JP6065592B2 - 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明では、配列番号5、6及び7を含む重鎖可変領域と配列番号9、10及び11を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分として含むことを特徴とする、癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物を提供する。
本発明で用いられるCAPRIN−1に対する抗体を取得するための感作抗原として使用されるタンパク質又はその断片は、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、マウス、ラット、ニワトリなど、その由来となる動物種に制限されない。しかし細胞融合に使用する親細胞との適合性を考慮して選択することが好ましく、一般的には、哺乳動物由来のタンパク質が好ましく、特にヒト由来のタンパク質が好ましい。例えば、CAPRIN−1がヒトCAPRIN−1の場合、ヒトCAPRIN−1タンパク質やその部分ペプチド、ヒトCAPRIN−1を発現する細胞などを用いることができる。
抗体は通常少なくとも2本の重鎖及び2本の軽鎖を含むヘテロ多量体糖タンパク質である。IgMは別として、2本の同一の軽(L)鎖及び2本の同一の重(H)鎖で構成される約150kDaのヘテロ四量体糖タンパク質である。典型的には、それぞれの軽鎖は1つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結されているが、種々の免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間のジスルフィド結合の数は変動する。それぞれの重鎖及び軽鎖はまた鎖内ジスルフィド結合も有する。それぞれの重鎖は一方の端に可変ドメイン(VH領域)を有し、それにいくつかの定常領域が続く。それぞれ軽鎖は可変ドメイン(VL領域)を有し、その反対の端に1つの定常領域を有する。軽鎖の定常領域は重鎖の最初の定常領域と整列しており、かつ軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。抗体の可変ドメインは特定の領域が相補性決定領域(CDR)と呼ばれる特定の可変性を示して抗体に結合特異性を付与する。可変領域の相対的に保存されている部分はフレームワーク領域(FR)と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ3つのCDRにより連結された4つのFRを含む。3つのCDRは重鎖ではそのN末から順にCDRH1,CDRH2,CDRH3、同様に軽鎖ではCDRL1,CDRL2,CDRL3と呼ばれている。抗体の抗原への結合特異性には、CDRH3が最も重要である。また、各鎖のCDRはFR領域によって近接した状態で一緒に保持され、他方の鎖からのCDRと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常領域は抗体が抗原に結合することに直接寄与しないが、種々のエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞性細胞障害活性(ADCC)への関与、Fcγ受容体への結合を介した食作用、新生児Fc受容体(FcRn)を介した半減期/クリアランス速度、補体カスケードのC1q構成要素を介した補体依存性細胞障害(CDC)を示す。
本発明における抗CAPRIN−1抗体とは、CAPRIN−1タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を意味する。
例えば、CAPRIN−1を発現する乳癌細胞株SK−BR−3などをマウスに投与して免疫し、同マウスより脾臓を抽出し、細胞を分離の上、該細胞とマウスミエローマ細胞とを融合させ、得られた融合細胞(ハイブリドーマ)の中から、癌細胞増殖抑制作用を持つ抗体を産生するクローンを選択する。癌細胞増殖抑制作用を持つモノクローナル抗体産生ハイブリドーマを単離し、当該ハイブリドーマを培養し、培養上清から一般的なアフィニティ精製法により抗体を精製することで、調製することが可能である。
抗体がCAPRIN−1に結合する能力は、実施例で述べられるようなたとえばELISA、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー分析などを用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
CAPRIN−1を認識する抗体は、当業者に周知の方法での免疫組織化学により、外科手術の間に患者から得た組織や、自然にまたはトランスフェクション後にCAPRIN−1を発現する細胞系を接種した異種移植組織を担持する動物から得た組織から、パラホルムアルデヒドまたはアセトン固定した凍結切片またはパラホルムアルデヒドで固定したパラフィン包埋した組織切片を使用して、CAPRIN−1との反応性に関して試験することができる。
本発明の癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物の標的は、CAPRIN−1遺伝子を発現する癌(細胞)であれば特に限定されない。
本発明は更に、上記抗体(a)に関わる以下のポリペプチド及びDNAも提供する。
(i)配列番号8及び配列番号12のアミノ酸配列を含むポリペプチド、並びに該ポリペプチドをコードするDNA、例えば配列番号13及び配列番号14の塩基配列を含むDNA。
(ii)配列番号5、6及び7に示すアミノ酸配列からなる群から選択される、重鎖CDRポリペプチド、及び該ポリペプチドをコードするDNA。
(iii)配列番号9、10及び11に示すアミノ酸配列から選択される、軽鎖CDRポリペプチド、及び該ポリペプチドをコードするDNA。
上で説明した本発明を以下に要約する。
(1)配列番号5、6及び7の相補性決定領域を含む重鎖可変領域と配列番号9、10及び11の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
(2)ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体又は多重特異性抗体である、(1)に記載の抗体又はそのフラグメント。
