

<210> 186 <211> 705 <212> PRT <213> Homo sapien

<400>

186

Ala

Leu

Leu

Asn

Val

Arg

Gin

Pro

Pro

Ser

Thr

Thr

Thr

Phe

Val

Leu

1

5

10

15

Asn

Gin

Ile

Asn

His

Leu

Pro

Pro

Leu

Gly

Ser

Thr

Ile

Val

Met

Thr

20

25

30

Lys

Thr

Pro

Pro

Val

Thr

Thr

Asn

Arg

Gin

Thr

Ile

Thr

Leu

Thr

Lys

35

40

45

Phe

Ile

Gin

Thr

Thr

Ala

Ser

Thr

Arg

Pro

Ser

Val

Ser

Ala

Pro

Thr

50

55

60

Val

Arg

Asn

Ala

Met

Thr

Ser

Ala

Pro

Ser

Lys

Asp

Gin

Val

Gin

Leu

65

70

75

80

Lys

Asp

Leu

Leu

Lys

Asn

Asn

Ser

Leu

Asn

Glu

Leu

Met

Lys

Leu

Lys

1

85

90

95

Pro

Pro

Ala

Asn

Ile

Ala

Gin

Pro

Val

Ala

Thr

Ala

Ala

Thr

Asp

Val

100

105

110

Ser

Asn

Gly

Thr

Val

Lys

Lys

Glu

Ser

Ser

Asn

Lys

Glu

Gly

Ala

Arg

115

120

125

Met

Trp

Ile

Asn

Asp

Met

Lys

Met

Arg

Ser

Phe

Ser

Pro

Thr

Met

Lys

«

· «

«··· ·· ·♦ ···»

233

130	135	140
Val Pro Val ’	Val Lys Glu Asp Asp Glu Pro Glu '	Glu Glu Asp Glu Glu
145	150 155	160
Glu Met Gly	His Ala Glu Thr Tyr Ala Glu Tyr	Met Pro Ile Lys Leu
	165 170	175
Lys Ile Gly	Leu Arg His Pro Asp Ala Val Val	Glu Thr Ser Ser Leu
	180 185	190
Ser Ser Val	Thr Pro Pro Asp Val Trp Tyr Lys	Thr Ser Ile Ser Glu
195 ’	200	205
Glu Thr Ile	Asp Asn Gly Trp Leu Ser Ala Leu	Gin Leu Glu Ala Ile
210	215	220
Thr Tyr Ala	Ala Gin Gin His Glu Thr Phe Leu	Pro Asn Gly Asp Arg
225	230 235	240
Ala Gly Phe	Leu Ile Gly Asp Gly Ala Gly Val	Gly Lys Gly Arg Thr
	245 250	255
Ile Ala Gly	Ile Ile Tyr Glu Asn Tyr Leu Leu	Ser Arg Lys Arg Ala
	260 265	270
Leu Trp Phe	Ser Val Ser Asn Asp Leu Lys Tyr	Asp Ala Glu Arg Asp
275	290	285
Leu Arg Asp	Ile Gly Ala Lys Asn Ile Leu Val	His Ser Leu Asn Lys
290	295	300
Phe Lys Tyr	Gly Lys Ile Ser Ser Lys His Asn	Gly Ser Val Lys Lys
305	310 315	320
Gly Val Ile	Phe Ala Thr Tyr Ser Ser Leu Ile	Gly Glu Ser Gin Ser
	325 330	335
Gly Gly Lys	Tyr Lys Thr Arg Leu Lys Gin Leu	Leu His Trp Cys Gly
	340 345	350
Asp Asp Phe	Asp Gly Val Ile Val Phe Asp Glu	Cys His Lys Ala Lys
355	360	365
Asn Leu Cys	Pro Val Gly Ser Ser Lys Pro Thr	Lys Thr Gly Leu Ala
370	375	380
Val Leu Glu	Leu Gin Asn Lys Leu Pro Lys Ala	Arg Val Val Tyr Ala
385	390 395	400
Ser Ala Thr	Gly Ala Ser Glu Pro Arg Asn Met	Ala Tyr Met Asn Arg
	405 410	415
Leu Gly Ile	Trp Gly Glu Gly Thr Pro Phe Arg	Glu Phe Ser Asp Phe
	420 425	430
Ile Gin Ala	Val Glu Arg Arg Gly Val Gly Ala	Met Glu Ile Val Ala
435	440	445
Met Asp Met	Lys Leu Arg Gly Met Tyr Ile Ala	Arg Gin Leu Ser Phe
450	455	460
Thr Gly Val	Thr Phe Lys Ile Glu Glu Val Leu	Leu Ser Gin Ser Tyr
4 65	470 475	480
Val Lys Met	Tyr Asn Lys Ala Val Lys Leu Trp	Val Ile Ala Arg Glu
	485 490	495
Arg Phe Gin	Gin Ala Ala Asp Leu Ile Asp Ala	Glu Gin Arg Met Lys
	500 505	510
Lys Ser Met	Trp Gly Gin Phe Trp Ser Ala His	Gin Arg Phe Phe Lys
515	520	525
Tyr Leu Cys	Ile Ala Ser Lys Val Lys Arg Val	Val Gin Leu Ala Arg
530	535	540
Glu Glu Ile	Lys Asn Gly Lys Cys Val Val Ile	Gly Leu Gin Ser Thr
545	550 555	560
Gly Glu Ala	Arg Thr Leu Glu Ala Leu Glu Glu	Gly Gly Gly Glu Leu
	565 570	575
Asn Asp Phe	Val Ser Thr Ala Lys Gly Val Leu	Gin Ser Leu Ile Glu
	580 585	590
Lys His Phe	Pro Ala Pro Asp Arg Lys Lys Leu	Tyr Ser Leu Leu Gly

234

595

600

605

Ile

Asp

Leu

Thr

Ala

Pro

Ser

Asn

Asn

Ser

Ser

Pro

Arg

Asp

Ser

Pro

610

615

620

Cys

Lys

Glu

Asn

Lys

Ile

Lys

Lys

Arg

Lys

Gly

Glu

Glu

Ile

Thr

Arg

625

630

635

640

Glu

Ala

Lys

Lys

Ala

Arg

Lys

Val

Gly

Gly

Leu

Thr

Gly

Ser

Ser

Ser

645

650

655

Asp Asp

Ser

Gly

Ser

Glu

Ser

Asp

Ala

Ser

Asp

Asn

Glu

Glu

Ser

Asp

660

665

670

Tyr

Glu

Ser

Ser

Lys

Asn

Met

Ser

Ser

Gly

Asp

Asp

Asp

Asp

Phe

Asn

675

680

685

Pro

Phe

Leu

Asp

Glu

Ser

Asn

Glu

Asp

Asp

Glu

Asn

Asp

Pro

Trp

Leu

690

695

700

Ile

705 <210> 187 <211> 595 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 187

Glu Ser Pro Arg His Arg Gly Glu Gly Gly Gly Glu Trp Gly Pro Gly

1

5

10

15

Val

Pro

Arg

Glu

Arg

Arg

Glu

Ser

Ala

Gly

Glu

Trp

Gly

Ala

Asp

Thr

20

25

30

Pro

Lys

Glu

Gly Gly

Glu

Ser

Ala

Gly

Glu

Trp

Gly

Ala

Glu

Val

Pro

35

40

45

Arg

Gly

Arg

Gly

Glu

Gly

Ala

Gly

Glu

Trp

Gly

Pro

Asp

Thr

Pro

Lys

50

55

60

Glu

Arg

Gly

Gin

Gly

Val

Arg

Glu

Trp

Gly

Pro

Glu

Ile

Pro

Gin

Glu

65

70

75

80

His

Gly

Glu

Ala

Thr

Arg

Asp

Trp

Ala

Leu

Glu

Ser

Pro

Arg

Ala

Leu

85

90

95

Gly

Glu

Asp

Ala

Arg

Glu

Leu

Gly

Ser

Ser

Pro

His

Asp

Arg

Gly

Ala

100

105

110

Ser

Pro

Arg

Asp

Leu

Ser

Gly

Glu

Ser

Pro

Cys

Thr

Gin

Arg

Ser

Gly

115

120

125

Leu

Leu

Pro

Glu

Arg

Arg

Gly

Asp

Ser

Pro

Trp

Pro

Pro

Trp

Pro

Ser

130

135

140

Pro

Gin

Glu

Arg

Asp

Ala

Gly

Thr

Arg

Asp

Arg

Glu

Glu

Ser

Pro

Arg

145

150

155

160

Asp

Trp

Gly

Gly

Ala

Glu

Ser

Pro

Arg

Gly

Trp

Glu

Ala

Gly

Pro

Arg

165

170

175

Glu

Trp

Gly

Pro

Ser

Pro

Ser

Gly

His

Gly

Asp

Gly

Pro

Arg

Arg

Arg

180

185

190

Pro

Arg

Lys

Arg

Arg

Gly

Arg

Lys

Gly

Arg

Met

Gly

Arg

Gin

His

Glu

195

200

205

Ala

Ala

Ala

Thr

Ala

Ala

Thr

Ala

Ala

Thr

Ala

Thr

Gly

Gly

Thr

Ala

210

215

220

Glu

Glu

Ala

Gly

Ala

Ser

Ala

Pro

Glu

Ser

Gin

Ala

Gly

Gly

Gly

Pro

225

230

235

240

Arg

Gly Arg

Ala

Arg

Gly

Pro

Arg

Gin

Gin

Gly Arg Arg

Arg

His

Gly

245

250

255

Thr

Gin Arg

Arg

Arg

Gly

Pro

Pro

Gin

Ala

Arg

Glu

Glu

Gly

Pro

Arg

260

265

270

Asp

Ala

Thr

Thr

Ile

Leu

Gly

Leu

Gly

Thr

Pro

Ser Gly

Glu

Gin

Arg

275 280 285 • · · • · * · · · · *

235

Ala Asp Gin Ser Gin Ala Leu Pro Ala Leu Ala Gly Ala Ala Ala Ala

290

295

300

His

Ala

His

Ala

Ile

Pro

Gly

Ala

Gly

Pro

Ala

Ala

Ala

Pro

Val

Gly

305

310

315

320

Gly

Arg

Gly

Arg

Arg

Gly

Gly

Trp

Arg

Gly

Gly

Arg

Arg

Gly Gly

Ser

325

330

335

Ala

Gly

Ala

Gly Gly

Gly

Gly Arg

Gly

Gly

Arg

Gly Arg

Gly Arg

Gly

340

345

350

Gly

Gly

Arg

Gly

Gly

Gly

Gly

Ala

Gly

Arg

Gly

Gly

Gly

Ala

Ala

Gly

355

360

365

Pro

Arg

Glu

Gly

Ala

Ser

Ser

Pro

Gly

Ala

Arg

Arg

Gly

Glu

Gin

Arg

370

375

380

Arg

Arg

Gly

Arg

Gly

Pro

Pro

Ala

Ala

Gly

Ala

Ala

Gin

Val

Ser

Ala

385

390

395

400

Arg

Gly

Arg

Arg

Ala

Arg

Gly

Gin

Arg

Ala

Gly

Glu

Glu

Ala

Gin

Asp

405

410

415

Gly

Leu

Leu

Pro

Arg

Gly Arg

Asp

Arg

Leu

Pro

Leu

Arg

Pro

Gly

Asp

420

425

430

Ala

Asn

Gin

Arg

Ala

Glu

Arg

Pro

Gly

Pro

Pro

Arg

Gly

Gly

His

Gly

435

440

445

Pro

Val

Asn

Ala

Ser

Ser

Ala

Pro

Asp

Thr

Ser

Pro

Pro

Arg

His

Pro

450

455

460

Arg

Arg

Trp

Val

Ser

Gin

Gin

Arg

Gin

Arg

Leu

Trp

Arg

Gin

Phe

Arg

4 65

470

475

480

Val

Gly Gly

Gly

Phe

Pro

Pro

Pro

Pro

Pro

Ser

Arg

Pro

Pro

Ala

Val

485

490

495

Leu

Leu

Pro

Leu

Leu

Arg

Leu

Ala

Cys

Ala

Gly

Asp

Pro

Gly

Ala

Thr

500

505

510

Arg

Pro

Gly

Pro

Arg

Arg

Pro

Ala

Arg

Arg

Pro

Arg

Gly

Glu

Leu

Ile

515

520

525

Pro

Arg

Arg

Pro

Asp

Pro

Ala

Ala

Pro

Ser

Glu

Glu

Gly

Leu

Arg

Met

530

535

540

Glu

Ser

Ser

Val

Asp

Asp

Gly

Ala

Thr

Ala

Thr

Thr

Ala

Asp

Ala

Ala

545

550

555

560

Ser

Gly

Glu

Ala

Pro

Glu

Ala

Gly

Pro

Ser

Pro

Ser

His

Ser

Pro

Thr

565

570

575

Met

Cys

Gin

Thr

Gly

Gly

Pro

Gly

Pro

Pro

Pro

Pro

Gin

Pro

Pro

Arg

580

585

590

Trp Leu Pro 595 <210> 188 <211> 376 <212> PRT <213> Homo sapien

<400>

188

Glu

Met

Arg

Lys

Phe

Asp

Val

Pro

Ser

Met

Glu

Ser

Thr

Leu

Asn

Gin

1

5

10

15

Pro

Ala

Met

Leu

Glu

Thr

Leu

Tyr

Ser

Asp

Pro

His

Tyr

Arg

Ala

His

20

25

30

Phe

Pro

Asn

Pro

Arg

Pro

Asp

Thr

Asn

Lys

Asp

Val

Tyr

Lys

Val

Leu

35

40

45

Pro

Glu

Ser

Lys

Lys

Ala

Pro

Gly

Ser

Gly

Ala

Val

Phe

Glu

Arg

Asn

50

55

60

Gly

Pro

His

Ala

Ser

Ser

Ser

Gly

Val

Leu

Pro

Leu

Gly

Leu

Gin

Pro

65

70

75

80

Ala

Pro

Gly

Leu

Ser

Lys

Ser

Leu

Ser

Ser

Gin

Val

Trp

Gin

Pro

Ser

236

85

90

95

Pro

Asp

Pro

Trp

His

Pro

Gly

Glu

Gin

Ser

Cys

Glu

Leu

Ser

Thr

Cys

100

105

110

Arg

Gin

Gin

Leu

Glu

Leu

Ile

Arg

Leu

Gin

Met

Glu

Gin

Met

Gin

Leu

115

120

125

Gin

Asn

Gly

Ala

Met

Cys

His

His

Pro

Ala

Ala

Phe

Ala

Pro

Leu

Leu

130

135

140

Pro

Thr

Leu

Glu

Pro

Ala

Gin

Trp

Leu

Ser

Ile

Leu

Asn

Ser

Asn

Glu

145

150

155

160

His

Leu

Leu

Lys

Glu

Lys

Glu

Leu

Leu

Ile

Asp

Lys

Gin

Arg Lys

His

165

170

175

Ile

Ser

Gin

Leu

Glu

Gin

Lys

Val

Arg

Glu

Ser

Glu

Leu

Gin

Val

His

180

185

190

Ser

Ala

Leu

Leu

Gly

Arg

Pro

Ala

Pro

Phe

Gly Asp

Val

Cys

Leu

Leu

195

200

205

Arg

Leu

Gin

Glu

Leu

Gin

Arg

Glu

Asn

Thr

Phe

Leu

Arg

Ala

Gin

Phe

210

215

220

Ala

Gin

Lys

Thr

Glu

Ala

Leu

Ser

Lys

Glu

Lys

Met

Glu

Leu

Glu

Lys

225

230

235

240

Lys

Leu

Ser

Ala

Ser

Glu

Val

Glu

Ile

Gin

Leu

Ile

Arg

Glu

Ser

Leu

245

250

255

Lys

Val

Thr

Leu

Gin

Lys

His

Ser

Glu

Glu

Gly

Lys

Lys

Gin

Glu

Glu

260

265

270

Arg

Val

Lys

Gly Arg

Asp

Lys

His

Ile

Asn

Asn

Leu

Lys

Lys

Lys

Cys

275

280

285

Gin

Lys

Glu

Ser

Glu

Gin

Asn

Arg

Glu

Lys

Gin

Gin

Arg

Ile

Glu

Thr

290

295

300

Leu

Glu

Arg

Tyr

Leu

Ala

Asp

Leu

Pro

Thr

Leu

Glu

Asp

His

Gin

Lys

305

310

315

320

Gin

Thr

Glu

Gin

Leu

Lys

Asp

Ala

Glu

Leu

Lys

Asn

Thr

Glu

Leu

Gin

325

330

335

Glu

Arg

Val

Ala

Glu

Leu

Glu

Thr

Leu

Leu

Glu

Asp

Thr

Gin

Ala

Thr

340

345

350

Cys

Arg

Glu

Lys

Glu

Val

Gin

Leu

Glu

Ser

Leu

Arg

Gin

Arg

Glu

Ala

355

360

365

Asp

Leu

Ser

Ser

Ala

Arg

His

Arg

370 375 <210> 189 <211> 160 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 189

Met

Leu

Glu

Ala

His

Arg

Arg

Gin

Arg

His

Pro

Phe

Leu

Leu

Leu

Gly

1

5

10

15

Thr

Thr

Ala

Asn

Arg

Thr

Gin

Ser

Leu

Asn

Tyr

Gly

Cys

Tle

Val

Glu

20

25

30

Asn

Pro

Gin

Thr

His

Glu

Val

Leu

His

Tyr

Val

Glu

Lys

Pro

Ser

Thr

35

40

45

Phe

Ile

Ser

Asp

Ile

Ile

Asn

cys

Gly

Ile

Tyr

Leu

Phe

Ser

Pro

Glu

50

55

60

Ala

Leu

Lys

Pro

Leu

Arg

Asp

Val

Phe

Gin

Arg

Asn

Gin

Gin

Asp

Gly

65

70

75

80

Gin

Leu

Glu

Asp

Ser

Pro

Gly

Leu

Trp

Pro

Gly

Ala

Gly

Thr

Ile

Arg

85

90

95

Leu

Glu

Gin

Asp

Val

Phe

Ser

Ala

Leu

Ala

Gly

Gin

Gly

Gin

Tle

Tyr

100

105

110

237

Val

His Leu

Thr

Asp

Gly

Ile '

Trp

Ser

Gin

Ile

Lys

Ser

Ala

Gly

Ser

115

120

125

Ala

Leu Tyr

Ala

Ser

Arg

Leu

Tyr

Leu

Ser

Arg

Tyr

Gin

Asp

Thr

His

130

135

140

Pro

Glu Arg

Leu

Ala

Lys

His

Thr

Pro

Gly

Gly

Pro

Trp

Ile

Arg

Gly

145

150

155

160

<210>

190

<211>

146

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

190

Met

Asp Pro

Arg

Ala

Ser

Leu

Leu

Leu

Leu

Gly

Asn

Val

Tyr

Ile

His

1

5

10

15

Pro

Thr Ala

Lys

Val

Ala

Pro

Ser

Ala

Val

Leu

Gly

Pro

Asn

Val

Ser

20

25

30

Ile

Gly Lys

Gly

Val

Thr

Val

Gly

Glu

Gly

Val

Arg

Leu

Arg

Glu

Ser

35

40

45

Ile

Val Leu

His

Gly

Ala

Thr

Leu

Gin

Glu

His

Thr

Cys

Val

Leu

His

50

55

60

Ser

Ile Val

Gly Trp

Gly

Ser

Thr

Val

Gly

Arg

Trp

Ala

Arg

Val

Glu

65

70

75

80

Gly

Thr Pro

Ser

Asp

Pro

Asn

Pro

Asn

Asp

Pro

Arg

Ala

Arg

Met

Asp

85

90

95

Ser

Glu Ser

Leu

Phe

Lys

Asp

Gly Lys

Leu

Leu

Pro

Ala

Ile

Thr

Ile

100 105 110

Leu Gly Cys Arg Val Arg Ile Pro Ala Glu Val Leu Ile Leu Asn Ser 115 120 125

Ile Val Leu Pro His Lys Glu Leu Ser Arg Ser Phe Thr Asn Gin Ile 130 135 140

Ile Leu

145 <210> 191 <211> 704 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 191

Glu

Gly

Gly

Cys

Ala

Ala

Gly

Arg

Gly

Arg

Glu

Leu

Glu

Pro

Glu

Leu

1

5

10

15

Glu

Pro

Gly

Pro

Gly

Pro

Gly

Ser

Ala

Leu

Glu

Pro

Gly

Glu

Glu

Phe

20

25

30

Glu

Ile

Val

Asp

Arg

Ser

Gin

Leu

Pro

Gly

Pro

Gly

Asp

Leu

Arg

Ser

35

40

45

Ala

Thr

Arg

Pro

Arg

Ala

Ala

Glu

Gly

Trp

Ser

Ala

Pro

Ile

Leu

Thr

50

55

60

Leu

Ala

Arg

Arg

Ala

Thr

Gly

Asn

Leu

Ser

Ala

Ser

Cys

Gly

Ser

Ala

65

70

75

80

Leu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gly

Leu

Gly

Gly

Gly

Asp

Ser

Gly

Asp

Gly

Thr

85

90

95

lla

Arg

Ala

Ala

Ser

Lys

Cys

Gin

Met

Met

Glu

Glu

Arg

Ala

Asn

Leu

100

105

110

et

His

Met

Met

Lys

Leu

Ser

Ile

Lys

Val

Leu

Leu

Gin

Ser

Ala

Leu

115

120

125

;r

Leu

Gly

Arg

Ser

Leu

Asp

Ala

Asp

His

Ala

Pro

Leu

Gin

Gin

Phe

130

135

140

* · · ,*,·»·* « » «·«» ·· « · ····

Phe Val Val 1	Met Glu !	His Cys :	238 Leu Lys His	Gly :	Leu :	Lys	Val Lys :	Lys
145 Ser	Phe	Ile	150 Gly Gin Asn Lys	Ser Phe	Phe	155 Gly	Pro	Leu	Glu Leu	160 Val
Glu	Lys	Leu	165 Cys Pro i	Glu Ala	Ser Asp	170 Ile	Ala	Thr	Ser	175 Val Arg .	Asn
Leu	Pro	Glu	180 Leu Lys-	Thr Ala	185 Val Gly	Arg	Gly Arg	Ala	190 Trp Leu	Tyr
Leu	Ala	195 Leu	Met Gin	Lys Lys	200 Leu Ala	Asp	Tyr	Leu	205 Lys	Val Leu	Ile
Asp	210 Asn	Lys	His Leu	215 Leu Ser	Glu Phe	Tyr	Glu	220 Pro	Glu	Ala Leu	Met
225 Met	Glu	Glu	Glu Gly	230 Met Val	Ile Val	Gly	235 Leu	Leu	Val	Gly Leu	240 Asn
Val	Leu	Asp	245 Ala Asn	Leu Cys	Leu Lys	250 Gly	Glu	Asp	Leu	255 Asp Ser	Gin
Val	Gly	Val	260 Ile Asp	Phe Ser	265 Leu Tyr	Leu	Lys	Asp	Val	270 Gin Asp	Leu
Asp	Gly	275 Gly	Lys Glu	His Glu	280 Arg Ile	Thr	Asp	Val	285 Leu	Asp Gin	Lys
Asn	290 Tyr	Val	Glu Glu	295 Leu Asn	Arg His	Leu	Ser	300 Cys	Thr	Val Gly	Asp
305 Leu	Gin	Thr	Lys Ile	310 Asp Gly	Leu Glu	Lys	315 Thr	Asn	Ser	Lys Leu	320 Gin
Glu	Glu	Leu	325 Ser Ala	Ala Thr	Asp Arg	330 Ile	Cys	Ser	Leu	335 Gin Glu	Glu
Gin	Gin	Gin	340 Leu Arg	Glu Gin	345 Asn Glu	Leu	Ile	Arg	Glu	350 Arg Ser	Glu
Lys	Ser	355 Val	Glu Ile	Thr Lys	360 Gin Asp	Thr	Lys	Val	365 Glu	Leu Glu	Thr
Tyr	370 Lys	Gin	Thr Arg	375 Gin Gly	Leu Asp	Glu	Met	380 Tyr	Ser	Asp Val	Trp
385 Lys	Gin	Leu	Lys Glu	390 Glu Lys	Lys Val	Arg	395 Leu	Glu	Leu	Glu Lys	400 Glu
Leu	Glu	Leu	405 Gin Ile	Gly Met	Lys Thr	410 Glu	Met	Glu	Ile	415 Ala Met	Lys
Leu	Leu	Glu	420 Lys Asp	Thr His	425 Glu Lys	Gin	Asp	Thr	Leu	4 30 Val Ala	Leu
Arg	Gin	435 Gin	Leu Glu	Glu Val	440 Lys Ala	Ile	Asn	Leu	445 Gin	Met Phe	His
Lys	450 Ala	Gin	Asn Ala	455 Glu Ser	Ser Leu	Gin	Gin	4 60 Lys	Asn	Glu Ala	Ile
465 Thr	Ser	Phe	Glu Gly	470 Lys Thr	Asn Gin	Val	475 Met	Ser	Ser	Met Lys	480 Gin
Met	Glu	Glu	485 Arg Leu	Gin His	Ser Glu	490 Arg	Ala	Arg	Gin	495 Gly Ala	Glu
Glu	Arg	Ser	500 · His Lys	Leu Gin	505 Gin Glu	Leu	Gly	Gly	Arg	510 Ile Gly	Ala
Leu	Gin	515 Leu	Gin Leu	Ser Gin	520 Leu His	Glu	Gin	Cys	525 Ser	Ser Leu	Glu
Lys	530 Glu	Leu	Lys Ser	535 Glu Lys	Glu Gin	Arg	Gin	540 Ala	Leu	Gin Arg	Glu
545 Leu	Gin	His	Glu Lys	550 Asp Thr	Ser Ser	Leu	555 Leu	Arg	Met	Glu Leu	560 Gin
Gin	Val	Glu	565 Gly Leu	Lys Lys	Glu Leu	570 Arg	Glu	Leu	Gin	575 Asp Glu	Lys
Ala	Glu	Leu	580 Gin Lys	Ile Cys	585 Glu Glu	Gin	: Glu	Gin	i Ala	590 Leu Gin	Glu

595 600 605 β « · · c · * * • · ♦ « · · · · ·

239

Met Gly Leu His Leu Ser Gin Ser Lys Leu Lys Met Glu Asp Ile Lys
610	615	620
Glu Val Asn	Gin Ala Leu Lys Gly His Ala	Trp Leu Lys Asp Asp Glu
625	630	635 640
Ala Thr His	Cys Arg Gin Cys Glu Lys Glu	Phe Ser Ile Ser Arg Arg
	645 650	655
Lys His His	Cys Arg Asn Cys Gly His Ile	Phe Cys Asn Thr Cys Ser
	660 665	670
Ser Asn Glu	Leu Ala Leu Pro Ser Tyr Pro	Lys Pro Val Arg Val Cys
675	680	685
Asp Ser Cys	His Thr Leu Leu Leu Gin Arg	Cys Ser Ser Thr Ala Ser
690	695	700
<210>	192
<211>	331
<212>	PRT
<213>	Homo sapien
<400>	192
Arg Ala Gly	Ala Ser Ala Met Ala Leu Arg	Lys Glu Leu Leu Lys Ser
1	5 10	15
Ile Trp Tyr	Ala Phe Thr Ala Leu Asp Val	Glu Lys Ser Gly Lys Val
	20 25	30
Ser Lys Ser	Gin Leu Lys Val Leu Ser His	Asn Leu Tyr Thr Val Leu
35	40	45
His Ile Pro	His Asp Pro Val Ala Leu Glu	Glu His Phe Arg Asp Asp
50	55	60
Asp Asp Gly	Pro Val Ser Ser Gin Gly Tyr	Met Pro Tyr Leu Asn Lys
65	70	75 80
Tyr Ile Leu	Asp Lys Val Glu Glu Gly Ala	Phe Val Lys Glu His Phe
	85 90	95
Asp Glu Leu	Cys Trp Thr Leu Thr Ala Lys	Lys Asn Tyr Arg Ala Asp
	100 105	110
Ser Asn Gly	Asn Ser Met Leu Ser Asn Gin	Asp Ala Phe Arg Leu Trp
115	120	125
Cys Leu Phe	Asn Phe Leu Ser Glu Asp Lys	Tyr Pro Leu Ile Met Val
130	135	140
Pro Asp Glu	Val Glu Tyr Leu Leu Lys Lys	Val Leu Ser Ser Met Ser
145	150	155 160
Leu Glu Val	Ser Leu Gly Glu Leu Glu Glu	Leu Leu Ala Gin Glu Ala
	165 170	175
Gin Val Ala	Gin Thr Thr Gly Gly Leu Ser	Val Trp Gin Phe Leu Glu
	180 185	190
Leu Phe Asn	Ser Gly Arg Cys Leu Arg Gly	Val Gly Arg Asp Thr Leu
195	200	205
Ser Met Ala	Ile His Glu Val Tyr Gin Glu	Leu Ile Gin Asp Val Leu
210	215	220
Lys Gin Gly	Tyr Leu Trp Lys Arg Gly His	Leu Arg Arg Asn Trp Ala
225	230	235 240
Glu Arg Trp	Phe Gin Leu Gin Pro Ser Cys	Leu Cys Tyr Phe Gly Ser
	245 250	255
Glu Glu Cys	Lys Glu Lys Arg Gly Ile Ile	Pro Leu Asp Ala His Cys
	260 265	270
Cys Val Glu	Val Leu Pro Asp Arg Asp Gly	Lys Arg Cys Met Phe Cys
275	280	285
Val Lys Thr	Ala Thr Arg Thr Tyr Glu Met	Ser Ala Ser Asp Thr Arg
290	295	300
Gin Arg Gin	Glu Trp Thr Ala Ala Ile Gin	Met Ala Ile Arg Leu Gin

• ··« » · • * * · · · • « · · · ·

240

305 310 315 320

Ala Glu Gly Lys Thr Ser Leu His Lys Asp Leu

325 330 <210> 193 <211> 475 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 193

Lys

Asn

Ser

Pro

Leu

Leu

Ser

Val

Ser

Ser

Gin

Thr

Ile

Thr

Lys

Glu

1

5

10

15

Asn

Asn

Arg

Asn

Val

His

Leu

Glu

His

Ser

Glu

Gin

Asn

Pro

Gly

Ser

20

25

30

Ser

Ala

Gly

Asp

Thr

Ser

Ala

Ala

His

Gin

Val

Val

Leu

Gly

Glu

Asn

35

40

45

Leu

Ile

Ala

Thr

Ala

Leu

Cys

Leu

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gin

Ser

Asp

50

55

60

Leu

Lys

Asp

Val

Ala

Ser

Thr

Ala

Gly

Glu

Glu

Gly

Asp

Thr

Ser

Leu

65

70

75

80

Arg

Glu

Ser

Leu

His

Pro

Val

Thr

Arg

Ser

Leu

Lys

Ala

Gly

Cys

His

85

90

95

Thr

Lys

Gin

Leu

Ala

Ser

Arg

Asn

Cys

Ser

Glu

Glu

Lys

Ser

Pro

Gin

100

105

110

Thr

Ser

Ile

Leu

Lys

Glu

Gly

Asn

Arg

Asp

Thr

Ser

Leu

Asp

Phe

Arg

115

120

125

Pro

Val

Val

Ser

Pro

Ala

Asn

Gly

Val

Glu

Gly

Val

Arg

Val

Asp

Gin

130

135

140

Asp

Asp

Asp

Gin

Asp

Ser

Ser

Ser

Leu

Lys

Leu

Ser

Gin

Asn

Ile

Ala

145

150

155

160

Val

Gin

Thr

Asp

Phe

Lys

Thr

Ala

Asp

Ser

Glu

Val

Asn

Thr

Asp

Gin

165

170

175

Asp

Ile

Glu

Lys

Asn

Leu

Asp

Lys

Met

Met

Thr

Glu

Arg

Thr

Leu

Leu

180

185

190

Lys

Glu

Arg

Tyr

Gin

Glu

Val

Leu

Asp

Lys

Gin

Arg

Gin

Val

Glu

Asn

195

200

205

Gin

Leu

Gin

Val

Gin

Leu

Lys

Gin

Leu

Gin

Gin

Arg

Arg

Glu

Glu

Glu

210

215

220

Met

Lys

Asn

His

Gin

Glu

Ile

Leu

Lys

Ala

Ile

Gin

Asp

Val

Thr

Ile

225

230

235

240

Lys

Arg

Glu

Glu

Thr

Lys

Lys

Lys

Ile

Glu

Lys

Glu

Lys

Lys

Glu

Phe

245

250

255

Leu

Gin

Lys

Glu

Gin

Asp

Leu

Lys

Ala

Glu

Ile

Glu

Lys

Leu

Cys

Glu

260

265

270

Lys

Gly

Arg

Arg

Glu

Val

Trp

Glu

Met

Glu

Leu

Asp

Arg

Leu

Lys

Asn

275

280

285

Gin

Asp

Gly

Glu

Ile

Asn

Arg

Asn

Ile

Met

Glu

Glu

Thr

Glu

Arg

Ala

290

295

300

Trp

Lys

Ala

Glu

Ile

Leu

Ser

Leu

Glu

Ser

Arg

Lys

Glu

Leu

Leu

Val

305

310

315

320

Leu Lys Leu Glu Glu Ala Glu Lys Glu Ala Glu Leu His Leu Thr Tyr

325 330 335

Leu

Lys

Ser

Thr

Pro

Pro

Thr

Leu

Glu

Thr·

Val

Arg

Ser

Lys

Gin

Glu

340

345

350

Trp

Glu

Thr

Arg

Leu

Asn

Gly

Val

Arg

Ile

Met

Lys

Lys

Asn

Val

Arg

355

360

♦

365

Asp

Gin

Phe

Asn

Ser

His

Ile

Gin

Leu

Val

Arg

Asn

Gly

Ala

Lys

Leu

370

375

380

• · ···· * ·

2

:4i

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ile

Pro

Thr

Pro

Thr

Leu

Pro

Pro

Pro

Pro

Ser

385

390

395

4 00

Glu

Thr

Asp

Phe

Met

Leu

Gin

Val

Phe

Gin

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Ala

405

410

415

Pro

Arg

Met

Pro

Phe

Ser

Ile

Gly

Gin

Val

Thr

Met

Pro

Met

Val

Met

420

425

430

Pro

Ser

Ala

Asp

Pro

Arg

Ser

Leu

Ser

Phe

Pro

Ile

Leu

Asn

Pro

Ala

435

440

445

Leu

Ser

Gin

Pro

Ser

Gin

Pro

Ser

Ser

Pro

Leu

Pro

Gly

Ser

His

Gly

450

455

460

Arg

Asn

Ser

Pro

Gly

Leu

Gly

Ser

Leu

Val

Ser

4 65

470

475

<210>

194

<211>

241

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

194

Met

Ser

Gly

Glu

Ser

Ala

Arg

Ser

Leu

Gly

Lys

Gly

Ser

Ala

Pro

Pro

1

5

10

15

Gly

Pro

Val

Pro

Glu

Gly

Ser

Ile

Arg

Ile

Tyr

Ser

Met

Arg

Phe

Cys

20

25

30

Pro

Phe

Ala

Glu

Arg

Thr

Arg

Leu

Val

Leu

Lys

Ala

Lys

Gly

Ile

Arg

35

40

45

His

Glu

Val

Ile

Asn

Ile

Asn

Leu

Lys

Asn

Lys

Pro

Glu

Trp

Phe

Phe

50

55

60

Lys

Lys

Asn

Pro

Phe

Gly

Leu

Val

Pro

Val

Leu

Glu

Asn

Ser

Gin

Gly

65

70

75

80

Gin

Leu

Ile

Tyr

Glu

Ser

Ala

Ile

Thr

Cys

Glu

Tyr

Leu

Asp

Glu

Ala

85

90

95

Tyr

Pro

Gly

Lys

Lys

Leu

Leu

Pro

Asp

Asp

Pro

Tyr

Glu

Lys

Ala

Cys

100

105

110

Gin

Lys

Met

Ile

Leu

Glu

Leu

Phe

Ser

Lys

Val

Pro

Ser

Leu

Val

Gly

115

120

125

Ser

Phe

Ile

Arg

Ser

Gin

Asn.

Lys

Glu

Asp

Tyr

Ala

Gly

Leu

Lys

Glu

130

135

140

Glu

Phe

Arg Lys

Glu

Phe

Thr

Lys

Leu

Glu

Glu

Val

Leu

Thr

Asn

Lys

145

150

155

160

Lys

Thr

Thr

Phe

Phe

Gly

Gly

Asn

Ser

Ile

Ser

Met

Ile

Asp

Tyr

Leu

165

170

175

Ile

Trp

Pro

Trp

Phe

Glu

Arg

Leu

Glu

Ala

Met

Lys

Leu

Asn

Glu

Cys

180

185

190

Val

Asp

His

Thr

Pro

Lys

Leu

Lys

Leu

Trp

Met

Ala

Ala

Met

Lys

Glu

195

200

205

Asp

Pro

Thr

Val

Ser

Ala

Leu

Leu

Thr

Ser

Glu

Lys

Asp

Trp

Gin

Gly

210

215

220

Phe

Leu

Glu

Leu

Tyr

Leu

Gin

Asn

Ser

Pro

Glu

Ala

Cys

Asp

Tyr

Gly

225 230 235 240

Leu <210> 195 <211> 138 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 195 * · · • · · · · · « · · · · · * · · · · • V· · ·· · *

242

Gin Thr Lys Ile Leu Glu Glu Asp Leu Glu Gin Ile Lys Leu Ser Leu 1 5 10 15

Arg Glu Arg Gly Arg Glu Leu Thr Thr Gin Arg Gin Leu Met Gin Glu 20 25 30

Arg Ala Glu Glu Gly Lys Gly Pro Ser Lys Ala Gin Arg Gly Ser Leu 35 40 45

Glu His Met Lys Leu Ile Leu Arg Asp Lys Glu Lys Glu Val Glu Cys

	50					55
Gin 65	Gin	Glu	His	Ile	His 70	Glu	Leu
Gin	Gin	Leu	Gin	Gly 85	Leu	His	Arg
Leu	Ser	Gin	Arg 100	Glu	Gin	Glu	Ile
Glu	Ala	Arg 115	Glu	Gin	Gly	Glu	Leu 120
Leu	Asp 130	Glu	Ala	Gin	Arg	Ala 135	Leu

60
Gin	Glu	Leu	Lys	Asp	Gin	Leu	Glu
		75					80
Lys	Val	Gly	Glu	Thr	Ser	Leu	Leu
	90					95
Val	Val	Leu	Gin	Gin	Gin	Leu	Gin
105					110
Lys	Glu	Gin	Ser	Leu	Gin	Ser	Gin
				125
Ala	Gin

<210> 196 <211> 102 <212> PRT <2I3> Homo sapien <400> 196

Met	Ser Lys Arg Lys	Ala Pro	Gin
1	5
Asp	Met Leu Thr Glu	Leu Ala	Asn
	20
Ile	His Lys Tyr Asn	Ala Tyr	Arg
	35		40
Tyr	Pro His Lys Ile	Lys Ser	Gly
	50	55
Val	Gly Thr Lys Ile	Ala Glui	Lys
65		70
Lys	Leu Arg Lys Leu	Glu Lys	Ile
	85
Ile	Asn Phe Leu Thr	Arg
	100
	<210> 197
	<211> 138
	<212> PRT
	<213> Homo sapien
	<400> 197
Glu	Ala Asn Glu Val	Thr Asp	Ser
1	5
Tyr	Ser Glu Cys Glu	Thr Phe	Thr
	20
His	Pro Glu Leu Gin	Pro Glu	Gly
	35		40
Ala	Val Pro Ser Glu	Cys Leu	Asp
	50	55
Ala	Leu Leu Leu Leu	Pro Gly	Arg
65		70
Ile	Thr Val Ile Gly	Gly Glu	Glu

Glu	Thr 10	Leu	Asn	Gly	Gly	Ile 15	Thr
Phe 25	Glu	Lys	Asn	Val	Ser 30	Gin	Ala
Lys	Ala	Ala	Ser	Val 45	Ile	Ala	Lys
Ala	Glu	Ala	Lys 60	Lys	Leu	Pro	Gly
Ile	Asp	Glu 75	Phe	Leu	Ala	Thr	Gly 80
Arg	Gin 90	Asp	Asp	Thr	Ser	Ser 95	Ser

Ala	Tyr 10	Met	Gly	Ser	Glu	Ser 15	Thr
Asp 25	Glu	Asp	Thr	Ser	Thr 30	Leu	Val
Asp	Ala	Asp	Ser	Ala 45	Gly	Gly	Ser
Ala	Met	Glu	Glu 60	Pro	Asp	His	Gly
Pro	His	Pro 75	His	Gly	Gin	Ser	Val 80
His	Phe 90	Glu	Asp	Tyr	Gly	Glu 95	Gly

243

Ser Glu Ala Glu Leu Ser Pro Glu Thr Leu Cys Asn Gly Gin Leu Gly
	100	105	110
Cys	Ser Asp Pro Ala	Phe Leu Thr Pro Ser	Pro Thr Lys Arg Leu Ser
	115	120	125
Ser	Lys Lys Val Ala	Arg Tyr Leu His Gin
	130	135

<210> 198 <211> 100 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 198

Met

Gly Asp

Val

Lys

Asn

Phe

Leu

Tyr

Ala

Trp

Cys

Gly

Lys

Arg

Lys

1

5

10

15

Met

Thr Pro

Ser

Tyr

Glu

Ile

Arg

Ala

Val

Gly

Asn

Lys

Asn

Arg

Gin

20

25

30

Lys

Phe Met

Cys

Glu

Val

Gin

Val

Glu

Gly

Tyr

Asn

Tyr

Thr

Gly

Met

35.

4 0

45

Gly

Asn Ser

Thr

Asn

Lys

Lys

Asp

Ala

Gin

Ser

Asn

Ala

Ala

Arg

Asp

50

55

60

Phe

Val Asn

Tyr

Leu

Val

Arg

Ile

Asn

Glu

Ile

Lys

Ser

Glu

Glu

Val

65

70

75

80

Pro

Ala Phe

Gly

Val

Ala

Ser

Pro

Pro

Pro

Leu

Thr

Asp

Thr

Pro

Asp

85

90

95

Thr

Thr Ala

Asn

100

<210>

199

<211>

127

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

199

Met

Val Lys

Glu

Thr

Thr

Tyr

Tyr

Asp

Val

Leu

Gly

Val

Lys

Pro

Asn

1

5

10

15

Ala

Thr Gin

Glu

Glu

Leu

Lys

Lys

Ala

Tyr

Arg

Lys

Leu

Ala

Leu

Lys

20 ’

25

30

Tyr

His Pro

Asp

Lys

Asn

Pro

Asn

Glu

Gly

Glu

Lys

Phe

Lys

Gin

Ile

35

40

45

Ser

Gin Ala

Tyr

Glu

Val

Leu

Ser

Asp

Ala

Lys

Lys

Arg

Glu

Leu

Tyr

50

55

60

Asp

Lys Gly

Gly

Glu

Gin

Ala

Ile

Lys

Glu

Gly

Gly

Ala

Gly

Gly

Gly

65

70

75

80

Phe

Gly Ser

Pro

Met

Asp

Ile

Phe

Asp

Met

Phe

Phe

Gly

Gly

Gly

Gly

85

90

95

Arg

Met Gin

Arg

Glu

Arg

Arg

Gly

Lys

Asn

Val

Val

His

Gin

Leu

Ser

100

105

110

Val

Thr Leu

Glu

Asp

Leu

Tyr

Asn

Gly

Ala

Thr

Arg

Lys

Leu

Ala

115

120

125

<210>

200

<211>

90

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

200

Met

Ala Cys

Pro

Leu

Asp

Gin

. Ala

Ile

Gly

Leu

Leu

Val

Ala

Ile

Phe

244

1

5

10

15

His

Lys

Tyr

Ser

Gly

Arg

Glu

Gly

Asp

Lys

His

Thr

Leu

Ser

Lys

Lys

20

25

30

Glu

Leu

Lys

Glu

Leu

Ile

Gin

Lys

Glu

Leu

Thr

Ile

Gly

Ser

Lys

Leu

35

40

45

Gin

Asp

Ala

Glu

Ile

Ala

Arg

Leu

Met

Glu

Asp

Leu

Asp

Arg

Asn

Lys

50

55

60

Asp

Gin

Glu

Val

Asn

Phe

Gin

Glu

Tyr

Val

Thr

Phe

Leu

Gly

Ala

Leu

65

70

75

80

Ala

Leu

Ile

Tyr

Asn

Glu

Ala

Leu

Lys

Gly

85

90

<210> 201 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 201

Met

Glu

Thr

Pro

Ser

Gin

Arg

Arg

Ala

Thr

Arg

Ser

Gly

Ala

Gin

Ala

1

5

10

15

Ser

Ser

Thr

Pro

Leu

Ser

Pro

Thr

Arg

Ile

Thr

Arg

Leu

Gin

Glu

Lys

20

25

30

Glu

Asp

Leu

Gin

Glu

Leu

Asn

Asp

Arg

Leu

Ala

Val

Tyr

Ile

Asp

Arg

35

40

45

Val

Arg

Ser

Leu

Glu

Thr

Glu

Asn

Ala

Gly

Leu

Arg

Leu

Arg

Ile

Thr

50

55

60

Glu

Ser

Glu

Glu

Val

Val

Ser

Arg

Glu

Val

Ser

Gly

Ile

Lys

Ala

Ala

65

70

75

80

Tyr

Glu

Ala

Glu

Leu

Gly

Asp

Ala

Arg

Lys

Thr

Leu

Asp

Ser

Val

Ala

85

90

95

Lys

Glu

Arg

Ala

Arg

Leu

Gin

Leu

Glu

Leu

Ser

Lys

Val

Arg

Glu

Glu

100

105

110

Phe

Lys

Glu

Leu

Lys

Ala

Arg

Asn

115

120

<210> 202 <211> 177 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 202

Met

Ala

Ala

Gly

Val

Glu

Ala

Ala

Ala

Glu

Val

Ala

Ala

Thr

Glu

Ile

1

5

10

15

Lys

Met

Glu

Glu

Glu

Ser

Gly

Ala

Pro

Gly

Val

Pro

Ser

Gly

Asn

Gly

20

25

30

Ala

Pro

Gly

Pro

Lys

Gly

Glu

Gly

Glu

Arg

Pro

Ala

Gin

Asn

Glu

Lys

35

40

45

Arg

Lys

Glu

Lys

Asn

Ile

Lys

Arg

Gly

Gly

Asn

Arg

Phe

Glu

Pro

Tyr

50

55

60

Ala

Asn

Pro

Thr

Lys

Arg

Tyr

Arg

Ala

Phe

Ile

Thr

Asn

Ile

Pro

Phe

65

70

75

80

Asp

Val

Lys

Trp

Gin

Ser

Leu

Lys

Asp

Leu

Val

Lys

Glu

Lys

Val

Gly

85

90

95

Glu

Val

Thr

Tyr

Val

Glu

Leu

Leu

Met

Asp

Ala

Glu

Gly

Lys

Ser

Arg

100

105

110

Gly

Cys

Ala

Val

Val

Glu

Phe

Lys

Met

Glu

Glu

Ser

Met

Lys

Lys

Ala

115

120

125

Ala

Glu

Val

Leu

Asn

Lys

His

Ser

Leu

Ser

Gly

Arg

Pro

Leu

Lys

Val

«··· ♦· ·· «·*· •245

	130					135
Lys	Glu	Asp	Pro	Asp	Gly	Glu	His
145					150
Gly	Arg	Leu	Gly	Ser	Thr	Val	Phe
				165
Gly

Ala	Arg	Arg	140 Ala	Met	Gin	Lys	Ala
Val	Ala	155 Asn	Leu	Asp	Tyr	Lys	160 Val
	170					175

<210> 203 <211> 164 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 203

Met

Arg

Leu

Ala

Val

Gly

Ala

Leu

Leu Val

Cys

Ala

Val

Leu

Gly

Leu

1

5

10

15

Cys

Leu

Ala

Val

Pro

Asp

Lys

Thr

Val Arg

Trp

Cys

Ala

Val

Ser

Glu

20

25

30

His

Glu

Ala

Thr

Lys

Cys

Gin

Ser

Phe Arg

Asp

His

Met

Lys

Ser

Val

35

40

45

Ile

Pro

Ser

Asp

Gly

Pro

Ser

Val

Ala Cys

Val

Lys

Lys

Ala

Ser

Tyr

50

55

60

Leu

Asp

Cys

Ile

Arg

Ala

Ile

Ala

Ala Asn

Glu

Ala

Asp

Ala

Val

Thr

65

70

75

80

Leu

Asp

Ala

Gly

Leu

Val

Tyr

Asp

Ala Tyr

Leu

Ala

Pro

Asn

Asn

Leu

85

90

95

Lys

Pro

Val

Val

Ala

Glu

Phe

Tyr

Gly Ser

Lys

Glu

Asp

Pro

Gin

Thr

100

105

110

Phe

Tyr

Tyr

Ala

Val

Ala

Val

Val

Lys Lys

Asp

Ser

Gly

Phe

Gin

Met

115

120

125

Asn

Gin

Leu

Arg

Gly

Lys

Lys

Ser

Cys His

Thr

Gly

Leu

Gly

Arg

Ser

130

135

140

Ala

Gly

Trp

Asn

Ile

Pro

Ile

Gly

Leu Leu

Tyr

Cys

Asp

Leu

Pro

Glu

145

150

155

160

Pro

Arg

Lys

Pro

<210> 204 <211> 241 <212> PRT

<213>

Homo

' sapien

<4 00>

204

Met

Ser

Gly

Glu

Ser

Ala

Arg

Ser

Leu

Gly

Lys

Gly

Ser

Ala

Pro

Pro

1

5

10

15

Gly

Pro

Val

Pro

Glu

Gly

Ser

Ile

Arg

Ile

Tyr

Ser

Met

Arg

Phe

Cys

20

25

30

Pro

Phe

Ala

Glu

Arg

Thr

Arg

Leu

Val

Leu

Lys

Ala

Lys

Gly

Ile

Arg

35

40

45

His

Glu

Val

Ile

Asn

Ile

Asn

Leu

Lys

Asn

Lys

Pro

Glu

Trp

Phe

Phe

50

55

60

Lys

Lys

Asn

Pro

Phe

Gly

Leu

Val

Pro

Val

Leu

Glu

Asn

Ser

Gin

Gly

65

70

75

80

Gin

Leu

Ile

Tyr

Glu

Ser

Ala

Ile

Thr

Cys

Glu

Tyr

Leu

Asp

Glu

Ala

85

90

95

Tyr

Pro

Gly

Lys

Lys

Leu

Leu

Pro

Asp

Asp

Pro

Tyr

Glu

Lys

Ala

Cys

100

105

110

Gin

Lys

Met

Ile

Leu

Glu

Leu

Phe

Ser

Lys

Val

Pro

Ser

Leu

Val

Gly

• · * · · * ·««« ♦ · · · ····

6

		115					120
Ser	Phe 130	Ile	Arg	Ser	Gin	Asn 135	Lys
Glu 145	Phe	Arg	Lys	Glu	Phe 150	Thr	Lys
Lys	Thr	Thr	Phe	Phe 165	Gly	Gly	Asn
Ile	Trp	Pro	Trp 180	Phe	Glu	Arg	Leu
Val	Asp	His 195	Thr	Pro	Lys	Leu	Lys 200
Asp	Pro 210	Thr	Val	Ser	Ala	Leu 215	Leu
Phe 225 Leu	Leu	Glu	Leu	Tyr	Leu 230	Gin	Asn

Glu	Asp	Tyr	Asp	125 Gly	Leu	Lys	Glu
Leu	Glu	Glu	140 Val	Leu	Thr	Asn	Lys
Ser	Ile	155 Ser	Met	Ile	Asp	Tyr	160 Leu
Glu	170 Ala	Met	Lys	Leu	Asn	175 Glu	Cys
185 Leu	Trp	Met	Ala	Ala	190 Met	Lys	Glu
Thr	Ser	Glu	Lys	205 Asp	Trp	Gin	Gly
Ser	Pro	Glu	220 Ala	Cys	Asp	Tyr	Gly
		235					240

<210> 205 <211> 160 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 205

Met 1	Gin	Ile	Phe	Val 5	Lys	Thr	Leu
Val	Glu	Pro	Ser 20	Asp	Thr	Ile	Glu
Lys	Glu	Gly 35	Ile	Pro	Pro	Asp	Gin 40
Gin	Leu 50	Glu	Asp	Gly	Arg	Thr 55	Leu
Ser 65	Thr	Leu	His	Leu	Val 70	Leu	Arg
Val	Lys	Thr	Leu	Thr 85	Gly	Lys	Thr
Asp	Thr	Ile	Glu 100	Asn	Val	Lys	Ala
Pro	Pro	Asp 115	Gin	Gin	Arg	Leu	Ile 120
Gly	Arg 130	Thr	Leu	Ser	Asp	Tyr 135	Asn
Leu 145	Val	Leu	Arg	Leu	Arg 150	Gly	Gly

Thr	Gly 10	Lys	Thr	Ile	Thr	Leu 15	Glu
Asn 25	Val	Lys	Ala	Lys	Ile 30	Gin	Asp
Gin	Arg	Leu	Ile	Phe 45	Ala	Gly Lys
Ser	Asp	Tyr	Asn 60	Ile	Gin	Lys	Glu
Leu	Arg	Gly 75	Gly	Met	Gin	Ile	Phe 80
Ile	Thr 90	Leu	Glu	Val	Glu	Pro 95	Ser
Lys 105	Ile	Gin	Asp	Lys	Glu 110	Gly	Ile
Phe	Ala	Gly	Lys	Gin 125	Leu	Glu	Asp
Ile	Gin	Lys	Glu 140	Ser	Thr	Leu	His
Met	Gin	Ile 155	Phe	Val	Lys	Thr	Leu 160

<210> 206 <211> 197 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 206

Thr 1	Ser	Pro	Ser	Glu 5	Ala	Cys	Ala
Leu	Ile	Tyr	Asn 20	Gly	Ala	Leu	Pro
Leu	Ser	Ser 35	Glu	Cys	Asn	Pro	His 40
Gly	Val	Val	Gly	Arg	Arg	Cys	Asp

Pro	Leu 10	Leu	Ile	Ser	Leu	Ser 15	Thr
Cys 25	Gin	Cys	Asn	Pro	Gin 30	Gly	Ser
Gly	Gly	Gin	Cys	Leu 45	Cys	Lys	Pro
Leu	Cys	Ala	Pro	Gly	Tyr	Tyr	Gly

···· ··

247

50

55

60

Phe

Gly Pro

Thr

Gly

Cys

Gin

Gly

Ala

Cys

Leu

Gly

Cys

Arg

Asp

His

65

70

75

80

Thr

Gly Gly

Glu

His

Cys

Glu

Arg

Cys

Ile

Ala

Gly

Phe

His

Gly

Asp

85

90

95

Pro

Arg Leu

Pro

Tyr

Gly

Gly

Gin

Cys

Arg

Pro

Cys

Pro

Cys

Pro

Glu

100

105

110

Gly

Pro Gly

Ser

Gin

Arg

His

Phe

Ala

Thr

Ser

Cys

His

Gin

Asp

Glu

115

120

125

Tyr

Ser Gin

Gin

Ile

Val

Cys

His

Cys

Arg

Ala

Gly

Tyr

Thr

Gly

Leu

130

135

140

Arg

Cys Glu

Ala

Cys

Ala

Pro

Gly

His

Phe

Gly

Asp

Pro

Ser

Arg

Pro

145

150

155

160

Gly

Gly Arg

Cys

Gin

Leu

Cys

Glu

Cys

Ser

Gly

Asn

Ile

Asp

Pro

Met

165

170

175

Asp

Pro Asp

Ala

Cys

Asp

Pro

His

Thr

Gly

Gin

Cys

Leu

Arg

Cys

Leu

180

185

190

His

His Thr

Glu

Gly

195

<210>

207

<211>

175

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

207

Ile

Ile Arg

Gin

Gin

Gly

Leu

Ala

Ser

Tyr

Asp

Tyr

Val

Arg

Arg

Arg

1

5

10

15

Leu

Thr Ala

Glu

Asp

Leu

Phe

Glu

Ala

Arg

Ile

Ile

Ser

Leu

Glu

Thr

20

25

30

Tyr

Asn Leu

Leu

Arg

Glu

Gly

Thr

Arg

Ser

Leu

Arg

Glu

Ala

Leu

Glu

35

40

45

Ala

Glu Ser

Ala

Trp

Cys

Tyr

Leu

Tyr

Gly

Thr

Gly

Ser

Val

Ala

Gly

50

55

60

Val

Tyr Leu

Pro

Gly

•Ser

Arg

Gin

Thr

Leu

Ser

Ile

Tyr

Gin

Ala

Leu

65

70

75

80

Lys

Lys Gly

Leu

Leu

Ser

Ala

Glu

Val

Ala

Arg

Leu

Leu

Leu

Glu

Ala

85

90

95

Gin

Ala Ala

Thr

Gly

Phe

Leu

Leu

Asp

Pro

Val

Lys

Gly

Glu

Arg

Leu

100

105

110

Thr

Val Asp

Glu

Ala

Val

Arg

Lys

Gly

Leu

Val

Gly

Pro

Glu

Leu

His

115

120

125

Asp

Arg Leu

Leu

Ser

Ala

Glu

Arg

Ala

Val

Thr

Gly

Tyr

Arg

Asp

Pro

130

135

140

Tyr

Thr Glu

Gin

Thr

Ile

Ser

Leu

Phe

Gin

Ala

Met

Lys

Lys

Glu

Leu

145 150 155 160

Ile Pro Thr Glu Glu Ala Leu Arg Leu Trp Met Pro Ser Trp Pro

165 170 175 <210> 208 <211> 177 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 208

Met Ala

Ala

Gly Val

Glu

Ala Ala Ala

Glu Val Ala

Ala Thr Glu Ile

1

5

10

15

Lys

Met

Glu

Glu

Glu

Ser

Gly

Ala

Pro

Gly

Val

Pro

Ser

Gly

Asn

Gly

·· « · ·· · *

9 · · · · » • · · · * * * • · · · « * * • · · · » • ·· · ·· ·· ····

248

25 30

Ala Pro Gly Pro Lys Gly Glu Gly Glu Arg Pro Ala Gin Asn Glu Lys

40 45

Arg Lys Glu Lys Asn Ile Lys Arg Gly Gly Asn Arg Phe Glu Pro Tyr

55 60

Ala Asn Pro Thr Lys Arg Tyr Arg Ala Phe Ile Thr Asn Ile Pro Phe

70 75 80

Asp Val Lys Trp Gin Ser Leu Lys Asp Leu Val Lys Glu Lys Val Gly

90 95

Glu

Val

Thr Tyr Val 100

Glu Leu Leu Met Asp Ala Glu Gly Lys Ser Arg

105

110

Gly

Cys

Ala

Val

Val

Glu

Phe

Lys

Met

Glu

Glu

Ser

Met

Lys

Lys

Ala

115

120

125

Ala

Glu

Val

Leu

Asn

Lys

His

Ser

Leu

Ser

Gly Arg

Pro

Leu

Lys

Val

130

135

140

Lys

Glu

Asp

Pro

Asp

Gly

Glu

His

Ala

Arg

Arg

Ala

Met

Gin

Lys

Val

145

150

155

160

Met

Ala

Thr

Thr

Gly

Gly

Met

Gly

Met

Gly

Pro

Gly

Gly

Pro

Gly

Met

165

170

175

Ile

<210> 209 <211> 196 <212> PRT

<213>

Homo

sapien

<400>

209

Asp

Leu

Gin

Asp

Met

Phe

Ile

Val

His

Thr

Ile

Glu

Glu

Ile

Glu

Gly

1

5

10

15

Leu

Ile

Ser

Ala

His

Asp

Gin

Phe

Lys

Ser

Thr

Leu

Pro

Asp

Ala

Asp

20

25

30

Arg

Glu

Arg

Glu

Ala

Ile

Leu

Ala

Ile

His

Lys

Glu

Ala

Gin

Arg

Ile

35

40

45

Ala

Glu

Ser

Asn

His

Ile

Lys

Leu

Ser

Gly

Ser

Asn

Pro

Tyr

Thr

Thr

50

55

60

Val

Thr

Pro

Gin

Ile

Ile

Asn

Ser

Lys

Trp

Glu

Lys

Val

Gin

Gin

Leu

65

70

75

80

Val

Pro

Lys

Arg

Asp

His

Ala

Leu

Leu

Glu

Glu

Gin

Ser

Lys

Gin

Gin

85

90

95

Ser

Asn

Glu

His

Leu

Arg

Arg

Gin

Phe

Ala

Ser

Gin

Ala

Asn

Val

Val

100

105

110

Gly

Pro

Trp

Ile

Gin

Thr

Lys

Met

Glu

Glu

Ile

Gly

Arg

Ile

Ser

Ile

115

120

125

Glu

Met

Asn

Gly

Thr

Leu

Glu

Asp

Gin

Leu

Ser

His

Leu

Lys

Gin

Tyr

130

135

140

Glu

Arg

Ser

Ile

Val

Asp

Tyr

Lys

Pro

Asn

Leu

Asp

Leu

Leu

Glu

Gin

145

150

155

160

Gin

His

Gin

Leu

Ile

Gin

Glu

Ala

Leu

Ile

Phe

Asp

Asn

Lys

His

Thr

165

170

175

Asn

Tyr

Thr

Met

Glu

His

Ile

Arg

Val

Gly

Trp

Glu

Gin

Leu

Leu

Thr

180 185 190

Thr Ile Ala Arg 195 <210> 210 <211> 156 <212> PRT

249

<213>

Homo

sapien

<400>

210

Lys

Leu Thr

Ile

Glu

Ser

Thr

Pro

Phe

Asn

Val

Ala

Glu

Gly

Lys

Glu

1

5

10

15

Val

Leu Leu

Leu

Ala

His

Asn

Leu

Pro

Gin

Asn

Arg

Ile

Gly

Tyr

Ser

20

25

30

Trp

Tyr Lys

Gly

Glu

Arg

Val

Asp

Gly

Asn

Ser

Leu

Ile

Val

Gly

Tyr

35

40

45

Val

Ile Gly

Thr

Gin

Gin

Ala

Thr

Pro

Gly

Pro

Ala

Tyr

Ser

Gly

Arg

50

55

60

Glu

Thr Ile

Tyr

Pro

Asn

Ala

Ser

Leu

Leu

Ile

Gin

Asn

Val

Thr

Gin

65

70

75

80

Asn

Asp Thr

Gly

Phe

Tyr

Thr

Leu

Gin

Val

Ile

Lys

Ser

Asp

Leu

Val

85

90

95

Asn

Glu Glu

Ala

Thr

Gly

Gin

Phe

His

Val

Tyr

Pro

Glu

Leu

Pro

Lys

100

105

110

Pro

Ser Ile

Ser

Ser

Asn

Asn

Ser

Asn

Pro

Val

Glu

Asp

Lys

Asp

Ala

115

120

125

Val

Ala Phe

Thr

Cys

Glu

Pro

Glu

Val

Gin

Asn

Thr

Thr

Tyr

Leu

Trp

130

135

140

Trp

Val Asn

Gly

Gin

Ser

Leu

Pro

Val

Ser

Pro

Lys

145

150

155

<210>

211

<211>

92

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

211

Met

Glu Ser

Pro

Ser

Ala

Pro

Pro

His

Arg

Trp

Cys

Ile

Pro

Trp

Gin

1

5

10

15

Arg

Leu Leu

Leu

Thr

Ala

Ser

Leu

Leu

Thr

Phe

Trp

Asn

Pro

Pro

Thr

20

25

30

Thr

Ala Lys

Leu

Thr

Ile

Glu

Ser

Thr

Pro

Phe

Asn

Val

Ala

Glu

Gly

35

40

45

Lys

Glu Val

Leu

Leu

Leu

Val

His

Asn

Leu

Pro

Gin

His

Leu

Phe

Gly

50

55

60

Tyr

Ser Trp

Tyr

Lys

Gly

Glu

Arg

Val

Asp

Gly

Asn

Arg

Gin

Ile

Ile

65

70

75

80

Gly

Tyr Val

Ile

Gly

Thr

Gin

Gin

Ala

Thr

Pro

Gly

90 <210> 212 <211> 142 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 212

Glu

Lys

Gin

Lys

Asn

Lys

Glu

Phe

Ser

Gin

Thr

Leu

Glu

Asn

Glu

Lys

1

5

10

15

Asn

Thr

Leu

Leu

Ser

Gin

Ile

Ser

Thr

Lys

Asp

Gly

Glu

Leu

Lys

Met

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Glu

Val

Thr

Lys

Met

Asn

Leu

Leu

Asn

Gin

Gin

Ile

Gin

35

40

45

Glu

Glu

Leu

Ser

Arg

Val

Thr

Lys

Leu

Lys

Glu

Thr

Ala

Glu

Glu

Glu

50

55

60

Lys

Asp

Asp

Leu

Glu

Glu

Arg

Leu

Met

Asn

Gin

Leu

Ala

Glu

Leu

Asn

250

65

70

75

80

Gly

Ser

Ile

Gly

Asn

Tyr

Cys

Gin

Asp

Val

Thr

Asp

Ala

Gin

Ile

Lys

85

90

95

Asn

Glu

Leu

Leu

Glu

Ser

Glu

Met

Lys

Asn

Leu

Lys

Lys

Cys

Val

Ser

100

105

110

Glu

Leu

Glu

Glu

Glu

Lys

Gin

Gin

Leu

Val

Lys

Glu

Lys

Thr

Lys

Val

115

120

125

Glu

Ser

Glu

Ile

Arg

Lys

Glu

Tyr

Leu

Glu

Lys

Ile

Gin

Gly

130

135

140

<210> 213 <211> 142 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 213

Gly

Gly

Tyr

Gly

Gly

Gly

Tyr

Gly

Gly

Val

Leu

Thr

Ala

Ser

Asp

Gly

1

5

10

15

Leu

Leu

Ala

Gly

Asn

Glu

Lys

Leu

Thr

Met

Gin

Asn

Leu

Asn

Asp

Arg

20

25

30

Leu

Ala

Ser

Tyr

Leu

Asp

Lys

Val

Arg

Ala

Leu

Glu

Ala

Ala

Asn

Gly

35

40

45

Glu

Leu

Glu

Val

Lys

Ile

Arg

Asp

Trp

Tyr

Gin

Lys

Gin

Gly

Pro

Gly

50

55

60

Pro

Ser

Arg

Asp

Tyr

Ser

His

Tyr

Tyr

Thr

Thr

Ile

Gin

Asp

Leu

Arg

65

70

75

80

Asp

Lys

Ile

Leu

Gly

Ala

Thr

Ile

Glu

Asn

Ser

Arg

Ile

Val

Leu

Gin

85

90

95

Ile

Asp

Asn

Ala

Arg

Leu

Ala

Ala

Asp

Asp

Phe

Arg

Thr

Lys

Phe

Glu

100

105

110

Thr

Glu

Gin

Ala

Leu

Arg

Met

Ser

Val

Glu

Ala

Asp

Ile

Asn

Gly

Leu

115

120

125

Arg

Arg

Val

Leu

Asp

Glu

Leu

Thr

Leu

Ala

Arg

Thr

Asp

Leu

130

135

140

<210> 214 <211> 129 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 214

Val

Met

Arg

Val

Asp

Phe

Asn

Val

Pro

Met

Lys

Asn

Asn

Gin

Ile

Thr

1

5

10

15

Asn

Asn

Gin

Arg

Ile

Lys

Ala

Ala

Val

Pro

Ser

Ile

Lys

Phe

Cys

Leu

20

25

30

Asp

Asn

Gly

Ala

Lys

Ser

Val

Val

Leu

Met

Ser

His

Leu

Gly

Arg

Pro

35

40

45

Asp

Gly

Val

Pro

Met

Pro

Asp

Lys

Tyr

Ser

Leu

Glu

Pro

Val

Ala

Val

50

55

60

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Leu

Gly

Lys

Asp

Val

Leu

Phe

Leu

Lys

Asp

Cys

65

70

75

80

Val

Gly

Pro

Glu

Val

Glu

Lys

Ala

Cys

Ala

Asn

Pro

Ala

Ala

Gly

Ser

85

90

95

Val

Ile

Leu

Leu

Glu

Asn

Leu

Arg

Phe

His

Val

Glu

Glu

Glu

Gly

Lys

100

105

110

Gly

Lys

Asp

Ala

Ser

Gly

Asn

Lys

Val

Lys

Ala

Glu

Pro

Ala

Lys

Ile

115

120

125

Glu

Ρ » ·* • « • · ♦ ♦ »· · · · ►

251 <210> 215 <211> 148 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 215

