WO2021182574A1 - 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an antibody against the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof, and a drug for treating and / or preventing cancer using an immune checkpoint inhibitor.
  • Cytoplasmic-activation and proliferation-associated patent 1 (CAPRIN-1) is expressed on the cell membrane surface of many solid cancers, and an antibody against this CAPRIN-1 protein is used for cancer treatment and / or preventive medicine. It is known to be promising (Patent Document 1).
  • a treatment method in which a plurality of cancer therapeutic agents are used in combination is used as a standard treatment method.
  • a combination of irinotecan, phoric acid, and fluorouracil for breast cancer, a combination of doxorubicin and cyclophosphamide, or a combination of paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab.
  • Gastric cancer is generally treated with a plurality of anticancer agents such as carboplatin and fluorouracil.
  • a cancer therapeutic agent containing an anti-CAPRIN-1 antibody as an active ingredient also has an excellent cancer therapeutic effect when used in combination with a chemotherapeutic agent (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 the treatment of cancer with a combination of chemotherapeutic agents is not effective for all applicable cancers, and although it may enhance the therapeutic effect additively, it is synergistically significant. There are few things that enhance the therapeutic effect.
  • Non-Patent Document 1 For patients with malignant melanoma, for example, the median survival for distant metastases of skin, lymph nodes, and gastrointestinal tract is only 12.5 months (5-year survival rate is only 14%), and for lung metastases 8.3. The prognosis is extremely poor, with months (5-year survival rate of 4%) and 4.4 months (5-year survival rate of 3%) for metastases to the liver, brain, and bones. In addition, partial resection of metastatic sites is limited to applications in patients with good general condition. (Non-Patent Document 1).
  • a phase III study (CheckMate-067 study) combining two or more immune checkpoints was conducted in the first-line treatment of advanced metastatic melanoma (malignant melanoma) with a combination therapy of nivolumab and ipilimumab.
  • the percentage of patients who survived for 5 years or more (5-year survival rate) has an effect of 52% (Non-Patent Document 2).
  • the objective response rate (ORR) of nivolumab and ipilimumab for untreated advanced / metastatic renal cell carcinoma was 34% in the control group with Sutent alone, compared with 34% in the control group.
  • the response rate was 41%, showing an improvement in response.
  • An object of the present invention is to provide a drug for treating and / or preventing a cancer that specifically expresses the CAPRIN-1 protein on the cell surface.
  • an antibody against the CAPRIN-1 protein which has immunological reactivity with cancer cells, or a fragment thereof, and an immune checkpoint inhibitor are used in combination (combination) with cancer patients, especially immune checkpoints.
  • an immune checkpoint inhibitor used in combination (combination) with cancer patients, especially immune checkpoints.
  • the present invention relates to the following embodiments (1) to (18).
  • a drug for treating and / or preventing cancer which comprises an antibody or fragment thereof having immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein and an immune checkpoint inhibitor in combination or separately.
  • the immune checkpoint inhibitor is a drug that inhibits the interaction between PD-1 and PD-L1 and / or a drug that inhibits the interaction between CTLA-4 and CD80 or CD86, (1). Drugs listed in.
  • Cancer treatment with a drug other than the drug containing the CAPRIN-1 protein and an antibody having immunological reactivity or a fragment thereof and an immune checkpoint inhibitor in combination or separately can be performed.
  • CAPRIN in which the antibody or fragment thereof has an amino acid sequence represented by any of SEQ ID NOs: 2 to 30, which is an even number, or an amino acid sequence having 80% or more sequence identity with the amino acid sequence.
  • the antibody or fragment thereof has an amino acid sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 31 to 35, 296 to 299, 308, and 309, or an amino acid sequence having 80% or more sequence identity with the amino acid sequence.
  • An antibody or fragment (F) SEQ ID NOs 176, 177 and 178 that comprises a light chain variable region containing complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and is immunologically reactive with the CAPRIIN-1 protein.
  • Complementarity determining regions of 185, 186 and 187 Complementarity determining of the antibodies or fragments (H) SEQ ID NOs 188, 189 and 190 which contain the light chain variable regions containing (CDR1, CDR2 and CDR3 respectively) and have immunological reactivity with the CAPRIIN-1 proteins.
  • the heavy chain variable regions containing the regions (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the light chain variable regions containing the complementarity determining regions of SEQ ID NOs 191, 192 and 193 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively), and CAPRIIN-.
  • An antibody or fragment thereof immunoreactive with a protein (I) Heavy chain variable regions containing the complementarity determining regions of SEQ ID NOs 146, 147 and 148 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and SEQ ID NOs 149, 150 and An antibody or fragment (J) SEQ ID NOs 272, 273 that comprises a light chain variable region containing 151 complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and is immunologically reactive with the CAPRIIN-1 protein. And 274 complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3 respectively) containing heavy chain variable regions and SEQ ID NOs 275, 276 and 277 complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3 respectively).
  • A An antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43.
  • B The heavy chain variable region of SEQ ID NO: 47. An antibody or fragment thereof comprising an amino acid sequence and having a light chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51.
  • C A heavy chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 and a light chain variable region.
  • An antibody or fragment thereof comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59
  • An antibody in which the fragment (e) heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69, or a fragment (f) heavy chain variable region thereof is SEQ ID NO:
  • An antibody or fragment thereof (g) containing 70 amino acid sequences and the light chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71.
  • the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72 and the light chain variable.
  • An antibody or fragment thereof (i) A antibody or fragment thereof (j) in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77 is a fragment (j) heavy chain variable region thereof.
  • the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80 and is light.
  • An antibody or fragment thereof in which the chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81 (l)
  • the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82, and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83.
  • Antibody or fragment thereof (m) Heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84, and light chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85.
  • An antibody or fragment thereof in which the region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87, and the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88.
  • Light chain variable region is the amino acid of SEQ ID NO: 89
  • An antibody or fragment thereof (q) in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91.
  • the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 94.
  • the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, and the light chain variable region is SEQ ID NO: 97.
  • Antibody or fragment thereof An antibody or fragment thereof (t) in which the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99 ( u) An antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101 (v) The heavy chain variable region is the amino acid of SEQ ID NO: 102. An antibody or fragment thereof comprising a sequence and the light chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103 (w) The heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104, and the light chain variable region is a sequence.
  • Antibody or fragment thereof comprising the amino acid sequence of No. 105
  • An antibody in which the fragment (y) heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109 or a fragment (z) heavy chain variable region thereof is SEQ ID NO: 110.
  • An antibody comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113 or a fragment thereof (ab) An antibody in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115.
  • an antibody or a fragment (ad) heavy chain thereof in which the fragment (ac) heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117 is possible.
  • An antibody or fragment (ae) of which the variant region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 119 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120.
  • An antibody or fragment thereof (af) in which the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121 The heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122, and the light chain variable region is the amino acid of SEQ ID NO: 123.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 127.
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 128.
  • Antibody or fragment thereof (ak) containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 132
  • the antibody or fragment thereof comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 132 and the light chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 133 ( al)
  • the cancers are melanoma, breast cancer, renal cancer, colon cancer, pancreatic cancer, lung cancer, renal cell cancer, hodgkin lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer, mesenteric cancer, colon / rectal cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction.
  • An agent for enhancing the efficacy of a pharmaceutical composition for treating and / or preventing cancer which contains an antibody having immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof as an active ingredient, which contains an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient. ..
  • An agent for enhancing the efficacy of a pharmaceutical composition for treating and / or preventing cancer containing an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient which comprises an antibody having immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof. ..
  • the combined use of the antibody against the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof according to the present invention with an immune checkpoint inhibitor exerts a stronger antitumor effect than the antibody against the CAPRIN-1 protein alone or an existing chemotherapeutic agent. Furthermore, the combined use of the antibody against the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof according to the present invention and a drug containing an immune checkpoint inhibitor has a stronger antitumor effect than the existing anticancer drug therapy and the treatment of the antibody against the CAPRIN-1 protein alone. show. Therefore, the combined use of an antibody against the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof and an immune checkpoint inhibitor is effective for the treatment or prevention of cancer.
  • anti-CAPRIN-1 antibody an antibody against the CAPRIN-1 protein used in the present invention or a fragment thereof (hereinafter referred to as "anti-CAPRIN-1 antibody") in combination with an immune checkpoint inhibitor is carried in vivo as described later. It can be evaluated by examining the suppression of tumor growth in cancer animals.
  • the term “combination” or “combination” refers to the administration of an anti-CAPRIN-1 antibody and an immune checkpoint inhibitor to the same organism simultaneously or at predetermined intervals as independent active ingredients. Point to. The interval may be simultaneous administration, 30 minutes, 1 hour, 3 hours, 6 hours, 12 hours, 1 day, 3 days, 5 days, 7 days, 2 weeks, 3 It may be after a week or four weeks.
  • a combination of agents including an anti-CAPRIN-1 antibody or an immune checkpoint inhibitor, exhibits its activity in vivo, either may be administered.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody may be administered first, or the drug containing the immune checkpoint inhibitor may be administered first.
  • the term "comprising together or separately” means that the agents are included in a form that can be administered to the patient simultaneously or separately, which form is defined as.
  • it may be in the form of a so-called mixed preparation in which a plurality of drugs are mixed, or in the form of a so-called kit preparation in which a plurality of drugs are contained as individual preparations.
  • the form also includes the form of a kit formulation, which comprises the plurality of agents in any combination of two or more formulations.
  • kit preparation is, for example, a kit preparation containing a preparation (or pharmaceutical composition) containing an anti-CAPRIN-1 antibody and a preparation (or pharmaceutical composition) containing an immune checkpoint inhibitor. May be good. Further, the kit preparation according to the present invention contains, in addition to the anti-CAPRIN-1 antibody and the immune checkpoint inhibitor, other agents (other known antitumor agents or other immune checkpoint inhibitors) described below. It may be.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody according to the present invention may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody, preferably a monoclonal antibody, and is any kind of antibody as long as the antibody of the present invention can exhibit antitumor activity.
  • the antibody may be a recombinant antibody, a human antibody, a humanized antibody, a chimeric antibody, or a non-human animal antibody.
  • the subject to be treated and / or prevented from cancer in the present invention is a mammal such as a human, a pet animal, a domestic animal, or a competition animal, and a preferable subject is a human.
