CN113662943A - 酪氨酸激酶axl抑制剂预防或治疗冠状病毒感染的用途 - Google Patents

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孙孟思
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Abstract

本发明公开了一种酪氨酸激酶AXL抑制剂在制备预防或治疗冠状病毒感染的药物中的应用。

Description

酪氨酸激酶AXL抑制剂预防或治疗冠状病毒感染的用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及酪氨酸激酶AXL抑制剂的新用途，具体涉及酪氨酸激酶AXL抑制剂在预防或治疗冠状病毒感染的用途。
背景技术
高致病性冠状病毒感染成了这十年来广受关注公共卫生问题。严重急性呼吸综合征(SARS，2002-2004)，中东呼吸综合征(MERS，2012-至今)， 2019-nCoV(COVID-19)，每一个对人类健康，经济发展都带了巨大的冲击。
疫苗对新冠突变株保护率下降，新型冠状病毒的新药研发意义重大，在这场没有硝烟的战争中，全球多家科研机构和制药公司致力于研发新型冠状病毒疫苗和治疗药物。因此发明具有重大的社会学和经济学意义。
酪氨酸激酶AXL是一种受体酪氨酸激酶，定位在细胞膜上，是人体内一种负责介导PI3K等信号通路的细胞外信号向胞内的转导的蛋白，广泛参与调节细胞的生存、增殖、迁移与分化。它的名称来源于希腊语的“失控”，最早发现于慢性粒细胞白血病的病人中，可能参与癌症的发生。
酪氨酸激酶抑制剂(英文缩写TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。
Bemcentinib,(贝森替尼，R428,BGB324)是一种高选择性、强效、口服生物利用的小分子Axl激酶抑制剂，IC50为14nM，作用于Axl比作用于Abl选择性高100倍以上。目前，BerGenBio公司正在开展一项广泛的II期临床开发项目，评估bemcentinib正在作为单药疗法、结合当前和新兴的疗法(包括免疫疗法、靶向疗法、化疗)治疗多种类型实体瘤和血液肿 瘤的潜力，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)等。
发明内容
本发明发明人经过广泛研究，首次发现，Bemcentinib可以抑制新冠新受体AXL，从而阻断病毒进入细胞，Bemcentinib抑制SARS-CoV-2,SARS-CoV, MERS-CoV假病毒在细胞水平EC50为1.993uM，1.459uM，3.539uM。 Bemcentinib抑制SARS-CoV-2英国突变株D614G假病毒在细胞水平EC50为 1.005uM。
鉴于此，本发明的目的在于提供可以预防和治疗冠状病毒感染的有效广谱抑制剂，其可以预防和治疗冠状病毒引起的肺炎感染或普通感冒。本发明提供了一种酪氨酸激酶AXL抑制剂，包括但不限于Bemcentinib，以及其用于预防和治疗冠状病毒感染的新用途。
本发明具体地是通过以下技术方案实现的：
一方面，本发明提供了酪氨酸激酶AXL抑制剂在制备预防或治疗冠状病毒感染的药物中的应用。
根据本发明一种具体实施方式，其中，酪氨酸激酶AXL抑制剂为贝森替尼。
根据本发明上述新用途的一个具体实施方式，其中，所述疾病是2019 新型冠状病毒肺炎，严重急性呼吸综合症肺炎(SARS),中东呼吸综合症肺炎(MERS)以及人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)引发的普通感冒；其中所述冠状病毒为2019新型冠状病毒(2019-CoV),严重急性呼吸综合症病毒(SARS), 中东呼吸综合症病毒(MERS)以及普通感冒病毒(HCoV-OC43)。
根据本发明上述新用途的一个具体实施方式，其中，所述冠状病毒为人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)或人冠状病毒 HKU1(HCoV-HKU1)。
根据本发明上述新用途的一个具体实施方式，其中，所述冠状病毒为新冠病毒现有的突变株，例如英国突变株，南非突变株，印度突变株，以及未来新增的新冠突变株。
根据本发明的一个具体实施方式，其中，其中所述药物为口服制剂，优选片剂、胶囊剂或颗粒剂。
Bemcentinib可以市售获得。购买来源，Bemcentinib，购买于targetmol公司, 货号(T-6269)。
Bemcentinib的结构式如下：
Figure RE-GDA0003309796260000031
别名：BGB324,R428
英文名称：bemcentinib
分子式：C30H34N8
分子量：506.64
CAS号：1037624-75-1
用途：bemcentinib是一种口服生物可用的酪氨酸激酶AXL抑制剂，可选择性抑制AXL激酶活性,可用于治疗多种类型实体瘤和血液肿瘤。
另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗冠状病毒感染的药物组合物，其特征在于：含有治疗或预防有效量的酪氨酸激酶抑制剂和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂，其用于预防或治疗冠状病毒感染。
在本发明一种具体的实施方案中，其中所述酪氨酸激酶AXL抑制剂为贝森替尼。
在本发明一种具体的实施方案中，其中所述药物组合物为口服制剂或口腔或鼻吸入制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。