Met Ala Thr Leu Lys

Glu

Lys

Leu Ile

Ala 10

Pro

Val

Ala

Glu

Glu 15

Glu

1

5

Ala

Thr

Val

Pro

Asn

Asn

Lys

Ile

Thr

Val

Val

Gly

Val

Gly

Gin

Val

20

25

30

Gly

Met

Ala

Cys

Ala

Ile

Ser

Ile

Leu

Gly

Lys

Ser

Leu

Ala

Asp

Glu

35

40

45

Leu

Ala

Leu

Val

Asp

Val

Leu

Glu

Asp

Lys

Leu

Lys

Gly

Glu

Met

Met

50

55

60

Asp

Leu

Gin

His

Gly

Ser

Leu

Phe

Leu

Gin

Thr

Pro

Lys

Ile

Val

Ala

65

70

75

80

Asp

Lys

Asp

Tyr

Ser

Val

Thr

Ala

Asn

Ser

Lys

Ile

Val

Val

Val

Thr

85

90

95

Ala

Gly

Val

Arg

Gin

Gin

Glu

Gly

Glu

Ser

Arg

Leu

Asn

Leu

Val

Gin

100

105

110

Arg

Asn

Val

Asn

Val

Phe

Lys

Phe

Ile

Ile

Pro

Gin

Ile

Val

Lys

Tyr

115

120

125

Ser

Pro

Asp

Cys

Ile

Ile

Ile

Val

Val

Ser

Asn

Pro

Val

Asp

Ile

Leu

130

135

140

Thr

Tyr

Val

Thr

145

<210> 216 <211> 527 <212> PRT <213> Homo sapien

<400>

216

Gin

Arg

Ala

Pro

Gly

Ile

Glu

Glu

Lys

Ala

Ala

Glu

Asn

Gly

Ala

Leu

1

5

10

15

Gly

Ser

Pro

Glu

Arg

Glu

Glu

Lys

Val

Leu

Glu

Asn

Gly

Glu

Leu

Thr

20

25

30

Pro

Pro

Arg

Arg

Glu

Glu

Lys

Ala

Leu

Glu

Asn

Gly

Glu

Leu

Arg

Ser

35

40

45

Pro

Glu

Ala

Gly

Glu

Lys

Val

Leu

Val

Asn

Gly

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

50

55

60

Lys

Ser

Glu

Asp

Lys

Val

Ser

Glu

Asn

Gly

Gly

Leu

Arg

Phe

Pro

Arg

65

70

75

80

Asn

Thr

Glu

Arg

Pro

Pro

Glu

Thr

Gly

Pro

Trp

Arg

Ala

Pro

Gly

Pro

85

90

95

Trp

Glu

Lys

Thr

Pro

Glu

Ser

Trp

Gly

Pro

Ala

Pro

Thr

Ile

Gly

Glu

100

105

110

Pro

Ala

Pro

Glu

Thr

Ser

Leu

Glu

Arg

Ala

Pro

Ala

Pro

Ser

Ala

Val

115

120

125

Val

Ser

Ser

Arg

Asn

Gly

Gly

Glu

Thr

Ala

Pro

Gly

Pro

Leu

Gly

Pro

130

135

140

Ala

Pro

Lys

Asn

Gly

Thr

Leu

Glu

Pro

Gly

Thr

Glu

Arg

Arg

Ala

Pro

145

150

155

160

Glu

Thr

Gly

Gly

Ala

Pro

Arg

Ala

Pro

Gly

Ala

Gly

Arg

Leu

Asp

Leu

165

170

175

Gly

Ser

Gly

Gly

Arg

Ala

Pro

Val

Gly

Thr

Gly

Thr

Ala

Pro

Gly

Gly

• β ·* ·· ·· « · » · · » • »·· * * * • « · · » · * • · * · » * ···· ·« ·· ·***

252

180 185 190

Gly

Pro

Gly Ser Gly Val 195

Asp Ala Lys Ala Gly Trp Val Asp Asn Thr

200-

205

Arg

Pro

Gin

Pro

Pro

Pro

Pro

Pro

Leu

Pro

Pro

Pro

Pro

Glu

Ala

Gin

210

215

220

Pro

Arg

Arg

Leu

Glu

Pro

Ala

Pro

Pro

Arg

Ala

Arg

Pro

Glu

Val

Ala

225

230

235

240

Pro

Glu

Gly

Glu

Pro

Gly

Ala

Pro

Asp

Ser

Arg

Ala

Gly

Gly Asp

Thr

245

250

255

Ala

Leu

Ser

Gly

Asp

Gly

Asp

Pro

Pro

Lys

Pro

Glu

Arg

Lys

Gly

Pro

260

265

270

Glu

Met

Pro

Arg

Leu

Phe

Leu

Asp

Leu

Gly

Pro

Pro

Gin

Gly

Asn

Ser

275

280

285

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Arg

Leu

Ser

Arg

Leu

Ser

Leu

Ala

Leu

Pro

Pro

290

295

300

Leu

Thr

Leu

Thr

Pro

Phe

Pro

Gly

Pro

Gly

Pro

Arg

Arg

Pro

Pro

Trp

305

310

315

320

Glu

Gly

Ala

Asp

Ala

Gly

Ala

Ala

Gly

Gly

Glu

Ala

Gly

Gly

Ala

Gly

325

330

335

Ala

Pro

Gly

Pro

Ala

Glu

Glu

Asp

Gly

Glu

Asp

Glu

Asp

Glu

Asp

Glu

340

345

350

Glu

Glu

Asp

Glu

Glu

Ala

Ala

Ala

Pro

Gly

Ala

Ala

Ala

Gly

Pro

Arg

355

360

365

Gly

Pro

Gly

Arg

Ala

Arg

Ala

Ala

Pro

Val

Pro

Val

Val

Val

Ser

Ser

370

375

380

Ala

Asp

Ala

Asp

Ala

Ala

Arg

Pro

Leu

Arg

Gly

Leu

Leu

Lys

Ser

Pro

385

390

395

400

Arg

Gly

Ala

Asp

Glu

Pro

Glu

Asp

Ser

Glu

Leu

Glu

Arg

Lys

Arg

Lys

405

410

415

Met

Val

Ser

Phe

His

Gly

Asp

Val

Thr

Val

Tyr

Leu

Phe

Asp

Gin

Glu

420

425

430

Thr

Pro

Thr

Asn

Glu

Leu

Ser

Val

Gin

Ala

Pro

Pro

Glu

Gly

Asp

Thr

435

440

445

Asp

Pro

Ser

Thr

Pro

Pro

Ala

Pro

Pro

Thr

Pro

Pro

His

Pro

Ala

Thr

450

455

460

Pro

Gly

Asp

Gly

Phe

Pro

Ser

Asn

Asp

Ser

Gly

Phe

Gly

Gly

Ser

Phe

4 65

470

475

480

Glu

Trp

Ala

Glu

Asp

Phe

Pro

Leu

Leu

Pro

Pro

Pro

Gly

Pro

Pro

Leu

485

490

4 95

Cys

Phe

Ser

Arg

Phe

Ser

Val

Ser

Pro

Ala

Leu

Glu

Thr

Pro

Gly

Pro

500

505

510

Pro

Ala

Arg

Ala

Pro

Asp

Ala

Arg

Pro

Ala

Gly

Pro

Val

Glu

Asn

515 520 525 <210> 217 <211> 466 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 217 gaatggtgcc tgtcctgctg tctctgctgc Lgcttctggg tcctgctgtc ccccaggaga accaagatgg tcgttactct ctgacctata tctacactgg gctgtccaag catgttgaag acgtccccgc gtttcaggcc cttggctcac tcaatgacct ccagttcttt agatacaaca gtaaagacag gaagtctcag cccatgggac tctggagaca ggtggaagga atggaggatt ggaagcagga cagccaactt cagaaggcca gggaggacat ctttatggag accctgaaag acatcgtgga gtattacaac gacagtaacg ggtctcacgt attgcaggga aggtttggtt gtgagatcga gaataacaga agcagcggag cattctggaa atattactat gatggaaagg actacattga attcaacaaa gaaatcccag cctgggtccc cttcga

120

180

240

300

360

420

466 • * · · • · · * » » · • · · * * » • · ·»

253 <210> 218 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 218 gagtttcctt cgcaagttca tgtggggtac cttcccaggc tgcctggctg accagctggt tttaaagcgc cggggtaacc agttggagat ctgtgccgtg gtcctgaggc agttgtctcc acacaagtac tacttcctcg tgggctacag tgaaactttg ctgtcctact tttacaaatg tcctgtgcga ctccacctcc aaactgtgcc ctcaaaggtt gtgtataagt acctctagaa caatcccctt ttttccatca agctgtagcc tgcagagaat ggaaacgtgg gaaaggaatg gtatgtgggg gaaatgcatc ccctcagagg actgaggcat agtctctcat ctgctattga ataaagacct tctatcttgt a <210> 219 <211> 1293 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 219 gaggggaggc gcatggcggg gatggcgctg gcgcgggcct ggaagcagat gtcctggttc tactaccagt acctgctggt cacggcgctc tacatgctgg agccctggga gcggacggtg ttcaattcca tgctggtttc cattgtgggg atggcactat acacaggata cgtcttcatg ccccagcaca tcatggcgat attgcactac tttgaaatcg tacaatgacc aagatgcgac caggatcaga ggttccttgg ggaagaccca ccctacgaag ttggaatgag accatcagat gtgataagaa actcttctag atgtcaacat aaccaacctt ataaagacta aaattcatga gtagaacagg aaaatcatcc tgactcatgt gttgtgttct ttatttttaa ttttcaaaga ggctcttgta tagcagtttt tgtctatttt aacattgtag tcatttgtac tttgatatca gtattttctt aacctttgtg actgtttcaa tattaccccc gtgaaagctt ttcttaatgt aactttgagt acattttaat tgccttctat ttttaaaact caaaatcatt agttgggctt tactgttctt gctattgtat ggcatataca tctgcctgga tatatttcta ctcttgacca aagttttgta aagaacaata taagatttcg ggtaggggta tggggaggga agatatttta ttgagaacta cttaacaaaa gatttatctg taagcttgaa ctcaggagta cagttttagc tatctagact ctaacagctt ttgctttaaa attattaaag tgtttcttaa tgaaaaagaa aagatcttgc taaagttaaa ataaggaaca tttcaccttt taaatattta attcttatgt ggacttattt ccagaaaact ttggtgataa ttcttgagac aaaaggtggt taagtagcat tattatgtaa tgcttatata ccatagagtt tttaatagaa gagaaatcca tttcctccga gggtcactat taacaatgta cttccttaaa tttagtttaa tgattgtaat gggtgctgca tttgcacatt gcattaagtt atgatgagac gaattgttgt taaaaattat agcaaaaaga aatgtaaact tggttaaaat cctttcactc tttgtattgt tttttttaag gtttttattc cttaaatgta aaatgactac ctaatttttt gatgtaaata cattaaattc aaagagaaaa aaaatcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaactc gag

120

180

240

300

360

381

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1293

<210>	220
<211>	983
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	220

caggttattc tgatcctgcc gcctgtcttc cctgtaagag tggagcctcg aggtgtacct taaagtgacc ggaatgttag agatgcaatt tgcagagctg gggcaaggaa gggctccttg tcactgtagt tactttcctt gcagtggcca aatgcccaat aagaaggaat acatgaccac tgctgtgggg agtcagcagg tgcgtgatgc agctggccac actccatcca cggccatgac ataaaacaga caagaagtaa ggctggactg taacacctca aggcctgctc cagtgaccca ctttcttcag agaggctcta ccacacacac aaccaccttc caaatttaca ctcagatcac tacaccatgt ctcccaagtt aaaacatgta tccacctaga ctttaaatgt gctttgtaac tgttgatggc actgtacaga gggccaaagt atttcccatc agatagcatt tttctgaacc

120

180

240

300

360

420

480 ·» ·» » · r « • · · • · , » · . > i ·· ···· ·« ·· • φ φ φ φφφ φφφ * φ φ •ΦΦΦ ·* .254 catgcctctt gggacgagat cacaggactt gacccatcat acagagacat cacaatgatg gcttcctaca gtcaagtcca taagagaacc catgaacctt atttgaatcc tggttcaaac gagacaatta taaacttgat agattttgat gtgtgaaggt agtgatggta tactgttaag gaaaaggttc atattttagg tggacagagt gatatgatat ctgggatttg ttttaggatg atggaaatag tgttgaaaca gtattggcca cgagtcagct tcacaccagt ctactctgta tgtgtttgaa tatctctgta aaaaaaaaaa aaaaaaactc gag <210> 221 <211> 373 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 221 cattttatgg gttaattttt tattaaatag caataagata tattcaatga tacattcgga aaataaatgt ataaaatatg tttcagtact tttaggtaag attaatccaa ctaaacacta ataaggggaa aatacaataa tgttgagaaa gcaaactcaa ttgagaaatg gacataaatg atttagtatt tttaaagaga gcttttgtgt agcgttagat gaattaaata acatatgcac tttccagacc ata caaataggac tttccaataa aaaaacctta atttatgaat gacaaaggct aagtgggagg attgtgtgct ataaacttaa cttttataac aaaaagtact gcatatgtta agcatagatc gtgaaaaatc atatagcttt

<210>	222
<211>	544
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	222

cagagatgct gctgctacaa aggatcggtg taagcagtta gaaagaaaga agcaatgtgg ttataacaag gatgaaagat ggaacataat gtatttcaaa acaaaataca tgtcagttat gatgaagttt cagcaagttc gtgagcagat ggaggcagag aaatggtata ctgagagatg cagtcagcaa cactacaaat tgcagaacta aataaactac gccaggatta tgctaggttg aacaggaaag ctacagcaag aggaagtcca aaagaagaat gttgaaggtt caactacaag aagctgagag aaggtgggaa gaagagaaca gcggaacatg aggcagcaca gctagattta agaa

<210>	223 .
<211>	316
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	223

gaggcaaggg atatgcttta gtgcctatta tagttaattc cagttgaatc tgctgaagga aaatctgaag aagtaaatga aggaagcaga aatggaagaa agtggacgaa gtgcaactcc atatcttggt ttcttctaca ccaataaatg aaggacagac agcagtgtga acctgctgaa agtcagccag aagcacttct gtaactctaa cagttg <210> 224 <211> 1583 <212> DNA <213> Homo sapien caggtgacct tgctctcatc aattatttat atttttagtc gaaacattta gaggaaatga aagacgctcc caaggaaaaa acccaggaaa cgaattggaa caagagactc atagctcact caactggaaa gtgaatgagc gctgagcaag gaagttcaga cagagtaaat ttcaactcca aacattagtt tgttaactgt tgtgttagac gagaggaaga tcaataaaat aaaaagcatt tacagtaata aatgaaaaaa attattttat gcgatacaaa tgatgacaga cattagaaaa aacagatgca tgaagcagga gcaagcagtc tgactgagaa cagctactca gctacatcag ttgtggccaa aagtctaaaa atacccactg gaacagcctg aaggtggctg tgtttgcaag

540

600

660

720

780

840

900

960

983

120 180 240 300 360 37 3

120

180

240

300

360

420

480

540

544

120

180

240

300

316 • · • « • · ·· ··»· · · ···· ·· · ··

255 <400> 224 cagaccacgt ctgccctcgc cgctctagcc ctgcgcccca gcccggccgc ggcacctccg 60 cctcgccgcc gctaggtcgg ccggctccgc ccggctgccg cctaggatga atatcatgga 120 cttcaacgtg aagaagctgg cggccgacgc aggcaccttc ctcagtcgcg ccgtgcagtt 180 cacagaagaa aagcttggcc aggctgagaa gacagaattg gatgctcact tagagaacct 240 ccttagcaaa gctgaatgta ccaaaatatg gacagaaaaa ataatgaaac aaactgaagt 300 gttattgcag ccaaatccaa atgccaggat agaagaattt gtttatgaga aactggatag 360 aaaagctcca agtcgtataa acaacccaga acttttggga caatatatga ttgatgcagg 420 gactgagttt ggcccaggaa cagcttatgg taatgccctt attaaatgtg gagaaaccca 480 aaaaagaatt ggaacagcag acagagaact gattcaaacg tcagccttaa attttcttac 540 tcctttaaga aactttatag aaggagatta caaaacaatt gctaaagaaa ggaaactatt 600 gcaaaataag agactggatt tggatgctgc aaaaacgaga ctaaaaaagg caaaagctgc 660 agaaactaga aattcatctg aacaggaatt aagaataact caaagtgaat ttgatcgtca 720 agcagagatt accagacttc tgctagaggg aatcagcagt acacatgccc atcaccttcg 780 ctgtctgaat gactttgtag aagcccagat gacttactat gcacagtgtt accagtatat 840 gttggacctc cagaaacaac tgggaagttt tccatccaat tatcttagta acaacaatca 900 gacttctgtg acacctgtac catcagtttt accaaatgcg attggttctt ctgccatggc 960 ttcaacaagt ggcctagtaa tcacctctcc ttccaacctc agtgacctta aggagtgtag 1020 tggcagcaga aaggccaggg ttctctatga ttatgatgca gcaaacagta ctgaattatc 1080 acttctggca gatgaggtga tcactgtgtt cagtgttgtt ggaatggatt cagactggct 1140 aatgggggaa aggggaaacc agaagggcaa ggtgccaatt acctacttag aactgctcaa 1200 ttaagtaggt ggactatgga aaggttgccc atcatgactt tgtatttata tacaattaac 1260 tctaaataaa gcaggttaag tatcttccat gttaatgtgt taagagactg aaaataccag 1320 ccatcagaaa ctggcctttt tgccaataaa gttgcatggt aaatatttca ttacagaatt 1380 tatgttagag ctttcatgcc aagaatgttt tcttacaaaa ttctcttttt attgaggttt 1440 cactaataag cagcttctac ttttgagcct caacttaaag cagaactgtt ttttactgga 1500 tttttcatta acagcaagct ttttttttta tgtaaaataa atctattgtg aattgaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaactc gag 1583 <210> 225 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 225 gaacaacatc atcttgaatc actagataga ctcttgacgg aaagcaaagg ggaaatgaaa 60 aaggaaaata tgaagaaaga tgaagcttta aaagcattac agaaccaagt atctgaagaa 120 acaatcaagg ttaggcaact agattcagca ttggaaattt gtaaggaaga acttgtcttg 180 catttgaatc aattggaagg aaataaggaa aagtttgaaa aacagttaaa gaagaaatct 240 gaagaggtat attgtttaca gaaagagcta aagataaaaa atcacagtct tcaagagact 300 tctgagcaaa acgttattct acagcatact cttcagcaac agcagcaaat gttacaacaa 360 gagacaatta gaaatggaga gctagaagat actcaaacta aacttgaaaa acaggtgtca 420 aaactggaac aagaacttca aaaacaaagg gaaagttcag ctgaaaagtt gagaaaaatg 480 gaggagaaat g 491 <21O> 226 <211> 483 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 226 cagccgcacg ccgcggagca ggggctcgga ggtcccggga ttacggtgct cgagcacgct 60 ggtgggaaag gacccgggac ttgaacagtg ttgtgcggcg ccatgcaggt ctccagcctc 120 aatgaggtga agatttacag cctcagctgc ggcaagtccc ttcctgagtg gctttctgat 180 aggaagaaga gagcgctaca gaagaaagat gtagatgtcc gtaggagaat tgaacttatt 240 caggactttg aaatgcctac tgtgtgtacc actattaagg tgtcaaaaga tggacagtac 300 attttagcaa ctggaacata taaacctcgg gttcgatgtt atgacaccta tcaattatcc 360 • · • · • · · ·

• · · · · ·

256 ttgaagtttg aaaggtgttt agattcagaa gttgtcacct ttgaaatttt gtctgatgac tactcaaaga ttgtcttctt acataatgat agatacattg aatttcattc gcaatcaggt ttt

420

480

483 <210> 227 <211> 486 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 227 gagcctcgct aagctccgac tctgggcggc accgggcgtc ccacgatgcc gaagaacaag 60 aagcggaaca ctccccaccg cggtagcagt gctggcggcg gcgggtcagg agcagccgca 120 gcgacggcgg cgacagcagg tggccagcat cgaaatgttc agccttttag tgatgaagat 180 gcatcaattg aaacagtgag ccattgcagt ggttatagcg atccttccag ttttgctgaa 240 gatggaccag aagtccttga tgaggaagga actcaagaag acctagagta caagttgaag 300 ggattaattg acctaaccct ggataagagt gcgaagacaa ggcaagcagc tcttgaaggt 360 attaaaaatg cactggcttc aaaaatgctg tatgaattta ttctggaaag gagaatgact 420 ttaactgata gcattgaacg ctgcctgaaa aaaggtaaga gtgatgagca acgtgcagct 480 gcagcg 486 <210> 228 <211> 494 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 228 gaggccagga ctccgggaat gcgagcaggc cccttattct cccagtggcc tcggtctgtc 60 cccacagcgg cccggtcagg gttgcccgag ccccaaggcg gggggcggca ccggggtgct 120 gaaagggaca gaatgctttg acctccaagc tgttttaaat ctagtagata agccagatcc 180 tgtgttgcca taagcccttg gcccacattt aagtgggaat gcagctagct tggatgtctg 240 aaactttgta agcgccttct gtctgaatcc tgaacacagg caccaagact actgaagaag 300 ctcgtcattc ttgtgcaggg atagccacac aagcaaacat gtttgcaaaa cttgaaagaa 360 agaaaattgc agaaagaaga cttgctgttc ttaagaggcc caggaaggtg ctacttagga 420 atcccaccgg cttgtgaagc aagggaatca agtttgcctt caatggggaa cttgacttca 480 ggaaaatgaa cttt · 4 94 <210> 229 <211> 465 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 229 gtcagagagc tggtataacc tcctgttgga catgcagaac cgactcaata aggtcatcaa 60 aagcgtgggc aagattgagc actccttctg gagatccttt cacactgagc gaaagacaga 120 accagccaca ggcttcatcg atggtgatct gattgaaagt ttcctagata tcagccgccc 180 taagatgcag gaggttgtgg caaacttgca gtatgatgat ggcagtggta tgaagcggga 240 ggcaactgca gatgacctca tcaaagtcgt ggaggaacta actcggatcc attagccaag 300 gacaggatct cttttcctga ccctcctaaa ggcgttgccc tcctatcctc ccttccttgc 360 ccacccttgg tttctttggc atgggaaggt tttccttaac cacttgccct agagccacca 420 gtgaccttgt gtggaaacag ggtttttttt acttaaaaca gttca 465 <210> 230 <211> 495 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 230 caggggaaag ggtgtttggc cttgaccagc cactgctgac ctcaatctca gacctacaga 60 • · · ·

Í257 tggtgaatat ctccctgcga gtgttgtctc gacccaatgc tcaggagctt cctagcatgt 120 accagcgcct agggctggac tacgaggaac gagtgttgcc gtccattgtc aacgaggtgc 180 tcaagagtgt ggtggccaag ttcaatgcct cacagctgat cacccagcgg gcccaggtat 240 ccctgttgat ccgccgggag ctgacagaaa gggccaaagg acttcagcct catcctggat 300 gatgtggcca tcacagactt gagctttagc cgagaagtac acaagctgcc tgtaagaaac 360 ccaaccaagt ggggtgaatt ccaaaaaccc gtgggggtga agggcttctt aagaatgcaa 420 ggaaggagga aaagaattcc atgggggggg ggttccttaa cccaggaaca ggggtttccc 480 ttgaattttt ttcca 495 <210> 231 <211> 498 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 231 ggcagcttct gagaccaggg ttgctccgtc cgtgctccgc ctcgccatga cttcctacag 60 ctatcgccag tcgtcggcca cgtcgtcctt cggaggcctg ggcggcggct ccgtgcgttt 120 tgggccgggg gtcgcttttc gcgcgcccag cattcacggg ggctccggcg gccgcggcgt 180 atccgtgtcc tccgcccgct ttgtgtcctc gtcctcctcg gggggctacg gcggcggcta 240 cggcggcgtc ctgaccgcgt ccgacgggct gctggcgggc aacgagaagc taaccatgca 300 gaacctcaac gaccgcctgc ctcctacctg gacaaagtgc gcgccctgga agcgggcaac 360 ggcgaactta gaggtgaaag aatcccgcga actggtacca aaaacaaggg gcctggggcc 420 ttccgcgact tacagccaac ttactacacc gaacattcaa gaacttgcgg gaacaaaaat 480 ttttggtgcc acccattt 498 <210> 232 <211> 465 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 232 caggccggcc gagtaggaaa gctggaggcg cgggtgggga acatgtctga gtcggagctc 60 ggcaggaagt gggaccggtg tctggcggat gcggtcgtga agataggtac tggttttgga 120 ttaggaattg ttttctcact taccttcttt aaaagaagaa tgtggccatt agccttcggt 180 tctggcatgg gattaggaat ggcttattcc aactgtcagc atgatttcca ggctccatat 240 cttctacatg gaaaatatgt caaagagcag gagcagtgac ttcacctgag aacatcccag 300 cgggaggaca agagaaaatc atgtttattc ctcaggaata cttgaagtgc cctggagtaa 360 actgccattc ttctgtaaca atggtatcag taatgcttta aactccagca cctggttatg 420 catttgaaac ccaagtctgg ttcttggttt ggattttctc tctgg 465 <210> 233 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22l> různé vlastnosti <222> (1)...(366) <223> n = a,t,c nebo G <400> 233 cagtaaaaaa ggttatgttt tattaattgc tggacaaccg tgggaaaaca aataagcaat 60 tgacaccacc aaattcttat. tacattcaan ataaaanatt tattcacacc acaaaaagat 120 aatcacaaca aaatatacac taacttaaaa aacaaaagat tatagtgaca taaaatgtta 180 tattctcttt ttaagtgggt aaaagtattt tgtttgcttc tacataaatt tctattcatg 240 ananaataac aaatattaaa atacagtgat agtttgcatt tcttctatag aatgaacata 300 gacataaccc tgaagctttt agtttacagg gagtttccat gaagccacaa actaaactaa 360 ttatca 366 • ·

1258 <210> 234 <211> 379 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 234 gagggcagcc ctcctacctg cgcacgtggt gccgccgctg ctgcctcccg ctcgccctga 60 acccagtgcc tgcagccatg gctcccggcc agctcgcctt atttagtgtc tctgacaaaa 120 ccggccttgt ggaatttgca agaaacctga ccgctcttgg tttgaatctg gtcgcttccg 180 gagggactgc aaaagctctc agggatgctg gtctggcagt cacagatgtc tctgagttga 240 cgggatttct gaaatgttgg ggggacgtgt gaaaactttg catcctgcac gatcccatgc 300 tggaatccta gctcctaata ttcagaagat aatgcttgac atgcgccaca cttgattcaa . 360 tcttataaca attgttgcc 379 <210> 235 <211> 406 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 235 caggctgcac catgtacccc accttcagtt taaaagaaaa aaaaaatccc cttcactcct 60 actgggaggt gggacccctt tcattttcag ttttgctcat ctagggaaaa taaggctttg 120 gtttccagtt taatfgtttt tgaccttcta aaatgttttt atgttagcac tgatagttgg 180 cattactgtt gttaagcact gtgttccaga ccgtgtctga cttagtgtaa cctaggagat 240 tttatagttt tattttaatg aaaccctgat tgacgcacag cagtggggag aacagcgtct 300 tttacctgtc accgaagcca ggaagccccg tttgtaagcg tgtgttgtgg tgctttattg 360 tacatcctcc agtggcgttc tttttactct aatgttcttt tggttt 406 <210> 236 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 236 gagattagca cctgtgáaca atgcgttctc tgatgacact ctgagcatgg accaacgcct 60 tcttaagcta attctgcaaa atcacatatt gaaagtaaaa gttggcctta gcgacctcta 120 caatggacag atactggaaa ccattggagg caaacaactc cgagtctttg tgtatcggac 180 ggctatctgc atagaaaact catgcatggt gagaggaagc aagcagggaa ggaacggtgc 240 cattcacata ttccgagaga tcatccaacc agcagaat 278 <210> 237 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 237 cagggccgtg gcggaggagg agcgctgcac ggtggagcgt cgggccgacc tcacctacgc 60 ggagttcgtg cagcagtacg tgcgcccctg atcgcggagg tcgcgtcctg ttcaccggcc 120 cgtctgcccc gaccgcccaa ggccgccttc ccctgacctc gcgcgcacgc gtggggctgg 180 ggcggcgagg ctggcggtcc ggcctggccg cgactctgcc cttctttcca gaggttccgg 240 gccctgtgct cccgcgacag gttgctggct tcgtttgggg acagagtggt ccggtgagca 300 ccgccaacac ctactcctac ct 322 <210> 238 <211> 613 <212> DNA • · ···· • ·

259 <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (399) <223> n=A,T,C nebo G <400> 238 gaattcggca ccagccttct tcagcctcct tcttatcttg agacaaatct cccacacctc ccccgaagag aataccagca ccaaatgagc accaaggaag tgctgctgcc acacttcagc ccagagatct gcagagcagc attaaataat tcccacaagg tcgagccatg gatgaccctg gtgtcccatg gctacagctg ggtcccgctg ctg <210> 239 <211> 613 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 239 gaattcggca ccaggggaca cccgtcggat gctgacagag ggagctgagg gtgtcggaag aggtccctcc caagccacca tccagtccac agcccctcaa ggagaaatca cctgaggagc agctgatgcc ccctcggatc cctgccagaa gctaggactc ggcctccacg cccccaccča aactcttaag gaaaaactca taagatcact gta <210> 240 <211> 585 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 240 gaattcggca cgaggtgaga tgccaacccc agttattaaa aggattatgg tcttgatcca ctgaaggtaa attaaatgat agacaaatat gaatgtaaat aacttggcag caagatacct atgatacttt tcccacagca taccaggact acagaagtta tcatcaagat tggacgtact ttagtggtta tgttcaacaa <210> 241 <211> 566 <212> DNA tggatcagga gtgcaagtgt ctaatttacc cagccaccat ccagctggga gcacgcacag caccagttgt ttcaaggagt cgtctgcctt tccagccagg ccagtctcca ggataaactc tagcgataaa gacttacatg tgtggctgaa aactaatcgt ggggcaggna agttccagtt catcagtgac cctgcctgag ccccgtttct catcaccctt atctaccctc acaactactc caacccacca ccccttcccc caagcagcaa ccagagaggc agtggtgctg aaagtgcggg acagtggaga tagaatttgc cttctgggtc cagcaacagc ctgctgattt ctccgccttc ccaatatagg cacctgaacc ctgctgctca acggtgcccg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

613 ctggtgctga agctgcgttt atgaggagaa gccccatccg cagaggggcc gccttttccc tgaaagctgt ctgtctcacc gcgaggtctc ttgcaccagt tctacgatga gcttttggca aagattgcta cattttcctc gaagtcatta gtgcatccca atgcacattg catgatgctc catactcagg gtaaaatatg gctggatgat gccgtgccca gctgcccgcc gtctccccag ccaactccca tgagcctttg gcactctccc agggagcccg cagagccttc tgcggaagaa actttaagat tcttgaagcg atgcaataat tcgtggtatg gcaatagagc acgatcatgt ctgctgcaat ttgatgcaaa atgctgttcc caatgacaag gatcagcact gctgaggggg tcaccgaagc gaatcagctc cctgtccctg ctccccaaag atccgatcac cagccccagc tctctcctgt gaggcaacag tggaggtgtg agcggccgct gaaggcagca gcagactgga aattgaaatg taataaaagc agaagttcat atccaaagag acttactctt aataa ggtctgacag aagcagagct accaagagag ttctgttcat ccgccaccca agaagcccaa agccagtgac cacccgtggc gcaaaatggc ttccaaacaa acagaacgca gaagtaaacc gatgaggtag tcaggaactc ttaggaggtg cagagctcaa gaagtactgt tttgcacaga gggcaggaat

120

180

240

300

360

420

480

540

600

613

120

180

240

300

360

420

480

540

585

260 <213> Homo sapiens <400> 241 gaattcggca ccaggcgagc tgcacctcga ggtgaaggcc tcactgatga acgatgactt 60 cgagaagatc aagaactggc agaaggaagc ctttcacaag cagatgatgg gcggcttcaa 120 ggagaccaag gaagctgagg acggctttcg gaaggcacag aagccctggg ccaagaagct 180 gaaagaggta gaagcagcaa agaaagccca ccatgcagcg tgcaaagagg agaagctggc 240 tatctcacga gaagccaaca gcaaggcaga cccatccctc aaccctgaac agctcaagaa 300 attgcaagac aaaatagaaa agtgcaagca agatgttctt aagaccaaag agaagtatga 360 gaagtccctg aaggaactcg accagggcac accccagtac atggagaaca tggagcaggt 420 gtttgagcag tgccagcagt tcgaggagaa acgccttcgc ttcttccggg aggttctgct 480 ggaggttcag aagcacctag acctgtccaa tgtggctggc tacaaagcca tttaccatga 540 cctggagcag agcatcagag cagctg 566 <210> 242 <211> 556 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 242 gaattcggca cgagcaaagg tgaagcagga catgcctccg cccgggggct atgggcccat 60 cgactacaaa cggaacttgc cgcgtcgagg actgtcgggc tacagcatgc tggccatagg 120 gattggaacc ctgatctacg ggcactggag cataatgaag tggaaccgtg agcgcaggcg 180 cctacaaatc gaggacttcg aggctcgcat cgcgctgttg ccactgttac aggcagaaac 240 cgaccggagg accttgcaga tgcttcggga gaacctggag gaggaggcca tcatcatgaa 300 ggacgtgccc gactggaagg tgggggagtc tgtgttccac acaacccgct gggtgccccc 360 cttgatcggg gagctgtacg ggctgcgcac cacagaggag gctctccatg ccagccacgg 420 cttcatgtgg tacacgtagg ccctgtgccc tccggccacc tggatccctg cccctcccca 480 ctgggacgga ataaatgctc tgcagacctg gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540 aaaaaaaaaa ctcgag 556 <210> 243 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 243 gtctatgttt gcágaaatac agatccaaga caaagacagg atgggcactg ctggaaaagt 60 tattaaatgc aaagcagctg tgctttggga gcagaagcaa cccttctcca ttgaggaaat 120 agaagttgcc ccaccaaaga ctaaagaagt tcgcattaag attttggcca caggaatctg 180 tcgcacagat gaccatgtga taaaaggaac aatggtgtcc aagtttccag tgattgtggg 240 acatgaggca actgggattg tagagagcat tggagaagga gtgactacag tgaaaccagg 300 tgacaaagtc atccctctct ttctgccaca atgtagagaa tgcaatgctt gtcgcaaccc 360 agatggcaac ctttgcatta ggagcgatat tactggtcgt ggagtactgg ctgatggcac 420 caccagattt acatgcaagg gcaaaccagt ccaccacttc atgaacacca gtacatttac 480 cgagtacaca gtggtggatg aatcttctgt tgctaagatt gatgatgcag ctcctcctga 540 gaaagtctgt ttaattggct gtgggttttc cactggatat ggcgctgctg t 591 <210> 244 <211> 594 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 244 gaattcggca cgagaacaga gtgaactgag catcagtcag aaaaagtcta tgtttgcaga 60 aatacagatc caagacaaag acaggatggg cactgctgga aaagttatta aatgcaaagc 120 agctgtgctt tgggagcaga agcaaccctt ctccattgag gaaatagaag ttgccccacc 180 aaagactaaa gaagttcgca ttaagatttt ggccacagga atctgtcgca cagatgacca 240 • · • ·

261 tgtgataaaa ggaacaatgg tgtccaagtt tccagtgatt gtgggacatg aggcaactgg 300 gattgtagag agcattggag aaggagtgac tacagtgaaa ccaggtgaca aagtcatccc 360 tctctttctg ccacaatgta gagaatgcaa tgcttgtcgc aacccagatg gcaacctttg 420 cattaggagc gatattactg gtcgtggagt actggctgat ggcaccacca gatttacatg 480 caagggcaaa ccagtccacc acttcatgaa caccagtaca tttaccgagt acacagtggt 540 ggatgaatct tctgttgcta agattgatga tgcagctcct cctgagaaag tctg 594 <210> 245 <211> 615 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (105) <223> n=A, t, c nebo G <400> 245 gtccctttcc tctgctgccg ctcggtcacg cttgtgcccg aaggaggaaa cagtgacaga 60 cctggagact gcagttctct atccttccac agctctttca ccatnctgga tcacttcctt 120 tgaatgcaga agcttgctgg ccaaaagatg tgggaattgt tgcccttgag atctattttc 180 cttctcaata tgttgatcaa gcagagttgg aaaaatatga tggtgtagat gctggaaagt 240 ataccattgg cttgggccag gccaagatgg gcttctgcac agatagagaa gatattaact 300 ctctttgcat gactgtggtt cagaatctta tggagagaaa taacctttcc tatgattgca 360 ttgggcggct ggaagttgga acagagacaa tcatcgacaa atcaaagtct gtgaagacta 420 atttgatgca gctgtttgaa' gagtctggga atacagatat agaaggaatc gacacaacta 480 atgcatgcta tggaggcaca gctgctgtct tcaatgcttg ttaactggat tgagtccagc 540 tcttgggatg gacggtatgc cctggtaagt tgcaggagat attgctgtat atgccacagg 600 aaatgctaga cctac 615 <210> 246 <211> 546 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 246 gaattcggca ccaggctgcc tcccgctcgc cctgaaccca gtgcctgcag ccatggctcc 60 cggccagctc gccttattta gtgtctctgc aaaaccggcc ttgtgaattt gcaagaaacc 120 tgaccgctct tggtttgaat ctggtcgctt ccggagggac tgcaaaagct ctcagggatg 180 ctggtctggc agtcagagat gtctctgagt tgacgggatt tcctgaaatg ttggggggac 240 gtgtgaaaac tttgcatcct gcagtccatg ctggaatcct agctcgtaat attccagaag 300 ataatgctga catggccaga cttgatttca atcttataag agttgttgcc tgcaatctct 360 atccctttgt aaagacagtg gcttctccag gtgtaactgt tgaggaggct gtggagcaaa 420 ttgacattgg tggagtaacc ttactgagag ctgcagccaa aaaccacgct cgagtgacag 480 tggtgtgtga accagaggac tatgtgggtg ggtgtccacg gagatgcaga gctccgagag 540 taagga 546 <210> 247 <211> 564 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 247 gaattcggca ccagagatca cgtgcagtga gatgcagcaa aaagttgaac ttctgagata 60 tgaatctgaa aagcttcaac aggaaaattc tattttgaga aatgaaatta ctactttaaa 120 tgaagaagat agcatttcta acctgaaatt agggacatta aatggatctc aggaagaaat 180 gtggcaaaaa acggaaactg taaaacaaga aaatgctgca gttcagaaga tggttgaaaa 240 tttaaagaaa cagatttcag aattaaaaat caaaaaccaa caattggatt tggaaaatac 300 • · · ·

262 agaacttagc aacagaaatg acaagagaag agtgtcttct ggaaaaccac caaaagaact ctatgccaga tttaatctga ctggaggcgg cttctcaaag ctcaaaacca aggaaaaaga aagaagaact agctctctga atga ggaaaaactg gccaggaaac ggaacgttgt agttaaaata caagaactta agtgcattgg aaagtgcagt cagacccata atcaacgtct aggaacggga cctccacttt ttgtgcaaca

360

420

480

540

564 <210> 248 <211> 434 <212> DNA <213> Homo <400> 248 gttcttgttt gactggtaag aaagatccaa acagctggaa cctggtgctc catcaccctt caaggaaggc agatggggcc <210> 249 <211> 416 <212> DNA <213> Homo <400> 249 gcgggcccag cggacaggac gagcgccgcg gccgacttgg ggctaaagtg ccccacctta cttccagaca <210> 250 <211> 504 <212> DNA <213> Homo sapiens gtggatcgct accatcaccc gataaggaag gatgggcgca cgtctcagag gaggtggagc attcctcctg gcca sapiens gaggcggcgg ccgcacagca cacttcgtca aatgacctgg gactgcacgg aagcttttca ctggaaaact sapiens gtgatcgtca tcgaggttga gcatccctcc ccctgtctga gtgggatgca ccagtgacac accagcagag cggcggcggc agcacctgta tgttcttcgc gagacaaata cccactccga agccaggcca ggatgctgca cttgacaatg gcccagtgac tgaccagcag ctacaacatc aatcttcgtg catcgagaac gttgatcttt ggacgggccc cacggccgac gccctggtgt caacagcatg cgtgtgctcc agaagctgtg gacactgaac cagatcttcg accatcgaga aggctgatct cagaaagagt aagacactca gtcaaagcaa gccggaaagc cccgcggcag atgttcacgc ggacactgcc gaagatgcca gcccaggggg aagtaccagg gaggagccag tgaagactct atgtcaaggc ttgctggaaa ccaccctgca ctggcaagac agatccagga cagcctggga acggcgagga acgggatcca agcggctgca aagtctatgt tgcgaggata gtcctcggga tgacac

120

180

240

300

360

420

434

120

180

240

300

360

416 <400> 250 gaattcggca attgtgatcc aggctgagat tggccgatat acaaggaagc acctggacat agctgatgaa cctggggtgt gtgaagactg cgaggcgggt gtcccaggca ggatcctctc gtacaacaga agagctctcc ccatgagcgg gagggtgcag accccacccc ccaggcctag aacgttatag gtggattagg agggcccaac atgaccagtg aagggcgagt atgggcaaaa cagagctctg ttcccacttt ctct tatttgtcag aggccagaag agctggctgc cctgccaccg ctgtgtgcct agttgacaga ggcctgcatg aataaacgtg aagttggggt gagatccctt ggagctggag gaagtgtgtg ggaccgatgt gttgtctatg aggtccctgt ctccctgttg ctcegtgggc ccacggtgct gtggagatga cctcctcact gtctctaagt caggatgaag cagtatacac ggtgtcatct

120

180

240

300

360

420

480

504

<210>	251
<211>	607
<212>	DNA
<213>	Homo
<400>	251
gatgaaaata

sapiens cacaatttta ctagcaaatg cctctactgt aatcgctatt tacccacaga • ·

263 tactctgctc aaccatatgt taattcatgg tctgtcttgt ccatattgcc gttcaacttt 120 caatgatgtg gaaaagatgg ccgcacacat gcggatggtt cacattgatg aagagatggg 180 acctaaaaca gattctactt tgagttttga tttgacattg cagcagggta gtcacactaa 240 catccatctc ctggtaacta catacaatct gagggatgcc ccagctgaat ctgttgctta 300 ccatgcccaa aataatcctc cagttcctcc aaagccacag ccaaaggttc aggaaaaggc 360 agatatccct gtaaaaagtt cacctcaagc tgcagtgccc tataaaaaag atgttgggaa 420 aaccctttgt cctctttgct tttcaatcct aaaaggaccc atatctgatg cacttgcaca 480 tcacttacga gagaggcacc aagttattca gacggttcat ccagttgaga aaaagctcac 540 ctacaaatgt atccattgcc ttggtgtgta taccagcaac atgaccgcct caactatcac 600 tctgcat 607 <210> 252 <211> 618 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 252 gaattcgcac caggggtcct gctggtcttc gcctttcttc tccgcttcta ccccgtcggc 60 cgctgccact ggggtccctg gccccaccga catggcggcg gtgttgagca agtcctggag 120 cgcacggagc tgaacaagct gcccaagtct gtccagaaca aacttgaaaa gttccttgct 180 gatcagcaat ccgagatcga tggcctgaag gggcggcatg agaaatttaa ggtggagagc 240 gaacaacagt attttgaaat agaaaagagg ttgtcccaca gtcaggagag acttgtgaat 300 gaaacccgag agtgtcaaag cttgcggctt gagctagaga aactcaacaa tcaactgaag 360 gcactaactg agaaaaacaa agaacttgaa attgctcagg atcgcaatat tgccattcag 420 agccaattta caagaacaaa ggaagaatta gaagctgaga aaagagactt aattagaacc 480 aatgagagac tatctcaaga acttgaatac ttaacagagg atgttaaacg tctgaatgaa 540 aaacttaaag aaagcaatac aacaaagggt gaacttcagt taaaattgga tgaacttcaa 600 gcttctgatg tttctgtt 618 <210> 253 <211> 1201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 253 gaattcggca ccagggtggc gagcgcggct gctgtgctgg ggcgagcagc ggggaccgtg 60 tgtgagtttg gcatgatttg gtcccctggg attctgcctt agcaagaaag aagttggaaa 120 tacttcctgg aagaaaacta aaacaataca aaagccacag cttattgatt gcatgtcagc 180 ccccttacaa atatggacac atttcctagc ctatttccac ctggaggaga tagtaggctg 240 aatcctgagc ctgagttcca aaatatgtta attgatgaaa gggtacgctg tgaacatcat 300 aaacataatt atcaggctct gaaaattgaa cacaaaaggt tgcaggaaga atatgtaaaa 360 tcacaaaatg aacttaaacg tgtattaatt gaaaagcaag caagccagga aaaattccaa 420 ctgctccttg aagacttaag gggagaatta gtagagaaag ctagagacat agaaaaaatg 480 aaactgcagg tactaacacc acaaaaattg gaattggtaa aagcccaact acaacaagaa 540 ttagaagctc caatgcgaga acgttttcgg actcttgatg aagaagtgga aaggtacaga 600 gctgagtata acaagctgcg ctacgagtat acatttctca agtcagagtt tgaacaccag 660 aaagaagagt ttactcgggt ttcagaagaa gagaaaatga aatacaagtc agaggttgca 720 cgactggaga aggacaaaga ggagctacat aaccagctgc ttagtgttga tcccacgaga 780 gacagcaaac gaatggagca acttgttcga gaaaaaaccc atttgcttca gaaattgaaa 840 agtttagagg ctgaagtagc agaattaagg gctgagaaag aaaattctgg tgctcaggta 900 gaaaatgtcc aaagaataca ggtgaggcag ttggctgaga tgcaggctac actcagatcc 960 ttggaggctg aaaagcagtc agctaaacta caagctgagc gtttagaaaa agaactacaa 1020 tcaagcaatg aacagaatac ctgcttaatc agcaaactgc atagagctga ccgagaaatc 1080 agcacactgg ccagtgaagt gaaagagctt aaacatgcaa acaaactaga aataactgac 1140 atcaaactgg aggcagcaag agctaagagt gagctcgaaa gagaaaggaa taagatccaa 1200 a 1201 <210> 254 • · • · • · · · · • · ·· · · · ·

264 <211> 560 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 254 gaattcggca ccagtttggg gggtgaggtt taattggaaa tggtctctgg ggactgaaaa 60 ctgatgtttt tgcagattac ctcagggaaa cggaggtttg ttgagttaca gacacattaa 120 accaaaggcc gtgggaaaac ccctctccag ctccagggga ttggtcagga ccacccacta 180 accagtgcct tccttcttaa caťtcacttt tagcagcttg tgtttatttt acatgggcag 240 ttttgatggg aaattgccat gaccacaggg gtttggagtt ctgctttttt tttttcttct 300 tctttttcgg gggactgggg gactcctccc aagatcacat tttagcatct ttctctccta 360 ctccatttag aaaaataagt aacaggtgaa atgtggtctc agtgttaacg ggataattct 420 gctaccggct cctccctgat gattctgaaa tacactactg aacgagctct ggctggtcct 480 ttctatcctg gatgtggttc ttctgtgtag caattccttg atgtccagtt tggaaagatg 540 tactcttctc aacaagaaaa 560 <210> 255 <211> 612 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 255 gaattcggca ccaggcgggg cagcagggcc gcggccatgg ggagcttgaa ggaggagctg 60 ctcaaagcca tctggcacgc cttcaccgac tcgaccagga ccacagggca aggtctccaa 120 gtcccagctc aaggtccttt cccataacct gtgcacggtg ctgaaggttc ctcatgaccc 180 agttgccctt gaagagcact tcagggatga tgatgagggt ccagtgtcca accagggcta 240 catgccttat ttaaacaggt tcattttgga aaaggtccaa gacaactttg acaagattga 300 attcaatagg atgtgttgga ccctctgtgt caaaaaaaaa cctcacaaag aatcccctgc 360 tcattacaga agaagatgca tttaaaatat gggttatttt caacttttta tctgaggaca 420 agtatccatt aattattgtg tcagaagaga ttgaatacct gcttaagaag cttacagaag 480 ctatgggagg aggttggcag caagaacaat ttgaacatta taaaatcaac tttgatgaca 540 gtaaaaatgg cctttctgca tgggaactta ttgagcttat tggaaatgga cagtttagca 600 aaggcatgga cc 612 <210> 256 <211> 1132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 256 gaattcggca cgaggtctgg gagaggcctc tggagcagga ggcccagtgg ctcttctgac 60 ccaaggcccc gccgtccagc ttctaagtgc cagatgatgg aggagcgtgc caacctgatg 120 cacatgatga aactcagcat caaggtgttg ctccagtcgg ctctgagcct gggccgcagc 180 ctggatgcgg accatgcccc cttgcagcag ttctttgtag tgatggagca ctgcctcaaa 240 catgggctga aagttaagaa gagttttatt ggccaaaata aatcattctt tggtcctttg 300 gagctggtgg agaaactttg tccagaagca tcagatatag cgactagtgt cagaaatctt 360 ccagaattaa agacagctgt gggaagaggc cgagcgtggc tttatcttgc actcatgcaa 420 aagaaactgg cagattatct gaaagtgctt atagacaata aacatctctt aagcgagttc 480 tatgagcčtg aggctttaat gatggaggaa gaagggatgg tgattgttgg tctgctggtg 540 ggactcaatg ttctcgatgc caatctctgc ttgaaaggag aagacttgga ttctcaggtt 600 ggagtaatag atttttccct ctaccttaag gatgtgcagg atcttgatgg tggcaaggag 660 catgaaagaa ttactgatgt ccttgatcaa aaaaattatg tggaagaact taaccggcac 720 ttgagctgca cagttgggga tcttcaaacc aagatagatg gcttggaaaa gactaactca 780 aagcttcaag aagagcťttc agctgcaaca gaccgaattt gctcacttca agaagaacag 840 cagcagttaa gagaacaaaa tgaattaatt cgagaaagaa gtgaaaagag tgtagagata 900 acaaaacagg ataccaaagt tgagctggag acttacaagc aaactcggca aggtctggat 960 gaaatgtaca gtgatgtgtg gaagcagcta aaagaggaga agaaagtccg gttggaactg 1020 gaaaaagaac tggagttaca aattggaatg aaaaccgaaa tggaaattgc aatgaagtta 1080 • · • · · · • ·

265 ctggaaaagg acacccacga gaagcaggac acactagttg ccctccgcca gc

1132 <210> 257 <211> 519 <212> DNA .<213> Homo sapiens <400> 257 gaattcgtga cacgaggtgc tcgagatgaa ccccagcgcc cccagctacc ccatggcctc 60 tctgtacgtg ggggacctgc accccgacgt gaccgaggcg atgctctacg agaagttcag 120 cccggccggg cccatcctct ccatccgggt ctgcagggac atgatcaccc gccgctcctt 180 gggctacgcg tacgtgaact tccagcagcc ggcggacgcg gaacgtgctt tggacaccat 240 gaattttgat gttataaagg gcaagccagt acgcatcatg tggtctcagc gtgatccatc 300 acttcgcaaa agtggagtag gcaacatatt cattaaaaat ttggacaaat ccatcgacaa 360 taaagcacta tatgatacgt tttctgcgtt tggtaacatc ctttcatgta aggtggtttg 420 tgatgaaaat ggctccaagg gctatggatt tgtacacttt gaaacacagg aagcagctga 480 aagagctatt gaaaaaatga atgggatgct tctaaatga , 519 <210> 258 <211> 596 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 258 gctttgccaa agacttagaa gctaagcaga aaatgagctt aacatcctgg tttttggtga 60 gcagtggagg cactcgccac aggctgccac gagaaatgat ttttgttgga agagatgact 120 gtgagctcat gttgcagtct cgtagtgtgg ataagcaaca cgctgtcatc aactatgatg 180 cgtctacgga tgagcattta gtgaaggatt tgggcagcct caatgggact tttgtgaatg 240 atgtaaggat tccggaacag acttatatca ccttgaaact tgaagataag ctgagatttg 300 gatatgatac aaatcttttc actgtagtac aaggagaaat gagggtccct gaagaagctc 360 ttaagcatga gaagtttacc attcagcttc agttgtccca aaaatcttca gaatcagaat 420 tatccaaatc tgcaagtgcc aaaagcatag attcaaaggt agcagacgct gctactgaag 480 tgcagcacaa aactactgaa gcactgaaat ccgaggaaaa agccatggat atttctgcta 540 tgccccgtgg tactccatta tatgggcagc cgtcatggtg gggggatgat gaggtg 596 <210> 259 <211> 595 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 259 gaattcggca ccagagaaaa agcttcaagg tatattgagt cagagtcaag ataaatcact 60 tcggagaatt tcagaattaa gagaggagct gcaaatggac cagcaagcaa agaaacatct 120 tcaggacgag tttgatgcat gtttggagga gaaagatcag tatatcagtg ttctccagac 180 tcaggtttct cttctaaagc agcgattaca gaatggccca atgaatgttg atgctcccaa 240 acccctccct cccggggagc tccaggcaga agtgcacggt gacacggaga agatggaggg 300 cgtcggggaa ccagtgggag gtgggacttc cgctaaaacc ctggaaatgc tccagcaaag 360 agtgaaacgt caggagaatc tgcttcagcg ctgtaaggag acaattgggt cccacaagga 420 gcagtgcgca ctgctgctga gtgagaagga ggcactgcag gagcagttgg atgaaaggct 480 gcaggagctg gaaaagatga aggggatggt aataaccgag acgaagcggc aaatgcttga 540 gaccctggaa ctgaaagaag atgaaattgc tcagcttcgt agtcatatca aacag 595 <210> 260 <211> 994 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 260 • · • · · · • ·

266 gaattcggca cgaggcgttg cctgccttct tgctgtctat cagcctttct tgcctcttcc 60 ttttcgcctt ccctgttctt ccctttctca aacaaacaag acatggcaaa ccgcagtcta 120 acccagccct ttgaaattat ccatagtttt acagacagct ccaggccatg agccacaatg 180 tccaaaatta ttcttgagca ctgatataaa ttacttagac cttctttgag ggcagaactc 240 agctgttgct ctcatgatgg gcagtgctgg aaagggttct ggtatgtctt caaaatgagt 300 ccacgagttt actgagtgct tacaggtaaa ggaatgaata taagatgtct ttctgatcag 360 aacaggtgtc ccttcacatg agctttacta gactctggga gggaaaagta gccaagtact 420 tctgaaccat tttttaatac ttgttttgtc atggtgaaat tatagcagtt atcccaaaat 480 gttttaatta tcaaaatact gtcttttaaa aaaaaaaaaa agtaacacct tttaaagcat 540 tagatttcac ttgggtttct tttccaaaaa atgctaggta gacaaggcat tgtaaacatg 600 agtttccttt aagaaccatc agaatataaa tttaacatga agaaaactgc tatatctagt 660 agaaataata tctaaagttt aacaactaaa gtaccctcac agaatagcaa atacccttct 720 gttctggaca tgggttcaaa tttgaatatg gaaataattt ccttggaagt ccctagaggc 780 aggtcagagg aagtatgcat taagagggaa aggagagaat ggaaataaaa gtcactataa 840 tgcagattta tgccttattt tttagcattt tttaaatgtt gggtctttca aggtgttttt 900 tgctttttat tagatctata taaataagtt aactagcaat ttagttttgt atttaagcta 960 cacttaatct ttttctttgg tgatatttat ttct 994 <210> 261 <211> 594 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (538) <223> n=A,T,c nebo G <400> 261 gaattcggca ccagtggaga tccagctgaa ccatgccaac cgccaggctg cggaggcaat 60 caggaacctt cggaacaccc agggaatgct gaaggacaca cagctgcacc tggacgatgc 120 tctcagaggc caggacgacc tgaaagagca gctggccatg gttgagcgca gagccaacct 180 gatgcaggct gagatcgagg agctcagggc atccctggaa cagacagaga ggagcaggag 240 agtggccgag caagagctac tggatgccag tgagcgcgtg cagctcctcc acacccagaa 300 caccagcctc atcaacacca agaagaagct ggagacagac atttcccaaa tccagggaga 360 gatggaagac atcgtccagg aagcccgcaa cgcagaagag aaggccaaga aagccatcac 420 tgatgccgcc atgatggcgg aggagctgaa gaaggagcag gacaccagcg cccacctgga 480 gcggatgaag aagaacatgg agcagaccgt gaaggacctg cagcaccgtc tggacgangc 540 tgagcagctt ggcgctgaag ggcgggcaag aagcagatcc agaaactgga ggct 594 <210> 262 <211> 594 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 262 gaaaaggtgg ctggagccaa aggcatagtc agggttaatg ctcctttttc tttatcccaa 60 atcagatagt gtttaggctt tttcatcaaa tataaaaacc cagcccagtt catggctcat 120 tcggcagcaa ccctgagacg ctttacagct ctagacccta aaaggtcaaa aggccgtctt 180 atgctcaata tacattttat tacccaatct gccccggaca ttaaataaaa ctccaaaaat 240 taaatccggc cctcaaaccc cacaacagga cttaattgac ctcaccttca aggtgtagaa 300 taataaaaaa aaaaagttgc aattccttgc ctccgctgtg agacaaaccc cagccacatc 360 tccagcacac aagaacttcc aaacgcctga accacagcag ccaggcgttc ctccagaacc 420 tcctccccca ggagcttgct acatgtgccg gaaatctggc cactaggcca aggaatgcct 480 gcagccccgg attcctccta agccgtgtcc catctgtgcg ggaccccact gaaaatcgga 540 ctgttcaact cacctggcag ccactctcag agaccctgga actctggccc aagg 594 <210> 263 • * • · · « · » • * » · « · · • · · · · · • · · · ·

267 <211> 506 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 263 gaattcggca agcaccggaa acttcgacaa agaggaacca aacagacacg tgcgatcggg tgaaggccaa gtgtcctggt aaaaaaaaaa cgagcggaaa gcaccccggc ataccaccca gagcttctgc ggtgaatgct ctactataaa attcttcagc ggcttgaagc aaaaaaaaaa cttaggggcc ggccgcggta ggctactttg ccaactgtca gctaaaaaca gttctgggaa agaagagctg cacatggagg ctcgag acgtgagcca atgctggtgg ggaaagttgg accttgacaa agactggggc agggaaagct aggagaagat gagtttcatt cggccacggc tctgcatcac tatgaagcat attgtggact tgctcccatc cccaaagcag taagagtgtt aaatgctaac cgcataggca 60 caccggatca 120 taccacttaa 180 ttggtcagtg 240 attgatgtgg 300 cctgtcatcg 360 gggggggcct 420 tactttttaa 480

506 <210> 264 <211> 600 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (32) <223> n=A,T,c nebo G <400> 264 ggctcgtgaa cggcggcggg aaaggcctct ggaccctgtc ccccggcgca tattacagac cttgaacaag cagtctttac gctgcgttgc attgcggata cacacactga gtgtcccgtc cggagctgcg agcaggcggc ccgactggac acttagcacc aaattcctca tacgcacaaa actgtggaag ctctgttttc cagctatagg ggcggccctg atcggagctc tcaggtgctg cgggaaggag tgatcacttg aagtgttcct taaaagctgc accacctgag aaggaagctg gnaggcggcg aagtgaccca tacttcctca atccgcgagg catcccagga ctgcaaatat ggagtacaaa aagcatgttg tcaccagtta aatgggaaat gcaccgtccc taaacatgtc tcgcccggtt tggccgagaa cctaccagaa gtcatcgact ctttattagg tgtggaaagg actatggtag acagacttga cgcttcccct 60 ttgtgagagg 120 cctggaagat 180 ggagctgctg 240 tctggtgaag 300 aggacctctt 360 agctggaaga 420 atctgctctg 480 cccacccagc 540 gcgacttgtt 600 <210> 265 <211> 534 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 265 gaattcggca gccacggggg ttgcgaaagg ctgagaaatg gatttgggct gccctgggat cgtaagagct aaagcccata ccagagaagc cgagtgagga agaaagtgct tgctggacca tcattgagcg gtaacttctt atggtttttt ctctcctcac tccacatgtt ctcaccattg gcccatcatg gcgctacgag tcgagacaag actccaggaa cgttgacaca cctggagttg agagctcagc gctagagggg acttcttccc ctaagcggcg gtgacgtgct agctggccaa cggagttata atacttcacg aagctctcaa ccaaggactc tacaaggcct gacattaaag ggcggtggag 60 gcagcgggac 120 ataccttcaa 180 tatgcaggtg 240 catctatgtg 300 gttcattgat 360 catgaatatc 420 gcagaatttc 480 agcc 534 <210> 266 <211> 552 <212> DNA <213> Homo sapiens gcgacgcccc accttcatca gtatatgagc gctaagcact gtggtcccag acactggcag aacagcctca cttagagaac cccatcctca »» fcfcfcfc fc fc ♦

fcfcfc • fcfcfc

268 <400> 266 gaattcggca qccgcctagg cttcctcagt attggatgct aaaaataatg atttgtttat gggacaatat ccttattaaa aacgtcagcc aattgctaaa ccagggcacc atgaatatca cgcgccgtgc cacttagaga aaacaaactg gagaaactgg atgattgatg tgtggagaaa ttaaattttc ga tccgcctcgc tggacttcaa agttcacaga acctccttag aagtgttatt atagaaaagc cagggactga cccaaaaaag ttactccttt cgccgctagg cgtgaagaag agaaaagctt caaagctgaa gcagccaaat tccaagtcgt gtttggccca aattggaaca aagaaacttt tcggccggct ctggcggccg ggccaggctg tgtaccaaaa ccaaatgcca ataaacaacc ggaacagctt gcagacagag atagaaggag ccgcccggct acgcaggcac agaagacaga tatggacaga ggatagaaga cagaactttt atggtaatgc aactgattca attacaaaac

120

180

240

300

360

420

480

540

552 <210> 267 <211> 551 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 267 gaagcctacc ggaagcggct catcaacaac ccccgtgagc gcctcccggg caggcctgtg gcagccaccc gcccagctcc aatggcagct gccccagcct agccaggtgc cggcagatcg agcatgcccc ctgaatgtgc cagtggcagc atatccatgc aggagcatct cctcagcagc ttcatcaaac cggccccccc agcgtgaggc caggacgcac cccgacccaa aggcgcccct aggcccaggc cacccagcgc aacagcaggt agcgcacagc acccccggcc ccagcagcag gggcatgggg ccaggtgagc tccccagcag ggccgtggct tctgcaagac gctgaacatt caagtacgtg cagccccctc cagcacctgt accccgggga gggcccgtca cagcccatgc gggccccgga ctgctgcgga ctcaaatcaa gccaatcagc ctgcagcggt 60 accgggtgaa 120 gccagatggc 180 tgcccagcat 240 caggcttgcc 300 tgcccagcgt 360 ccctgaagtc 420 acccgcagct 480 ccggcatgca 540

551 <210> 268 <211> 573 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 268 gaattcggca atctctcgaa ccctgccaat ctatcccaga aatacgtgca accttccagt agcagaaatt tggactcagg tccagcctca ctgtgcagga ccagggttcc gacttgaagg ccagcaattt ctgtatccag aatgtggccg ataaactata aagcaaggga cttaaatcaa ttggttggtc tggagctctg ttgtgggcta tagacaaagt tgtcagaagc agctctctca tggtttctgg tggtggctcc ttcgtgaagt tagataatgg tgagatttgg ataaagcgca gaagaatcct aattcaggct ttctgctcct atacatgggg tgcaccactt tgtaactggt cattttgtgt tatatttgtt ggaccaagta caa gcaaaaatgt caaactgctt atccctcacg ctgagtttaa caggggcagt aatgatgttg aaggatcaag cagctagtcc cttcagatca ctctctatcc 60 tttctgcaaa 120 atggaaatct 180 atgaagaaga 240 tggtagcaag 300 gaattcgtag 360 atggaaaaat 420 aggctaattc 480 atggtgaaaa 540

573 <210> 269 <211> 500 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 269 gaatcggcac atgtggggga agtcactatt tgtccaagct tttcagagtg agcacctgat caggaaacct gccatgaaga ttgagggaga aagcctctgg gaaggactag gaagaggagg ttattagcag aactaactaa aagctctgga gtgtgtagag ccactaagga ggtctcctcc attacgggga 60 gggggagaca 120 gagtgtgaac 180 agatagctgg cttggatcag aggggagcct ttggggacca ttgattctga caggacactt agagccctta cagatagata gcacctttgc 240 ccagaccaag atgcatgtag gtcactgaca 300 aagtttgtgt ttggaactcc ^J ·< *«·· ·· tt 99 ·« * * 4 · « · t · · • · « 9 4 9 4 4 4 9 «·· ·«· W » · · ·«·· J · 44 4494 44 44

269 aatttcctaa gcatggaaga ttaggggcag <210> 270 <211> 224 <212> DNA <213> Homo <400> 270 gaattcggca cataactgaa tgttcgtgat ttgggacgac <210> 271 <211> 447 <212> DNA <213> Homo <400> 271 gaattcggca ggctgcgggc cggcgccatg aagccccgag gggccgaaag ggtggccgtg ggccctggcc cttcctgggg <210> 272 <211> 606 <212> DNA <213> Homo <400> 272 gcaactactt gaggttattg aaactgaaga tccttgaaga gagaagtctg cttatacatc gctacaaagg aatgtggtta tttcaaaaca caagttcgtg ggagaa <210> 273 <211> 598 <212> DNA <213> Homo <400> 273 gaattcggca ccgcctcagc ctccaagccc gaagatggtg aagccataat cagaacacag tgaggaggaa ccagcaagct acggaaactg gaactcatga cagtgatggt gaaggtctgc gtgaagacac ttcatgttga cacggatagg

420

480

500 sapiens cgagaagact agtagctaag ccttgcatct ccggccccag acaatctcca gcaccccagc gttacttagg cgcagctatg gggaaacctg cggaggaagt gtcaaggctt aacctggagc gggcgtctcg gagctctcct gggtcttgcc gagt cgcaaacgtc ggggcgtggt ccgcagaccc

120

180

224 sapiens cgaggctggg gctgggccgc aagggcaagg aagagcccga tacccggagg tattacacca gactgccggc cagtgccagc ccgggcccga gaggcgcgga aggagaagga gcgcgcagga cggcggcctg accgggcctt gcgccctgga tggagat gcggatcgcg gcttgggagc gggcggcgca gctcaaggag ctacggccgc gtgctacctg gctggacggg ggctcgggct ggagcccagg cggctgggcg cagggcaatc gcgatcaccc aagatgcagc cagtctgtga gcggggctcc ccgtgccgcg ctggcggcgg gtctgttcgt ggaacccgct agcacgagca aggcgcactt

120

180

240

300

360

420

447 sapiens atattccttt atttgcttaa ccgaaactga ctatgatgtt gtgtaataca agcttcaaga atcggtgtaa taacaaggat aaatacatgt agcagatgga gatggataat acctgaccaa caaagaaaat ttctgaagat agatgcttta aaaggacaag gcagttaacc gaaagatcga cagttatcaa ggcagagata gctgactcaa gtagaaggga gctgaagtga gaggctcttt aagaagtcaa ttactcgctg caggaaatga attggaacat gagactcaac gctcacttga gtcctgtggt tccagaaatc agtttaaaga gtgttgtaga gtaagggaga ctgtgaagga tgacagagaa tagaaaagga agatgcagat agcaggaaaa agataagaga tgggactaaa ttttcttctg cttgctaaag attgactacg agatgctgct agaaagaagc acataatgta gaagtttcag tgggtatact

120

180

240

300

360

420

480

540

600

606 sapiens ccaggcccgg tgctcgctct ttcaggccgc gaccgcgagc tcccgcggtc gtgggtcggt cccagtgtcc aactggtgca gcagctccag cctctccggc tcctccttct gaaagcccgg

120

180

240 ccgcctcctc acttgggctc ccggccagac ctggccgagc cgcgcagccg cagtcgcgcc ccagccccgc aggcggagcg • · • · • · · ·

270 ctacgacgac tgaggaacga ctggagggtc tgagatggtc tgtgctgagc caaagtgttc atggccgcgg aaccttctgt atcagtagca cgtgcgtacc ctgctggata tacctgaaga ccatgaagaa ctgtggccta ttgagcagaa gggagaagat actacctgat tgaaagggga cgtgacagag caagaacgtt gacatctgca agagaaggag caagaattgc ctactaccgc ctgaatgagc gtgggggcac gacggcaatg ttggaggctg agcgagaccc tacctggctg cactgtcgaa 300 gccgctcttc 360 agaagaagat 420 tgtgccagga 480 agtacgagag 540 aagtggcc 598 <210> 274 <211> 536 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 274 gcaccaagag aaagacagaa gatggataat acctgaccaa caaagaaaat ttctgaagat agatgcttta aaaggacaag gcagttaacc actaaacaag aatgtcttcg gctgactcaa gtagaaggga gctgaagtga gaggctcttt aagaagtcaa ttactcgctg caggaaatga aaagtggatc tagatgaacc gtcctgtggt tccagaaatc agtttaaaga gtgttgtaga gtaagggaga ctgtgaagga tgacagagaa agggaagaag ccttattcat agataagaga tgggactaaa ttttcttctg cttgctaaag attgactacg agatgctgct agaaagaagc aaagcttcat gcaactactt gaggttattg aaactgaaga tccttgaaga gagaagtctg cttatacatc gctacaaagg aatgtggtta caaagaaaca 60 atattccttt 120 atttgcttaa 180 ccgaaactga 240 ctatgatgtt 300 gtgtaataca 360 agcttcaaga 420 atcggtgtaa 480 taacaa 536 <210> 275 <211> 494 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (379) <223> n=A,t,c nebo G <400> 275 gaattcggca gcagatcttc caccatcgag gaggctgatc ccagaaagag gaagacactc cgtcaaagca tgccggaaag taccctgcac ccagggtcgc gtgaagactc aatgtcaagg tttgctggaa tccaccctgc actggcaaga aagatccang cagctggaag ctgg ggttcttgtt tgactggtaa caaagatcca aacagctgga acctggtgct ccatcaccct acaaggaagg atgggcgcac tgtggatcgc gaccatcacc agataaggaa agatgggcgc ccgtctcaga tgaggtggag cattcctcct cctgtctgac tgtgatcgtc ctcgaggttg ggcatccctc accctgtctg ggtgggatgc cccagtgaca gaccagcaga tacaacatcc acttgacaat 60 agcccagtga 120 ctgaccagca 180 actacaacat 240 aaatcttcgt 300 ccatcgagaa 360 ggttgatctt 420 agaaagagtc 480

494 <210> 276 <211> 484 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 276 ggcttttaac agacaaaagg gctcatcata gcgaggcttt accttatgtg tcagaggaca tgaaaagtca cagagattga cagaagtcaa cagtcacagg caccagagga atagttgagt tgcagccatt cacacaaggg gagctcatta ggccgaggct acctgttcag tgtgcaggga cacacacagg cagtcctccg gtgggcgagg agaaatcgtt agcaccagag ttgtaaagga aaaaatcttc 60 ggaagtcaca 120 gagagtgtgg 180 ccggggagaa 240 tcatcagaca 300 gaggctttcg 360 cttatgtgtg 420 cagaggatta 480 gtcacagcag ggctttagca tatgtctgcg agtacacact aagccatacc gtgtgtgggc ggggataagc caacacacac acagaaggca gtgtgggcga agaaaagcct caaccacctg ctttagctgc tatgtgcaca aattcacacg gatcatgtct

271 catt <210> 277 <2ll> 513 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 277 gcttgaggct gccaatcaga gcttggcaga gctgagagat ggaacatgca gcagctttgc gggccctaca agatcaggta acaggaacaa gtggaagggc ttttggctga gaacaatgcc cctggagcag atccaaacag caaagaccca agaactgaat tgggctggca gctgagttgc agcagcagca ggctgagtac agatgacctc aactcccagc tccaggagtc attacgggcc acttcaagaa atagggcagg agaaggagca gttgacccag gagtgcggag aagcggaagg ccatgcttgg atgagctagc agtcccacac aaggaagagc ttgggagcag ttc <210> 278 <211> 471 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 278 gaattcggca ccagccaagg ccctgtccct ggctcgggcc caaagaggaa ctcgagcgga ccaacaaaat gctcaaagcc ctccaaggat gacgtgggca agaacgtcca tgagctggag gacccagatg gaggagatga agacgcagct ggaagagctg ggaggacgcc aaactgcggc tggaagtcaa catgcaggcg ggatctccaa gcccgggacg agcagaatga ggagaagagg tcacgagtat gagacggaac tggaagacga gcgaaagcaa aaagaagaag ctggaagggg acctgaaaga cctggagctt <210> 279 <211> 497 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

< 2 21 > různé vlastnosti <222> (457) <223> n=A, t,c nebo G <22i> různé vlastnosti <222> (471) <223> n=A,T,c nebo G <400> 279 gaattcggca cgaggccaca gaggcggcgg agagatggcc ctacctgagt ccagctgtcc ccttttctgg gactattcaa tcagatcact gtcaatggga ccgttctcag ctccagtgga tcagactggc ttcagtggaa atgacattgc cttccacttc agggtacgtg gtgtgcaaca cgaggcagaa cggaagctgg acacatgcct ttccagaagg ggatgccctt tgacctctgc tttcaaggtg atggtgaacg ggatcctctt cgtgcagtac ccgtgtggac accatctccg tcaatggctc tgtgcanctg ccagacagtc atccaca cagcggcagg tccatccaga ttgaggacta atgctccggg gaggacctta aatagtcgac gaattacagg aatggaaacg cttgaagagg gaaatggaag aagtccaagc gaggacgagc ctcaagggcc aggcaactgc cgtgccctgg caggccgact

484 gggagcgcct 60 gtgcagatgc 120 gcctggctgc 180 aacagaccac 240 tgggacagaa 300 tgctggaaca 360 aggctcggaa 420 ctgcaagaga 480