  • CAPRIN-1 having an amino acid sequence represented by any of even SEQ ID NOs: SEQ ID NOs: 2 to 30, which is a specific example of an antigen having immunological reactivity with the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention.
  • the amino acid sequences shown by SEQ ID NOs: 6, 8, 10, 12 and 14 are the amino acid sequences of the canine CAPRIN-1 protein
  • the amino acid sequences shown by SEQ ID NOs: 2 and 4 are the human CAPRIN-1 proteins.
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16 is the amino acid sequence of bovine CAPRIN-1 protein
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 is the amino acid sequence of horse CAPRIN-1 protein.
  • the amino acid sequences shown by 20, 22, 24 and 28 are the amino acid sequences of the mouse CAPRIN-1 protein
  • the amino acid sequences shown by SEQ ID NO: 30 are the amino acid sequences of the chicken CAPRIN-1 protein.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention is 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more, with respect to the amino acid sequence represented by any of the even SEQ ID NOs of SEQ ID NOs: 2 to 30. It may be immunologically reactive with a variant of the CAPRIN-1 protein having a sequence identity of% or more, more preferably 99% or more.
  • % sequence identity refers to the amino acid (or base) when two sequences are aligned so as to have the maximum similarity with or without a gap. It means the percentage (%) of the same amino acid (or base) to the total number.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody means an antibody having immunological reactivity with the full length of the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof or a fragment thereof (antigen binding fragment).
  • immunological reactivity means a property in which an antibody and a CAPRIN-1 protein or a partial polypeptide thereof specifically bind to each other in vivo.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • a polyclonal antibody (anti-CAPRIN-1 polyclonal antibody) having immunological reactivity with the full length of the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof is, for example, a natural CAPRIN-1 protein, a fusion protein with GST, or a partial peptide thereof.
  • serum After immunizing mice, human antibody-producing mice, rats, rabbits, chickens, etc., serum is obtained, and the obtained serum is subjected to ammonium sulfate precipitation, protein A, protein G, DEAE ion exchange column, CAPRIN-1 protein and a portion. It can be obtained by purifying with an affinity column or the like to which a peptide is bound.
  • CAPRIN-1 and its homologue for example, access GenBank (NCBI, USA) and use algorithms such as BLAST and FASTA (Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 5873-). It can be obtained by using 5877, 1993; Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402, 1997). Further, the method for producing the CAPRIN-1 protein can be obtained by referring to WO2014 / 012479, and cells expressing the CAPRIIN-1 protein or the like can also be used.
  • Monoclonal antibodies that have immunological reactivity with the full length of the CAPRIN-1 protein or fragments thereof are, for example, those of the breast cancer cells SK-BR-3 and CAPRIN-1 proteins that express CAPRIN-1.
  • a mouse is immunized by administering the full length or a fragment thereof to the mouse, the spleen cells and myeloma cells isolated from the mouse are fused, and a clone that produces an anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody is selected from the obtained fused cells (hybridoma).
  • the antibody produced from the selected hybridoma can be obtained by the same method as the above-mentioned method for purifying the polyclonal antibody.
  • Antibodies used in the present invention include human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, and non-human animal antibodies.
  • the human antibody sensitizes human lymphocytes infected with EB virus with proteins, protein-expressing cells or lysates thereof, and fuses the sensitized lymphocytes with myeloma cells such as U266 cells derived from humans to obtain the fusion.
  • Antibodies that are immunologically reactive with the full length of the CAPRIN-1 protein or fragments thereof can be obtained from cells.
  • a humanized antibody is a modified antibody that is also called a restored human antibody.
  • Humanized antibodies are constructed by transplanting the complementarity determining regions of antibodies derived from immune animals into the complementarity determining regions of human antibodies.
  • the gene recombination method as the general method is also a well-known technique. Specifically, for example, several DNA sequences designed to link the complementarity determining regions of mouse antibody and rabbit antibody and the framework regions of human antibody are prepared so as to have an overlapping portion at the terminal portion. Synthesize from the oligonucleotides of the above by the PCR method.
  • Antibodies are heteropolyglycoproteins that usually contain at least two heavy chains and two light chains.
  • the antibody is composed of two identical light chains and two identical heavy chains.
  • the heavy chain has a heavy chain variable region at one end, followed by several stationary regions.
  • the light chain has a light chain variable region at one end, followed by several constant regions.
  • the variable regions have specific variable regions called complementarity determining regions (CDRs) that impart binding specificity to the antibody.
  • CDRs complementarity determining regions
  • the relatively conserved portion of the variable region is called the framework region (FR).
  • the variable regions of the complete heavy and light chains each contain four FRs linked by three CDRs (CDR1 to CDR3).
  • the sequences of the constant region and variable region of human-derived heavy and light chains can be obtained from, for example, NCBI (USA: GenBank, UniGene, etc.).
  • the heavy chain constant region of human IgG1 is registered in Registration No. J00228.
  • the heavy chain constant region of human IgG2 refer to the sequence of registration number J00230, for the human light chain ⁇ constant region, reference to the sequences of registration numbers V00557, X64135, X64133, etc., and for the human light chain ⁇ constant region, refer to the sequences of registration numbers X64132, X64134, etc. be able to.
  • a chimeric antibody is an antibody produced by combining sequences derived from different animals. For example, from the heavy chain variable region and light chain variable region of a mouse antibody and the constant region of a heavy chain variable region and a light chain variable region of a human antibody. Antibodies and the like.
  • the chimeric antibody can be prepared by using a known method. For example, a DNA encoding the antibody V region and a DNA encoding the C region of a human antibody are ligated, and this is incorporated into an expression vector and introduced into a host. Obtained by producing.
  • Non-human animal antibodies are obtained by injecting the sensitizing antigen intraperitoneally, intradermally or subcutaneously in an animal such as a mouse as a general method of immunizing an animal with a sensitizing antigen according to a known method. ..
  • an appropriate amount is mixed with various adjuvants such as CFA (Freund Complete adjuvant) and administered to animals multiple times.
  • CFA Cosmetic Acids Factor
  • the serum was obtained, and as described above, sulfate precipitation, protein A, protein G, DEAE ion exchange column, CAPRIN-1 protein.
  • Non-human animal antibodies can be obtained by purifying with an affinity column or the like to which a partial peptide is bound.
  • a monoclonal antibody when obtained from a non-human animal, it can be obtained by collecting immune cells from an immunized animal and subjecting them to cell fusion with myeloma cells. Cell fusion between the immune cells and myeloma cells can be performed according to a known method (see Kohler, G. and Milstein, C. Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46).
  • the antibody used in the present invention can also be obtained as a recombinant antibody produced by cloning an antibody gene from a hybridoma, incorporating it into an appropriate vector, introducing it into a host, and producing it using a genetic recombination technique.
  • Can Carl, AK Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Public in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISH).
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be one in which an amino acid in a variable region (for example, FR) or a constant region is replaced with another amino acid.
  • the amino acid substitution is one or more, for example, less than 15, less than 10, 8 or less, 6 or less, 5 or less, 4 or less, 3 or less, or 2 or less amino acids, preferably 1 to 9 amino acids.
  • the antibody should be an antibody that has the same or better binding property to the antigen and the binding affinity to the antigen than the unsubstituted antibody, and does not cause rejection when applied to humans. ..
  • Amino acid substitutions are preferably conservative amino acid substitutions, which are substitutions between amino acids with similar properties such as charge, side chain, polarity and aromaticity.
  • Amino acids with similar properties include, for example, basic amino acids (arginine, lysine, histidine), acidic amino acids (aspartic acid, glutamic acid), uncharged polar amino acids (glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, cysteine, tyrosine), non-polar amino acids. It can be classified into sex amino acids (leucine, isoleucine, alanine, valine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine), branched amino acids (threonine, valine, isoleucine), aromatic amino acids (phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine) and the like.
  • basic amino acids arginine, lysine, histidine
  • acidic amino acids aspartic acid, glutamic acid
  • uncharged polar amino acids glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, cyste
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention can be expected to have a stronger antitumor effect when it has a high binding affinity with the CAPRIN-1 protein on the surface of cancer cells.
  • the binding constant (affinity constant) Ka (kon / koff) is preferably at least 10 7 M -1 , at least 10 8 M -1 , at least 5 ⁇ 10 8 M -1 , at least 10 9 M -1 , and at least 5 ⁇ . 10 9 M -1 , at least 10 10 M -1 , at least 5 x 10 10 M -1 , at least 10 11 M -1 , at least 5 x 10 11 M -1 , at least 10 12 M -1 , or at least 10 13 It is desirable that it is M -1.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be chemically modified, and examples of such antibody modifications include polyethylene glycol (PEG) and anti-neoplastic compounds (eg, anti-neoplastic compounds exemplified below).
  • Antibodies bound to various molecules such as tumor agents can be mentioned.
  • the substance to be bound is not limited.
  • Such antibody modifications can be obtained by chemically modifying the obtained antibody. These methods have already been established in this field.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention replaces one, two or several amino acids in the heavy chain constant region of the antibody, or N- in an N-glycosidic bond sugar chain that binds to the heavy chain constant region.
  • the above may be an amino acid substitution alone, or may be a composition with an antibody to which fucose is bound.
  • Antibodies in which one, two, or several amino acids in the heavy chain constant region are substituted are prepared by referring to, for example, WO2004 / 063351, WO2011 / 120135, US Pat. No. 8,388,955, WO2011 / 005481, US Pat. No. 6,737,056, WO2005 / 063351. can do.
  • anti-CAPRIN-1 polyclonal antibody anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody used in the present invention
  • method for producing the antibody the purification method, and the method for producing the CAPRIN-1 protein or a partial polypeptide thereof used for immunization are described in WO2010 / 016526 and WO2011 /.
  • anti-CAPRIN-1 antibody in the present invention examples include the aforementioned WO2010 / 016526, WO2011 / 096517, WO2011 / 096528, WO2011 / 096519, WO2011 / 096533, WO2011 / 096534, WO2011 / 096535, WO2013 / 018886, WO2013 /.
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or SEQ ID NO: 4 or the amino acid sequence preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more, still more preferably 99% or more.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 31 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • CDR2 and CDR3 an antibody or fragment thereof that comprises the light chain variable regions and is immunologically reactive with the CAPRIN-1 proteins.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43, or the heavy chain variable region is SEQ ID NO: 70.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 33 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 32 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 34 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • An antibody or fragment thereof that contains a light chain variable region containing, and is immunologically reactive with the CAPRIN-1 protein, or complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 176, 177, and 178 (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively).