在本发明一种具体的实施方案中，其中所述口服制剂是经口服给药的片剂。
本发明还提供了一种用于预防或治疗冠状病毒感染的口服制剂，其特征在于：含治疗有效量的贝森替尼和任选的其他抗冠状病毒感染的药物活性成分，以及药学上可接受的载体辅料。
本发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的技术效果如下：
Bemcentinib可以抑制新冠新受体AXL，从而阻断病毒进入细胞， Bemcentinib抑制SARS-CoV-2,SARS-CoV,MERS-CoV假病毒在细胞水平EC50为1.993uM，1.459uM，3.539uM。Bemcentinib抑制SARS-CoV-2英国突变株 D614G假病毒在细胞水平EC50为1.005uM。
总之，酪氨酸激酶AXL抑制剂可以同时抑制病毒入侵和复制，从而达到预防和治疗冠状病毒肺炎感染以及普通感冒。
附图说明
图1为2019 CoV S1&bemcentinib传感图
图1显示bemcentinib和2019新型冠状病毒S1蛋白的亲和力。
图2为SARS CoV S1&bemcentinib传感图
图2显示bemcentinib和SARS病毒S1蛋白的亲和力。
图3为MERS CoV S1+S2 ECD&bemcentinib传感图
图3显示bemcentinib和MERS病毒S1+S2 ECD蛋白的亲和力。
图4为OC43 CoV S1+S2 ECD&bemcentinib传感图
图4显示bemcentinib和OC43病毒S1+S2 ECD蛋白的亲和力。
图5为NL63 CoV S1+S2 ECD&bemcentinib传感图
图5显示bemcentinib和NL63病毒S1+S2 ECD蛋白的亲和力。
图6为HKU-1CoV S1+S2 ECD&bemcentinib传感图
图6显示bemcentinib和HKU-1病毒S1+S2 ECD蛋白的亲和力。
图7.为bemcentinib抑制SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV假病毒的的EC50和CC50
图7显示bemcentinib抑制SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV假病毒的的EC50(A、B、C)和CC50(D)。
图8.为bemcentinib抑制SARS-CoV-2(D614G)的EC50
图8显示bemcentinib抑制SARS-CoV-2(D614G)的EC50。
下面结合具体实验操作及数据，进一步说明本方面的技术方案。
以下通过试验说明Bemcentinib-贝森替尼对各个亚型冠状病毒的抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，这些实施例仅是对本发明的举例说明而已，无论如何不能解释为对本发明范围的限制。
实施例1:SPR实验
实验材料与仪器
biacore T200(GE healthcare,Uppsala,Sweden),CM5芯片(GE healthcare,Uppsala,Sweden)，Bemcentinib(targetmol)、2019-CoV S1蛋白(义翘神州)， SARS S1蛋白(义翘神州)，MERS,OC43,NL63,HKU-1S1+S2 ECD蛋白(义翘神州)。
冠状病毒S蛋白SPR实验
机型为GE公司的biacore T200,将2019新型冠状病毒的S1蛋白(义翘神州)，SARS病毒S蛋白(义翘神州)，MERS，OC43,NL63,HKU-1病毒S1+S2 ECD蛋白(义翘神州)通过氨基偶联到CM5芯片上，偶联量分别为9499.3RU, 13628.8RU,14187.7RU,6082.3,14602.8RU,16061.2RU,测量化合物和S蛋白在 25℃下的亲和力。以30μL/分钟的流速以100uM,50uM,25uM,12.5uM,6.25uM, 3.125uM，1.5625uM,0.78125uM,0uM的浓度注入化合物,进样时间180s,解离时间300s。数据分析方式为稳态分析。
SPR结果总结在下表中
在25℃下Bemcentinib结合各个亚型冠状病毒S蛋白的亲和力
Figure RE-GDA0003309796260000051
实施例2
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)外膜的VSV-dG-fLuc的复制缺陷型假病毒感染实验检测bemcentinib抑制冠状病毒进入细胞的效果
实验材料
VSV-dG-GFP，其中VSV的糖蛋白(G)被GFP荧光蛋白所替代。VSV-dG-fLuc (FireflyLuciferase)水泡性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus，VSV)的假病毒包装系统的反向遗传学质粒拯救(rescue)获得，相关质粒均从Karafast购得。其中pVSV-ΔG-Luciferase用于转录复制缺陷型的重组VSV基因组，其中VSV 的糖蛋白(G)被荧火虫荧光素酶(Fireflyluciferase，fLuc)所替代，而pBS-N, pBS-P,pBS-L,pBS-G作为辅助载体用于帮助第一轮的病毒拯救。
拯救与扩增含VSVG外膜的VSV-dG-fLuc复制缺陷型病毒