(3)抗腫瘍剤がコンジュゲートされた(1)又は(2)に記載の抗体又はそのフラグメント。
(4)(1)、(2)又は(3)に記載の抗体又はそのフラグメントを有効成分として含むことを特徴とする、癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
(5)前記癌が乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、線維肉腫、肥満細胞腫又はメラノーマである、(4)に記載の医薬組成物。
(6)(4)又は(5)に記載の医薬組成物と、抗腫瘍剤を含む医薬組成物とを含んでなる、癌の治療及び/又は予防のための組み合わせ医薬品。
(7)(1)又は(2)に記載の抗体又はそのフラグメントをコードするDNA。
(8)(1)〜(3)のいずれかに記載の抗体又はそのフラグメント、(4)又は(5)に記載の医薬組成物、あるいは(6)に記載の組み合わせ医薬品を、被験者に投与することを含む、癌の治療及び/又は予防方法。
CAPRIN−1遺伝子のイヌ及びヒトの正常組織及び各種細胞株における発現をWO2010/016526の実施例1(4)に従ってRT−PCR法により調べた。その結果、健常なイヌ組織では精巣に強い発現が見られ、一方イヌ乳癌及び腺癌組織で発現が見られた。さらに、ヒト組織での発現を併せて確認したところ、イヌCAPRIN−1遺伝子と同様、正常組織で発現が確認できたのは精巣のみだったが、癌細胞ではヒト乳癌細胞株7種(ZR75−1、MCF7、T47D、SK−BR−3、MDA−MB−157、BT−20、MDA−MB−231V、MRK−nu−1)及び膵臓癌細胞株4種(Capan−2、MIAPaCa−2、Panc−1、BxPc−3)など、多種類の癌細胞株で発現が検出された。この結果から、CAPRIN−1は精巣以外の正常組織では発現が見られず、一方、乳癌細胞株に発現していることが確認された。
WO2010/016526の実施例3に記載の方法で調製した配列番号2のアミノ酸配列を有するヒトCAPRIN−1タンパク質100μgを等量のMPL+TDMアジュバント(シグマ社製)と混合し、これをマウス1匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を6週齢のBalb/ccマウス(日本SLC社製)の腹腔内に投与後、1週間毎に7回投与を行い免疫を完了した。最後の免疫から3日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した2枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、PBS(−)(日水社製)を用いて洗浄し1500rpmで10分間遠心して上清を除去する操作を3回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞SP2/0(ATCCから購入)とを10:1の比率にて混和し、そこに37℃に加温した10% FBSを含むRPMI1640培地200μlとPEG1500(ベーリンガー社製)800μlを混和して調製したPEG溶液を加えて5分間静置して細胞融合を行った。1700rpmで5分間遠心し、上清を除去後、Gibco社製のHAT溶液を2%当量加えた15%FBSを含むRPMI1640培地(HAT選択培地)150mlで細胞を懸濁し、96穴プレート(ヌンク社製)の1ウェル当たり100μlずつ、プレート15枚に播種した。7日間、37℃、5%CO2の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。
実施例2で得られたモノクローナル抗体について、WO2010/016526の実施例5に記載の方法に従って可変領域をコードする遺伝子配列並びにそのアミノ酸配列を解析した。その結果、モノクローナル抗体#1は配列番号8の重鎖可変領域と配列番号12の軽鎖可変領域から成るものであった。得られたモノクローナル抗体#1の重鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号13に、及びアミノ酸配列を配列番号8に、軽鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号14に及びアミノ酸配列を配列番号12に示す。
実施例3で得られた、配列番号13で示されるマウスモノクローナル抗体#1の重鎖可変領域を含む遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、マウス抗体由来のリーダー配列と配列番号37を含むヒトIgG1のH鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA4/myc−His(Invitrogen社製)ベクターへ常法に従って挿入した。また、配列番号14で示されるマウスモノクローナル抗体#1の軽鎖可変領域を含む遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、マウス抗体由来のリーダー配列と配列番号38を含むヒトIgG1のL鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA3.1/myc−His(Invitrogen社製)ベクターへ常法に従って挿入した。
次にCAPRIN−1遺伝子の発現が確認されたヒト乳癌細胞株(ZR75−1、MCF7、T47D、SK−BR−3、MDA−MB−157、BT−20、MDA−MB−231V、MRK−nu−1)、腎癌細胞株(Caki−1、Caki−2、A498、ACHN)、膀胱癌細胞株(T24)、卵巣癌細胞株(SKOV3)、肺癌細胞株(QG56、A549)、膵臓癌細胞株(Capan−2、MIAPaCa−2)、前立腺癌細胞株(PC3)、子宮頸癌細胞株(SW756)、線維肉腫細胞株(HT1080)、脳腫瘍細胞株(T98G、U87MG、U251、SNB19、U373)、胃癌細胞株(MNK28、MNK45)、大腸癌細胞株(HT29、Lovo、CaCo2、SW480、HCT116)、白血病細胞株(AML5)、リンパ腫細胞株(Ramos)について、実施例4で得られた#1を含む培養上清を用いて、各細胞の細胞表面上でのCAPRIN−1タンパク質の発現を調べた。各細胞株それぞれ5×105細胞を1.5ml容のミクロ遠心チューブにて遠心分離した。