JP2022191244A - 抗ｃｄ１９ ａｄｃを投与するための投与レジメ - Google Patents

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Abstract

【課題】がんのような病理学的状態を治療するための、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む医薬組成物を提供する。【解決手段】ＣＤ１９－抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及びリツキシマブを含む医薬組成物であって、前記ＣＤ１９－ＡＤＣは、ＣＤ１９に結合する抗体に結合したピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体を薬剤として含み、ＣＤ１９－ＡＤＣの薬物／抗体（Ａｂ）比（ＤＡＲ）が、１～８であり、かつ、ＣＤ１９－ＡＤＣは、対象に、複数の治療サイクルを含む用量が低減される投与レジメで投与される、医薬組成物である。前記ＰＢＤ二量体は、以下の式Ｉで表される。TIFF2022191244000068.tif36123【選択図】なし

Description

本開示は、がんのような病理学的状態を抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）によって治療するための新規投与レジメに関するものである。特には、本開示は、ＣＤ１９に結合するＡＤＣ（ＣＤ１９－ＡＤＣ）に結合するＡＤＣの投与に関するものである。
抗体療法
抗体療法は、がん、免疫障害及び血管形成障害の対象に標的治療を行うために確立された（Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３－３５７）。がんの治療の際に、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、すなわち、腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するために、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、すなわち、免疫コンジュゲートを使用することは、薬物部分を腫瘍に送達して、腫瘍細胞内に蓄積させることを目的としているが、コンジュゲートしていないこれらの薬剤を全身投与すると、正常細胞に対する毒性が許容不能なレベルとなり得る（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１－２９１、Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４－３１２１、Ｌａｗ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８－２３３７、Ｗｕ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７－１１４５、Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３－５４９、Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７－１１０３、Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７－２１２、Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８－３３７、Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５－６１４）。
ＣＤ１９
ＣＤ１９は、Ｂ細胞分化の際に初期に発現するとともに、Ｂ細胞が最終分化を誘導されるまで、継続して発現する９５ｋＤａの膜受容体である（Ｐｅｚｚｕｔｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９８７），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １３８：２７９３、Ｔｅｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９４）ｌｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １５：４３７）。ＣＤ１９細胞外ドメインは、２つのＣ２型の免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインが、それらよりも小さいジスルフィド結合ドメインによって隔てられたものを含む。ＣＤ１９細胞質ドメインは、構造的に特有であるが、ヒト、マウス及びモルモットの間で高度に保存されている（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：２６７）。ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の細胞表面に見られるタンパク質複合体の一部である。そのタンパク質複合体は、ＣＤ１９、ＣＤ２１（補体受容体、２型）、ＣＤ８１（ＴＡＰＡ－１）及びＣＤ２２５（Ｌｅｕ－１３）を含む（Ｆｕｊｉｍｏｔｏの上記文献）。
ＣＤ１９は、Ｂ細胞における膜貫通シグナルの重要な制御因子である。ＣＤ１９の細胞表面密度の増減は、Ｂ細胞の発生及び機能に影響を及ぼし、自己免疫または低ガンマグロブリン血症の疾患を引き起こす。ＣＤ１９複合体は、Ｂ細胞の膜に見られる２つの別個のシグナル伝達複合体の架橋を通じて、インビボにおいて、抗原に対するＢ細胞の応答を助長する。膜ＩｇＭ及びＣＤ１９と関連するその２つのシグナル伝達複合体は、異なる機序によって、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する。ＣＤ１９及びＢ細胞受容体の架橋によって、ＰＬＣの活性化に必要とされるＩｇＭ分子の数が軽減される。ＣＤ１９は、Ａｒｃファミリーキナーゼの増幅に特化したアダプタータンパク質としても機能する（Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｈ，（２００１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６７：３１９０）。
ＣＤ１９の結合は、発生する架橋の量に応じて、Ｂ細胞の活性化及び増殖の向上と阻害の両方を行うことが示されている（Ｔｅｄｄｅｒ，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １５：４３７）。ＣＤ１９は、Ｂ細胞リンパ腫の９０％超で発現し、インビトロ及びインビボにおいて、リンパ腫の成長に影響を及ぼすと予想されている。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣの治療的使用
例えば、がんの治療における、抗ＣＤ１９抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（抗ＣＤ１９－ＡＤＣ）の有効性は、開示されてきている。例えば、ＷＯ２０１４／０５７１１７及びＷＯ２０１６／１６６２９８を参照されたい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣの有効性、忍容性及び臨床的有用性をさらに向上させる目的で、研究が続けられている。この目的のために、本執筆者は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与するための臨床的に有益な投与レジメを特定した。