将BHK21细胞贴壁于3.5cm dish,第二天待细胞达到90％密度时，并用重组表达T7RNA聚合酶的痘病毒(Vaccinia virus-T7,vv-T7)以MOI＝5IU的滴度 (DMEM，无血清)在37℃感染45分钟。用PBS漂洗细胞一遍后，用Lipo3000 转染已混合好的反向遗传学质粒(pVSV-ΔG-Luciferase：pBS-N:pBS-P:pBS-G: pBS-L＝5:3:5:8:1)转染已被vv-T7感染过的细胞，12小时后换液，48小时后收取含有初代VSV-dG-fLuc病毒的上清,用0.22μm滤膜过滤上清除去残留的vv-T7。为进一步扩增病毒，用过表达VSV G蛋白的pMD2.G(ATCC：Plasmid#12259) 转染HEK293T细胞，24小时后，初代上清与DMEM+10％血清1：1混合用于感染，24-48小时后收取上清，12000转离心2分钟后保留上清并分装，用噬斑法测定病毒滴度，并保存于-80℃。
包装含新型冠状病毒(SARS-CoV-2)外膜的VSV-dG-fLuc的复制缺陷型假病毒
用过表达SARS-CoV-2的S外膜蛋白(C端截短18个氨基酸，提高包装效率) 的质粒(pCAGGS-SARS2-S-dc)转染HEK293T细胞或Vero-E6细胞。24小时后，用MOI＝10的含VSVG外膜的VSV-dG-fLuc病毒(1:30稀释)在37℃感染转染后的细胞1小时，然后加入含1：300稀释的大鼠抗VSVG抗血清的 DMEM+10％FBS的培养基，用于完全中和残留的含VSVG外膜的VSV-dG-fLuc 假病毒。24-48小时后收取含有病毒的上清，12000转离心2分钟后保留上清并分装，用有限稀释法通过CPE测定病毒滴度(Infectious Unit)，并保存于-80℃。
用基于VSV的SARS-CoV-2假病毒感染确定药物半数有效深度(EC50)
将HEK293-ACE2细胞贴壁于96孔板。24小时后，细胞密度约达到90％，在DMEM+10％FBS的培养基中将不同浓度的药物分别与不同的假病毒混合，如表达GFP或Fluc的含VSVG外膜蛋白或SARS-CoV-2外膜蛋白的VSV-dG假病毒(MOI＝0.1IU)，然后感染细胞。24小时后，通过荧光显微镜拍摄感染后表达 GFP的细胞；或要测定细胞内的荧光素酶强度，则除去培养上清，加入20μl 1x passive lysis缓冲液(Promega)，室温放置10分钟后通过One-Gloluciferase kit (Promega)和
Figure RE-GDA0003309796260000071
20/20生物发光测定仪(Promega)进行测定。细胞 毒性通过显微镜明视野进行观察。
实施例3 Bemcentinib半数细胞毒性CC50的确证
293-ACE2细胞接种到96孔板中，次日，细胞先分别加入0.137,0.4111.1.233,3.7,11.1,33.3和100μM的bemcentinib。药物对293-ACE2的细胞毒性用 CellTiter-Glo 2活性检测来测量。
实验结果
Bemcentinib抑制SARS-CoV-2,SARS-CoV,MERS-CoV假病毒的EC50和CC50的确证
Bemcentinib抑制SARS-CoV-2,SARS-CoV,MERS-CoV假病毒的EC50分别为 1.993,1.459,3.539uM；CC50为183.1uM，对新冠的治疗指数为91.87。
Bemcentinib抑制SARS-CoV-2英国突变株D614G假病毒的EC50分别为1.005 uM。
上述实施例和实验例对本发明对本发明做了具体说明。任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种酪氨酸激酶AXL抑制剂在制备预防或治疗冠状病毒感染的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，酪氨酸激酶AXL抑制剂为贝森替尼。
3.根据权利要求1所述的应用，其中冠状病毒包括且不限于2019新型冠状病毒(2019-CoV),严重急性呼吸综合症病毒(SARS),中东呼吸综合症病毒(MERS)肺炎感染以及普通感冒病毒(HCoV-OC43)。
4.根据权利要求1所述的应用，其中冠状病毒为人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)或人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)。
5.根据权利要求1所述的应用，其中冠状病毒为新冠病毒现有的突变株，例如英国突变株，南非突变株，印度突变株，以及未来新增的新冠突变株。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物为口服制剂，优选片剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.一种含有酪氨酸激酶AXL抑制剂的药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-6任一项所述的酪氨酸激酶抑制剂和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂，其用于预防或治疗冠状病毒感染。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂，优选片剂、胶囊剂或颗粒剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂是经口服给药的片剂。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：其还含有其他抗冠状病毒感染的药物活性成分。
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