513 ccttggaagc 60 acctggtcag 120 gggccctgga 180 tgcaagccac 240 agttcgaaag 300 agagacagct 360 cagctgcagc 420 t 471 ttcagcggtt ggaggtctcc accaggtttg aaccctcggt gggcccgagg ttcctggtgc ttccaccgcg tcctacatca cccaggctcc 60 aggacggact 120 ctgtgaactt 180 ttgaagatgg 240 agaggaagac 300 agagctcaga 360 tgcccttcca 420 ncttccagac 480

497 <210> 280 • · • ·

272 <211> 544 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (451) <223> n=A,T,C nebo G <400> 280 gaattcggca ccagaatagg aacagctccg gtctacagct cccagcgtga gcgacgcaga 60 agacgggtga tttctgcatt tccatctgag gtaccgggtt catctcacta gggagtgcca 120 gacagtgggc gcaggccagt gtgtgtgcgc accgtgcgcg agccgaagca gggcgaggca 180 ttgcctcacc tgggaagcac aaggggtcag ggagttccct ttccgagtca aagaaagggg 240 tgacggacgc acctggaaaa tcgggtcact cccacccgaa tattgtgctt ttcagaccgg 300 cttaagaaac ggcgcaccac gagactatat cccacacctg gctcagaggg tcctacgccc 360 acggaatctc gctgattgct agcacagcag tcttagatca aactgcaagg ggggcaacga 420 ggctggggga ggggcgcccg ccattgccca ngcttgctta ggtaaacaaa gcagccggga 480 agcttgaact gggtggagcc caccacagct caaggaggcc tgcctgcctc tgtagctcca 540 cctc 544 <210> 281 <211> 527 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (456) <223> n=A,T,c nebo G <400> 281 gaattcggca cgaggcctcg ctcagctcca acatggcaaa aatctccagc cctacagaga 60 ctgagcggtg catcgagtcc ctgattgctg tcttccagaa gtatgctgga aaggatggtt 120 ataactacac tctctccaag acagagttcc taagcttcat gaatacagaa ctagctgcct 180 tcacaaagaa ccagaaggac cctggtgtcc ttgaccgcat gatgaagaaa ctggacacca 240 acagtgatgg tcagctagat ttctcagaat ttcttaatct gattggtggc ctagctatgg 300 cttgccatga ctccttcctc aaggctgtcc cttcccagaa gcggacctga ggaccccttg 360 gccctggcct tcaaacccac cccctttcct tccagccttt ctgtcatcat ctccacagcc 420 cacccatccc ctgagcacac taaccacctc atgcanggcc cccctgccaa tagtaataaa 480 gcaatgtcct tttttaaaac atgaaáaaaa aaaaaaaaaa actcgag 527 <210> 282 <211> 514 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (494) <223> n=A,T,c nebo G <400> 282 ggaagactgg agcctttgcg gcggcgctgc ccctcccctg gtccccgcga gctcggaggg 60 cccggctggt gctgcggggg ccccgggagg ttgaaaacta agcatgggga agagctgcaa 120 ggtggtcgtg tgtggccagg cgtctgtggg caaaacttca atcctggagc agcttctgta 180 tgggaaccat gtagtgggtt cggagatgat cgagacgcag gaggacatct acgtgggctc 240 cattgagaca gaccgggggg tgcgagagca ggtgcgtttc tatgacaccc gggggctccg 300 • · • · • · ♦ fc .273 agatggggcc gaactgcccc gacactgctt ctcttgcact gatggctacg tcctggtcta 360 tagcacagat agcagagagť cttttcagcg tgtggagctg ctcaagaagg agattgacaa 420 atccaaggac aagaaggagg tcaccatcgt ggtccttggc aacaagtgtg acttacagga 480 gcagcggcgt gtanacccaa atgtggctca acac 514 <210> 283 <211> 484 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 283 gggcgggcgg tggacagtca tggcggcccg gcgcggggct ctcatagtgc tggagggcgt 60 ggaccgcgcc gggaagagca cgcagagccg caagctggtg gaagcgctgt gcgccgcggg 120 ccaccgcgcc gaactgctcc ggttcccgga aagatcaact gaaatcggca aacttctgag 180 ttcctacttg caaaagaaaa gtgacgtgga ggatcactcg gtgcacctgc ttttttctgc 240 aaatcgctgg gaacaagtgc cgttaattaa ggaaaagttg agccagggcg tgaccctcgt 300 cgtggacaga tacgcatttt ctggtgtggc cttcaccggt gccaaggaga atttttccct 360 agactggtgt aaacagccag acgtgggcct tcccaaaccc gacctggtcc tgttcctcca 420 gttacagctg gcggatgctg ccaagcgggg agcgtttggc catgagcgct atgagaacgg 480 ggct 484 <210> 284 <211> 514 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 284 gaattcggca cgaggcggag gccgcggagg ctcctcggtc cttcagcacc cctcggcccg 60 acgcacccac gcccctcacc ccccgagagc cgaaaatgga cccaagtggg gtcaaagtgc 120 tggaaacagc agaggacatc caggagaggc ggcagcaggt cctagaccga taccaccgct 180 tcaaggaact ctcaaccctt aggcgtcaga agctggaaga ttcctatcga ttccagttct 240 ttcaaagaga tgctgaagag ctggagaaat ggatacagga aaaacttcag attgcatctg 300 atgagaatta taaagaccca accaacttgc agggaaagct tcagaagcat caagcatttg 360 aagctgaagt gcaggccaac tcaggagcca ttgttaagct ggatgaaact ggaaacctga 420 tgatctcaga agggcatttt gcatctgaaa ccatacggac ccgtttgatg gagctgcacc 480 gccagtggga attacttttg gagaagatgc gaga 514 <210> 285 <211> 383 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 285 gaattcggca cgaggccggg ctccaccgcg catcctgctc cactctggcg accgcccccg 60 gggcccccgc cgcgggcgcg gcgcccgcca tgggcgagga ggactactat ctggagctgt 120 gcgagcggcc ggtgcagttc gagaaggcga accctgtcaa ctgcgtcttc ttcgatgagg 180 ccaacaagca ggtttttgct gttcgatctg gtggagctac tggcgtggta gttaaaggcc 240 cagatgatag gaatcccatc tcatttagaa tggatgacaa aggagaagtg aagtgcatta 300 agttttcctt agaaaataag atattggctg ttcagaggac ctcaaagact gtggattttt 360 gtaattttat ccctgataat tcc 383 <210> 286 <211> 943 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 286 gaattcggca ccagggccgt ggcggaggag gagcgctgca cggtggagcg tcgggccgac 60 • · ·· *· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · • ·· ··· · · · » • · · · «· ·· · · · · · · · ·

274 ctcacctacg cggagttcgt gcagcagtac gtgcgcccct gatcgcggag gtcgcgtcct 120 gttcaccggc ccgtctgccc cgaccgccca aggccgcctt cccctgacct cgcgcgcacg 180 cgtggggctg gggcggcgag gctggcggtc cggcctggcc gcgactctgc ccttctttcc 240 agaggttccg ggccctgtgc tcccgcgaca ggttgctggc ttcgtttggg gacagagtgg 300 tccggctgag caccgccaac acctactcct accacaaagt ggacttgccc ttccaggagt 360 atgtggagca gctgctgcac ccccaggacc ccacctccct gggcaatggt gaggcagccc 420 taggcggcgg tagggggtgg ggacgcttgg agtctccagg tgccaggatc cctgtccccg 480 ccgtctctgt tggcagacac cctgtacttc ttcggggaca acaacttcac cgagtgggcc 540 tctctctttc ggcactactc cccaccccca tttggcctgc tgggaaccgc tccagcttac 600 agctttggaa tcgcaggagc tggctcgggg gtgcccttcc actggcatgg acccgggtac 660 tcagaagtga tctacggtcg taagcgctgg ttcctttacc cacctgagaa gacgccagag 720 ttccacccca acaagaccac actggcctgg ctccgggaca catacccagc cctgccaccg 780 tctgcacggc ccctggagtg taccatccgg gctggtgagg tgctgtactt ccccgaccgc 840 tggtggcatg ctacgctcaa ccttgacacc agcgtcttca tctccacctt cctcggctag 900 ccaaaacagc tggcaggact gccggtcaca caccagcacg tcc 943 <210>.287 <211> 1143 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 287 gaattcggca cgagggaaga acagctgttg gaacaacaag aatatttaga aaaagaaatg 60 gaggaagcaa agaaaatgat atcaggacta caggccttac tgctcaatgg atccttacct 120 gaagatgaac aggagaggcc cttggccctc tgtgaaccag gtgtcaatcc cgaggaacaa 180 ctgattataa tccaaagtcg tctggatcag agtatggagg agaatcagga cttaaagaag 240 gaactgctga aatgtaaaca agaagccaga aacttacagg ggataaagga tgccttgcag 300 cagagattga ctcagcagga cacatctgtt cttcagctca aacaagagct actgagggca 360 aatatggaca aagatgagct gcacaaccag aatgtggatc tgcagaggaa gctagatgag 420 aggaaccggc tcttgggaga atataaaaaa gagctggggc agaaggatcg ccttcttcag 480 cagcaccagg ccaagttaga agaagcactc cggaaactct ctgatgtcag ttaccaccag 540 gtggatctag agcgagagct agaacacaaa gatgtcctct tggctcactg tatgaaaaga 600 gaggcagatg aggcgaccaa ctacaacagt cacaactctc aaagcaatgg ttttctcctt 660 ccaacggcag gaaaaggagc tacttcagtc agcaacagag ggaccagcga cctgcagctt 720 gttcgagatg ctctccgcag cctgcgcaac agcttcagtg gccacgatcc tcagcaccac 780 actattgaca gcttggagca gggcatttct agcctcatgg agcgcctgca tgttatggag 840 acgcagaaga aacaagaaag aaaggttcgg gtcaagtcac ccagaactca agtaggtagt 900 gaataccggg agtcctggcc ccctaactca aagttgcctc actcacagag ctctccaact 960 gtcagcagca cctgtactaa agtgctctat ttcactgacc ggtcacttac gcccttcatg 1020 gtcaatatac caaagaggtt ggaggaggtg acgttaaagg,attttaaagc agctattgat 1080 cgggaaggaa atcaccggta tcacttcaaa gcactggatc'ctgagtttgg cactgtcaaa 1140 gag 1143 <210> 288 <211> 881 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 288 gtgagagcgg gccgaggaga ttggcgacgg tgtcgcccgt gttttcgttg gcgggtgcct 60 gggctggtgg gaacagccgc ccgaaggaag caccatgatt tcggccgcgc agttgttgga 120 tgagttaatg ggccgggacc gaaacctagc cccggacgag aagcgcagca acgtgcggtg 180 ggaccacgag agcgtttgta aatattatct ctgtggtttt tgtcctgcgg aattgttcac 240 aaatacacgt tctgatcttg gtccgtgtga aaaaattcat gatgaaaatc tacgaaaaca 300 gtatgagaag agctctcgtt tcatgaaagt tggctatgag agagattttt tgcgatactt 360 acagagctta cttgcagaag tagaacgtag gatcagacga ggccatgctc gtttggcatt 420 atctcaaaac cagca.gtctt ctggggccgc tggcccaaca ggcaaaaatg aagaaaaaat 480 tcaggttcta acagacaaaa ttgatgtact tctgcaacag attgaagaat tagggtctga 540 • ·

275 aggaaaagta agaactgcta ggaagtttgt tgaccatttg attaaaagaa ggagaagcaa gaagaagccc aggtccacaa gaagtatgtg atgggaaaac aagttaagga gaaagagaaa aggggatgat cgtcgacaat gagccttttt aacacatggg aaagaaccga aaaaaaaaaa gaaattagtt tgaaagcttt aatagtagga ctatgccaaa agaacctgat aaaaactcga gagcaattaa gctgcacaag gatgcccagt attaaagcta cgtgatgagc g

aagaagagag 600 aaaaacaaat 660 cccgggtaga 720 ctgtagaaga 780 gtctaaaaaa 840

881 <210> 289 <211> 987 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 289 gaattcggca tttcctttgg catttggact gaagcagggg tcacagaaca attaccagca ctacgtctgg gcggcggggg gggtacaaag agtccttcag tcttggtgtc tcaggtcctc tatactcagg tcttgttgag cgaatagctt cataggcgct acttcttccg cgagggactg ggcctccgag tgggctgggg cccctccaga agacaatggt tctcagacaa agctgagggg aacaggcggg tcggcggtgg gttgttcttg ggtggcgcac aaacttactc gaagcagatg gaagaggatg catgctctca caaggctacg ctcagaccgc tggtttccag cggctggggt caggggctgg cgcagccttg taaaaaccag gggcaggctt acagggggag gagcgtgatc cccatcccgc atgatgacat gtgaagtgcg tggatgtagc gtcaggggac atggacgtgt tgcatgcggt cagaagatga tgaccac gaatggtggc tgggggactg tgttgggcaa ggagactcag aacagatgcc caaacaggga ctgagaacaa ttcttgcccc caggccccgc cggtgacggc tgtagatctc tggctgcctc tgtgtgtgat ctgtgaacca tcatctcctc tggctgtgac gtctcacgct ggcaggaggc agctgggggt catgtgcccc cagaaggggg ggcctgtggc agagaggaaa catcttcctc tgcccctcag gtcaaacacg cttggtgtct atcatatttg cttctcctca cttgttgttg gtcctcagct gccctcaaag tcttgtgctt 60 tccctgtaaa 120 ccaggctgga 180 cctcccctca 240 taccatggcc 300 aacccctccc 360 gaggagaaaa 420 aggggttggg 480 aagaggccgc 540 aactgcacgt 600 ttgcgcttat 660 ttggcccctg 720 aacaggtcct 780 cagatgctat 840 agcaccaagt 900 cagtggatcc 960

987 <210> 290 <211> 300 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různévlastnosti <222> (1)...(300) <223> n = A,t,c nebo G <400> 290 gattcaagat gtaccccatt gactttgaga aggatgatga cagcaacttt catatggatt 60 tcatcgtggc tgcatccaac ctccgggcag aaaactatga cattccttct gcagaccggc 120 acaagagcaa gctgattgca gggaagatca tcccagccat tgccacgacc acagcagccg 180 tggttggcct tgtgtgtctg gagctgtaca aggttgtgca ggggcaccga cancttgact 240 cctacangaa tgggtgcctc aacttgagcc ctgcctttct ttggtttctc tgaacccctt 300 <210> 291 <211> 352 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různévlastnosti <222> (1)...(352) <223> n = A, T,C nebo G • ·

6 <400> 291 aaccaagctg ccaccggggg tggatcggat gcggcttgag aggcatctgt ctgccgagga 60 cttctcaagg gtatttgcca tgtcccctga agagtttggc aagctggctc tgtggaagcg 120 gaatgagctc aagaagaagg cctctctctt ctgatggccc ccacctgctc cgggacggcc 180 cccttacccc tgctgcttca gggtttttcc ccggcgggtt gggaggggca ggaggtgggg 240 tggaaatngg gtgggcncct ttcctcaggt agagnggggg gccaaaacct ctgcngtccc 300 cggagngagc tatggacttt cttccccctc acaaggntgg gggcctcctg ct 352 <210> 292 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(511) <223> n = a,t,C nebo G <400> 292 cgcggtggct gcgcactcng cctgagaaac tcggcaagcg cgcagtgtcg actccccggt 60 ctatgccagg cgcatctcag ctaatccaaa agtaaatgag aaacttagaa aaagattgcc 120 aattccaaat caacatattt agagaaaatt ggaaaaggag aagcttacta cagctttatt 180 tgaggacttt ttaaagaacg ctgggttcta tctgtgagct gcaaatcttg gagcaaaaac 240 cagagacatt gccagagcaa acaagaacag aaatacaaat ggagaactgg tcaaaagaca 300 taacccacag ttatcttgaa caagaaacta cggggataaa taaaagtacg canccagatg 360 agcaactgac tatgaattct gagaaaagta tgcatcggaa atccactgaa ttagntaatg 420 aaataacatg ngagaacaca gaatggccag gggcagagat caacgaattt tcanatcatc 480 agttcttatc cagatgatga gtctgtttac t 511 <210> 293 <211> 526 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1) . . . (526) <223> n = a,t,c nebo G <400> 293 gataaaaaga actttaatgg aaggcactgt tgtccaaaat cacataaagg gtaagagccc 60 acacggtacc accctgctct cctacttctc aaacccacat ccaccaccca gacaggaggg 120 tgcanacccc acaggaaatt acctcc.cgga gcactgactg atatttttcc ttaaaacaaa 180 aaaatggctg tctcagacta ataacagaac atcttaagag ctataccagc tattacagcc 240 tggtaatana agcagctttc taanaattcc caagtttata anaggcccaa naaatgcatt 300 tattctgttg tctattaagc ctccatgaca aggagaaagt tatgagtaaa tccttggttc 360 atcaggagtt aagagctgtg ngcctcatga ggagttaana gctgtgtgca taagcaggtt 420 caagaaacaa actcctgttt gtttgcctct ttgatggttc aaaaacattc agctgctttc 480 acctctanga caaaatgctt aaagaattta ctctcatcac cttggg 526 <210> 294 <211> 601 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

^<221> různé vlastnosti

277 <222> (1)...(601) <223> n = A,t,c nebo G <400> 294 actttaaaag ccaaatatat ttttaaaaga tcatgcttat aataagtaaa ttacncatta 60 aggaaacatc aaaataaagt agatgaataa aaaggcacac tcgaaaaatt tgagcgcaga 120 aaggacagtt ctttttgttt tgtttctaat gtcggaagaa aaagaaagag atatattaaa 180 atcattgttt tcaagtgaag gtttctgtca gttgaagtag ttagcaatgg cttcttttct 240 cccgtgtcca aagcaggctc ttcctgcgct gacttctgag gaggngttca gtcctctgcc 300 atgtataggc gatacatcaa ggcgacggcc actgcagaga tggcagggat cacccagttg 360 gtccaccaac tggaactaga atcaatagta gtgataagag tttccggagg cttgtttaac 420 tttggtctgt catctggatg gagctcccca atgatgaatg ttttggacat ttccctggca 480 tctgtagant gcccgacatc ctcaaagttc tcagtagcng tcacctccac ttgttccctt 540 aaaacttctt ccccaccagg atgctcttcc agaaatttgg gncaaatcgn acaccttgtg 600 g 601 <210> 295 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 295 cccttagccc caagggccct gggggcagcc accctcccgc ctgtcggccc gtagatttat 60 caagggtgtt atgggcccag ctttgggggg ccagtcccga tgcactttga ggggtgttgg 120 agaggggact cccccactcg cacttaactc aacggctctc gggccctggg gctgttttta 180 ccatgtttgt ttttgaagct caggtgtctc acgtctgggc tgcaccaggc gaagagagaa 240 attaaagatt tgaggttttt cc 262 <210> 296 <211> 598 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(598) <223> n = A, T,C _{nebo G} <400> 296 gttagaacaa ctcagcaaaa taaaattcct gtttattgtt ggacaacatt gtttcacaca 60 tacatcaaac aggccaaaaa aaataaacag caacttcata gacaaaaaag gaaaaaaaaa 120 gaaacctttt atctttggcc tttttaacca tctcatacaa accaactact tatagtacag 180 ctaagtacat acacaaaaaa gttactggaa tgctcggaat aagattgttt ttctgttgtc 240 atttttgctt tttttacaag gntttttttc tcctttgaga ttataatgaa catggncaca 300 ccacaagtaa agtcagaagt aggacagana acgctccgaa ggctggtttg gtcatccgan 360 atcattaaaa atggctgacc ctaacaatat gtacaaaaat ataaaatgta aataaaaaat 420 acaaacaaat ttccttttta aagtactttt aagaaaaaaa gcagggcctt ggaagttttg 480 gttctttttt cctcccctgt tgcaaattct catggtttgg gttgggtggn gganancccg 540 tgtcatctgc gggtggcact gccccggngg gcgggcgggc ctctctctcg aangngac 598

<210>	297
<211>	509
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	297

agaacacagg tgtcgtgaaa actaccccta aaagccaaaa tgggaaagga aaagactcat 60 atcaacattg tcgtcattgg acacgtagat tcgggcaagt ccaccactac tggccatctg 120

278 atctataaat gagatgggaa gaacgtggta actatcattg caggctgact tccaagaatg actaattgtc gcggtggcat agggctcctt tcaccattga atgccccagg gtgctgtcct ggcaggaccc ggtgttaaca cgacaaaaga caagtatgcc tatctccttg acacagagac gattgttgct gagagcatgc aaatggatt accattgaaa tgggtcttgg tggaaatttg tttatcaaaa gctggtgttg ccttctggct aatttgag.aa ataaactgaa agaccagcaa acatgattac gtgaatttga tacacactgg ggaggctgct agctgagcgt gtactatgtg agggacatct agctggtatc gtgtgaaaca

180

240

300

360

420

480

509 <210> 298 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> irůzné vlastnosti <222> (1)...(267) <223> n = a,t,c nebo G <400> 298 gggacggggg aaaggagacg cttcttcctc ttgctgctct tctcgttccc gagatcagcg gcggcggtga ccgcgagtgg gtcggcaccg tctccggctc cgggngcnaa caatgctgac tgatagcgga ggcggnggca cctccttnna ggaggacctg gactctgtgg ctccgcgatc cgccccagct ggggcctcgg agccgcctcc gccgggaggg gtcggtctgg ggatccncac cgngaggctn tttggggagg gcgggcc <210> 299 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 299 ' ggcacgaggg ccctcggagc tcgtttccag atcgaggtaa gagggacttt cttaaaggcc tagtctatgg gatggggcgg cggagggaat tttttgagaa ataaaatgaa gctgcagtgt

120

180

240

267

120

121 <210> 300 <211> 533 <212> DNA <213> Homo sapien <400>

aaggtgcaca tccttggatt acttatttca gtctggatat ctggcaccaa ccaaaccact caactcaacc accaaaagct atgtctggtg

300 gtatttgatg taagaaagát tgatgctttt atctcatctt ggatgtggta cagtgaaaaa actgttgaaa tcttgaagct gctttttgat caggctgctg tggttgcaag gacatacaat caaggacaag gtaagtgtgg ccaattacac aaagaatcca agtacacagt gatggaggtt gtcttggtcg cagatatgag atggagtagt aagaattatt aatatagtaa acaaagttga aaggccctat ttcagaaaaa tgaccttatt tatgaagcca ggatgtggat ggttattcgc gtcatcacaa aaagtccgat ggaagaggat tgtgccttta acaaggaaag gataccttac aacacacttg atgtatataa ctaaaagaag gagaaatctc ttagatactt ggcaagactg aatgtagctg aatactattg ctt

120

180

240

300

360

420

480

533 <210> 301 <211> 560 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti

279 <222> (1)...(560) <223> η = a, t,c nebo G <400> 301 ataaatgatc ccttttattg taagtaatgc gcaacactgg cctggctttg cactgcaagc cctcggtcaa gatatagtca aataactatg gctgcaggtt ccacagttcc acaataacca tggctgcacg atccacaatt cagacacaga catagagctg gggtgggtgg aaggggcagg agggtggcag agtgcggact gtccccagcc ctggcctctc catgcanagt tggcccaggc agacacaccc catggaatga tgagaaagtg acggcacggc cccttcccac agcaagcctg gggctgccag gaactgccct tcanaacctt tgggcccagg tcnccctgaa nccccacaac tttttatctg gaataagtat taaaaaacaa taaattaagc aaacaacntg gnccttgaag gatgttgacc nacatggtcc acagtttttg gcncaaaaaa ataagggctg gtttgctttt tttggaaggc agggtttgtg gnttggcttt caaatnattt tcaaaccatt ccccagggag gganaacccc cgggggggaa <210> 302 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22l> různé vlastnosti <222> (1)...(599) <223> n = a,t,c nebo G <400> 302 gcaaagttac aaatttattg gtctggaaat aaatacaaat atctcattaa naaactcctc tggaaagact tgtgcacaat agtttcccat ccgtactcag cctctcttgc cccgatcccc gacttttcta ctcaaggcca gggaaggcct ccaaggngat gggcggcagg taacgagtca ttgcctctca cgccacctgg aaggctggac tacttcctcc tcccaactgc ggggtcccan aaatcctcgg gtcccagngg ctgacttaca atattcaatt cactctgacc aaacttccta tganaaaatc cacggngagc caaaatgaaa agtacaaggc agtagtacag gaacctggca gccgcactgg ccgcccanaa acgtcagtgg ngctgcccca ttcggcgaaa ggttagggag caggaaaaga ggaagcagga gagggaagga aagtcccatg gaatatgtat tccanaatcc ttacattttc tcagccaccg ctccccacgt gagttcccac ccccaccccg acaagaagca aagagttctg aggatccaag aacgtgaccg ggtcanacan gttcagctac tgagttcac

120

180

240

300

360

420

480

540

560

120

180

240

300

360

420

480

540

599

<210>	303
<211>	591
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	303

cggagttgta acgctccact gactgataga gcgaccggcc gaccatggcg cccggagtgg cccgcgggcc gacgccgtac tggaggttgc gcctcggtgg cgccgcgctg ctcctgctgc tcatcccggt ggccgccgcg caggagcctc ccggagctgc ttgttctcag aacacaaaca aaacctgtga agagtgcctg aagaacgtct cctgtctttg gtgcaacact aacaaggctt gtctggacta cccagttaca agcgtcttgc caccggcťtc cctttgtaaa ttgagctctg cacgctgggg agtttgttgg gtgaactttg aggcgctgat catcaccatg tcggtagtcg ggggaaccct cctcctgggc attgccatct gctgctgctg ctgctgcagg aggaagagga gccggaagcc ggacaggagt gaggagaagg ccatgcgtga gcgggaggag aggcggatac ggcaggagga acggagagca gagatgaaga caagacatga tgaaatcaga aaaaaatatg gcctgtttaa agaagaaaac ccgtatgcta gatttgaaaa caactaaagc g <210> 304 <211> 441 <212> DNA <213> Homo sapien

120 180 240 300 360 420 4 80 540 591 • to ··· · · · · ·· toto·· ·· · ·· • · to · · · · ·· · • « to · · to to · · toto·· ·· ·· ···· ··

280 <220>

< 2 21 > různé vlastno sti <222> (1) . . . (441) <223> n = A, T,C _nebo θ <400> 304 gctggacgga gacctgctgg aggaggagga gctggaggaa gcagaggagg aggaccggtc gtcgctgctg ctgctgtcgc cgcccgcggc caccgcctct cagacccagc agatcccagg cgggtccctg gggtctgtgc tgctgccagc cgccaggttc gatgcccggg aggcggcggc ggcggcgggg gtgctgtacg gaggggacga tgcccagggc atgatggcgg cgatgctgtc ccacgcctac ggccccggcg gttgtggggc ggcggcggcc gccctgaacg gggagcaggc ggccctgctc cggagaaaga gcgtcaacac caccgagtgc gtcccggtgc ccagctccga gcacgtcgcc gagatcgtcg gccgccaggg ttgtaaaatt aaagcactga nagccaagac aaacacgtat atcaagactc c <210> 305 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 305 tcgccatgcc cccttcttag cactgcaccg ccaggtccat gctgctgcca ccccagacct gggctttgcc tgccacctct gtgggcagag cttccgaggc tgggtggccc tggttctgca tctgcgggcc cattcagctg caaagcggcc catcgcttgt cccaaatgcg agagacgctt ctggcgacga aagcagcttc gagctcatct gcggcggtgc caccctcccg ccccggaggc ccggcccttc atatgcggca actgtggccg gagctttgcc cagtgggacc agctagttgc ccacaagcgg gtgcacgtag ctgaggccct ggaggaggcc gcagccaagg ctctggggcc ccggcccagg ggccgccccg cggtgaccgc cccccggccc ggtggagatg ccgtcgaccg ccccttccag tgtgcctgtt gtggcaagcg cttccggcac aagcccaact tgatcgctca cccgcgcgtg c <210> 306 <211> 547 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(547) <223> π = a,t,c nebo G <400> 306 tctctttctt ttaagacagg aatgtaagcc acaacattta caaatacaat gttttaactc tctacatgta ggaagccaac ctgctccttt ttgatcttct tctttggcac aacctcagtg gatttctctg attcagaacg agttctaatt gatcttctct gttgcttctt ttctactgag cctgtagaac cagatgttgc ttcaggagat gatacactct gcgttggctt ttcatttctc tggtttggtg tagaaattat aagcctgtct tgccccctga cacttatttc tgttttgtta ccaattccct ttgttgaata aacaaattga tcgataaatt tcccatcccc tgtagcattc tgaagagcaa acacttgttc aattttcaca actggagaca tgttacactt ctgcaaatcc aggctccctt tgtgcatccg taatggaagc tggtaaggat ttccttgctg ccgcagtttt ccaggctatt ttaacaggcg gnggctcttc ctctttccgc acttgtgtgc cgcctctggc tatgtct <21O> 307 <211> 571 <212> DNA <213> Homo sapien

120

180

240

300

360

420

441

120 180 240 300 360 420 480 4 91

120

180

240

300

360

420

480

540

547

281 <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1) ...(571) <223> n = A, T, c nebo G <400> 307 cgctgcatgt gataatgtca tcatttattt ttaaatggtt ctaaattgca natttaagtt gatttcaaat caaccctatt tttaaattac ttttaatagg aanaaatgaa gcaaggacat acataatcta ctatatttga aggactcaaa caaatacatg tttggctgtg aattctgtac tctcaccaaa acagagataa aaatccacct aaaatacact ttccttcatt tagtgcttgt ggganaaggt caagtattgc actttaaaat tactttcatc taacatttgc cccaactttc cccctgaatt cactatatgt tttcagcaaa catgatttta taaattttaa gtataaaagc aactaggtťt tctaattcaa ctttggaagg tttactttac tctacanagc tatttttgta aaacggcata tttacttaca aaattganag ataggggcat ccagctgagg tacatttcct cccttggcgt tgagtttctg gacttgggtc gggggcacag gcttgtgtga ctgccccgtg gcccgataca tggcctggac cccaggatgc g <210> 308 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(591) <223> n = A,T,C nebo G <400> 308 ctccttatgt gtctgcctac ttcattcttc ggcatttcct gcttatccaa gttcaccatt tcaggtcacc actggatatc agttgcctgt atataattat caggcatttc ctgcttatcc aagttcacca tttcaggtca ccactggata tcagttgcct gtatataatt atcaggcatt tcctgcttat ccaagttcac catttcaggt caccactgga tatcagttgc ctgtatataa ttatcaggca tttcctgctt atccaagttc accatttcag gtcaccactg gatatcagtt gcctgtatat aattatcagg catttcctgc ttatccaagt tcaccatttc aggtcaccac tggatatcag ttgcctgtat ataattatca ggcatttcct gcttatccaa gttcaccatt tcaggtcacc actggatatc agttgcctgt atataattat caggcatttc ctgcttatcc aaattcagca gttcaggtca ccactggata tcagttccat gtatacaatt accagatgcc accgcagtgc cctgttgggg gagcaaagga gaaatntgtg gaccgaagca t

<210>	309
<211>	591
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	309

agggggtgca cgtactccca actgtggtcg cgctctcacc ccttctgctg ctctcgtggc cccctcgcga tggcgggcat cctgtttgag gatattttcg atgtgaagga tattgacccg gagggcaaga agtttgaccg aggtaagtaa gtgtctcgac tgcattgtga gagtgaatct ttcaagatgg atctaatctt agatgtaaac attcaaattt accctgtaga cttgggtgac aagtttcggt tggtcatagc tagtaccttg tatgaagatg gtaccctgga tgatggtgaa tacaacccca ctgatgatag gccttccagg gctgaccagt ttgagtatgt aatgtatgga aaagtgtaca ggattgaggg agatgaaact tctactgaag cagcaacacg cctgctgaga ttgagagctg ctgagtggca gtgctccaga atcacgggat ggggccttct gtttcagctc tgcgtacgtg tcctatgggg gcctgctcat gaggctgcag ggggatgcca acaacctgca tggattcgag gtggactcca gagtttatct cctgatgaag aagctagcct t

120

180

240

300

360

420

480

540

571

120

180

240

300

360

420

480

540

591 <210> 310

120

180

240

300

360

420

480

540

591

0··· · • 00 ·· ·>·· ··

282 <211> 488 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 310 tggtctcaag cctgaagagg ctccgcccac aagctggccc atgaagttag caatgcctgt 60 ggcttcagtc aattgtcttg agactgtgaa gaggctgaaa gacaccttcc cgggtggaag 120 aaggagttca ctgaaaactt atcttaaact gacccttccc tttgagtgag tcttcattcc 180 tctcccatgt gggaacccag cctccgatgc cccggggact aggggaaaca gttggaggtc 240 cgtgccgtcc ccagcctgcc acgggtgcga ggacagccaa gtcctgagtg actcaagatg 300 cttcacttac atggaagaaa cttctaaaac tctaccgagt ggtttttgta tatactaaag 360 ttctatttag agcttttctg ttttgggcaa gttcgctgct ccttctattt gggcactttg 420 gtttttgtac tgtcttttgt gacggcattg attgaacatt ttttactagt agtcttatga 480 cttttgta 488 <210> 311 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé_vlastnosti <222> (1).. . (511) <223> n = A,T,c nebo G <400> 311 cccgtttntg nagcaaaana gggggaagat ttataggtag aggcgacaaa cctaccgagc 60 ctggtgatag ctggttgtcc aagatagaat cttagttcaa ctttaaattt gcccacagaa 120 ccctctaaat ccccttgtaa atttaactgt tagtccaaag aggaacagct ctttggacac 180 taggaaaaaa ccttgtagag agagtaaaaa atttaacacc catagtaggc ctaaaagcag 240 ccaccaatta agaaagcgtt caagctcaac acccactacc taaaaaatcc caaacatata 300 actgaactcc tcacacccaa ttggaccaat ctatcaccct atagaagaac taatgttagt 360 ataagtaaca tgaaaacatt ctcctccgca taagcctgcg tcagattaaa acactgaact 420 gacaattaac agcccaatat ctacaatcaa ccaacaagtc attattaccc tcactgtcaa 480 cccaacacag gcatgctcat aaggaaaggt t 511 <210> 312 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 312 gaacttgcgt tgaaggaagc agaaactgat gaaataaaaa ttttgctgga agaaagcaga 60 gcccagcaga aggagacctt gaaatctctt cttgaacaag agacagaaaa tttgagaaca 120 gaaattagta aactcaacca aaagattcag gataataatg aaaattatca ggtgggctta 180 gcagagctaa gaactttaat gacaattgaa aaagatcagt gtatttccga gttaattagt 24.0 agacatgaag aagaatctaa tatacttaaa gctgaattaa acaaagtaac atctttgcat 300 aaccaagcat ttgaaataga aaaaaaccta aaagaacaaa taattgaact gcagagtaaa 360 ttggattcag aattgagtgc tcttgaaaga caaaaagatg aaaaaattac ccaacaagaa 420 gagaaatacg aagctattat ccagaacctt gagaaagaca gacaaaaatt ggtcagcagc 480 caggagcaag acagagaaca gttaattcag aagcttaatt gtgaaaaaga tgaagctatt 540 cagactgccc taaaagaatt taaattggag agagaagttg ttgagaaaga g 591 <210> 313 <211> 373 <212> DNA <213> Homo sapien • · ·· • · · · • · · · ·

283 <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(373) <223> n = A, T,C nebo G <400> 313 ttgattttta ttctgnattt tattactgaa atangttgtc ctantnatcc caccccacaa 60 taaaaatntn acccangccc cccntttctt tncctnatnc cctnttccac cacaccatcc 120 cggaacaagt gctccaggat tccctgccca ctggccattt tggagtgtgn ccattgggta 180 gcaatgtgga aaccaccaag gcctttgtgg anaaaatgga gggggttgag ggagncccan 240 gaggggctna tttgagggcc tttgccactt gctcataggc gagctcnatc tcctcntnat 300 ctgnacangt ggaagcaaat tcttcccggg cgtnggnant gctnaagnac cgatgcactc 360 cccggaaggn ctn 373 <210> 314 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> mzne vlastnosti <222> (1)...(591) <223> n = a,t,c <nebo G <400> 314 cccgtgccgc cgccgcctcc tgggaagaga ggaagcggga gaggagccca cgtcgcctgt 60 cacccaatat ctccagccgc gcagtcccga agagtgtaag atgttcgcct gcgccaagct 120 cgcctgcacc ccctctctga tccgagctgg atccagagtt gcatacagac caatttctgc 180 atcagtgtta tctcgaccag aggctagtag gactggagag ggctctacgg tatttaatgg 240 ggcccagaat ggtgtgtctc agctaatcca aagggagttt cagaccagtg caatcagcag 300 agacattgat actgctgcca aatttattgg tgcaggtgct gcaacagtag gagtggctgg 360 ttctggtgct ggtattggaa cagtctttgg cagccttatc attggttatg ccagaaaccc 420 ttcgctgaag cagcagctgt tctcatatgc tatcctggga tttgccttgt ctgaagctat 480 gggtctcttt tgtttgatgg ttgctttctt gattttgttt gccatgtaac aaattactgc 540 ttgacatgtt ggcattcata ttaattacng atgtaattct gtgtatctta c 591 <210> 315 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien <220> .

<22i> i razné vlastnosti <222> (1)...(591) <223> n = A,T,C nebo G <400> 315 aagcccttca ccaacaaaga tgcctatact tgtgcaaatt gcagtgcttt tgtccacaaa 60 ggctgccgag aaagtctagc ctcctgtgca aaggtcaaaa tgaagcagcc caaagggagc 120 cttcaggcac atgaCacatc atcactgccc acggtcatta tgagaaacaa gccctcacag 180 cccaaggagc gtcctcggtc cgcagtcctc ctggtggatg aaaccgctac caccccaata 240 tttgccaata gacgatccca gcagagtgtc tcgctctcca aaagtgtctc catacagaac 300 attactggag ttggcaatga tgagaacatg tcaaacacct ggaaattcct gtctcattca 360 acagactcac taaataaaat cagcaaggtc aatgagtcaa cagaatcact tactgatgag 420 ggtacagaca tgaatgaagg acaactactg ggagactttg agattgagtc caaacagctg 480 gaagcagagt cttggagtcg gataatagac agcaagtttc taaaacagcc aaaagaaaga 540 tgtgggtcaa acngcgagaa gtaatatatg agttggatgc agacagagtt t 591 • 0

0 0 0

000 0000 · · 0000 0· · ·· 00 000 · · 0· * 000 000 0 ·

0000 00 ·· ···· ··

284 <210> 316 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 316 gtttttataa gaataaaatt ccattcaagc cagatggtgt ttacattgaa gaagttctaa 60 gtaaatggaa aggagattat gaaaaactgg agcacaacca cacttacatt caatggcttt 120 tccccctgag agaacaaggc ttgaacttct atgccaaaga actaactaca tatgaaattg 180 aggaattcaa aaaaacaaaa gaagcaatta gaagattcct cctggcttat aaaatgatgc 240 tagaattttt tggaataaaa ctgactgata aaactggaaa tgttgctcgg gctgttaact 300 ggcaggaaag atttcagcat ctgaatgagt cccagcacaa ctatttaaga atcactcgta 360 ttcttaaaag ccttggtgag cttggatatg aaagttttaa atctcctctt gtaaaattta 420 ttcttcatga agctcttgtg gagaatacta ttcccaatat taagcagagt gctctagagt 480 attttgttta tacaattaga gacagaagag aaaggagaaa gctcctgcgg ttcgcccaga 540 aacactacac gccttcagag aactttatct ggggacccgc ctcgaaaaga a 591 <210> 317 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 317 ccaagctacg gaagcaagtg gaagagattt ttaatttgaa atttgctcaa gctcttggac 60 tcaccgaggc agtaaaagta ccatatcctg tgtttgaatc aaacccggag ttcttctatg 120 tggaaggctt gccagagggg attcccttcc gaagccctac ctggtttgga attccacgac 180 ttgaaaggat cgtccacggg agtaataaaa tcaagttcgt tgttaaaaaa cctgaactag 240 ttatttccta cttgcctcct gggatggcta gtaaaataaa cactaaagct ttgcagtccc 300 ccaaaagacc acgaagtcct ggg 323 <210> 318 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> i různé vlastnosti <222> (1)...(591) <223> n = A,T,C nebo G <400> 318 gatggcgtac ttggcttgga gactggcgcg gcgttcgtgt ccgagttctc tgcaggtcac 60 tagtttcccg gtagttcagc tgcacatgaa tagaacagca atgagagcca gtcagaagga 120 ctttgaaaat tcaatgaatc aagtgaaact cttgaaaaag gatccaggaa acgaagtgaa 180 gctaaaactc tacgcgctat ataagcaggc cactgaagga ccttgtaaca tgcccaaacc 240 aggtgtattt gacttgatca acaaggccaa atgggacgca tggaatgccc ttggcagcct 300 gcccaaggaa gctgccaggc agaactatgt ggatttggtg tccagtttga gtccttcatt 360 ggaatcctct agtcaggtgg agcctggaac agacaggaaa tcaactgggt ttgaaactct 420 ggtggtgacc tccgaagatg gcatcacaaa gatcatgttc aaccggccca aaaagaaaaa 480 tgccataaac actgagatgt atcatgaaat tatgcgtgca cttaaagctg ccagcaanga 540 tgactcaatc atcacttgtt ttaacaggaa atggtgacta ttacagtagn g 591 <400> 319 <210> 319 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien • · · · · · • · · · · • · · · · · · · ·«·· ·· ·· ··*· ·· ··

285 gaattcggca cgaggttgct gctaagcgaa cgccctttgg agcttacgga ggccttctga 60 aagacttcac tgctactgac ttgtctgaat ttgctgccaa ggctgccttg tctgctggca 120 aagtctcacc tgaaacagtt gacagtgtga ttatgggcaa tgtcctgcag agttcttcag 180 atgctatata tttggcaagg catgttggtt tgcgtgtggg aatcccaaag gagaccccag 240 ctctcacgat taataggctc tgtggttctg gttttcagtc cattgtgaat ggatgtcagg 300 aaatttgtgt taaagaagct gaagttgttt tatgtggagg aaccgaaagc atgagccaag 360 ctccctactg tgtcagaaat gtgcgttttg gaaccaagct tggatcagat atcaagctgg 420 aagattcttt atgggtatca ttaacagatc agcatgtcca gctccccatg gcaatgactg 480 cagagaatct tgctgtaaaa cacaaaataa gcagagaaga atgtgacaaa tatgccctgc 540 agtcacagca gagatggaaa gctgctaatg atgctggcta ctttaatgat g 591 <210> 320 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(591) <223> n = a,t,c nebo G <400> 320 ggctccggcg tctgcagggg tcgccgagct aacccgtggc taggcgagtg gggcggggcg 60 gccggcacca tgtcgaggca ggcgaaccgt ggcaccgaga gcaagaaaat gagctctgag 120 ctcttcaccc tgacctatgg tgccctggtc acccagctat gtaaggacta tgaaaatgat 180 gaagatgtga ataaacagct ggacaaaatg ggctttaaca ttggagtccg gctgattgaa 240 gatttcttgg ctcggtcaaa tgttgggagg tgccatgact ttcgggaaac tgcggatgtc 300 attgccaagg tggcgttcaa gatgtacttg ggcatcactc caagcattac taattggagc ' 360 ccagctggtg atgaattctc cctcattttg gaaaataacc ccttggtgga ctttgtggaa 420 cttcctgata accactcatc ccttatttat tccaatctct tgtgtggggt gttgcgggga 480 gctttggaga tggtccagat ggctngngga ggcccaagtt tgtccaggac accctnaaag 540 gagacgggng tgacagaaat ccggatgaga ttcatcaggc ggattganga c 591 <210> 321 <211> 260 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé^vlastnosti <222> (1)...(260) <223> n = a,t,c nebo G <400> 321 ctgcttggct ccacacgtgg gccgccgtag gtattccgac cggtaattcc tcctattggt 60 gtgcagcagc cacattgaag gatagagtgg cagcagaggc caaggatcgt gagttgatgg 120 agtttgctgc tgaaaatgaa gggaagtctg ggggaggtct ccacagcgta gctgaggggg 180 tgcggctaag tccagagcct ggcagggagg gagtaaggga cttagcaggg gcggaggagt 240 tctgcggngg anaggagggg 260 <210> 322 <211> 559 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti; <222> (1)...(559) • * · · · · · • · · · · · · ·· · · · · ·· *·

286 <223> η = A, τ, c nebo G <400> 322 ttccacatga catggagtgt gaagctggat gagcacatca ttccactggg aagcatggca 60 nttaacagca tctcaaaact gactnanctc acccagtctt ccatgtattc acttcctaat 120 gcacccactc tggcanacct gnaggacnat acacatgaag ncantgatga tcagccagan 180 aancctcact ttgactctcg canngtgata tttgagctgg attcatgcaa tggnagtggg 240 aaagtttgcc ttgtctacaa aagtgggaaa ccagnattag cagaanacac tgagatctgg 300 ttcctgnaca nancgttata ctggcatttt ctcacanaca cctttactgc ctattaccgc 360 ctgctcatca cccacctggg cctgccccag tggcaatatg ccttcccagc tatggcatta 420 gcccacaggc caagcaatgg ttcagcatgt ataaacctat cacctacaac acaaacctgc 480 tcacagaaga naccgactcc tttgtgaata agctagatcc canctnagtg tttaagagca 540 agaacaagat cgttatccc 559 <210> 323 <211> 492 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(492) <223> n - A, T,CneboG <400> 323 cctgtctccc agccgtacca gcgagggctc ggccggcagc gccgggctgg ggggcggcgg 60 cgccggcgcc ggagccgggg tgggtgcagg cggcggcggg ggcagcggcg cgagcagcgg 120 cggcggggcc ggggggctgc aacccagcag ccgcgctggc ggcggccggc cctccagccc 180 cagcccgtcg gtggtgagcg agaaggagaa ggaagagttg gagcggctgc agaaagagga 240 ggaggagagg aagaagaggc tgcagctgta tgtgttcgtg atgcgctgca tcgcctaccc 300 ctttaatgcc aagcagccca ccgacatggc tcgccggcag cagaagatca gcaaacagca 360 gctgcagaca gtcaaggacc ggtttcaggc tttcctcaat ggggaaaccc anatcatggc 420 tgacgaagcc ttcatgaacc gctgtngcag agttactatg aggtgttcct gaagaccacc 480 cgtgtggccg ca 492

I <210> 324 <211> 474 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

< 2 21 > ε různé vlastnosti <222> (1).7.(474) <223> n = A,T,c nebo G <400> 324 aatttcagca acatacttct caatttcttc aggatttaaa atcttgaggg attgatctcg 60 cctcatgaca gcaagttcaa tgtttttgcc acctgactga accacttcca ggagtgcctt 120 gatcaccagc ttaatggtca natcatctgt ttcaatggct tcgtcagtat agttcttctc 180 cagnaactca cgcactgact tggcaccccg gcctatggca ttggccttcc aggcatggta 240 tgtgcccgag gggtcagtct gatagagcct aggagtgcca tcaaagtcga aacccacgat 300 gagggcagag atgccaaacg gcctgcgccc attgctctgc gtataacgct gcttcanact 360 ggcgatgtag cgggtgatgt actccacagt gaccgggtcc tccacagtca gccggtggct 420 ctggcactcc acccgggccc tgttgatgac tatccttgca tcggcggtga ggcc 474 <210> 325 <211> 532 <212> DNA ·· ·» ·· ·« ·· · · · · ·· · ···· ·· · « J · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ·»·· ·· ··

287 <213> Homo sapien <220>

<22l> _nrůzné vlastnosti <222> (1).7.(532) <223> n = A,T,C _nebo G <400> 325 gaggagacag gacagagcgt ctggagaggc aggaggacac cgagttcccc gtgttggcct · ’ 60 ccaggtcctg tgcttgcgga gccgtccggc ggctgggatc gagccccgac aatgggcaac 120 gcgcaggagc ggccgtcaga gactatcgac cgcgagcgga aacgcctggt cgagacgctg 180 caggcggact cgggactgct gttggacgcg ctgctggcgc ggggcgtgct caccgggcca 240 gagtacgagg cattggatgc actgcctgat gccgagcgca gggtgcgccg cctactgctg 300 ctggtgcagg gcaagggcga ggccgcctgc caggagctgc tacgctgtgc ccagcgtacc 360 gcgggcgcgc cggaccccgc ttgggactgg cagcacgtgg gtccgggcta ccgggaccgc 420 agctatgacc ctccatgccc aggccactgg acgccggagg cacccggctc ggggaccaca 480 tgccccgggt tgcccagact tcagaccctg acgaggncgg gggccctgag gg 532 <210> 326 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(322) <223> n = A,T,C nebo G <400> 326 caaaattaac atttttatta aatcaagtta aaaaaaatgt tcagtgtana aaagtcaaca 60 agggttttaa caaaaccaaa atataccttt ttatacaata tatgtatata ttagcagcaa 120 actacttctg anattctctt tcttttatgt tcttctagtt attttaaaga aagcataaac 180 aatgtatatt agtatggaat gtcagcaaat ccactcttag tcctttattc tgtgatttgg 240 gccttctaca aaatactttg tgattctcac taatgaatat taagaacata cccaatttta 300 actaaaaagt agtgaaacag tg 322 <210> 327 <211> 387 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 327 aaaaccgtgt actattagcc atggtcaacc ccaccgtgtt cttcgacatt gccgtcgacg 60 gcgagccctt gggccgcgtc tcctttgagc tgtttgcaga caaggtccca aagacagcag 120 aaaattttcg tgctctgagc actggagaga aaggatttgg ttataagggt tcctgctttc 180 acagaattat tccagggttt atgtgtcagg gtggtgactt cacacgccat aatggcactg 240 gtggcaagtc catctatggg gagaaatttg aagatgagaa cttcatccta aagcatacgg 300 gtcctggcat cttgtccatg gcaaatgctg gacccaacac aaatggttcc cagtttttca 360 tctgcactgc caagactgag tggttgg 387 <210> 328 <211> 502 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1).7.(502) • · « · « ♦ *««· ·· *»· >»··

288 <223> η = A,T,cnebo G <400> 328 agcagcccgg cgcggccgcc gcgccggcgg gcggcaaggc tccgggccag catgggggct 60 tcgtggtgac tgtcaagcaa„gagcgcggcg agggtccacg cgcgggcgag aaggggtccc 120 acgaggagga gccggtgaag aaacgcggct ggcccaaggg caagaagcgg aagaagattc 180 tgccgaatgg gcccaaggca ccggtcacgg gctacgtgcg cttcctgaac gagcggcgcg 240 agcagatccg cacgcgccac ccggatctgc cctttcccga gatcaccaag atgctgggcg 300 ccgagtggag caagctgcag ccaacggaaa agcagcggta cctggatgag gccnagagag 360 agaagcagca gtacatgaag gagctgcggg cgtaccagca gtctgaagcc tataagatgt 420 gcacggagaa gatccaggag aagaagatca agaaagaaga ctcgagctct gggctcatga 480 acactcttct gaatggacac aa 502 <210> 329 <211> 463 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> i různé vlastnosti <222> (1)...(463) <223> n = a,t,c nebo G <400> 329 caagttgcac attttaattt acaattttta ccaataaaaa ggattagttt acaaaaaggg 60 aagtccttta tacaaaataa ggacaatttg taaaganaat ccactgtcat gttttgcctt 120 gtcaagtcaa aactcaaata gcttgttttg gtaaaattat tccagaaaca taatccagac 180 aaaatcaata acgtcatcag cttcctaacc atgtttaana ggaataactt catgaacatt 240 ttgccctgaa ctgaanagtt ctaaatactt gtaaaccttt aggaaaaaat gactgctcgc 300 aggcagcttg actggtaaga gggtacacca nagactccgg gtcactcact gtcagaatat 360 tcttatacat acaatgagtc tccacgcctg tacaatgagt gtcgtgcaac ataattggag 420 taatggcctc taaaatttta caagtaaact ttattgnggc ccc 463 <210> 330 <211> 500 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1)...(500) <223> n = A,T,C «nebo G <400> 330 taattataga tctacaaaat atgaaatgta ttccaagaat gcagaaaaac catctagaag 60 caaaaggact ataaaacaaa aacagagaag aaaattcatg gctaaaccag ctgaagaaca 120 gcttgatgtg ggacagtcta aagatgaaaa catacataca tcacatatta cccaagacga 180 atttcaaaga aattcagaca gaaatatgga agagcatgaa gagatgggaa atgattgtgt 240 ttccaaaaaa acagatgcca cctgtgggaa gcaagaaaag tagcactaga aaagataagg 300 aagaatctaa aaagaagcgc ttttccagtg agtccaagaa caaacttgtn cctgaagaag 360 tgacttcaac tgtcacgaaa agtcgaanaa tttccangcg tccatctgat tggtgggtgg 420 taaaancaga ggagagtcct gtttatagca attcttcagt aagaaatgaa ttaccaantg 480 catcacaatn ntgcccggaa 500 <210> 331 <211> 494 <212> DNA <213> Homo sapien «· ·* « · · · ^Λ · * • · · · · · · · · · · ^d • · · · · » I ·· ···· *· ·<

>1 ·· ·· t · · ·«·· ·«

289 <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(494) <223> n = A,t,c nebo G <400>

tctctctctc tgaattcact acattttaag attaggataa ttaggagttg catggatcta aacattggac ttggcatttt catctgttta

331 tctcaaaatt taggatcgca aaaagggacc taaattaata ttcaaatcac atgnactgna aattacctat gtaaagacga cttg acagtgttca ggaatcaggg aaaagttatt ttaaatgcaa tgcagtaggg actttatcag aaagatttgt ccctgcagnc ttgtcattga gaaagtgatt ttagcttcct tatatgtctt ctctgcaaat tgaaaggnaa aaaaggaaaa’ ccctgtttgn cctcagcagc ttaaaggtgg caatagattg gnctttatta aaaataatgn aatctcaaat tttttccata aactttttta aaatttgact tttctccagc catgttgctt tggcatctat aacctattat aacaagtaca gatttcattc ataaaataga

120

180

240

300

360

420

480

494 <210> 332 <211> 538 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 332 aaagaacaaa tggaacgcga tggttgttct gaacaagagt ctcaaccgtg tgcatttatt 60 gggataggaa atagtgacca agaaatgcag cagctaaact tggaaggaaa gaactattgc 120 acagccaaaa cattgtatat atctgactca gacaagcgaa agcacttcat gttgtctgta 180 aagatgttct atggcaacag tgatgacatt ggtgtgttcc tcagcaagcg gataaaagtc 240 atctccaaac cttccaaaaa gaagcagtca ttgaaaaatg ctgacttatg cattgcctca 300 ggaacaaagg tggctctgtt taatcgacta cgatcccaga cagttagtac cagatacttg 360 catgtagaag gaggtaattt tcatgccagt tcacagcagt ggggagcctt ttttattcat 420 ctcttggatg atgatgaatc agaaggágaa gaattcacag tccgagatgg ctacatccat 480 tatggacaaa cagtcaaact tgtgtgctca gttactggca tggcactccc aagattga 538 <210> 333 <211> 499 <212> DNA <213> Homo sapien <400>

ctcagcctgc ttcttgcaat catctcactc tgattggatc ttgcagatga caggagttag ctttgataaa ttgagaattt ggaagattga

333 gggactgctc gaagaaaggt tcctatccca agagactcta aaacaatatg atatattaca atctctgaac ggaaaaatgt aaagtcgga ggctcggctt tctcaacaaa tcatctatgt ccttttcatt cttttggact gaggccctca ctttcacttt gttaaacttg ctaggcggtt aaatattctc ccaatatgag ctggaggaca atcaagacca ttaaaaaact ctaaagacgg aagtactgaa ttgatgaaca caaagcaaag atctaggtca gtggtgtgag taaaggagct tactaaacag tggcaagaaa tctcagctat cctggcttta ataccatcat ctttcacctt caagttgaga gattcacatg gataatttgg tttaagtata aatctaatag

120

180

240

300

360

420

480

499 <210> 334 <211> 561 <212> DNA <213> Homo sapien .různé vlastnosti <222> (1)...(561) <223> n = A, t, c nebo G <220>

• · · · ···· * · · fc ·· ··· · · · · ·· « ···· · · · · · · ft · · ··· ···· ···· ·« ·· ···· ·· ··

- c · 5 .

290 <400> 334 ttcccggtag ttcagctgca catgaataga acagcaatga gagccagtca gaaggacttt gaaaattcaa tgaatcaagt gaaactcttg aaaaaggatc caggaaacga agtgaagcta aaactctacg cgctatataa gcaggccact gaaggacctt gtaacatgcc caaaccaggt gtatttgact tgatcaacaa ggccaaatgg gacgcatgga atgcccttgg cagcctgccc aaggaagctg ccaggcagaa ctatgtggat ttggtgtcca gtttgagtcc ttcattggaa tcctctagtc aggtggagcc tggaacagac aggaaatcaa ctgggtttga aactctggtg gtgacctccg aagatggcat cacaaagatc atgttcaacc cggcccaaaa agaaaaatgc cataaacact gagatgtatc atgaaattat gcgtgcactt aaagctgcca gcaaggatga ctcaatcatc actgttttaa cangaaatgg tgactattac agtagtggga atgatctgac taacttcnct gatattcccc c <210> 335 <211> 551 <212> DNA <213> Homo sapien , <400> 335 aagctggtca tggctgggga gaccaccaac tcccgcggcc agcggctgcc ccagaaggga gacgtggaga tgctgtgcgg cgggccgccc tgccagggct tcagcggcat gaaccgcttc aattcgcgca cctactccaa gttcaaaaac tctctggtgg tttccttcct cagctactgc gactactacc ggccccggtt cttcctcctg gagaatgtca ggaactttgt ctccttcaag cgctccatgg tcctgaagct caccctccgc tgcctggtcc gcatgggcta tcagtgcacc ttcggcgtgc tgcaggccgg tcagtacggc gtggcccaga ctaggaggcg ggccatcatc ctggccgcgg cccctggaga gaagctccct ctgttcccgg agccactgca cgtgtttgct ccccgggcct gccagctgag cgtggtgggt ggatgacaag aagtttgtga gcaacataac caggttgagc tcgggtcctt tccggaccat acggtgcgag aaacgatgtc cgacctgccg gaagtgcgga a <210> 336 <211> 540 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(540, <223> n = A,T,c nebo G <400> 336 aggtctatgt ctactgaagg caataaacga ggaatgatcc agcttattgt tgcaaggaga ataagcaagt gcaatgagct gaagtcacct gggagccccc ctggacctga gctgcccatt gaaacagcgt tggatgatag agaacgaaga atttcccatt ccctctacag tgggattgag gggcttgatg aatcgcccag cagaaatgct gccctcagta ggataatggg taaataccag ctgtccccta cagtgaatat gccccaagat gacactgtca ttatagaaga tgacaggttg ccagtgcttc ctccacatct ctctgaccag tcctcttcca gctcccatga tgatgtgggg tttgtgacgg cagatgctgg tacttgggcc aaggctgcaa tcagtgattc agccgactgc tctttgagtc cagatgttga tccagttctt gcttttcaac gaaaaaggat ttggacgtca gaagtatgtc agaaaaacgc accaaagcaa ttttcanatg ccagtcaatt ggatttcgtt <210> 337 <211> 422 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> irůzné vlastnosti

120

180

240

300

360

420

480

540

561

120 180 240 300 360 420 - 480 540 551

120

180

240

300

360

420

480

540 • · • · · · · · • · · · ··· · · · · · · · ··· ··· · · · · ···· ·· ·· ··»· ·· ··

291 <222> (1)...(422) <223> n = A,T,C _θ <400> 337 gcagcaggaa cagttacagc agcagcagca acagcagctg ttgcaacagc agcaggaaca attgcagcag caacaactgc agcctcctcc cctggagccc gaggaggagg aagaggtgga gctggagctc atgccggtgg acctggggtc agagcaggag ctggagcagc agcggcagga gttggagcgg cagcaggagc tggaacggca gcaggagcag cggcagctgc agctcaaact gcaggaggag ctgcagcagc tggagcaaca gctggagcag cagcagcagc agctggagca gcaggaggtg cagctggagc tgaccccggt ggagctaggc gcccagcagc aggaggtgca gctggagctg acccccgtgc agccggagct gcagctggaa ctggtgccan cccagggggc gg <210> 338 ’ <211> 601 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1) .7. (601) <223> n = A,T,CneboG <400> 338 catcttacga acgctctatg atgtcttatg agcggtctat gatgtcccct atggctgaac gctctatgat gtcagcctac gagcgctcta tgatgtc'agc ctacgagcgc tctatgatgt cccctatggc tgagcgctct atgatgtcag cttatgaacg ctccatgatg tcagcttatg aacgctccat gatgtcccca atggctgatc gatc.tatgat gtccatgggt gctgaccggt ctatgatgtc gtcatactct gctgctgacc ggtctatgat gtcatcgtac tctgcagctg accgatctat gatgtcatct tatactgctg atcgttcaat gatgtctatg gctgctgatt cttacaccga ttcttacact gacacatata cagaggcata tatggtgcca cctttgcctc ctgaagagcc cccaacaatg ccaccgttgc cacctgagga gccaccaatg acaccaccat tgcctnctga ggaaccaccc agagggtcca gcattgccca cttgagcagt cagcattaac cagcttgaaa atacttggcc ctacanangg tgccatcatt accatctgaa gagctgtatc g <21O> 339 <2ll> 440 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1) . . . (440) <223> n = A,T,C nebo G <400> 339 agagggagga ggcccaactg gtgatgctgc tgctgctgct gctgccgccg ccgccgcctc tattgctgat actctagtgg ggctggaagg gtggttccta ttcgcaccat cgccaaccag agacagaggg aaaaaaaaaa ccggcagcca ctgctgatgt tgggťtcgga ggctgcatcc gactcggtca caaggaaaat ggattcagtt tgcatctctc cctcctttaa acagcttctc cgggtctcag catggtatca aagcttgaaa gagagaagac tcaagaagcg aagaggattc gtgagctgga gcagcgcaag cacacggtgc tggtgacaga actcaaagcc aagctccatg aggagaagat gaaggagctg caggctgtga gggagaacct tatcaagcag cacgacagga aatgtcaang acggtgaagg

120

180

240

300

360

420

422

120

180

240

300

360

420

480

540

600

601

120

180

240

300

360

420

440 <21O> 340 <211> 450 • · · · • · · · • · · · · • · · · « · · · · ·

292 <212> DNA <213> Homo sapien <22 0>

<22i> různé vlastnosti <222> (1).7.(450) <223> n = A, T,C 'nebo G gatttccagg aggattcctc ctggaagccg attggcatgc gtggtcagga tatacgggac gtcctcgaga atgaaccagg

340 ggcggatatt aggccgacca agggtgcagt acagggaaat tggacgcttc aactggatga tgttcgattt agattacgaa gagtgtcgac gtggaagtct tcctgagaca gcaagtcaac agtccagcca aaaggaaaag gaggatgatg nncctttcac ccagaggaag tcaaacaaga cagactttga cccatttcaa ggcccttttc gatttggtgg gtggaaaaca aaagggagga gcctggtgga ccggatggag agcggatggg ggaccctgct gcctggctca tcatgaacaa gggcccgcct ggctctgggg taaggggttc gcccatgact ccagtttctt gatcgcagag ggaagccttc

120

180

240

300

360

420

450 <210> 341 <211> 451 <212> DNA <213> Homo sapien <400>

aacagctatt catcccatga ggccaagtgt agacaccagt caaatgctat ttcctttgaa gatgtgtgaa ggtgtgaaac

341 aaaacagaaa ggatctgccc aggctcccag gaacatggaa ttctgcagct agcccagaca taagagtact acataaggtt atggatgaac gcttcccagg caggaactga aagaacccaa ttggtgtccc gtaacagact catgaattca gccaacacaa ttcataagaa aaaggtccga gagcgccatg gagaggcacc cagccaccag ccatgtttgc agccacagag g

gttgcatcag ggttaatcca tcttccagta tcctgttgtt ccagagcatt agtggccagc tggagcagag gtggtggaga gcacgtatgg acctatcagc cctcctttgg gctcctcctg aaagatgctg atcaaagaag

120

180

240

300

360

420

451 <210> 342 <211> 498 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

< 2 21 > různé vlastnosti <222> (1)...(4981 <400;

ctcaagcagg actgatactc ttgagtggag tcaagaggca aaatgaagaa tcatgaatta ggaaattgaa agaagaaaat ctcttccttc η = A, T, C

342 ctattgaaga caaacaagaa atgcttctgt catgagcaag gaaaatgtgc atagaggcag gctcaagaag gagaaagata aaaaaggg nebo G ggaaggaggc accaactaaa gggaagatga atggaaatga attccaagga aaggaataga gtgaagatga tagcagggtt gatccagata ggcaaaggta tgcttttatc tgaactaaag gttactctct agatatagaa tacctttcta ctggtgatgg atattgaatt aaaaacatga aaggactgtg gactctgaag gcagaagaaa aaagaggaca acagcccaag cncacaagaa aactgtttca agcagatgag aattggagaa aatttggtga acaagagagc tcgaaagtca atggtgagga gtatntaaac

120

180

240

300

360

420

480

498 <210> 343 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien ··· «·· » · · » ···· · * ·· · · · · ·· ·«

293 <400> 343 ccgaccccta ctcggcggcg caactccaca accagtacgg ccccatgaat atgaacatgg gtatgaacat ggcagcagcc gcggcccacc accaccacca ccaccaccac caccccggtg cctttttccg ctatatgcgg cagcagtgca tcaagcagga gctaatctgc aagtggatcg accccgagca actgagcaat cccaagaaga gctgcaacaa aactttcagc accatgcacg agctggtgac acacgtctcg gtggagcacg tcggcggccc ggagcagagc aaccacgtct gcttctggga ggagtgtccg cgcgagggca agcccttcaa ggccaaatac aaactggtca accacatccg cgtgcacaca ggcgagaaac ccttccctgc ccttccgggt gtggcaaagt cttcgcgcgc tccgagaacc tcaagatcca caaaaggacc acacagggga gaagccgtcc agtggagttg a <210> 344 <211> 412 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1).7.(412) <223> n = a,t,c nebo G <400> 344 gtgcgctgtc ttcccgcttg cgtcagggac ctgcccgact cagtggccgc catggcatca gatgaaggca aactttttgt tggagggctg agttttgaca ccaatgagca gtcgctggag caggtcttct caaagtacgg acagatctct gaagtggtgg ttgtgaaaga cagggagacc cagagatctc ggggatttgg gtttgtcacc tttgagaaca ttgacgacgc taaggatgcc atgatggcca tgaatgggaa gtctgtagat ggacggcaga tccgagtaga ccaggcaggc aagtcgtcan acaaccgatc ccgtgggtac cgtggtggct ctgccggggg ccggggcttc ttccgtgggg gcccgangac ggggcccgtg ggttctctaa aagaagaggg ga

<210> 345 <211> 498 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	345

aactagtctc gggccatcct ttctgcgcac ccggtgtcgc tgggctgcac cccgggcggg gacgtccgcc gggcacggga gggggccaag atgccgatca ataaatcaga gaagccagaa agctgcgata atgtgaaggt tgttgttagg tgccggcccc tcaatgagag agagaaatca atgtgctaca aacaggctgt cagtgtggat gagatgaggg gaactatcac tgtacataag actgattctt ccaatgaacc tccaaagaca ťťtacttttg atactgtttt tggaccagag agtaaacaac ttgatgttta taacttaact gcaagaccta ttattgattc tgtacttgaa ggctacaatg ggactatttt tgcatatgga caaaccggaa caggcaaaac ttttaccatg gaaaggtgtc gagctattcc tgaacttaga ggaataattc cccaatttct ttgctcacaa tatttgggcc atatttgc <210> 346 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> mrazné vlastnosti <222> (1).7. (4271 <223> n = a,t,c nebo G

120

180

240

300

360

420

480

491

120

180

240

300

360

412

120

180

240

300

360

420

480

498 <400> 346 • · • · · · • · · ·«·· · · · ···· ·· · ·· · • · · · · · ···· ···· · · «· ···· ·· · ·

294 agatggcggt cgccgtgaga actttgcagg aacagctgga aaaggccaaa gagagtctta 60 agaacgtgga tgagaacatt cgcaagctca ccgggcggga tccgaatgac gtgaggccca 120 tccaagccag attgctggcc ctttctggtc ctggtggagg tagaggacgt ggtagtttat 180 tactgaggcg tggattctca gatagtggag gaggaccccc agccaaacag agagaccttg 240 aaggggcagt cagtaggctg ggcggggagc gtcggaccag aagagaatca cgccaggaaa 300 gcgacccgga ggatgatgat gttaaaaagc cagcattgca gtcttcannt gtagctacct 360 cccaaagagc gccccacgta gagaccttat ccagggatca aaattttgga tgaaaaaggg 420 gaaagcc 427 <210> 347 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 347 cacagaaagt tctccgctcc cagacatggg tccctcggct tcctgcctcg gaagcgcagc 60 agcaggcatc gtgggaaggt gaagagcttc cctaaggatg acccgtccaa gccggtccac 120 ctcacagcct tcctgggata caaggctggc atgactcaca tcgtgcggga agtcgacagg 180 ccgggatcca aggtgaacaa gaaggaggtg gtggaggctg tgaccattgt agagacacca 240 cccatggtgg ttgtgggcat tgtgggctac gtggaaaccc 280 <210> 348 <211> 411 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 348 caactatgat gtgcctgaaa aatgggcacg attctatact gcagaagtag ttcttgcatt 60 ggatgcaatc cattccatgg gttttattca cagagatgtg aagcctgata acatgctgct 120 ggataaatct ggacatttga agttagcaga ttttggtact tgtatgaaga tgaataagga 180 aggcatggta cgatgtgata cagcggttgg aacacctgat tatatttccc ctgaagtatt 240 aaaatcccaa ggtggtgatg gttattatgg aagagaatgt gactggtggt cggttggggt 300 atttttatac gaaatgcttg taggtgatac acctttttat gcagattctt tggttggaac 360 ttacagtaaa attatgaacc attaaaaatt cacttacctt tcctgatgat a 411 <210> 349 <211> 408 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 349 gatgggcatc tctcgggaca actggcacaa gcgccgcaaa accgggggca agagaaagcc ' 60 ctaccacaag aagcggaagt atgagttggg gcgcccagct gccaacacca agattggccc 120 ccgccgcatc cacacagtcc gtgtgcgggg aggtaacaag aaataccgtg ccctgaggtt 180 ggacgtgggg aatttctcct ggggctcaga gtgttgtact cgtaaaacaa ggatcatcga 240 tgttgtctac aatgcatcta ataacgagct ggttcgtacc aagaccctgg tgaagaattg 300 catcgtgctc atcgacagca caccgtaccg acagtggtac gagtcccact atgcgctgcc 360 cctgggccgc aagaagggag ccaaactgac ttctgaggaa gaagaaaa 408

<210> 350 <211> 409 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	350

ggttccccca gctctgggta cccggctctg catcgcgtcg ccatgatggg ccatcgtcca 60 gtgctcgtgc tcagccagaa cacaaagcgt gaatccggaa gaaaagttca atctggaaac 120 atcaatgctg ccaagactat tgcagatatc atccgaacat gtttgggacc caagtccatg 180 ··· · · · · ·· · ····'· · · · · ·