抗体#1を含む各細胞培養上清(100μl)を添加し、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄した後、0.1% FBSを含むPBSで希釈したFITC標識ヤギ抗マウスIgG(H+L)抗体(Jackson ImmunoResearch社製)を添加し、4℃で30分間静置した。PBSで洗浄後、ベクトンディッキンソン株式会社のFACSキャリバーにて蛍光強度を測定した。陰性コントロールには二次抗体のみを反応したものを用いた。その結果、抗体#1を添加した細胞は、陰性コントロールに比べて蛍光強度が35%以上強かった。このことから、上記ヒト癌細胞株の細胞膜表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現していることが確認された。なお、上記蛍光強度の増強率は、各細胞における平均蛍光強度(MFI値)の増加率にて表され、以下の計算式により算出した。
平均蛍光強度の増加率(蛍光強度の増強率)(%)=((抗CAPRIN−1抗体を反応させた細胞のMFI値)−(コントロールMFI値))÷(コントロールMFI値)×100
実施例4で得た、CAPRIN−1に対する抗体のヒト−マウスキメラモノクローナル抗体#1が、CAPRIN−1を発現する癌細胞を障害することができるかどうかを、ADCC活性を測定することによって検討した。#1を産生する細胞培養上清をHitrap ProteinA SepharoseFF(GEヘルスケア社製)を用いて精製し、PBS(−)に置換して0.22μmのフィルター(ミリポア社製)で濾過したものを活性測定用の抗体として用いた。106個のCAPRIN−1の発現が確認されているヒト乳癌細胞株MCF7、ヒト大腸癌細胞株HCT−116、ヒト膵臓癌細胞株MIAPaCa−2、ヒト腎臓癌細胞株Caki−2、ヒト肺癌細胞株QG56を50ml容の遠心チューブに集め、100μCiのクロミウム51を加え37℃で2時間インキュベートした。その後10%のFBSを含むRPMI1640培地で3回洗浄し、96穴V底プレート1穴あたり2×103個ずつ添加して標的細胞とした。これに、上記精製抗体#1ならびに実施例4で得たヒト−マウスキメラ比較抗体1〜11をそれぞれ1μg添加して、ヒト末梢血リンパ球細胞から定法を用いて分離したヒトNK細胞を含む細胞集団を1穴当たり、2×105個添加して37℃、5%CO2の条件下で4時間培養した。培養後、障害を受けた腫瘍細胞から放出される培養上清中のクロミウム51の量を測定し、抗CAPRIN−1抗体による癌細胞に対する細胞障害活性を算出した。陰性コントロールにはアイソタイプコントロール抗体を添加したものを用いた。上記NK細胞を含んだ細胞は、定法に従って、ヒト末梢血からヒト末梢血単核球細胞分離用の比重分離液Histopaque(シグマアルドリッチ社)を用いて分離したヒト末梢血単核球細胞をFITC蛍光色素が標識された各種抗体(抗ヒトCD3抗体、抗ヒトCD20抗体、抗ヒトCD19抗体、抗ヒトCD11c抗体、抗HLA−DR抗体(ベクトンアンドディッキンソン社))で反応させ、セルソーター(FACS Vantage SE(ベクトンアンドディッキンソン社))を用いて、上記抗体で染まらない細胞集団を分離したものあるいは、ヒトNK細胞分離キット(ミルテニー社製)を用いて分離したものを用いた。癌細胞に対する細胞障害活性の評価の結果、アイソタイプコントロール抗体を用いた場合ならびに比較抗体1〜比較抗体11を用いた場合の細胞障害活性は、それぞれ5%未満であったのに対して、抗体#1抗体は、ヒト乳癌細胞株MCF7、ヒト大腸癌細胞株HCT−116、ヒト膵臓癌細胞株MIAPaCa−2、ヒト腎臓癌細胞株Caki−2、ヒト肺癌細胞株QG56に対してそれぞれ20%、17%、27%、10%の細胞障害活性を示した。同様に、他の癌細胞、乳癌細胞株ZR75−1、T47D、Hs578T、BT−20、SK−BR−3、MDA−MB−231V、MRK−nu−1、グリオーマ細胞株T98G、U373、肺癌細胞株A549、腎臓癌細胞株Caki−1、ACHN、子宮頸癌細胞株SW756、膀胱癌細胞株T24、胃癌細胞株MKN28、MKN45、大腸癌細胞株SW480、白血病細胞株AML5及びリンパ腫細胞株Ramosについて、アイソタイプコントロール抗体を用いた場合ならびに比較抗体1〜比較抗体11を用いた場合はいずれも4%未満であったのに対し、抗体#1は10%以上の細胞障害活性が認められた。以上の結果より、取得したCAPRIN−1に対するモノクローナル抗体#1は、ADCC活性によってCAPRIN−1を発現する癌細胞を障害することが示され、比較抗体1〜比較抗体11に比べて抗体#1は、ヒト癌細胞に対して強い細胞障害活性を示すことが明らかになった。
式:細胞障害活性(%)=CAPRIN−1に対する抗体及びリンパ球(NK細胞を含む集団)細胞を加えた際の標的細胞からのクロミウム51遊離量÷1N塩酸を加えた標的細胞からのクロミウム51遊離量×100
次に、実施例4で得た、ヒト−マウスキメラモノクローナル抗体#1の担癌マウス生体内における抗腫瘍効果を評価した。使用した抗体は抗体#1を産生する各細胞の培養上清をカラム精製したものを用いた。同様にして、実施例4で作製した抗CAPRIN−1抗体のヒト−マウスキメラ比較モノクローナル抗体1〜11についても担癌マウス生体内における抗腫瘍効果を評価した。
ヒト乳癌細胞株(ZR75−1、MCF7、T47D、SK−BR−3、MDA−MB−157、BT−20、MDA−MB−231V、MRK−nu−1)、腎癌細胞株(Caki−1、Caki−2、A498、ACHN)、膀胱癌細胞株(T24)、卵巣癌細胞株(SKOV3)、肺癌細胞株(QG56、A549)、膵臓癌細胞株(MIAPaCa−2、Capan−2)、前立腺癌細胞株(PC3)、子宮頸癌細胞株(SW756)、線維肉腫細胞株(HT1080)、脳腫瘍細胞株(T98G、U87MG、U251、SNB19、U373)、胃癌細胞株(MNK28、MNK45)、大腸癌細胞株(HT29、Lovo、CaCo2、SW480、HCT116)、白血病細胞株(AML5)、リンパ腫細胞株(Ramos)について、抗CAPRIN−1抗体#1が認識する各種癌細胞表面でのCAPRIN−1分子の数を分子数測定キットQIFIKIT(DAKO社製)を用いて調べた。同様にして、実施例4で作製した抗CAPRIN−1モノクローナル抗体である比較抗体1〜比較抗体11についても各種癌細胞表面でのCAPRIN−1分子の数を調べた。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