本執筆者は、対象をＣＤ１９－ＡＤＣによって治療することを通じて、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の有効性、効率性及び／または忍容性を改善させる投与レジメを開発した。興味深いことに、治療の最適な有効性、効率性及び／または忍容性を得るために必要なパラメーターが、適応症サブセット間で異なることが明らかになった。
リンパ腫
本執筆者は、下記のように、３週間の治療サイクルごとに単回用量のＣＤ１９－ＡＤＣを用いて、再発性または難治性のＢ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）の対象のコホートを治療中に、１２０μｇ／ｋｇ以上の用量では、３週間おきの反復投与は、充分な忍容性を示さないか、または不要であることに気付いた。
－１２０μｇ／ｋｇで処置した６人の奏効患者（４人が完全寛解、２人が部分寛解）のうち、４人において、治療（３～７回の治療サイクル）中に、有害事象により、少なくとも１用量を遅延させる必要があったとともに、２人において、治療を中止した。
－副作用が見られるまで、２～３回の治療サイクルで、ＣＤ１９－ＡＤＣを１５０μｇ／ｋｇで処置した３人の患者では、投与の遅延が必要となった。この遅延のケースでは、毒性がなかなか解消されなかったため、最終的には、試験から除外された。
－２００μｇ／ｋｇで処置した６人の患者のうち、５人は完全奏効を達成し、残りの１人は部分奏効を達成した。しかしながら、いずれの患者でも、２回目または３回目の治療サイクルの最後に、何らかの毒性のエビデンスが見られた。
加えて、薬物動態試験によって、ＣＤ１９ ＡＤＣは、血流から速やかには消失せず、３週間の各治療サイクルの終了時のトラフ濃度が、比較的高いレベルで維持されるか、または治療サイクルごとに、徐々に上昇さえすることが示されている。
したがって、本執筆者は、ＣＤ１９－ＡＤＣの用量を漸減させ、及び／または各治療サイクルの長さを延ばせば、ＣＤ１９－ＡＤＣに合理的に暴露させて、効能をもたらす一方で、ＣＤ１９－ＡＤＣの蓄積の低減を通じて、長期忍容性を最大化することによって、リンパ腫の対象をより有効に長期治療可能になると推測した。
したがって、本開示の主題の一部は、増殖性疾患を治療するために、漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを使用することに関するものである。これらの漸減型及び／または延長型のレジメは、様々な臨床上の利点に結び付くと予想され、その利点としては、毒性及び副作用の低減、ならびに、それらの結果、治療を適用可能な集団が拡大して、既知の投与レジメの副作用に耐えられない対象が含まれるようになることが挙げられる。
好ましくは、増殖性疾患がリンパ腫であるときに、本明細書に記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメを採用する。例えば、増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のような非ホジキンリンパ腫であってよい。
第１の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ１９－ＡＤＣを対象に漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
そのＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣｘ１９であってよい。
「漸減型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルで投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量（以下では「開始用量」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルで投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量よりも多い投与レジメを述べる目的で用いられている。漸減型の投与レジメは、開始用量が、２回目以降の各治療サイクルで投与する総用量と同じである一定型の投与レジメとは対照的である（下記の表１の「一定型」を参照）。
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］（すなわち、ＳＤ、またはそれを上回る奏効（ＰＲもしくはＣＲなど））を達成した場合のみに、投与量を低減する。
好ましくは、対象の治療中に開始用量を低減するのは、１回以下である。これらのケースでは、用量低減後の総用量は、以下では「低減用量」という。
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目の治療サイクルで、開始用量を投与し、２回目以降の治療サイクルで、低減用量を投与する。表１の「漸減型６」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれで、開始用量を投与し、３回目以降の治療サイクルのそれぞれで、低減用量を投与する。表１の「漸減型３」、「漸減型４」、「漸減型５」及び「漸減型７」の投与レジメが、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、開始用量の約５０％である。いくつかのケースでは、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約２００μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約７０～８０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、３週間である。
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、６週間である。
「延長型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルの長さ（以下では「開始サイクル長」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルの長さよりも短い投与レジメを述べる目的で用いられている。延長型の投与レジメは、開始サイクル長が、２回目以降の各治療サイクルの長さと同じである一定型の投与レジメとは対照的である（下記の表２の「一定型」を参照）。
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、治療サイクルの長さを延長する。
好ましくは、対象の治療中に治療サイクルの長さを延長するのは、１回以下である。これらのケースでは、治療サイクルの長さを延長した後の長さは、以下では「延長サイクル長」という。
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目の治療サイクルは、開始サイクル長であり、２回目以降の各治療サイクルは、延長サイクル長である。表２の「延長型４」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルはそれぞれ、開始サイクル長であり、３回目以降の治療サイクルはそれぞれ、延長サイクル長である。表２の「延長型３」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間である。いくつかのケースでは、延長サイクル長は、６週間である。