  • CDR1, CDR2, and CDR3, respectively complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 176, 177, and 178
  • light chain variable regions containing the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 179, 180 and 181 CDR1, CDR2 and CDR3, respectively
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 35 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 296 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 297 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 298 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 299 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • the heavy chain variable regions containing the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 301, 302 and 303 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 305, 306 and 307 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) An antibody or fragment thereof that comprises a light chain variable region and has immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or a fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 300 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 304.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 308 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • an antibody or fragment thereof that comprises a light chain variable region and has immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or a fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 309 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence.
  • an antibody or fragment thereof that comprises a light chain variable region and has immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or a fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69.
  • the following anti-CAPRIN-1 antibody is also preferably used.
  • the polyclonal antibody or monoclonal antibody against a part of the polypeptide of the full length of the CAPRIN-1 protein and the region expressed on the cell membrane surface of the cancer cell determines the reactivity of a plurality of human cancer cells to the cell membrane surface.
  • the results showing the response have been obtained in human cancer patients, and in some cancer sites, a remarkable antitumor effect in which the tumor completely disappears has been obtained.
  • immunoreactive checkpoint refers to a function that is expressed in immune cells or cancer cells in a living body, distinguishes each other's antigens, stimulates them, or inhibits the stimulation.
  • PD-L1 a function that is expressed in immune cells or cancer cells in a living body, distinguishes each other's antigens, stimulates them, or inhibits the stimulation.
  • PD-L1 a function that is expressed in immune cells or cancer cells in a living body, distinguishes each other's antigens, stimulates them, or inhibits the stimulation.
  • PD-L1", “PD-L2”, and “CD80” are used as molecules for activating immune checkpoints on the cell membrane surface of antigen-presenting cells such as dendritic cells, macrophages, or cancer cells.
  • CD86 is expressed.
  • PD-1 Programmed Death-1)
  • CD80 Cytotoxic T-lymphocyte assisted engine-4
  • the interaction is an action in which molecules that are paired with each other bind or dissociate from each other to stimulate or inhibit the function of each other's cells.
  • cancer cells often express "PD-L1" or "PD-L2", and when "PD-1" expressed in T cells binds to these molecules, T Cells have a reduced ability to produce cytokines, and signals that suppress T cell activity are transmitted intracellularly.
  • cancer cells express PD-L1 molecules and escape the monitoring and attacking functions of T cells in vivo by the above interactions.
  • CTLA-4 is expressed in activated T cells or immunosuppressive T cells (regulatory T cells).
  • the molecule "CD80” or “CD86” with which CTLA-4 interacts is expressed in antigen-presenting cells, and CTLA-4 binds to CD80 or CD86.
  • CTLA-4 often binds more strongly than the molecule CD28, which interacts with CD80 and CD86, so that antigen-presenting cells suppress maturation and, as a result, suppress T cell activation.
  • PD-L1 is expressed in antigen-presenting cells and various cancer cells such as lung cancer, colon cancer, and malignant melanoma (malignant melanoma).
  • PD-L2 is expressed in activated antigen-presenting cells, macrophages, and cancer cells.
  • Immune checkpoint inhibitor A drug that releases the suppressed state in vivo by inhibiting the function of the immune checkpoint is called an "immune checkpoint inhibitor".
  • the immune checkpoint inhibitor for example, as an inhibitor against PD-L1, preferably as an inhibitor against anti-PD-L1 antibody and PD-1, preferably as an inhibitor against anti-PD-1 antibody and CTLA-4. It is preferably an anti-CTLA-4 antibody.
  • the anti-PD-1 antibody is preferably nivolumab, pembrolizumab, sparitarizumab, or cemiplimab.
  • the anti-PD-L1 antibody is preferably avelumab, atezolizumab, or durvalumab.
  • the anti-CTLA-4 antibody is preferably ipilimumab or tremelimumab.
  • antibodies that serve as immune checkpoint inhibitors include anti-PD-1 / CTLA-4 bispecific antibodies (eg, MEDI5752).
  • the drug containing the anti-CAPRIN-1 antibody and the immune checkpoint inhibitor as the active ingredient of the drug of the present invention may be used in combination with one or more other immune checkpoint inhibitors, or an anti-antibody known in the literature and the like. It may be used in combination with a tumor agent.
  • the known antitumor agent is not particularly limited, and specific examples thereof include padoxorubicin, daunorubicin, cyclophosphamide, methotrexate, thiotepa, busulfan, improsulfan, piposulfan, benzodopa, carbocon, and meturedopa.
  • the combination of the anti-CAPRIN-1 antibody of the present invention and an immune checkpoint inhibitor has cytotoxic activity in vivo. Therefore, the antitumor effect of the present invention can be known by examining the cytotoxic activity against cancer. For cytotoxic activity, a drug containing an anti-CAPRIN-1 antibody and an immune checkpoint inhibitor is administered to a living body having cancer, the size of the tumor after administration is measured, and the size of the cancer is examined over time. Can be evaluated by. The antitumor effect of the present invention can also be evaluated by examining the survival rate. It can also be evaluated by examining the ability to produce cytokines or chemokines.
  • the antitumor effect of the combination of the anti-CAPRIN-1 antibody of the present invention and the immune checkpoint inhibitor, or the agent containing the anti-CAPRIN-1 antibody and the immune checkpoint inhibitor of the present invention and one or more other agents can be known by further examining the prevention of cancer, the prevention of metastasis, or the prevention of recurrence.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention can be expected to have a stronger antitumor effect when the binding affinity with the CAPRIN-1 protein on the surface of cancer cells is high.
  • the binding constant (affinity constant) Ka (kon / koff) is preferably at least 10 7 M -1 , at least 10 8 M -1 , at least 5 ⁇ 10 8 M -1 , at least 10 9 M -1 , and at least 5 ⁇ . 10 9 M -1 , at least 10 10 M -1 , at least 5 x 10 10 M -1 , at least 10 11 M -1 , at least 5 x 10 11 M -1 , at least 10 12 M -1 , or at least 10 13 It is desirable that it is M -1.
  • the ability of the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention to bind to CAPRIN-1 can be identified using, for example, a binding assay using ELISA, Western blotting, immunofluorescence and flow cytometry. can.
  • the combination of the anti-CAPRIN-1 antibody, the angiogenesis inhibitor, and carboplatin in the present invention enhances the antitumor effect as described above, but the enhancement rate thereof. Is preferably 30% or more, more preferably 40% or more, still more preferably 50% or more, even more preferably 55% or more, even more preferably 60% or more, even more preferably 65% or more, most preferably 70. % Or more.
  • the enhancement rate of the antitumor effect of the combination administration of the anti-CAPRIN-1 antibody, the angiogenesis inhibitor, and carboplatin in the present invention with respect to the administration of the anti-CAPRIN-1 antibody alone is such that an effective amount is administered to the cancer-bearing mouse under the same conditions. However, it can be calculated by comparing the tumor volumes on and after the 7th day after the start of administration.
  • the pharmaceutical product of the present invention is intended for the treatment and / or prevention of cancer.
  • the cancer targeted by the drug of the present invention is particularly a cancer (cell) expressing the CAPRIN-1 protein or a cancer expressing an immune checkpoint molecule (for example, PD-L1 and PD-L2). Not limited.
  • treatment means the treatment of cancer based on the aforementioned antitumor effect. Further, as used herein, prevention means not only prevention of cancer development but also prevention of cancer metastasis or recurrence.
  • tumor and cancer used herein mean malignant neoplasms and are used interchangeably.
  • the target cancer patient in the present invention is not particularly limited, but is preferably an antibody or fragment thereof having immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein, and a drug other than cancer treatment with a drug containing an immune checkpoint inhibitor. It also includes cancer patients with a history of cancer treatment who have been previously treated with chemotherapeutic agents, molecular targeting drugs, or hormone therapies. For example, a cancer patient who has been treated for cancer treatment in accordance with "NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology", "ESMO Clinical Practice Guidelines” or “Cancer Practice Guidelines” can be mentioned. Preferably, it is a cancer patient having a history of cancer treatment with an immune checkpoint inhibitor.
  • the patient is preferably a cancer patient who has not responded to cancer treatment with a drug other than cancer treatment with a drug containing an anti-CAPRIN-1 antibody and an immune checkpoint inhibitor in combination or separately. Yes, more preferably, cancer patients who have failed to respond to cancer treatment with immune checkpoint inhibitors.
  • the patient preferably has resistance to cancer treatment with a drug other than cancer treatment with a drug containing an anti-CAPRIN-1 antibody and an immune checkpoint inhibitor in combination or separately. It is a cancer patient having cancer, and more preferably a cancer patient having cancer resistant to cancer treatment with an immune checkpoint inhibitor.
  • cancer treatment did not respond and “resisting to cancer treatment” are used synonymously.
  • the target cancer in the present invention may be any cancer as long as it expresses the CAPRIN-1 protein on the cell membrane surface.
  • melanoma including postoperative melanoma
  • lung cancer including non-small cell lung cancer, small cell lung cancer
  • renal cell cancer hodgkin lymphoma, head and neck cancer
  • gastric cancer mesenteric cancer (malignant pleural mesenteric tumor).
  • colon / rectal cancer eg, colon / rectal cancer with MSI-high
  • esophageal cancer gastroesophageal junction cancer
  • hepatocellular carcinoma glioblastoma
  • urinary tract epithelial cancer ovarian cancer, bladder cancer, uterus Cancer (including cervical cancer and uterine body cancer)
  • primary lymphoma of the central nervous system primary lymphoma of the testis
  • pancreatic cancer biliary tract cancer, bile duct cancer
  • breast cancer renal cancer
  • colon cancer brain tumor, prostate cancer, leukemia, lymphoma, liver Cancer, sarcoma, fibrosarcoma, obesity cell tumor, adrenal cortex cancer, Ewing tumor, multiple myeloma, testicle cancer, thyroid cancer, basal cell cancer, Paget's disease, or skin cancer.
  • these cancers may be primary cancers, metastatic cancers, metastatic or recurrent cancers, postoperative cancers, or unresectable cancers.
  • melanoma is often used synonymously with malignant melanoma or malignant melanoma.
  • a cancer having resistance to a known treatment method can be mentioned.