295

atgaagatgc	ttttggaccc	aatgggaggc	attgtgatga	ccaatgatgg	caatgccatt	240
cttcgagaga	ttcaagtcca	gcatccagcg	gccaagtcca	tgatcgaaat	tagccggacc	300
caggatgaag	aggttggaga	tgggaccaca	tcagtaatta	ttcttgcagg	ggaaatgctg	360
tctgtagctg	agcacttcct	ggagcagcag	atgcacccaa	caggtgggg		409
<210>	351
<211>	226
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	351
aatcccaaac	atataactga	actcctcaca	cccaattgga	ccaatctatc	acčctataga	60
agaactaatg	ttagtataag	taacatgaaa	acattctcct	ccgcataagc	ctgcgtcaga	120
ttaaaacact	gaactgacaa	ttaacagccc	aatatctaca	atcaaccaac	aagtcattat	180
taccctcact	gtcaacccaa	cacaggcatg	ctcataagga	aaggtt		226
<210>	352
<211>	410
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	• 352
gcggaggggc	tggctgggca	ggaggggttg	gcggggcagc	agggccgcgg	ccatggggag	60
cttgaaggag	gagctgctca	aagccatctg	gcacgccttc	accgcactcg	accaggacca	120
cagcggcaag	gtctccaagt	cccagctcaa	ggtcctttcc	cataacctgt	gcacggtgct	180
gaaggttcct	catgacccag	ttgcccttga	agagcacttc	agggatgatg	atgagggtcc	240
agtgtccaac	cagggctaca	tgccttattt	aaacaggttc	attttggaaa	aggtccaaga	300
caactttgac	aagattgaat	tcaataggat	gtgttggacc	ctctgtgtca	aaaaaaacct	360
cacaaagaat	cccctgctca	ttacagaaga	agatgcattt	aaaatatggg		410

<21Ο> 353 <211> 380 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<^{2 2}1 > různé vlastnosti <222> (1)...(380) <223> n = a, t,c nebo G <400> 353 gagtttattt agaaagtatc atagtgtaaa caaacaaatt gtaccacttt gattttcttg 60 gaatacaaga ctcgtgatgc aaagctgaag ttgtgtgtac aagactcttg acagttgtgc 120 ttctctagga ggntgggttt ttttaaaaaa agaattatct gngaaccata cgtgattaat 180 aaagatttcc tttaaggcan aggctggtcn agatgctgct gttatcttct gcctcagaca 240 gacagtataa gnggtcttgt ttctaagatt cctaccacca gttactttgg gccaagtatc 300 cacatcccct tgcgtatggg aggngggtga anagtgttgg atgcaaagng gttattatgg 360 gaagnagctc natggtaaaa 380 <210> 354 <211> 379 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221 > .různé vlastnosti <222> (1).7.(379) <223> n = A,T,c nebo G • · • · • · • · · · ······ · ···· »» ·· ···· · ·

296 <400> 354 caacacatct ttattaaaca cctgaagtta ctgggaggag gccatgatgc tggacacact gtcaaagtca atcttctcca caatgttctt gggtttaatg ctctcttctt ggctacagan gaanatctgc cccgactngt cggcactcca gccgtatttg ctcatccaca cctttagctg gctgtccgac aganccccga gcatntcggc cagcagccan cggncaatgt gctggtaagt gatacccaca acatggcaga taaactttcg gacanagtct tcaaagccag ttataccttc caagaggtcc atgttttcat ccagggcttg ccanaagcct ggaaatggca ggtctccaac aggtccccca ggtacaaaa <210> 355 <211> 499 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(499) <223> n = a,t,c nebo G <400> 355 gtccagagct gctggtgctc ccgttcccca gaccctaccc ctatccccag tggagccgga gtgcgggcgc gccccaccac cgccctcacc atggtgctgt tggcagcagc ggtctgcaca aaagcaggaa aggctattgt ttctcgacag tttgtggaaa tgacccgaac tcggattgag ggcttattag cagcttttcc aaagctcatg aacactggaa aacaacatac gtttgttgaa acagagagtg taagatatgt ctaccagcct atggagaaac tgtatatggt actgatcact accaaaaaca gcaacatttt agaagatttg gagaccctaa ggctcttctc aagagtgatc cctgaatatt gcgagcctta gaagagaatg aaatatctga gcactgnttt gatttgattt ttgcttttga tgaaaatgtc gcactgggat acccgggang aatgttaact tggcacagat canaaccttt cacagaaaa <210> 356 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> irůzné vlastnosti <222> (1)...(511) <223> n = a,t,c nebo G <400> 356 gggcttctgc tgagggggca ggcggagctt gaggaaaccg cagataagtt tttttctctt tgaaagatag agattaatac aactacttaa aaaatatagt caataggtta ctaagatatt gcttagcgtt aagtttttaa cgtaatttta atagcttaag attttaagag aaaatatgaa gacttagaag agtagcatga ggaaggaaaa gataaaaggt ttctaaaaca tgacggaggt tgagatgaag cttcttcatg gagtaaaaaa tgtatttaaa agaaaattga gagaaaggac tacagagccc cgaattaata ccaatagaag ggcaatgctt ttagattaaa atgaaggtga cttaaacagc ttaaagttta ntttaaaagt tgtaggtgat taaaataatt tgaaggcgat cttttaaaaa gagattaaac ccgaaggtga ttaaaagacc ttgaaatcca tgacgccagg gagaattgcc gtcatttaaa gcctagttaa c <210> 357 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien

120

180

240

300

360

379

120

180

240

300

360

420

480

499

120

180

240

300

360

420

480

511 <220>

297 <221> různé vlastnosti <222> (1).7.(511) <223> n = A,T,C _nebo G <400> 357 gatacttcac atttccctag ggacgggagc ccgaggggtc cgttcggccc tcttcctctc 60 gctgggccga caccccgctg taggaccgta acccttagtc ccaatgcctc cgtaagcgga 120 gttgagtggg tgcctgtggt tggagctgtg gaggtgtccc cggtggcgag cgcggccaga 180 actgcggtca cttaagtttt ccgtgtgcgg gttgcaagga gcgtgcgtgc gtctggtata 240 atttggcttc ctgagattct gcttacaaga aaggagtggg aaataccctt ggaaagaaaa 300 ctaaaacagt aagaaaacca aaacttattt ttacatggnt gtcagcacat ttaccgatat 360 ggacactttt cccaataatt tcctcctggt ggagacagtg gattgacagg ttctcagtcg 420 gaattccaga aaaatgttaa ttgatgaaaa gggtacnatg tgagcatcat aaagntaatt 480 attaanacac tgaaggctga acacacaagg g 511 <210> 358 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1)...(401) <223> n = A,T,CneboG <400> 358 acggatgaag atgatgacct tcaagaaaat gaagacaata aacaacataa agaaagcttg 60 aaaagagtga cctttgcttt accagatgat gcggaaactg aagatacagg tgttttaaat 120 gtaaagaaaa attctgatga agttaaatcc tcctttgaaa aaagacagga aaagatgaat 180 gaaaaaattg catctttaga aaaagagttg ttagaaaaaa agcccgtggc agcttcaggg 240 ggaagtgaca gcacagaaga ggccagagaa cacctcctgg aggagaccct acctttgcca 300 tctgcccgat ggccctgtga ttacagagga acccccttca ctggagattt ctttaacnga 360 ngatagagat cngnttggga tatgtntcct taagaaaacc t 401 <210> 359 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien <220> „ < 2 21 > i různé vlastnosti <222> (1,.7.(511) <223> n = A,T,CneboG <400> 359 gcgatgcccg cgcgcccagg acgcctcctc ccgctgctgg cccggccggc ggccctgact 60 gcgctgctgc tgctgctgct gggccatggc ggcggcgggc gctggggcgc ccgggcccag 120 gaggcggcgg cggcggcggc ggacgggccc cccgcggcag acggcgagga cggacaggac 180 ccgcacagca agcacctgta cacggccgac atgttcacgc acgggatcca 'gagcgcccgc 240 gcacttcgtc atgttcttcg cgccctggtg tggacacttg ccagcggctt gcagccgant 300 ttggaatgac cttggganga acaaatacaa cagcatggaa agaatgccaa aagtctatgt 360 ggnttaaagt ggacttgcac nggccacttc gactngtgct cccccaaggg gngggaagat 420 acccacctta aaacttttca accaagccaa aaactttgaa áaccaggtct cggattcaaa 480 atggaaaact gatgttcaac ctgaacaaga a 511 <210> 360 <211> 511 <212> DNA • ·

298 <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1).7.(511) <223> n = A, T,C _nebo G <400> 360 tactgggaga ctttgagatt gagtccaaac agctggaagc agagtcttgg agtcggataa 60 tagacagcaa gtttctaaaa cagcaaaaga aagatgtggt caaacggcaa gaagtaatat- 120 atgagttgat gcagacagag tttcatcatg tcccgactct caagatcatg agtggtgtgt 180 cnagccnggg gatgatggcg gatctgnttt ttgagcanca gatggtagaa aaagctggtt 240 ccctgtttgg atgagcttga tcagtatccc atacccattc tttccagagg attcttggag 300 ccggaaagaa nggagtcttc ttggtgggat aaaaagtgaa aaagaacttt ctcttcaana 360 aggatagggg gatgtgcttt gtaaaatcan tttttcaggg ngganaatgc cnnaaccgtt 420 ttaaagaaaa acatnttggg naagtttttg tgggccaaca ttacccggtc ttgtaaacct 480 accttcaaag aacctttttg cccagggtta a 511 <210> 361 <211> 411 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(411) <223> n = A, T,C _nebo G <400> 361 gctcagcggc ccgatcccac ggaagcgcgc tcggaggggt gggacccggc cggaccggag 60 atggcgccgc cagcgggcgg ggcggcggcg gcggcctcgg acttgggctc cgccgcagtg 120 ctcttggctg tgcacgccgc ggtgaggccg ctgggcgccg ggccagacgc cgaagcacaa 180 cttgcggagg ctgcagctta acgcggaccc tgagaagcct ggcgcttncn gctggaactt 240 cttggcgcgg gacctggggc ggtaatttga gtggccctga gtcatttcta caccatccag 300 gcccaccaca cgactaagct cacaagaagg ctgaactnnc tgattctnaa cctagaanta 360 cgtgcatcta tcagtgccng aagaaatgac aacataccac tggcaactct g 411 <210> 362 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> irůzné vlastnosti <222> (1).7.(511) <223> n = A,T,C nebo G <400> 362 cgggggaccg ggctgccttg gcccctcagc gctcgcgtct tttccggcag ttggaacgct 60 tcctgttgtc ctcacccgta accgcctgtt gccccctgtc tcagagtccc tcacgcgtcc 120 cctcccgtct ttggctcgtt ggctgccgcc gccggggctt cgccagcctt caagtcgaga 180 ctactggccg aaggggcgtc tgcggctctc cgccgtcccc agccctgcct ctccctgggc 240 tctgccatgg caatgacagg ctcaacacct tgctcatcca tgagtaacca cacaaaggaa 300 agggtgacaa tgaccaaaag tgacactgga gaatttttat agcaacctta tcgctcacat 360 gaagaacgag aaatgagaca aaagaagtta gaaaaagggg atggaagaag aaggcctaaa 420 aaaatgaagg agaaaaccaa cttccgaaga tcaaccacat tgcttcggaa anggaaacaa 480 aantttcttt cgtttgaaan aaaaacaaan a 511 • · · · · ·

299 <210> 363 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <400>

caggatctgg cagggactcg ccagctcggg cttgagccct gcggaggagc acaggatggt ccagaaggaa

363 ggagaaagag ttttgggatt cggccacctg ccgggaatgg catccccgca actggggaag ctttcttgat ccccatccct cgcactgact tctttgccgc cggggaaggg ggcggcgcgt tatgactgtt tagagatagc tctctctctg tcaaggaagg ggtgaccctt acgcggagcc ctggcgaagg aatgaagcca tcgcattcag ccaccatttc acgcgaaccc ctctcatgac agtgggggac ccctgcggga aagagaaatt a

ggacaccccg ttctctgacc cctgcggtgc cgcggggtcg gctcggtcag aaaagaggca

120

180

240

300

360

401

<210>	364
<211>	401
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	364

agtcaaaggt gaaaatcagg agaggattaa atttgtactt aatcacttat atattcacat acattgagtt ttcttttccc aaaaaaattt cgttgtttta ttaaaaaatt gaccaagtta ataaagtaca gtgttggaag tttttaccat tttttcaata gtttgggtcc taaacacaga ttaaccttat tcagatcttt cagatttata ggtttctaca atcttattcc agatcagcct cttctaaaat gaatcagaag gccatatatt aacctgcatg aaaataacct ctatattaaa tatacaacat tacttgatgt tctgaccctt gatggttatt t

tcaggaaaaa ttagatttga ttctaaactc aagtaattta gtaggaaatt atgcataaac

120

180

240

300

360

401

<210>	365
<211>	361
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	365

atctggagtt ttacattcag ttgcatgtaa tcttactcag actgagtttc ttccattgaa t

gcacaaatag catttaagag taccatgatt aacgtctgat ttttcatctt gaagtaggaa ttctttagaa aggcagtaca taaacaatat gtttcccata caaattcatt aaacagttca cataaaacta aaaatgtgtt cagttatatt atagacagaa tgtgatggtg gcactgttct aatggattta ctgcttttat aactaatgcc aaaatgcagt ggaagatcta gaactcatca tacataacag ctgatataaa atgagatata tgtatgagca aggacaatcc aaaatgaaat

120

180

240

300

360

361

<210>	366
<211>	401
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	366

cgggagcagc agaggtctag cagccgggcg ccgcgggccg ggggcctgag gaggccacag 60 gacgggcgtc ttcccggcta gtggagcccg gcgcggggcc cgctgcggcc gcaccgtgag 120 gggaggaggc cgaggaggac gcagcgccgg ctgccggcgg gaggaagcgc tccaccaggg 180 cccccgacgg cactcgttta accacatccg cgcctctgct ggaaacgctt gctggcgcct 240 gtcaccggtt ccctccattt tgaaagggaa aaaggctctc cccacccatt cccctgcccc 300 taggagctgg agccggagga gccgcgctca tggcgttcag cccgtggcag atcctgtccc 360 ccgtgcagtg ggcgaaatgg acgtggtctg cggtacgcgg c 401 <210> 367 • « « ·

300 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 367 catggagtcg ggcaagatgg cgcctcccaa gaacgctccg agagatgcct tggtgatggc 60 acagatcctg aaggatatgg gaatcacaga gtatgaacca agggttataa atcaaatgtt 120 ggaatttgct ttccgttatg tgactacaat tctggatgat gcaaaaattt attcgagcca 180 tgctaagaaa cctaatgttg atgcagatga tgtgagactg gcaatccagt gtcgtgctga ' 240 ccaatctttt acctctcctc ccccaagaga ttttttactg gatatcgcaa ggcagaaaaa 300 tcaaacccct ttgccactga ttaagccata tgcaggacct agactgccac ctgatagata 360 ctgcttaaca gctccaaact ataggctgaa gtccttaatt a 401 <210> 368 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 368 cggagcggta ggagcagcaa tttatccgtg tgcagcccca aactggaaag aagatgctaa 60 ttaaagtgaa gacgctgacc ggaaaggaga ttgagattga cattgaacct acagacaagg 120 tggagcgaat caaggagcgt gtggaggaga aagagggaat ccccccacaa cagcagaggc 180 tcatctacag tggcaagcag atgaatgatg agaagacagc agctgattac aagattttag 240 gtggttcagt ccttcacctg gtgttggctc tgagaggagg aggtggtctt aggcagtgat 300 ggaccctcca ttttacctct ttaccctgtc gctcataatg aggcatcata tatcctctca 360 ctctctggga caccatagcc ctgccccctc ccctggatgc c 401

<210> <211> <212> <213>	369 174 DNA Homo	sapien
<220> <221>	n různé vlastnosti
<222>	(i) -	-·(174)
<223>	n =	A,T,C nebo
<400>	369

gcgagnnggg cgccaagcgc ggggccggag cggccttccc ggagtccttt gcgcggcacc 60 tggcgacaaa atggctgccc gagggagacg ggcggagcct cagggccggg aggctccggg 120 ccccgcgggc ggtggcggtg gcgggagccg ttgggctgag tcgggatcgg ggac 174 <210> 370 <211> 375 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> _n ruzne vlastnosti <222> (1) .7. (375) <223> n = A, T,C _nebo G <400> 370 tgcttttcca actttattta gaaaaacaaa tccaggtccc agtgccccct gtaccctccc 60 cgaccccagc cataatttaa ataacttana gacagagttg gagggagggg acagganagg 120 ttggggtcac ggtggaagga ggaaganagc ccactacagc cgccgcagcg cccgcttctt 180 gtccgtcttt ttcttggccg ccagcttctt atcgcgctcg ccagcatgct tnttggccat 240 gggaccctca gcccctcccg ggccccctgg ggccccaggg tcggtggagg aagcttcagt 300 ·· ·· « · » · · F

0 · 0 0· * ·

301 gccactggcc agggcccgac cggcttcggc cctgccgctg ggcccgccgg cgcccccgtg 360 gatctctgtg agcag 375 <210> 371 <211> 375 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(3751 <223> n = A,T,cneboG <400> 371 taaattctaa aaaatatttt aatacttgaa aacttctaaa acaaaaggta aggtaacatg 60 ttctttcaaa agtgaatttc acatgcaaac cattaattat atttatttta ctgngagata 120 aaagcaaaac ataacattcg gagaaagaga ccagtaactg acctatttat tttatattat 180 attaatgnga atcctcatta gaaatgtgat aacgttattg cacaaacaaa accgtgggca 240 gaaacatccc agcaatgcag gggcgcccat accgggttac aagggatgtc cagcatgtgt 300 ttccctggaa cactcanagt ctgcactttt cctgcaaatg ggaccatgtc tgattattta 360 ttatgaaaga acact 375 <210> 372 <211> 164 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(164) <223> n = A, T, C _nebo θ <400> 372 cgctctgtnt cctcaacctc tacctggcgg aggttatatg taaagtcaga tgtgccactg 60 aacttgacag acacaaaatt ctactgcatt tgggctttat aatggeaagc ctgctctttt 120 tagtggtgaa cttgacttgc gcaatgctag ttcatggaga tgtc 164 <210> 373 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 373 gcgctgttcg cctttgccta cctgcagctg tggcggctgc tcctgtaccg cgagcggcgg 60 ctgagttacc agagcctctg cctcttcctc tgtctcctgt gggcagcgct caggaccacc 120 ctcttctccg ccgccttctc gctcagcggc tccctgccct tgctccggcc gcccgctcac 180 ctgcacttct tcccccactg gctgctctac tgcttcccct cctgtctcca gttctccacg 240 ctctgtctcc tcaacctcta cctggcggag gttatatgta aagtcagatg tgccactgaa 300 cttgacagac acaaaattct actgcatttg ggctttataa tggcaagcct gctcttttta 360 gtggtgaact tgacttgegc aatgctagtt catggagatg t 401

<210> 374 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	374

ggaatgatac cattcagatt gatttggaga ctggcaagat tactgatttc atcaagttcg 60 • · · · · · • · · * · » · · ··

302 acactggtaa cctgtgtatg gtgactggag gtgctaacct aggaagaatt ggtgtgatca ccaacagaga gaggcaccct ggatcttttg acgtggttca cgtgaaagat gccaatggca acagctttgc cactcgactt tccaacattt ttgttattgg caagggcaac aaaccatgga tttctcttcc ccgaggaaag ggtatccgcc tcaccattgc tgaagagaga gacaaaagac tggcggccaa acagagcagt gggtgaaatg ggtccctggg tgacatgtca gatctttgta cgtaattaaa aatattgtgg caggattaat agcaaaaaaa a <2l0> 375 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 375 gagcggagtc cgctggctga cccgagcgct ggtctccgcc gggaaccctg gggcatggag aggtctgagt acctcggccg cggcgcacgc tgcatcgcgg agccaggccg aggacgtgag ggtggagggc tcctttcccg tgaccatgct tccgggagac ggtgtggggc ctgagctgat gcacgccgtc aaggaggtgt tcaaggctgc cgctgtccca gtggagttcc aggagcacca cctgagtgag gtgcagaata tggcatctga ggagaagctg gagcaggtgc tgagttccat gaaggagaac aaagtggcca tcattggaaa gattcatacc ccgatggagt ataaggggga gctagcctcc tatgatatgc ggctgaggcg taagttggac t <210> 376 <211> 284 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1).7.(284) <223> n = a, t,c nebo G <400> 376 ggaacaaggt cgtgaaaaaa aaggtcttgg tgaggtgccg ccatttcatc tgtcctcatt ctctgcgcct ttcgcagagc ttccancagc tggtatgttg ggccagagca tccggaggtt cacaacctct gtggtccgta ggagccacta tgaggagggc cctgggaaga atttgccatt ttcagtggaa aacaagtggt cgttactagc taagatgtgt ttgtactttg gatctgcatt tgctacaccc ttccttgtan taagacacca actgcttaaa acat

<210>	377
<211>	401
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	377

atttatgtta ttgcactctc ggtgtgattt atcgtatgta tctgataggt tttatgaatt gttttgagtt gtaaactcct atacccttta ttaaaatgga cctaattaag tgatttatgc tttgtgcaat ttcttaaatc agatctctct aggattgaag ggatccatag gtatctttca cttagtgtga agcctagtag tatactttta tattcctgaa gagagaccag cattaacata aagagagaag tcttaggaaa aaatatacct aagaattatt tttaaaattc atactgtgaa ggagaatctg cctgcctatt tcctctccaa atttcagaaa ataacacaga gtgctatttg cctgaacttt aatgagcttg actttgttat gattcaggga g <210> 378 <211> 401 <212> DNA <2l3> Homo sapien

120 180 240 300 360 4 01

120

180

240

300

360

401

120

180

240

284

120

180

240

300

360

401 <400> 378

303 ccagaacaca ggtgtcgtga aaactacccc taaaagcaaa aatgggaaag gaaaagactc 60 atatcaacat tgtcgtcatt ggacacgtag attcgggcaa gtccaccact actggccatc 120 tgatctataa atgcggtggc atcgacaaaa gaaccattga aaaatttgag aaggaggctg 180 ctgagatggg aaagggctcc ttcaagtatg cctgggtctt ggataaactg aaagctgagc 240 gtgaacgtgg tatcaccatt gatatctcct tgtggaaatt tgagaccagc aagtactatg 300 tgactatcat tgatgcccca ggacacagag actttatcaa aaacatgatt acagggacat 360 ctcaggctga ctgtgctgtc ctgattgttg ctgctggtgt t' 401 <210> 379 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 379 tcagatatca ggtggcttct tcaaatgatt tttaagtatc tcgatgatga tgaagaacaa 60 agacatcaat caggattcag gaagacagct tttgcggaaa atgcttaaag ggaagcatca 120 aggattggtg ttgatatttg aaagtttaag agtggtatac ttttattčag tcaacacatg 180 acaaatgtaa aaggcactca tttgttgttc ctggaagaag cctggcagca ttccattcag 240 acatctgccc tttcatcgtc ccacttttta cttattgcag tcctttcagt ctgaatattt 300 cctcctgacg catcttctgc cgtccgaaat gactccctgc tcccagatcc tgtagccctt 360 attattgaca cctttcattt agaaatttag cacatgtcac a 401 <210> 380 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 380 cctgactctc tgaggctcat tttgcagttg ttgaaattgt ccccgcagtt ttcaatcatg 60 tctgaaccaa tcagagtcct tgtgactgga gcagctggtc aaattgcata ttcactgctg 120 tacagtattg gaaatggatc tgtctttggt aaagatcagc ctataattct tgtgctgttg 180 gatatcaccc ccatgatggg tgtcctggac ggtgtcctaa tggaactgca agactgtgcc 240 cttcccctcc tgaaagatgt catcgcaaca gataaagaag acgttgcctt caaagacctg 300 gatgtggcca ttcttgtggg ctccatgcca agaagggaag gcatggagag aaaagattta 360 ctgaaagcaa atgtgaaaat cttcaaatcc cagggtgcag c 401 <210> 381 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> nrůzné vlastnosti <222> (1)...(4015 <223> n = a,t,c nebo G <400> 381 ggggcttcgc tggcagtctg aacggcaagc ttgagcaacg cggtaaaaat attgcttcgg 60 tgggtgacgc ggtacagctg tccaagggcn ttngtaacgg gaatgccgaa gcgtgggaaa 120 aagggagcgg tggcggaaga cggggatgag ctcaggacag agccagaggc caagaagagt 180 aagacggccg caaagaaaaa tgacaaagag gcagcaggag agggcccagc cctgtatgag 240 gaccccccag atcagaaaac ctcacccagt ggcaaacctg ccacactcaa gatctgctct 300 tggaatgtgg atgggcttcg agcctggatt aagaagaaag gattagattg ggtaaaggaa 360 gaagccccag atatactgtg ccttcaagag accaaatgtt c 401 <210> 382 <211> 491 <212> DNA ·· ·· • · · • · · ·

304 <213> Homo sapien <400> 382 gagcagcccc cggcggctga aagccggggc agaagtgctg gtctcggtcg ggattccggg 60 cttggtccca ccgaggcggc gactgcggta ggagggaaga ggttttggac gcgctggcct 120 cccgccgctg tgcattgcag cattatttca gttcaaaatg aactatatgc ctggcaccgc 180 cagcctcatc gaggacattg acaaaaagca cttggttctg cttcgagatg gaaggacact 240 tataggcttt ttaagaagca ttgatcaatt tgcaaactta gtgctacatc agactgtgga 300 gcgtattcat gtgggcaaaa aatacggtga tattcctcga gggatttttg tggtcagagg 360 agaaaatgtg gtcctactag gagaaataga cttggaaaag gagagtgaca cacccctcca 420 gcaagtatcc attgaagaaa ttctagaaga acaaagggtg gaacagcaga ccaagctgga 480 agcagagaag t 491 <210> 383 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 383 gagtccatct cagcgcctgg aaaatgcagt gaaaaaacct gaagataaaa aggaagtttt 60 cagacccctc aagcctgctg gcgaagtgga tctgaccgca ctggccaaag agcttcgagc 120 agtggaagat gtacggccac ctcacaaagt aacggactac tcctcatcca gtgaggagtc 180 ggggacgacg gatgaggagg acgacgatgt ggagcaggaa ggggctgacg agtccacctc 240 aggaccagag gacaccagag cagcgtcatc ťctgaatttg agcaatggtg aaacggaatc 300 tgtgaaaacc atgattgtcc atgatgatgt agaaagtgag ccggccatga ccccatccaa 360 ggagggcact ctaatcgtcc gccagagtac agttgaccaa aagcgtgcca gccatcatga 420 gagcaatggc tttgccggtc gcattcacct cttgccagat ctcttacagc aaagccattc 480 ctcctccact t 491 <210> .384 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 384 gagcctaatc tcaggtggtc cacccgagac cccttgagca ccaaccctag tcccccgcgc 60 ggccccttat tcgctccgac aaggtacaaa aaggctctgg acggcggcgt ggtaggagga 120 cgggagcggg ggcgggaagt tccctgaagg agcgagacag ggagggacag ggcagaggag 180 gagaggaagg cgatgcgacg gacaggcgca cccgctcagg ctgactctcg ggggcgaggt , 240 cgagccaggg gcggctgccc tgggggcgag gcgacgctgt ctcaacctcc acctcgcggc 300 ggaacccgag gacaggagcc tcagatgaaa gaaacaatca tgaaccagga aaaactcgcc 360 aaactgcagg cacaagtgcg cattggtggg aaaggaactg ctcgcagaaa gaagaaggtg 420 gttcatagaa cagccacagc agatgacaaa aaacttcagt tctccttaaa gaagttaggg 480 gtaaacaata t 491 <210> 385 <211> 483 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 385 agccgctgcg aagggagccg ccgccatgtc tgcgcatctg caatggatgg tcgtgcggaa 60 ctgctccagt ttcctgatca agaggaataa gcagacctac agcactgagc ccaataactt 120 gaaggcccgc aattccttcc gctacaacgg actgattcac cgcaagactg tgggcgtgga 180 gccggcagcc gacggcaaag gtgtcgtggt ggtcattaag cggagatccg gccagcggaa 240 gcctgccacc tcctatgtgc ggaccaccat caacaagaat gctcgcgcca cgctcagcag 300 catcagacac atgatccgca agaacaagta ccgccccgac ctgcgcatgg cagccatccg 360 cagggccagc gccatcctgc gcagccagaa gcctgtgatg gtgaagagga agcggacccg 420 ·· ·· » · * • fcfcfc «fc ·· ·* ···· • · · · fc fc · • · · · · ·

305 ccccaccaag agctcctgag ccccctgccc ccagagcaat aaagtcagct ggctttctca 480 cct 483 <210> 386 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 386 aggtggaagg aaaaaacata aatgaagtta atgcacttct tttcctagcc caaaagtcac 60 tgtgattata tttttttaat gaagtttaga aaaaaagctg ttgtcttctc aattgtaaaa 120 ttagtttcaa aatgctgctt ctcttatcat tagtctagta attgttgaac ttttctgcaa 180 actgcatttt acaaaattga aacttggaag ctgtattaac ttttatagtt aaacattgta 240 ttaaataaac tatactataa taaacagttt ggttttgtat tttttaaatt gtattatcca 300 gccttttaaa aattaaaagc taaataatga aaataaacca attaaaacat acttttactc 360 tcagatatac aggtatttac attatgaaaa aactgaacaa agttttaaca atactgagct 420 ttaagaattt agccagcagg gaaaatttcc aggtttgaga atgttctaat gtaaatattt 480 aatcataata c 491 <210> 387 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 387 ccacaccacc gtgtcccaag tccagccccc tccctccaag gcatcagcac ctgaaccccc 60 tgcagaagaa gaagtggcaa ctggtacaac ctcagcctct gatgacctgg aagccctggg 120 tacactgagc ctggggacca cagaggagaa ggcagcagct gaggcggctg tgcccaggac 180 cattggggcc gagctgatgg agctggtgcg gagaaacact ggcctgagcc acgaattatg 240 ccgggtggcc atcggcatca tagtgggtca catccaggcc tcggtgccgg ccagctcacc 300 agtcatggag caggtcctcc tctcactcgt agagggcaag gacctcagca tggccctgcc 360 ctcagggcag gtctgccacg accagcagag gctggaggtg atctttgcag acctggctcg 420 ccggaaggac gacgcccagc agcgcagttg ggcactatat gaggatgagg gtgtcatccg 480 ctgctaccta g 491 <210> 388 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 388 gagactatca aactcctgag ccaacaactt aatatgacta gcttacacaa tagcttttat 60 agtaaagata cctctttacg gactccactt atgactccct aaagcccatg tcgaagcccc 120 catcgctggg tcaatagtac ttgccgcagt actcttgaaa ctaggcggct atggtataat 180 acgcctcaca ctcattctca accccctgac aaaacacata gcctacccct tccttgtact 240 atccctatga ggcataatta taacaagctc catctgccta cgacaaacag acctaaaatc 300 gctcattgca tactcttcaa tcagccacat agccctcgta gtaacagcca ttctcatcca 360 aaccccctga agcttcaccg gcgcagtcat tctcataatc gcccacggac ttacatcctc 420 attactattc tgcctagcaa actcaaacta cgaacgcact cacagtcgca tcataatcct 480 ctctcaagga c 491 <210> 389 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti «4 • * · · · ·

• 4 • · · ·

306 <223> η = A,T,C _neboG <400> 389 tactgatatc tctttaatac tttcatcatt caagtttgtt canaacatta caagaggcat gaaagaaaaa ataattccat ttttaaaact ctgtctgtcc aaagtataac atatgaaacc atgccattat ctnttaggaa acaaaagcat tcaaaattaa tttggtatta aagttcaaga ttcanactaa cctcaaagta cggcatgtgc agtgtttaag tgcaanaagt attttcattc caattatttt acananatgc tggagtgacg tgtgcaattt gaaatattca aatcctttaa ggnttctgaa ctaagtgttt aaatgaaaac tgaaatgctg catagtttca gtggctttca atttcctgtt tgatctcaga ,aatatatgga tgatctttgc cgtgagctac ttccatgatt gcaatggcct tcttcagggc tttctcccct gcggctttgt gttccaggcc catgtagagt ctccctagct tcaaccacat ggaggccacg t

120

180

240

300

360

420

480

511 <210> 390 <211> 1984 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 390 cctggggtta gaggctgggg tgggtggggg gtaagggggc agtccttctc cccttcgacg 60 gcggctccga gtccagcccc ttccttcccg cgctcgctcg cccggccccc agccccctca 120 tgagggtgtc cgtgccgggt ccggcggccg ctgccgcccc cgcagccggc cgcgagccct 180 ccacgcccgg cgggggcagc ggaggcggag gcgccgtcgc tgcagcctca ggcgccgcgg 240 tgccgggctc cgtgcagttg gcgctgagcg tcctgcacgc cctgctctac gccgcgctgt 300 tcgcctttgc ctacctgcag ctgtggcggc tgctcctgta ccgcgagcgg cggctgagtt 360 accagagcct ctgcctcttc ctctgtctcc tgtgggcagc gctcaggacc accctcttct 420 ccgccgcctt ctcgctcagc ggctccctgc ccttgctccg gccgcccgct cacctgcact 480 tcttccccca ctggctgctc tactgcttcc cctcctgtct ccagttctcc acgctctgtc 540 tcctcaacct ctacctggcg gaggttatat gtaaagtcag atgtgccact gaacttgaca 600 gacacaaaat tctactgcat ttgggcttta taatggcaag cctgctcttt ttagtggtga 660 acttgacttg cgcaatgcta gttcatggag atgtcccaga aaatcagttg aagtggactg 720 tgtttgttcg agcattaatt aatgatagcc tgtttattct ttgtgccatc tctttagtgt 780 gttacatatg caaaattaca aaaatgtcat cagctaatgt ctacctcgaa tcaaagggta 840 .tgtctctgtg ccagactgtc atcgtgggct ctgtagtcat tcttctgtac tcttccagag 900 cttgttataa tttggtggtg gtcaccatat ctcaggatac attagaaagt ccatttaatt 960 atggctggga taatctttca gataaggctc atgtagaaga cataagtgga gaagagtata 1020 tagtatttgg aatggtcctc tttctgtggg aacatgtgcc agcatggtcg gtggtactgt 1080 ttttccgggc acagagaťta aaccagaatt tggcacctgc tggcatgata aatagtcaca 1140 gttatagttc cagagcttac tttttcgaca atccaagacg atatgatagt gatgatgacc 1200 tgccaagact gggaagttca agagaaggaa gtttaccaaa ttcgcaaagt ttgggctggt 1260 atggcaccat gactgggtgt ggcagcagca gttacacagt cactccccac ctgaatggac 1320 ctatgacaga tactgctcct ttgctcttta cttgtagtaa tttagatttg aacaatcatc 1380 atagcttata tgtgacacca caaaactgac agcatcacca agtcatgatt cttgagttgt 1440 ttttcataaa tgtgtatatt caatgtgttt aaattccatc tacataaaca ttccattatc 1500 tgttgcaact gaaaacaaaa tctggaagtg tggctgtgtt tggtaaataa cacagctatt 1560 atttttgacc tcttcatagt aaaatgaagt aaaatggaaa gtttggagta ggagaaaaga 1620 gagattagat cttaaggcac ttgatggcct ccaaaaatcc tgactttgga acatcaaatg 1680 catatgtgca cttttatctt tgttctgagt cactgcagtc cccaaagtca tatgccaatg 1740 ttcacactga aatactgtat tgtacaccaa actggaaggc aattttccta tgaaaatcaa 1800 agccggtata ttcattggta tgctctatac agatatctta ataaaaattt tatagtgtga 1860 acagtgcaca gagttaaggc ataaaaatgt atcattcttt ataaaaatct actgaaaatg 1920 tgtaatcatt gaagacagtt cttttaagca tgattttaaa atagcaactg aaattcaatc 1980 attt 1984 <210> 391 <211> 429 <212> PRT • · · ·· ·

307 <213> Homo sapien <400> 391

Met Arg

Val

Ser Val Pro Gly Pro Ala Ala Ala Ala Ala Pro Ala Ala

5

10.

15

Gly Arg

Glu

Pro

Ser

Thr

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Gly

Ala

20

25

30

Val

Ala

Ala

Ala

Ser

Gly

Ala

Ala

Val

Pro

Gly

Ser

Val

Gin

Leu

Ala

35

40

45

Leu

Ser

Val

Leu

His

Ala

Leu

Leu

Tyr

Ala

Ala

Leu

Phe

Ala

Phe

Ala

50

55

60

Tyr

Leu

Gin

Leu

Trp

Arg

Leu

Leu

Leu

Tyr

Arg

Glu

Arg

Arg

Leu

Ser

65

70

75

80

Tyr

Gin

Ser

Leu

Cys

Leu

Phe

Leu

Cys

Leu

Leu

Trp

Ala

Ala

Leu

Arg

85

90

95

Thr

Thr

Leu

Phe

Ser

Ala

Ala

Phe

Ser

Leu

Ser

Gly

Ser

Leu

Pro

Leu

100

105

110

Leu

Arg

Pro

Pro

Ala

His

Leu

His

Phe

Phe

Pro

His

Trp

Leu

Leu

Tyr

115

120

125

Cys

Phe

Pro

Ser

Cys

Leu

Gin

Phe

Ser

Thr

Leu

Cys

Leu

Leu

Asn

Leu

130

135

140

Tyr

Leu

Ala

Glu

Val

Ile

Cys

Lys

Val

Arg

Cys

Ala

Thr

Glu

Leu

Asp

145

150

155

160

Arg

His

Lys

Ile

Leu

Leu

His

Leu

Gly

Phe

Ile

Met

Ala

Ser

Leu

Leu

165

170

175

Phe

Leu

Val

Val

Asn

Leu

Thr

Cys

Ala

Met

Leu

Val

His

Gly

Asp

Val

180

185

190

Pro

Glu

Asn

Gin

Leu

Lys

Trp

Thr

Val

Phe

Val

Arg

Ala

Leu

Ile

Asn

195

200

205

Asp

Ser

Leu

Phe

Ile

Leu

Cys

Ala

Ile

Ser

Leu

Val

Cys

Tyr

Ile

Cys

210

215

220

Lys

Ile

Thr

Lys

Met

Ser

Ser

Ala

Asn

Val

Tyr

Leu

Glu

Ser

Lys

Gly

225

230

235

240

Met

Ser

Leu

Cys

Gin

Thr

Val

Ile

Val

Gly

Ser

Val

Val

Ile

Leu

Leu

245

250

255

Tyr

Ser'

Ser

Arg

Ala

Cys

Tyr

Asn

Leu

Val

Val

Val

Thr

Ile

Ser

Gin

260

265

270

Asp

Thr

Leu

Glu

Ser

Pro

Phe

Asn

'Tyr

Gly

Trp

Asp

Asn

Leu

Ser

Asp

275

280

285

Lys

Ala

His

Val

Glu

Asp

Ile

Ser

Gly

Glu

Glu

Tyr

Ile

Val

Phe

Gly

290

295

300

Met

Val

Leu

Phe

Leu

Trp

Glu

His

Val

Pro

Ala

Trp

Ser

Val

Val

Leu

305

310

315

320

Phe

Phe

Arg

Ala

Gin

Arg

Leu

Asn

Gin

Asn

Leu

Ala

Pro

Ala

Gly

Met

325

330

335

Ile

Asn

Ser

His

Ser

Tyr

Ser

-Ser

Arg

Ala

Tyr

Phe

Phe

Asp

Asn

Pro

340

345

350

Arg

Arg

Tyr

Asp

Ser

Asp

Asp

Asp

Leu

Pro

Arg

Leu

Gly

Ser

Ser

Arg

355

360

365

Glu

Gly

Ser

Leu

Pro

Asn

Ser

Gin

Ser

Leu

Gly

Trp

Tyr

Gly

Thr

Met

370

375

380

Thr

Gly

Cys

Gly

Ser

Ser

Ser

Tyř

Thr

Val

Thr

Pro

His

Leu

Asn

Gly

385

390

395

400

Pro

Met

Thr

Asp

Thr

Ala

Pro

Leu

Leu

Phe

Thr

Cys

Ser

Asn

Leu

Asp

405

410

415

Leu

Asn

Asn

His

His

Ser

Leu

Tyr

Val

Thr

Pro

Gin

Asn

420

425

#* · · « ·· #« ·« • · » « · ^r · • · ·· · · · ·* · ♦ · · ·

Λ» ·· ·» ·· · · · ·

308 <210> 392 <211> 1584 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 392 ggaagactgg agcctttgcg gcggcgctgc ccctcccctg gtccccgcga gctcggaggg 60 cccggctggt gctgcggggg ccccgggagg ttgaaaacta agcatgggga agagctgcaa 120 ggtggtcgtg tgtggccagg cgtctgtggg caaaacttca atcctggagc agcttctgta 180 tgggaaccat gtagtgggtt cggagatgat cgagacgcag gaggacatct acgtgggctc 240 cattgagaca gaccgggggg tgcgagagca ggtgcgtttc tatgacaccc gggggctccg 300 agatggggcc gaactgcccc gacactgctt ctcttgcact gatggctacg tcctggtcta 360 tagcacagat agcagagagt cttttcagcg tgtggagctg ctcaagaagg agattgacaa 420 atccaaggac aagaaggagg tcaccatcgt ggtccttggc aacaagtgtg acttacagga 480 gcagcggcgt gtagacccag atgtggctca gcactgggcc aagtcagaga aggtgaagct 540 gtgggaggtg tcagtggcgg accggcgctc cctcctggag ccctttgtct acttggccag 600 caagatgacg caaccccaga gcaagtctgc cttccccctc agccggaaga acaagggcag 660 cggctccttg gatggctgaa gagctgccgt tcctctttca cgatcccagc cccatttcag 720 tgtctggggc tctggtagat gtgttgaggg caaagtagag gacaagctgt ctttcccagt 780 cagccaggga gctccccgcc aggccacgcc ccagccactt tgctccctct cacctctggg 840 aagtgcaaat actcttggtt gacatcccct tcctcagccc tcccagccta ctccccatcc 900 cagcttttag aggatctgct ccactgtctc ctggggcagt tgtgggtcac tgtcccttcc 960 agctgcccca gacaggaagc agagtcacca cgcagcagtg tcccttcttg ggtctgagtt 1020 cctattatag gtaggggccc caccctctgg gcttcccatc agcgacacac acacacttat 1080 ggcaccagcc tggactccag aaaaagggtg tccaggtatt gtgtgtatgc atttagttgt 1140 gcacacacaa atatgctcct atactggcat taggcgtctc ctcatccctc accctgacct 1200 ttctcctgtc cttttcttgg ctggaagaag ttggcctcct gggagtgtag ttttctgttt 1260 taaatccccc acccctggct gggctcagtg gctcacccct gtaatcccag cactttggga 1320 ggccaaggcg ggtcgattac ttgaggtcag gagttcacga ccagcctggc caacattgtg 1380 aaaccccatc tctgccaaaa atacaaaagt tagccgggcg tagtggcaca tgcctgtaat 1440 cccagctacc cggggaggct gaggcaggag aattgcttga actcagaagg cggaggctgc 1500 agtgagccga gatcgtgcca ctgcactcca gcctggtcaa cagagcaaga ctccatctcg 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaact cgag 1584 <210> 393 ' - . ' <211> 191 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 393

Met Gly Lys Ser Cys

Lys

Val Val

Val Cys Gly 10

Gin Ala

Ser

Val 15

Gly

5

Lys

Thr

Ser

Ile

Leu

Glu

Gin

Leu

Leu

Tyr

Gly

Asn

His

Val

Val

Gly

20

25

30

Ser

Glu

Met

Ile

Glu

Thr

Gin

Glu

Asp

Ile

Tyr

Val

Gly

Ser

Ile

Glu

35

40

45

Thr

Asp

Arg

Gly

Val

Arg

Glu

Gin

Val

Arg

Phe

Tyr

Asp

Thr

Arg

Gly

50

55

60

Leu

Arg

Asp

Gly

Ala

Glu

Leu

Pro

Arg

His

Cys

Phe

Ser

Cys

Thr

Asp

65

70

75

80

Gly

Tyr

Val

Leu

Val

Tyr

Ser

Thr

Asp

Ser

Arg

Glu

Ser

Phe

Gin

Arg

85

90

95

Val

Glu

Leu

Leu

Lys

Lys

Glu

Ile

Asp

Lys

Ser

Lys

Asp

Lys

Lys

Glu

100

105

110

Val

Thr

Ile

Val

Val

Leu

Gly

Asn

Lys

Cys

Asp

Leu

Gin

Glu

Gin

Arg

115

120

125

Arg

Val

Asp

Pro

Asp

Val

Ala

Gin

His

Trp

Ala

Lys

Ser

Glu

Lys

Val

130

135

140

·· ···· ·♦ ·· » · » • · ··

309

Lys

Leu

Trp

Glu

Val

Ser

Val

Ala

Asp

Arg

Arg

Ser

Leu

Leu

Glu

Pro

145

150

155

160

Phe

Val

Tyr

Leu

Ala

Ser

Lys

Met

Thr

Gin

Pro

Gin

Ser

Lys

Ser

Ala

165

170

175

Phe

Pro

Leu

Ser

Arg

Lys

Asn

Lys

Gly

Ser

Gly

Ser

Leu

Asp

Gly

180

185

190

<210>	394
<211>	1937
<212>	DNA
<213>	Homo
<400>	394

ccggttcccc cagtgctcgt acatcaatgc tgatgaagat ttcttcgaga cccaggatga tgtctgtagc accgcaaggc tcagtgacag gtcggtggtc aggagaatgg gaggcatcat atccacgtat aatacaagaa gaattctcca agcccgatgt gggccaatat cctgtggggc gagcaggcct gcaaagaccc aagtagaacg agctggtgcc ccaaggccat tcattcctcg ttcgggccaa ctttggtgga ataagacagc acaaaaagaa gagtgctagg cagagtgcca cccagtccct attgtaaggt aaaaaaaaaa cagctctggg gctcagccag tgccaagact gcttttggac gattcaagtc agaggttgga tgagcacttc attggatgat tgatatgatg atctttggct tcggaaagag tgaagactcc gcggcgctat aggagaaagc gatggaggaa ggtcatcact cacagccatc ccggatagtc gttggaaatc caaggcctgc caacctccag agggggtggg gactggtgtg taccctgatc gcacacccag catgaaggaa agtggagacg aggcgatgac caaggctact ggaacactgt ttctgtccca ttccatttag actcgag tacccggctc aacacaaagc attgcagata ccaatgggag cagcatccag gatgggacca ctggagcagc atgatcagca ctgaacatca tgcaacattg attgacataa tgtgtcttgc atcaagaacc cagactgaca gagtacatcc gaaaagggca cgcagagtcc agccgaccag aagaaaattg accattctcc gatgccatgc gcctccgaga gaacaatggc cagaactgtg gagaactgtg ctgggcatat gcagttctgc cagagccggc tcaatgcaca ggacgtcttt gctcagtttt tttgcttccg tgcatcgcgt gtgaatccgg tcatccgaac gcattgtgat cggccaagtc catcagtaat agatgcaccc ccctaaagaa tcaacagctc ccctggatgc aaaaatatgc gtggagtcat ctcgcattgt ttgagattac agcagctctg tctcagattt ggaagacaga aggaactgag gagatgaata tccggggggc aagtgtgtcg tggctgtggc catacagggc gggccagcac agacctgggg gggagccatt tactgcgaat aaggcggggc gaaccagcag gttcagaagg ccaaaagaca atgattaaat cgccatgatg aagaaaagtt atgtttggga gaccaatgat catgatcgaa tattcttgca aacagtggtg áataagtatc tattactacc tgtcaagatg aagagtggaa gattaacaag gctgctggat acgagaggag tgaggacatt agctcagcac caataatcgc agaagatgat ctttactttc tagcaaagag caatgttctc ccatgccttg tgttgcccag catccgtcta tgtaaatggt ggctgtgaag tgatgacatc tcctgatgct agtctcccct gatcaggttg ctgacatgta ctaagtcatt ggccatcgtc caatctggaa cccaagtcca ggcaatgcca attagccgga ggggaaatgc atcagtgctt ccagtcgaca aaagccatca gtacagtttg aagatacctg gatgtgaccc tcttctctgg gacttcaccc atccaactga taccttatgc attgctagag gttggaacag atcactgact attctctcgg ctggaccctc acagaaaaat gccctagagg cttacctccc gagacgggta ctgcagactt gtttcaggcc ggccaggagt tttcctgagc gggggcagcc attcttctct tgaaaaaaaa

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1937 <210> 395 <211> 1675 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 395 gcgcgaatcg caagccgcac tgtgactgag ggaacaaaag tggcttccac cggtcgcgag ctggagaagc gtgaccatca aataactgtg atgacatgga ccatggagga tgaccctggg tagaaaagcc tgatgcctga gtgtgaagct ggaggcatcg catcacgcgc tcctgctgaa agatgtgaag ggatgagcac tccccggggc atcctagaat cgtcatatga aacttttacc atcattccac tgggctgcag 60 cttccccagg 120 tttcttcctg 180 tgatgaccaa 240 tnnnaanrat 300 • ·

310 ggcaattaac agcatctcaa aactgactca gctcacccag tcttccatgt attcacttcc 360 taatgcaccc actctggcag acctggagga cgatacacat gaagccagtg atgatcagcc 420 agagaagcct cactttgact ctcgcagtgt gatatttgag ctggattcat gcaatggcag 480 tgggaaagtt tgccttgtct acaaaagtgg gaaaccagca ttagcagaag acactgagat 540 ctggttcctg gacagagcgt tatactggca ttttctcaca gacaccttta ctgcctatta 600 ccgcctgctc atcacccacc tgggcctgcc ccagtggcaa tatgccttca ccagctatgg 660 cattagccca caggccaagc aatggttcag catgtataaa cctatcacct acaacacaaa 720 cctgctcaca gaagagaccg actcctttgt gaataagcta gatcccagca aagtgtttaa 780 gagcaagaac aagatcgtaa tcccaaaaaa gaaagggcct gtgcagcctg caggtggcca 840 gaaagggccc tcaggaccct ccggtccctc cacttcctcc acttctaaat cctcctctgg 900 ctctggaaac cccacccgga agtgagcacc cctccctcca actccctacc agctccagag 960 tggtggtttc catgcacaga tggccctagg ggtgacctcc agttttgcgt gtggaccgta 1020 ggcctctttc tagttgaatg accaaaattg taaggctttt agtcccaccg acattagcca 1080 ggctcgtagt gaggcctcca gagcaggttg tgctgtcccc tgcctctgga agcaatgggg 1140 aatttggaat cttgtgtaag tgcccaaata agtctgagtg ctttcctctt cttcaacact 1200 caaccctcaa tcccttagca ctgattgatt agagaggtcc cccaaagaaa ccactggttt 1260 tgacccatga agcattagaa ctgcattgtt cattcaggag ccactagtca catatgacta 1320 tttaaattta aagtaaattg tatgaaaaat tcatttcttc aattgcatta gccacatttt 1380 gagtattcat gtggctggta gattctgtat tagcacaaag atatggaaca tttccatcac 1440 cacagaaagt tctgttggac agcactgcat tagaatattt tcatactgct cttcctcaat 1500 taatttttgt tgttaatgtt gatgtcttca ttggatgggt cataatgttc catgaaacct 1560 ctcaagtaca caattgtatg ttctttgtat cccttaccac aaatatctcg ctctgctcat 1620 ttcttttgca gcttcctata aagtttgtct tcctcatcaa aaaaaaaaaa aaaaa 1675 <210> 396 <211> 559 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 396

Gly

Ser

Pro

Ser

Ser Gly 5

Tyr

Pro Ala

Leu 10

His Arg Val Ala

Met 15

Met

Gly

His

Arg

Pro

Val

Leu

Val

Leu

Ser

Gin

Asn

Thr

Lys

Arg

Glu

Ser

20

25

30

Gly

Arg

Lys

Val

Gin

Ser

Gly

Asn

Ile

Asn

Ala

Ala

Lys

Thr

Ile

Ala

35

40

45

Asp

Ile

Ile

Arg

Thr

Cys

Leu

Gly

Pro

Lys

Ser

Met

Met

Lys

Met

Leu

50

55

60

Leu

Asp

Pro

Met

Gly

Gly

Ile

Val

Met

Thr

Asn

Asp

Gly

Asn

Ala

Ile

65

70

75

80

Leu

Arg

Glu

Ile

Gin

Val

Gin

His

Pro

Ala

Ala

Lys

Ser

Met

Ile

Glu

85

90

95

Ile

Ser

Arg

Thr

Gin

Asp

Glu

Glu

Val

Gly

Asp

Gly

Thr

Thr

Ser

Val

100

105

110

Ile

Ile

Leu

Ala

Gly

Glu

Met

Leu

Ser

Val

Ala

Glu

His

Phe

Leu

Glu

115

120

125

Gin

Gin

Met

His

Pro

Thr

Val

Val

Ile

Ser

Ala

Tyr

Arg

Lys

Ala

Leu

130

135

140

Asp

Asp

Met

Ile

Ser

Thr

Leu

Lys

Lys

Ile

Ser

Ile

Pro

Val

Asp

Ile

145

150

155

160

Ser

Asp

Ser

Asp

Met

Met

Leu

Asn

Ile

Ile

Asn

Ser

Ser

Ile

Thr

Thr

165

170

175

Lys

Ala

Ile

Ser

Arg

Trp

Ser

Ser

Leu

Ala

Cys

Asn

Ile

Ala

Leu

Asp

180

185

190

Ala

Val

Lys

Met

Val

Gin

Phe

Glu

Glu

Asn

Gly

Arg

Lys

Glu

Ile

Asp

195

200

205

Ile

Lys

Lys

Tyr

Ala

Arg

Val

Glu

Lys

Ile

Pro

Gly

Gly

Ile

Ile

Glu

210

215

220

·· ·· • · · · · · · • · · · · « • · ·· • * · » · · · • · · • · · • « · · · · • · · ♦ · · · ·· ··· · · · «·

311

Asp

Ser

Cys

Val

Leu

Arg

Gly

Val

Met

Ile

Asn

Lys

Asp

Val

Thr

His

225

230

235

240

Pro

Arg

Met

Arg

Arg

Tyr

Ile

Lys

Asn

Pro

Arg

Ile

Val

Leu

Leu

Asp

245

250

255

Ser

Ser

Leu

Glu

Tyr

Lys

Lys

Gly

Glu

Ser

Gin

Thr

Asp

Ile

Glu

Ile

260

265

270

Thr

Arg

Glu

Glu

Asp

Phe

Thr

Arg

Ile

Leu

Gin

Met

Glu

Glu

Glu

Tyr

275

280

285

Ile

Gin

Gin

Leu

Cys

Glu

Asp

Ile

Ile

Gin

Leu

Lys

Pro

Asp

Val

Val

290

295

300

Ile

Thr

Glu

Lys

Gly

Ile

Ser

Asp

Leu

Ala

Gin

His

Tyr

Leu

Met

Arg

305

310

315

320

Ala

Asn

Ile

Thr

Ala

Ile

Arg

Arg

Val

Arg

Lys

Thr

Asp

Asn

Asn

Arg

325

330

335

Ile

Ala

Arg

Ala

Cys

Gly

Ala

Arg

Ile

Val

Ser

Arg

Pro

Glu

Glu

Leu

340

345

350

Arg

Glu

Asp

Asp

Val

Gly

Thr

Gly

Ala

Gly

Leu

Leu

Glu

Ile

Lys

Lys

355 360 365

Ile

Gly 370

Asp

Glu Tyr

Phe

Thr Phe 375

Ile

Thr Asp Cys 380

Lys

Asp

Pro

Lys

Ala

Cys

Thr

Ile

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Ser

Lys

Glu

Ile

Leu

Ser

Glu

385

390

395

400

Val

Glu

Arg

Asn

Leu

Gin

Asp

Ala

Met

Gin

Val

Cys

Arg

Asn

Val

Leu

405

410

415

Leu

Asp

Pro

Gin

Leu

Val

Pro

Gly

Gly

Gly

Ala

Ser

Glu

Met

Ala

Val

420

425

430

Ala

His

Ala

Leu

Thr

Glu

Lys

Ser

Lys

Ala

Met

Thr

Gly

Val

Glu

Gin

435

440

445

Trp

Pro

Tyr

Arg

Ala

Val

Ala

Gin

Ala

Leu

Glu

Val

Ile

Pro

Arg

Thr

450

455

4 60

Leu

Ile

Gin

Asn

Cys

Gly

Ala

Ser

Thr

Ile

Arg

Leu

Leu

Thr

Ser

Leu

465

470

475

480

Arg

Ala

Lys

His

Thr

Gin

Glu

Asn

Cys

Glu

Thr

Trp

Gly

Val

Asn

Gly

485

490

4 95

Glu

Thr

Gly

Thr

Leu

Val

Asp

Met

Lys

Glu

Leu

Gly

Ile

Trp

Glu

Pro

500

505

510

Leu

Ala

Val

Lys

Leu

Gin

Thr

Tyr

Lys

Thr

Ala

Val

Glu

Thr

Ala

Val

515

520

525

Leu

Leu

Leu

Arg

Ile

Asp

Asp

Ile

Val

Ser

Gly

His

Lys

Lys

Lys

Gly

530

535

540

Asp

Asp

Gin

Ser

Arg

Gin

Gly

Gly

Ala

Pro

Asp

Ala

Gly

Gin

Glu

545 550 555 <210> 397 <211> 307 <212> PRT <213> Homo.sapiens <400> 397

Arg Glu Ser Arg

Ser Arg 5

Ala

Met

Glu

Glu Glu Alci 10

Ser

Ser

Pro 15

Gly

Leu

Gly

Cys

Ser

Lys

Pro

His

Leu

Glu

Lys

Leu

Thr

Leu

Gly

Ile

Thr

20

25

30

Arg

Ile

Leu

Glu

Ser

Ser

Pro

Gly

Val

Thr

Glu

Val

Thr

Ile

Ile

Glu

35

40

45

Lys

Pro

Pro

Ala

Glu

Arg

His

Met

Ile

Ser

Ser

Trp

Glu

Gin

Lys

Asn

50

55

60

312

Asn

Cys

Val

Met

Pro

Glu

Asp

Val

Lys

Asn

Phe

Tyr

Leu

Met

Thr

Asn

65

70

75

80

Gly

Phe

His

Met

Thr

Trp

Ser

Val

Lys

Leu

Asp

Glu

His

Ile

Ile

Pro

85

90

95

Leu

Gly

Ser

Met

Ala

Ile

Asn

Ser

Ile

Ser

Lys

Leu

Thr

Gin

Leu

Thr

100

105

110

Gin

Ser

Ser

Met

Tyr

Ser

Leu

Pro

Asn

Ala

Pro

Thr

Leu

Ala

Asp

Leu

115

120

125

Glu

Asp

Asp

Thr

His

Glu

Ala

Ser

Asp

Asp

Gin

Pro

Glu

Lys

Pro

His

130

135

140

Phe

Asp

Ser

Arg

Ser

Val

Ile

Phe

Glu

Leu

Asp

Ser

Cys

Asn

Gly

Ser

145

150

155

160

Gly

Lys

Val

Cys

Leu

Val

Tyr

Lys

Ser

Gly

Lys

Pro

Ala

Leu

Ala

Glu

165

170

175

Asp

Thr

Glu

Ile

Trp

Phe

Leu

Asp

Arg

Ala

Leu

Tyr

Trp

His

Phe

Leu

180

185

190

Thr

Asp

Thr

Phe

Thr

Ala

Tyr

Tyr

Arg

Leu

Leu

Ile

Thr

His

Leu

Gly

195

200

205

Leu

Pro

Gin

Trp

Gin

Tyr

Ala

Phe

Thr

Ser

Tyr

Gly

Ile

Ser

Pro

Gin

210

215

220

Ala

Lys

Gin

Trp

Phe

Ser

Met

Tyr

Lys

Pro

Ile

Thr

Tyr

Asn

Thr

Asn

225

230

235

240

Leu

Leu

Thr

Glu

Glu

Thr

Asp

Ser

Phe

Val

Asn

Lys

Leu

Asp

Pro

Ser

245

250

255

Lys

Val

Phe

Lys

Ser

Lys

Asn

Lys

Ile

Val

Ile

Pro

Lys

Lys

Lys

Gly

260

265

270

Pro

Val

Gin

Pro

Ala

Gly

Gly

Gin

Lys

Gly

Pro

Ser

Gly

Pro

Ser

Gly

275

280

285

Pro

Ser

Thr

Ser

Ser

Thr

Ser

Lys

Ser

Ser

Ser

Gly

Ser

Gly

Asn

Pro

290

295

300

Thr

Arg

Lys

305

<210> 398 <211> 416 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 398 agaattcggc acgaggattg cctatctcca gtgcaacaac catcaagtgt gctgaaagtc 60 ttcagccggt tgctgcagca gtggaagaaa gggctacagg tccagtcttg ataagcaccg 120 ccgactttga ggggcctatg cccagtgcgc ccccagaagc tgaaagtcct cttgcctcaa 180 ccagcaagga ggagaaggat gaatgtgctc tcatttccac tagcatagca gaagaatgtg 240 aggcttctgt ttccggtgta gttgttgaaa gtgaaaatga gcgagctggc acagtcatgg 300 aagaaaaaga cgggagtggc atcatctcta cgagctcggt ggaagactgt gagggcccag 360 tgtccagtgc tgtccctcaa gaggaaggcg acccctcagt cacaccagcg gaagag 416 <210> 399 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1).7.(259) <223> n = A, T,C nebo G • ·

313 <400> 399 caaagaattc ggcacgaggg ggcgacctgc attcggacgt caccgaggcc atgctgtacg 60 aaaagttcag ccccgcgggg cctgtgctgt ncatccgggt ctgccgngat atgatcaccc 120 gccgctccct gggctatgcc tacgncaact tccancaacc ggccgacgct gatcgggctt 180 tggacaccat gaactttgat gtgattnagg gaaanccaat ccttatcntg tnnnaatcat 240 aggnatcctt ctttgacaa 259 <210> 400 <211> 410 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 400 ggcacgaggg gagagcggac cccagagagc cctgagcagc cccaccgccg ccgccggcct 60 agttaccatc acaccccggg aggagccgca gctgccgcag ccggccccag tcaccatcac 120 cgcaaccatg agcagcgagg ccgagaccca gcagccgccc gccgcccccc cccgccgccc 180 ccgccctcag cgccgccgac accaagcccg gcactacggg cagcggcgca gggagcggtg 240 gcccgggcgg cctcacatcg gcggcgcctg ccggcgggga caagaaggtc atcgcaacga 300 aggttttggg aacagtaaaa tggttcaatg taaggaacgg atatggtttc atcaacagga 360 atgacaccaa ggaagatgta tttgtacacc agactgccat aaagaagaat 410 <210> 401 <211> 433 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> irůzné vlastnosti <222> (1)...(433) <223> n = A, T,C θ <400> 401 ggnacgagga atcatggcgg ctgcgctgtt cgtgctgctg ggattcgcgc tgctgggcac 60 ccacggagcc tccggggctg ccggcacagt cttcactacc gtagaagacc ttggctccaa 120 gatactcctc acctgctcct tgaatgacag cgccacagag gtcacagggc accgctggct 180 gaaggggggc gtggtgctga aggaggacgc gctgcccggc cagaaaacgg agttcaaggt 240 ggactccgac gaccagtggg gagagtactc ctgcgtcttc ctccccgagc ccatgggcac 300 ggccaacatc cagctccacg ggcctcccag agtgaaggcc gtgaagtcgt cagaacacat 360 caacgagggg gagacggcca tgctggtctg caagtcagag tccgtgccac ctgtcactga 420 ctgggcctgg tac 433 <210> 402 <211> 434 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 402 ggcacgaggc tcggactgag caggactttc cttatcccag ttgattgtgc agaatacact 60 gcctgtcgct tgtcttctat tcaccatggc ttcttctgat atccaggtga aagaactgga 120 gaagcgtgcc tcaggccagg cttttgagct gattctcagc cctcggtcaa aaggatctgt 180 tccagaattc cccctttccc ctccaaagaa gaaggatctt tccctggagg aaattcagaa 240 gaaattagaa gctgcagaag aaagacgcaa gtcccatgaa gctgaggtct tgaagcagct 300 ggctgagaaa cgagagcacg agaaagaagt gcttcagaag gcaatagaag agaacaacaa 360 cttcagtaaa atggcagaag agaaactgac ccacaaaatg gaagctaata aagagaaccg 420 agaggcacaa atgg 434 <210> 403 <211> 435 • · · · • · • · • · · • · · · • · · ► · » » · · · ·

314 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 403 ggcacgagga actgctgttg ccattcaaac cattgaggag catcctgcat cttttgactg 60 gagctctttt aagccaatgg gatttgaagt atcatttctg aagtttcttg aggagtctgc 120 agtgaagcag aagaaaaata ctgacaaaga ccatccgaať actggaaaca aaaaaggatc 180 ccattcaaat tcaagaaaaa atattgataa gactgctgtg actagtggaa atcatgtatg 240 tccttgtaaa gaaagcgaaa cgtttgtaca gtttgccaat ccatcacagc ttcagtgcag 300 tgataatgta aaaattgttt tagacaagaa tcttaaagat tgcactgagc ttgtcttaaa 360 gcaacttcag gaaatgaaac ctaccgtcag tctgaaaaaa cttgaagtac attcaaatga 420 tccagatatg tctgt 435 <210> 404 <211> 416 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 404 aaagaattcg gcacgaggcg ccgctccgcc acgaccaccg ccgcctcctg ccctgcagcc 60 accgccaccg cctgtgtcgc cgccgcctcg ggaccggctg tatgattagg ccacaatctt 120 caatgagtaa acatattcct caattctgtg gtgttcttgg tcacacattt atggagtttc 180 tgaagggcag tggagattac tgccaggcac agcacgacct ctatgcagac aagtgaactg 240 tagaaactga ttactgctcc accaagaagc ccccataaga gtggttatcc tggacacaga 300 agtgttgaat tgaaatccac agagcatttt acaagagttc tgacctggat ggggtaaacc 360 tcagtgcact tcttttctgt tggcctcagt attactggat tgaagaattg ctgctt 416 <210> 405 <211> 435 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 405 ggcacgaggg ctgccggagg gtcgttttaa agggcccgcg cgttgccgcc ccctcggccc 60 gccatgctgc tatccgtgcc gctgctgctc ggcctcctcg gcctggccgt cgccgagcct 120 gccgtctact tcaaggagca gtttctggac ggagacgggt ggacttcccg ctggatcgaa 180 tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt ccggcaagtt ctacggtgac 240 gaggagaaag ataaaggttt gcagacaagc caggatgcac gcttttatgc tctgtcggcc 300 agtttcgagc ctttcagcaa caaaggccag acgctggtgg tgcagttcac ggtgaaacat 360 gagcagaaca tcgactgtgg gggcggctat gtgaagctgt ttcctaatag tttggaccag 420 acagacatgc acgga 435 <210> 406 <211> 424 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

< 2 21 > m různé vlastnosti <222> (1) . ..(424) <223> n = A,T,C nebo G <400> 406 gcccaaaccc actccacctt actaccagac aaccttagcc aaaccattta cccaaataaa 60 gtataggcga tagaaattga aacctggcgc aatagatata gtaccgcaag ggaaagatga 120 aaaattataa ccaagcataa tatagcaagg actaacccct ataccttctg cataatgaat 180 taactagaaa taactttgca aggagagcca aagctaagac ccccgaaacc agacgagcta 240 cctaagaaca gctaaaagag cacacccgtc tatgtagcaa aatagtggga agatttatag 300 • · • · · · ·· · · · · · · · • · · · · · · · · φ ···*·· ···· φ ··· ··· ···· • · · ·· ·· · · · · · · · ·

315 gtagaggcga caaacctacc gagcctggtg atagctggtt gtccaagata gaatcttagt 360 tcaactttaa atttgcccac agaaccctct aaatcccctt gnaaatttaa ctgntagtcc 420 aaag 424 <210> 407 <211> 423 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 407 gctcctaccg gcgcacgtgg tgccgccgct gctgcctccc gctcgccctg aacccagtgc 60 ctgcagccat ggctcccggc cagctcgcct tatttagtgt ctctgacaaa accggccttg 120 tggaatttgc aagaaacctg accgctcttg gtttgaatct ggtcgcttcc ggagggactg 180 caaaagctct cagggatgct ggtctggcag tcagagatgt ctctgagttg acgggatttc 240 ctgaaatgtt ggggggacgt gtgaaaactt tgcatcctgc agtccatgct ggaatcctag 300 ctcgtaatat tccagaagat aatgctgaca tggccagact tgatttcaat cttataagag 360 ttgttgcctg caatctctat ccctttgtaa agacagtggc ttctccaggt gtaagtgttg 420 agg 423 <210> 408 <211> 424 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 408 gaaaaaaaat agcttactga attctataag atgtgtggga atctcaccta tcaaaaatag 60 gtaaaaagag cctccaaacc tgctttgatt ttattcacct attcttttag gccaggaact 120 aatttacctc tcactatcct gttccctctt gctatcttgt ggagtctcta aagacaaagg 180 tataaagagc ttttggtagg tgaattaata atcaactaga tggcatttcc aaatgggatt 240 gcacatactg tggggcaagt cccaagtgaa cttcaaagtg agacgtttat ttgagtaatc 300 cttccagatt aacaataatc ataatagcag ttaccacttc ctgagtactt tctatatgcc 360 atgtattgag cttgctcact tctttatgtg gattcttatt taatcttaat accaagatga 420 ggtg 424 <210> 409 <211> 398 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> ir různé vlastnosti <222> (1). .. (398) <223> n = A, T,c nebo G <400> 409 gctcgactct tagcttgtcg gggacggtaa ccgggacccg gtgtctgctc ctgtcgcctt 60 cgcctcctaa tccctagcca ctatgcgtga gtgcatctcc atccacgttg gccaggctgg 120 tgtccagatt ggcaatgcct gctgggagct ctactgcctg gaacacggca tccagcccga 180 tggccagatg ccaagtgaca agaccattgg gggaggagat gactccttca acaccttctt 240 cagtgagacg ggcgctggca agcacgtgcc ccgggctgng tttgtagact tggaacccac 300 agtnattgat gaagntcgna ctggcaccta cccgcaggtc ttncaccctg ancanntcat 360 nacaggcaag gaagatgctg ncaaataact atgcccga 398 <210> 410 <211> 423 <212> DNA <213> Homo sapiens • · ·· ···♦ · · · • · · · ·· « · « ·