好ましくは、漸減型かつ延長型の投与レジメでは、対象の治療中、開始用量を低減するのは、１回以下であり、治療サイクルの長さを延長するのは、１回以下である。
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、投与量を低減し、及び／またはサイクル長を延長する。
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量の低減及びサイクル長の延長を行う。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれは、開始用量及び開始サイクル長であり、３回目以降の各治療サイクルは、低減用量及び延長サイクル長である。
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間であり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約７０～８０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である。
本開示の対象は、ヒトであってよい。
本開示の対象は、がんであっても、またはがんであると判断されていてもよい。本開示の対象は、ＣＤ１９＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ１９＋非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｔ細胞など）を有していても、またはＣＤ１９＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ１９＋非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞など）を有すると判断されていてもよい。
好ましくは、対象が、リンパ腫であるか、リンパ腫と疑われているか、またはリンパ腫と診断されているときに、本明細書に記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメを採用する。例えば、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のような非ホジキンリンパ腫であっても、その非ホジキンリンパ腫と疑われていても、またはその非ホジキンリンパ腫と診断されていてもよい。
優先性に劣る別の実施形態では、対象は、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病であっても、その白血病と疑われていても、またはその白血病と診断されていてもよい。
本開示の増殖性疾患は、耐性、再発性または難治性であってよい。
対象は、再発性または難治性のＢ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）であっても、または再発性または難治性のＢ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）であると判断されていてもよい。
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の開始前に、本開示の増殖性疾患であると診断されている。
いくつかのケースでは、本開示の方法はさらに、ＣＤ１９－ＡＤＣと組み合わせて、第２の抗がん化合物を投与することを含む。
具体的には、ＣＤ１９－ＡＤＣとイブルチニブ、ＣＤ１９－ＡＤＣとデュルバルマブ、ＣＤ１９－ＡＤＣとリツキシマブ、ＣＤ１９－ＡＤＣとシタラビン、ならびにＣＤ１９－ＡＤＣとリツキシマブ及びシタラビンの組み合わせが企図されている。
いくつかのケースでは、本開示の漸減型及び／または延長型の投与レジメは、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメと比べて、治療の毒性または副作用を低減する。
いくつかのケースでは、本開示の漸減型及び／または延長型の投与レジメは、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメと比べて、治療の有効性を向上させる。
いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、静脈内投与する。
第２の態様では、本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
第３の態様では、本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
第４の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメによる治療の対象の選定方法であって、該当組織でＣＤ１９を発現する治療対象を選定することを含む選定方法を提供する。
第５の態様では、本開示は、漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書と併せて、本明細書に記載されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを含む包装医薬品を提供する。
本開示は、
ＣＤ１９－ＡＤＣを含む第１の医薬、ならびに任意に
本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
第６の態様では、本開示は、本明細書で定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣであって、本明細書に記載されているような治療方法で使用するためのＣＤ１９－ＡＤＣを提供する。
第７の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような治療方法で使用するための医薬の調製に、本明細書で定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを使用することを提供する。
白血病
本執筆者は、３週間の治療サイクルでのＣＤ１９－ＡＤＣの単回投与を用いて、再発性または難治性の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のヒト対象コホートを治療していた時に、ＡＤＣの血漿中濃度を測定したところ、大半の患者で、その濃度が、定量下限近くであったとともに、薬物動態（ＰＫ）パラメーターを判別できないことに気付いた。これらの患者では、経過時間の初期に、薬物の速やかな消失が明らかとなった。完全回復（ＣＲ）を達成した多くの患者の方が、血漿からのＡＤＣの消失がゆっくりであったことが、治療サイクル２によって明らかに認められた観察結果と、上記の観察結果を結びつけた。
したがって、本執筆者は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の有効性を向上させるために、投与レジメの改変を模索した。ＣＤ１９＋増殖性疾患の多種多様なマウス異種移植モデルから収集したデータによって、治療サイクルの１日目に、ＣＤ１９－ＡＤＣを単回用量として投与すると、有効な治療が得られ、同じ総投与量のＡＤ１９－ＡＤＣを、より少量の一連の用量に分けて投与したところ、死亡率のレベルが向上することが示された（図２及び３を参照）。
しかしながら、本執筆者は、ＣＤ１９－ＡＤＣの用量を分割し、治療サイクル全体を通じて、より短い間隔で投与すれば、（１）治療サイクル全体を通じて、より一貫した有効なＡＤＣ暴露度が維持され、かつ（２）使用する総用量は向上するが、ピークレベルは低下するので、ピーク暴露レベルと関連する毒性が低減されると推測した。