  • the resistant cancer is not particularly limited as long as it is a cancer derived from a patient having any treatment history, but for example, a cancer derived from a patient who has been treated with an immune checkpoint inhibitor after administration. Cancer that is not responsive, cancer that is resistant, cancer that has metastasized or cancer that has recurred.
  • the cancers include, for example, Bowen's disease, spinous cell carcinoma, extramammary Paget's disease, mycobacterial sarcoma, Sezary syndrome, cutaneous T / NK cell lymphoma, and T-cell leukemia having lesions only on the skin.
  • Lymphoma cutaneous B-cell lymphoma (independent group), cutaneous T-cell lympholine cancer, complex mammary adenocarcinoma, malignant mixed mammary gland tumor, intraductal papillary adenocarcinoma, lung adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, small cell carcinoma, large cell Cancer, neuroepithelial tissue tumors such as glioma, glioblastoma, neuroblastoma, ventricular supraclavicular tumor, neurocellular tumor, fetal-type neuroepidermal tumor, nerve sheath tumor, neurofibroma, medullary membrane Tumor, chronic lymphocytic leukemia, lymphoma, gastrointestinal lymphoma, digestive lymphoma, small to medium cell lymphoma, cecum cancer, ascending colon cancer, descending colon cancer, transverse colon cancer, sigmoid colon cancer, rectal cancer , Ovarian epithelial cancer, embryonic cell tumor, stromal cell tumor, pancre
  • palpable cancers originating from the above cancers cancers existing under the skin, cancers existing in the skin, superficial cancers, cancers existing in the dermis or cancers existing in non-parenchymal organs, and advanced cancers Included.
  • metastasis or recurrence of the above cancer it is present in palpable cancer, subcutaneous cancer, intradermal cancer, superficial cancer, dermis cancer or non-parenchymal organ. Cancer is included.
  • the preferred subject (patient) to be a target is a mammal, for example, a mammal including a primate, a pet animal, a domestic animal, a competition animal, etc., and a human, a dog, and a cat are particularly preferable.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be formulated by a method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be used parenterally in the form of, for example, a sterile solution in water or other pharmaceutically acceptable liquid, or an injection of a suspension.
  • the active ingredient thereof at least one of the anti-CAPLIN-1 antibody and the immune checkpoint inhibitor of the present invention is applied to each pharmaceutical product or pharmaceutical composition, for example, as a pharmacologically acceptable carrier.
  • Medium or additive, specifically, sterile water, physiological saline, isotonic solution, buffer (buffer solution, etc.), vegetable oil, oily solution, antioxidant, solubilizer, emulsifier, suspending agent, It may be appropriately combined with surfactants, stabilizers, fragrances, excipients, binders, etc., and is preferably formulated by mixing with them in the generally accepted unit dose form required for pharmaceutical practice. May be good.
  • the amount of active ingredient in these formulations is such that an appropriate dose in the indicated range can be obtained.
  • the sterile composition for injection can be formulated according to the usual formulation practice using a vehicle such as distilled water for injection.
  • Aqueous solutions for injection include, for example, physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, sodium chloride, and suitable solubilizers such as.
  • Alcohols, specifically ethanol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol and nonionic surfactants such as polysorbate 80 (TM), HCO-60 may be used in combination.
  • examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil, and benzyl benzoate and benzyl alcohol may be used in combination as solubilizing agents.
  • buffers such as phosphate buffers, sodium acetate buffers, soothing agents such as prokine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenols and antioxidants.
  • the prepared injection solution is usually filled in a suitable ampoule.
  • the administration is oral or parenteral, preferably parenteral administration, and specific examples thereof include injection type, nasal administration type, pulmonary administration type, and transdermal administration type.
  • injection type for example, it can be administered systemically or locally by intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, intratumoral injection and the like.
  • transdermal administration type are, for example, those called coating agents or external preparations.
  • external preparations include solid preparations, liquid preparations, spray preparations, ointments, cream preparations, and gel preparations.
  • the administration method can be appropriately selected according to the patient's age, weight, gender, symptoms, and the like.
  • the dose of the pharmaceutical composition containing at least one of the anti-CAPRIN-1 antibody and the immune checkpoint inhibitor is the amount of each active ingredient, for example, 0.0001 mg to 1000 mg per 1 kg of body weight at a time. It is possible to select in the range.
  • the dose of each active ingredient can be selected, for example, in the range 0.001 to 100,000 mg / body per patient, or 1 mg to 30 mg per kg body weight of the patient, but is not necessarily limited to these numbers. It's not a thing.
  • the dose and administration method vary depending on the weight, age, gender, symptom, etc. of the patient, but those skilled in the art can appropriately select the dose.
  • the treatment and / or prevention of cancer with a drug for treating and / or preventing cancer of the present invention includes various forms in addition to the administration as the above-mentioned drug.
  • each active ingredient of the pharmaceutical product of the present invention can be administered simultaneously, in parallel or individually in order.
  • the second active ingredient can be administered within a time interval of up to about 3 weeks, that is, from immediately after the administration of the first active ingredient to about 3 weeks.
  • the surgical procedure may be performed following the surgical procedure, or the surgical procedure may be performed between the administration of the first drug and the second drug.
  • the drug for treating and / or preventing cancer of the present invention may be administered according to a plurality of administration cycles.
  • the active ingredients of the pharmaceutical products for the treatment and / or prevention of the cancer of the present invention are co-administered
  • the active ingredients of the present invention anti-CAPRIN-1 antibody and immune checkpoint inhibitor of the present invention
  • the pharmaceutical composition containing the drug is administered as one cycle for about 2 days to about 3 weeks. After that, it can be repeated as needed according to the judgment of the doctor in charge of the treatment cycle.
  • the duration of administration of each individual drug should be adjusted to span the same duration. The interval between cycles can be varied from 0 to 2 months.
  • the dose of each active ingredient of the pharmaceutical product for treating and / or preventing the cancer of the present invention can be set in the same manner as the dose of each active ingredient in the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the drug for treating and / or preventing cancer of the present invention may be in the form of a pharmaceutical kit.
  • a pharmaceutical kit is a package for using an active ingredient in the form of a separate pharmaceutical composition (formulation) in a method for treating and / or preventing cancer, and the package is for administering each active ingredient. Instructions may be included.
  • Each active ingredient of the above-mentioned pharmaceutical composition for treating and / or preventing cancer contained in a pharmaceutical kit is a pharmaceutical composition formulated as described above so that each active ingredient can be administered together or separately. It can be a form.
  • the pharmaceutical kit contains a sufficient amount of the active ingredient in one or more doses so that each active ingredient can be administered according to the above-mentioned administration method.
  • the present invention comprises administering to a subject (patient) the above-mentioned drug of the present invention or the anti-CAPRIN-1 antibody of the present invention and an immune checkpoint inhibitor.
  • Provide methods for the treatment and / or prevention of cancer including.
  • the present invention further provides a method for treating and / or preventing cancer, which comprises administering the above-mentioned pharmaceutical product or the like of the present invention to a subject (patient) who has or is suspected of having cancer. do.
  • another anti-tumor agent such as a known anti-tumor agent
  • the anti-CAPLIN-1 antibody (antibody or fragment thereof) of the present invention an immune checkpoint inhibitor, and optionally other anti-tumor agents contained in the above-mentioned pharmaceutical products are simultaneously or separately. It can be administered to the above-mentioned subject (patient).
  • Example 1 Preparation of anti-CAPRIN-1 antibody
  • the anti-CAPRIN-1 antibody having immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein used in the present invention was prepared as follows.
  • Each spleen removed 3 days after the last immunization was sandwiched between two sterilized slide glasses, ground, washed with PBS (-) (manufactured by Nissui Co., Ltd.), and centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes to prepare the supernatant. The removal operation was repeated 3 times to obtain spleen cells.
  • the obtained spleen cells and mouse myeloma cells SP2 / 0 purchasedd from ATCC
  • a PEG solution prepared by mixing 800 ⁇ l was added and allowed to stand for 5 minutes for cell fusion.
  • the cells were suspended in 150 ml of RPMI1640 medium (HAT selective medium) containing 15% FBS containing 2% equivalent of Gibco's HAT solution, and a 96-well plate (Nunk). 100 ⁇ l per well of (manufactured by) was sown on 15 plates.
  • RPMI1640 medium HAT selective medium
  • FBS FBS containing 2% equivalent of Gibco's HAT solution
  • Nunk 96-well plate
  • hybridomas producing an antibody having a high absorbance value were selected.
  • the selected hybridomas were added to the plates so as to be 0.5 per well of the 96-well plate and cultured. After 1 week, hybridomas forming a single colony were observed in the wells. The cells in these wells were further cultured, and hybridomas were selected based on the binding affinity of the antibody produced by the cloned hybridoma to the CAPRIN-1 protein. 1 ⁇ g / ml of CAPRIN-1 protein solution was added to 1 well of a 96-well plate, and the mixture was allowed to stand at 4 ° C. for 18 hours.
  • the CDRs 1 to 3 of the heavy chain variable region of the selected antibody were identified, the base sequence was designed so that the framework region could express the heavy chain variable region containing the human antibody sequence, and the heavy chain determination of human IgG1 was performed. It was inserted into a mammalian expression vector into which a normal region was inserted. Similarly, CDRs 1 to 3 of the light chain variable region were identified, and the base sequence was designed so that the framework region could express the light chain variable region containing the sequence of the human antibody, and this was used as the light chain constant of human IgG1. It was inserted into a mammalian expression vector into which the region was inserted. The above two recombinant expression vectors were introduced into mammalian cells according to a conventional method to obtain a culture supernatant containing a humanized monoclonal antibody # 1 (humanized antibody # 1) against CAPRIN-1.
  • the obtained culture supernatant containing the humanized anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody # 1 was purified by a conventional method using Hitrap Protein A Sepharose FF (manufactured by GE Healthcare), replaced with PBS (-), and 0.22 ⁇ m. A filter (manufactured by Millipore) was prepared.
  • the specific reactivity of the above-mentioned anti-CAPRIN-1 antibody with the CAPRIN-1 protein was confirmed by detecting the CAPRIN-1 protein on a plate in a solid phase using the ELISA method.