316 <400> 410 gccccacccc acctgcccgc tgcggctctc cgcgggagat ctcaccgttc tggagacagg 60 gctcgctcgc tctcacgctg cccggccagc ccgcttctct gcccggagcc atgaatctca 120 gtagcgccag tagcacggag gaaaaggcag tgacgaccgt gctctggggc tgcgagctca 180 gtcaggagag gcggacttgg accttcagac cccagctgga ggggaagcag agctgcaggc 240 tgttgcttca tacgatttgc ttgggggaga aagccaaaga ggagatgcat cgcgtggaga 300 tcctgccccc agcaaaccag gaggacaaga agatgcagcc ggtcaccatt gcctcactcc 360 aggcctcagt cctccccatg gtctccatgg taggagtgca gctttctccc ccagttactt 420 tcc 423 <210> 411 <211> 424 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(424) <223> n = a,t,c nebo G <400> 411 gcggaggcga ctagcggcgg cgggagcggc gccgagaggc cgtgcgggac gcgggcgcca 60 ggaccggccg aacgcagagg ttgattcttc accacactga aaccattagg aaaaatcctt 120 gtggttaaca gcagaggctt cagagtgtaa cctgtactcg ggcctagaaa ttatttaaaa 180 tggcgactga tacgtctcaa ggtgaactcg tccatcctaa ggcactccca cttatagtag 240 gagctcagct gatccacgcg gacaagttag gtgagaaggt agaagatagc accatgccga 300 ttcgtcgaac tgtgaattct acccgggaaa ctcctcccaa aagcaagctt gctgaagggg 360 aggaagaaan gccagaacca gacataagtt cagaggaatc tgtctccact gtagaagaac 420 aaga 424 <210> 412 <211> 430 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 412 ggcacgaggg gaagccggcg ccagttcgcg gggctccggg ccgccactca gagctatgag 60 ctacggccgc ccccctcccg atgtggaggg tatgacctcc ctcaaggtgg acaacctgac 120 ctaccgcacc tcgcccgaca cgctgaggcg cgtcttcgag aagtacgggc gcgtcggcga 180 cgtgtacatc ccgcgggatc gctacaccaa ggagtcccgc ggcttcgcct tcgttcgctt 240 tcacgacaag cgcgacgctg aggacgctat ggatgccatg gacggggccg tgctggacgg 300 ccgcgagctg cgggtgcaaa tggcgcgcta cggccgcccc ccggactcac accacagccg 360 ccggggaccg ccaccccgca ggtacggggg cggtggctac ggacgccgga gccgcagccc 420 taggcggcgt 430 <210> 413 <211> 429 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 413 ggcacgaggt cggcccggcc atcttgtggg aagagctgaa gcaggcgctc ttggctcggc 60 gcggcccgct gcaatccgtg gaggaacgcg ccgccgagcc accatcatgc ctgggcactt 120 acaggaaggc ttcggctgcg tggtcaccaa ccgattcgac cagttatttg acgacgaatc 180 ggaccccttc gaggtgctga aggcagcaga gaacaagaaa aaagaagccg gcgggggcgg 240 cgttgggggc cctggggcca agagcgcagc tcaggccgcg gcccagacca actccaacgc 300 ggcaggcaaa cagctgcgca aggagtccca gaaagaccgc aagaacccgc tgccccccag 360 cgttggcgtg gttgacaaga aagaggagac gcagccgccc gtggcgctta agaaagaagg 420 • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · * ·· ····

317 aataagacg 429 <210> 414 <211> 429 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 414 ggcacgagga cgggcccggc tgccggcccc cgctctgccc tgcataataa aatggctaat 60 caggtgaatg gtaatgcggt acagttaaaa gaagaggaag aaccaatgga tacttccagt 120 gtaactcaca cagaacacta caagacactg atagaggcag gcctcccaca gaaggtggca 180 gaaagacttg atgaaatatt tcagacagga ttggtagctt atgtcgatct tgatgaaaga 240 gcaattgatg ctctcaggga atttaatgaa gaaggagctc tgtctgtact acagcagttc 300 aaggaaagtg acttatcaca tgttcagaac aaaagtgcat ttttatgtgg agttatgaag 360 acctacaggc agagagagaa acaggggagc aaggtgcaag agtccacaaa gggacctgat 420 gaagcgaag 429 <210> 415 <211> 398 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé_vlastnosti <222> (1).7.(398) <223> n = A,T,c nebo G <400> 415 gcggtcgtaa gggctgagga tttttggtcc gcacgctcct gctcctgact caccgctgtt 60 cgctctcgcc gaggaacaag tcggtcagga agcccgcgcg caacagccat ggcttttaag 120 gataccggaa aaacacccgt ggagccggag gtggcaattc accgaattcg aatcacccta 180 acaagccgca acgtaaaatc cttggaaaag gtgtgtgctg acttgataag aggcgcaaaa 240 gaaaagaatc tcaaagtact ttgagaatca ctacaagaaa aactccttgt ggtgaaggtt 300 ctaagacgtg ggatcgtttc cagatgagaa ttcacaagcg actcattgac ttgcacagtc 360 cttctgagat tgttaagcan attacttcca tcantatt 398 <210> 416 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různévlastnosti <222> (1)...(269) <223> η = a, t, c _nebo G <400> 416 gccgaggcag gaagctgtga gtgcgcggtt gcggggtcgc attgtggcta cggctttgcg 60 tccccggcgg gcagccccag gctggtcccc gcctccgctc tccccaccgg cggggaaagc 120 agctggtgtg ggaggaaagg ctccatcccc cgccccctct ctcccgctgt tggctggcan 180 gatcttttgg cagtcctgtg gnctcnctcc ccgnccggat cctnctgacc ctganattcn 240 nggtntnacn nnccgtncac gccttgntt 269 <21O> 417 <211> 408 <212> DNA <213> Homo sapiens • · • · · ·

318 <400> 417 ggccgggaga ggagcctctt ccctggctga gctatgcccc atgctgtgca tggagcaaac tccacaagca <210> 418 <211> 402 <212> DNA <213> Homo <400> 418 gagccgggca gtcgggccgc gctgtcctcg cgagcaggag cgggctcctg cgtcaacacc cacaaacttc <210> 419 <211> 406 <212> DNA <213> Homo <400> 419 gcccgggcta gctcgcagag ccgccggcct tggtgtgcat agccatatat attcaaagaa aagaacattg accgttcgcg gcaggataaa gggagtattg attcacgctc gatggacttc tctttccagc agtcctaaaa gaggaaaggc cagcagctag ctgaggacct ttcccctcac aacctgctag accatcaaac gagggcattg gaactagtgt aggagctggc cacaggagcc tggtccccag tggatgctgt aggatgactt cccagactgt tgggatggcc acggcaggcc cacttcctcg tgccctgctg cagccagaac taccgctcgt gttcctgg accaactggg gtggaccggg gaggtggtga gagcaagcct gctgccttcc ctctttgaca

120

180

240

300

360

408 sapiěns gccgcttccc gagcggagcc cgcttccgcc gaggcggcgg cggcaagggg aagaatcaag aagagcagtg gcccccgagc ggctgagcgg gggtggacat cggcggcggc acatgcttcg ctgtgaagga agattgagca aggagccggt gcgccgagct cgacgaattt ggagccaggc ggcattccat gcgagcccag ggctgtgcag gcgagcggag cccgccatgg gacgagaaca ccggacccga gcagccttgc ggcgtggtgc tc cagagccgag cccggaacac aatttgtgga gcgaggtgga ggaactctcc tgaaagtgct

120

180

240

300

360

402 sapiěns gcggcctggg tcctaggcgg ccgcggtgcc tccttgtatc ataccctctg atccaatgat aaatgggaat ttgggctttg tgcgcggcct tgccttcgct gtcattccag gtttccccct ccaaacaaaa tacccaacca tagctgctcc cctgcctcct ctcaggttga ttctgctctg tcgttaagtc gggcaaaagt aaaaagggaa gcaggcccag ccctcctcgg ggagctcaag gatctacaaa gtatatggcc aaaaactttt cccaac cccgggccgc cggtcgcggc cttgggaaaa aaattcctgg taaaaaaaga aaaggggtgc

120

180

240

300

360

406 <210> 420 <211> 371 <212> DNA <213> Homo <400> 420 cagccatcgt gattaagcga gatgaaaact gctgggtcta cgatcatgtt tcctctctga cctttctttt <210> 421 <211> 51 <212> PRT <213> Homo sapiěns ggtgtgttct ttcctggcca ggaaataaaa taaggaattg accatatcaa atctgttatg t

tgactccgct agaaacaaaa tcaggtacaa cacatgagat gctgaaaatg aacacgttgg gctcgccatg gcaaaatcgt ctccaaaagg ggcacacata tcaccactat ttggctggat tcttctcaca cccattcccc agacattgga tttatgctgt ctggagattt tcagtaataa agactttcag agtggattcg gaagaaccaa ctgaaggtca cgacgtgttt atatgtaagg

120

180

240

300

360

371 sapiěns <400> 421 • · · · · · · ·· ··· ··«

• · · · · · 319

• · · · · ·

• · · ·

Met	Ser	Ser	His	Lys 5	Thr	Phe	Arg
Gin	Lys	Gin	Asn 20	Arg	Pro	Ile	Pro
Asn Leu	Lys Gly 50	Ile 35 Leu	Arg	Tyr	Asn	Ser	Lys 40

Ile	Lys 10	Arg	Phe	Leu	Ala	Lys 15	.Lys
Gin 25	Trp	Ile	Arg	Met	Lys 30	Thr	Gly
Arg	Arg	His	Trp	Arg 45	Arg	Thr	Lys

<210> 422 <211> 12308 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 422 ttgttttcta gcagtgacaa gttcactttg aatcaggata tgtgtgtagt ttgtggcagt 60 tttggccaag gagcagaagg aagattactt gcctgttctc agtgtggtca gtgttaccat 120 ccatactgtg tcagtattaa gatcactaaa gtggttctta gcaaaggttg gaggtgtctt 180 gagtgcactg tgtgtgaggc ctgtgggaag gcaactgacc caggaagact cctgctgtgt 240 gatgactgtg acataagtta tcacacctac tgcctagacc ctccattgca gacagttccc 300 aaaggaggct ggaagtgcaa atggtgtgtt tggtgcagac actgtggagc aacatctgca 360 ggtctaagat gtgaatggca gaacaattac acacagtgcg ctccttgtgc aagcttatct 420 tcctgtccag tctgctatcg aaactataga gaagaagatc ttattctgca atgtagacaa 480 tgtgatagat ggatgcatgc agtttgtcag aacttaaata ctgaggaaga agtggaaaat 540 gtagcagaca ttggttttga ttgtagcatg tgcagaccct atatgcctgc gtctaatgtg 600 ccttcctcag actgctgtga atcttcactt gtagcacaaa ttgtcacaaa agtaaaagag 660 ctagacccac ccaagactta tacccaggat ggtgtgtgtt tgactgaatc agggatgact 720 cagttacaga gcctcacagt tacagttcca agaagaaaac ggtcaaaacc aaaattgaaa 780 ttgaagatta taaatcagaa tagcgtggcc gtccttcaga cccctccaga catccaatca 840 gagcattcaa gggatggtga aatggatgat agtcgagaag gagaacttat ggattgtgat 900 ggaaaatcag aatctagtcc tgagcgggaa gctgtggatg atgaaactaa gggagtggaa 960 ggaacagatg gtgtcaaaaa gagaaaaagg aaaccataca gaccaggtat tggtggattt 1020 atggtgcggc aaagaagtcg aactgggcaa gggaaaacca aaagatctgt gatcagaaaa 1080 gattcctcag gctctatttc cgagcagtta ccttgcagag atgatggctg gagtgagcag 1140 ttaccagata ctttagttga tgaatctgtt tctgttactg aaagcactga aaaaataaag 1200 aagagatacc gaaaaaggaa aaataagctt gaagaaactt tccctgccta tttacaagaa 1260 gctttctttg gaaaagatct tctagataca agtagacaaa gcaagataag tttagataat 1320 ctgtcagaag atggagctca gcttttatat aaaacaaaca tgaacacagg tttcttggat 1380 ccttccttag atccactact tagttcatcc tcggctccaa caaaatctgg aactcacggt 1440 cctgctgatg acccattagc tgatatttct gaagttttaa acacagatga tgacattctt 1500 ggaataattt cagatgatct agcaaaatca gttgatcatt cagatattgg tcctgtcact 1560 gatgatcctt cctctttgcc tcagccaaat gtcaatcaga gttcacgacc attaagtgaa 1620 gaacagctag atgggatcct cagtcctgaa ctagacaaaa tggtcacaga tggagcaatt 1680 cttggaaaat tatataaaat tccagagctt ggcggaaaag atgttgaaga cttatttaca 1740 gctgtactta gtcctgcgaa cactcagcca actccattgc cacagcctcc cccaccaaca 1800 cagctgttgc caatacacaa tcaggatgct ttttcacgga tgcctctcat gaatggcctt 1860 attggatcca gtcctcatct cccacataat tctttgccac ctggaagcgg actgggaact 1920 ttctctgcaa ttgcacaatc ctcttatcct gatgccaggg ataaaaattc agcctttaat 1980 ccaatggcaa gtgatcctaa caactcttgg acatcatcag ctcccactgt ggaaggagaa 2040 aatgacacaa tgtcgaatgc ccagagaagc acgcttaagt gggagaaaga ggaggctctg 2100 ggtgaaatgg caactgttgc cccagttctc tacaccaata ttaatttccc caacttaaag 2160 gaagaattcc ctgattggac tactagagtg aagcaaattg ccaaattgtg gagaaaagca 2220 agctcacaag aaagagcacc atatgtgcaa aaagccagag ataacagagc tgctttacgc 2280 attaataaag tacagatgtc aaatgattcc atgaaaaggc agcaacagca agatagcatt 2340 gatcccagct ctcgtattga ttcggagctt tttaaagatc ctttaaagca aagagaatca 2400 gaacatgaac aggaatggaa atttagacag caaatgcgtc agaaaagtaa gcagcaagct 2460 aaaattgaag ccacacagaa acttgaacag gtgaaaaatg agcagcagca gcagcaacaa 2520 cagcaatttg gttctcagca tcttctggtg cagtctggtt cagatacacc aagtagtggg 2580 • · · ·

1320 atacagagtc ccttgacacc tcagcctggc aatggaaata tgtctcctgc acagtcattc 2640 čataaagaac tgtttacaaa acagccaccc agtaccccta cgtctacatc ttcagatgat 2700 gtgtttgtaa agccacaagc tccacctcct cctccagccc catcccggat tcccatccag 2760 gatagtcttt ctcaggctca gacttctcag ccaccctcac cgcaagtgtt ttcacctggg 2820 tcctctaact cacgaccacc atctccaatg gatccatatg caaaaatggt tggtacccct 2880 cgaccacctc ctgtgggcca tagtttttcc agaagaaatt ctgctgcacc agtggaaaac 2940 tgtacacctt tatcatcggt atctaggccc cttcaaatga atgagacaac agcaaatagg 3000 ccatcccctg tcagagattt atgttcttct tccacgacaa ataatgaccc ctatgcaaaa 3060 cctccagaca cacctaggcc tgtgatgaca gatcaatttc ccaaatcctt gggcctatcc 3120 cggtctcctg tagtttcaga acaaactgca aaaggcccta tagcagctgg aaccagtgat 3180 cactttacta aaccatctcc tagggcagat gtgtttcaaa gacaaaggat acctgactca 3240 tatgcacgac ccttgttgac acctgcacct cttgatagtg gtcctggacc ttttaagact 3300 ccaatgcaac ctcctccatc ctctcaggat ccttatggat cagtgtcaca ggcatcaagg 3360 cgattgtctg ttgaccctta tgaaaggcct gctttgacac caagacctat agataatttt 3420 tctcataatc agtcaaatga tccatatagt cagcctcccc ttaccccaca tccagcagtg 3480 aatgaatctt ttgcccatcc ttcaagggct ttttcccagc ctggaaccat atcaaggcca 3540 acatctcagg acccatactc ccaaccccca ggaactccac gacctgttgt agattcttat 3600 tcccaatctt caggaacagc taggtccaat acagaccctt actctcaacc tcctggaact 3660 ccccggccta ctactgttga cccatatagt cagcagcccc aaaccccaag accatctaca 3720 caaactgact tgtttgttac acctgtaaca aatcagaggc attctgatcc atatgctcat 3780 cctcctggaa caccaagacc tggaatttct gtcccttact ctcagccacc agcaacacca 3840 aggccaagga tttcagaggg ttttactagg tcctcaatga caagaccagt cctcatgcca 3900 aatcaggatc ctttcctgca agcagcacaa aaccgaggac cagctttacc tggcccgttg 3960 gtaaggccac ctgatacatg ttcccagaca cctaggcccc ctggacctgg tctttcagac 4020 acatttagcc gtgtttcccc atctgctgcc cgtgatccct atgatcagtc tccaatgact 4080 ccaagatctc agtctgactc ttttggaaca agtcaaactg cccatgatgt tgctgatcag 4140 ccaaggcctg gatcagaggg gagcttctgtgcatcttcaa actctccaat gcactcccaa 4200 ggccagcagt tctctggtgt ctcccaactt cctggacctg tgccaacttc aggagtaact 4260 gatacacaga atactgtaaa tatggcccaa gcagatacag agaaattgag acagcggcag 4320 aagttacgtg aaatcattct ccagcagcaa cagcagaaga agattgcagg tcgacaggag 4380 aaggggtcac aggactcacc cgcagtgcct catccagggc ctcttcaaca ctggcaacca 4440 gagaatgtta accaggcttt caccagaccc ccacctccct atcctgggaa cattaggtct 4500 cctgttgccc ctcctttagg acctagatat gctgttttcc caaaagatca gcgtggaccc 4560 tatcctcctg atgttgctag tatggggatg agacctcatg gatttagatt tggatttcca 4620 ggaggtagtc atggtaccat gccgagtcaa gagcgcttcc ttgtgcctcc tcagcaaata 4680 cagggatctg gagtttctcc acagctaaga agatcagtat ctgtagatat gcctaggcct 4740 ttaaataact cacaaatgaa taatccagtt ggacttcctc agcatttttc accacagagc 4800 ttgccagttc agcagcacaa catactgggc caagcatata ttgaactgag acatagggct 4860 cctgacggaa ggcaacggct gcctttcagt gctccacctg gcagcgttgt agaggcatct 4920 tctaatctga gacatggaaa cttcattccc cggccagact ttccgggccc tagacacaca 4980 gaccccatgc gacgacctcc ccagggtcta cctaatcagc tacctgtgca cccagatttg 5040 gaacaagtgc caccatctca acaagagcaa ggtcattctg tccattcatc ttctatggtc 5100 atgaggactc tgaaccatcc actaggtggt gaattttcag aagctccttt gtcaacatct 5160 gtaccgtctg aaacaacgtc tgataattta cagataacca cccagccttc tgatggtcta 5220 gaggaaaaac ttgattctga tgacccttct gtgaaggaac tggatgttaa agaccttgag 5280 ggggttgaag tcaaagactt agatgatgaa gatcttgaaa acttaaattt agatacagag 5340 gatggcaagg tagttgaatt ggatacttta gataatttgg aaactaatga tcccaacctg 5400 gatgacctct taaggtcagg agagtttgat atcattgcat atacagatcc agaacttgac 5460 atgggagata agaaaagcat gtttaatgag gaactagacc ttccaattga tgataagtta 5520 gataatcagt gtgtatctgt tgaaccaaaa aaaaaggaac aagaaaacaa aactctggtt 5580 ctctctgata aacattcacc acagaaaaaa tccactgtta ccaatgaggt aaaaacggaa 5640 gtactgtctc caaattctaa ggtggaatcc aaatgtgaaa ctgaaaaaaa tgatgagaat 5700 aaagataatg ttgacactcc ttgctcacag gcttctgctc actcagacct aaatgatgga 5760 gaaaagactt ctttgcatcc ttgtgatcca gatctatttg agaaaagaac caatcgagaa 5820 actgctggcc ccagtgcaaa tgtcattcag gcatccactc aactacctgc tcaagatgta 5880 ataaactctt gtggcataac tggatcaact ccagttctct caagtttact tgctaatgag 5940 aaatctgata attcagacat taggccatcg gggtctccac caccaccaac tctgccggcc 6000 tccccatcca atcatgtgtc aagtttgcct cctttcatag caccgcctga ccgtgttttg 6060 • · • · • · · ·

321 gataatgcca tgaattctaa tgtgacagta gtctctaggg taaaccatgt tttttctcag 6120 ggtgtgcagg taaacccagg gctcattcca ggtcaatcaa cagttaacca cagtctgggg 6180 acaggaaaac ctgcaactca aactgggcct caaacaagtc agtctggtac cagtagcatg 6240 tctggacccc aacagctaat gattcctcaa acattagcac agcagaatag agagaggccc 6300 cttcttctag aagaacagcc tctacttcta caggatcttt tggatcaaga aaggcaagaa 6360 cagcagcagc aaagacagat gcaagccatg attcgtcagc gatcagaacc gttcttccct 6420 aatattgatt ttgatgcaat tacagatcct ataatgaaag ccaaaatggt ggcccttaaa 6480 ggtataaata aagtgatggc acaaaacaat ctgggcatgc caccaatggt gatgagcagg 6540 ttccctttta tgggccaggt ggtaactgga acacagaaca gtgaaggaca gaaccttgga 6600 ccacaggcca ttcctcagga tggcagtata acacatcaga tttctaggcc taatcctcca 6660 aattttggtc caggctttgt caatgattca cagcgtaagc agtatgaaga gtggctccag 6720 gagacccaac agctgcttca aatgcagcag aagtatcttg aagaacaaat tggtgctcac 6780 agaaaatcta agaaggccct ttcagctaaa caacgtact^ ccaagaaagc tgggcgtgaa 6840 tttccagagg aagatgcaga acaactcaag catgttactg aacagcaaag catggttcag 6900 aaacagctag aacagattcg taaacaacag aaagaacatg ctgaattgat tgaagattat 6960 cggatcaaac agcagcagca atgtgcaatg gccccaccta ccatgatgcc cagtgtccag 7020 ccccagccac ccctaattcc aggtgccact ccacccacca tgagccaacc cacctttccc 7080 atggtgccac agcagcttca gcaccagcag cacacaacag ttatttctgg ccatactagc 7140 cctgttagaa tgcccagttt acctggatgg caacccaaca gtgctcctgc ccacctgccc 7200 ctcaatcctc ctagaattca gcccccaatt gcccagttac caataaaaac ttgtacacca 7260 gccccaggga cagtctcaaa tgcaaatcca cagagtggac caccacctcg ggtagaattt 7320 gatgacaaca atccctttag tgaaagtttt caagaacggg aacgtaagga acgtttacga 7380 gaacagcaag agagacaacg gatccaactc atgcaggagg tagatagaca aagagctttg 7440 cagcagagga tggaaatgga gcagcatggt atggtgggct ctgagataag tagtagtagg 7500 acatctgtgt cccagattcc cttctacagt tccgacttac cttgtgattt tatgcaacct 7560 ctaggacccc ttcagcagtc tccacaacac caacagcaaa tggggcaggt tttacagcag 7620 cagaatatac aacaaggatc aattaattca ccctccaccc aaactttcat gcagactaat 7680 gagcgaaggc aggtaggccc tccttcattt gttcctgatt caccatcaat ccctgttgga 7740 agcccaaatt tttcttctgt gaagcaggga catggaaatc tttctgggac cagcttccag 7800 cagtccccag tgaggccttc ttttacacct gctttaccag cagcacctcc agtagctaat 7860 agcagtctcc catgtggcca agattctact ataacccatg gacacagtta tccgggatca 7920 acccaatcgc tcattcagtt gtattctgat ataatcccag aggaaaaagg gaaaaagaaa 7980 agaacaagaa agaagaaaag agatgatgat gcagaatcca ccaaggctcc atcaactccc 8040 cattcagata taactgcccc accgactcca ggcatctcag aaactacctc tactcctgca 8100 gtgagcacac ccagtgagct tcctcaacaa gccgaccaag agtcggtgga accagtcggc 8160 ccatccactc ccaatatggc agcaggccag ctatgtacag aattagagaa caaactgccc 8220 aatagtgatt tctcacaagc aactccaaat caacagacgt atgcaaattc agaagtagac 8280 aagctctcca tggaaacccc tgccaaaaca gaagagataa aactggaaaa ggctgagaca 8340 gagtcctgcc caggccaaga ggagcctaaa ttggaggaac agaatggtag taaggtagaa 8400 ggaaacgctg tagcctgtcc tgtctcctca gcacagagtc ctccccattc tgctggggcc 8460 cctgctgcca aaggagactc agggaatgaa cttctgaaac acttgttgaa aaataaaaag 8520 tcatcttctc ttttgaatca aaaacctgag ggcagtattt gttcagaaga tgactgtaca 8580 aaggataata aactagttga gaagcagaac ccagctgaag gactgcaaac tttgggggct 8640 caaatgcaag gtggttttgg atgtggcaac cagttgccaa aaacagatgg aggaagtgaa 8700 accaagaaac agcgaagcaa acggactcag aggacgggtg agaaagcagc acctcgctca 8760 aagaaaagga aaaaggacga agaggagaaa caagctatgt actctagcac tgacacgttt 8820 acccacttga aacaggtgag gcagctctct ctgctccctc taatggaacc aatcattgga 8880 gtgaactttg cgcactttct tccttatggc agtggccaat ttaatagtgg gaatcgactt 8940 ctaggaactt ttggcagtgc taccctggaa ggggtttcgg actactattc tcagttgatc 9000 tacaagcaga ataatttaag taatcctcca acaccccctg cctctcttcc tcctacacca 9060 cctcctatgg cttgtcagaa gatggccaat ggttttgcaa caactgaaga acttgctgga 9120 aaagccggag tgttagtgag ccatgaagtt accaaaactc taggacctaa accatttcag 9180 ctgcccttca gaccccagga cgacttgttg gcccgagctc ttgctcaggg ccccaagaca 9240 gttgatgtgc cagcctccct cccaacacca cctcataaca atcaggaaga attaaggata 9300 caggatcact gtggtgatcg agatactcct gacagttttg ttccctcatc ctctcctgag 9360 agtgtggttg gggtagaagt gagcaggtat ccagatctgt cattggtcaa ggaggagcct 9420 ccagaaccgg tgccgtcccc catcattcca attcttccta gcactgctgg gaaaagttca 9480 gaatcaagaa ggaatgacat caaaactgag ccaggcactt tatattttgc gtcacctttt 9540

322 ggtccttccc caaatggtcc cagatcaggt cttatatctg tagcaattac tctgcatcct 9600 acagctgctg agaacattag cagtgttgtg gctgcatttt ccgaccttct tcacgtccga 9660 atccctaaca gctatgaggt tagcagtgct ccagatgtcc catccatggg tttggtcagt 9720 agccacagaa tcaacccggg tttggagtat cgacagcatt tacttctccg tgggcctccg 9780 ccaggatctg caaaccctcc cagattagtg agctcttacc ggctgaagca gcctaatgta 9840 ccatttcctc caacaagcaa tggtctttct ggatataagg attctagtca tggtattgca 9900 gaaagcgcag cactcagacc acagtggtgt tgtcattgta aagtggttat tcttggaagt 9960 ggtgtgcgga aatctttcaa agatctgacc cttttgaaca aggattcccg agaaagcacc 10020 aagagggtag agaaggacat tgtcttctgt agtaataact gctttattct ttattcatca 10080 actgcacaag cgaaaaactc agaaaacaag gaatccattc cttcattgcc acaatcacct 10140 atgagagaaa cgccttccaa agcatttcat cagtacagca acaacatctc cactttggat 10200 gtgcactgtc tcccccagct cccagagaaa gcttctcccc ctgcctcacc acccatcgcc 10260 ttccctcctg cttttgaagc agcccaagtc gaggccaagc cagatgagct gaaggtgaca 10320 gtcaagctga agcctcggct aagagctgtc catggtgggt ttgaagattg caggccgctc 10380 aataaaaaat ggagaggaat gaaatggaag aagtggagca ttcatattgt aatccctaag 10440 gggacattta aaccaccttg tgaggatgaa atagatgaat ttctaaagaa attgggcact 10500 tcccttaaac ctgatcctgt gcccaaagac tatcggaaat gttgcttttg tcatgaagaa 10560 ggtgatggat tgacagatgg accagcaagg ctactcaacc ttgacttgga tctgtgggtc 10620 cacttgaact gcgctctgtg gtccacggag gtctatgaga ctcaggctgg tgccttaata 10680 aatgtggagc tagctctgag gagaggccta caaatgaaat gtgtcttctg tcacaagacg 10740 ggtgccacta gtggatgcca cagatttcga tgcaccaaca tttatcactt cacttgcgcc 10800 attaaagcac aatgcatgtt ttttaaggac aaaactatgc tttgccccat gcacaaacca 10860 aagggaattc atgagcaaga attaagttac tttgcagtct tcaggagggt ctatgttcag 10920 cgtgatgagg tgcgacagat tgctagcatc gtgcaacgag gagaacggga ccataccttt 10980 cgcgtgggta gcctcatctt ccacacaatt ggtcagctgc ttccacagca gatgcaagca 11040 ttccattctc ctaaagcact cttccctgtg ggctatgaag ccagccggct gtactggagc 11100 actcgctatg ccaataggcg ctgccgctac ctgtgctcca ttgaggagaa ggatgggcgc 11160 ccagtgtttg tcatcaggat tgtggaacaa ggccatgaag acctggttct aagtgacatc 11220 tcacctaaag gtgtctggga taagattttg gagcctgtgg catgtgtgag aaaaaagtct 11280 gaaatgctcc agcttttccc agcgtattta aaaggagagg atctgtttgg cctgaccgtc 11340 tctgcagtgg cacgcatagc ggaatcactt cctggggttg aggcatgtga aaattatacc 11400 ttccgatacg gccgaaatcc tctcatggaa cttcctcttg ccgttaaccc cacaggttgt 11460 gcccgttctg aacctaaaat gagtgcccat gtcaagaggc ctcacacctt aaacagcacc 11520 agcacctcaa agtcatttca gagcacagtc actggagaac tgaacgcacc ttatagtaaa 11580 cagtttgttc actccaagtc atcgcagtac cggaagatga aaactgaatg gaaatccaat 11640 gtgtatctgg cacggtctcg gattcagggg ctgggcctgt atgctgctcg agacattgag 11700 aaacacacca tggtcattga gtacatcggg actatcattc gaaacgaagt agccaacagg 11760 aaagagaagc tttatgagtc tcagaaccgt ggtgtgtaca tgttccgcat ggataacgac 11820 catgtgattg acgcgacgct cacaggaggg cccgcaaggt atatcaacca ttcgtgtgca 11880 cctaattgtg tggctgaagt ggtgactttt gagagaggac acaaaattat catcagctcc 11940 agtcggagaa tccagaaagg agaagagctc tgctatgact ataagtttga ctttgaagat 12000 gaccagcaca agattccgtg tcactgtgga gctgtgaact gccggaagtg gatgaactga 12060 aatgcattcc ttgctagctc agcgggcggc ttgtccctag gaagaggcga ttcaacacac 12120 cattggaatt ttgcagacag aaagagattt ttgttt.tctg ttttatgact ttttgaaaaa 12180 gcttctggga gttctgattt cctcagtcct ttaggttaaa gcagcgccag gaggaagctg 12240 acagaagcag cgttcctgaa gtggccgagg ttaaacggaa tcacagaatg gtccagcact 12300 tttgcttt 12308

<210>	423
<211>	596
<212>	DNA
<213>	Homo
<400>	423

ggccggtgaa ggaccgcgag gccttccaga ggctcaactt cctgtaccag gtgagtctgc 60 gacaagggcc ccacggggac ggtgctcggc gtcccagagt gactgctccc ctcccgcagg 120 ccgcccattg tgtccttgcc caggaccccg agaaccaggc gctggcgagg ttttactgct 180 acactgagag gaccattgcg aagcggctcg tcttgcggcg ggatccctcg gtgaagagga 240 .323 ctctctgtcg aggctgctct tccctcctcg tcccgggcct cacctgcacc caccgccaga 300 gacgctgcag gggacagcgc tggaccgtac agacctgcct aacatgccag cgcagccaac 360 gcttcctcaa tgatcccggg catttactct ggggagacag gcctgaggcc cagctcggga 420 gccaagcaga ttccaaacca ctacaaccct tgccaaacac agcccactcc atttcagacc 480 gccttcctga ggagaaaatg cagactcagg gttccagtaa ccagtgatgg attcacccca 540 tctcccaaat aaagtttact tgttttacat tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa ctcgag 596 <210> 424 <211> 1549 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 424 tgtgagaccg ccaagatggt ggtgggcgcg ttccctatgg cgaagctgct atacttgggc 60 atccggcagg tcagcaagcc gcttgccaac cgtattaagg aggccgcccg ccgaagcgag 120 ttcttcaaga cctatatctg cctcccgccg gctcaactgt atcactgggt ggagatgcgg 180 accaagatgc gcatcatggg cttccggggc acggtcatca agccgctgaa cgaggaggcg 240 gcagccgagc tgggcgcaga gctgctgggc gaagccacca tcttcatcgt gggcggcggc 300 tgcctagtgc tggagtactg gcgccaccag gcgcagcagc gccacaagga ggaggagcag 360 cgtgctgcct ggaacgcgct gcgggacgag gtgggccacc tggcgctggc gctggaagcg 420 ctgcaggcgc aggtgcaggc ggcgccgcca cagggcgccc tggaggaact gcgcacagag 480 ctgcaagagg tgcgcgccca gctctgcaat cccggccggt ccgcttccca cgcagtgcct 540 gcgtccaaga aataggagct tgctggatgg aacctgaatt tggacatggc ctatgtacct 600 aacgtggcct tcttcccgca ccacccttgc ctgcgctggc ccagtggaaa ccaccaggat 660 cttgatgcaa cttggcattt ggttacccct gctgataaga gcagccatta cctgccactg 720 ggaccagcag gtgaagcgtt gcaacatagc cccctccatc atccttcacc tcctatcccc 780 cactccaaac caggacgacc.tgcaaggtcc cagccagcag gacaccgtgg gcactctggc 840 aaatgaaaaa atggaacctg gtcttgagct gaatcaatgt gttattgtta cccccacccc 900 cggtttacct gatcagtgtt aacctttact gggacactca tctgttacac tggaacacct 960 tcttcttttt gtcaatcggc acagaccact gtaaggaaat gcagtgtgtt gcagtggcct 1020 tttctccccc tcaccttcta aggtcagctc tagctgagca tcagtgctct cttaaggagg 1080 aaaaaaacgg tgcggctggg agcggtggct cacgcctgta atcctagcac cttgggaggc 1140 cgaggcgggc ggatcacttg aggtcaggag ttccagacca gcctggccaa catggtgaaa 1200 ctccgtctct actaaaaata caaaaattag ccgggtgtgg tggggtgcgc ttgtaatccc 1260 agctactcgg gaggctgagg caggagaatt gcttgaaccc atgaggtgga ggttgcggtg 1320 agccaagatg gcaccattgc accctagcct gggcaacaga gcaagacacc gtcttaaaac 1380 caaaagttaa ccgggcgtgg tggtgggtgc ctgtaatcct agctacttgg gaggctgagg 1440 caggagaatt gcttgaactt gggaggtgga ggccaagatt gtaccactgt attccagccc 1500 gggtgacaga gcaagactgt gtctcaaaaa aaaaaaaaaa aaactcgag 1549 <210> 425 <211> 4019 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 425

Leu Phe

Ser Ser

Ser Asp 5

Lys

Phe Thr Leu 10

Asn Gin

Asp Met

Cys 15

Val

Val

Cys

Gly

Ser

Phe

Gly

Gin

Gly

Ala

Glu

Gly

Arg

Leu

Leu

Ala

Cys

20

25

30

Ser

Gin

Cys

Gly

Gin

Cys

Tyr

His

Pro

Tyr

Cys

Val

Ser

Ile

Lys

Ile

35

40

45

Thr

Lys

Val

Val

Leu

Ser

Lys

Gly

Trp

Arg

Cys

Leu

Glu

Cys

Thr

Val

50

55

60

Cys

Glu

Ala

Cys

Gly

Lys

Ala

Thr

Asp

Pro

Gly

Arg

Leu

Leu

Leu

Cys

65

70

75

80

Asp

Asp

Cys

Asp

Ile

Ser

Tyr

His

Thr

Tyr

Cys

Leu

Asp

Pro

Pro

Leu

85

90

95

·· · · ···· • · · · · · ·· ·

324

Gin Thr Val Pro Lys Gly Gly Trp Lys Cys Lys Trp Cys Val Trp Cys
	100	105	110
Arg His '	Cys Gly Ala 1	Thr Ser Ala Gly Leu Arg Cys Glu	Trp Gin Asn
	115	120 125
Asn Tyr	Thr Gin Cys .	Ala Pro Cys Ala Ser Leu Ser Ser	Cys Pro Val
130		135 140
Cys Tyr	Arg Asn Tyr	Arg Glu Glu Asp Leu Ile Leu Gin	Cys Arg Gin
145		150 155	160
Cys Asp	Arg Trp Met	His Ala Val Cys Gin Asn Leu Asn	Thr Glu Glu
	165	170	175
Glu Val	Glu Asn Val	Ala Asp Ile Gly Phe Asp Cys Ser	Met Cys Arg
	180	185	190
Pro Tyr	Met Pro Ala	Ser Asn Val Pro Ser Ser Asp Cys	Cys Glu Ser
	195	200 205
Ser Leu	Val Ala Gin	Ile Val Thr Lys Val Lys Glu Leu	Asp Pro Pro
210		215 220
Lys Thr	Tyr Thr Gin	Asp Gly Val Cys Leu Thr Glu Ser	Gly Met Thr
225		230 235	240
Gin Leu	Gin Ser Leu	Thr Val Thr Val Pro Arg Arg Lys	Arg Ser Lys
	245	250	255
Pro Lys	Leu Lys Leu	Lys Ile Ile Asn Gin Asn Ser Val	Ala Val Leu
	260	265	270
Gin Thr	Pro Pro Asp	Ile Gin Ser Glu His Ser Arg Asp	Gly Glu Met
	275	280 285
Asp Asp	Ser Arg Glu	Gly Glu Leu Met Asp Cys Asp Gly	Lys Ser Glu
290		295 300
Ser Ser	Pro Glu Arg	Glu Ala Val Asp Asp Glu Thr Lys	Gly Val Glu
305		310 315	320
Gly Thr	Asp Gly Val	Lys Lys Arg Lys Arg Lys Pro Tyr	Arg Pro Gly
	325	330	335
Ile Gly	Gly Phe Met	Val Arg Gin Arg Ser Arg Thr Gly	Gin Gly Lys
	340	345	350
Thr Lys	Arg Ser Val	Ile Arg Lys Asp Ser Ser Gly Ser	Ile Ser Glu
	355	360 365
Gin Leu	Pro Cys Arg	Asp Asp Gly Trp Ser Glu Gin Leu	Pro Asp Thr
370		375 380
Leu Val	Asp Glu Ser	Val Ser Val Thr Glu Ser Thr Glu	Lys Ile Lys
385		390 395	400
Lys Arg	Tyr Arg Lys	Arg Lys Asn Lys Leu Glu Glu Thr	Phe Pro Ala
	405	410	415
Tyr Leu	Gin Glu Ala	Phe Phe Gly Lys Asp Leu Leu Asp	Thr Ser Arg
	420	425	430
Gin Ser	Lys Ile Ser	Leu Asp Asn Leu Ser Glu Asp Gly	Ala Gin Leu
	435	440 445
Leu Tyr	Lys Thr Asn	Met Asn Thr Gly Phe Leu Asp Pro	Ser Leu Asp
450		455 460
Pro Leu	Leu Ser Ser	Ser Ser Ala Pro Thr Lys Ser Gly	Thr His Gly
465		470 475	480
Pro Ala	Asp Asp Pro	Leu Ala Asp Ile Ser Glu Val Leu	Asn Thr Asp
	485	490	4 95
Asp Asp	Ile Leu Gly	Ile Ile Ser Asp Asp Leu Ala Lys	Ser Val Asp
	500	505	510
His Ser	Asp Ile Gly	• Pro Val Thr Asp Asp Pro Ser Ser	Leu Pro Gin
	515	520 . 525
Pro Asn	Val Asn Gin	i Ser Ser Arg Pro Leu Ser Glu Glu	Gin Leu Asp
530		535 540
Gly Ile	Leu Ser Prc	i Glu Leu Asp Lys Met Val Thr Asp	i Gly Ala Ile
545		550 555	560

·· ·· • · · * · · · • · · · · · · ·· i ’·

........’·..··..·

325 ·· ·« « ·

Leu	Gly	Lys Leu	Tyr Lys Ile 565	Pro	Glu	Leu Gly Gly Lys Asp Val	Glu
570	575
Asp	Leu	Phe Thr 580	Ala Val Leu	Ser	Pro 585	Ala Asn	Thr Gin Pro Thr 590	Pro
Leu	Pro	Gin Pro 595	Pro Pro Pro	Thr 600	Gin	Leu Leu	Pro Ile His Asn 605	Gin
Asp	Ala 610	Phe Ser	Arg Met Pro 615	Leu	Met	Asn Gly	Leu Ile Gly Ser 620	Ser
Pro 625	His	Leu Pro	His Asn Ser 630	Leu	Pro	Pro Gly 635	Ser Gly Leu Gly	Thr 640
Phe	Ser	Ala Ile	Ala Gin Ser 64 5	Ser	Tyr	Pro Asp 650	Ala Arg Asp Lys 655	Asn
Ser	Ala	Phe Asn 660	Pro Met Ala	Ser	Asp 665	Pro Asn	Asn Ser Trp Thr 670	Ser
Ser	Ala	Pro Thr 675	Val Glu Gly	Glu 680	Asn	Asp Thr	Met Ser Asn Ala 685	Gin
Arg	Ser 690	Thr Leu	Lys Trp Glu 695	Lys	Glu	Glu Ala	Leu Gly Glu Met 700	Ala
Thr 705	Val	Ala Pro	Val Leu Tyr 710	Thr	Asn	Ile Asn 715	Phe Pro Asn Leu	Lys 720
Glu	Glu	Phe Pro	Asp Trp Thr 725	Thr	Arg	Val Lys 730	Gin Ile Ala Lys 735	Leu
Trp	Arg	Lys Ala 740	Ser Ser Gin	Glu	Arg 745	Ala Pro	Tyr Val Gin Lys 750	Ala
Arg	Asp	Asn Arg 755	Ala Ala Leu	Arg 760	Ile	Asn Lys	Val Gin Met Ser 7 65	Asn
Asp	Ser 770	Met Lys	Arg Gin Gin 775	Gin	Gin	Asp Ser	Ile Asp Pro Ser 780	Ser
Arg 785	Ile	Asp Ser	Glu Leu Phe 790	Lys	Asp	Pro Leu 795	Lys Gin Arg Glu	Ser 800
Glu	His	Glu Gin	Glu Trp Lys 805	Phe	Arg	Gin Gin 810	Met Arg Gin Lys 815	Ser
Lys	Gin	Gin Ala 820	Lys Ile Glu	Ala	Thr 825	Gin Lys	Leu Glu Gin Val 830	Lys
Asn	Glu	Gin Gin 835	Gin Gin Gin	Gin 840	Gin	Gin Phe	Gly Ser Gin His 845	Leu
Leu	Val 850	Gin Ser	Gly Ser Asp 855	Thr	Pro	Ser Ser	Gly Ile Gin Ser 860	Pro
Leu 865	Thr	Pro Gin	Pro Gly Asn 870	Gly	Asn	Met Ser 875	Pro Ala Gin Ser	Phe 880
His	Lys	Glu Leu	Phe Thr Lys 885	Gin	Pro	Pro Ser 890	Thr Pro Thr Ser 895	Thr
Ser	Ser	Asp Asp 900	Val Phe Val	Lys	Pro 905	Gin Ala	Pro Pro Pro Pro 910	Pro
Ala	Pro	Ser Arg 915	Ile Pro Ile	Gin 920	Asp	Ser Leu	Ser Gin Ala Gin 925	Thr
Ser	Gin 930	Pro Pro	Ser Pro Gin 935	Val	Phe	Ser Pro	Gly Ser Ser Asn 940	Ser
Arg 945	Pro	Pro Ser	Pro Met Asp 950	Pro	Tyr	Ala Lys 955	Met Val Gly Thr	Pro 960
Arg	Pro	Pro Pro	Val Gly His 965	Ser	Phe	Ser Arg 970	Arg Asn Ser Ala 975	Ala
Pro	Val	Glu Asn 980	Cys Thr Pro	Leu	Ser 985	Ser Val	Ser Arg Pro Leu 990	Gin
Met	Asn	Glu Thr 995	Thr Ala Asn	Arg Pro 1000	Ser Pro	Val Arg Asp Leu 1005	Cys
Ser	Ser Ser Thr 1010	Thr Asn Asn Asp 1015	Pro	Tyr Ala	Lys Pro Pro Asp 1020	Thr

• v » · * · ·· ·« • fc · • ··· • · fc · ··«» ·» ·» fcfc • · · · • * fc • fcfc • fcfc

326

Pro Arg Pro Val Met Thr Asp Gin Phe Pro Lys Ser Leu Gly Leu Ser

1025 1030 1035 1040

Arg Ser Pro Val Val Ser Glu Gin Thr Ala Lys Gly Pro Ile Ala Ala

1045 1050 1055

Gly Thr Ser Asp His Phe Thr Lys Pro Ser Pro Arg Ala Asp Val Phe

1060 1065 1070

Gin Arg Gin Arg Ile Pro Asp Ser Tyr Ala Arg Pro Leu Leu Thr Pro

1075 1080 1085

Ala Pro Leu Asp Ser Gly Pro Gly Pro Phe Lys Thr Pro Met Gin Pro

1090 1095 1100

Pro Pro Ser Ser Gin Asp Pro Tyr Gly Ser Val Ser Gin Ala Ser Arg

1105 1110 1115 1120

Arg Leu Ser Val Asp Pro Tyr Glu Arg Pro Ala Leu Thr Pro Arg Pro

1125 1130 1135

Ile Asp Asn Phe Ser His Asn Gin Ser Asn Asp Pro Tyr Ser Gin Pro

1140 1145 1150

Pro Leu Thr Pro His Pro Ala Val Asn Glu Ser Phe Ala His Pro Ser

1155 1160 1165 ’

Arg Ala Phe Ser Gin Pro Gly Thr Ile Ser Arg Pro Thr Ser Gin Asp

1170 1175 1180

Pro Tyr Ser Gin Pro Pro Gly Thr Pro Arg Pro Val Val Asp Ser Tyr

1185 1190 1195 1200

Ser Gin Ser Ser Gly Thr Ala Arg Ser Asn Thr Asp Pro Tyr Ser Gin

1205 1210 1215

Pro Pro Gly Thr Pro Arg Pro Thr Thr Val Asp Pro Tyr Ser Gin Gin

1220 1225 1230

Pro Gin Thr Pro Arg Pro Ser Thr Gin Thr Asp Leu Phe Val Thr Pro

1235 1240 1245

Val Thr Asn Gin Arg His Ser Asp Pro Tyr Ala His Pro Pro Gly Thr

1250 1255 1260

Pro Arg Pro Gly Ile Ser Val Pro Tyr Ser Gin Pro Pro Ala Thr Pro

1265 1270 1275 1280

Arg Pro Arg Ile Ser Glu Gly Phe Thr Arg Ser Ser Met Thr Arg Pro

1285 1290 1295

Val Leu Met Pro Asn Gin Asp Pro Phe Leu Gin Ala Ala Gin Asn Arg

1300 1305 1310

Gly Pro Ala Leu Pro Gly Pro Leu Val Arg Pro Pro Asp Thr Cys Ser

1315 1320 1325

Gin Thr Pro Arg Pro Pro Gly Pro Gly Leu Ser Asp Thr Phe Ser Arg

1330 1335 1340

Val Ser Pro Ser Ala Ala Arg Asp Pro Tyr Asp Gin Ser Pro Met Thr

1345 1350 1355 1360

Pro Arg Ser Gin Ser Asp Ser Phe Gly Thr Ser Gin Thr Ala His Asp

1365 1370 1375

Val Ala Asp Gin Pro Arg Pro Gly Ser Glu Gly Ser Phe Cys Ala Ser

1380 1385 1390

Ser Asn Ser Pro Met His Ser Gin Gly Gin Gin Phe Ser Gly Val Ser

1395 1400 1405

Gin Leu Pro Gly Pro Val Pro Thr Ser Gly Val Thr Asp Thr Gin Asn

1410 1415 1420

Thr Val Asn Met Ala Gin Ala Asp Thr Glu Lys Leu Arg Gin Arg Gin

1425 1430 1435 1440

Lys Leu Arg Glu Ile Ile Leu Gin Gin Gin Gin Gin Lys Lys Ile Ala

1445 1450 1455

Gly Arg Gin Glu Lys Gly Ser Gin Asp Ser Pro Ala Val Pro His Pro

1460 1465 1470

Gly Pro Leu Gin His Trp Gin Pro Glu Asn Val Asn Gin Ala Phe Thr

1475 1480 1485 • 9

4449

327

Arg	Pro Pro Pro Pro 1490	Tyr	Pro Gly Asn 1495
Pro	Leu	Gly	Pro	Arg	Tyr	Ala	Val	Phe
1505				1510
Tyr	Pro	Pro	Asp	Val	Ala	Ser	Met	Gly

1525

Phe	Gly	Phe	Pro Gly 1540	Gly	Ser	His	Gly 154
Phe	Leu	Val	Pro Pro	Gin	Gin	Ile	Gin
		1555			1560
Leu	Arg	Arg	Ser Val	Ser	Val	Asp	Met
	1570			1575
Gin	Met	Asn	Asn Pro	Val	Gly	Leu	Pro

Ile	Arg	Ser 1500	Pro 1	Val	Ala	Pro
Pro	Lys 1515	Asp	Gin	Arg	Gly	Pro 1520
Met Arg 1530	Pro	His	Gly	Phe Arg 1535
Thr	Met	Pro	Ser	Gin	Glu	Arg

1550

Gly	Ser	Gly Val	Ser	Pro	Gin
		1565
Pro	Arg	Pro Leu 1580	Asn	Asn	Ser
Gin	His	Phe Ser	Pro	Gin	Ser

1585	1590	1595	1600
Leu Pro	Val Gin Gin His Asn Ile	Leu Gly Gin Alá Tyr Ile Glu	Leu
	1605	1610 1615
Arg His	Arg Ala Pro Asp Gly Arg	Gin Arg Leu Pro Phe Ser Ala	Pro
	1620	1625 1630
Pro Gly	Ser Val Val Glu Ala Ser	Ser Asn Leu Arg His Gly Asn	Phe
	1635 1640	i 1645
Ile Pro	Arg Pro Asp Phe Pro Gly	Pro Arg His Thr Asp Pro Met	Arg
165C	1 1655	1660
Arg Pro	Pro Gin Gly Leu Pro Asn	Gin Leu Pro Val His Pro Asp	Leu
1665	1670	1675	1680
Glu Gin	Val Pro Pro Ser Gin Gin	Glu Gin Gly His Ser Val His	Ser
	1685	1690 1695
Ser Ser	Met Val Met Arg Thr Leu	Asn His Pro Leu Gly Gly Glu	Phe
	1700	1705 1710
Ser Glu	Ala Pro Leu Ser Thr Ser	Val Pro Ser Glu Thr Thr Ser	Asp
	1715 1720 1725
Asn Leu	Gin Ile Thr Thr Gin Pro	Ser Asp Gly Leu Glu Glu Lys	Leu
1730 1735	1740
Asp Ser	Asp Asp Pro Ser Val Lys	Glu Leu Asp Val Lys Asp Leu	Glu
1745	1750	1755	1760
Gly Val	Glu Val Lys Asp Leu Asp	Asp Glu Asp Leu Glu Asn Leu	Asn
	1765	1770 1775
Leu Asp	Thr Glu Asp Gly Lys Val	Val Glu Leu Asp Thr Leu Asp	Asn
	1780	1785 1790
Leu Glu	Thr Asn Asp Pro Asn Leu	Asp Asp Leu Leu Arg Ser Gly	Glu
	1795 1800 1805
Phe Asp	Ile Ile Ala Tyr Thr Asp	Pro Glu Leu Asp Met Gly Asp	Lys
1810 1815	1820
Lys Ser	Met Phe Asn Glu Glu Leu	Asp Leu Pro Ile Asp Asp Lys	Leu
1825	1830	1835	1840
Asp Asn	Gin Cys Val Ser Val Glu	Pro Lys Lys Lys Glu Gin Glu	Asn
	1845	1850 1855
Lys Thr	Leu Val Leu Ser Asp Lys	His Ser Pro Gin Lys Lys Ser	Thr
	1860	1865 1870
Val Thr	Asn Glu Val Lys Thr Glu	Val Leu Ser Pro Asn Ser Lys	Val
	1875 1880 1885
Glu Ser	Lys Cys Glu Thr Glu Lys	Asn Asp Glu Asn Lys Asp Asn	Val
1890 1895	1900
Asp Thr	Pro Cys Ser Gin Ala Ser	Ala His Ser Asp Leu Asn Asp	Gly
1905	1910	1915	1920
Glu Lys	Thr Ser Leu His Pro Cys	Asp Pro Asp Leu Phe Glu Lys	Arg
	1925	1930 1935
Thr Asn	Arg Glu Thr Ala Gly Pro	Ser Ala Asn Val Ile Gin Ala	Ser

1940 1945 1950 • · • · · · ·· · · · * ·····*···· ··· ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··

V .

328

Thr	Gin Leu 1955	Pro Ala	Gin Asp Val 1960	Ile Asn	Ser Cys	Gly Ile 1965	Thr	Gly
Ser	Thr Pro	Val Leu	Ser Ser Leu	Leu Ala	Asn Glu	Lys Ser	Asp	Asn
	1970		1975		1980
Ser	Asp Ile	Arg Pro	Ser Gly Ser	Pro Pro	Pro Pro	Thr Leu	Pro	Ala
1985		1990		1995			2000
Ser	Pro Ser	Asn His	Val Ser Ser	Leu Pro	Pro Phe	Ile Ala	Pro	Pro
		2005		2010		2015
Gly	Arg Val	Leu Asp	Asn Ala Met	Asn Ser	Asn Val	Thr Val	Val	Ser
		2020		2025		2030
Arg	Val Asn	His Val	Phe Ser Gin	Gly Val	Gin Val	Asn Pro	Gly	Leu
	2035	2040		2045
Ile	Pro Gly	Gin Ser	Thr Val Asn	His Ser	Leu Gly	Thr Gly	Lys	Pro
	2050		2055		2060
Ala	Thr Gin	Thr Gly	Pro Gin Thr	Ser Gin	Ser Gly	Thr Ser	Ser	Met
2065		2070		2075			2080
Ser	Gly Pro	Gin Gin	Leu Met Ile	Pro Gin	Thr Leu	Ala Gin	Gin	Asn
		2085	2090		2095
Arg	Glu Arg	Pro Leu	Leu Leu Glu	Glu Gin	Pro Leu	Leu Leu	Gin	Asp
		2100		2105		2110
Leu	Leu Asp	Gin Glu	Arg Gin Glu	Gin Gin	Gin Gin	Arg Gin	Met	Gin
	2115	2120		2125
Ala	Met Ile	Arg Gin	Arg Ser Glu	Pro Phe	Phe Pro	Asn Ile	Asp	Phe
	2130		2135		2140
Asp	Ala Ile	Thr Asp	Pro Ile Met	Lys Ala	Lys Met	Val Ala	Leu	Lys
2145		2150		2155			2160
Gly	Ile Asn	Lys Val	Met Ala Gin	Asn Asn	Leu Gly	Met Pro	Pro	Met
		2165	2170		2175
Val	Met Ser	Arg Phe	Pro Phe Met	Gly Gin	Val Val	Thr Gly	Thr	Gin
		2180		2185		2190
Asn	Ser Glu	Gly Gin	Asn Leu Gly	Pro Gin	Ala Ile	Pro Gin	Asp	Gly
	2195	2200		2205
Ser	Ile Thr	His Gin	Ile Ser Arg	Pro Asn	Pro Pro	Asn Phe	Gly	Pro
	2210		2215		2220
Gly	Phe Val	Asn Asp	Ser Gin Arg	Lys Gin	Tyr Glu	Glu Trp	Leu	Gin
2225		2230		2235			2240
Glu	Thr Gin	Gin Leu	Leu Gin Met	Gin Gin	Lys Tyr	Leu Glu	Glu	Gin
		2245	2250		2255
Ile	Gly Ala	His Arg	Lys Ser Lys	Lys Ala	Leu Ser	Ala Lys	Gin	Arg
		2260		2265		2270
Thr	Ala Lys	Lys Ala	Gly Arg Glu	Phe Pro	Glu Glu	Asp Tkla	Glu	Gin
	2275	2280		2285
Leu	Lys His	Val Thr	Glu Gin Gin	Ser Met	Val Gin	Lys Gin	Leu	Glu
	2290		2295		2300
Gin	Ile Arg	Lys Gin	Gin Lys Glu	His Ala	Glu Leu	Ile Glu	Asp	Tyr
2305		2310		2315			2320
Arg	Ile Lys	Gin Gin	Gin Gin Cys	Ala Met	Ala Pro	Pro Thr	Met	Met
		2325	2330		2335
Pro	Ser Val	Gin Pro	Gin Pro Pro	Leu Ile	Pro Gly	Ala Thr	Pro	Pro
		2340		2345		2350
Thr	Met Ser	Gin Pro	Thr Phe Pro	Met Val	Pro Gin	Gin Leu	Gin	His
	2355	2360		2365
Gin	Gin His	Thr Thr	Val Ile Ser	Gly His	Thr Ser	Pro Val	Arg	Met
	2370		2375		2380
Pro	Ser Leu	Pro Gly	Trp Gin Pro	Asn Ser	Ala Pro	Ala His	Leu	Pro
2385		2390		2395			2400
Leu	Asn Pro	Pro Arg	Ile Gin Pro	Pro Ile	Ala Gin	Leu Pro	Ile	Lys
		2405	2410		2415

• ·

9

Thr	Cys	Thr	Pro Ala Pro Gly Thr Val	Ser Asn	Tkla Asn	Pro 2430	Gin	Ser
2420	2425
Gly	Pro	Pro	Pro .	Arg Val Glu Phe Asp	Asp Asn	Asn Pro	Phe	Ser	Glu
		2435		2440		2445
Ser	Phe	Gin	Glu .	Arg Glu Arg Lys Glu	Arg Leu	Arg Glu	Gin	Gin	Glu
	2450			2455		2460
Arg	Gin	Arg	Ile	Gin Leu Met Gin Glu	Val Asp	Arg Gin	Arg	Ala	Leu
2465			2470	2475			2480
Gin	Gin	Arg	Met	Glu Met Glu Gin His	Gly Met	Val Gly	Ser	Glu	Ile
				2485	2490			2495
Ser	Ser	Ser	Arg	Thr Ser Val Ser Gin	Ile Pro	Phe Tyr	Ser	Ser	Asp
			2500	' 2505		2510
Leu	Pro	Cys	Asp	Phe Met Gin Pro Leu	Gly Pro	Leu Gin	Gin	Ser	Pro
		2515	2520		2525
Gin	His	Gin	Gin	Gin Met Gly Gin Val	Leu Gin	Gin Gin	Asn	Ile	Gin
	2530		2535		2540
Gin	Gly	Ser	Ile	Asn Ser Pro Ser Thr	Gin Thr	Phe Met	Gin	Thr	Asn
2545			2550	2555			2560
Glu	Arg	Arg	Gin	Val Gly Pro Pro Ser	Phe Val	Pro Asp	Ser	Pro	Ser
				2565	2570			2575
Ile	Pro	Val	Gly	Ser Pro Asn Phe Ser	Ser Val	Lys Gin	Gly	His	Gly
			2580 2585		2590
Asn	Leu	Ser	Gly	Thr Ser Phe Gin Gin	Ser Pro	Val Arg	Pro	Ser	Phe
		2595	2600		2605
Thr	Pro	Ala	Leu	Pro Ala Ala Pro Pro	Val Ala	Asn Ser	Ser	Leu	Pro
	2610		2615		2620
Cys	Gly	Gin	Asp	Ser Thr Ile Thr His	Gly His	Ser Tyr	Pro	Gly	Ser
2625			2630	2635			2640
Thr	Gin	Ser	Leu	Ile Gin Leu Tyr Ser	Asp Ile	Ile Pro	Glu	Glu	Lys
				2645	2650			2655
Gly	Lys	Lys	Lys	Arg Thr Arg Lys Lys	Lys Arg	Asp Asp	Asp	Ala	Glu
			2660 2665		2670
Ser	Thr	Lys	Ala	Pro Ser Thr Pro His	Ser Asp	Ile Thr	Ala	Pro	Pro
		2675	2680		2685
Thr	Pro	Gly	Ile	Ser Glu Thr Thr Ser	Thr Pro	Ala Val	Ser	Thr	Pro
	2690		2695		2700
Ser	Glu	Leu	Pro	Gin Gin Ala Asp Gin	Glu Ser	Val Glu	Pro	Val	Gly
2705			2710	2715			2720
Pro	Ser	Thr	Pro	Asn Met Ala Ala Gly	Gin Leu	Cys Thr	Glu	Leu	Glu
				2725	2730			2735
Asn	Lys	Leu	Pro	Asn Ser Asp Phe Ser	Gin Ala	Thr Pro	Asn	Gin	Gin
			2740 2745		2750
Thr	Tyr	Ala	Asn	Ser Glu Val Asp Lys	Leu Ser	Met Glu	Thr	Pro	Ala
		2755	2760		2765
Lys	Thr	Glu	Glu	-Ile Lys Leu Glu Lys	Ala Glu	Thr Glu	Ser	Cys	Pro
	2770		2775		2780
Gly	Gin	Glu	Glu	Pro Lys Leu Glu Glu	Gin Asn	Gly Ser	Lys	Val	Glu
2785			2790	2795			2800
Gly	Asn	Ala	Val	Ala Cys Pro Val Ser	Ser Ala	Gin Ser	Pro	Pro	His
				2805	2810			2815
Ser	Ala	Gly	Ala	Pro Ala Ala Lys Gly	Asp Ser	Gly Asn	Glu	Leu	Leu
			2820 2825		2830
Lys	His	Leu	Leu	Lys Asn Lys Lys Ser	Ser Ser	Leu Leu	Asn	Gin	Lys
		2835	2840		2845
Pro	Glu	Gly Ser	Ile Cys Ser Glu Asp	Asp Cys	Thr Lys	Asp	Asn	Lys
	2850		2855		2860
Leu	Val	Glu	Lys	Gin Asn Pro Ala Glu	Gly Leu	Gin Thr	Leu	Gly	Ala
2865			2870	2875			2880

• ·

330

Gin Met Gin Gly Gly Phe Gly Cys Gly Asn Gin Leu Pro Lys Thr Asp 2885 2890 2895

Gly Gly Ser Glu Thr Lys Lys Gin Arg Ser Lys Arg Thr Gin Arg Thr 2900 2905 2910

Gly Glu Lys Ala Ala Pro Arg Ser Lys Lys Arg Lys Lys Asp Glu Glu 2915 2920 2925

Glu Lys Gin Ala Met Tyr Ser Ser Thr Asp Thr Phe Thr His Leu Lys 2930 2935 2940

Gin Val Arg Gin Leu Ser Leu Leu Pro Leu Met Glu Pro Ile Ile Gly 2945 2950 2955 2960

Val	Asn	Phe Ala	His 2965	Phe	Leu Pro	Tyr	Gly Ser Gly Gin 2970	Phe	Asn 2975	Ser
Gly	Asn	Arg Leu	Leu	Gly	Thr Phe	Gly	Ser Ala Thr Leu	Glu	Gly	Val
		2980			2985	2990
Ser	Asp	Tyr Tyr	Ser	Gin	Leu Ile	Tyr	Lys Gin Asn Asn	Leu	Ser	Asn
		2995			3000	3005
Pro	Pro	Thr Pro	Pro	Ala	Ser Leu	Pro	Pro Thr Pro Pro	Pro	Met	Ala
	3010			3015		3020
Cys	Gin	Lys Met	Ala	Asn	Gly Phe	Ala	Thr Thr Glu Glu	Leu	Ala	Gly
3025			3030		3035			3040
Lys	Ala	Gly Val	Leu	Val	Ser His	Glu	Val Thr Lys Thr	Leu	Gly	Pro
			3045			3050		3055
Lys	Pro	Phe Gin	Leu	Pro	Phe Arg	Pro	Gin Asp Asp Leu	Leu	Ala	Arg
		3060			3065	3070
Ala	Leu	Ala Gin	Gly	Pro	Lys Thr	Val	Asp Val Pro Ala	Ser	Leu	Pro
		3075			3080	3085
Thr	Pro	Pro His	Asn	Asn	Gin Glu	Glu	Leu Arg Ile Gin	Asp	His	Cys
	3090			3095		3100
Gly	Asp	Arg Asp	Thr	Pro	Asp Ser	Phe	Val Pro Ser Ser	Ser	Pro	Glu
3105			3110		3115			3120
Ser	Val	Val Gly	Val	Glu	Val Ser	Arg	Tyr Pro Asp Leu	Ser	Leu	Val
			3125				3130		3135
Lys	Glu	Glu Pro	Pro	Glu	Pro Val	Pro	Ser Pro Ile Ile	Pro	Ile	Leu
		3140			3145	3150
Pro	Ser	Thr Ala	Gly	Lys	Ser Ser	Glu	Ser Arg Arg Asn	Asp	Ile	Lys
		3155			3160	3165
Thr	Glu	Pro Gly	Thr	Leu	Tyr Phe	Ala	Ser Pro Phe Gly	Pro	Ser	Pro
	3170			3175		3180
Asn	Gly	Pro Arg	Ser	Gly	Leu Ile	Ser	Val Ala Ile Thr	Leu	His	Pro
3185			3190		3195			3200
Thr	Ala	Ala Glu	Asn	Ile	Ser Ser	Val	Val Ala Ala Phe	Ser	Asp	Leu
			3205			3210		3215
Leu	His	Val Arg	Ile	Pro	Asn Ser	Tyr	Glu Val Ser Ser	Ala	Pro	Asp
		3220			3225	3230
Val	Pro	Ser Met	Gly	Leu	Val Ser	Ser	His Arg Ile Asn	Pro	Gly	Leu
		3235			3240	3245
Glu	Tyr	Arg Gin	His	Leu	Leu Leu	Arg	Gly Pro Pro Pro	Gly	Ser	Ala
	3250			3255		3260
Asn	Pro	Pro Arg	Leu	Val	Ser Ser	Tyr	Arg Leu Lys Gin	Pro	Asn	Val
3265			3270		3275			3280
Pro	Phe	Pro Pro	Thr	Ser	Asn Gly	Leu	Ser Gly Tyr Lys	Asp	Ser	Ser
			3285			3290		3295
His	Gly	Ile Ala	Glu	Ser	Ala Ala	Leu	Arg Pro Gin Trp	Cys	Cys	His
		3300			3305	3310
Cys	Lys	Val Val	Ile	Leu	Gly Ser	Gly Val Arg Lys Ser	Phe	Lys	Asp
		3315			3320	3325
Leu	Thr	Leu Leu	Asn	Lys	Asp Ser	Arg	Glu Ser Thr Lys	Arg	Val	Glu
	3330			3335		3340

• ·

331

Lys Asp Ile Val Phe Cys Ser Asn Asn Cys Phe Ile Leu Tyr Ser Ser

3345 3350 3355 3360

Thr Ala Gin Ala Lys Asn Ser Glu Asn Lys Glu Ser Ile Pro Ser Leu

3365 3370 3375

Pro Gin Ser Pro Met Arg Glu Thr Pro Ser Lys Ala Phe His Gin Tyr

3380 33J55 3390

Ser Asn Asn Ile Ser Thr Leu Asp Val His Cys Leu Pro Gin Leu Pro

3395 3400 3405

Glu Lys Ala Ser Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ile Ala Phe Pro Pro Ala

3410 3415 3420

Phe Glu Ala Ala Gin Val Glu Ala Lys Pro Asp Glu Leu Lys Val Thr

3425 3430 3435 3440

Val Lys Leu Lys Pro Arg Leu Arg Ala Val His Gly Gly Phe Glu Asp

3445 3450 3455

Cys	Arg	Pro	Leu Asn Lys Lys 3460	Trp	Arg Gly Met 3465	Lys	Trp	Lys Lys 3470	Trp
Ser	Ile	His	Ile Val Ile Pro	Lys	Gly Thr Phe	Lys	Pro	Pro Cys	Glu
		3475	3480		3485
Asp	Glu	Ile	Asp Glu Phe Leu	Lys	Lys Leu Gly	Thr	Ser	Leu Lys	Pro
	3490	3495		3500
Asp	Pro	Val	Pro Lys Asp Tyr	Arg	Lys Cys Cys	Phe	Cys	His Glu	Glu
3505		3510		3515			3520
Gly	Asp	Gly	Leu Thr Asp Gly	Pro	Ala Arg Leu	Leu	Asn	Leu Asp	Leu
			3525		3530			3535
Asp	Leu	Trp	Val His Leu Asn	Cys	Ala Leu Trp	Ser	Thr	Glu Val	Tyr
			3540		3545			3550
Glu	Thr	Gin	Ala Gly Ala Leu	Ile	Asn Val Glu	Leu	Ala	Leu Arg	Arg
		3555	3560		3565
Gly	Leu	Gin	Met Lys Cys Val	Phe	Cys His Lys	Thr	Gly	Ala Thr	Ser
	3570	3575		3580
Gly	Cys	His	Arg Phe Arg Cys	Thr	Asn Ile Tyr	His	Phe	Thr Cys	Ala
3585		3590		3595			3600
Ile	Lys	Ala	Gin Cys Met Phe	Phe	Lys Asp Lys	Thr	Met	Leu Cys	Pro
			3605		3610			3615
Met	His	Lys	Pro Lys Gly Ile	His	Glu Gin Glu	Leu	Ser	Tyr Phe	Ala
			3620		3625			3630
Val	Phe	Arg	Arg Val Tyr Val	Gin	Arg Asp Glu	Val	Arg	Gin Ile	Ala
		3635	3640		3645
Ser	Ile	Val	Gin Arg Gly Glu	Arg	Asp His Thr	Phe	Arg	Val Gly	Ser
	3650	3655		3660
Leu	Ile	Phe	His Thr Ile Gly	Gin	Leu Leu Pro	Gin	Gin	Met Gin	Ala
3665		3670		3675			3680
Phe	His	Ser	Pro Lys Ala Leu	Phe	Pro Val Gly	Tyr	Glu	Ala Ser	Arg
			3685		3690			3695
Leu	Tyr	Trp	Ser Thr Arg Tyr	Ala	Asn Arg Arg	Cys	Arg	Tyr Leu	Cys
			3700		3705			3710
Ser	Ile	Glu	Glu Lys Asp Gly	Arg	Pro Val Phe	Val	Ile	Arg Ile	Val
		3715	3720		3725
Glu	Gin	Gly	His Glu Asp Leu	Val	Leu Ser Asp	Ile	Ser	Pro Lys	Gly
	3730	3735		3740
Val	Trp	Asp	Lys Ile Leu Glu	Pro	Val Ala Cys	Val	Arg	Lys Lys	Ser
3745		3750		3755			3760
Glu	Met	Leu	Gin Leu Phe Pro	Ala	Tyr Leu Lys	Gly	Glu	Asp Leu	Phe
			37 65		3770			3775
Gly	Leu	Thr	Val Ser Ala Val	Ala	Arg Ile Ala	Glu	Ser	Leu Pro	Gly
			3780		3785			3790
Val	Glu	Ala	Cys Glu Asn Tyr	Thr	Phe Arg Tyr	•Gly	Arg	Asn Pro	Leu
		37 95	3800		3805