Claims (7)
- それぞれ配列番号5、6及び7の相補性決定領域CDR1、CDR2及びCDR3を含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号9、10及び11の相補性決定領域CDR1、CDR2及びCDR3を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、CAPRIN−1タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体又は多重特異性抗体である、請求項1に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 抗腫瘍剤がコンジュゲートされた、請求項1又は2に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメントを有効成分として含むことを特徴とする、癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
- 前記癌が乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、線維肉腫、肥満細胞腫又はメラノーマである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 請求項4又は5に記載の医薬組成物と、抗腫瘍剤を含む医薬組成物とを含んでなる、癌の治療及び/又は予防のための組み合わせ医薬品。
- 請求項1又は2に記載の抗体又はそのフラグメントをコードするDNA。
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Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
DE69535243T2 (de) | 1994-07-13 | 2007-05-10 | Chugai Seiyaku K.K. | Gegen menschliches interleukin-8 gerichteter, rekonstituierter menschlicher antikörper |
US5698396A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Ludwig Institute For Cancer Research | Method for identifying auto-immunoreactive substances from a subject |
FR2761994B1 (fr) | 1997-04-11 | 1999-06-18 | Centre Nat Rech Scient | Preparation de recepteurs membranaires a partir de baculovirus extracellulaires |
TR200101541T2 (tr) | 1998-04-03 | 2002-06-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | İnsan doku faktörüne (TF) karşı insanlaştırılmış antikor. |
US20030118599A1 (en) | 1999-04-02 | 2003-06-26 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
HUP0203035A3 (en) | 1998-07-14 | 2007-12-28 | Corixa Corp | Compositions and methods for therapy and diagnosis of prostate cancer |
GB9815909D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Btg Int Ltd | Antibody preparation |
US6969518B2 (en) | 1998-12-28 | 2005-11-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of breast cancer |
WO2000052204A2 (en) | 1999-02-22 | 2000-09-08 | Orntoft Torben F | Gene expression in bladder tumors |
US6444425B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-09-03 | Corixa Corporation | Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use |
WO2000060077A2 (en) | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Corixa Corporation | Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
JP2003528587A (ja) | 1999-10-29 | 2003-09-30 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 27個のヒト分泌タンパク質 |
US20020006404A1 (en) | 1999-11-08 | 2002-01-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
WO2001072295A2 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
US7919467B2 (en) | 2000-12-04 | 2011-04-05 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic T-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