  • Human cancer cells whose expression of the CAPRIN-1 gene has been confirmed by the flow cytometry method breast cancer cells (BT-474), colon cancer cells (HT-29), lung cancer cells (QG56, H1650), gastric cancer Cells (NCI-N87), uterine cancer cells (HEC-1-A), prostate cancer cells (22Rv1), pancreatic cancer cells (Panc10.5), liver cancer cells (Hep3B), ovarian cancer cells (SKOV3), renal cancer Cells (Caki-2), brain tumor cells (U-87MG), bladder cancer cells (T24), esophageal cancer cells (OE33), leukemia cells (OCI-AML5), lymphoma cells (Ramos), bile sac cancer cells (TGBC14TKB), For any of fibrosarcoma cells (HT-1080), melanoma cells (G-361), mouse renal cancer cells (Renca) and mouse breast cancer cells (4T1) whose expression of the CAPRIN-1 gene has been confirmed.
  • fibrosarcoma cells
  • humanized antibody # 1 has stronger fluorescence intensity than human IgG control antibody and rabbit IgG antibody, which are not reactive with cancer cells, which are negative controls, and the above-mentioned cancer cells expressing CAPRIN-1. It was confirmed that it reacts strongly with the cell membrane surface of.
  • Anti-PD for stage 4 melanoma patients who have a history of receiving combination therapy of (nibolumab) and anti-CTLA-4 antibody (ipilimmab), but none of the therapies was effective and the tumor continued to grow.
  • a -1 antibody (nibolumab) and a dose of 10 mg / kg of "TRK-950" an anti-CAPLIN-1 antibody in clinical trials as a therapeutic agent for cancer were administered in combination.
  • the total tumor size of the metastatic lesions of the orbit, axillary lymph node, adrenal gland, and pelvic peritoneum by CT examination, the total tumor size was reduced by about 57% about 40 days after the start of administration, and a partial response was obtained. Orbital tumors had completely disappeared at the same time of evaluation. As a result of performing the same evaluation about 5 months after the start of administration, the total tumor size was reduced by about 65%.

Abstract

本発明の課題は、癌を治療及び／又は予防するための医薬品を提供することである。　上記課題を解決するために本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含むことを特徴とする癌の治療及び／又は予防のための医薬品を提供する。

Description

癌の治療及び／又は予防のための医薬品
　本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤を用いた、癌の治療及び／又は予防のための医薬品に関する。
　癌細胞上の特異的抗原タンパク質を標的にした、各種抗体医薬は、その癌特異性から、副作用が少ない癌治療薬として癌治療に適用されている。例えば、多くの固形癌の細胞膜表面には、Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１（ＣＡＰＲＩＮ－１）が発現しており、このＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体が癌の治療及び／又は予防用医薬用途として有望であることが知られている（特許文献１）。
　近年、臨床においては、癌治療薬の有効性を高めるため、複数の癌治療薬を併用する治療法が標準的治療法として用いられている。例えば、大腸癌に対しては、イリノテカンとフォリン酸とフルオロウラシルを併用する治療法、乳癌に対しては、ドキソルビシンとシクロフォスファミドを組み合わせた治療法、あるいはパクリタキセルとトラスツズマブとペルツズマブを組み合わせた治療法、胃癌に対してはカルボプラチンとフルオロウラシルなどの複数の抗癌剤を用いて治療することが一般的となっている。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を有効成分とする癌治療薬についても、化学療法剤と併用することによる優れた癌治療効果が確認されている（特許文献２）。しかし、化学療法剤どうしの組合せによる癌の治療は、適用されるすべての癌に対して有効であるわけではなく、また、治療効果を相加的に高めることはあっても、相乗的に大幅に治療効果を高めるものは数少ない。
　悪性メラノーマ患者の場合、例えば遠隔転移した皮膚・リンパ節・消化管転移の場合の生存期間中央値は、わずか１２．５ヶ月（５年生存率はわずか１４％）、肺転移の場合８．３ヶ月（５年生存率は４％）、肝臓・脳・骨への転移の場合４．４ヶ月（５年生存率は３％）であり、極めて予後が不良である。また転移部位の部分切除術などは全身状態の良い患者への適用に限られている。（非特許文献１）。
　また、さらに近年、生体内の癌に対する免疫力を強化あるいは補完して、癌を治療する、いわゆる免疫チェックポイント阻害剤が、多くの癌において承認もしくは臨床試験が行われている。
　例えば、２種類以上の免疫チェックポイントを組み合わせた第ＩＩＩ相試験（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ－０６７試験）が行われ、ニボルマブとイピリムマブとの併用療法による進行性転移性悪性黒色腫（悪性メラノーマ）のファーストライン治療において、５年以上生存した患者の割合（５年生存率）が５２％の効果を得ている（非特許文献２）。
　また、未治療の進行性／転移性腎細胞癌に対するニボルマブとイピリムマブとの併用群での客観的奏効率（ＯＲＲ）は、対照群のスーテント単剤投与群が３４％であるのに対して、上記併用群では４１％であり奏効の向上がみられている。
ＷＯ２０１０／０１６５２６号 ＷＯ２０１１／０９６５３５号
Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｓｕｒｇ，１９９５，１８１，１９３－２０１ Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，３８１，１５３５－１５４６
　本発明の目的は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞表面に特異的に発現する癌を治療及び／又は予防するための医薬品を提供することである。
　本発明者は鋭意研究の結果、癌細胞と免疫学的反応性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤との併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が、癌患者、とりわけ免疫チェックポイン阻害剤による癌治療の既往症のある癌患者において、極めて強い抗腫瘍効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
　具体的には、本発明は以下の（１）～（１８）の実施形態に関する。
　（１）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含む癌の治療及び／又は予防のための医薬品。
　（２）前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を阻害する薬剤及び／又はＣＴＬＡ－４とＣＤ８０若しくはＣＤ８６との相互作用を阻害する薬剤である、（１）に記載の医薬品。
　（３）前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－１抗体である、（１）又は（２）に記載の医薬品。
　（４）前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブである、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬品。
　（５）前記癌が、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと免疫チェックポイント阻害剤とを一緒に又は別々に組み合わせて含む医薬品による癌治療以外の医薬品による癌治療が奏効しなかった癌患者における癌である、（１）～（４）のいずれかに記載の医薬品。
　（６）前記癌のが、免疫チェックポイント阻害剤による癌治療が奏効しなかった癌患者における癌である、（１）～（５）のいずれかに記載の医薬品。
　（７）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する、（１）～（６）のいずれかに記載の医薬品。
　（８）前記抗体又はそのフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ-１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬品。
　（９）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、（１）～（８）のいずれかに記載の医薬品。
　（１０）前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、（１）～（９）のいずれかに記載の医薬品。
　（１１）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬品。
（Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
　（１２）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａl）のいずれかである、（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬品。
（ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　（１３）前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬品。
　（１４）前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、（１）～（１３）のいずれかに記載の医薬品。
　（１５）前記癌が、メラノーマ、乳癌、腎癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌、中皮癌、結腸・直腸癌、食道癌、胃食道接合物癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、胆管癌、脳腫瘍、前立腺癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、（１）～（１４）のいずれかに記載の医薬品。
　（１６）免疫チェックポイント阻害剤を有効成分とする、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
　（１７）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする、免疫チェックポイント阻害剤を有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
　（１８）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤とを、一緒に又は別々に、被験者に投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防のための方法。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2020-043022号の開示内容を包含する。
　本発明に係るＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤との併用は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体単独ならびに既存化学療法剤に比べて強い抗腫瘍効果を発揮する。さらに本発明に係るＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤を含む薬剤の併用は、既存抗癌剤療法とＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体の単独の治療に比べて強い抗腫瘍効果を示す。したがって、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤との併用は、癌の治療や予防に有効である。
　本発明で用いられるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント（以下、「抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体」という。）と免疫チェックポイント阻害剤との併用による抗腫瘍活性は、後述するように生体内で担癌動物に対する腫瘍増殖の抑制を調べることによって評価することができる。
　本明細書において、「併用」あるいは「組合せ」とは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤を同一生体へと同時あるいは所定の間隔をおいてそれぞれ独立した有効成分として投与されることを指す。その間隔は、同時投与であってもよく、３０分後、あるいは１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、１日後、３日後、５日後、７日後、２週間後、３週間後、４週間後であってもよい。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体あるいは免疫チェックポイント阻害剤を含む薬剤の組合せが生体内にてその活性を示すときに、いずれかが投与されればよい。また、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が先に投与されてもよく、免疫チェックポイント阻害剤を含む薬剤が先に投与されるものであってもよい。
　本明細書で使用する「一緒に又は別々に組み合わせて含む」という用語は、複数の薬剤が患者に同時に又は別々に投与し得る形態で含まれていることの意味を有し、当該形態は、例えば複数の薬剤が混合された、いわゆる混合製剤の形態であってもよいし、或いは、複数の薬剤を個々の製剤として含む、いわゆるキット製剤の形態であってもよい。当該形態はまた、複数の薬剤を2個以上の製剤中に任意の組合せで含む、キット製剤の形態を包含する。
　本発明に係るそのようなキット製剤は、例えば、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を含む製剤（又は医薬組成物）、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む製剤（又は医薬組成物）を含むキット製剤であってもよい。さらに本発明に係るキット製剤は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び免疫チェックポイント阻害剤に加えて、下記に述べるその他の薬剤（他の公知の抗腫瘍剤、あるいは他の免疫チェックポイント阻害剤）を含んでもよい。
　本発明に係る抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であってもよく、好ましくはモノクローナル抗体であり、本発明の抗体が、抗腫瘍活性を発揮しうる限り、いかなる種類の抗体であってもよく、抗体は組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体である。
　また、本発明における癌の治療及び／又は予防の対象である被験者は、ヒト、ペット動物、家畜類、競技用動物等の哺乳動物であり、好ましい被験者はヒトである。
　以下に本発明に関する、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、免疫チェックポイント阻害剤を有効成分として含む医薬品並びに癌の治療及び／又は予防方法について説明する。
　＜抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体＞
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫学的反応性を有する抗原の具体例である、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のうち、配列番号６、８、１０、１２及び１４で示されるアミノ酸配列はイヌのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２及び４で示されるアミノ酸配列はヒトのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１６で示されるアミノ酸配列はウシのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１８で示されるアミノ酸配列はウマのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２０、２２、２４及び２８で示されるアミノ酸配列はマウスのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号３０で示されるアミノ酸配列はニワトリのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列である。