• · * ·

	332
Met Glu Leu 3810	Pro	Leu Ala Val Asn 3815	Pro	Thr Gly Cys Ala 3820	Arg	Ser Glu
Pro Lys Met 3825	Ser	Ala His Val Lys 3830	Arg	Pro His Thr Leu 3835	Asn	Ser Thr 3840
Ser Thr Ser	Lys	Ser Phe Gin Ser 3845	Thr	Val Thr Gly Glu 3850	Leu	Asn Ala 3855
Pro Tyr Ser	Lys	Gin Phe Val His	Ser	Lys Ser Ser Gin	Tyr	Arg Lys
	3860	3865	3870
Met Lys Thr	Glu	Trp Lys Ser Asn	Val	Tyr Leu Ala Arg	Ser	Arg Ile
3875	3880	3885
Gin Gly Leu 3890	Gly	Leu Tyr Ala Ala 3895	Arg	Asp Ile Glu Lys 3900	His	Thr Met
Val Ile Glu 3905	Tyr	Ile Gly Thr Ile 3910	Ile	Arg Asn Glu Val 3915	Ala	Asn Arg 3920
Lys Glu Lys	Leu	Tyr Glu Ser Gin 3925	Asn	Arg Gly Val Tyr 3930	Met	Phe Arg 3935
Met Asp Asn	Asp	His Val Ile Asp	Ala	Thr Leu Thr Gly	Gly	Pro Ala
	3940	3945	3950
Arg Tyr Ile	Asn	His Ser Cys Ala	Pro	Asn Cys Val Ala	Glu	Val Val
3955	3960	3965
Thr Phe Glu 3970	Arg	Gly His Lys Ile 3975	Ile	Ile Ser Ser Ser 3980	Arg	Arg Ile
Gin Lys Gly 3985	Glu	Glu Leu Cys Tyr 3990	Asp	Tyr 'Lys Phe Asp 3995	Phe	Glu Asp 4000
Asp Gin His Trp Met Asn	Lys	Ile Pro Cys His 4005	Cys	Gly Ala Val Asn 4010	Cys	Arg Lys 4015

<210> 426 <211> 174 <212> PRT <213> Homo ε

.apiens

<400> 426

Pro

Val

Lys

Asp

Arg

Glu

Ala

Phe

Gin

Arg

Leu

Asn

Phe

Leu

Tyr

Gin

5

10

15

Val

Ser

Leu

Arg

Gin

Gly

Pro

His

Gly

Asp

Gly

Ala

Arg

Arg

Pro

Arg

20

25

30

Val

Thr

Ala

Pro

Leu

Pro

Gin

Ala

Ala

His

Cys

Val

Leu

Ala

Gin

Asp

35

40

45

Pro

Glu

Asn

Gin

Ala

Leu

Ala

Arg

Phe

Tyr

Cys

Tyr

Thr

Glu

Arg

Thr

50

55

60

Ile

Ala

Lys

Arg

Leu

Val

Leu

Arg

Arg

Asp

Pro

Ser

Val

Lys

Arg

Thr

65

70

75

80

Leu

Cys

Arg

Gly

Cys

Ser

Ser

Leu

Leu

Val

Pro

Gly

Leu

Thr

Cys

Thr

85

90

95

His

Arg

Gin

Arg

Arg

Cys

Arg

Gly

Gin

Arg

Trp

Thr

Val

Gin

Thr

Cys

100

105

110

Leu

Thr

Cys

Gin

Arg

Ser

Gin

Arg

Phe

Leu

Asn

Asp

Pro

Gly

His

Leu

115

120

125

Leu

Trp

Gly

Asp

Arg

Pro

Glu

Ala

Gin

Leu

Gly

Ser

Gin

Ala

Asp

Ser

130

135

140

Lys

Pro

Leu

Gin

Pro

Leu

Pro

Asn

Thr

Ala

His

Ser

Ile

Ser

Asp

Arg

145

150

155

160

Leu

Pro

Glu

Glu

Lys

Met

Gin

Thr

Gin

Gly

Ser

Ser

Asn

Gin

165 170 • ·

333 <210> 427 <211> 184 <212> PRT <213> Homo sapiěns <400> 427

Cys

Glu

Thr Ala Lys 5

Met Val

Val

Gly Ala 10

Phe

Pro

Met

Ala Lys 15

Leu

Leu

Tyr

Leu

Gly

Ile

Arg

Gin

Val

Ser

Lys

Pro

Leu

Ala

Asn

Arg

Ile

20

25

30

Lys

Glu

Ala

Ala

Arg

Arg

Ser

Glu

Phe

Phe

Lys

Thr

Tyr

Ile

Cys

Leu

35

40

45

Pro

Pro

Ala

Gin

Leu

Tyr

His

Trp

Val

Glu

Met

Arg

Thr

Lys

Met

Arg

50

55

60

Ile

Met

Gly

Phe

Arg

Gly

Thr

Val

Ile

Lys

Pro

Leu

Asn

Glu

Glu

Ala

65

70

75

80

Ala

Ala

Glu

Leu

Gly

Ala

Glu

Leu

Leu

Gly

Glu

Ala

Thr

Ile

Phe

Ile

85

90

95

Val

Gly

Gly

Gly

Cys

Leu

Val

Leu

Glu

Tyr

Trp

Arg

His

Gin

Ala

Gin

100

105

110

Gin

Arg

His

Lys

Glu

Glu

Glu

Gin

Arg

Ala

Ala

Trp

Asn

Ala

Leu

Arg

115

120

125

Asp

Glu

Val

Gly

His

Leu

Ala

Leu

Ala

Leu

Glu

Ala

Leu

Gin

Ala

Gin

130

135

140

Val

Gin

Ala

Ala

Pro

Pro

Gin

Gly

Ala

Leu

Glu

Glu

Leu

Arg

Thr

Glu

145

150

155

160

Leu

Gin

Glu

Val

Arg

Ala

Gin

Leu

Cys

Asn

Pro

Gly

Arg

Ser

Ala

Ser

165

170

175

His

Ala

Val

Pro

Ala

Ser

Lys

Lys

180

<210> 428 <211> 6476 <212> DNA <213> Homo <400> 428 cactgactgg ctggaacccg accagttgga tgatgaatct tgtaccacaa atgaagtctc tttggttgtg aaagctgcac gtgttgcctc tgacgaaaga tccgggaact tttcagcagc ccccaccaca attgttccat taagatcaaa ggattcagtc gaatcagcat tatcctctcc aggtcaattc sapiěns actgaaaaca gcagtgatgt ttatgattta actgctaaat caagagtgtc gtccaacaaa acctggggga agcattcatt caatatccag accgtatgtt cccaaaccct aacagatgaa ctacagaaca cacaaatatg acagatagaa tgtggttgtt ggccatgcaa atccaccaaa tccaattgtg gggccaagaa gggacctaac ttttctacac atagtcattt taaaaagcac acagaagctg gcaccttcta gagagatatg agactacgcc caggacatcc ctgcttacct gaaaggctga ctggagttcc catgcaaaaa tctgcctgct gagttcatcc gagggggcag ctgctgacat acggaaaata aactgctgct ttgaagttaa tcttgtacgg ggaataattt ggcaagctca aagcagcggg aattctggtt gcatcgtgga atgaatttga attctgtggg accagctgta taaaaatcca tgatgagaca atctagcaat tcagtggaac tgaatcacgt cttctctatc tggaagaggc aatatatcga gcagggggtc cctgtggtgg aatgcagagc taagtattga ttacgttctt gaatcttgaa ttgaagtgcc tggaatctat ctctgagcac ttccctatgt tgagaaattt cgatgtcatc cttgtctctt tgtttgggct agcagctttc tgatgtgctg aaggcccaag ccaggcacga agtaggagaa ctgaaaacag tgaggttgga tgttgtatcc tcttaaaact acgaacattc agagagggtg gcagttcttc cgcctttctg gtccccgacc aagctgtact tctgatgcag cagcagctcc ctagctgact ccaaacctgt atggaagtga ttcagcggca tccctcctgg acacaagctc ggacctgctg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

334 cacttcaggg gaaatttcat accataattg agttcccact tgaaagaaag aggcctcaaa 1200 ataagatgaa aaagtctcct gtgggtagct ggcgttcctt tttcaacttg gggaaatcat 1260 catctgtttc taaacgaaag ctgcagcgga atgagagtga gccttcagag atgaaagcca 1320 tggctctgaa aggtggcagg gcagaaggaa ccctccgttc agctaaaagt gaggagtctc 1380 ttacatctct ccatgcagtt gatggtgatt ctaagctctt ccgacccaga agacccagat 1440 cttccagtga tgcactgtct gcctctttta atggagaaat gctggggaac cgctgtaact 1500 cctatgataa tctgcctcat gacaatgaga gtgaggagga aggagggctg cttcatatcc 1560 cagcccttat gtctcctcat tcagctgagg atgttgactt gagcccacca gacattggag 1620 tagccagcct ggattttgat ccaatgtcat ttcaatgtag tcctcctaag gccgaatcag 1680 aatgtctgga gagtggtgct tcctttttag attcaccagg atactccaag gataaaccaa 1740 gtgccaataa aaaggatgca gaaacaggta gtagccaatg tcagactcca ggaagcacag 1800 caagctctga acctgtctct cctcttcagg agaaactgag tccattcttt accctggact 1860 tgagcccaac tgaagataaa tcatctaagc catcctcctt tactgaaaag gtcgtctatg 1920 ctttctctcc gaagatagga cggaaattaa gcaaatcacc ttgtatgagc atatctgagc 1980 caatttcagt gaccctacca ccacgggtgt cagaagtcat tggtacagtc tcaaatacca 2040 cagctcagaa tgcatcatct tcaacctggg acaaatgcgt tgaagaaagg gatgccacaa 2100 atagatcccc cacccagata gtaaagatga aaacaaatga gacagttgcc caagaagčat 2160 atgaatctga agtccagccc ctggaccagg tggctgctga agaagtagaa ttgccaggga 2220 aagaggatca gtctgtctca agcagtcaga gtaaggctgt agcttctgga cagactcaga 2280 caggagcagt tacccatgac ccccctcagg attccgttcc tgtcagttca gtctctctta 2340 tcccaccacc accgcctccg aaaaatgttg cccgaatgtt ggcgctagca ttagctgagt 2400 ccgcacagca agcctcaact cagtcattga agagaccagg gacctctcag gctgggtata 2460 caaattatgg agacatagcg gtggctacaa ctgaagataa tctgtccagt tcttactctg 2520 cagttgctct agataaggcc tatttccaaa ccgatcgacc agcagagcag ttccacctcc 2580 agaataatgc accaggaaac tgtgaccatc ctctaccaga gacaacagct actggggatc 2640 ctacccatttí caacacaact gaatctgggg agcaacatca ccaagtagac ttaacaggga 2700 atcagccaca tcaagcatat ttatctgggg acccagaaaa ggccagaatt acttcagttc 2760 ccttagactc agagaagtct gatgatcatg taagtttccc tgaagaccag tctgggaaga 2820 acagtatgcc aactgtctcc ttcttggatc aggaccagtc tccaccccgt ttctacagtg 2880 gagatcagcc tccttcttat cttggtgcaa gtgtggataa actccatcac cctttagaat 2940 ttgcagacaa atctcccaca cctcctaatt tacctagcga taaaatctac cctccttctg 3000 ggtcccccga agagaatacc agcacagcca ccatgactta catgacaact actccagcaa 3060 cagcccaaat gagcaccaag gaagccagct gggatgtggc tgaacaaccc accactgctg 3120 attttgctgc tgccacactt cagcgcacgc acagaactaa tcgtcccctt ccccctccgc 3180 cttcccagag atctgcagag cagccaccag ttgtggggca ggtacaagca gcaaccaata 3240 taggattaaa taattcccac aaggttcaag gagtagttcc agttccagag aggccacctg 3300 aacctcgagc catggatgac cctgcgtctg ccttcatcag tgacagtggt gctgctgctg 3360 ctcagtgtcc catggctaca gctgtccagc caggcctgcc tgagaaagtg cgggacggtg 3420 cccgggtccc gctgctgcac ctgcgcgccg agtctgtccc tgcgcatccc tgtggctttc 3480 ctgcaccact gccccccacc aggatgatgg agagtaagat gattgctgcc atacactcca 3540 gcagtgcaga tgccaccagc agttcaaatt atcattcctt tgtcactgct tcatccacct 3600 ctgtggacga tgcattgcct ttaccacttc ctgtcccaca acctaagcat gcttctcaga 3660 aaacagttta ctcctccttt gctaggcccg atgtcaccac tgaacccttt ggtccagata 3720 actgtttgca tttcaatatg actccaaact gccagtaccg tccccagagt gtacctcccc 3780 atcacaataa attggagcag caccaagtgt atggtgccag gtcagagcca ccagcctcca 3840 tgggtcttcg ttataacaca tatgtggccc caggaagaaa cgcatctgga caccactcca 3900 agccatgcag ccgggtcgag tatgtgtctt ctttgagctc ctctgtcagg aatacctgtt 3960 accccgaaga cattccaccg taccctacca tccggagagt gcagtctctc catgctccgc 4020 cgtcttccat gattcgctct gttcccattt cacggacaga agttccccca gatgatgagc 4080 cagcctactg cccaagacct ctgtaccaat ataagccata tcagtcctcc caggcccgct 4140 cagattatca tgtcactcag cttcagcctt actttgagaa tggccgggtc cactacaggt 4200 atagcccata ttccagttct tctagttcct attacagtcc agatggggcc ctgtgtgatg 4260 tggatgccta tggcacagtc cagttgagac cccttcaccg ccttcccaat cgagactttg 4320 ctttctacaa tcctaggctg caaggaaaga gcttgtacag ttatgctggt ttggctccac 4380 gtccccgggc caacgtgact ggctatttct ctcccaacga ccataatgta gtcagcatgc 4440 ctccggctgc tgatgtgaag cacacctaca cctcatggga tcttgaggac atggaaaaat 4500 accgcatgca gtccatccgg agagagagcc gtgctcggca gaaggtgaaa gggcctgtca 4560 tgtcccaata tgataacatg accccggcgg tgcaggacga cttgggtggg atctatgtca 4620

335 tccatctgcg tagtaaatca gatcctggga aaactggact tctctcagtg gcagaaggaa 4680 aggagagccg ccatgcagcc aaggccatca gtcccgaggg agaggaccgc ttctatagga 4740 ggcatcccga ggcagagatg gacagagccc accatcacgg aggccatggt agcacgcagc 4800 cggagaagcc atccctgcct cagaagcaga gcagcctgag gagcaggaag cttcctgaca 4860 tgggctgcag tcttcctgag cacagggcac accaagaagc aagccatagg cagttctgtg 4920 agtcaaagaa tgggccccct tatccccagg gagctggcca gttagattat gggtccaaag 4980 ggattccaga cacttctgag ccagtcagct accacaactc tggagtaaaa tatgctgcat 5040 ccgggcaaga atctttaaga ctgaaccaca aagaggtaag gctctccaaa gagatggagc 5100 gaccctgggt taggcagcct tctgccccag agaaacactc cagagactgc tacaaggagg 5160 aagaacacct cactcagtca atcgtcccac cccctaaacc agagaggagt catagcctca 5220 aactccatca tacccagaac gtggagaggg accccagtgt gctgtaccag taccaaccac 5280 acggcaagcg ccagagcagt gtgactgttg tgtcccagta tgataacctg gaagattacc 5340 actccctgcc tcagcaccag cgaggagtct ttggaggggg cggcatgggg acgtatgtgc 5400 cccctggctt tccccatcca cagagcagga cctatgctac agcgttgggt caaggggcct 5460 tcctgcccgc agagttgtcc ttgcagcatc ctgaaacaca gatccatgca gaatgagccc 5520 tgcgagcaat agagttgaag cagcctctgc tggacagtgg actgttctat ttttttcaat 5580 aaccaaaaag attaaacaaa aaatactata aaacccctga.ccacatttaa aaaatgataa 5640 taaaagtaaa caaatcagca tctttttccc cttccctgct tcattacccc ctcttccatc 5700 tatagacttt gtcatttttg tctttagaaa agatctgaag gatggtaaag ccccgtgctg 5760 aaacccagta gagaaacctg tctcaggaca cacttgccat ctagggctag cttgaaagag 5820 cctgaggact gcctttaact gaatttgaat tcagcattgt cctttcttct tagtatttgc 5880 tgcataattg agagcagttc acatcgattt cctggtaggc gtctgcattc cctgttgtgt 5940 tcctgcttct ccttcagtag ctgcacaact tgcgcagatc gacacactgt tgtcacttca 6000 ttctccccgt ctgagaagga tcttgtgttc agttagagtc gtggaaaaat ccctgatcct 6060 tcaaggtcag tcágacagtt ggcaacatta taattaaaaa taagaaatta agactttaaa 6120 ttaaacattt ggtagagtca tcataaaaca ccagaccact tagactcagg ctgaaccata 6180 ctctttctat tcttattttt catccttgtt cctcacggtt cagtgaacag gctcatatca 6240 tgacagaatg gacttttaaa agttagtact taaggaaact tctttaggtg gaagaaagta 6300 aagttcttat tgtcagtgaa ctttattagc accagaaatc tctattgatg cttttaatgc 6360 attgcctgcc ttcaggtttt cttcttaccc cacccctcaa taagatttgg tgaattgtaa 6420 ttctagtaaa acatgtcata ccattggttt tcctaaatta tcaactttct ttcatt 6476 <210> 429 <211> 732 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 429 tgggatttgg tctctttgac taatcaccaa aaagcaacca actcctccga ctcttccttg 60 gcttcaacct tagctggggc tgcagcagca gagcgagcag ctgtggtggc agcagcaacg 120 gggcagcagc acaaaggcag atggatcagc caagaaggcc ttgacctttt cagcaagtgg 180 gaaggtgtaa tccgtctcca cagacaaggc caggaccggc gtcaaaggtg aagcaggaca 240 tgcctccgcc ggggggctat gggcccatcg actacaaacg gaacttgccg cgtcgaggac 300 tgtcgggcta cagcatgctg gccataggga ttggaaccct gatctacggg cactggagca 360 taatgaagtg gaaccgtgag cgcaggcgcc tacaaatcga ggacttcgag gctcgcatcg 420 cgctgttgcc actgttacag gcagaaaccg ačcggaggac cttgcagatg cttcgggaga 480 acctggagga ggaggccatc atcatgaagg acgtgcccga ctggaaggtg ggggagtctg 540 tgttccacac aacccgctgg gtgcccccct tgatcgggga gctgtacggg ctgcgcacca 600 cagaggaggc tctccatgcc agccacggct tcatgtggta cacgtaggcc ctgtgccctc 660 cggccacctg gatccctgcc cctccccact gggacggaat aaatgctctg cagacctgaa 720

aaaaaaaaaa	aa	732
<210>	430
<211>	2843
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens

<400> 430

336 gcgggcccag gaggcggcgg cggcggcggc ggacgggccc cccgcggcag acggcgagga 60 cggacaggac ccgcacagca agcacctgta cacggccgac atgttcacgc acgggatcca 120 gagcgccgcg cacttcgtca tgttcttcgc gccctggtgt ggacactgcc agcggctgca 180 gccgacttgg aatgacctgg gagacaaata caacagcatg gaagatgcca aagtctatgt 240 ggctaaagtg gactgcacgg cccactccga cgtgtgctcc gcccaggggg tgcgaggata 300 ccccacctta aagcttttca agccaggcca agaagctgtg aagtaccagg gtcctcggga 360 cttccagaca ctggaaaact ggatgctgca gacactgaac gaggagccag tgacaccaga 420 gccggaagtg gaaccgccca gtgcccccga gctcaagcaa gggctgtatg agctctcagc 480 aagcaacttt gagctgcacg ttgcacaagg cgaccacttt atcaagttct tcgctccgtg 540 gtgtggtcac tgcaaagccc tggctccaac ctgggagcag ctggctctgg gccttgaaca 600 ttccgaaact gtcaagattg gcaaggttga ttgtacacag cactatgaac tctgctccgg 660 aaaccaggtt cgtggctatc ccactcttct ctggttccga gatgggaaaa aggtggatca 720 gtacaaggga aagcgggatt tggagtcact gagggagtac gtggagtcgc agctgcagcg 780 cacagagact ggagcgacgg agaccgtcac gccctcagag gccccggtgc tggcagctga 840 gcccgaggct gacaagggca ctgtgttggc actcactgaa aatactttcg atgacaccat 900 tgcagaagga ataaccttca tcaagtttta tgctccatgg tgtggtcatt gtaagactct 960 ggctcctact tgggaggaac tctctaaaaa ggaattccct ggtctggcgg gggtcaagat 1020 cgccgaagta gactgcactg ctgaacggaa tatctgcagc aagtattcgg tacgaggcta 1080 ccccacgtta ttgcttttcc gaggagggaa gaaagtcagt gagcacagtg gaggcagaga 1140 ccttgactcg ttacaccgct ttgtcctgag ccaagcgaaa gacgaacttt aggaacacag 1200 ttggaggtca cctctcctgc ccagctcccg caccctgcgt ttaggagttc agtcccacag 1260 aggccactgg gttcccagtg gtggctgttc agaaagcaga acatactaag cgtgaggtat 1320 cttctttgtg tgtgtgtttt ccaagccaac acactctaca gattctttat taagttaagt 1380 ttctctaagt aaatgtgtaa ctcatggtca ctgtgtaaac attttcagtg gcgatatatc 1440 ccctttgacc ttctcttgat gaaatttaca tggtttcctt tgagactaaa atagcgttga 1500 gggaaatgaa attgctggac tatttgtggc tcctgagttg agtgattttg gtgaaagaaa 1560 gcacatccaa agcatagttt acctgcccac gagttctgga aaggtggcct tgtggcagta 1620 ttgacgttcc tctgatctta aggtcacagt tgactcaata ctgtgttggt ccgtagcatg 1680 gagcagattg aaatgcaaaa acccacacct ctggaagata ccttcacggc cgctgctgga 1740 gcttctgttg ctgtgaatac ttctctcagt gtgagaggtt agccgtgatg aaagcagcgt 1800 tacttctgac cgtgcctgag taagagaatg ctgatgccat aactttatgt gtcgatactt 1860 gtcaaatcag ttactgttca ggggatcctt ctgtttctca cggggtgaaa catgtcttta 1920 gttcctcatg ttaacacgaa gccagagccc acatgaactg ttggatgtct tccttagaaa 1980 gggtaggcat ggaaaattcc acgaggctca ttctcagtat ctcattaact cattgaaaga 2040 ttccagttgt atttgtcacc tggggtgaca agaceagaca ggctttccca ggcctgggta 2100 tccagggagg ctctgcagcc ctgctgaagg gccctaacta gagttctaga gtttctgatt 2160 ctgtttctca gtagtccttt tagaggcttg ctatacttgg tctgcttcaa ggaggtcgac 2220 cttctaatgt atgaagaatg ggatgcattt gatctcaaga ccaaagacag atgtcagtgg 2280 gctgctctgg ccctggtgtg cacggctgtg gcagctgttg atgccagtgt cctctaactc 2340 atgctgtcct tgtgattaaa cacctctatc tcccttggga ataagcacat acaggcttaa 2400 gctctaagat agataggtgt ttgtcctttt accatcgagc tacttcccat aataaccact 2460 ttgcatccaa cactcttcac ccacctccca tacgcaaggg gatgtggata cttggcccaa 2520 agtaactggt ggtaggaatc ttagaaacaa gaccacttat actgtctgtc tgaggcagaa 2580 gataacagca gcatctcgac cagcctctgc cttaaaggaa atctttatta atcacgtatg 2640 gttcacagat aattcttttt ttaaaaaaac ccaacctcct agagaagcac aactgtcaag 2700 agtcttgtac acacaacttc agctttgcat cacgagtctt gtattccaag aaaatcaaag 2760 tggtacaatt tgtttgttta cactatgata ctttctaaat aaactctttt ttttaaaaaa 2820 aaaaaaaaaa aaaaaaactc gag 2843 <210> 431 <211> 640 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 431 ggtaacgtta tagtatttgt cagaagttgg ggtctccgtg ggcattgtga tccgtcccag 60 gcagtggatt aggaggccag aaggagatcc cttccacggt gctaggctga gatggatcct 120 ctcagggccc aacagctggc tgcggagctg gaggtggaga tgatggccga tatgtacaac 180 • ·

337 agaatgacca gtgcctgcca ccggaagtgt gtgcctcctc actacaagga agcagagctc 240 tccaagggcg agtctgtgtg cctggaccga tgtgtctcta agtacctgga catccatgag 300 cggatgggca aaaagttgac agagttgtct atgcaggatg aagagctgat gaagagggtg 360 cagcagagct ctgggcctgc atgaggtccc tgtcagtata caccctgggg tgtaccccac 420 cccttcccac tttaataaac gtgctccctg ttgggtgtca tctgtgaaga ctgccaggcc 480 taggctctct gtagagagtc ttcaagatcc cggagtggta gcgctgtctc ctggtgaagg 540 agtatttgtc acactggaat gtgactgtgt gtgtatgtat gtgtatatat atatatatat 600 atatatataa acaagtttgt tgacacctac aaaaaaaaaa 640 <210> 432 <211> 2068 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 432« cctcagaagt ccgtgccagt gaccggaggc ggcggcggcg agcggttcct tgtgggctag 60 aagaatcctg caaaaatgtc tctctatcca tctctcgaag acttgaaggt agacaaagta 120 attcaggctc aaactgcttt ttctgcaaac cctgccaatc cagcaatttt gtcagaagct 180 tctgctccta tccctcacga tggaaatctc tatcccagac tgtatccaga gctctctcaa 240 tacatggggc tgagtttaaa tgaagaagaa atacgtgcaa atgtggccgt ggtttctggt 300 gcaccacttc aggggcagtt ggtagcaaga ccttccagta taaactatat ggtggctcct 360 gtaactggta atgatgttgg aattcgtaga gcagaaatta agcaagggat tcgtgaagtc 420 attttgtgta aggatcaaga tggaaaaatt ggactcaggc ttaaatcaat agataatggt 480 atatttgttc agctagtcca ggctaattct ccagcctcat tggttggtct gagatttggg 540 gaccaagtac ttcagatcaa tggtgaaaac tgtgcaggat ggagctctga taaagcgcac 600 aaggtgctca aacaggcttt tggagagaag attaccatga ccattcgtga caggcccttt 660 gaacggacga ttaccatgca taaggatagc actggacatg ttggttttat ctttaaaaat 720 ggaaaaataa catccatagt gaaagatagc tctgcagcca gaaatggtct tctcacggaa 780 cataacatct gtgaaatcaa tggacagaat gtcattggat tgaaggactc tcaaattgca 840 gacatactgt caacatctgg gactgtagtt actattacaa tcatgcctgc ttttatcttt 900 gaacatatta ttaagcggat ggcaccaagc attatgaaaa gcctaatgga ccacaccatt 960 cctgaggttt aaaattcacg gcaccatgga aatgtagctg aacgtctcca gtttccttct 1020 ttggcaactt ctgtattatg cacgtgaagc cttcccggag ccagcgagca tatgctgcat 1080 gaggaccttt ctatcttaca ttatggctgg gaatcttact ctttcatctg ataccttgtt 1140 cagatttcaa aatagttgta gccttatcct ggttttacag atgtgaaact ttcaagagat 1200 ttactgactt tcctagaata gtttctctac tggaaacctg atgcttttat aagccattgt 1260 gattaggatg actgttacag gcttagcttt gtgtgaaaac cagtcacctt tctcctaggt 1320 aatgagtagt gctgttcata ttactttagt tctatagcat actgcatctt taacatgcta 1380 tcatagtaca tttagaatga ttgcctttga tttttttttt aaattctgtg tgtgtgtgtg 1440 taaaatgcca attaagaaca ctggtttcat tccatgtaag cattaaacag tgtatgtagg 1500 tttcaagaga ttgtgatgat tcttaaattt taactacctt cacttaatat gcttgaactg 1560 tcgccttaac tatgttaagc atctagacta aaagccaaaa tataattatt gctgcctttc 1620 taaaaaccca aaatgtagtt ctctattaac ctgaaatgta cactagccca gaacagttta 1680 atggtactta ctgagctata gcatagctgc ttagttgttt ttgagagttt ttagtcaaca 1740 cataatggaa acttctttct tctaaaagtt gccagtgcca cttttaagaa gtgaatcact 1800 atatgtgatg taaaagttat tacactaaac aggataaact tttgactccc cttttgttca 1860 tttgtggatt aagtggtata atacttaatt ttggcatttg actcttaaga ttatgtaacc 1920 tagctacttt gggatggtct tagaatattt ttctgataac ttgttccttt tcctgactcc 1980 tccttgcaaa caaaatgata gttgacactt tatcctgatt tttttcttct ttttggttta 2040

tgtctattct	aattaaatat	gtataaat	2068
<210> 433 <211> 1723 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<400> 433 tttctttgtt	aagtcgttcc	ctctacaaag gacttcctag tgggtgtgaa	aggcagcggt 60

338 ggccacagag gcggcggaga gatggccttc agcggttccc aggctcccta cctgagtcca 120 gctgtcccct tttctgggac tattcaagga ggtctccagg acggacttca gatcactgtc 180 aatgggaccg ttctcagctc cagtggaacc aggtttgctg tgaactttca gactggcttc 240 agtggaaatg acattgcctt ccacttcaac cctcggtttg aagatggagg gtacgtggtg 300 tgcaacacga ggcagaacgg aagctggggg cccgaggaga ggaagacaca catgcctttc 360 .

cagaagggga tgccctttga cctctgcttc ctggtgcaga gctcagattt caaggtgatg 420 gtgaacggga tcctcttcgt gcagtacttc caccgcgtgc ccttccaccg tgtggacacc 480 atctccgtca atggctctgt gcagctgtcc tacatcagct tccagaaccc ccgcacagtc 540 cctgttcagc ctgcctttcc acggtgccgt tctcccagcc tgtctgtttc ccacccaggc 600 ccagggggcg cagacaaaaa cctcccggcg tgtggcctgc caacccggct cccattaccc 660 agacagtcat ccacacagtg cagagcgccc ctggacagat gttctctact cccgccatcc 720 cacctatgat gtacccccac cccgcctatc cgatgccttt catcaccacc attctgggag 780 ggctgtaccc atccaagtcc atcctcctgt caggcactgt cctgcccagt gctcagaggt 840 tccacatcaa cctgtgctct gggaaccaca tcgccttcca cctgaacccc cgttttgatg 900 agaatgctgt ggtccgcaac acccagatcg acaactcctg ggggtctgag gagcgaagtc 960 tgccccgaaa aatgcccttc gtccgtggcc agagcttctc agtgtggatc ttgtgtgaag 1020 ctcactgcct caaggtggcc gtggatggtc agcacctgtt tgaatactac catcgcctga 1080 ggaacctgcc caccatcaac agactggaag tggggggcga catccagctg acccatgtgc 1140 agacataggc ggcttcctgg ccctggggcc gggggctggg gtgtggggca gtctgggtcc 1200 tctcatcatc cccacttccc aggcccagcc tttccaaccc tgcctgggat ctgggcttta 1260 atgcagaggc catgtccttg tctggtcctg cttctggcta cagccaccct ggaacggaga 1320 aggcagctga cggggattgc cttcctcagc cgcagcagca cctggggctc cagctgctgg 1380 aatcctacca tcccaggagg caggcacagc cagggagagg ggaggagtgg gcagtgaaga 1440 tgaagcccca tgctcagtcc cctcccatcc cccacgcagc tccaccccag tcccaagcca 1500 ccagctgtct gctcctggtg ggaggtggcc tcctcagccc ctcctctctg acctttaacc 1560 tcactctcac cttgcaccgt gcaccaaccc ttcacccctc ctggaaagca ggcctgatgg 1620 cttcccactg gcctccacca cctgaccaga gtgttctctt cagaggactg gctcctttcc 1680 cagtgtcctt aaaataaaga aatgaaaatg cttgttggca cat 1723 <21O> 434 <211> 1702 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 434

Ala Ala

Val

Leu

Gin 5

Ser

Cys

Thr

Ala

Phe 10

Ile

Glu Arg Tyr

Gly 15

Ile

Val

Asp

Gly

Ile

Tyr

Arg

Leu

Ser

Gly

Val

Ala

Ser

Asn

Ile

Gin

Arg

20

25

30

Leu

Arg

His

Glu

Phe

Asp

Ser

Glu

His

Val

Pro

Asp

Leu

Thr

Lys

Glu

35

40

45

Pro

Tyr

Val

Gin

Asp

Ile

His

Ser

Val

Gly

Ser

Leu

Cys

Lys

Leu

Tyr

50

55

60

Phe

Arg

Glu

Leu

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Thr

Tyr

Gin

Leu

Tyr

Glu

Lys

65

70

75

80

Phe

Ser

Asp

Ala

Val

Ser

Ala

Ala

Thr

Asp

Glu

Glu

Arg

Leu

Ile

Lys

85

90

95

Ile

His

Asp

Val

Ile

Gin

Gin

Leu

Pro

Pro

Pro

His

Tyr

Arg

Thr

Leu

100

105

110

Glu

Phe

Leu

Met

Arg

His

Leu

Ser

Leu

Leu

Ala

Asp

Tyr

Cys

Ser

Ile

115

120

125

Thr

Asn

Met

His

Ala

Lys

Asn

Leu

Ala

Ile

Val

Trp

Ala

Pro

Asn

Leu

130

135

140

Leu

Arg

Ser

Lys

Gin

Ile

Glu

Ser

Ala

Cys

Phe

Ser

Gly

Thr

Ala

Ala

145

150

155

160

Phe

Met

Glu

Val

Arg

Ile

Gin

Ser

Val

Val

Val

Glu

Phe

Ile

Leu

Asn

165

170

175

His

Val

Asp

Val

Leu

Phe

Ser

Gly

Arg

Ile

Ser

Met

Ala

Met

Gin

Glu

339

180

185

190

Gly

Ala

Ala

Ser :

Leu

Ser .

Arg

Pro

Lys

Ser

Leu

Leu

Val

Ser

Ser

Pro

195

200

205

Ser

Thr

Lys

Leu :

Leu

Thr

Leu

Glu

Glu

Ala

Gin

Ala

Arg

Thr

Gin

Ala

210

215

220

Gin

Val

Asn

Ser

Pro

Ile

Val

Thr

Glu

Asn

Lys

Tyr

Ile

Glu

Val

Gly

225

230

235

240

Glu

Gly

Pro

Ala

Ala

Leu

Gin

Gly

Lys

Phe

His

Thr

Ile

Ile

Glu

Phe

245

250

255

Pro

Leu

Glu

Arg

Lys

Arg

Pro

Gin

Asn

Lys

Met

Lys

Lys

Ser

Pro

Val

260

265

270

Gly

Ser

Trp

Arg

Ser

Phe

Phe

Asn

Leu

Gly

Lys

Ser

Ser

Ser

Val

Ser

275

280

285

Lys

Arg

Lys

Leu

Gin

Arg

Asn

Glu

Ser

Glu

Pro

Ser

Glu

Met

Lys

Ala

290

295

300

Met

Ala

Leu

Lys

Gly

Gly

Arg

Ala

Glu

Gly

Thr

Leu

Arg

Ser

Ala

Lys

305

310

315

320

Ser

Glu

Glu

Ser.

Leu

Thr

Ser

Leu

His

Ala

Val

Asp

Gly

Asp

Ser

Lys

325

330

335

Leu

Phe

Arg

Pro

Arg

Arg

Pro

Arg

Ser

Ser

Ser

Asp

Ala

Leu

Ser

Ala

340

345

350

Ser

Phe

Asn

Gly

Glu

Met

Leu

Gly

Asn

Arg

Cys

Asn

Ser

Tyr

Asp

Asn

355

360

365

Leu

Pro

His

Asp

Asn

Glu

Ser

Glu

Glu

Glu

Gly

Gly

Leu

Leu

His

Ile

370

375

380

Pro

Ala

Leu

Met

Ser

Pro

His

Ser

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Leu

Ser

Pro

385

390

395

400

Pro

Asp

Ile

Gly

Val

Ala

Ser

Leu

Asp

Phe

Asp

Pro

Met

Ser

Phe

Gin

4 05

410

415

Cys

Ser

Pro

Pro

Lys

Ala

Glu

Ser

Glu

Cys

Leu

Glu

Ser

Gly

Ala

Ser

420

425

430

Phe

Leu

Asp

Ser

Pro

Gly

Tyr

Ser

Lys

Asp

Lys

Pro

Ser

Ala

Asn

Lys

435

440

445

Lys

Asp

Ala

Glu

Thr

Gly

Ser

Ser

Gin

Cys

Gin

Thr

Pro

Gly

Ser

Thr

450

455

4 60

Ala

Ser

Ser

Glu

Pro

Val

Ser

Pro

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Ser

Pro

Phe

465

470

475

480

Phe

Thr

Leu

Asp

Leu

Ser

Pro

Thr

Glu

Asp

Lys

Ser

Ser

Lys

Pro

Ser

485

490

4 95

Ser

Phe

Thr

Glu

Lys

Val

Val

Tyr

Ala

Phe

Ser

Pro

Lys

Ile

Gly

Arg

500

505

510

Lys

Leu

Ser

Lys

Ser

Pro

Ser

Met

Ser

Ile

Ser

Glu

Pro

Ile

Ser

Val

515

520

525

Thr

Leu

Pro

Pro

Arg

Val

Ser

Glu

Val

Ile

Gly

Thr

Val

Ser

Asn

Thr

530

535

540

Thr

Ala

Gin

Asn

Ala

Ser

Ser

Ser

Thr

Trp

Asp

Lys

Cys

Val

Glu

Glu

545

550

555

560

Arg

Asp

Ala

Thr

Asn

Arg

Ser

Pro

Thr

Gin

Ile

Val

Lys

Met

Lys

Thr

565

570

575

Asn

Glu

Thr

Val

Ala

Gin

Glu

Ala

Tyr

Glu

Ser

Glu

Val

Gin

Pro

Leu

580

585

590

Asp

Gin

Val

Ala

Ala

Glu

Glu

Val

Glu

Leu

Pro

Gly

Lys

Glu

Asp

Gin

595

600

605

Ser

Val

Ser

Ser

Ser

Gin

Ser

Lys

Ala

Val

Tkla

Ser

Gly

Gin

Thr

Gin

610

615

620

Thr

Gly

Ala

Val

Thr

His

Asp

• Pro

Pro

Gin

Asp

Ser

Val

Pro

Val

Ser

625

630

635

640

Ser

Val

Ser

Leu

Ile

: Pro

Pro

Pro

, Pro

Pro

Pro

Lys

Asn

Val

Ala

Arg

«· ····

340

	645	650	655
Met Leu Ala	Leu Ala	Leu Ala Glu Ser Ala Gin Gin Ala	Ser Thr Gin
	660	665	670
Ser Leu Lys	Arg Pro	Gly Thr Ser Gin Ala Gly Tyr Thr	Asn Tyr Gly
675		680 685
Asp Ile Ala	Val Ala	Thr Thr Glu Asp Asn Leu Ser Ser	Ser Tyr Ser
690		695 700
Ala Val Ala	Leu Asp	Lys Ala Tyr Phe Gin Thr Asp Arg	Pro Ala Glu
705		710 715	720
Gin Phe His	Leu Gin	Asn Asn Ala Pro Gly Asn Cys Asp	His Pro Leu
	725	730	735
Pro Glu Thr	Thr Ala	Thr Gly Asp Pro Thr His Ser Asn	Thr Thr Glu
	740	745	750
Ser Gly Glu	Gin His	His Gin Val Asp Leu Thr Gly Asn	Gin Pro His
755		7 60 7 65
Gin Ala Tyr	Leu Ser	Gly Asp Pro Glu Lys Ala Arg Ile	Thr Ser Val
770		775 780
Pro Leu Asp	Ser Glu	Lys Ser Asp Asp His Val Ser Phe	Pro Glu Asp
785		790 795	800
Gin Ser Gly	Lys Asn	Ser Met Pro Thr Val Ser Phe Leu	Asp Gin Asp
	805	810	815
Gin Ser Pro	Pro Arg	Phe Tyr Ser Gly Asp Gin Pro Pro	Ser Tyr Leu
	820	825	830
Gly Ala Ser	Val Asp	Lys Leu His His Pro Leu Glu Phe	Ala Asp Lys
835		840 845
Ser Pro Thr	Pro Pro	Asn Leu Pro Ser Asp Lys Ile Tyr	Pro Pro Ser
850		855 860
Gly Ser Pro	Glu Glu	Asn Thr Ser Thr Ala Thr Met Thr	Tyr Met Thr
865		870 875	880
Thr Thr Pro	Ala Thr	Ala Gin Met Ser Thr Lys Glu Ala	Ser Trp Asp
	885	890	895
Val Ala Glu	Gin Pro	Thr Thr Ala Asp Phe Ala Ala Ala	Thr Leu Gin
	900	905	910
Arg Thr His	Arg Thr	Asn Arg Pro Leu Pro Pro Pro Pro	Ser Gin Arg
915		920 925
Ser Ala Glu	Gin Pro	Pro Val Val Gly Gin Val Gin Ala	Ala Thr Asn
930		935 940
Ile Gly Leu	Asn Asn	Ser His Lys Val Gin Gly Val Val	Pro Val Pro
945		950 955	960
Glu Arg Pro	Pro Glu	Pro Arg Ala Met Asp Asp Pro Ala	Ser Ala Phe
	965	970	975
Ile Ser Asp	Ser Gly	Ala Ala Ala Ala Gin Cys Pro Met	Ala Thr Ala
	980	985	990
Val Gin Pro	Gly Leu	Pro Glu Lys Val Arg Asp Gly Ala	Arg Val Pro
995		1000 1005
Leu Leu His	Leu Arg	Ala Glu Ser Val Pro Ala His Pro	Cys Gly Phe
1010		1015 1020
Pro Ala Pro	Leu Pro	Pro Thr Arg Met Met Glu Ser Lys	Met Ile Ala
1025		1030 1035	1040
Ala Ile His	Ser Ser	Ser Ala Asp Ala Thr Ser Ser Ser	Asn Tyr His
	1045 1050	1055
Ser Phe Val	Thr Ala	Ser Ser Thr Ser Val Asp Asp Ala	Leu Pro Leu
	1060	1065	1070
Pro Leu Pro	Val Pro	Gin Pro Lys His Ala Ser Gin Lys	Thr Val Tyr
1075	1080 1085
Ser Ser Phe	Ala Arg	Pro Asp Val Thr Thr Glu Pro Phe	Gly Pro Asp
1090		1095 1100
Asn Cys Leu	His Phe	: Asn Met Thr Pro Asn Cys Gin Tyr Arg Pro Gin

/1 ·« ·* 0 · · • · ·· « · « · • 000 · * ·« • · · · • · · • · ·

0 · • 0 ··*· • I ····

341

1105	1110	1115	1120
Ser Val Pro	Pro His His	Asn Lys Leu Glu Gin His Gin Val	Tyr Gly
	1125	1130	1135
Ala Arg Ser	Glu Pro Pro	Ala Ser Met Gly Leu Arg Tyr Asn	Thr Tyr
	1140	1145 1150
Val Ala Pro	Gly Arg Asn	Ala Ser Gly His His Ser Lys Pro	Cys Ser
1155	1160 1165
Arg Val Glu	Tyr Val Ser	Ser Leu Ser Ser Ser Val Arg Asn	Thr Cys
1170		1175 1180
Tyr Pro Glu	Asp Ile Pro	Pro Tyr Pro Thr Ile Arg Arg Val	Gin Ser
1185	1190	i 1195	1200
Leu His Ala	Pro Pro Ser	Ser Met Ile Arg Ser Val Pro Ile	Ser Arg
	1205	1210	1215
Thr Glu Val	Pro Pro Asp	Asp Glu Pro Ala Tyr Cys Pro Arg	Pro Leu
	1220	1225 1230
Tyr Gin Tyr	Lys Pro Tyr	Gin Ser Ser Gin Ala Arg Ser Asp	Tyr His
1235	1240 1245
Val Thr Gin	Leu Gin Pro	Tyr Phe Glu Asn Gly Arg Val His	Tyr Arg
1250		1255 1260
Tyr Ser Pro	Tyr Ser Ser	Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Ser Pro	Asp Gly
1265	1270 1275	1280
Ala Leu Cys	Asp Val Asp	Ala Tyr Gly Thr Val Gin Leu Arg	Pro Leu
	1285	1290	1295
His Arg Leu	Pro Asn Arg	Asp Phe Ala Phe Tyr Asn Pro Arg	Leu Gin
	1300	1305 1310
Gly Lys Ser	Leu Tyr Ser	Tyr Ala Gly Leu Ala Pro Arg Pro	Arg Ala
1315	1320 1325
Asn Val Thr	Gly Tyr Phe	Ser Pro Asn Asp His Asn Val Val	Ser Met
1330		1335 1340
Pro Pro Ala	Ala Asp Val	Lys His Thr Tyr Thr Ser Trp Asp	Leu Glu
1345	1350 1355	1360
Asp Met Glu	Lys Tyr Arg	Met Gin Ser Ile Arg Arg Glu Ser	Arg Ala
	1365	1370	1375
Arg Gin Lys	Val Lys Gly	Pro Val Met Ser Gin Tyr Asp Asn	Met Thr
	1380	1385 1390
Pro Ala Val	Gin Asp Asp	Leu Gly Gly Ile Tyr Val Ile His	Leu Arg
1395	1400 1405
Ser Lys Ser	Asp Pro Gly	Lys Thr Gly Leu Leu Ser Val Ala	Glu Gly
1410		1415 1420
Lys Glu Ser	Arg His Ala	Ala Lys Ala Ile Ser Pro Glu Gly	Glu Asp
1425	1430 1435	1440
Arg Phe Tyr	Arg Arg His	Pro Glu Ala Glu Met Asp Arg Ala	His His

1445 1450 1455

His Gly Gly His Gly Ser Thr Gin Pro Glu Lys Pro Ser Leu Pro Gin

1460 . . 1465 1470

Lys Gin Ser Ser Leu Arq Ser Arg Lys Leu Pro Asp Met Gly Cys Ser

1475 1480 1485

Leu Pro Glu His Arg Ala His Gin Glu Ala Ser His Arg Gin Phe Cys

1490 1495 1500

Glu Ser Lys Asn Gly Pro Pro Tyr Pro Gin Gly Ala Gly Gin Leu Asp

1505 1510 1515 1520

Tyr Gly Ser Lys Gly Ile Pro Asp Thr Ser Glu Pro Val Ser Tyr His

1525 1530 1535

Asn

Asn

Arg

Ser	Gly	Val	Lys	Tyr
		1540
His	Lys	Glu	Val	Arg
	1555
Gin	Pro	Ser	Ala	Pro

Ala	Ala	Ser 1545	Gly	Gin
Leu	Ser 156C	Lys l	Glu	Met
Glu	Lys	His	Ser	Arg

Glu Ser Leu Arg	Leu
	1550
Glu	Arg Pro Trp 1565	Val
Asp	Cys Tyr Lys	Glu

»· ····

342

1570 1575 1580 «· ·4 » * * • ··» »· <··* ···· ··

Glu	Glu	His	Leu Thr	Gin	Ser Ile	Val	Pro Pro Pro Lys Pro	Glu	Arg
1585			1590		1595		1600
Ser	His	Ser	Leu Lys	Leu	His His	Thr	Gin Asn Val Glu Arg	Asp	Pro
			1605			1610	1615
Ser	Val	Leu	Tyr Gin	Tyr	Gin Pro	His	Gly Lys Arg Gin Ser	Ser	Val
			1620			1625 1630
Thr	Val	Val	Ser Gin	Tyr	Asp Asn	Leu	Glu Asp Tyr His Ser	Leu	Pro
		1635		1640	1645
Gin	His	Gin	Arg Gly	Val	Phe Gly	Gly	Gly Gly Met Gly Thr	Tyr	Val
	1650			1655		1660
Pro	Pr,o	Gly	Phe Pro	His	Pro Gin	Ser	Arg Thr Tyr Ala Thr	Ala	Leu
1665			1670		1675		1680
Gly	Gin	Gly	Ala Phe	Leu	Pro Ala	Glu	Leu Ser Leu Gin His	Pro	Glu
			1685			1690	1695
Thr	Gin	Ile	His Ala	Glu

1700 <210> 435 <211> 160 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 435

Pro

Phe Gin

Gin

Val 5

Gly

Arg

Cys Asn

Pro Ser Pro Gin Thr Arg Pro

10

15

Gly

Pro

Ala

Ser

Lys

Val

Lys

Gin

Asp

Met

Pro

Pro

Pro

Gly

Gly

Tyr

20

25

30

Gly

Pro

Ile

Asp

Tyr

Lys

Arg

Asn

Leu

Pro

Arg

Arg

Gly

Leu

Ser

Gly

35

40

45

Tyr

Ser

Met

Leu

Ala

Ile

Gly

Ile

Gly

Thr

Leu

Ile

Tyr

Gly

His

Trp

50

55

60

Ser

Ile

Met

Lys

Trp

Asn

Arg

Glu

Arg

Arg

Arg

Leu

Gin

Ile

Glu

Asp

65

70

75

80

Phe

Glu

Ala

Arg

Ile

Ala

Leu

Leu

Pro

Leu

Leu

Gin

Ala

Glu

Thr

Asp

85

90

95

Arg

Arg

Thr

Leu

Gin

Met

Leu

Arg Glu

Asn

Leu

Glu

Glu

Glu

Ala

Ile

100

105

110

Ile

Met

Lys

Asp

Val

Pro

Asp

Trp

Lys

Val

Gly

Glu

Ser

Val

Phe

His

115

120

125

Thr

Thr

Arg

Trp

Val

Pro

Pro

Leu

Ile

Gly

Glu

Leu

Tyr

Gly

Leu

Arg

130

135

140

Thr

Thr

Glu

Glu

Ala

Leu

His

Ala

Ser

His

Gly

Phe

Met

Trp

Tyr

Thr

145

150

155

160

<210> 436 <211> 396 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 436

Arg

Ala

Gin

Glu

Ala 5

Ala

Ala

Ala

Ala

Ala 10

Asp

Gly

Pro

Pro

Ala 15

Ala

Asp

Gly

Glu

Asp 20

Gly

Gin

Asp

Pro

His 25

Ser

Lys

His

Leu

Tyř 30

Thr

Ala

Asp

Met

Phe

Thr

His

Gly

Ile

Gin

Ser

Ala

Ala

His

Phe

Val

Met

Phe

• · • · • · • ·

343

35

40

45

Phe

Ala

Pro

Trp

Cys

Gly

His

Cys

Gin

Arg

Leu

Gin

Pro

Thr

Trp

Asn

50

55

60

Asp

Leu

Gly

Asp

Lys

Tyr

Asn

Ser

Met

Glu

Asp

Ala

Lys

Val

Tyr

Val

65

70

75

80

Ala

Lys

Val

Asp

Cys

Thr

Ala

His

Ser

Asp

Val

Cys

Ser

Ala

Gin

Gly

85

90

95

Val

Arg

Gly

Tyr

Pro

Thr

Leu

Lys

Leu

Phe

Lys

Pro

Gly

Gin

Glu

Ala

100

105

110

Val

Lys

Tyr

Gin

Gly

Pro

Arg

Asp

Phe

Gin

Thr

Leu

Glu

Asn

Trp

Met

115

120

125

Leu

Gin

Thr

Leu

Asn

Glu

Glu

Pro

Val

Thr

Pro

Glu

Pro

Glu

Val

Glu

130

135

140

Pro

Pro

Ser

Ala

Pro

Glu

Leu

Lys

Gin

Gly

Leu

Tyr

Glu

Leu

Ser

Ala

145

150

155

160

Ser

Asn

Phe

Glu

Leu

His

Val

Ala

Gin

Gly

Asp

His

Phe

Ile

Lys

Phe

165

170

175

Phe

Ala

Pro

Trp

Cys

Gly

His

Cys

Lys

Ala

Leu

Ala

Pro

Thr

Trp

Glu

180

185

190

Gin

Leu

Ala

Leu

Gly

Leu

Glu

His

Ser

Glu

Thr

Val

Lys

Ile

Gly

Lys

195

200

205

Val

Asp-

Cys

Thr

Gin

His

Tyr

Glu

Leu

Cys

Ser

Gly

Asn

Gin

Val

Arg

210

215

220

Gly

Tyr

Pro

Thr

Leu

Leu

Trp

Phe

Arg

Asp

Gly

Lys

Lys

Val

Asp

Gin

225

230

235

240

Tyr

Lys

Gly

Lys

Arg

Asp

Leu

Glu

Ser

Leu

Arg

Glu

Tyr

Val

Glu

Ser

245

250

255

Gin

Leu

Gin

Arg

Thr

Glu

Thr

Gly

Ala

Thr

Glu

Thr

Val

Thr

Pro

Ser

260

265

270

Glu

Ala

Pro

Val

Leu

Ala

Ala

Glu

Pro

Glu

Ala

Asp

Lys

Gly

Thr

Val

275

280

285

Leu

Ala

Leu

Thr

Glu

Asn

Thr

Phe

Asp

Asp

Thr

Ile

Ala

Glu

Gly

Ile

290

295

300

Thr

Phe

Ile

Lys

Phe

Tyr

Ala

Pro

Trp

Cys

Gly

His

Cys

Lys

Thr

Leu

305

310

315

320

Ala

Pro

Thr

Trp

Glu

Glu

Leu

Ser

Lys

Lys

Glu

Phe

Pro

Gly

Leu

Ala

325

330

335

Gly

Val

Lys

Ile

Ala

Glu

Val

Asp

Cys

Thr

Ala

Glu

Arg

Asn

Ile

Cys

340

345

350

Ser

Lys

Tyr

Ser

Val

Arg

Gly

Tyr

Pro

Thr

Leu

Leu

Leu

Phe

Arg

Gly

355

360

365

Gly

Lys

Lys

Val

Ser

Glu

His

Ser

Gly

Gly

Arg

Asp

Leu

Asp

Ser

Leu

370

375

380

His

Arg

Phe

Val

Leu

Ser

Gin

Ala

Lys

Asp

Glu

Leu

385

390

395

<210> 437 <211> 92 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 437

Ala Glu Met Asp Pro Leu Arg Ala Gin Gin Leu Ala Ala Glu Leu Glu 5 10 15

Val Glu Met Met Ala Asp Met Tyr Asn Arg Met Thr Ser Ala Cys His 20 25 30

Arg Lys Cys Val Pro Pro His Tyr Lys Glu Tkla Glu Leu Ser Lys Gly • · » · · · · · · · · · ··«··· ···· · ··· ··· ···· ···· ·· ·· · · · · · · ··

344

35

40

45

Glu

Ser

Val

Cys

Leu

Asp

Arg

Cys

Val

Ser

Lys

Tyr

Leu

Asp Ile

His

50

55

60

Glu

Arg

Met

Gly

Lys

Lys

Leu

Thr

Glu

Leu

Ser

Met

Gin

Asp Glu

Glu

65

70

75

80

Leu

Met

Lys

Arg

Val

Gin

Gin

Ser

Ser

Gly

Pro

Ala

85

90

<210> 438 <211> 303 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 438

Lys Asn Pro Ala Lys

Met Ser Leu

Tyr Pro Ser Leu Glu Asp Leu Lys

5

10

15

Val

Asp

Lys

Val

Ile

Gin

Ala

Gin

Thr

Ala

Phe

Ser

Ala

Asn

Pro

Ala

20

25

30

Asn

Pro

Ala

Ile

Leu

Ser

Glu

Ala

Ser

Ala

Pro

Ile

Pro

His

Asp

Gly

35

40

45

Asn

Leu

Tyr

Pro

Arg

Leu

Tyr

Pro

Glu

Leu

Ser

Gin

Tyr

Met

Gly

Leu

50

55

60

Ser

Leu

Asn

Glu

Glu

Glu

Ile

Arg

Ala

Asn

Val

Ala

Val

Val

Ser

Gly

65

70

75

80

Ala

Pro

Leu

Gin

Gly

Gin

Leu

Val

Ala

Arg

Pro

-Ser

Ser

Ile

Asn

Tyr

85

90

95

Met

Val

Ala

Pro

Val

Thr

Gly

Asn

Asp

Val

Gly

Ile

Arg

Arg

Ala

Glu

100

105

110

Ile

Lys

Gin

Gly

Ile

Arg

Glu

Val

Ile

Leu

Cys

Lys

Asp

Gin

Asp

Gly

115

120

125

Lys

Ile

Gly

Leu

Arg

Leu

Lys

Ser

Ile

Asp

Asn

Gly

Ile

Phe

Val

Gin

130

135

140

Leu

Val

Gin

Ala

Asn

Ser

Pro

Ala

Ser

Leu

Val

Gly

Leu

Arg

Phe

Gly

145

150

155

160

Asp

Gin

Val

Leu

Gin

Ile

Asn

Gly

Glu

Asn

Cys

Ala

Gly

Trp

Ser

Ser

165

170

175

Asp

Lys

Ala

His

Lys

Val

Leu

Lys

Gin

Ala

Phe

Gly

Glu

Lys

Ile

Thr

180

185

190

Met

Thr

Ile

Arg

Asp

Arg

Pro

Phe

Glu

Arg

Thr

Ile

Thr

Met

His

Lys

195

200

205

Asp

Ser

Thr

Gly

His

Val

Gly

Phe

Ile

Phe

Lys

Asn

Gly

Lys

Ile

Thr

210

215

220

Ser

Ile

Val

Lys

Asp

Ser

Ser

Ala

Ala

Arg

Asn

Gly

Leu

Leu

Thr

Glu

225

230

235

240

His

Asn

Ile

Cys

Glu

Ile

Asn

Gly

Gin

Asn

Val

Ile

Gly

Leu

Lys

Asp

245

250

255

Ser

Gin

Ile

Ala

Asp

Ile

Leu

Ser

Thr

Ser

Gly

Thr

Val

Val

Thr

Ile

260

265

270

Thr

Ile

Met

Pro

Ala

Phe

Ile

Phe

Glu

His

Ile

Ile

Lys

Arg

Met

Ala

275

280

285

Pro

Ser

Ile

Met

Lys

Ser

Leu

Met

Asp

His

Thr

Ile

Pro

Glu

Val

290

295

300

<210> 439 <211> 378 <212> PRT • · ··· ···· · · · ···· · · · · · ·

345 <213> Homo sapiens <400> 439

Val Val

Pro

Ser Thr Lys Asp Phe Leu Val Gly Val Lys Gly Ser Gly

5

10

15

Gly

His

Arg

Gly

Gly

Gly

Glu

Met

Ala

Phe

Ser

Gly

Ser

Gin

Ala

Pro

20

25

30

Tyr

Leu

Ser

Pro

Ala

Val

Pro

Phe

Ser

Gly

Thr

Ile

Gin

Gly

Gly

Leu

35

40

45

Gin

Asp

Gly

Leu

Gin

Ile

Thr

Val

Asn

Gly

Thr

Val

Leu

Ser

Ser

Ser

50

55

60

Gly

Thr

Arg

Phe

Ala

Val

Asn

Phe

Gin

Thr

Gly

Phe

Ser

Gly

Asn

Asp

65

70

75

80

Ile

Ala

Phe

His

Phe

Asn

Pro

Arg

Phe

Glu

Asp

Gly

Gly

Tyr

Val

Val

85

90

95

Cys

Asn

Thr

Arg

Gin

Asn

Gly

Ser

Trp

Gly

Pro

Glu

Glu

Arg

Lys

Thr

100

105

110

His

Met

Pro

Phe

Gin

Lys

Gly

Met

Pro

Phe

Asp

Leu

Cys

Phe

Leu

Val

115

120

125

Gin

Ser

Ser

Asp

Phe

Lys

Val

Met

Val

Asn

Gly

Ile

Leu

Phe

Val

Gin

130

135

140

Tyr

Phe

His

Arg

Val

Pro

Phe

His

Arg

Val

Asp

Thr

Ile

Ser

Val

Asn

145

150

155

160

Gly

Ser

Val

Gin

Leu

Ser

Tyr

Ile

Ser

Phe

Gin

Asn

Pro

Arg

Thr

Val

165

170

175

Pro

Val

Gin

Pro

Ala

Phe

Ser

Thr

Val

Pro

Phe

Ser

Gin

Pro

Val

Cys

180

185

190

Phe

Pro

Pro

Arg

Pro

Arg

Gly

Arg

Arg

Gin

Lys

Pro

Pro

Gly

Val

Trp

195

200

205

Pro

Ala

Asn

Pro

Ala

Pro

Ile

Thr

Gin

Thr

Val

Ile

His

Thr

Val

Gin

210

215

220

Ser

Ala

Pro

Gly

Gin

Met

Phe

Ser

Thr

Pro

Ala

Ile

Pro

Pro

Met

Met

225

230

235

240

Tyr

Pro

His

Pro

Ala

Tyr

Pro

Met

Pro

Phe

Ile

Thr

Thr

Ile

Leu

Gly

245

250

255

Gly

Leu

Tyr

Pro

Ser

Lys

Ser

Ile

Leu

Leu

Ser

Gly

Thr

Val

Leu

Pro

260

265

270

Ser

Ala

Gin

Arg

Phe

His

Ile

Asn

Leu

Cys

Ser

Gly

Asn

His

Ile

Ala

275

280

285

Phe

His

Leu

Asn

Pro

Arg

Phe

Asp

Glu

Asn

Ala

Val

Val

Arg

Asn

Thr

290

295

300

Gin

Ile

Asp

Asn

Ser

Trp

Gly

Ser

Glu

Glu

Arg

Ser

Leu

Pro

Arg

Lys

305

310

315

320

Met

Pro

Phe

Val

Arg

Gly

Gin

Ser

Phe

Ser

Val

Trp

Ile

Leu

Cys

Glu

325

330

335

Ála

His

Cys

Leu

Lys

Val

Ala

Val

Asp

Gly

Gin

His

Leu

Phe

Glu

Tyr

340

345

350

Tyr

His

Arg

Leu

Arg

Asn

Leu

Pro

Thr

Ile

Asn

Arg

Leu

Glu

Val

Gly

355

360

365

Gly

Asp

Ile

Gin

Leu

Thr

His

Val

Gin

Thr

370

375

<210> 440 <211> 2239 <212> DNA <213> Homo sapiens • ·

346 <400> 440 ggaggttgaa gtgagcagag atcatgccag cctgggtgac agtgagactc tgtctcaaac 60 agaattaagg aaaaaagaaa gaaagaaaaa gagagagagg aaattccagg ccaattgtgg 120 catagatttt atcatattct ggattttttg gattcttttg ttttctcatc actggattca 180 ggaaagcctg ttgtgtccac catctccaaa ggaggttacc tgcagggaaa tgttaacggg 240 aggctgcctt ccctgggcaa caaggagcca cctgggcagg acgccttttc aggaagagac 300 gccttttcag gaagagacgc cttttcagga agagagaaag tgcagctgaa gaggaaagtc 360 actttactga ggggagtctc cattatcatt ggcaccatca ttggagcagg aatcttcatc 420 tctcctaagg gcgtgctcca gaacacgggc agcgtgggca tgtctctgac catctggacg 480 gtgtgtgggg tcctgtcact atttggagct ttgtcttatg ctgaattggg aacaactata 540 aagaaatctg gaggtcatta cacatatatt ttggaagtct ttggtccatt accagctttt 600 gtacgagtct gggtggaact cctcataata cgccctgcag ctactgctgt gatatccctg 660 gcatttggac gctacattct ggaaccattt tttattcaat gtgaaatccc tgaacttgcg 720 atcaagctca ttacagctgt gggcataact gtagtgatgg tcctaaatag catgagtgtc 780 agctggagcg cccggatcca gattttctta accttttgca agctcacagc aattctgata 840 attatagtcc ctggagttat gcagctaatt aaaggtcaaa cgčagaactt taaagacgcc 900 ttttcaggaa gagattcaag tattacgcgg ttgccactgg ctttttatta tggaatgtat 960 gcatatgctg gctggtttta cctcaacttt gttactgaag aagtagaaaa ccctgaaaaa 1020 accattcccc ttgcaatatg tatatccatg gccattgtca ccattggcta tgtgctgaca 1080 aatgtggcct actttacgac cattaatgct gaggagctgc tgctttcaaa tgcagtggca 1140 gtgacctttt ctgagcggct actgggaaat ttctcattag cagttccgat ctttgttgcc 1200 ctctcctgct ttggctccat gaacggtggt gtgtttgctg tctccaggtt attctatgtt 1260 gcgtctcgag agggtcacct tccagaaatc ctctccatga ttcatgtccg caagcacact 1320 cctctaccag ctgttattgt tttgcaccct ttgacaatga taatgctctt ctctggagac 1380 ctcgacagtc ttttgaattt cctcagtttt gccaggtggc tttttattgg gctggcagtt 1440 gctgggctga tttatcttcg atacaaatgc ccagatatgc atcgtccttt caaggtgcca 1500 ctgttcatcc cagctttgtt ttccttcaca tgcctcttca tggttgccct ttccctctat 1560 tcggacccat ttagtacagg gattggcttc gtcatcactc tgactggagt ccctgcgtat·1620 tatctcttta ttatatggga caagaaaccc aggtggttta gaataatgtc agagaaaata 1680 accagaacat tacaaataat actggaagtt gtaccagaag aagataagtt atgaactaat 1740 ggacttgaga tcttggcaat ctgcccaagg ggagacacaa aatagggatt tttacttcat 1800 tttctgaaag tctagagaat tacaactttg gtgataaaca aaaggagtca gttattttta 1860 ttcatatatt ttagcatatt cgaactaatt tctaagaaat ttagttataa ctctatgtag 1920 ttatagaaag tgaatatgca gttattctat gagtcgcaca attcttgagt ctctgatacc 1980 tacctattgg ggttaggaga aaagactaga caattactat gtggtcattc tctacaacat 2040 atgttagcac ggcaaagaac cttcaaattg aagactgaga tttttctgta tatatgggtt 2100 ttgtaaagat ggttttacac actacagatg tctatactgt gaaaagtgtt ttcaattctg 2160 aaaaaaagca tacatcatga ttatggcaaa gaggagagaa ggtagagctg ttcttaaatt 2220 tattaaaaaa aaaaaaaaa 2239 <210> 441 <211> 5981 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 441 aggttgaagt gagcagagat catgccagcc tgggtgacag tgagactctg tctcaaacag 60 aattaaggaa aaaagaaaga aagaaaaaga gagagaggaa attccaggcc aattgtggca 120 tagattttat catattctgg attttttgga ttcttttgtt ttctcatcac tggattcagg 180 aaagcctgtt gtgtccacca tctccaaagg aggttacctg cagggaaatg ttaacgggag 240 gctgccttcc ctgggcaaca aggagccacc tgggcaggag aaagtgcagc tgaagaggaa 300 agtcacttta ctgaggggag tctccattat cattggcacc atcattggag caggaatctt 360 catctctcct aagggcgtgc tccagaacac gggcagcgtg ggcatgtctc tgaccatctg 420 gacggtgtgt ggggtcctgt cactatttgg agctttgtct tatgctgaat tgggaacaac 480 tataaagaaa tctggaggtc attacacata tattttggaa gtctttggtc cattaccagc 540 ttttgtacga gtctgggtgg aactcctcat aatacgccct gcagctactg ctgtgatatc 600 • · t · · · · · · ···· ·· · · · • · · ·· · · ·· · ··· ··· ·· ···· ·· ·· · ··· · ·

347 cctggcattt ggacgctaca ttctggaacc attttttaťt caatgtgaaa tccctgaact 660 tgcgatcaag ctcattacag ctgtgggcat aactgtagtg atggtcctaa atagcatgag 720 tgtcagctgg agcgcccgga tccagatttt cttaaccttt tgcaagctca cagcaattct 780 gataattata gtccctggag ttatgcagct aattaaaggt caaacgcaga actttaaaga 840 cgccttttca ggaagagatt caagtattac gcggttgcca ctggcttttt attatggaat 900 gtatgcatat gctggctggt tttacctcaa ctttgttact gaagaagtag aaaaccctga 960 aaaaaccatt ccccttgcaa tatgtatatc catggccatt gtcaccattg gctatgtgct 1020 gacaaatgtg gcctacttta cgaccattaa tgctgaggag ctgctgcttt caaatgcagt 1080 ggcagtgacc ttttctgagc ggctactggg aaatttctca ttagcagttc cgatctttgt 1140 tgccctctcc tgctttggct ccatgaacgg tggtgtgttt gctgtctcca ggttattcta 1200 tgttgcgtct cgagagggtc accttccaga aatcctctcc atgattcatg tccgcaagca 1260 cactcctcta ccagctgtta ttgttttgca ccctttgaca atgataatgc tcttctctgg 1320 agacctcgac agtcttttga atttcctcag ttttgccagg tggcttttta ttgggctggc 1380 agttgctggg ctgatttatc ttcgatacaa atgcccagat atgcatcgtc ctttcaaggt 1440 gccactgttc atcccagctt tgttttcctt cacatgcctc ttcatggttg ccctttccct 1500 ctattcggac ccatttagta cagggattgg cttcgtcatc actctgactg gagtccctgc 1560 gtattatctc tttattatat gggacaagaa acccaggtgg tttagaataa tgtcagagaa 1620 aataaccaga acattacaaa taatactgga agttgtacca gaagaagata agttatgaac 1680 taatggactt gagatcttgg caatctgccc aaggggagac acaaaatagg gatttttact 1740 tcattttctg aaagtctaga gaattacaac tttggtgata aacaaaagga gtcagttatt 1800 tttattcata tattttagca tattcgaact aatttctaag aaatttagtt ataactctat 1860 gtagttatag aaagtgaata tgcagttatt ctatgagtcg cacaattctt gagtctctga 1920 tacctaccta ttggggttag gagaaaagac tagacaatta ctatgtggtc attctctaca 1980 acatatgtta gcacggcaaa gaaccttcaa attgaagact gagatttttc tgtatatatg 2040 ggttttgtaa agatggtttt acacactaca gatgtctata ctgtgaaaag tgttttcaat 2100 tctgaaaaaa agcatacatc atgattatgg caaagaggag agaaagaaat ttattttaca 2160 ttgacattgc attgcttccc cttagatacc aatttagata acaaacactc atgctttaat 2220 ggattatacc cagagcactt tgaacaaagg tcagtgggga ttgttgaata cattaaagaa 2280 gagtttctag gggctactgt ttatgagaca catccaggag ttatgtttaa gtaaaaatcc 2340 ttgagaattt attatgtcag atgttttttc attcattatc aggaagtttt agttatctgt 2400 catttttttt tttcacatca gtttgatcag gaaagtgtat aacacatctt agagcaagag 2460 ttagtttggt attaaatcct cattagaaca accacctgtt tcactaataa cttacccctg 2520 atgagtctat ctaaacatat gcattttaag ccttcaaatt acattatcaa catgagagaa 2580 atcaccaaca aagaagatgt tcaaaataat agtcccatat ctgtaatcat atctacatgc 2640 aatgttagta attctgaagt tttttaaatt tatggctatt tttacacgat gatgaatttt 2700 gacagtttgt gcattttctt tatacatttt atattcttct gttaaaatat ctcttcagat 2760 gaaactgtcc agattaatta ggaaaaggca tatattaaca taaaaattgc aaaagaaatg 2820 tcgctgtaaa taagatttac aactgatgtt tctagaaaat ttccacttct atatctaggc 2880 tttgtcagta atttccacac acacacacac tttttatata tatatatata tatatatata 2940 tagtggaact tacaaatgag agtaatataa tgatgaaatt ttgaactgtt atttataaac 3000 atctaaggta aaatggttag tcatggccag agtatgtttc atcctttaat ttttgtccat 3060 ttgaaaataa ggatttttga aagaattata ccaattaaaa ttattaaagg caaacataga 3120 attcataaaa aattgtccaa agtag.aaatg atgacctata atttggagca tttccaattc 3180 agtaatttca attttgctct tgaaaacatt taatatatat ccaagactga catttcttta 3240 gctgaaccta acgtttgggt ctctgagtga atttataata actccttcct tccttagcat 3300 agggttttca aaatttgatt tataattcct atttccagta aatattgttc atttgtccac 3360 atctctccct atgatatgtt gctggaggta agaatttctt tcatattcct attttttttt 3420 tccccataga ctaggctcat agaatttaaa caagcaaatt ttcctgagct ttttcttgcc 3480 aaatgaaaga agactggtaa attctcatag agaggtttgt gtagttcttg gctcttcctg 3540 gggttaatgt gcttatattc acagtggcaa attggtctca gactttaatt tatttatttt 3600 tgatttgaat ttctctttaa aagtatcaat ttaaaaggta actagaatta ttctttctca 3660 ttttcaaaag tgatttttgc attattaaat ttccctgcca ttgtaatgcc atttcacgca 3720 gaaaaaaagt cagccagtaa ttaagaaaaa aagtgatgga gattaagtag tattttggct 3780 tatttttagg actcatcatg agaagacaca gttcctttaa tcaggaaatt aatatccata 3840 attttcactc aaaattgcag tatgtaaagc agattctcaa aaactctcct gaacacttat 3900 ttatatatat gtttttatat aagtaaaatt tttctcatat ttttatacga tatgcacaca 3960 cacacataca tgcacatact acttactaca tgttctgtac ttgtactttg taccatgcat 4020 attcaaatgt ttatatacat aagtttatta taacataaac agtaaaagta atgaatactg 4080 • ·