US20040029114A1 (en) | 2001-01-24 | 2004-02-12 | Eos Technology, Inc. | Methods of diagnosis of breast cancer, compositions and methods of screening for modulators of breast cancer |
RU2306952C2 (ru) | 2001-01-31 | 2007-09-27 | Байоджен Айдек Инк. | Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием комбинации применений, связанных с антителами, уменьшающими количество b-клеток, и с иммуномодулирующими антителами |
AU2002311787A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-10-15 | Zycos Inc. | Translational profiling |
WO2002083070A2 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Corixa Corporation | Compounds for immunotherapy and diagnosis of colon cancer and methods for their use |
WO2002092001A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
ATE398172T1 (de) | 2001-05-11 | 2008-07-15 | Kirin Pharma Kk | Künstliches menschliches chromosom mit dem gen für die lambda-leichte kette menschlicher antikörper |
US20030190640A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-10-09 | Mary Faris | Genes expressed in prostate cancer |
US20040142325A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
CA2476518A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US20050003390A1 (en) | 2002-05-17 | 2005-01-06 | Axenovich Sergey A. | Targets for controlling cellular growth and for diagnostic methods |
US20040126379A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
EP2179742A1 (en) | 2002-11-26 | 2010-04-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
WO2004076682A2 (en) | 2003-02-26 | 2004-09-10 | Surromed, Inc. | Targets for controlling cellular growth and for diagnostic methods |
WO2004097051A2 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Wyeth | Methods for diagnosing aml and mds differential gene expression |
EP2481814A3 (en) | 2003-06-09 | 2012-10-10 | The Regents of the University of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
WO2005007830A2 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and compositions for diagnosis, staging and prognosis of prostate cancer |
US20050032113A1 (en) | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Membrane protein library for proteome analysis and method for preparing same |
JP2008506352A (ja) | 2004-01-26 | 2008-03-06 | デビオビジョン・インコーポレーテッド | 新生物特異的ポリペプチド及びその使用 |
DK1735348T3 (da) | 2004-03-19 | 2012-07-16 | Imclone Llc | Humant anti-epidermalt vækstfaktorreceptorantistof |
RU2429245C2 (ru) | 2004-03-30 | 2011-09-20 | Глаксо Груп Лимитед | Иммуноглобулины |
WO2005100998A2 (en) | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Europroteome Ag | Membrane markers for use in cancer diagnosis and therapy |