　また、本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、前記配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９９％以上の配列同一性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のバリアントと免疫学的反応性を有するものであってもよい。ここでいう「％配列同一性」は、２つの配列を、ギャップを導入してか又はギャップを導入しないで、最大の類似度となるようにアラインメント（整列）したとき、アミノ酸（又は塩基）の総数に対する同一アミノ酸（又は塩基）のパーセンテージ（％）を意味する。
　本発明において抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とは、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント（抗原結合フラグメント）を意味する。ここで、「免疫学的反応性」とは、生体内で抗体とＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質又はその部分ポリペプチドとが特異的に結合する特性を意味する。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体であっても良い。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体）は、例えば天然のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、あるいはＧＳＴなどとの融合タンパク質、又はその部分ペプチドを用いてマウス、ヒト抗体産生マウス、ラット、ウサギ、ニワトリなどを免疫した後、血清を取得し、得られた血清を硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどで精製することにより得ることができる。
　ＣＡＰＲＩＮ－１及びそのホモログの塩基配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（米国ＮＣＢＩ）にアクセスし、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ等のアルゴリズム（Ｋａｒｌｉｎ　ａｎｄ　Ａｌｔｓｃｈｕｌ，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　９０：５８７３－５８７７，１９９３；　Ａｌｔｓｃｈｕｌ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．　２５：３３８９－３４０２，　１９９７）を利用することによって入手することができる。また、そのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の作製方法はＷＯ２０１４／０１２４７９を参照することによって得ることができるし、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する細胞等を用いることもできる。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するモノクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体）は、例えば、ＣＡＰＲＩＮ－１を発現する乳癌細胞ＳＫ－ＢＲ－３やＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長あるいはその断片などをマウスに投与して免疫し、同マウスより分離した脾臓細胞とミエローマ細胞を融合し、得られた融合細胞（ハイブリドーマ）から抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体を産生するクローンを選択することで得ることができる。選択されたハイブリドーマから産生される抗体は、前述したポリクローナル抗体の精製方法と同様の方法で得ることができる。
　本発明に用いる抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体が含まれる。
　ヒト抗体は、ＥＢウイルスに感染したヒトリンパ球を、タンパク質、タンパク質発現細胞又はその溶解物で感作し、感作リンパ球をヒト由来のＵ２６６細胞などのミエローマ細胞と細胞融合させ、得られた融合細胞からＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を得ることができる。
　ヒト化抗体とは、再構成（ｒｅｓｈａｐｅｄ）ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体の相補性決定領域を、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な手法としての遺伝子組換え手法もよく知られた技術である。具体的には、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体の相補性決定領域とヒト抗体のフレームワーク領域を連結するように設計したＤＮＡ配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからＰＣＲ法により合成する。得られたＤＮＡを、ヒト抗体の定常領域をコードするＤＮＡと連結して、発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入して産生させることによって得られる（欧州特許出願公開第ＥＰ２３９４００、国際公開番号ＷＯ９６／０２５７６を参照）。相補性決定領域を介して連結されるヒト抗体のフレームワーク領域は、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域におけるフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい（Ｓａｔｏ　Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９９３，　５３：　８５１－８５６）。また、様々なヒト抗体由来のフレームワーク領域に置換してもよい（ＷＯ９９／５１７４３を参照）。
　抗体は、通常少なくとも２本の重鎖及び２本の軽鎖を含むヘテロ多量糖タンパク質である。抗体は、２本の同一の軽鎖及び、２本の同一の重鎖で構成される。重鎖は一方の端に重鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。軽鎖は一方の端に軽鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。可変領域は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる特定の可変領域を有し、抗体に結合特異性を付与する。可変領域において相対的に保存されている部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１～ＣＤＲ３）により連結された４つのＦＲを含む。
　なお、ヒト由来重鎖及び軽鎖の定常領域及び可変領域の配列は、例えばＮＣＢＩ（米国：ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＧｅｎｅ等）から入手可能であり、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２２８、ヒトＩｇＧ２の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２３０、ヒト軽鎖κ定常領域については登録番号Ｖ００５５７、Ｘ６４１３５、Ｘ６４１３３等、ヒト軽鎖λ定常域については、登録番号Ｘ６４１３２、Ｘ６４１３４等の配列を参照することができる。
　キメラ抗体は、異なる動物由来の配列を組み合わせて作製される抗体であり、例えば、マウス抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とヒト抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域の定常領域からなる抗体等である。キメラ抗体の作製は公知の方法を用いて行うことができ、例えば、抗体Ｖ領域をコードするＤＮＡとヒト抗体のＣ領域をコードするＤＮＡを連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる。
　非ヒト動物抗体は、公知の方法に従って、感作抗原を動物に免疫する、一般的な方法として、感作抗原をマウスなどの動物の腹腔内又、皮内あるいは皮下に注射することにより得られる。感作抗原を注射する際には、ＣＦＡ（フロイント完全アジュバント）をはじめとする各種アジュバントと適量混合して動物に複数回投与する。動物を免疫し、血清中に抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が含まれていることを確認した後に血清を得て、前述の通り、硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどで精製することにより非ヒト動物抗体を得ることができる。また、非ヒト動物からモノクローナル抗体を得る場合には、免疫した動物から免疫細胞を採取し、ミエローマ細胞と細胞融合に付することで得ることができる。前記免疫細胞とミエローマ細胞との細胞融合は公知の方法に準じて行うことができる（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ａｎｄ　Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３，３－４６を参照）。
　本発明で用いる抗体は、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入して、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体としても得ることができる（Ｃａｒｌ，　Ａ．Ｋ．　Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，　Ｊａｍｅｓ，　Ｗ．　Ｌａｒｒｉｃｋ，　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ　ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ　ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　ｂｙ　ＭＡＣＭＩＬＬＡＮ　ＰＵＢＬＩＳＨＥＲＳ　ＬＴＤ，１９９０を参照）。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、可変領域（例えばＦＲ）や定常領域中のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたものであってもよい。アミノ酸置換は、１もしくは複数個、例えば１５未満、１０未満、８以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下のアミノ酸、好ましくは１～９アミノ酸の置換であり、置換された抗体は、未置換抗体に比べて、抗原へ特異的に結合する性質、抗原への結合親和性が同等あるいはそれ以上であり、ヒトへの適用時に拒絶反応を起こさない抗体であるべきである。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換が望ましく、これは、電荷、側鎖、極性、芳香族性などの性質の類似するアミノ酸間の置換である。性質の類似したアミノ酸は、例えば、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン、ヒスチジン）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性アミノ酸（グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン）、無極性アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン）、分枝鎖アミノ酸（トレオニン、バリン、イソロイシン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン）などに分類しうる。
　本発明で用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、化学的に修飾されていてもよく、そのような抗体修飾物としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、抗腫瘍性化合物（例えば、下記に例示の抗腫瘍剤）等の各種分子と結合した抗体を挙げることができる。本発明の抗体修飾物においては、結合される物質は限定されない。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、抗体の重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換する、あるいは、重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去することで、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のエフェクター細胞に対する結合力を向上させることができる。上記はアミノ酸置換単独であってもよいし、また、フコースが結合している抗体との組成物であってもよい。
　重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換された抗体は、例えばＷＯ２００４／０６３３５１、ＷＯ２０１１／１２０１３５、米国特許８３８８９５５、ＷＯ２０１１／００５４８１、米国特許６７３７０５６、ＷＯ２００５／０６３３５１を参照して作製することができる。
　重鎖定常領域中のＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに付加しているフコースが除去された抗体又はその産生細胞は、米国特許６６０２６８４号、欧州特許１９１４２４４、米国特許７５７９１７０を参照して作製することができる。重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去した抗体とフコースが結合している抗体の組成物又はその産生細胞は、例えば米国特許８６４２２９２号を参照して作製することができる。
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体、抗体の作製方法、精製方法ならびに免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質あるいはその部分ポリペプチドの作製方法は、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２を参照して得ることができる。
　本発明における抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の具体例としては、前述のＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が挙げられるが、好ましい抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体としては以下のものが挙げられる。
　配列番号２又は配列番号４で表されるアミノ酸配列あるいは該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、よりさらに好ましくは９９％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３１で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１４０、１４１及び１４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４３、１４４及び１４５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１６４、１６５及び１６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１６７、１６８及び１６９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３３で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３２で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３４で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３５で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９６で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９７で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　また、以下の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体も好ましく用いられる。
　重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　後述の実施例では、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長、癌細胞の細胞膜表面に発現する領域の一部のポリペプチドに対する上記ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体は、複数のヒト癌細胞の細胞膜表面への反応性を示すことが確認され、また、ヒト癌患者において、奏効を示す結果が得られており、一部の癌部位では、腫瘍が完全に消失する顕著な抗腫瘍効果が得られている。
　＜免疫チェックポイント＞
　ここでいう、免疫チェックポイントとは、生体内の免疫細胞や癌細胞に発現し、互いの抗原を識別して刺激を与える、あるいは刺激を阻害する機能のことを言う。具体的には、樹状細胞などの抗原提示細胞、マクロファージあるいは癌細胞の細胞膜表面には、免疫チェックポイントが作動するための分子として、「ＰＤ－Ｌ１」、「ＰＤ－Ｌ２」、「ＣＤ８０」または「ＣＤ８６」が発現している。一方、Ｔリンパ球などの免疫細胞側には、前記「ＰＤ－Ｌ１」、「ＰＤ－Ｌ２」、「ＣＤ８０」または「ＣＤ８６」に相互作用する分子「ＰＤ－１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　Ｄｅａｔｈ－１）」、「ＣＤ２８」、「ＣＴＬＡ－４（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ－４）」が発現している。上記これら分子は、いわゆる免疫チェックポイント分子と呼ばれる。