348 tttaaaataa ctaatatagt attttttaat ttttgtgggg atggattctc aaatacttgt 4140 gattttaaaa gattctaaag ctaaaacaca acttgatttt aaaaagaatg attctcctta 4200 cacaattata aatatttgca gtaaatattt tccttataat actgttttga ccccatttaa 4260 aaagtattag attatattcc tttgatccaa tgaaaactga accttataaa tggttagctg 4320 aaagtagacc ttattcttgt ccttctttag aagagtaaag atttgtccta gggaagatgg 4380 ctgacttcgg ttcccaacat gcgtatgcat ttagactgta gctcctcagc cctgtggaca 4440 caaaatttgg acagcttatt aggttacgtt agcaatgcat gacggtttct ccaacactaa 4500 gatattcacg ttgaaacaga tttcctgttc gtcttatgtg tctggtaaaa ttgtttcccc 4560 aattacaatt tgacatatca atagagggtt aacaagagta taattacata acagaattcc 4620 tcatgaactg taatcagtct acaggaaaat cattatttta tcttgatttg cagatgaata 4680 tactgctaag aaagggagca actctgacct ttgttaaagt tgatcttttg taattgaggt 4740 ataaggtatg aaaagataaa aaaccgaagg ccagagaatc aggaaatgaa agatagtatg 4800 gactgaaggt aacaatattt taatgttatg caatatagcc agagaaatat taaaaattag 4860 ttgtttgctg tgcataggtg gatctcgcag gaagctaatg aaacctaagc ttcagtgcct 4920 ctcacttaga catgttccat tcgaggtcct gaacctaact ttgtattagg aattctgtac 4980 taattttgtt gaagaagacc agcaaagttg tgtacacttc tacccccaca aaatctgcat 5040 tgtccatgtg agtaaagtaa aataattcct gttatttttt tctgttagaa ataagtatgg 5100 aggatatgtt tttaaaaatt tatgagttaa ttgaaatatc catatataac aagtgacttt 5160 ctcacaatat atatgatgtg atatataggg agatagtttc actttcatca tattttatac 5220 gttgattctg aactatagaa aaataataaa tgggatttta attatagctc ttagttggga 5280 aagaaatata gagagatgtg ggatttgaat gcccatgaaa gacattttat tttacttgaa 5340 tatattcttg cttcacttta ccctccataa tatgttgtac attagtgctg atcaagttta 5400 cagagttaca ttttgctttc ctaaccattc agtcaggaat taaaatatgg cattgtataa 5460 caactgggaa gaagctcata gtggatataa attagagtag ataatgggtc accttgatag 5520 cctctgttta cattacttgt atatgggcaa aataattatt acctatacgt gtatttaagc 5580 ttaattttca tataaacagt atttttaatc tatgttaaaa tagataatat ctaaaagtgt 5640 gatctctagg tagtccttag tttattagta ctgtacttca aaaagatttt taaataggtc 5700 cggcacggtg gctcatgcct gtaatcccag cactttggga ggctgaggcg ggcgaatcac 5760 ctgaggtcag gagttcgaga tcagcctggc caacatggtg aaaccctgtc tcaactaaaa 5820 atataaaaat tagccgggcg tggtggcagg cgcctgtaat cccagctact cgggaggctg 5880 aggcaggaga atcacttgaa cccaaggggc agaagctgca gttagccaag atcgcatcat 5940 tgcactccag cctaggggac aagagcgcga gacttcatct c 5981 <210> 442 <211> 337 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 442 gatggaggtt gaagtgagca gagatcatgc cagcctgggt gacagtgaga ctctgtctca 60 aacagaatta aggaaaaaag aaagaaagaa aaagagagag aggaaattcc aggccaattg 120 tggcatagat tttatcatat tctggatttt ttggattctt ttgttttctc atcactggat 180 tcaggaaagc ctgttgtgtc caccatctcc aaaggaggtt acctgcaggg aaatgttaac 240 gggaggctgc cttccctggg caacaaggag ccacctgggc aggagaaagt gcagctgaag 300 aggaaagtca ctttactgag gggagtctcc attatca 337 <210> 443 <211> 739 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 443 gaattcgaac cccttcggat tctaatcaag aaaatgattt gctatgggaa gagaagtttc 60 ctgaaagaac aactgttact gaattacctc agacttcaca tgtatcattc tccgagcctg 120 atattccgtc ctcaaaaagt actgagttac ctgtggactg gagtattaaa acgcgactcc 180 ttttcacctc ttctcaaccc tttacctggg cagatcattt gaaagcacag gaagaagctc 240 aaggtcttgt ccagcattgt agggcaacag aagttacttt gcctaaaagt atacaggatc 300 ·· ··· · · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· · · · · ··

349 ccaaactctc ctctgagctc cgttgtacct tccagcagag ccttatctat tggctccacc 360 ctgctttgtc ttggctacca ctgttccctc gtattggagc tgatagaaaa atggctggaa 420 agacaagtcc ttggtcaaat gatgcaaccc tgcagcatgt tttaatgagt gactggtctg 480 tgagctttac ttctctatat aatttgctga agacaaaact ttgcccctat ttctacgttt 540 gtacctatca gtttactgtc ctgttccgag cagcaggatt agctggaagt gacttaatca 600 cagctctcat atctccaaca actcgaggtt taagagaagc tatgagaaat gaaggtattg 660 aattttctct gcctttaata aaagaaagtg gccataagaa ggagacagca tctggaacaa 720 gcttgggata tggggagga -- 739

<210> <211> <212> <213>	444 738 DNA Homo	sapiens
<220>
<221>	různé	vlastnosti
<222>	(1) - -	(738)
<223>	n = í	v T'c nebo G
<400>	444

tttttttttt ttcgttnaaa agaaatttta tttctanant ggaatgattt ggatgtgacc 60 tgataaatac agtttgttat tgnggtctca ttaaattaat cagctttttc acactggggt 120 aaagaaacag atgatgatac tagggaatgg aaacaaaatt ggaaacctgg gttatttggg 180 gatttatatt gtactctgca cagttgccct tttttttagg cgtgttccct ggaaaagagg 240 gacggatgaa cctggaagta agtaaaagac attctaggtg tgtagcatca aggcagttaa 300 tatccaagca tcagctttct ctttatacat ctacactgca tggcctgcac caaataagga 360 actgaaccag gggtatgttt ttacctcsac agctgcctcc ttccatcana gcaccttgat 420 gaacttaatg tctagtcaca cgtcattggc atgttttctc cccagcattt aattacaaag 480 ctttctttct ttggatagga tcagttctta agagcagccc cggtaactgg aggaatggga 540 gccgttttga tganaaaaat gggtttggtg ttcaggatct ccaattataa atgtagtctc 600 tcagcaccac attccgtaaa gatgatttcc caagtaacgg tatttgacta agttgctcca 660 gagtgttagg ggcaaaccac agttagtaag ctccttatga acaaccccca tatcaagtac 720 tttgtccatt tgcaggca - 738 <210> 445 <211> 716 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 445 gcggccgcta gtgctccagc tcgcgctccg ccctcaggca cagcatcccc acgggcctcc 60 acgccaacct gtccgagggc cgccccgtgg gtccggcccg ccgtggcgcc tcatcgctgc 120 tcggcccgga aggcttcttc cttggcaaga tgggattccg ggaggcggtg gcggccggag 180 acgtggattt gcctcaggtg cggagccgca gctacaggag gatgctcgcg aggaccccca 240 gagctccgcc cggagggtac tgtgaggccg ttaggagctg gcggtggatg acttccgcat 300 tcaaacactg gagccatcac acggaagcac gaggagggta tcctcggcag ctactcccgg 360 tcgctcaagg tgtctctcgc tcgccctcta ggtgcgggag gagctcgagg cccaactaag 420 ctgcttccgg gagctgctgg gcagggcccc cacgcacgcg gacgggcacc agcacgtgca 480 cgtgctccca ggtggacaga cgccttcgtg ggcctgagca cttgcggccg gcacatgtcc 540 gctcaccgcg tgtccggggc cctggcgcgg gtcctggaag gtaccctagc gggccacacc 600 ctgacagccg agctgatggc gcaccccggc taccccagtg tgcctcccac cggcggctgc 660 ggtgaaggcc ccgacgcttt ctctttgctc ttgggaagcg gcttgcattg agcttg 716 <210> 446 <211> 641 <212> DNA <213> Homo sapiens • · · · ·· · · · · · · ··· · · · · · ·«·· · · · · ·· · · · · fr ·· frfrfrfr·· · ···· ·· ·· ···· < - /V

350 <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1) . (641) <223> n = A,t,c nebo G <400> 446 gctncagctc gcgctccgcc ctcaggcaca gcatccccac gggcctccac gccaacctgt 60 ccgaggnccg ccccgtgggt ccggcccgcc gtggcgcctc atcgctgctc ggcccggaag 120 gcttnttcct tggcaagatg ggattccggg aggcggnggc ggccggagac gtggatttgc 180 ctcaggtgcg gagccgcagc tacaggagga tgctcgcgag gacccccaga gctccgcccg 240 gagggtactg tgaggccgtt aggagctggc ggnggatgac ttccgcattc aaacactgga 300 gccatcacac ggaagcacga ggagggtatc ctcggcagct actcccggtc gctcaaggtg 360 tctntcgctc gccctctagg ngcgggagga gctcgaggcc caactaanct gcttccggga 420 gctgctgggc agggccccca cgcacgcgga cgggcaccag cacgtgcacg tgctcccagg 480 nggacagacg ccttcgtggg cctgancact tgcggccggn acatgttccc tcacccgcgg 540 gtccgggccc ttggcgcggg tcctggaagg taccctacgg gccacaccct gacagccgaa 600 ctgatggccc accccggcta ccccangtgt gcctccaccc g 641 <210> 447 <211> 652 <212> DNA <213> Homo Sapiens <220>

<22i> : různé vlastnosti <222> (1) . . . (652) <223> n = A, t,c nebo G <400> 447 gaattcgaac cccttcgctt ttagaaaatt gtatatgcag ctggatgaag gcagcctcac 60 ctttaatgcc aacccagatg agggagtgaa ctactttatg tccaagggta tcctggatga 120 ttcgccaaag gaaatagcaa agtttatctt ctgtacaaga acactaaatt ggaaaaaact 180 gagaatctat cttgatgaaa ggagagatgt cttggatgac cttgtaacat tgcataattt 240 tagaaatcag ttcttgccaa atgcactgag agaatttttt cgtcatatcc atgcccctga 300 agagcgtgga gagtatcttg aaactcttat aacaaagttc tcacatagat tctgtgcttg 360 caaccctgat ttaatgcgag aacttggcct tagtcctgat gctgtctatg tactgtgcta 420 ctctttgatt ctactttcca ttgacctcac tagccctcat gtgaagaata aaatgtcaaa 480 aagggaattt attcgaaata ccccgcgcgc tgctcaaaat attagtgaag aattttgtan 540 ggcatcttta tgacaatatc tacccttatt gggccatggn ggctggcata aaaaagcacc 600 aattggctaa ggactttcaa gttttttact ttcagaactt aaaagcttac cc 652 <210> 448 <211> 677 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 448 gaattcgaac cccttcggcg cctggcagag gtgaaggact ccctggacat cgaggtcaag 60 cagaacttca ttgaccccct ccagaacctg tgcgagaaag acctgaagga gatccagcac 120 cacctgaaga aactggaggg ccgccgcctg gactttgact acaagaagaa gcggcagggc 180 aagatccccg atgaggagct acgccaggcg ctggagaagt tcgaggagtc caaggaggtg 240 gcagaaacca gcatgcacaa cctcctggag actgacatcg agcaggtgag tcagctctcg 300 gccctggtgg atgcacagct ggactaccac cggcaggccg tgcagatcct ggacgagctg 360 gcggagaagc tcaagcgcag gatgcgggaa gcttcctcac gccctaagcg ggagtataag 420 ccgaagcccc gggagccctt tgaccttgga gagcctgagc agtccaacgg gggcttcccc 480 tgcaccacag cccccaagat cgcagcttca tcgtctttcc gatcttccga caagcccatc 540 cggaccccta gccggagcat gccgcccctg gaccagccga gctgcaaggc gctgtacgac 600 ttcgagcccg agaacgacgg ggaqctgggc ttcatgaggg cgacgtcatc acgctgacca 660

- ./0'

351 accagatcga tgagaac <210> 449 <211> 603 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> mrůzné vlastnosti <222> (1) ... (603) <223> n = A, t,c nebo G <400> 449 ttttttgtan aaagagacat ttaatacttc tgtttacaaa ttgccctgga ccgtgcccaa agctgtgtgc tcatctctgc gaggggggtg cagggcaggg cagagcagag cctggggtcc gggggagggg aatgtgaatg tggcctggcc canagaactc ttgggcgata gaggaagcag atgtcggggc tgcctgcctt ggccacttcc cacagggtga agtggcagcg gctcagcaag ctgggacatg cgctcactgg aacctttgtg cttggccctc gtgtgaggtg tgctggggtg gggtgtgggt ggctggtggt cacaggcctc cctgggttgg gatgggggca agttaaaaag ctgagggcgg gcttgggagc aggccctgca gganaccatg cac <210> 450 <211> 678 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různévlastnosti <222> (1) . . . (678) <223> n = A, T,C nebo G <400> 450 gaattcgaac cccttcgcat caatataana tgccacccat tcatcatgtg attaaaagtg gtgattcagt gggaactggg gaaggctgcc tacactgggc actgttttag attctcatat tcagggaaga ataaccgtag ccttgggtaa tccactaggg gatacctcac attcttagca ggtgaaaact- tgccatgatg actgacgtat cccaaattat atgctgtgac ataaattccc ctgagttcat aagtaattct agtgaacctt agtaggaatt gccattggtc ttgtttgcat caccaagacc agacatccag agcagacaga ttttaaatta accccctcct tcccactcac tggccattta attccacatt ttgaaaggaa tacattggtg tgctatgcaa tgtttcatta aaatcttcag tttttcaagt gatctatctt ggatggat attcaggcgt gcccctcatg ggaggcttca cccatttcat ggtctanagg gggagcctgg ggcagcgcgg ggcagcttgt ctgaaaaggt ttctctgtcc ctgcagttaa aatgttttta catttaaaca cttttgtgag gaaacagata agcatgccca ctgggtaaga aagagcccct cttcatctcc aaatttggga ctctctaaaa

677 <210> 451 <211> 651 <212> DNA <213> Homo sapiens <220><22i> různévlastnosti <222> (1)...(651) <223> n = A,T,C _nebo G acatttcagt tacttctgac ctggaccaca cgattttgca agatggctgg ccaccagggg ctgtggtccc gccagagtga acttggcttt tcagcagatc tttcttttcc gctggtggta gcaaggaggt taggagagct gtgaagagtt gccctgattt aaatgaggtt caccttgaaa ctaagagttt agagaatctg ataatttgta

120

180

240

300

360

420

480

540

600

603

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

678

• ·

• ί · » · ·· • · ·· · · ·« «

• to · to · • · · •· ··»·

352 <400> 451 tttttcatca acaaaaatca agcattttcn tttttttgaa acaagaaaag cgcatcgtan 60 aaaccaagat tctgtacaat attctaacat tatatgtaca taaaattata ttactcataa 120 ctatattgaa aagtcttatt tgtagaatat ggctggcaac aaagaaagac ccataccatt 180 tagcgtttga agcagggcag gtagcaagag aacattagca aagacacctt tgtgcctgga 240 tacacaatcc tgctactaag ttatgtgact aaccagcaca ctctaagttc tgtggtttgt 300 tcgttgtttc acattctagt agggaattct gcagcaggcg atgcgaaaaa naanacatgg 360 tcaaatgaaa tgtgaaatgc tgtttaaaat ctgcatattg gctatgataa tgggtttgng 420 aatccaagtt gcattggaag ttcactcatt ctccattcat tatgcatgcc tccagtgatt 480 taatgaattt cagcaggngg aaaagacagc tttgaacaga tcagatgggc tgtgagtcan 540 attcttgatt ctttttcctc atttggctcc tgaatgttgc anaaaactgg ttttgtacac 600 tggggaagga gagagtgaag accctccagt tggttcctca gtcagctccg t 651 <210> 452 <211> 679 <212> DNA ' <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(679) <223> n = A,T,C _neboQ <400> 452 gaattcgaac cccttcgcat tgctcagccn nctaccactg ctaagagcca tctccaccag 60 aagcctggcc agacctggaa gaacaaagag catcatctct ctgacagaga gtttgtgttc 120 aaagaacctc agcaggtagt acgtagagct cctgagccac gagtgattga cagagagggt 180 gtgtatgaaa tcagcctgtc acccacaggt gtatctaggg tctgtttgta tcctggcttt 240 gttgacgtga aagaagctga ctggatattg gaacagcttt gtcaagatgt tccctggaaa 300 cagaggaccg gcatcagaga ggatataact tatcagcaac caagacttac agcatggtat 360 ggagaacttc cttacactta ttcaagaatc actatggaac caaatcctca ctggcaccct 420 gtgctgcgca cactaaagaa ccgcattgaa gagaacactg gccacacctt caactcctta 480 ctctgcaatc tttatcgcaa tgagaaggac agcgtggact ggcacagtga tgatgaaccc 540 tcactaggga ggtgccccat tattgcttca ctaagttttg gtgccacacg cacatttgag 600 atgagaaaga agccaccacc agaagagaat ggagactaca catatgtgga aagagtgaag 660 atacccttgg atcatggta 679 <210> 453 <211> 630 <212> DNA <213> Homo sapiens <22i> různé vlastnosti <222> (1).7.(630) <223> n A,T,C _nebo Q <400> 453 gaattcgaac cccttcggaa ggccaagggn ntagaaggng gctccggccc cagctgtcgt 60 gaagaagcag gaggctaaga aagtggtgaa tcccctgttt gagaaaaggc ctaagaattt 120 tggcattgga caggacatcc agcccaaaag agacctcacc cgctttgtga aatggccccg 180 ctatatcagg ttgcagcggc agagagccat cctctataag cggctgaaag tgcctcctgc 240 gattaaccag ttcacccagg ccctggaccg ccaaacagct actcagctgc ttaagctggc 300 ccacaagtac agaccagaga caaagcaaga gaagaagcag, agactgttgg cccgggccga 360 gaagaaggct gctggcaaag gggacgtccc aacgaagaga ccacctgtcc ttcgagcagg 420 agttaacacc cgtcaccacc ttggtggaga acaagaaagc tcagctggtg gtgattgcac 480 acgacgtgga tcccatcgag ctggttgtct tcttgcctgc cctgtgtcgt aaaatggggg 540 rf 0 00·· « « 0 0 0 0 ·

0 0· · » * ’ • 0 0 0 ·· · 0000 >9 0· 0*00 ·♦

353 tcccttactg cattatcaag ggaaaggcaa gactgggacg tctagtccac aggaagacct 600 gcaccactgt cgccttccac aggtgaactc 630 <210> 454 <211> 677 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> ;různé_vlastnosti <222> (1) . . . (677) <223> n = A, t,c nebo G <400> 454 gaattcgaac cccttcgccc gcatgcggna catccccttg gccccagggt cagactggcg 60 cgatctgccc aacatcgagg tgcggctctc agacggcacc atggccagga agctgcggta 120 tacccaccat gacaggaaga acggccgcag cagctctggg gccctccgtg gggtctgctc 180 ctgcgtggaa gccggcaaag cctgcgaccc cgcagccagg cagttcaaca ccctcatccc 240 ctggtgcctg ccccacaccg ggaaccggca caaccactgg gctggcctct atggaaggct 300 cgagtgggac ggcttcttca gcacaaccgt caccaacccc gagcccatgg gcaagcaggg 360 ccgcgtgctc cacccagagc agcaccgtgt ggtgagcgtg cgggagtgtg cccgctccca 420 gggcttccct gacacctacc ggctcttcgg caacatcctg gacaagcacc ggcaggtggg 480 caatgccgtg ccaccgcccc tggcaaagcc attggcttgg agatcaagct ttgtattgtt 540 ggccaaagcc cgagagagtg cctcagctaa aataaaggag gaggaagctg ctaaggacta 600 gttctgcctt cccgtcaccc ctgtttctgg caccaggaat cccccacaat gcacttgatg 660 gtggggtttt aacatgt 677 <210> 455 <211> 598 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221 > různé vlastnosti <222> (1).7.(598) <223> n = A, T, C nebo G <400> 455 ttttttggtt tataggagag atttatttga agaaatatta caacatataa aaactacata 60 aagtcttaat ttccactcat acagtggtag atttgatata atgcataata aaaaactttt 120 aaaatccaga atgcacaaag tactgcacaa tttgatcact aaatcattag ttgataagcg 180 aacctcacac aacagcttca tgtcagccaa ggccacaaac accatgtacc acacatgtga 240 acggacagat tgacatgtta aaaacacaac atcagtgcat gttggggatt cctggtgcca 300 gaaacagggg tgacgggagg gcagaactag tccttagcag cttcctcctc ctttatttta 360 gctgaggcac tctctcgggc tttggccaac atacaaagct tgatctccaa gccaatggct 420 ttggccaggg gcggtggcac ggcattgccc acctgccggt gcttngtcca ggatgttgcc 480 cgaagagccg gtaggtggtc aagggaagcc cctggggaag cgggcacact cccggacgct 540 naccacačgg tgctgntttt gggtggagca ccgcggcctt gcttgcccat gggctcgg 598 <210> 456 <211> 574 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 456 ggaattcgaa ccccttcggg gcggggagcc ccgtagaacc gagggggtcg gcccgggggt 60 cccgggggag gtggagatgg tgaaggggca gccgttcgac gtgggcccgc gctacacgca 120 gttgcagtac atcggcgagg gcgcgtacgg catggtcagc tcggcctatg accacgtgcg 180

240

300

360

420

480

540

574 actgccagcg tcggcatccg tgcaggacct accatatctg acgtgctcca ttaaaatttg catcagacct gagaatgtca gtctacattg ctgagcaatg cactccgcca ctggcgacct

354 caagactcgc gtggccatca agaagatcag ccccttcgaa cacgctccgg gagatccaga tcctgctgcg cttccgccat agacattctg cgggcgtcca ccctggaagc catgagagat gatggagact gacctgtaca agttgctgaa aagccagcag ctacttcctč taccagatcc tgcggggcct caagtacatc ccgagatcta aagccctcca acctgcttca tcaacaccac tgaatttccg gcctggcccc cggattgccc gaat <210> 457 <211> 546 <212> DNA <213> Homo sapiěns <220>

<221> irůzné vlastnosti <222> (1)...(546) <223> n » S, T,C_neboG <400> 457 ttttttgaca catctctata tttatatatt agacgggtca ggctctccac gccccccagc tccacttctg ctcaccacac cgaagtgaca gctttgacag ggaggggatt cggcccggcc cccttgagac taaggaatgt tccttcaggg aaactagggt ggggcaggca tggccctgag tccctactca gcgcccccca gcaggttggg gcagccagaa cccttccatt ccagaactgc aaggtaaggg cgcagcagca gcagcgggag attgaactgg ccccgtgggg agggcgggtg gggaggaaaa ggccttggcc agcaaaggag agaggtggcc aggcccatgc tccaccccgg gggctg <210> 458 <211> 674 <212> DNA <213> Homo sapiěns <400> 458 gaattcgaac cccttcggta ttattaagaa ctaagagaat aaacaccttc caaatgagtc ggagaaaatg tcttgcagta agcttgggaa tacagtttgc taatatcaag tccttaacaa ttagttgtgt ataaatacat gcttcttcag gagttgactt aacatcagaa actatttaca actgggagca atccttgaag caacaaaggc tgaaaactct tttttagatt aaagatcaaa attgtatggc tcttgattaa atcctggagc aaagtggaga atgtgaatac ggactgtgta ttagataaca gtaccataaa tgttgtgact atgtaagaga atattttgcc cttagaagat gtaaagtatc atgacatctt gcaaataact ttcaagtgat tatatataac acattatata atttatattt atataattat cattataatt atat <210> 459 <211> 682 <212> DNA <213> Homo sapiěns <400> 459 tttttttaaa tccatggctt gttaattgtc atcccagtta ctgcattctc ccagctgcca ggccgccagg gctttgccac ctaattaaaa tgaatttgct tgcaataagg ttctgtgtgc gggaggtggc acagaagcag tggctcctca ggggtttgaa ccctccacct cagagactgg ggccacctga tgcctgaagc cctgggctgc agcttgccag ttatgggtaa cgaccattct agaaaacaag aacataaaga tggacatgtc gtgaggaaca tttcctggat atatgatgaa tcagccagat aatacattat aggggcgccg cgagggcacg gggatgctag tganatgagg ctgcccttca gacgctgggg gctcccgagg tggaggcctc caanggtccc atacaaatgg aatagcaaag tcattcaaga caaacaaaca atataaatat atcggaatgt actgtaaaga gggataatta gcatttagaa atataaaaat ataatttata

120

180

240

300

360

420

480

540

546

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

674 tttacatgtg actatagaga 60 tggtataatt tataacacga 120 tatttgtggg agaggagtta 180

• · .1

355 ttaaaatttt cagtacagta atagtaaact- tgaatgcaaa gtaataataa tcatacattt 240 ttaattacat gtttaatacc catttggcta atgtagaact attctgaaaa ttacttggga 300 tcagcacaat gtctttttgt gcttagtagt. atccaaagac atccttctga atgggcttag 360 caatatgcac tgtcatcaag atacagctgt ttgatgacag acacacagtg tgttcctatg 420 atactttgca caagatcagc tatgacaaat acaagttcat tttgcttatt gcaggcaaat 480 aatgtccttt gcaggaactt ggatggagcc agaggccatt attctaagtg aaatacctca 540 ggagtggaaa accaaatacc atatgttctc acttacaagt gggaactaag ctatgggtac 600 acaaacgcat atagagtaat ggactctggc gactcatact acatattgag tacaatgtac 660 actacttggg tgatgggtgc ac 682 <210> 460 <211> 663 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(663) <223> n = A, T,C _{nebo θ} <400> 460 gaattcgaac cccttcgcgg ggcgcgcgag cggcgccagc tcggggcagc ggaacccaga 60 gaagctgagg gggcggtagc ggcggcgacg gcgacgacga cgactcccgc gcgtgtgccc 120 agcctcttcc cgccgcagcc gcccttttcc tccctccctt acgtccccga gtgcggcagt 180 accgcctcct tcccagccgc gcggcttcct ccagacctct cggcgcgggt gagccctatt 240 cccagaggca ggtggtgctg accctgtaac ccaaaggagg aaacagctgg ctaagctcat 300 cattgttact ggtgggcaccr atgtccttga agcttcaggc aagcaatgta accaacaaga 360 atgaccccaa gtccatcaac tctcgagtct tcattggaaa cctcaacaca gctctggtga 420 agaaatcaga tgtggagacc atcttctcta agtatggccg tgtggccggc tgttctgtgc 480 acaagggcta tgcctttgtt cagtactcca atgagcgcca tgcccgggca gctgtgctgg 540 gagagaatgg gcgggtgctg gccgggcaga ccctggacat caacatggct ggagagccta 600 agcctgacag acccaagggg ctaaaganaa gcagcatctg gcatatacag gctcttcgac 660 tac 663 <210> 461 <211> 612 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> irůzné vlastnosti <222> (1)...(612)

<400> 461 ttttttggga tccaatctnt ttattgtcag ggtcccctcc ctgnggcccc ccgccaaacc 60 tatagaaaaa acccaagcct gggagtgtcc tggggagggg aggtagtatg gggaaacccc 120 tgtgctctac cctntggcct gggcagtgca nacagggagg gctcatgggg aaggagtagg 180 ccagtaactc cacctgcana ggacatggca ctggctggga tgcgttgggg gaggaggcgc 240 ctgctgccag ctttcctntg gtacccgctg gggggtggca tccagggttg ggtgcccggc 300 ttgaggcctg gggcagcgat gcccttcacc tgctggnggc cattgctcct gtcaggctgc 360 ttactgcaag gccccatcat ccgcgtctgt gtcctggctg tgttccagct cttcctcgct 420 gngtgtcagg agcccttcct catcgccgtc gtctcgggtc cgtgcttccc cctggggcag 480 gcctgcctca naagttgtgt tctcttgggg ggctggtggc cggttgttgc caccgcaccg 540 caccaccact ggcaccggca ccgntgcacc accaccgccg ccgccgccgn tggngccacc 600 ttcatcaccc tt 612 <210> 462 « · · * · · <211> 672 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 462 gaattcgaac cccttcggat ggaaggggcc ggggcagcgt cggggaaagg ggcgcggcgg cgggcggccg agaggggcgg cggcggcggc ggcggcgggg gcggagcccg gcccgagagc cgcgtccacg ttcctgcctc ctgctcccgc cgccgccatg acgcccgatc tgctcaactt cagccccaga tgtcaccaag ctaacaagga gaacgcgctg cacagctaca gcacccagaa gggccccctg agcagcgggc gggctctgag gtcatcagcc ggggtggccc tcggaaggcg gtcaggcctt ggactacgtg gagctctcgc cgctgaccca ggcttccccg gcaccccagc ccgcactcct gaccgccctg gccaagcagg aggagctgga gcccagcgct ccgaggagcg gcgcaagtgg tttgaggcca cagacagcag gtgcctgctg gtgaggggcc gcgccggggc cťgggtgccc cctgactgag accggcttag tgaggagatc gagaagaagt ggcaggagct ggagaagctt gagaaťaacc gg <210> 463 <211> 562 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

< 2 21 > různé vlastnosti <222> (1) .7. (562) <223> n = A, T, c nebo G <400> 463 ttttttaaag tataaagtgt tttggaaaaa aaggaaaaan ntctatataa acatataaaa tcctgaagaa ggtgcaaggt gagacccagt gcgaggggcg tgcagtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtatccgtgt gtacatgtgt gcgtatgtgt ctgtgtgtct gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt agtgcacgtg tggcccacag agggtgggga gaaagcttgg ctttttactt gggaaggagg gcggctggtc ctccagcctg gagggtctgc agctgggcgg cagccaggct gttgcgcatc gactccttct cctggagggc ggccatggca gctccttcag ctgctcgatc tcccgctcag accgtgtctt gatgtggctc agacgtcctg gtactttccc naggtgaagc gcttgtcctt ctgcatcatc cccggaggca ctgcaccttc ct <210> 464 <211> 553 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 464 gaattcgaac cccttcggga ccaggaaccc aggagagcat ggccacgctg gggaggcgcc gcggcactta ctggtttgcg agaaatccaa cttcggcaac gccaccggca tcttgtgcag acgcactact ataactacag ggtttcattt aatgtgggat actatcggaa gaactgaaaa acctggtcat gaacactgga ttgtgaagaa tttacctctt catgaattaa ttacacctga attcatcagt agaaaggttc ttgctatgca ctaacataca atacacatat tgatgaagat ccctgctacc aaatgggaaa ttaattttgt cactggataa agacacttat gacttcaggg tcatccatct cagttttctg gcagaaaaat tatgaaattt aatcgacaat gatgtcatat ttttccaagt accaaattca ggagcatcag cactgagccc gtt aagggccgga 60 ttcccgcgcc 120 cgccctgggg 180 ctctcggact 240 aaggcagggg 300 gacgggcagc 360 cagcgggccc 420 gcgggacctg 480 gaccccagag 540 gaccagcaaa 600 gcccttgcgg 660 672 aaatctcttc 60 tgctcagata 120 gcacgtgtgt 180 ggtgggtgca 240 ccatccagga 300 gacctctact 360 agacgcaggt 420 aactccacat 480 tggagctcgt 540

562 cgccggcttc 60 cacaagtcgc 120 ctcattcctg 180 ccctattact 240 acctttataa 300 aatactgttg 360 gaagaaactg 420 agttcagaag 480 ccaaaagtag 540

553 <210> 465

357 <211> 383 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> různé vlastnosti <222> (1)... (383) <223> n = A,T,C nebo G <400> 465 tttttggaag aaaacacgat ttttaatttt tattttttat gggggacagn gatcatttgc 60 cccaacagcc atntgaagcc aatagtcctg attattaaaa atcacaaagt tatataaatg 120 ntctcctcct tttcgaaaac catgttcatt tttttcccaa naaacagggc tgtctgcaaa 180 gccttgaacg gacagngtaa cccatggagc taacttcggt tcatcaaagt agngacagan 240 atgttccaat agganacaga tcttntntgg aagtatgaag ccagngattg tacacaaata 300 agcttttgcc accact.gtgc ttggctcagg acagcaatag gttgatatga aattattagg 360 ctcattattt aggncgacat tac 383 <210> 466 <211> 673 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 466 gaattcgaac cccttcgctc cctcctgcac gcaatggtgg cctatgatcc cgatgagaga 60 atcgccgccc accaggccct gcagcacccc tacttccaag aacagaggaa aacagagaag 120 cgggctctgg gcagccacag aaaagctggc tttccggagc accctgtggc accggaacca 180 ctcagtaaca gctgccagat ttccaaggag ggcagaaagc agaaacagtc cctaaagcaa 240 gaggaggacc gtcccaagag acgaggaccg gcctatgtca tggaactgcc caaactaaag 300 ctttcgggag tggtcagact gtcgtcttac tccagcccca cgctgcagtc cgtgcttgga 360 tctggaacaa atggaagagt gccggtgctg agacccttga agtgcatccc tgcgagcaag 420 aaggtagcgc ggaaccagct tctctgacgg cgctgctctt cgacccagcc caggccgcca 480 ctgaattttg tgtctgtaat ttttctttga cagacagatc cgcagaagga ccttaagcct 540 gccccgcagc agtgtcgcct gcccaccata gtgcggaaag gcggaagata actgagcagc 600 accgtcgtct cgacttcgga ggcaacacca agcccgaccg ggccaggcct gggtgatctg 660 ctgctgagac gcc 673 <210> 467 <211> 373 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(373) <223> n = A,T,C _neboG <400> 467 tttttactgg aacgacagct tattntttaa taaaagtcag gggngtcagc agngtcactg 60 gtaanacatg atggcgctcc acgactgacc agcagcgctg ggaagggaca cgcanaaccc 120 accttccaac cacgcccaac acatnacana aatgcctgct cgtttgtttt gattcatata 180 caaagttaca aagtatttcc tgccccaaat tnttaacgaa aatgaaagaa aaccctanaa 240 tgcgggggtt ttacaagtat attagcccan aacatcctag gcagctgcnc gggccgcggg 300 tgcggcaggg cgcagggcaa cacccaaagc cccggccagc gcgaaacgga cgcaggcgca 360

tccccagccc tcc	373
<210> 468 <211> 573

358 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé_vlastnosti <222> (1)...(573) <223> n = a,t,c nebo G <4 00> 468 gaattcgaac cccttcgctg ctgtcctact tgatgcttgt cactgtcatg atgtggcccc 60 tngctgtgta ccaccgactg tgggatcgag catatgtgcg gctgaagcca gctctgcagc 120 ggctagactt cagtgtccgt ggctacatga tgtccaagca gagagagaga caattacgcc 180 gcagagctct ccacccagaa cgagccatgg acaaccacag tgacagcgaa gaggagcttg 240 ctgccttctg tcctcagctg gacgattcta ctgttgccag ggaattggcc atcacagact 300 ctgagcactc agacgctgaa gtctcctgta cagacaatgg cacattcaat ctttcaaggg 360 gccaaacacc tctaacggaa ggctctgaag acctagatgg tcacagtgat ccagaggaat 420 cctttgccag agaccttcca gacttccctt ccattaatat ggatcctgct ggcctggatg 480 atgangacga cactagcatt ggcatgccca gcttgatgta ccgttctccg ccagggggct 540 gaggagcccc aaggccccac ctgccagccc ggg 573 <210> 469 <211> 635 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1). . . (635) <223> n = A,T,C θ <400> 469 tcncgatcta gaactaggtt ggacaggctt gctcaagttt caccagagtt antactggcc 60 tctgttcgca gagtttttag ttnnacactg cagaattggc agactacacg gtttatggaa 120 gttgaagtag caataagatt gctgtatatg ttggcagaag ctcttccagt atctcatggt 180 gctcacttct caggtgatgt ttcaaaagct agtgctttgc aggatatgat gcgaactgta 240 agtatactgg agataatttt gaccataaat ttctgttttc agtataagct aatgggagtt 300 ccttaattgt tagagcttag tatatgttaa taccggggca ttttgatgtt gcaataaata 360 agaagaggtt tcctaacttt ttcctgatct agctggtaac atcaggagtc agttcctatc 420 agcatacatc tgtgacattg gagttcttcg aaactgttgt tagatatgaa aagtttttca 480 cagttgaacc tcagcacatt ccatgtgtac taatggcttt cttagatcac agaggtctgc 540 ggcattccag ngcaaaagtt cggagcagga cggcttacct gttttctaga tttgtcaaat 600 ctctcaataa gcaaatgaat cctttccttg aggat 635 <210> 470 <211> 593 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

< 2 21 > různé vlastnosti <222> (1)...(593) <223> n = A, T, C Q <400> 470 gaattcgaac ccttcggtat taacaaatat ntacatttct atttttataa tccataagga 60 tatgcctgtt ttaaataaca tacatattaa caatatctat caggaaaacc ctcaagacag 120 cttctagtta aaaccttngn tgctgtcctc tcaaactata tttataaaaa tttgctaggg 180 ccaaatccat acttgcagaa taattcatca aattttattt ttaagngaaa agtaaccttt 240 • · · ·

359 caggcatttc agcagcatac attgacaatc tagggtatat atgtatgtat gtttcttatt 300 gtatgtctat atatgtatgt ggggaggaca ggagtgaatg ttcacacact tttcttgcgt 360 actcaactaa attggagaat gtttctgaag aaaattggat gaaattagct gctgagattg 420 agtttctgcc ttaaaatctg aaacaaaaaa agggacaaat tgctggtang atctactgac 480 tgtngccatc accagaacac ttagtttctt cccagacatg aatttcctga caggctctga 540 gccagaaaca cactgtgggc gtgcatntgg gtcaccctgg atatgcctcc act 593 <210> 471 <211> 581 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> π různé vlastnosti <222> (1)...(581) <223> n = A,T,C _nebo G <400> 471 tttttttaat cangggacat ttattaacat gcttcaaaag tgaccaaagt gtccagccag 60 cacaatagcc gaggcaatca acgttctctt agtgtgtgat ctcgtccaaa acaccaaata 120 aataggttta ggaataacct caaataaatt gtaatttaac ttcgcccaaa attatacatc 180 ctctactgct cttccctgct cctgtaaaga tactagcggg aggggagaaa gctcaaatga 240 ctctgtaatt tagaattaca accagagaag aaatacttca agcacaataa agacgttcca 300 ttgaagagcg acattcattc tggaatgttt gttttgaaaa caactcttnt gggggaattc 360 aaaaggtact gaacaaagca acataaagta agttttgggt tgttttgcaa aataaaaata 420 tacaattgag tggaccagat ggcaaaaaca taccaattac aatctgaatg ctatatttaa 480 aacccttaaa ttctgaaggc ctgaatatca acaaacctat ttatgtttat gatcctaaaa 540 agacattaaa tattattaaa cccccaactt ccaaaacata g 581 <210> 472 <211> 674 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1) .. . (674) <223> n = A,T,C nebo G <400> 472 gaattcgaac cccttcggat ggcgtgatgt ntcacagaaa gttctccgct cccagacatg 60 ggtccctcgg cttcctgcct cggaagcgca gcagcaggca tcgtgggaag gtgaagagct 120 tccctaagga tgacccgtcc aagccggtcc acctcacagc cttcctggga tacaaggctg 180 gcatgactca catcgtgcgg gaagtcgaca ggccgggatc caaggtgaac aagaaggagg 240 tggtggaggc tgtgaccatt gtagagacac cacccatggt ggttgtgggc attgtgggct 300 acgtggaaac ccctcgaggc ctccggacct tcaagactgt ctttgctgag cacatcagtg 360 atgaatgcaa gaggcgtttc tataagaatt ggcataaatc taagaagaag gcctttacca 420 agtactgcaa gaaatggcag gatgaggatg gcaagaagca gctggagaag gacttcagca 480 gcatgaagaa gtactgccaa gtcatccgtg tcattgccca cacccagatg cgcctgcttc 540 ctctgcgcca gaagaagccc acctgatgga gatccaggtg aacggaggca ctgtggccga 600 gaagctggac tgggccccgc gagangcttg agcacaggta cctgtgaacc aagtgtttgg 660 gcaggatgaa aatg 674 <210> 473 <211> 646 <212> DNA <213> Homo sapiens • · ·· » · · • · · · • · · ·

360 <220>

<22i> irůzné vlastnosti <222> (1)...(646) <223> n = a,t,c nebo G <400> 473 ttttttcagn ggaaaataac ttttattgan accccaccaa ctgcaaaatc tgttcctggc 60 attaagctcc ttnttccttt gcaattcggt ctttcttcag nggtcccatg aatgctttct 120 tctcctccat ggtctggaag cggccatggc caaacttgga ggnggtgtca atgaacttaa 180 ggtcaatctt ctccanagcc cgccgnttcg tctgcaccag caaggacttg cggagggtga 240 gcacccgctt cttggttccc accacacagc ctttcagcat gacaaagtca ttggtcactt 300 caccatagng gacaaagcca cccanagggt tgatgctctt gtcanatagg tcatagtcag 360 tggaggcatt gttcttgatc agcttgccgt ccttgataag gtagccctgg ccaatcttat 420 aaatcttctt gttgatctca gtgcggtgat ggtagccttt ctgeccagcg cgtgccacag 480 agaaggctac acgagcagga tgccatgccc caatacaggc caccttgcgc aggcctcggt 540 gggtcttgcg gggcagcttc ttggtgtgcc aacgactggt gacccctttg tagcctttgc 600 ccttggtcac cccgatgacg tcgatcatct catcctgccc aaacac 646 <210> 474 <211> 544 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(544) <223> n = A,t,c nebo G <400> 474 gaattcgaac cccttcggca gcacactccc antcggccgc agcctgacac gccgcgcggc 60 cccccagtct cccgcggctg ctcccccagg catggcacag ggcctcgcct cactatggca 120 gcagcacggc acagcacgct cgacttcatg ctcggcgcca aagctgatgg tgagaccatt 180 ctaaaaggcc tccagtccat tttccaggag caggggatgg cggagtcggt gcacacctgg 240 caggaccatg gctatttagc aacctacaca aacaagaacg gcagctttgc caatttgaga 300 atttacccac atggattggt gttgctggac cttcagagtt atgatggtga tgcgcaaggc 360 aaagaagaga tcgacagtat tttgaacaaa gtagaggaaa gaatgaaaga attgagtcag 420 gacaagtact gggcgggtga aacgattacc acccatagtg cgaggaggag ccatcgacag 480 atactggccc accgncgacg ggcgccttgg ttgaatatga catagaatga agtggtatat 540 gacg 544 <210> 475 <211> 578 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různéjvlastnosti <222> (1).. . (578) <223> n = A,t,c nebo G <400> 475 gaattcgaac cccttcggga gaaccccatg ngggaacttc gcatccgcaa actctgtctc 60 aacatctgtg ttggggagag tggagacaga ctgacgcgag cagccaaggt gttggagcag 120 ctcacagggc agacccctgt gttttccaaa gctagataca ctgtcagatc ctttggcatc 180 cggagaaatg aaaagattgc tgtccactgc acagttcgag gggccaaggc agaagaaatc 240 ttggagaagg gtctaaaggt gcgggagtat gagttaagaa aaaacaactt ctcagatact 300 ggaaactttg gttttgggat ccaggaacac atcgatctgg gtatcaaata tgacccaagc 360 attggtatct acqgcctgga cttctatgtg gtgctgggta ggccaggttt cagcatcgca 420 • ·

361 gacaagaagc gcaggacagg ctgcattggg gccaaacaca gaatcagcaa agaggaggcc 480 atgcgctggt tccagcagaa gtatgatggg atcatccttc ctggcaaata aattcccgtt 540 tctatccaaa agagcaataa aaagttttca gtgaaaaa 578 <210> 476 <211> 619 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

< 2 21 > i různé vlastnosti <222> {!)...(619) <223> n = A,T,C _neboG <400> 476 ggaattcgaa ccccttcgct cctgcctgtc cgccatgttt tcaggncggg nctggcttgg 60 tcttcccccg taaggaaatg gccggggagc tccaggggac ccaggcgccg tcgcttcggc 120 ggagcctggg ctgaccagcc aggacagcgg ggtaaacccg aacaattctg cgcgaggtag 180 ggaggccatg gcgtccggca gtaactggct ctccggggtg aatgtcgtgc tggtgatggc 240 ctacgggagc ctggtgtttg tactgctatt tatttttgtg aagaggcaaa tcatgcgctt 300 tgcaatgaaa tctcgaaggg gacctcatgt ccctgtggga cacaatgccc ccaaggactt 360 gaaagaggag attgatattc gactctccag ggttcaggat atcaagtatg agccccagct 420 ccttgcagat gatgatgcta gactactaca actggaaacc cagggaaatc aaagttgcta 480 caactatctg tataggatga aagctctgga tgccattcgt acctctgaga tcccatttca 540 ttctgaaggc cggcatcccc gttccttaat gggcaagaat tttccgcttc taccttgctg 600 gatcttgcga aacactagt 619 <210> 477 <211> 674 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 477 gaattcgaac cccttcgggg tgttcgactg ctagagccga gcgaagcgat gcctaaatca 60 aaggaacttg tttcttcaag ctcttctggc agtgattctg acagtgaggt tgacaaaaag 120 ttaaagagga aaaagcaagt tgctccagaa aaacctgtaa agaaacaaaa gacaggtgag 180 acttcgagag ccctgtcatc ttctaaacag agcagcagca gcagagatga taacatgttt 240 cagattggga aaatgaggta cgttagtgtt cgcgatttta aaggcaaagt gctaattgat 300 attagagaat attggatgga tcctgaaggt gaaatgaaac caggaagaaa aggtatttct 360 ttaaatccag aacaatggag ceagctgaag gaacagattt ctgacattga tgatgcagta 420 agaaaactgt aaaattcgag ccatataaat aaaacctgta ctgttctagt tgttttaatc 480 tgtcttttta cattggcttt tgttttctaa atgttctcca agctattgta tgtttggatt 540 gcagaagaat ttgtaagatg aatacttttt tttaatgtgc attattaaaa atattgagtg 600 aagctaattg tcaactttat taaggattac tttgtctgcc cacccctagt gtaaaataaa 660 atcaagtaat acat 674 <210> 478 <211> 663 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(663) <223> n = A,T,C _neboQ <400> 478 tttttttaag ctttcacaat ttttattaaa tcctagtcta nttgaacaat atctgatgtt 60

362 acagacatca tcccatggtg aacatgttta ataagtgaaa gcaagtcaga catctcatct 120 aagtcattat tttctgcaga ctaagcaata actacacaga acactatggg taaacaaaca 180 cctgctcagt tttcacacaa gccatgttgt ttatcaaatt agatctgcta atattgaata 240 cagtagattc ggtgattgta gttctcatat aagtatctta ttgagataac attttgacag 300 tttcactgac tttccaaata agcataccat aatcaaagaa aagaataaag agtgaagtaa 360 aaactgaaca tgaagagatt aagttattaa aggaaaatga agtaaataaa aagagtgaaa 420 aaccattggg ggtggaagtc aaacaagcct agacatttga ttggaagaga aaagatcaaa 480 tatgaagttc acaaaccaaa agtttataaa ctcaatgcaa tacaaatcct ttttattgta 540 aaagctgagt tgaaactaaa agatctataa aaactgttac ttttggcctt aaacagtacc 600 aactcttatg atcaaaaaag gccacacagt taagattgna ttacttgatt ttattttaca 660 cta 663 <210> 479 <211> 673 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 479 gaattcgaac cccttcgaat gaagaactct ccagggatct agtgaataaa ctaaaaccct 60 acatgagctt cctgactcag tgccgtcccc tgtcagcgag catgcacaac gccatcaagt 120 tccttaacaa ggaaatcacc agtgtgggca gttccaagcg ggaagaggag gccaagtcag 180 aacttcgagc agccattgat cggtatgtgc aagagaagat tgtgctagca gctcaggcaa 240 tttcacgctt tgcttaccag aagatcagta atggagatgt gatcctggta tatggatgct 300 catctctggt atcacgaatt cttcaggagg cttggacaga gggccggcgg tttcgggtgg 360 tagtggtgga cagccggcca tggctggaag gaaggcacac actacgttct ctagtccatg 420 ctggtgtccc agcctcctac ctgctgattc ctgcagcctc ctatgtgctc ccagaggttt 480 ccaaggtgct attgggagct catgcactct tggccaacgg gtctgtgatg tcacgggtag 540 ggacagcaca gttagccctg gtggctcgag cccataatgt accagtgctg gtttgctgtg 600 aaacatacaa gttctgtgag cgtgtgcaga ctgatgcctt ttgtctctaa tgagctagat 660 gaccctgatg atc 673 <210> 480 <211> 203 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1) ... (203) <223> n = A,T,C _neboG <400> 480 gaattcgaac cccttcgggg ggaggaagag gaggtggagg aggagggtga tgttgatagt 60 gatgaagaag aggangaaga tgangananc tcctcggagg gcttggaggc tgaggactgg 120 gcccagggag tagtggaggc cgntggcagc ttcggggctt atggtgccca ggaggaagcc 180 cantgcccta ctctgcattt cct 203 <210> 481 <211> 482 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 481 ccagacgctg cccatggagg cgtccagcga gccgccgctg gatgctaagt ccgatgtcac 60 caaccagctt gtagattttc agtggaaact gggtatggct gtgagctcag acacttgcag 120 atctcttaag tatccttacg ttgcagtgat gctaaaagtg gcagatcatt caggccaagt 180 aaagaccaag tgctttgaaa tgacgattcc acagtttcag aatttctaca gacagttcaa 240 ggaaattgct gcagttattg aaacggtgtg aagacggatt ctttggttga taaattgcta 300 • · ·

363 tcattctaaa gtcatggact tcactttcgg caacaaaact aaataaggat ggaacattta 360 ttgaatgaaa aatgcacttt tgtttttcca tttttttaaa taataaaaat cagacaaaca 420 gaaaaaaaaa aaaaaaaggg cggccgctcg agtctagagg gcccgtttaa acccgctgat 480 ca 482 <210> 482 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 482 aaaatcttta gctgccaaga aagaagttaa gactctcagt gctgagagag actgaatcca 60 cctaggtgat aaggtgactg gacccagtaa accctttgtg tgctgggggg ttttatgcct 120 tgtagaaccc agtgtgagca agatttgggt accctacata cattcagtag ccaggaaagg 180 gtgattggat tgccagactc tgcctgctgg caaaaggatg agctgtagaa gctgaagtcc 240 taggtagtag atataaagaa gacaaattag gtggcacctt ctagactgtg caatgcatgg 300 atttggaatt gaatttttcc tctaattatt ctagggaaac cctgggctaa gaaaccaatg 360 taaaacctga tgaggtagtc tgtagtcaca ctgggtagag gtagaggcaa ccacaaaatt 420 attcttaaga atgcctccca ggcgcctgga agatgaaact ttctggtgaa tatgagctca 480 tggtaaaaat ttaggtcgga tgcag 505 <210> 483 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 483 tgcaaaaagg taacaaattc ataactggaa agcaaagaga agaacaagta tgatttggat 60 gataaagcat tgttttaatg gtgaaaactt cacagatcac taatgtttct agaggttaac 120 ttcaagtggg caagctgggg tttttaggta gtcagtggcc tagttcctaa agccacagta 180 taggatctgt taaactgaat gtctgttgaa agtttgtttt agctgcttgg aggcttcctt 240 ttaagacaaa ctgtatgtga ttaagttgtt ttgagggaac tgaagaacct gatgtagccc 300 ctggccagat aactgcctga tttctcagat attatttctc tgggaaacat tctacatagc 360 acaggagctt aagagtggca ttatcttctc gccttaattt ccagagatta tttctgtact 420 gagaatcctg gaactactat gctaggaaat ttaaagctgc atggtctgtc ttgttttcat 480 ttaattattg tgaataccta g 501 <210> 484 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 484 gcactaagac caccttctat gaggagcagg gtgactacta cagccagtac atccgggcct 60 gcctggacca cctggccccc gactccaaga gttctgggaa ggggaagaag cagccttctc 120 ttcattacac tgctgctcag ctcctggaaa agggtgtctt ggtggaaatt gaagatcttc 180 ccgcctctca cttcagaaac gtcatctttg acatcacgcc gggagatgag gcaggaaagt 24 0 ttgaagtaaa tgccaagttc ctgggtgtgg acatggagcg atttcagctt cactatcagg 300 atctcctgca gctccagtat gagggtgtgg ctgtcatgaa actcttcaac aaggccaaag 360 tcaatgtcaa ccttctcatc ttcctcctca acaagaagtt tttgcggaag tgacagaggc 420 aaagggtgct acccaagccc ctcttacctc tctggatgct ttctttaaca ctaactcacc 480 actgtgcttc cctgcagaca c 501 <210> 485 <211> 504 <212> DNA <213> Homo sapiens

364 <400> 485 cgcactcttg gaacattctt tctttcaaca acccaaggca tgcttctatc tccttttgag 60 gtttccctct aagtgttacc tctaagatag gcttttcctg gacactctat gatggaacct 120 ctaggatttt ctctattgtt ttatgcttat tttgatattt gattcctaga attttaaata 180 cattatatat catataaaat aaacctttaa atattgaaat gaaaagataa aaatacatac 240 actaagtgaa taggtcaaaa gtgtgagatc atcttgaaca ttatcttgaa gagaagatac 300 caatttacct tctgctcaga tcatggtgta cgatatcaca acctgcctag aataactctc 360 cttttctgaa ccatttattc actacttttg tcttccaatt aaatattagc ctgacttcaa 420 atatcataca ttagtttcct ttgtttatgt aattgaatta tataacatat attcattaga 480 gcctattttt tttaaaattt ttgt 504 <210> 486 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 486 gagaggtcac tatggcgcct ttctgcagga cgagtgggac ctgctccaaa gaatgatttt 60 gctggcccac gagaaactct ctgttcctgt cacgtgcaaa atccgtgtct tcccggagat 120 tgacaagacc gtgaggtacg cccagatgct ggagaaggcc ggctgccagt tgctgacggt 180 gcacggacgc accaaggagc agaaggggcc cctgtcgggt gcagcgtcct gggagcatat 240 caaggctgtg cggaaggctg tggccatccc tgtgtttgct aacgggaaca tccagtgcct 300 gcaggacgtg gagcgctgcc tccgggacac gggtgtgcag ggcgtcatga gcgcagaggg 360 caacctgcac aaccccgccc tgttcgaggg ccggagccct gccgtgtggg agctggccga 420 ggagtatctg gacatcgtgc gggagcaccc ctgccccctg tcctacgtcc gggcccacct 480 cttcaagctg tggcaccaca c 501 <210> 487 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1).7.(501) <223> n = A,T,CneboG <400> 487 accattattt agcagcaaaa aggaaagttt gaagacatta acaggaactg gttaattgta 60 gtccttatct gaaaaggaca gattgaatgc agccaaatta tggcaaagaa atcagtagga 120 caacccctat aaagggtagt tcttttaaaa aaaatttctt tattggcaac aacataaaag 180 atatgáaaga atcactcata atttatcagc ataacatagc tattctcatt tttgcaattg 240 actttttagt tcttgaccaa atgtaatttt tattagttgt gattaactga ttttgtgctt 300 tttttaaaaa aaaaaaaaac ctagaataag acatttgttt tgttaattat tataaatgac 360 tgtattcatt ctgtttatgt accataattt tggatgttcc tacgatgtta aacttttagg 420 ttgtttttaa ttgtttgttc ttatagacaa ctctgtaagg gnttttaact gcttttatca 480 ggagaatgtc aaagaagtcc t 501 <210> 488 <211> 148 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 488 attctaagga tgaaatggct acagagcaaa ctgcagctga gagaaaactg cttggagttt 60 ggacagaggt ggaattgagt gtccacaggc cagctgagga ggtggtaccc agcactctat 120 gaacccttcg ctcaagtcag cctggagt 148 :365 <210> 489 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 489 gctgtggatt ctgctgtcgt ggagccactc actgaaaacg ccacccactt caaaacacag aaaaccatga gagagaactg ctggcacagc cccctccaag cagcatctgc tacggattca gagtccctga ccccttcatc gtaaaagtgt atgtccttgc tttccttgtc agctcacgat tggaggagga cacagtaggt tggtgtaaat aataacagat agcctctcgg cttaactgga agaaagtgac tcagatgtta tgggcaggct catggattga tctggatctt gcagccacag ggtatgctgt ggccttgatg ccgggcttta agggaagcta ggggatcctg cggcagtcaa ctgaaggagc atcagggccc ctgccatcac cgttggaatt agcggaccaa aggagaagga gggcaaatct 60 ggaaaaagca 120 ccaaccaaat 180 tgcagaaagc 240 caatgtggtt 300 catcggcaag 360 gacgctcatg 420 gaagcagaga 480

501 <210> 490 <211> 482 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 490 attgcaaact ccaaatgctg cagtgggcct taataatact tgtacaggca gcagtcactc attccatcaa ttaaggctct aa gaaagtggac gaaggaggac gaaagaagtt cttgtcagcc gcatggagaa aggtttattt gatagatacc tggtgggaag aaagacttaa tttagggcag tctctaggtt acagtgaagc actaagacag ccaccagggc aatatccaag gtgggaggtg ggtaaacctg agttcactaa ctggttgtgt cccaagctag agtgtcctgc ccaagaaaaa gtgcttggtc ttttcagcat ctcctcatgg ggaggcttgt gctgtacgag ccgggatagg ccaagtgatg aagaaatgag ttagcggtgt gagatagggt tggaatgctt 60 gcttatagat 120 gtgtaggtag 180 ggactgacct 240 gcactgggga 300 gcaacctaaa 360 gggacccacg 420 tcaggctgtg 480

482 <210> 491 <211> 483 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 491 cgcctctccc tttacagcac gagagccccg actccgcccg tggctattcc ttcgaggccg gcgcgagaag ggggaaatgg cag cgtgatccct ttcgcttttc cccccgcccg gcccggcctc ccgagctccc tcgaggtggc cggggctgcg ggctgggggc ctctcgctaa taaccacgaa ccgcccgccg cccaggcatg cggcctcccc ctggccgtac gcttgtactg cgtccccggg ccgtaggcgc cagtgctcgt cccgccgccc gcgccgctgc gcgcgggtgc gcggagacgc atcaacacgc agacaggcgg ttttcgtgaa tcgttcgcag gccgcctttg gcttctccgc gggccgcggg ctgaggcgct ccccgggaga ccttccgaga ggcccgggtt 60 ggccagcaag 120 gatcccgcgg 180 caatctgtcc 240 cagctcgggc 300 ggcgcgcgcc 360 ccaagagaag 420 gggactggag 480

483 <210> 492 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 492 acctcatctg ctttgctttg gcatgtgagc cttgcctaag ggggcatatc tgggtcccta 60 gaaggcccta gatgtggggc ttctagatta ccccctcctc ctgccatacc cgcacatgac 120 aatggaccaa atgtgccaca cgctcgctct tttttacacc cagtgcctct gactctgtcc 180 ccatgggctg gtctccaaag ctctttccat tgcccaggga gggaaggttc tgagcaataa 240

« • · rf · · • · frfrfrfr ** fr • ·

366 agtttcttag atcaatcaaa aaaaaa

266 <210> 493 <211> 483 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 493 gccgctcgcg ctaggagagc gggcttcggg cacttgacat ggcggcagtg gcggcgactg 60 cagcagcgaa ggggaatggg ggcggcggtg gcagggccgg ggccggggac gccagcggca· 120 cgcggaagaa gaagggcccg gggcccctgg ccacggcgta cctggtcatc tacaatgtgg 180 tgatgacagc cgggtggctg gttatagcgg ttggtctggt ccgagcatac ctggctaagg 240 gtagctacca tagcctttat tattcaattg aaaagccttt gaaattcttt caaactggag 300 ccttattgga gattttacat tgtgctatag gaattgttcc atcttctgtt gtcctgactt 360 ctttccaggt gatgtcaaga gtttttctaa tatgggcagt aacacatagc gtcaaagagg 420 tacagagtga agacagtgtc ctcctgtttg ttattgcatg gacgatcacg gaaatcatcc 480 gtt 483 <210> 494 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 494 gtggctattt tcatggaata tcttttatca gcctttcagt tttaatttat ttgtgtcttt 60 ggatctaaag tcagtttgtt ttggacaatg tgtagtttga tcatgatttt aaaaaatcta 120 ttctgaagct gggtggttca cacctgtaat cccagcactt tgggaggatc tcttgagccc 180 aggagttgga gactagcctg gtctacaaag tgagactctg tttctacaaa aaaataaaat 240 aaatagttgg gtgtggtggt atgcgcttgt ggttccagct acttgggagg atgagggagg 300 a 301 <210> 495 <211> 496 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 495 cgaagtgaag gctaggggcc cgtacgcgcc cgcctgactg tcgccagcag ctcctcggcg 60 gccccaccgc agccgccgct ccctgaggcg cgggaggccc gcgccccgcg gctcgctgtg 120 cgtgggaggg cgcgagcgaa cgcgggcgag gagcggccga gccgctgaag aggagctggg 180 cgccggccgc ccggccgcgc tcggcccgcg gatcgcctcc gcccggtctt cgccggcccc 240 ggcccctggc gagatgccgt gtggggagga ttggctcagc cacccgctgg gaatcgtgca 300 gggattcttc gcccaaaatg gagttaatcc tgactgggag aagaaagtaa ttgagtattt 360 taaggaaaag ctgaaggaaa ataatgctcc taagtgggta ccatcactga acgaagttcc 420 ccttcattat ttgaaaccta atagttttgt gaaatttcgt tgcatgattc aggatatgtt 480 tgaccctgag ttttac 496 <210> 496 <211> 494 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 496 aaactatata aaaagtgatt tgtacagaac tttattttag ctctttttta aaaatgattt 60 gcatggttag aaaacggcga ggacagccag gggagggaag ggcctctagg gaactttgca 120 ctttctatac ctttgtacta tgcactgccc tattgattct acacccaata atgatattac 180 ttgaacccat ctgtaagaaa ctgcttcgga aattcatttg tgtgtatgta aataacacaa 240 catagaaaca ggaagggaaa aaagtctgca gtaatgcacg tatttttttt ctttcctgtt 300 • · · · ctttttgttt agcagagatc agcttggagt ttctttttgg agaaggctac gtctttacaa

360

420

480

94 • · · · • · « • » « • · · · · ·

367 tattttcggt gttttggttc agatccattc agataataac <210> 497 <211> 184 <212> DNA <213> Homo <400> 497 gcgcgccgcg atgtaccggc agctgcggac gtcg <210> 498 <211> 471 <212> DNA <213> Homo <400> 498 tcttactaca atacttagtg catatttgaa aaaggtttgc tgtataattg taaaacaaaa aaaggaaaat aataattgtt <210> 499 <211> 478 <212> DNA <213> Homo <4O0> 499 aggtgggaaa aggtctcgca cccgcagggc cgccccccag gcggtcccgg aggaggaaga cagaggtctc atggggagct <210> 500 <211> 495 <212> DNA <213> Homo <400> 500 gggggcttct accgtcttcg gtgctcccgg tgcgtcctct gcccagctgg gccatcggct tttgctttaa cttttgggtt tatceatccg agtt gtccttttat tatgggtgcc ttatgtggct ttttaatt.cc ctgatactcc ttgccatccc sapiens gctggcaggg tcctgtcagc gacgcggggt tgtgcgtgag agtgactgcc ccatcagcgc tttggtggcg cgggctgccg gccgggctgc gčcggctgtg cccccggggg cgcctctcgg cagagacgcc cttggcctca ccacggctgg

120

180

184 sapiens aatggagatg atatactttg gtgtggtttt tctgtggaaa aatttgttca ttgattttaa gcaattgcgt tgaatgtttt gctattatga cttgaaaatc tctcaaaatc aatcaatcac cttctctcac aatttttatg aatggcttat attcagctta aacagcatga actcagcaaa attgacttta tgccaggatt accagcaagt taagtcattg atccttattt aaactttacc gcatgagcct gtagttcaca aggagctcat ctttcatttc gttttacagg tgtctatgat aatgtaccta atgaagtcat tttatctttt tgatgtgtat ttctgaacaa tgtactattt tgccttggat gccactttta tttgtgttct a

120

180

240

300

360

420

471 sapiens agcggaggag aagttcagcg cgctccgcgg gtgcccggga cccctggctc aaccagggcc ggctccctcc gcgcgcggct gacgcccagg gcggctgcgg ggcagcgcag cccgccaggc ccagctgccg ccgttccctc ggcacccgcc gctgctgctc aggaggcggc gcgccgagcc ccaggccggc cggtgcgcga gcgaccgctg ccgaggacgg cggcccggct tggggctgca ggcggcggcc ccgggctagc tatggtcccg gggtcacccc accgagcccg cggcgcttca gctcccggct cggtggtggc gggaagtgaa ggcagacgag gggctcccgc acctccccgc gcgccccagg tcccgcagcc cctcccggcc cgcaagga

120

180

240

300

360

420

478 sapiens ggcttggtgt gcgtgctggc cggtggacgg tcctgcccct gcagtgccca acgtgacagg ggaccaggag tagcctctgt cagcatctgg gctcctgctg cttctggggg actgcagatc ggggcagaag gtctcgctca cgcctgactt ctcggggagc atgatgacgc aagttcacca gcaccctgtc acgccatcta tctacaacaa ttcaggccct tgggcggcct gtccgctgac

120

180

240

300

360 gtggctgggc caccacgaag cgtcaacgcc gcgtgacttt gtttggcttt ccacaatgtg • · · · • · ^68 tcgggcacgg ccaaggcctg tgcccagaca gtgctggccg tgctctacta cgaggagacc 420 aagagcttcc tctggtggac gagcaacatg atggtgctgg gcggctcctc cgcctacacc 480 tgggtcaggg gctgg <210> 501 <211> 494 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 501 ctgcggtgtg gttggtggtg agatgacgac caaaatcgtt acagccatga aaatgtgtcg acagcacgtc ttaaaacttt tactgccaac ctcttttaca tcctcccttt tcaaaagggc gtttgggatt acctttttgg aaaagaaatg attatcactg aaccatactt taacttcact tttgaagaat accagtttca agcagtatta aggtatttcc gagataatcc ttccgaatta tttacacata tagt <210> 502 <211> 479 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 502 ttgtataatg ctgaatgtgt ccagagggac aagaaataat aaaataaaaa agcactttag tttcttttgt gtgtatatat acatatatat aataaaaagt taaattgagg tgtgaaaaga cttgatggtc gttgtcccat gtggccctgg tgtgctgtga gattgtccat agggaaacac atgcaagcct tccctgtgtg ccccagggcg ggtcctgttt tctgctgact gttgaggccc <210> 503 <211> 451 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 503 ttgtgggccg ggtgggtttc ctaatctggt gctccggact cggatccctt ccctgaaggg agagaccggg gcacccagcg ctgccgcctg cgcttgggct cggcagtgaa gatctcgcta tggcctcggc gggacggagc ggacggcttt ggggcggcgg tcggggcgtc gagatcccgg gtgccctgtc cgcccctgcg gcgcgtcgcc gcgcccggtg cccggaatac agccgcggtg <210> 504 <211> 462 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 504 cagtggggaa ggggagagat gccgaggtgg tgtttgtttt aatttttgct agattgatat

95 cttagtgctg gataatggag cttacaacgc 60 gttattccta attgtcagtt ccggtcaaaa 120 cagatagatg aaataaaaga cccttctgga 180 tacttggtga attgggatgt tcagagacaa 240 tatcaggttg attttttaga tactaatatt 300 tcaattcaag aatcaatgaa tgaaattcta 360 agagtaaatg ctggggctct cagtgcacat 420 tgctgtatca ttgttgatag tggatattcc 480

494 aagtttgcag aacctcatat tggtatatta 60 gttattttat ctttaacccg attgctgcaa 120 actttccaca aagttttatt ttttgctcag 180 aaagcactta ccttggtgca atatgtgtag 240 cctggcagcg tttttccgct caatcagccc 300 tattatgcat tctcagcaac cgctcaatct 360 ccccctcagg ctctctgaag aactgctgtg 420 tttttcatca cttcttggtc tctcgccat 479 ttcgtctgcc tggttcatct gtgtgcgatg 60 ccgctcttaa agctgctacc cttagacgct 120 ggcccggccg ccctccacgc cctgggcgcg 180 cccgacggcg gctcctgcct ctgcactgcc 240 gtgcagctgg acccgctgtg cgcgagcccc 300 aggagtctca gcctgaatcg cctcctccta 360 gtgtggccgg tgttgcgaga gcgggcaggc 420 c 451 tcagtatcct gactttcaga ggcctttttt 60 taaaaactca tgtggaggaa ctcaaggaat 120 • · • · · · • · aaccaatttt tttgctcagg gttagtggtg aaaatactga aaggggtttt tt taactttctc 180 aagtctttgg 240 tctgtcagct 300 aagtttgatt 360 tgtataacta 420

62

369 gtttagaaga ttctcattcc ggaaattaag gtctaagagg tttctttcca aaacctcagc ccaaaagtcc tgttttcatt gatctttgaa ttggaaaatg tatttgaatt gcataaagga ccaatgacag gatttcccac gctctgaaat aactactcaa aattttttct gatttaaaag gaacaaaagc atgtagtcct aggtgatcag gatagtcacg gtttgactgg gagcacatga <210> 505 <211> 136 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 505 tcgattatat cacacatttc agttgggagg ttgtctcaac ctgtgaccac catctgagtt 60 agctggcaga cttctaggag gtcctgtctg aggtagaatc agaaatggct tccctccttc 120 tcccataaaa aaaaaa 136 <210> 506 <211> 466 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 506 ggggtacaga tgcggagctg agagggttgc ggagtcagtg aggtgattgt agatgcgggg gggtgcagcc gcacagtgga gacagcagcc ggggcagggg catgcttggt tggctgtgcc gtttgtctga cagagacgag tccagctttc aggaagacct tgcggagcgt taatggggcc gcaggggagg cagtgggatg gccacactgg gcctccgtga tgcttacaga gtttctttta tctaggcagg agggggtaat agaggcccag ttgtcagaga actcttctct gaacctttga gcaggacctg ctttccttga acagggcagc ggcaggtgag gtgtggctgc atggacctgg gaccagcaag ggtgtgaggg caggagctcg ggagaa aaacctgaca 60 gccatggcct 120 agtggcagca 180 ctgctgggaa 240 cacattctgg 300 ccttgatctg 360 ctgactgcct 420