WO2006002378A2 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Avalon Pharmaceuticals | Determining cancer-linked genes and therapeutic targets using molecular cytogenetic methods |
CN101141981A (zh) | 2005-01-21 | 2008-03-12 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
CA2598217A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Marsha A. Moses | Cyr61 as a biomarker for diagnosis and prognosis of cancers of epithelial origin |
CA2602088C (en) | 2005-03-11 | 2021-07-27 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Biomarkers for ovarian cancer and endometrial cancer |
JP2006316040A (ja) | 2005-05-13 | 2006-11-24 | Genentech Inc | Herceptin(登録商標)補助療法 |
US8014957B2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Genes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia and uses thereof |
EP1991701A4 (en) | 2006-02-14 | 2010-03-17 | Dana Farber Cancer Inst Inc | COMPOSITIONS, KITS, AND METHODS FOR IDENTIFYING, EVALUATING, PREVENTING, AND TREATING CANCER |
US20100015724A1 (en) | 2006-08-17 | 2010-01-21 | Peter Hornbeck | Lysine acetylation sites |
US20080107668A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-05-08 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
US7615349B2 (en) | 2006-09-07 | 2009-11-10 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Melanoma gene signature |
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ES2570731T3 (es) * | 2008-08-05 | 2016-05-20 | Toray Industries | Método de detección de cáncer |
KR101667319B1 (ko) | 2008-08-05 | 2016-10-18 | 도레이 카부시키가이샤 | 암의 치료 및 예방용 의약 조성물 |
JP5734978B2 (ja) | 2009-08-19 | 2015-06-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Ffpe材料におけるインテグリン複合体検出のための抗体 |
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AU2011211682B2 (en) | 2010-02-04 | 2015-08-13 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer |
PL2532365T3 (pl) | 2010-02-04 | 2016-12-30 | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i/lub zapobiegania nowotworowi | |
CA2788720C (en) * | 2010-02-04 | 2019-08-20 | Takayoshi Ido | Medicament for treating and/or preventing cancer |
AU2011211699B2 (en) | 2010-02-04 | 2015-01-22 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer |
US8709418B2 (en) | 2010-02-04 | 2014-04-29 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for treating CAPRIN-1 expressing cancer |
PT2532366T (pt) | 2010-02-04 | 2016-12-20 | Toray Industries | Composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de cancro |
US20110206976A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Kyung-Mo Yoo | Electrode assembly and secondary battery using the same |
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EP2740796B1 (en) | 2011-08-04 | 2017-05-17 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for treatment and/or prophylaxis of cancer |
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