　ここで、相互作用とは、互いに対となる分子同士が、結合または乖離して、互いの細胞の機能を刺激する、あるいは阻害する作用である。例えば、生体内において、癌細胞はしばしば「ＰＤ－Ｌ１」又は「ＰＤ－Ｌ２」を発現しており、これら分子に対してＴ細胞において発現している「ＰＤ－１」が結合した場合、Ｔ細胞はサイトカイン産生能力が低下し、Ｔ細胞の活動を抑制するシグナルが細胞内に伝達される。しばしば癌細胞は、ＰＤ－Ｌ１分子を発現して、上記相互作用によって生体内のＴ細胞による監視機能や攻撃機能から逃れている。
　また、免疫チェックポイント分子の一つ「ＣＴＬＡ－４」は、活性化したＴ細胞あるいは免疫抑制性のＴ細胞（制御性Ｔ細胞）に発現している。ＣＴＬＡ－４が相互作用する分子「ＣＤ８０」あるいは「ＣＤ８６」は、抗原提示細胞に発現しており、ＣＴＬＡ－４がＣＤ８０あるいはＣＤ８６と結合する。同様にＣＤ８０、ＣＤ８６と相互作用する分子ＣＤ２８よりも、ＣＴＬＡ－４がしばしば強く結合するため、抗原提示細胞は成熟が抑制されて、その結果Ｔ細胞の活性化が抑制される。
　ＰＤ－Ｌ１は、抗原提示細胞や、肺癌、大腸癌、悪性メラノーマ（悪性黒色腫）などのさまざまな癌細胞で発現がみられる。ＰＤ－Ｌ２は活性化した抗原提示細胞やマクロファージ、癌細胞において発現している。
　＜免疫チェックポイント阻害剤＞
　前記免疫チェックポイントの機能を阻害することで、生体内で抑制状態を解除する薬剤は「免疫チェックポイント阻害剤」と呼ばれる。免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、ＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤として、好ましくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１に対する阻害剤として、好ましくは抗ＰＤ－１抗体、ＣＴＬＡ－４に対する阻害剤として、好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
　抗ＰＤ－１抗体としては、好ましくは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、スパリタリズマブ、セミプリマブである。
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、好ましくは、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブである。
　抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、好ましくは、イピリムマブ、トレメリムマブである。
　その他、免疫チェックポイント阻害剤となる抗体として、抗ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４二重特異性抗体（例えば、ＭＥＤＩ５７５２）が挙げられる。
　＜その他薬剤＞
　本発明の医薬品の有効成分として前記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び免疫チェックポイント阻害剤を含む薬剤は、１種類以上の他の免疫チェックポイント阻害剤を併用してもよく、あるいは文献等で公知の抗腫瘍剤と併用してもよい。公知の抗腫瘍剤としては特に制限はないが、具体例としては、パドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロフォスファミド、メトトレキサート、チオテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、アルトレートアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトセシン、ブリオスタチン、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ドラスタチン、ズオカルマイシン、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン、クロランブシル、クロロナファジン（ｃｈｌｏＲＮＡｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｂｉｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６－アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、ジデオキシウリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；アンドロゲン類、例えばカルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン　（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、レンチナン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｅ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎｅ）Ａ、アングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン、ビンデシン、ダカーバジン、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ドキセタキセル、クロランブシル、６－チオグアニン、メルカプトプリン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、エトポシド、イホスファミド、マイトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセローダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、イリノテカン、トポイソメラーゼインヒビター、ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、並びにそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体を包含する。
　＜本発明の抗腫瘍効果＞
　本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤との組合せは、インビボで細胞障害活性を有する。よって本発明の抗腫瘍効果は、癌に対する細胞障害活性を調べることによって知ることが可能である。細胞障害活性は、癌を有する生体へ抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤を含む薬剤を投与し、投与後の腫瘍の大きさを計測して、癌の大きさを経時的に調べる事によって評価できる。また、本発明の抗腫瘍効果は、生存率を調べることによっても評価できる。また、サイトカインあるいはケモカインの産生能を調べる事によっても評価できる。本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせによる抗腫瘍効果、又は、本発明にある抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤を含む薬剤とその他１種以上の薬剤との組み合わせによる抗腫瘍効果は、さらに癌の予防、転移の予防あるいは再発の予防を調べることによって知ることができる。
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体がＣＡＰＲＩＮ－１に結合する能力は、例えば、ＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー法等を用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
　本発明にある抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と血管新生阻害剤とカルボプラチンとの組合せの癌生体内への投与は、前述の通り抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独よりも抗腫瘍効果を増強するが、その増強率は、好ましくは３０％以上、より好ましくは４０％以上、さらに好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは５５％以上、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは６５％以上、最も好ましくは７０％以上である。本発明にある抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と血管新生阻害剤とカルボプラチンとの組合せ投与の、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独投与に対する抗腫瘍効果の増強率は、それぞれ有効量を担癌マウスに同条件で投与し、投与開始後、７日目以降における腫瘍体積を比較することで算出することができる。
　＜癌の治療及び／又は予防のための医薬品＞
　本発明の医薬品は癌の治療及び／又は予防を目的とする。本発明の医薬品が標的とする癌は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する癌（細胞）、もしくは、免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）が発現している癌であれば特に限定されない。
　本明細書で使用される「治療」とは前述の抗腫瘍効果に基づく癌の治療を意味する。また、本明細書で使用される「予防」とは、癌の発生の予防だけではなく、癌の転移又は再発の予防を意味する。
　本明細書で使用される「腫瘍」及び「癌」という用語は、悪性新生物を意味し、互換的に用いられる。
　本発明において対象となる癌患者は特に制限されないが、好ましくは、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬品による癌治療以外の医薬品による癌治療の既往歴を有する癌患者であり、化学療法剤、分子標的薬、あるいはホルモン療法を過去に処置された患者も含まれる。例えば、「ＮＣＣＮ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、「ＥＳＭＯ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｃｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ」あるいは「がん診療ガイドライン」に沿った癌治療を処置された癌患者であることが挙げられる。好ましくは免疫チェックポイント阻害剤による癌治療の既往歴を有する癌患者である。
　また、前記患者としては、好ましくは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と、免疫チェックポイント阻害剤とを一緒に又は別々に組合せて含む医薬品による癌治療以外の医薬品による癌治療が奏効しなかった癌患者であり、より好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤による癌治療が奏効しなかった癌患者である。
　また、前記患者としては、好ましくは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と、免疫チェックポイント阻害剤とを一緒に又は別々に組合せて含む医薬品による癌治療以外の医薬品による癌治療に対して、抵抗性をもつ癌を有する癌患者であり、さらに好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤による癌治療に対して、抵抗性をもつ癌を有する癌患者である。ここで、「癌治療が奏効しなかった」と「癌治療に対して抵抗性をもつ」は同義に用いられる。
　本発明において対象となる癌としては、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面上に発現している癌であればいかなる癌であってもよい。好ましくは、メラノーマ（術後のメラノーマを含む）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌、中皮癌（悪性胸膜中皮腫を含む）、結腸・直腸癌（例えば、ＭＳＩ－ｈｉｇｈを有する結腸・直腸癌）、食道癌、胃食道接合物癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌（子宮頸癌、子宮体癌を含む）、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、膵臓癌、胆道癌、胆管癌、乳癌、腎癌、大腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌、基底細胞癌、パジェット病、又は皮膚癌である。また、これら上記癌は、原発の癌、転移性の癌、転移した癌あるいは再発した癌、術後の癌、あるいは切除不能の癌であってもよい。なお、メラノーマは、しばしば悪性のメラノーマあるいは悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｍｅｌａｎｏｍａ）と同義に用いられる。
　その他、本発明において対象となる癌として、既知の治療法に対して耐性を有する癌があげられる。耐性を持った癌は、どのような治療歴をもった患者由来の癌であっても特に限定はされないが、例えば、免疫チェックポイント阻害剤による治療歴がある患者由来の癌で、投与後、応答性がなかった癌、耐性を持った癌、転移した癌または再発した癌である。
　前記癌は、より具体的には、例えば、ボーエン病、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、菌状息肉症、Ｓｅｚａｒｙ症候群、皮膚Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚のみに病変を有するＴ細胞白血病・リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ｉｎｄｏｌｅｎｔ群）、皮膚Ｔ細胞リンパ乳線癌、複合型乳腺癌、乳腺悪性混合腫瘍、乳管内乳頭状腺癌、肺腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、神経上皮組織性腫瘍である神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、脳室上衣腫、神経細胞性腫瘍、胎児型の神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、髄膜腫、慢性型リンパ球性白血病、リンパ腫、消化管型リンパ腫、消化器型リンパ腫、小～中細胞型リンパ腫、盲腸癌、上行結腸癌、下行結腸癌、横行結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、卵巣上皮癌、胚細胞腫瘍、間質細胞腫瘍、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵臓癌の腺癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、膵頭細胞腫、Ｆｒａｎｔｓ腫瘍、漿液性嚢胞腺癌、固体乳頭状癌、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、多発性内分泌腺腫症１（Ｗｅｒｍｅｒ症候群）、非機能性島細胞腫、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、子宮頸癌、子宮体癌、線維肉腫、骨・関節肉種、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性白血病、脊髄腫瘍、軟部悪性腫瘍、奇形腫群腫瘍、頭頸部癌には、下咽頭癌、中咽頭癌、舌癌、上咽頭癌、口腔癌、口唇癌、副鼻腔癌、喉頭癌、腎盂尿路管癌、膀胱癌、尿道癌、精巣腫瘍、悪性胸膜中皮腫、悪性骨腫瘍、子宮体癌（術後の化学療法、転移再発時化学療法）、小児悪性固形腫瘍（横紋筋肉腫、神経芽腫、肝芽腫、髄芽腫、腎芽腫、網膜芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍）等が包含されるが、これらに限定されない。また上記癌を原発とする触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌、進行性の癌が包含される。また上記癌を原発として、転移や再発することによって、触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌が包含される。
　また、対象となる好ましい被験者（患者）は、哺乳動物であり、例えば霊長類、ペット動物、家畜類、競技用動物等を含む哺乳動物であり、特にヒト、イヌ及びネコが好ましい。
　本発明の医薬品は、当業者に公知の方法で製剤化することが可能である。本発明の医薬品は、例えば水もしくはそれ以外の薬学的に許容しうる液中の無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。本発明の医薬品において、製剤又は医薬組成物毎に、その有効成分（本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び免疫チェックポイント阻害剤のうちの少なくとも１つ）を、例えば、薬理学上許容される担体、媒体、又は添加剤、具体的には、滅菌水や生理食塩水、等張液、緩衝剤（緩衝液等）、植物油、油性液、酸化防止剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、芳香剤、賦形剤、結合剤等と適宜組み合わせてもよく、好ましくは、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態でそれらと混和することによって製剤化してもよい。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－６０と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は、経口又は非経口であり、好ましくは非経口投与であり、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、腫瘍内注射などにより全身又は局部的に投与することができる。経皮投与型の例としては、例えば、塗布剤あるいは外用薬と呼ばれるものである。外用薬としては、固形剤、液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、あるいはゲル剤が挙げられる。