466 <210> 507 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 507 atgatttaat tttttaaact gtagcaattg gatagataat tttatttgaa attttacaca 60 ctgaaagctc taaataaaca gatacattca cattcaaaaa a 101 <210> 508 <211> 242 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 508 gacaatgcaa gtaacctcaa atgagagtgt ggaaaggcgg gaaagcagcc agagcttcat 60 tgttatgaaa aaagagtgaa atgtgctctg ttgaagagtt gaagaatgaa caaaggatat 120 ttagtttgaa tggaagctca gtaatgagaa atgagaatgg ttgagttctt aaaagaagca 180 agtaaagaag aggatttgtg ggctactatt ctcattcagt gaatctcatw ccacccttgc 240 ct 242 <210> 509 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens

370 <400> 509 cctttgctcc ctttttccaa tttcttattg catatctttc tgtattacaa caaaatgata 60 tgcaataaga aattggaaaa agggagcaaa ggcgaagggg y 101 <210> 510 <211> 461 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 510 gcaggttcgg gaccatgagt tggattcctt ttaagattgg gcagcccaag aaacagattg 60 tgcccaaaac agtggagaga gactttgaaa gggagtatgg aaaacttcag caccatgtca 120 aaatctgccg tgaagatatc cttggactta ctctccaatc ccctctgtga gcaagaccag 180 gaccttctga acatggtgac ggccctggac acggccatga agcggatgga tgccttcaat 240 caggaaaagg tgaaccagat ccagaagact gtgatcgagc ccttaaaaaa gttcggcagt 300 gtcttcccga gcctcaacat ggctgtgaag aggcgggaac aggccttgca ggactacagg 360 aggctgcagg ccaaggtgga gaagtatgag gaaaaggaga agacggggcc agtgctggcc 420 aagctccacc aggcacgaga ggagctgcgg cctgtgcggg a 461 <210> 511 <211> 461 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 511 ggctttctga tatttctaaa attgacctgg aatcaaccat tgacatgtcc tgtgctaaat 60 atgaattcac tgatgccctg ctgtgccatg atgatgagct ggaagggcgc cggattgcct 120 tcatcctgta cctggttcct ccctgggaca ggagcatggg tggtaccctg gacctgtaca 180 gcattgatga acactttcag ccgaagcaga ttgtcaagtc tcttatccct tcgtggaaca 240 aactggtttt ctttgaagta tctcctgtgt cctttcacca ggtgtctgaa gtgctgtctg 300 aagaaaagtc acgtttgtct ataagtggct ggtttcatgg tccatcattg actcggcctc 360 ccaactactt tgaacccccc atacctcgga gccctcacat cccacaagat catgagattt 420 tgtatgattg gatcaaccct acttatctgg acatggatta c 461 <21O> 512 <211> 686 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(686) <223> n = A,τ,c nebo G <400> 512 actgacctga aggagaccta agagtccttt ccctttttga gtttgaatca tagccttgat 60 gtggtctctt gttttatgtc cttgttccta atgtaaaagt gcttaactgc ttcttggttg 120 tattgggtag cattgggata agattttaac tgggtattct tgaattgctt ttacaataaa 180 ccaattttat aatctttaaa tttatcaact ttttacattt gtgttatttt cagtcagggc 240 ttcttagatc tacttatggt tgatggagca cattgatttg gagtttcaga tcttccaaag 300 cactatttgt tgtaataact tttctaaatg tagtgccttt aaaggaaaaa tgaacacagg 360 gaagtgactt tgctacaaat aatgttgctg tgttaagtat tcatattaaa tacatgcctt 420 ctatatggaa catggcagaa agactgaaaa ataacagtaa ttaattgtgt aattcagaat 480 tcataccaat cagtgttgaa actcaaacat tgcaaaagtg ggtggcaata ttcagtgctt 540 aacacttttc tagcgttggt acctcgccgc gaccacgctg gaattccgga agggcctgtc 600 • · • · tatccagcac agtggcggnc gctcgagtct 660

686 • · • · · • · · · · « « · · · • · · · • · · · · ·

371 ctangatcca gtgtggtgga attctgcaga aaanggcccg tttaacccgc tgatca

<210>	513
<211>	429
<212>	DNA
<213>	Homo
<400>	513

catgaacgac accgtaacta tccgcactag gaaacaaatg gtcattgatg tccttcaccc tcgggaaaaa ctagccaaaa tgtacaagac cagaactcat tttggtggtg gcaagacaac ttatgcaaag aaaaatgaac ccaaacatag aaagacctca agaaagcaac gaaaggaacg tgcaaaggcc aatgttggtg ctggcaaaaa tagctgtgg <210> 514 <211> 346 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různévlastnosti <222> (1).7.(346) <223> n = a,t,c nebo G <400> 514 aaaactttct ctacttattt agttttntcc gcataacttt gtgccatgga gttaatgata accaactttt caaacatcca ggacaaccag ttgtggtgaa gcttctgccg ttgagcctcc ggacctatgc cggggacagc actggaagca ttgggaagaa aagcaggaaa aacgttaaag <210> 515 <211> 549 <212> DNA <213> Homo sapiens· <400> 515 ctgaccagga ctgtgaagat gcggttccgc gtcatgatga tccagtcctg caaatgcaac tttcccttct acaggctgtt caatgacatt tttccagggc acacctagac aaacaaggga aatgggcggg ggtggtgtgg gtgatggaac tgaggagcat taaggtattt cgaaactgcc agccacgatt ggagaatact ttgcttcata ggagcttgtg gagttgatga ctttctgttt ttctctaggc ttttttcctt ttggggttct ggacagttt <210> 516 <211> 382 <212> DNA <213> Homo sapiens aaagttcatg accaaccgac tacttcagag 60 cgggaaggcg acagtgccta agacagaaat 120 cacaccggat gtcatctttg tatttggatt 180 tggctttggc atgatťtatg attccctgga 240 acttgcaaga catggcctgt atgagaagaa 300 caagaacaga atgaagaaag tcagggggac 360 gccgaaggag taaaggtgct gcaatgatgt 420

429 tctgagttca accgctgctg gattcgtttg 60 gataggatga agtaacacac catgacaacg 120 ttttctccct gtggtgtgcc catttcgctt 180 aggtactcct gaaatggctt ctgcagagat 240 gggtacagta gcccaaagaa aaagacacat 300 aaaatgtact taccac 346 tgcgaagatg gggagacatt ttccaggaac 60 tacaactgcc cgcatgccaa tgaagcagcg 120 cacaaattta gggactaaat gctacctggg 180 gaagagtgtc agaatcagaa tcatggagaa 240 tcattgtaga aaggaagcct tgctcattct 300 aagggtgctg gtgcggatgg acactaatgc 360 gtattggagc acatgttact gcttcatttt 420 tctgtttgta aattatttgc taagcatatt 480 acagtcgtaa aagagataat aagattagtt 540

549 • · · · actgcttttc gccacgtggt tattccaacg tgtgaagtca ttttctggag tttctgaaaa

120

180

240

300

360

382 cgagagcaag tgacttctca ctctgaaaag tgcctcagag ggtgggtgaa ctaatcatgt

372 <4 00> 516 ccgctcgtca aggaagcctt gtgggccttg tgatactcct aatgcatgcc ccaataagga tataaccagc <210> 517 <211> 323 <212> DNA <213> Homo gactccagca ggacgctgca caaaatgatc tgaagtagat aacattccag aaagcttgaa cattggctat gccaagatgg ggtgataaac aagcctttct gtggatgact ttttttaaga gccaccatta tt tgaagcagat ttgtagtagt ttcattccct gtcaggatgt agggacaaaa atgaattagt sapiens <220>

<22i> mrůzné vlastnosti <222> (1)...(323) <223> n = A,t,c nebo G <4 00> 51-7’ acgagcgtag ggaccccagg accactgttc acatttagaa agatttcata aaggcagaca <210> 518 <211> 605 <212> DNA <213> Homo <400> 518 ctggataccg tcccagaatc ctcccgctgg ataagtggaa atcatcgaga ggccagcttg tgtaatgatt tttcaagctt acaaaatccc aaggtggtat ttttt <210> 519 <211> 462 <212> DNA <213> Homo gacgatgctt tctggagatt tgttcatttc atgtttattg tctaactttg gttttgcttt sapiens aggctggggc agcagacatc ataaaagcat agaagctgtg ccctcaatct gagatgcagt gctacatgcg ccggatcact aagctcaggg ctgttctttc sapiens ctcttntgtc gggatactgt ctagctgttc acaggtcttt taaccagaat agt cccacactgt aaatccaacg taaccatcag ctcttcctgt ctattttcac gagtgggacg atccagaagt caccatttct gcttctcagc gtagcacagt agcctgcaac aatgcttctt taattaagaa tcaaataatg tatacagtaa ggaacaaacc cacagttcag atcgagtctc gggcttcctt atccagtgtt gatgttagga gccgggcagc ttactgagag atttacctaa gtttatgttt tgagtcagga tgttattata aactattaag cttttctaat gttgacacca cacagcttgc aagatgtgaa ccagtgaaag tgggtaaagg tcaggtgtgg ttcgaaatgg ctacaacatt tgtcccctgg tttctgaaag ttcctgttta ttgaatactt acataaaagc atgagcaacc taatagccaa cttagattta tcaggatcca gccaaaaacc gcggaagtct agctgcaatg aatttgtaaa tctcctgaac gtgacacggc caactgctta gctcttctga ttggtttggt

120

180

240

300

323

120

180

240

300

360

420

480

540

600

605 <220>

<22i> rrůzné vlastnosti <222> (1) . .. (462) <223> „ - A,T,C <400> 519 ctgctggtca tgnccttggc agtcttttgt aaccttgcgg caggcgncta cttgctctgc

120 gcaaaataag atgctgtanc gcatattnga agngcacgtc gctccacatt ctccttcccc • · · ·

373 ttggtggtgt ttcctgcctt ggaatgtgna tccatttctc tgggtatctg cctttcttga agcctgngan tggaagggcg cacccctggg tacggcangn tgctctgaga tgatgantat aggctgccca acactgcttt actcagcaca accatattct ctcgtagtca ctttgaatgg tacttatcca ttcttataaa ttgaggaact gtctcccgct actttgtagc agggggtgga cacaccagca naagccccgc 180 atcccttctt gtcacagttg 240 tcaagtgatt cagtgtgnct 300 tggactcgga ggagaagttc 360 gctggctgnc tttagcatgc 420 ac 4 62 <210> 520 <211> 565 <212> DNA <213> Homo <400> 520 actcgtaata caaaaatgtc ttgtgtattt gaaattgctt tttgctttgc agcacccact ttcagttaaa cataagggaa atattttttt cttcaaagtt <210> 521 <211> 127 <212> DNA <213> Homo sapiens aatatgcatc tcaagtttta tctgaagtgc aactataatt tgtcattggt gaggccaagc tactttggag gttgcaagcg ttccgagacc gaaaaacaga cggaaacaag tatactctgc tgtgacaaaa aaacaactta ccttatccaa agccttgtgg agtccaggat tgttagaaac tctgctatgc ttggt sapiens ataaaaggct agcatttctg ggtcctttca agaaaagtaa tacagatcaa gacatgggcc tctgtctctc atttttaacc accataatat acacctcgtc aggcatccta 60 tgcgggggca gaaggggctg 120 catttctttg gagcattttt 180 caccaagctt taaagccatt 240 catatcatcc agcacagcca 300 ctgtcagagc aggccctact 360 tccctcaaca agattaatgc 420 tgaaagtaaa gtgaacagaa 480 taccatatca gggtttttag 540

65 <400> 521 acatggctga aaagaggatt atttcac cgtcaccgtc tttcagtgga cagtgcaaaa gaacatggtg tcaaaaaaga ggctgattag aagaaagaaa aaccccaaag 60 gcttctatta gattacattc 120

127 <210> 522 <211> 642 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221 > různé vlastnosti <222> (1) . <223> n = i <400> 522 actatgtttc taaaaaaaaa ttcctagťtt ctgataaaag cagttaaatg tagagacagg aaaaatttat gtgcacttta tgtttcttta aaactaaaca tttttcgttc

- (642) <^c nebo ( gtaaattaaa aaaaaaaaag caggaatccc ggctcagggt gttcaagatg aagacatatg taaaactgaa tctcatttat gttgagaaga gatcaccttt atacgagtat taggtntggc aaagaaaaat ccaaatcact ttgttcttta taacaactag agcaataaaa taaagtgctg cttatggngg aacttcattg gacatgcgtt tgatgaagat ccagaagacc gcaagtttct tcctcattgg attcattaac ttttaaaggt aaaagattct ttcttaagtg aaacacagga agtagctgtg gtagagtggg gatactaaat cactcaattg cctttgagat 60 ttcaaaataa agagacattt 120 cttagtttaa agccaggaga 180 taaacattct gcttttatta 240 atttgctcat tggtctggct 300 tttgcattta ccaatttagc 360 cttgaaagac gtaaaccaaa 420 acaaattctc taagagactg 480 atatgttcga tactaaggaa 540 aataagagag ggctttttat 600 gc 642 <210> 523

120

180

240

244 tgctgaaatt ccaggagtat ctgaaaataa tggtgggtaa agctgcagga aggtgaactt ccctcaaggg tcaaatccag

374 <211> 244 <212> DNA <213> Homo <400> 523 ctgaaggagc gcaaggctga gtcaccttcc atagggaaga ttgt sapiens tgatccagaa tggaagactt tgggggcctt tggggacacc ggagctcacc ggaccggaac ggctttgatc ctctgggggt attggctcga aaggaccagg tacaatgaag cctctctgag <210> 524 <211> 407 <212> DNA <213> Homo sapiens <220 <221> různé vlastnosti <222> (1) .

<223> n = i <400 524 acgttagtgg gcgtagatga ccgctgagcc gtgtcctttt ccttgattgt ccctagaaga atcttccacg • (407) '^T,c nebo G tgatgtcacc ctctggccac aagaaaaata atttcctgtt ggctcagcat gggcctgaag tattggacat caccctnnng tggggcagag tatgagctgg gatgataaag cgtgatcgtt aagatatttt gccacgaaag ctggggccga gtggtttatt ctgggaaaat aatcaagaaa ccaatgtcct tagcagcaaa gttttaactg ggatgctctc attgtgcact 60 tacagctctg gaaaagcgat 120 gaaagacctg agtttgggag 180 caaagggcaa gatttgttgg 240 gtctggcatt aagatggcag 300 aaagaagaaa gcaagtgttc 360 gtatggt 407 <210> 525 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <220 <22i> různé vlastnosti <222> (1) . . .(276) <223> η = a, t, c nebo G <400> 525 acacaggagg ttctttggct gaggttgggg aagctggttt gccgtgtcgg <210> 526 <211> 288 <212> DNA <213> Homo <400 526 acaattaccc ctatttattt tgacatactc ttgcaatttc tcagctcctt caacgtgttt tacaggagag gtaatgctaa tctagacctg gcttcagtca sapiens accactggat tcagcccttg ctggaagttc agcatcctgc cttgctcagg cacatnatag actagacagg cgtcaccctc ttagctggaa tctccaccac acttcacttc aaggccaggc acagggatgg gcatggtgag acaggt caactccttg gaatgttcat 60 aatgcttagg caactaaaat 120 ccacggggac tgttattcgc 180 caccatttct ggacgctcag 240

276 ttgactcaga agggcttcat acctcctggt agcttcgagc gtgtgcttgt agagggtgtc tccatcttcc 60 agccaaggcc cccaggaagg 120 gtccaagtct tccatcagcc 180 ctccttctgg atcagctcct 240 gccggagt 288 gaggaccccc tgtagatcaa ccttgttccg caatggtgag caccctccct • · · ·

375 <210> 527 <211> 412 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 527 actttgagct tattgttttt attctgtatt aaatattttc agggttttaa acactaatca 60 caaactgaat gacttgactt caaaagcaac aaccttaaag gccgtcattt cattagtatt 120 cctcattctg catcctggct tgaaaaacag ctctgttgaa tcacagtatc agtattttca 180 cacgtaagca cattcggacc atttccgtgg tttctcatga gctgtgttca cagacctcag 240 cagggcatcg catggaccgc aggagggcag attcggacca ctaggcctga aatgacattt 300 cactaaaagt ctccaaaaca tttctaagac tactaaggcc ttttatgtaa tttctttaaa 360 tgtgtatttc ttaagaattc aaatttgtaa taaaactatt tgtgtaaaaa aa 412 <210> 528 <211> 489 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 528 aaatgcaaaa agtcaaagta ggtaacaggt tggtaattaa agtgtcagga agactggaag 60 aggcaaaaat caagcagagt tccaataagt gtatgaaaaa aaaaatcata actgaaggtt 120 taagaaaagt ccccaaaggc agaatcacaa tatgagcagg aggaataaaa agcttttgga 180 tataccaggc agctttctgt acgactcagg tttacaggtg aaattcctca gtttgagttc 240 agaagaattt gaacttattc cagcaaaata cttcaatctt tttattactg cctcctcccc 300 catcttcttt ctgggcaaag ggatgcttgg attaggtcca aagctcctgg cagggggagg 360 ggccatgtgt cacagcataa cagacggttg caagtgcttt actgagcagg ggtcaggttt 420 gcagcaactc tgataggctc acacaatggc ctccatttta cagcccctcc ttggaggccc 480 actgatcag 489 <210> 529 <211> 631 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1) ...(631) <223> n = A, T,C nebo G <400> 529 acttgcctaa agtttttata tctgnntctt ctgctgtaaa tcttcccttc ataaatgaaa 60 attttaataa aatcaactat gtggaaatat ataattaaag gaattcacta actgtgattt 120 tcataattta gggacattct cttctagtaa gcatggtgca ttatttacta gagatataat 180 atgcattaaa acaaaaaatg ttttctatca tcatagaaaa gtttgaggtc cagggataat 240 catctctgga tacattattt cctaccgtcg tggtacacac tgaacacatt tgaggcttať 300 gactggttct tttacttaca aatattgttt agacacattt tcaaatgtca caccaatcaa 360 taataataag gaatggattt tatctatatt gacagttctt tcaaccttaa gagtgaactg 420 ctacaggtaa gattcaatca catttttcag gagaaagcta ttgagaccaa tatgctttgg 480 ttatctaata ggggtggaat gacttataat gctatttact ccaggcaaag agaaaataca 540 acagacatag gatcttgatt tcaacgtagt tctcctccat gtgcatttct ctgtccgttt 600 aggcaatgcc aactggtcca ccagtgaaca t 631 <210> 530 <211> 316 <212> DNA <213> Homo sapiens

Ρ

6 <220>

<22ΐ> i různé vlastnosti <222> (1)...(316) <223> η = A,T,c nebo G <4 00> 530 acacatttaa atgactcacg agantnaagt ttttttcaaa tatattaaga tcacaccacc 60 ttgttgttta tcgaaagata ttcaaggaga aagatctgac tctccaaact gcatctgaga 120 ttgccacttt aaacagacct catttcaaac atgcaacaac gccactggta ataaagcttt 180 ggaatgggtg ctcattctat tatttcacta caaacagcat agaaagcaag agaagttggg 240 aatttattct aaaatagaat ggaggttgtc atctacagca gcactcctca ctcctctgtt 300 gccattttta gcaagt 316 <210> 531 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

< 2 21 > různé vlastnosti <222> (1)...(296) <223> n = <400> 531 aaagtatcat ttatttgaaa aacatacatt atcattntgt ttttgatatt tgataatgaa 60 aaaaatcttt gnttgtttat ttctgaaaaa gaactgtatt tagngattat tttagatagt 120 gatattatan cattcatctg tgtgtaaatt atttcatata gggaagagtt ctgatctgta 180 cctatggttc ttattgaaaa caacattgga tgtgcatttc tgtgatgtta tgaatacatt 240 tctactttat tttgaaacat ttgccaaact aaatactgta acactgtata acattt 296 <210> 532 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 532 acatatgcac caaattccat tttagaagtt tccatatcat tttcatagaa aacaaagttt 60 gaaaacaagt aacatttaaa cacagcacgg tattctacca caactgaaac ttttttcttc 120 ttcttcttta caggactcaa caaaatctaa aaatgaacta tgctgtagat ttacctcatg 180 caaagatctt tatgttatct ctgaaaatga aaaggatggc cttttaagca cattttactg 240 ttttatacta ttatggcaac ttgtgt 266 <210> 533 <211> 289 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> mrůzné vlastnosti <222> (1)...(289) <223> n = A,T,C _nebo G <400> 533 actcagaagt cacttttaat atcancgaca gaaatatttc actaattcaa ctgaggcaaa 60 tttcctttct agacaaagga cctagaaatt gagcatgcaa aacatccatc cattcattca 120 ttcaaataat tagccaattt taccgtcatt. taattccacc agaagcaaat actagaatat 180 ctagaagtag tttgggtaaa gaaacattta cattttaata ttgtgtaatg tcataaattt 240

377 ggggctaaaa taacaccagg tcaaatttga tccctttgta tgtgagggt 289

<210> <211> <212> <213>	534 293 DNA Homo	sapiens
<220>
<221>	různé	vlastnosti
<222>	(i)	(293)
<223>	n = A, t, c nebo G
<400>	534

aaaataaaag gttctttaca agatgatacc ttaattacac tcccgcaaca cagccattat 60 tttattgtct anctccagtt atctgtattt tatgtaatgt aattgacagg atggctgctg 120 cagaatgctg gttgacacag ggattattat actgctattt ttccctgaat ttttttcctt 180 tgaattccaa ctgtggacct tttatatgtg ccttcacttt agctgtttgc cttaatctct 240 acagccttgc tctccggggn ggttaataaa atgcaacact tggcattttt atg 293 <210> 535 <211> 408 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 535 acttgaacac ttaaagagaa aaactctaaa taaagtcata gaggggatgg tagagatgac 60 cacagaaaat gaccacggag agtattatga agattgcaag attagacatt gatgatgtaa 120 attactccct ttctagataa aataatccat agatgtttat gaatcatatt tgtatgatta 180 ttgctgttac tattattttg acacattatt tattattatt gttgtcacta ttattaccat 240 taagatagca ggcgtaaaac tgtactggtt ccttcagtag tgagtatttc tcatagtgca 300 gctttattta tctccaggat gtttttgtgg ctgtatttga ttgatatgtg cttcttctga 360 ttcttgctaa tttccaacca tattgaataa atgtgatcaa gacaaaaa 408 <210> 536 <211> 184 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 536 acctctcatc aaggctctgc ctacaggcac attgtgatgt atctctgcac tgatcaccta 60 ggtcatgtaa cttttttcta ggctctacct acgatggcat tgtgacataa ctctgcacta 120 atcatccacg tgatgtaact cttgtctagg atgtgcctaa attaactttt tgacgtaacc 180 ctgt 184 <210> 537 <211> 311.

<212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1).7.(311) <223> n = a,t,c nebo G <400> 537 ccacagttgt atcatatagc atctntaaca tttcatctag gattatctag tatagatctt 60 actatatttg gggctatgtt gtatacaatg ttaacaagaa catatcttct ctgcatatat 120 gtgtgaatta taaagaaaag catgagaatg actctaagtt caacaaacat gggtgaatct 180 »· · · · · • · · • · * · • · · • · · · • · · · · ·

378 ctatgtgctc ccagtgtcct ggatgggctc cccagcaagc cattcctcct tcctgttctg 240 atattactat tcttttttac attgtgctaa ggaggacaaa aggtgagaga tgaaaataaa 300 gccttgcctt t 311 <210> 538 <211> 302 <212> DNA <213> Homo sapiěns <400> 538 aaaataaaaa ccgcaggagc ttgctttgcc gggaagacgt tgcctacttt gg agcaaaaact acctctatac ctggagcagc tttctttatc tctttattag cttgtggtac aggacttaga tattttaagc gccctgagaa ctttctcctc ctagtcagat agtagtatgt catctcagat gatctacccc attcatttct ggtagacgag tattcctggt tctgtctaaa agggagaatc tttatacctt ctgtctgctg 60 taagcaggca 120 ggggtttttt 180 tgagacatct 240 tcctttttgg 300

302 <210> 539 <211> 396 <212> DNA <213> Homo sapiěns <400> 539 actgtttatt atataagtca atgaatgacc gcttaggctt atgtgtggcc agacagcttc gttgggtgag tgctccttct agccctttgt aataaaaagc gaaaggtgaa aagtgagatc ggagggcatg taaaggggtg cttcatgcct gttaagcaag aagttattcc gagcaggaat agccctcaag ggggtgtagg aggctcagtg gtggctggat aactacagac agaggaagaa tctctctttc ggcacatgcc gagttcgggg gcaggt gtcccacaac tccatctttt gcagcccttg aaatcctaga aagggcagag tagctcctca actataagaa 60 cacccaaatc 120 aaatgttaag 180 gcataaaccc 240 cagcccatgt 300 •ttaactattt 360

396 <210> 540 <211> 634 <212> DNA <213> Homo sapiěns <220>

<221> různévlastnosti <222> (1)...(634) <223> n = A, T,C _nebo G <400> 540 ccaaaaacaa atggagtcct tcatatttgc aggataaaag tgtgacttgg ttaaccccac cataagatct taatgcacag ttgttctcat catcccatct aagtgccttg gatgaccaga catgggtaaa atttcatgtt aaagtttcag ggaggtcagt tcactaccct catttgcaga gcaactgtga ttgaaaggag aaaaactctt gagaactcac tttgntttna gcaggaagag taacctccgg attcaacagg catttacagt gtttcagatg aagcagatta gaaactgttg aaaattccac caaactccac agcagcacgc gcctgatgac agtgggaaag ctggaaatag gggaagaaaa tagtcctgtg catttggaat aagaccatca tgccaaaaat tttgtttagc ttgttcagtc ctt a cctacaggtc agaaccaccc aaagcattcc tggagattta tctttcgact accaaagatt gaaggaaatt agaattcctt atttcaagct tgaaatgcag gtgctatgat 60 cactctgtct 120 cttagagatg 180 atcctaaaac 240 tctgtgatta 300 aaatccttga 360 atttaggttg 420 ctagtttttc 480 tttatgtatc 540 ctccctgtcc 600

634 <210> 541 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiěns • · • · agcgcatcaa 60 ccaccactgc 120 ttcttctact 180

221

9 <400> 541 cacacaagca gcagagacca tgggaaccct ctcagcccct ccctgcacac atggaagggg ctcctgctca cagcatcact tttaaacttc tggaacctgc ccaagtcacg attgaagccg agccaaccaa agtttccgag gggaaggatg tgtccacaat ttgccccaga atcttaccgg ctacatetgg t <210> 542 <211> 287 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 542 cctcttctac tatggcagga gatgtggcgt gctgttgcaa agttttcacg ctggctagtt catttcatta agtggctaca tcctaacata tgcatttggt gaagaggact gaagattgac tgccaagcta gtttgggtga agttcactcc aggccacaat ggggtggttt ggtttggttt ccttttaact ttccttttgt tctcctccac ctgtgtggta tattttttaa gcagaatttt atttttt <210> 543 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 543 acttgtgaaa cacagctgtt cttctgttct gcagacacgc cttccCctca ggcacttaag cacaagcaga gtgcacagct gtccactggg ccattgtggt gatggtgaag cattctcccc agtgtatgtc ttgtatccga tatctaacgc tactttggtt tctgtctgta agttaagacc ttggatgtgg tttaattgtt aggaataaaa cttttctgct gataagataa aaaa <210> 544 <211> 307 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 544 ccaggtggtt gtcttattgc accatactcc ttgcttcctg atgctgggca tagcactggg tgtgagaatg atcaaggatc tggaccccaa agaatagact acaaactgca cággcagatg tttgcctcat aatagtcgta agtggagtcc acaagtgctg ttgggatata gtcaacttat tctttgagta atgtgactaa tttgactttg cccaggcatg aaattcttcc taatgtcaga acagagtgca actgtgg <210> 545 <211> 570 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(570) <223> n = A,t,c nebo G <400> 545 accttagaaa tttgcaacca cctccctgaa agtcttctcc cacgttatta ttatggtaaa tgtagaagca tcatgatgag gacgaagaga acgctgtcgt attttactac aaaattcagt agtgcaaatc ccttcgtata atagcctgca tcatcgtttc 60 caaggttgca 120 ágcaagtctc 180 tatttgcttt 240 287 gccacaccca 60 gtgagcttca 120 tttaaatggc 180 tgtcctcaaa 240

274 atgaggcaga 60 ggatggaaag 120 tggaatttgg 180 aggaaaaaac 240 acccagtcac 300

307 agtgcaatgt 60 tcaggggagt 120 aagaccttca 180

380 gtgtaactgg ngcaatgaac tcccggataa aatgaagcca tacattctcc agatcaactt 240 gcttcatgtg gatatcatca gttgggacat tttcataacc accagatata cggctatcat 300 gatgttttcc cccagaccat ttgccgtaat gttccatttc ttctaccaat tcatcacagg 360 ctttttcaga aaatatgggg aaccaaaaga catctggaca gggctgttca actatatttt 420 cagtgaaaat ctttgaataa tcacggttta tatacttttc cttccagtcc acaggatttt 480 caaaaatctg ccagaggtca ttgttataat gggaagtatt gtaattagca gtggataata 540 gccttccaaa ttcatgtcta ttagaaatgt 570 <210> 546 <211> 589 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1).7.(589) <223> n = A,T,C nebo G <400> 546 aaaaatactt tttaccaaag gtgctatttc tctgtaaaac actttttttt ggcaagttga' 60 ctttattctt caattattat cattatatta ttgtttttta atattttatt ttcttgacta 120 ggtattaagc ttttgtaatt atttttcagt agtcccacca cttcataggt ggaaggagtt 180 tggggttctt cctggtgcag gggctgaaat aacccagatg cccccaccct gccacatact 240 agatgcagcc catagttggc ccccctagct tccagcagtc cactatctgc cagaggagca 300 agggtgcctt agaccgaagc caggggaaga agcatcttca taaaaaactt tcaagatcca 360 aacattaatt tgtttttatt tattctgaga agttgaggca aatcagtatt cccaaggatg 420 gcgacaaggg cagccaagca gggcttagga tatcccagcc taccaatatg ctcattcgac 480 taactaggag ggtgagttgg ccctgtctct tcttttttct ggacctcagt ttccttcagt 540 ggagcttggt aaaaatgcac taccntttga tttgataagg tataaatct 589 <210> 547 <211> 293 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 547 actcctatta ttgactgtag tcaatcaaac ataaaaaggt gaaagtaaaa tttaattttt 60 tacccttatt ttactgacca atatggaagt tcttggtatc tttaaggctg accttcctgg 120 tattgtgtaa tgattgaatg tatctaaact gtaataattt gaaactgaca aacataacct 180 tctcagactt acaaaactat gttctttcta aagatacaga tttttattat tttattttga 240 ctaggaagga tttataaata aatgtaatga aaaatctttg atcttaataa agt 293 <210> 548 <211> 98 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 548 aaacaaaggt tgagatgtaa aaggtattaa attgatgttg ctggactgtc atagaaatta 60 cacccaaaga ggtatttatc tttacttttt tttgtaca 98 <210> 549 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 549 acatgcatat ttcaaagacc tgttaatggc gtccactttg gattcttaca tgaaacgatt 60 • · · · » · · • · · · • · • · »· · · · ·

381 cagtgcacat tgtaagccta aggaccacgc aaaagggttt cccacatatt aagtattcag 120 t 121 <210> 550 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 550 acaatagtat tactacaata gtttttactc tgagaatata tataagatac aatattgttt ttaatataaa tgaactaata tgcactgttc acattttata gttttatgca tgggagtaat caatgatcct aataaaacaa tcctacaggc tgttgctcta tatgaaataa tgattatgta atgatgaact caacttccca actttttaaa ggaaattgca ataaatgtga ctatttaaca atcagattgc gtaaatgtag agcatttgt tataatgatt ttaaaaatga ttacctttac gtaacaaaag aagtagattc agatgtttca ttaaaagcat ctcccacaag aagggacatt gatttcttat atatatagtc cacacaacga atgaaaatgt ttttactgta ttttattata gtaaacttca tctataaaaa 60 ttgtttgtct 120 actggcatac 180 ttatagtaac 240 attcctttaa 300 tattttgtag 360 tttatgttgt 420 ttggtaagat 480

509 <210> 551 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 551 accatggtta aaaagaagct taatgctgtt accaacatca atatatattt aagactctga aaaaaataat ggagtgc tatgattaat taagttttat atctatctta ttatgaaatt ttaaagtagc cttggattgt gaaacacagt cttgggacaa catccttttt ttgttcttga aattagattc ttgagaagca gaattataat gaatttgtag agaattttat tttctcgtga aaatacctgc ccatggccat aattggcagg gatatgcccc agtgggggta agaaattttt attcttaaag attttttggt· aaaatggctt taatatttca ttttcttata tttgacatat aaacatctgg 60 gattatgctt 120 atcatgttcá 180 taaagaatat 240 tacctaaatt 300 aaaacaaaaa 360 tttacagggt 420

427 <210> 552 <211> 340 <212> DNA ‘ <213> Homo sapiens <400> 552 cctcaaggcg ctgtcaagag gattgcttct gctctaaata ggaaggtgcc tgtctagatt gtccaattat aaatggtcca gtcttggttt tccgcttgga actcgctgag catacgaaga ccacttgcag ccgtgtgtgt tatggggaga aatactacaa ttgaatgcac aatcccgttt attctacaga ggaatgcagc tatttccatt aaacagtgtt acatcacaag ccaacgaagg aagagtgttt catcacacat tctagcatag tcaaaactgc gaagtttctg caaaactgct 60 tagtttctga 120 gcttcaaggc 180 tgtatccaaa 240 agaattcttc 300

340 <210> 553 <211> 549 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 553 acttgagctg ggggtcacta ttcagacccg taagtaagga cagcatcagc tgaggtcatc tggagttcaa gggtggccca agatgctgga aaaaattaca ggaatcccga aggacagaac gaaaagcatg gaatatgagt gtggttgatg catctggaac tgaccgggac ctgggtgctg caattcccaa aataccagtg aaggtaaaaa 60 aacctggcca 120 gtatctcctc 180 ggacaggctt 240 aaaaaaggtg 300 cacctgtcct tcctgcctgg aagtaactgg gccatgcatc ccttacatga • ·

382 aaggtgccga gctataaacc tccagaatat tattagtctg catggttaaa agtagtcatg 360 gataactaca ttacctgttc ttgcctaata agtttctttt aatccaatcc actaacactt 420 tagttatatt cactggtttt acacagagaa atacaaaata aagatcacac atcaagacta 480 tctacaaaaa tttattatat atttacagaa gaaaagcatg catatcatta aacaaataaa 540 atacttttt 549 <210> 554 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 554 acctaataat atgttaacat aaacataaca acacacatat tatttttcta ccccttggca 60 actgaaaatg aagttaqcat tcctaggcca aatttttaga caaagctttc taaaaccatc 120 tttataaagt aaattcagat atgcttacaa taaaaagaca taaaagattc atcctgagat 180 gaattctgag tcaataacta aaaaccattt ctaccagtgc atcactacca tgtaatccat 240 tctacgcaag ctctacaaat attgagtcaa atcctgtctg tcagaaaatg aagacccaat 300 aagtttgccg aagtattcag t 321 <210> 555 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 555 ctggatcccg agaatactgg aacaatagag ctcgacctta tctcttggct ctgtttctca 60 gtactttgaa gttataacta atctgcctga agacttctca tgatggaaaa tcagccaagg 120 actaagcttc catagaaata cactttgtat ctggacctca aaattatggg aacatttact 180 taaacggatg atcatagctg aaaataatga tactgtcaat ttgagatagc agaagtttca 240 cacatcaaag taaaagattt gcatatcatt atactaaatg caaatgagtc gcttaaccct 300 tgacaaggtc aaagaaaact tt 322 <210> 556 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 556 aaaaaatatg tatctaagaa tgttctaggg cactctggga acctataaag gcaggtattt 60 cgggccctcc tcttcaggaa tcttcctgaa gacatggccc agtcgaaggc ccaggatggc 120 ttttgctgcg gccccgtggg gtaggaggga cagagagaca gggagagtca gcctccacat 180 tcagaggcat cacaagtaat ggcacaattc ttcggatgac tgcagaaaat agtgttttgt 240 agttcaacaa ctcaagacga agcttatttc tgaggataag ctcttt 286 <210> 557 <211> 459 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 557 acagaagatg aataataatg aaaaactgtg attttttgac tatcacatac attgtgttaa 60 aaaacaggta aatataatga ctattactgt taagaaagac aaggaggaaa actgtttcaa 120 tgttcaggtt taaatactaa gcacaaaaat ataacaaatt ctgtgtctac aataattttt 180 gaagtgtata caagtgcatt gcaaatgagc tctttaaaat ttaaagtcca tttccccttt 240 agccaagcat atgtctacat ttatgatttc tttctcttat tttaaagtct cttctggttt 300 agttttttaa aaagtttcat catggctgtc atcttggaat ctagcctcca gctcaaagct 360 gagacttcac gcatacatat tctcctttct gggtgcatct tcacctagtt tctccaagta 420 ttcagagtta aatagcacaa cttcttttat atgttccct 459

0« * · · • ·

0 • · * • · 0 • ♦

383 <210> 558 <211> 303 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1). .. (303) <223> n = A,T,c neboG <400> 558 aaaaaataaa aaaaaggata anctttanag tatcaaaact tcaaggaaac ttt <210> 559 <211> 232 <212> DNA <213> Homo aaacaagaca tacaggggca aatgccttgt gtgtgcatga aaagcaaaat acaatttagt ggngtattct ggaaaaaaaa cctgcacaaa ttagggggnt agaagtaccn ctgggaggga ggggagggga 60 ctgtacagag gtgcananaa aatttcacat 120 aaataggccc caatacttgt tactgccctt 180 taaaatcaca aaacagtgtt gccacattct 240 tcttttccct ctccttgtta aaagtcattt 300

303 sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)... (232) <223> n = A, t,c neboG <400> 559 aaagcattta ggaaggatga acacagtgag ctaaatagga ttaagaattt gatgggagga accccttctc aagttttgag actcaggcat tggcttgagg aaaaaaaaaa cttcaagtca gatggcccat acttgtaatc ccagctattg 60 ccagaggttt gagaccgacc agccagggca 120 aaaaaaaaag agagagtg.tg tgattagaag 180 gngaggagta aaaaagattt tt 232 <210> 560 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <22i> i různé vlastnosti <222> (1)...(336) <223> η = a,τ',c neboG <400> 560 ctctgcaaaa tacacatata atttcttttt tgaagcggca aatgtttaca ccagntttat ataannataa aagaaataaa atatacggtg acaccaggtg ttatttaatc tttttttatg aaaaataaat aagaagtctc aatattgcgc ttttgaggtg ttgcaaaaat ttgntatcct aaaattttaa aaataataaa attcactata 60 agttgcagct atttgtcaaa attaatatcc 120 aattatagat ctggattttg aaccacttaa 180 ttggcattct tcgctgattt ggctgttccc 240 ggttctgtgc acttggatgn gaaatgctgn 300 tggatg 336 <210> 561 <211> 636 <212> DNA <213> Homo sapiens • ♦ « · ·« ·· » ♦ · • · · ·

384 <220>

<22l> různé vlastnosti <222> (1) ... (636) <223> η = a,t, c nebo G <400> 561 acattatggg ttttattgct ttcttttatg gtagacctgt taatggggaa aaaatacatc 60 aaatcaaata gaatcttata tctgtatgtt aaaatagagc acttacctga agtcagtggc 120 ctggatcata gccctggatc atttcccagt ctgtcctgtg ctgtgtgacc ttggacaagg 180 cgcttcatct ctctgggcct ctatttctcc atttgtaaaa caagtggctg cagtagatga 240 tggctgagag cccttcctgt tcccagatgc cttggtccaa agaccccacc cctctgctgg 300 tcctgccaac gtgttggtgc tataagctgc ttcagatata aaattggttt atctataatg 360 tttgttcatt taatagcttc taaaaggcct ttttgttata cagtgctttt tttctagttt 420 tatggacttg gttactgtaa taatgtcttg tttttagcca tgtaactaca aacagatatt 480 ctcttgatgt cttagtaaat ttgcatttga tatatcattg atgagatttt gttgttatgt 540 aatattcttt ggctacgcat ctgtccagca tcttattaac cataatactg ngatcattat 600 ttggaáatat gtcctatgga aagaataaaa gcatgt 636 <210> 562 <211> 708 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

< 2 21 > různé vlastnosti <222> (1)...(708) <223> n = A,T,C nebo G <400> 562 acagtccacc ttttgataca tgccatgcct ttgatcaaag aacaggacat aaaaacaaag 60 tcacaatgac attccatagt aaatttggaa tcagaactcc aaatgcaact tcgggctcgc 120 tggagaacaa ctaaggggca ccaaaccctc tgaggtttta ctttaaggtt cgctgtatgt 180 ttgccttgga caaaaaggct acctaccacg tgctatccag taatatactt aaataagcca 240 atacttagat ctactgtaag gcagatgcta attataaggc attaagtaag caaatagtgc 300 cctcagctac tgcagaagaa aagtcccact gaggaaaaga aagtcttgtg atttttaaag 360 gcaagttttc aagtgctctc atagttctat cctctaattc cattaaatcc atactaggag 420 cgtcagtgag ggttttcata gcttttggaa atactttggt ctctgaačtg taattagcaa 480 gaagtaaaaa cagaaacgtc aaacgtcaaa tgtttgcttt gttacctgga ggactaaatg 540 tagatgtctt tagtatactt tgtatgttct taatattgga agataatttt gtgaatctgt 600 agattttatt ttttcagtct taccttacaa atttcttttc tatgaataat agaggactta 660 cngcactctg ccatttgtta atgaaaggaa ggcngangat ttagaaag 708 <210> 563 <211> 290 <2Í2> DNA <213> Homo sapiens <400> 563 ccagatgctc atccactttc agactttcat ctcttctgcc atctgccaaa gtcaacagag 60 ctttccggaa gtcaccagat gtttcggaac taatgtcatc tccaagactc ttcttgtata 120 ctgtataata ggcttgagag atatccttca tttgcctgct tgtcctggta gttaagattt 180 caatcaaggc atcttcgttt gttcccgcgc ccttcatgga tttctttagc tgctttgcat 240 caaagactgc tggtggagtc actagggcca ccatgagatg ctcaaagtgg 290 <210> 564 <211> 530 <212> DNA <213> Homo sapiens

• ·

385 • fr •fr ···· • · fr • · <400> 564 accaccagat acttaaagct tcaaaaagac tgcccctacc accacaggag gaccagccta 60 accatacgct ccaaaagatg gctgtgatag atcttgtgaa gcaattactg agcagatcaa 120 gatctttggg aaggaacact aaagatgttt tgaatgaatt atagtccact ggcattttag 180 tgtatttttt tttcttttta gaaacacaca tttctaaaaa tgtcatgtta cattcctgca 240 tgtccctttt gatagcatta gtggatccat tggatttctt ttttcttttt gtgagacagc-300 ttttagtctt acctgaattt atgtgtgttt ttccgacagt ggttaataat tatattggtg 360 atgtagcagc aattgtgttg gcagggtttt catatattat tagtaattaa cactaactgt 420 tggactgact tgtgtcgata gcgctcacgc aagcatggtt aacgtcccta aaacccgccg 480 gactttctgt aagaagtgtg gcaagcacca accccataaa gtgacacagt 530 <210> 565 <211> 450 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> různé vlastnosti <222> (1).7.(450) <223> n = A,T,c nebo G <400> 565 ctgcttacgg aagcgctgnn tgactaggat gtgatttatt aacgaccaac ttctgttatt 60 gtgtgttaag tttttcatct gtgcatcaaa tcacaaaaag aataaataga gctttttcct 120 ttatcagtcc cttgggcaca gcaggtcctg aacaccctgc tctacaatgt tgcatcaaga 180 gttcaaacaa caaaataaaa aatattaaga ggaaatcccc atcctgtgac ttgagtccct 240 taagtctaca ggggctggtg acctcttttt gctaatagga aaatcacatt actacaaaat 300 ggggagaaaa ctgtttgcct gtggtagaca cctgcacgca taggattgaa gacagtacag 360 gctgctgtac agagaagcgc ctctcacatc tgaactgcat actgagcggg caagtcggtt 420 gtaagttcag taaaaccctc tgatgatgcc 450 <210> 566 <211> 563 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 566 acttgagctg tgaggtcatc ggaatcccga cacctgtcct catctggaac aaggtaaaaa 60 ggggtcacta tggagttcaa aggacagaac tcctgcctgg tgaccgggac aacctggcca 120 ttcagacccg gggtggccca gaaaagcatg aagtaactgg ctgggtgctg gtatctcctc 180 taagtaagga agatgctgga gaatatgagt gccatgcatc caattcccaa ggacaggctt 240 cagcatcagc aaaaattaca gtggttgatg ccttacatga aataccagtg aaaaaaggtg 300 aaggtgccga gctataaacc tccagaatat tatťagtctg catggttaaa agtagtcatg 360 gataactaca ttacctgttc ttgcctaata agtttctttt aatccaatcc actaacactt 420 tagttatatt cactggtttt acacagagaa atacaaaata aagatcacac atcaagacta 480 tctacaaaaa tttattatat atttacagaa gaaaagcatg catatcatta aacaaataaa 540 atacttttta tcacaaaaaa aaa 563 <210> 567 <211> 424 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1).7.(424) <223> η = A,t,c nebo G • 9

9··

-i

386 <400> 567 ccagtgagca aattgaaaac caactgaaag caaatccaaa tgaggaagat tttaataaag 60 gaataccctt ctccatagca ggtgcaatgc tgactgctca aggcgtgcgt gcgcgcgcac 120 acacacacac acacacacac atacatactc tcacacacnc atctttccaa ttaaactgca 180 ggtagaatga gattttgtgt tattcaaaaa atttgtaagt gatcaaaanc actgctatgg 240 aatgcctgtt tatctgcctt tgntctggtt aaaatctcat aaaaatacat tcaacaggaa 300 aacatanatt gtatgtgtat aaatatatat gtatatatat atattatata cacatgcaca 360 caáatacttt tgttttttga agcataagat agttacataa atactcctat aattgctaaa 420 gttt 424 <210> 568 <211> 392 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22i> irůzné vlastnosti <222> (1)...(392) <223> n = A,T,C _nebo G <400> 568 actggctcac tcagagagga cgtccttcaa ctatgccatg aaggaggctg ctgcagcggc 60 tttgaagaag aaaggatggg aggtggtgga gtcggacctc tatgccatga acttcaatcc 120 catcatttcc agaaaggaca tcacaggtaa actgaaggac cctgcgaact ttcagtatcc 180 tgccgagtct gttctggctt ataaagaagg ccatctgagc ccagatattg tgggttganc 240 aaaagaaagc ttggaagccn caagaacctt gtgatattcc agttccccct gcantgggtť 300 tgggaagtcc ctgccntttt gaaagctggt ttgaagcgaa tgttcatagg aaagtttgct 360 taccacttac cctgcccatg gtangacaaa ag 392 <210> 569 <211> 559 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 569 aaagagattt attaaatcat cttatcacaa agatggaaac atatacaaac tagaaacatg 60 caaccatcat cttccacagt caagtcacaá tgtcaaatat ttttcttgcc tctgcagatg 120 aaaagttcag atcttatacc caactactta ctcaccccga atatttaagt cagtcttcct 180 gaaagtactc agggtagcaa gtaacaaaat gcaaacgatt atataaagaa agtgcagtta 240 aaaaggaaac tatgtggcaa gtaccctctt tcccttccca ccccccaatt aaaggcaaac 300 aatggcactt tgctcttgct taacctagat tgtcttcaaa aactattaaa atgtaaaaga 360 cttaacaaaa aaacaaaaag acgtttaaca gatgtcaaaa agctccttag tgtttgaaaa 420 taaatgctta aacaaaagac aacatatttt atatcaaaca agtttgaaga gccctgaatt 480 gcagcattct gtaacataaa caaacaaaaa gctggtatag gatttattgg caaaggcaga 540 atttcttcaa gcagggtaa 559 <210> 570 <211> 368 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 570 agccgccgct ggatgctaag tccgatgtca ccaaccagct tgtagatttt cagtggaaac 60 tgggtatggc tgtgagctca gacacttgca gatctcttaa gtatccttac gttgcagtga 120 tgctaaaagt ggcagatcat tcaggccaag taaagaccaa gtgctttgaa atgacgattc 180 cacagtttca gaatttctac agacagttca aggaaattgc tgcagttatt gaaacggtgt 240 gaagacggat tctttggttg ataaattgct atcattctaa agtcatggac ttcactttcg 300

'387 ;

gcaacaaaac taaataagga tggaacattt attgaatgaa aaatgcactt ttgtttttcc 360 attttttt 368 <210> 571 <211> 261 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 571 acacgattgc tgcttccgct atatttgtga tataggaatt aagaggatac acacgtttgt 60 ttcttcgtgc ctgttttatg tgcacacatt aggcattgag acttcaagct tttctttttt 120 tgtccacgta tctttgggtc tttgataaag aaaagaatcc ctgttcattg taagcacttt 180 tacggggctg gtggggaggg gtgctctgct ggtcttcaat taccaagaat tctccaaaac 240 aattttctgc aggatgattg t 261 <210> 572 <211> 488 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 572 ctctcagctc tcggcgcacg gcccagcttc cttcaaaatg tctactgttc acgaaatcct 60 gtgcaagctc agcttggagg gtgatcactc tacaccccca agtgcatatg ggtctgtcaa 120 agcctatact aactttgatg ctgagcggga tgctttgaac attgaaacag ccatcaagac 180 caaaggtgtg gatgaggtca/ ccattgtcaa cattttgacc aaccgcagca atgcacagag 240 acaggatatt gccttcgcct accagagaag gaccaaaaag gaacttgcat cagcactgaa 300 gtcagcctta tctggccacc tggagacggt gattttgggc ctattgaaga cacctgctca 360 gtatgacgct tctgagctaa aagcttccat gaaggggctg ggaaccgacg aggactctct 420 cattgagatc atctgctcca gaaccaacca ggagctgcag gaaattaaca gagtctacaa 480 ggaaatgt 488 <210> 573 <211> 619 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> různé vlastnosti <222> (1) . . . (619) <223> n = a, t,c neboG <400> 573 actttactga aagaacacta ntgttctttc ctttccgttg tgaaaaaagt tgtttctgag 60 gaattgaaac cccagaagat aactacaaca aaaacatgtt aatttttttt taaaaatgat 120 gattcaaagg cagatttgaa gggaagtaat atttaggtgg cagaagaagg caaatgcagc 180 ctctgaaggg aactgttcta attattacct aaaaaataaa gttacacaac tatattcaag 240 gacatgagat aaagcactgc ttgaaaacca gaatgactga acagttaggt gaaaaggaac 300 agctgaaata ggaaggggaa atggactgaa gaataatttg aatcgggaca gtgatccatc 360 agtcctagat gcttctggta tgtaaatatc ttgaatcaca ttgtttcctt tcttctgaaa 420 tctcaaagga gaattctcac agcactacat taaggttgcc attttgttag gattcaaaat 480 ttcaatccag tagccatcag gatcttgaat aaatgccagg cctttcattt taccatcatc 540 aggtttcttc acaaatttga ctccagtctt caaccttttc aagcctgatc atcaggaaca 600 caattccata tgaccgatc 619 <210> 574 <211> 202 <212> DNA <213> Homo sapiens • · • · · ··· ···· ···· ·· ·· · · · · ·· ··

388 <400> 574 acatccaccc cactatttct tcacataccg aatcaggatt gaaatgtcaa aagatgcact 60 tcctgagaag gcctgtcagt tggacagtcg ctattggaga ataacaaatg ctaagggtga 120 cgtggaagaa gttcaaggac ctggagtagt tggtgaattt ccaatcatca gcccaggtcg 180 ggtatatgaa tacacaagct gt 202 <210> 575 <211> 311 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 575 ccacagttgt atcatatagc atctctaaca tttcatctag gattatctag tatagatctt 60 actatatttg ggactatgtt gtatacaatg ttaacaagaa catatcttct ctgcatatat 120 gtgtgaatta taaagaaaag catgagaatg actctaagtt caacaaacat gggtgaatct 180 ctatgtgctc ccagtgtcct ggatgggctc cccagcaagc cattcctcct tcctgttctg 240 atattactat tcttttttac attgtgctaa ggaggacaaa agatgagaga tgaaaataaa 300 gctttgcctt t 311 <210> 576 <211> 134 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různéjzlastnosti <222> (1)...(134) <223> n = a,t,c neboG <400> 576 ttttttgcat caaaaagctt tatttccatt tggnccaagg cttgttagga tagttaaaaa 60 ' agctgcctat tggctggagg ganaggctta ggcaaaancc ctattacttt gcaaggggcc 120 cttcaaaagt cgct 134 <210> 577 <211> 488 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 577 ctgatcagtg ggcctccaag gaggggctgt aaaatggagg ccattgtgtg agcctatcag 60 agttgctgca aacctgaccc ctgctcagta aagcacttgc aaccgtctgt tatgctgtga 120 cacatggccc ctccccctgc caggagcttt ggacctaatc caagcatccc tttgcccaga 180 aagaagatgg gggaggaggc agtaataaaa agattgaagt attttgctgg aataagttca 240 aattcttctg aactcaaact gaggaatttc acctgtaaac ctgagtcgta cagaaagctg 300 cctggtatat ccaaaagctt tttattcctc ctgctcatat tgtgattctg cctttgggga 360 cttttcttaa accttcagtt atgatttttt tttcatacac ttattggaac tctgcttgat 420 ttttgcctct tccagtcttc ctgacacttt aattaccaac ctgttaccta ctttgacttt 480 ttgcattt 488 <210> 578 <211> 476 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 578 accatgcatt aagagcttcc tgattgagat tcagtgcatc agccgtgtct attccatcta 60 • fc • · · ··· · · * · ···· ·· ·· ···· ·· · ·

389 :

cgtccacacc gtctgtgacc cactctttga agctgttggg aaaatattca gcaatgtccg 120 catcaacttg cagaaagaaa tataaatgac atttcaagga tagaagtata cctgattttt 180 ttccttttaa ttttcctggt gccaatttca agttccaagt tgctaataca gcaacaattt 240 atgaattgaa ttatcttggt tgaaaataaa aagatcactt tctcagtttt cataagtatt 300 atgtctcttc tgagctattt catctatttt tggcagtctg aatttttaaa acccatttaa 360 atttttttcc ttaccttttt atttgcatgt ggatcaacca tcgctttatt ggctgagata 420 tgaacatatť gttgaaaggt aatttgagag aaatatgaag aactgaggaa aaaaaa 476 <210> 579 <211> 246 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 579 ctggtgctca ctgagatggt aggttttcct attttcctgc tacatctgca caagctacat 60 ctagaatgaa gccaccaatt tcaatgtgac caggcaatgg cagccagcac tgccttacac 120 tggtttgatt ctgattccct aattctggcc actgcaggtg atgagtaagg gtggggatca 180 gggaggaagt ccagaagcca gtctttgtct ccctttcctg cttatattta agtgcctatt 240 tacatg 246 <210> 580 <211> 615 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1). . . (615) <223> n = a,t,c neboG <400> 580 gtcttcacag taataactaa tggtggatcc taaggtgaaa ttatttcctt caaaatagnc 60 atgaactgna ttcccaggag ggncacagtc cctacttttg canatgggaa agggaggtgc 120 ccaggtgtgg tcctctagac actggctccg attgctgccc ttgaggatgt agtggtcatt 180 gcacataaac gtgattttgt cacttacatt cacaggccct gaagaactga actctccatt 240 caccagcaca ggatcaggac agtggcccaa gcggcactca gtagtggtgt tatcccactc 300 cttagaggca ttgcaaaaaa gggtcttctt tcctaccagg tggtagccct tgatacaaac 360 gtaagtcccc agaatctgtc cttccacctc ctttgcgaca aatatgctat tgtccactgg 420 aggaagctct ggacagťgct catctgaagc agaaactcgc cacgcaacca taagacagca 480 cgcacaccaa aaaaacatct ggtgatcaaa gtcctctccc caggctggaa ttcacccagc 540 tcagacacct tacctgtctc tgtccctcca gagttagggc ttcccancaa ggaactgggc 600 ttaactgact tccaa 615 <210> 581 <211> 576 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 581 actcttgttg agttctgtag agccttctga tgtctctaaa gcactaccga ttctttggag 60 ttgtcacatc agataagaca tatctctaat tccatccata aatccagttc tactatggct 120 gagttctggt caaagaaaga aagtttagaa gctgagacac aaagggttgg gagctgatga 180 aactcacaaa tgatggtagg aagaagctct cgacaatacc cgttggcaag gagtctgcct 240 ccatgctgca gtgttcgagt ggattgtagg tgcaagatgg aaaggattgt aggtgcaagc 300 tgtccagaga aaagagtcct tgttccagcc ctattctgcc actcctgaca gggtgacctt 360 gggtatttgc aatattcctt tgggcctctg cttctctcac ctaaaaaaag agaattagat 420 tatattggtg gttctcagca agagaaggag tatgtgtcca atgctgcctt cccatgaatc 480 tgtctcccag ttatgaatca gtgggcagga taaactgaaa actcccattt acgtgtctga 540 • · • · • · · · • ·· «·« 9 9 9 9

390 atcgagtgag acaaaatttt agtccaaata acaagt

576 <210> 582 <211> 939 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 582 atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt actcagtcgg ggagggcggg gattcacccc tccactttgg gaatgggacc aggctcactg tgacagagga cctgaacaag gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttcttccctg accacgtgga gctgagctgg tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacgg acccgcagcc cctcaaggag cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cccgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc tggggtagag cagactgtgg ctttacctcg gtgtcctacc agcaaggggt cctgtctgcc accatcctct atgagatcct gctagggaag gccaccctgt atgctgtgct ggtcagcgcc cttgtgttga tggccatggt caagagaaag gatttctga <210> 583 <211> 828 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 583 atgaactatt ctccaggctt agtatctctg atactcttac tgcttggaag aacccgtgga aattcagtga cccagatgga agggccagtg actctctcag aagaggcctt cctgactata aactgcacgt acacagccac aggataccct tcccttttct ggtatgtcca atatcctgga gaaggtctac agctcctcct gaaagccacg aaggctgatg acaagggaag caacaaaggt tttgaagcca cataccgtaa agaaaccact tctttccact tggagaaagg ctcagttcaa gtgtcagact cagcggtgta cttctgtgct ccgaaccctt ctcttcaggg cggatctgaa aagctggtct ttggáaaggg aacgaaactg acagtaaacc catatatcca gaaccctgac cctgccgtgt accagctgag agactcťaaa tccagtgaca agtctgtctg cctattcacc gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac ttcaagagca acagtgctgt ggcctggagc aacaaatctg actttgcatg tgcaaacgcc ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc ttcttcccca gcccagaaag ttcctgtgat gtcaagctgg tcgagaaaag ctttgaaaca gatacgaacc taaactttca aaacctgtca gtgattgggt tccgaatcct cctcctgaaa gtggccgggt ttaatctgct catgacgctg cggctgtggt ccagctga <210> 584 <211> 275 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 584

Met Asn Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly 5 10 15

Arg Thr Arg Gly Asn Ser Val Thr Gin Met Glu Gly Pro Val Thr Leu

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

939

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

828 • · • · · · • · · ··· · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ··

391

20

25

30

Ser

Glu

Glu

Ala

Phe

Leu

Thr

Ile

Asn

Cys

Thr

Tyr

Thr

Ala

Thr

Gly

35

40

45

Tyr

Pro

Ser

Leu

Phe

Trp

Tyr

Val

Gin

Tyr

Pro

Gly

Glu

Gly

Leu

Gin

50

55

60

Leu

Leu

Leu

Lys

Ala

Thr

Lys

Ala

Asp

Asp

Lys

Gly

Ser

Asn

Lys

Gly

65

70

75

80

Phe

Glu

Ala

Thr

Tyr Arg

Lys

Glu

Thr

Thr

Ser

Phe

His

Leu

Glu

Lys

85

90

95

Gly

Ser

Val

Gin

Val

Ser

Asp

Ser

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Ala

Pro

Asn

100

105

110

Pro

Ser

Leu

Gin

Gly

Gly

Ser

Glu

Lys

Leu

Val

Phe

Gly

Lys

Gly

Thr

115

120

125

Lys

Leu

Thr

Val

Asn

Pro

Tyr

Ile

Gin

Asn

Pro

Asp

Pro

Ala

Val

Tyr

130

135

140

Gin

Leu

Arg

Asp

Ser

Lys

Ser

Ser

Asp

Lys

Ser

Val

Cys

Leu

Phe

Thr

145

150

155

160

Asp

Phe

Asp

Ser

Gin

Thr

Asn

Val

Ser

Gin

Ser

Lys

Asp

Ser

Asp

Val

165

170

175

Tyr

Ile

Thr

Asp

Lys

Thr

Val

Leu

Asp

Met

Arg

Ser

Met

Asp

Phe

Lys

180

185

190

Ser

Asn

Ser

Ala

Val

Ala

Trp

Ser

Asn

Lys

Ser

Asp

Phe

Ala

Cys

Ala

195

200

205

Asn

Ala

Phe

Asn

Asn

Ser

Ile

Ile

Pro

Glu

Asp

Thr

Phe

Phe

Pro

Ser

210

215

220

Pro

Glu

Ser

Ser

Cys

Asp

Val

Lys

Leu

Val

Glu

Lys

Ser

Phe

Glu

Thr

225

230

235

240

Asp

Thr

Asn

Leu

Asn

Phe

Gin

Asn

Leu

Ser

Val

Ile

Gly

Phe

Arg

Ile

245

250

255

Leu

Leu

Leu

Lys

Val

Ala

Gly

Phe

Asn

Leu

Leu

Met

Thr

Leu

Arg

Leu

260

265

270

Trp

Ser

Ser

275

<210> 585 <211> 312 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 585

Met

Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala

Leu

Ser Leu

Leu Trp 15

Ala

5

10

Gly

Pro

Val

Asn

Ala

Gly

Val

Thr

Gin

Thr

Pro

Lys

Phe

Gin

Val

Leu

20

25

30

Lys

Thr

Gly

Gin

Ser

Met

Thr

Leu

Gin

Cys

Ala

Gin

Asp

Met

Asn

His

35

40

45

•

Glu

Tyr

Met

Ser

Trp

Tyr

Arg

Gin

Asp

Pro

Gly

Met

Gly

Leu

Arg

Leu

50

55

60

Ile

His

Tyr

Ser

Val

Gly

Ala

Gly

Ile

Thr

Asp

Gin

Gly

Glu

Val

Pro

65

70

75

80

Asn

Gly

Tyr

Asn

Val

Ser

Arg

Ser

Thr

Thr

Glu

Asp

Phe

Pro

Leu

Arg

85

90

95

Leu

Leu

Ser

Ala

Ala

Pro

Ser

Gin

Thr

Ser

Val

Tyr

Phe

Cys

Ala

Ser

100

105

110

Ser

Tyr

Ser

Val

Gly

Glu

Gly

Gly

Asp

Ser

Pro

Leu

His

Phe

Gly

Asn

115

120

125

Gly

Thr

Arg

Leu

Thr

Val

Thr

Glu

Asp

Leu

Asn

Lys

Val

Phe

Pro

Pro

...♦·· · · · · • · · · · · · ·

,.,. .. .· .... ··

392

130

135

140

Gin

Val

Ala

Val

Phe

Glu

Pro

Ser

Glu

Ala

Glu

Ile

Ser

His

Thr

Gin

145

150

155

160

Lys

Ala

Thr

Leu

Val

Cys

Leu

Ala

Thr

Gly

Phe

Phe

Pro

Asp

His

Val

165

170

175

Glu

Leu

Ser

Trp

Trp

Val

Asn

Gly

Lys

Glu

Val

His

Ser

Gly

Val

Ser

180

185

190

Thr

Asp

Pro

Gin

Pro

Leu

Lys

Glu

Gin

Pro

Ala

Leu

Asn

Asp

Ser

Arg

195

200

205

Tyr

Cys

Leu

Ser

Ser

Arg

Leu

Arg

Val

Ser

Ala

Thr

Phe

Trp

Gin

Asn

210

215

220

Pro

Arg

Asn

His

Phe

Arg

Cys

Gin

Val

Gin

Phe

Tyr

Gly

Leu

Ser

Glu

225

230

235

240

Asn

Asp

Glu

Trp

Thr

Gin

Asp

Arg

Ala

Lys

Pro

Val

Thr

Gin

Ile

Val

245

250

255

Ser

Ala

Glu

Ala

Trp

Gly

Arg

Ala

Asp

Cys

Gly

Phe

Thr

Ser

Val

Ser

260

265

270

Tyr

Gin

Gin

Gly

Val

Leu

Ser

Ala

Thr

Ile

Leu

Tyr

Glu

Ile

Leu

Leu

275

280

285

Gly

Lys

Ala

Thr

Leu

Tyr

Ala

Val

Leu

Val

Ser

Ala

Leu

Val

Leu

Met

290

295

300

Ala

Met

Val

Lys

Arg

Lys

Asp

Phe

305

310

<210> 586 <211> 97 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 586

Glu

Val

Glu

Val

Ser

Arg

Asp

His

Ala

Ser

Leu

Gly

Asp

Ser

Glu

Thr

5

10

15

Leu

Ser

Gin

Thr

Glu

Leu

Arg

Lys

Lys

Glu

Arg

Lys

Lys

Lys

Arg

Glu

20

25

30

Arg

Lys

Phe

Gin

Ala

Asn

Cys

Gly

Ile

Asp

Phe

Ile

Ile

Phe

Trp

Ile

35

40

45

Phe

Trp

Ile

Leu

Leu

Phe

Ser

His

His

Trp

Ile

Gin

Glu

Ser

Leu

Leu

50

55

60

Cys

Pro

Pro

Ser

Pro

Lys

Glu

Val

Thr

Cys

Arg

Glu

Met

Leu

Thr

Gly

65

70

75

80

Gly

Cys

Leu

Pro

Trp

Ala

Thr Arg

Ser

His

Leu

Gly

Arg

Arg

Lys

Cys

85

90

95

Ser

<210> 587 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 587

Phe Gin Ala Asn Cys Gly Ile Asp Phe Ile Ile Phe Trp Ile Phe Trp 15 10 15

Claims (17)

1. Izolovaný polynukleotid obsahující sekvenci vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

(a) sekvence uvedené v SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(b) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v SEQ ID NO:

390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(c) sekvence obsahující alespoň 20 kontinuálních zbytků sekvence uvedené v SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424,

428-433 a 440-583;

(d) sekvence hybridizující na sekvence uvedené v SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583 za Středně přísných podmínek;

(e) sekvence mající alespoň 75% identitu se sekvencemi uvedenými v SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(f) sekvence mající alespoň 90% identitu se sekvencemi uvedenými v SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583;

(g) degenerované varianty sekvence uvedené v SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583.

2. Izolovaný polypeptid obsahující aminokyselinovou sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující:

(a) SEQ ID NO: 584-587;

(b) sekvence kódované polynukleotidem podle nároku 1; a (c) sekvence mající alespoň 70% identitu se sekvencí kódovanou polynukleotidem podle nároku 1; a (d) sekvence mající alespoň 90% identitu se sekvencí kódovanou polynukleotidem podle nároku 1.

3. Expresní vektor vyznačující se tím, že obsahuje

394 polynukleotid podle nároku 1 operativně navázaný na sekvenci řídící expresi.

4. Hostitelská buňka vyznačující se tím, že je transformovaná nebo transfektovaná expresním vektorem podle nároku

3 .

5. Izolovaná protilátka nebo její vazebný fragment pro antigen vyznačující se tím, že se specificky váže na polypeptid podle nároku 2.

6. Způsob pro detekci přítomnosti nádoru u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) získání biologického vzorku od pacienta;

(b) kontaktování biologického vzorku s vazebným činidlem, které se váže na polypeptid podle nároku 2;

(c) detekování množsví polypeptidu ve vzorku, který se váže na vazebné činidlo; a (d) srovnání množství polypeptidu s předem určenou hraniční hodnotou a z toho určení přítomnosti nádoru u pacienta.

7. Fúzní protein vyznačuj ícísetím, že obsahuje alespoň jeden polypeptid podle nároku 2.

8. Oligonukleotid, který hybridizuje na sekvenci uvedenou v SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398-420, 422-424, 428-433 a 440-583 za středně přísných podmínek.

9. Způsob pro stimulaci a/nebo expandování T-lymfocytů specifických pro nádorový protein vyznačující se tím že zahrnuje kontaktování T-lymfocytů s alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnující:

(a) polypeptidy podle nároku 2;

• · « · » ·

395 (b) polynukleotidy podle nároku 1; a (c) buňky prezentující antigen, které exprimují polypeptid podle nároku 1, za podmínek a po dobu dostatečnou pro stimulaci a/nebo expanzi T-lymfocytů.

10. Izolovaná populace T-lymfocytů vyznačující se tím, že obsahuje T-lymfocyty připravené způsobem podle nároku 9

11. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje první složku vybranou ze skupiny zahrnující fyziologicky přijatelné nosiče a imunostimulační činidla, a druhou složku vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

(a) polypeptidy podle nároku 2;

(b) polynukleotidy podle nároku 1; a (c) protilátky podle nároku 5;

(d) fúzní proteiny podle nároku 7;

(e) populaci T-lymfocytů podle nároku 10; a (f) buňky prezentující antigen, které exprimují polypeptid podle nároku 2.

12. Způsob pro stimulaci imunitní reakce u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podání prostředku podle nároku 11 pacientovi.

13. Způsob pro léčbu nádoru u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podání prostředku podle nároku 11 pacientovi.

14. Způsob pro detekci přítomnosti nádoru u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) získání biologického vzorku od pacienta;

(b) kontaktování biologického vzorku s oligonukleotidem podle nároku 8

9 9 ·· · ·· ·

9 9 9 9

9 9 · · · · * · · ···· ·« · · · ·

396 (c) detekování množsví polynukleotidu ve vzorku, který hybridizuje na oligonukleotid; a (d) srovnání množství polynukleotidu, který hybridizuje s oligonukleotidem, s předem určenou hraniční hodnotou a z toho určení přítomnosti nádoru u pacienta.

15. Diagnostický kit vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden oligonukleotid podle nároku 8.

16. Diagnostický kit vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu protilátku podle nároku 5 a detekční činidlo, kde detekční činidlo obsahuje reportérovou skupinu.

17. Způsob pro inhibici vývoje nádoru u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) inkubaci CD4+ a/nebo CD8+ T-lymfocytů izolovaných od pacienta s alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnující: (i) polypeptidy podle nároku 2; (ii) polynukleotidy podle nároku 1; a (iii) buňk