　また、患者の年齢、体重、性別、症状などにより適宜投与方法を選択することができる。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び免疫チェックポイント阻害剤のうちの少なくとも一つを含有する医薬組成物の投与量としては、各有効成分の量で、例えば、一回につき体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり０．００１～１０００００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲、あるいは、例えば患者の体重１ｋｇあたり、１ｍｇから３０ｍｇで各有効成分の投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重、年齢、性別、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　＜投与方法＞
　本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品による癌の治療及び／又は予防は、前述の医薬品として投与することの他に様々な形式を含む。例えば、本発明の医薬品の各有効成分は、同時に、並行して、又は順序に従って個別に投与することができる。具体例として、約３週間までの時間間隔内で、すなわち１番目の有効成分を投与した直後から約３週間までに２番目の有効成分を投与することができる。その際、外科的処置に引き続いて実施してもよいし、１番目の薬剤と２番目の薬剤の投与間に外科的処置を実施してもよい。また、本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品を、複数の投与サイクルに従って投与してもよい。例えば、本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品の各有効成分の同時投与を実施した場合、本発明の有効成分（本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び免疫チェックポイント阻害剤）を含む医薬組成物を約２日から約３週間を１サイクルとして投与する。その後は該治療サイクルを担当する医師の判断に従って、必要に応じて繰り返すことも可能である。同様に順序に従った処方を計画する場合、それぞれの個々の薬剤の投与期間が同じ期間に及ぶように調節する。サイクル間の間隔は０～２ヶ月まで変えることができる。本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品の各有効成分の投与量は、上記の医薬組成物での各有効成分の投与量と同様に設定することができる。
　＜製薬キット＞
　本発明の癌の治療及び／又は予防用の医薬品は、製薬キットの形態であってもよい。製薬キットとは、癌を治療及び／又は予防する方法において、有効成分を別個の医薬組成物（製剤）の形態で使用するためのパッケージであり、該パッケージには各有効成分を投与するための指示書が含まれていてもよい。製薬キットに含まれる癌の治療及び／又は予防用の上記医薬組成物の各有効成分は、各有効成分を一緒に又は別々に投与できるようにそれぞれが上記の通り製剤化された医薬組成物の形態でありうる。また、製薬キットには、各有効成分を上記投与方法に従って投与できるよう、１つ又は複数回の用量に十分な量の有効成分が含まれる。
　上で具体的に説明した内容に基づいて、本発明は、本発明の上記医薬品、又は、本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤とを、被験者（患者）に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防のための方法を提供する。例えば本発明はさらに、本発明の上記医薬品等を、癌を有するか、又は癌をもつと疑われる被験者（患者）に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防のための方法を提供する。本発明の方法では、本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤に加えて、他の抗腫瘍剤（公知の抗腫瘍剤など）を被験者（患者）に投与してもよい。また、その実施形態において、例えば上記医薬品に含まれる、本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗体又はそのフラグメント）と免疫チェックポイント阻害剤、及び任意で他の抗腫瘍剤は、同時に又は別々に、上記被験者（患者）に投与され得る。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの具体例によって制限されないものとする。
　（実施例１）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の作製
　本発明に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は以下の様に作製したものを用いた。
　（ポリクローナル抗体）
　ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製したヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質（配列番号２）１ｍｇを等容量の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）溶液と混合し、これを２週間毎に４回、ウサギの皮下に投与を行った。その後血液を採取し、ポリクローナル抗体を含む抗血清を得た。さらにこの抗血清を、プロテインＧ担体（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１）を得た。
　（モノクローナル抗体）
　ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製したヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質１００μｇを等量のＭＰＬ＋ＴＤＭアジュバント（シグマ社製）と混合し、これをマウス１匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を６週齢のＢａｌｂ／ｃマウス（日本ＳＬＣ社製）の腹腔内に投与後、１週間毎にさらに３回及び２４回投与を行い免疫を完了した。最後の免疫から３日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した２枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、ＰＢＳ（－）（日水社製）を用いて洗浄し１５００ｒｐｍで１０分間遠心して上清を除去する操作を３回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞ＳＰ２／０（ＡＴＣＣから購入）とを１０：１の比率にて混和し、そこに３７℃に加温した１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地２００μｌとＰＥＧ１５００（ベーリンガー社製）８００μｌを混和して調製したＰＥＧ溶液を加えて５分間静置して細胞融合を行った。１７００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を除去後、Ｇｉｂｃｏ社製のＨＡＴ溶液を２％当量加えた１５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨＡＴ選択培地）１５０ｍｌで細胞を懸濁し、９６穴プレート（ヌンク社製）の１ウェル当たり１００μｌずつ、プレート１５枚に播種した。７日間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。作製したハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）溶液（シグマ社製）を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄した後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、吸光度値が高かった抗体を産生するハイブリドーマを複数個選抜した。選抜したハイブリドーマを９６穴プレート１ウェル当たりに０．５個となるようにプレートに添加し培養した。１週間後、ウェル中に単一のコロニーを形成しているハイブリドーマが観察された。それらウェルの細胞をさらに培養して、クローニングされたハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％ＢＳＡ溶液を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すマウスモノクローナル抗体を複数個得た。
　さらにフローサイトメトリー法により、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が細胞膜表面で発現していることが確認されているヒト癌細胞への反応性を確認した。陰性コントロールとして前記癌細胞に反応性を示さないマウスＩｇＧコントロール抗体を用いた。確認の結果、前記癌細胞に対して、マウスＩｇＧコントロール抗体に比べて蛍光強度が強く、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応するモノクローナル抗体を数個得た。その中から、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すモノクローナル抗体として、ＷＯ２０１３／１２５６３０に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１１４で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１５で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体を選抜した。
　上記選抜した抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。上記２つの組換え発現ベクターを常法に従って哺乳類細胞に導入して、ＣＡＰＲＩＮ－１に対するヒト化モノクローナル抗体＃１（ヒト化抗体＃１）を含む培養上清を得た。
　得られたヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃１を含む培養上清を常法に従ってＨｉｔｒａｐ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ　ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ（ＧＥヘルスケア社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して０．２２μｍのフィルター（ミリポア社製）で濾過したものを調製した。
　上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質への特異的な反応性は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質をプレートに固相してＥＬＩＳＡ法を用いて検出して確認された。
　なお、上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を用いてフローサイトメトリー法により、細胞膜の透過処理を行っていない癌細胞との反応性を調べることによって、以下の実施例に示すとおり、ＣＡＰＲＩＮ－１の一部が癌細胞の細胞膜表面に発現していることが確認された。
　フローサイトメトリー法によって、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているヒト癌細胞である、乳癌細胞（ＢＴ－４７４）、大腸癌細胞（ＨＴ－２９）、肺癌細胞（ＱＧ５６、Ｈ１６５０）、胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）、子宮癌細胞（ＨＥＣ－１－Ａ）、前立腺癌細胞（２２Ｒｖ１）、膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ１０．５）、肝臓癌細胞（Ｈｅｐ３Ｂ）、卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ３）、腎癌細胞（Ｃａｋｉ－２）、脳腫瘍細胞（Ｕ－８７ＭＧ）、膀胱癌細胞（Ｔ２４）、食道癌細胞（ＯＥ３３）、白血病細胞（ＯＣＩ－ＡＭＬ５）、リンパ腫細胞（Ｒａｍｏｓ）、胆嚢癌細胞（ＴＧＢＣ１４ＴＫＢ）、線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０）、メラノーマ細胞（Ｇ－３６１）、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているマウス腎癌細胞（Ｒｅｎｃａ）、マウス乳癌細胞（４Ｔ１）のいずれの癌細胞に対してもヒト化抗体＃１は、陰性コントロールである癌細胞に対して反応性を示されないヒトＩｇＧコントロール抗体ならびにウサギＩｇＧ抗体に比べて蛍光強度が強く、ＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応することが確認された。
　同様に、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体においても同様に上記癌細胞膜表面に強く反応することが確認された。
　（実施例２）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤との併用による抗腫瘍効果
　過去に免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）単剤の療法および抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）と抗ＣＴＬＡ－４抗体（イピリムマブ）の併用療法等を受けた既往歴を有するが、いずれの療法でも効果が得られず腫瘍が増大し続けたステージ４のメラノーマ患者に対し、抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）と１０ｍｇ/ｋｇの用量の“ＴＲＫ－９５０”（癌治療薬として臨床試験中の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体）を併用して投与した。転移巣である眼窩、腋窩リンパ節、副腎、骨盤腹膜の腫瘍サイズをＣＴ検査にて評価した結果、投与開始約４０日後において全腫瘍サイズが約５７％縮小し、部分奏効が得られた。眼窩の腫瘍については、同評価時に完全消失していた。また投与開始約５ヶ月後に同様の評価を実施した結果、全腫瘍サイズは約６５％縮小していた。このように、癌患者に対して抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて処置する治療は、既存の標準治療では得られない極めて強い薬効を発揮することが示された。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (18)

  1. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含む癌の治療及び／又は予防のための医薬品。
  2. 　前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を阻害する薬剤及び／又はＣＴＬＡ－４とＣＤ８０若しくはＣＤ８６との相互作用を阻害する薬剤である、請求項１に記載の医薬品。
  3. 　前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－１抗体である、請求項１又は２に記載の医薬品。
  4. 　前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬品。
  5. 　前記癌が、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと免疫チェックポイント阻害剤とを一緒に又は別々に組み合わせて含む医薬品による癌治療以外の医薬品による癌治療が奏効しなかった癌患者における癌である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬品。
  6. 　前記癌の癌が、免疫チェックポイント阻害剤による癌治療が奏効しなかった癌患者における癌である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬品。
  7. 　前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬品。
  8. 　前記抗体又はそのフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ-１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬品。
  9. 　前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬品。
  10. 　前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬品。
  11. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬品。
    （Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
  12. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬品。
    （ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
  13. 　前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬品。
  14. 　前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬品。
  15. 　前記癌が、メラノーマ、乳癌、腎癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌、中皮癌、結腸・直腸癌、食道癌、胃食道接合物癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、胆管癌、脳腫瘍、前立腺癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬品。
  16. 　免疫チェックポイント阻害剤を有効成分とする、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
  17. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする、免疫チェックポイント阻害剤を有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
  18. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、免疫チェックポイント阻害剤とを、一緒に又は別々に、被験者に投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防のための方法。
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