理論に拘束されることを意図しないが、循環芽球の急速な産生が、ＣＤ１９－ＡＤＣに対する抗原シンクとして作用する急性白血病のような疾患で、このような分割投与レジメの利用は、特に有益である可能性がある。これは、白血病の対象を治療するいくつかの他のケースで、分割投与レジメを探究または採用していたことと整合している（Ｆｒｅｙ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ７００２．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ：ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｊｕｎｅ ３－７，２０１６；Ｃｈｉｃａｇｏ、Ａｕｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１０ ９５：３２９－３３２、Ｔａｋｓｉｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａｓ（２００７）２１，６６－７１．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ １９ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００６）。
したがって、本開示の主題の一部は、増殖性疾患、特に白血病を治療するための分割投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを使用することに関するものである。これらの分割レジメは、様々な臨床上の利点に結び付くと予想され、その利点としては、有効性の向上、毒性及び副作用の低減、ならびに、それらの結果、治療を適用可能な集団が拡大して、より副作用の大きい既知の投与レジメの副作用に耐えられない対象が含まれるようになることが挙げられる。
好ましくは、増殖性疾患が、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病であるときに、本明細書に記載されている分割投与レジメを採用する。
第８の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ１９－ＡＤＣを対象に分割投与レジメで投与する前記方法を提供する。
そのＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣＸ１９であってよい。
「分割投与レジメ」という用語は、本明細書では、治療サイクル中に投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、治療サイクル中に、２回以上に分けた一連の用量で投与する投与レジメを述べる目的で用いられている。「分割用量」という用語は、本明細書では、治療サイクルにおいて投与するＡＤＣ総用量の一部であるＡＤＣ用量を示す目的で用いられている。治療サイクルで送達するすべての分割用量の合計は、総用量に等しい。分割投与レジメは、治療サイクルにおいて投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する、「単回用量」による投与レジメとは対照的である。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、等分した分割用量として、治療サイクル全体を通じて等間隔で投与する。対象に週に１回投与するのが特に好ましい。いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を３週間の治療サイクルにわたって、３等分した分割用量で投与する（分割用量を週に１回投与する）。例えば、３週間の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、分割用量を投与する。本明細書では、分割投与レジメのさらなる特徴について論じる。
本開示の対象は、ヒトであってよい。その対象は、がんであっても、またはがんであると判断されていてもよい。その対象は、ＣＤ１９＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ１９＋非腫瘍細胞（ＣＤ１９浸潤Ｔ細胞など）を有していても、またはＣＤ１９＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ１９＋非腫瘍細胞を有すると判断されていてもよい。
好ましくは、本明細書に記載されている分割投与レジメは、対象が白血病であるか、白血病と疑われているか、または白血病と診断されたときに採用する。例えば、その対象は、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）であるか、これらの白血病と疑われているか、またはこれらの白血病と診断されていてよい。．
優先性に劣る別の実施形態では、対象は、リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のような非ホジキンリンパ腫であっても、リンパ腫と疑われていても、またはリンパ腫と診断されていてもよい。
その増殖性疾患は、耐性、再発性または難治性であってよい。
本開示の対象は、再発性または難治性のＢ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）であっても、そのＢ－ＡＬＬと判断されていてもよい。
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の開始前に、本開示の増殖性疾患であると診断されている。
いくつかのケースでは、本開示の方法はさらに、ＣＤ１９－ＡＤＣと組み合わせて、第２の抗がん化合物を投与することを含む。
いくつかのケースでは、本開示の分割投与レジメは、治療サイクルレジメごとに単回用量で行う場合と比べて、治療の毒性または副作用を低減する。
いくつかのケースでは、本開示の分割投与レジメは、治療サイクルレジメごとに単回用量で行う場合と比べて、治療の有効性を向上させる。
いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣを静脈内投与する。
第９の態様では、本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
第１０の態様では、本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
第１１の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような分割投与レジメによる治療の対象の選定方法であって、該当組織でＣＤ１９を発現する治療対象を選定することを含む選定方法を提供する。
第１２の態様では、本開示は、ＣＤ１９－ＡＤＣを分割投与レジメで投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書と併せて、本明細書に記載されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを含む包装医薬品を提供する。
本開示は、
ＣＤ１９－ＡＤＣを含む第１の医薬、及び任意に
本明細書に記載されているような分割投与レジメで、そのＣＤ１９－ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
第１３の態様では、本開示は、本明細書で定義されているようなＣＤ１９ＡＤＣであって、本明細書に記載されているような治療方法で使用するためのＣＤ１９ＡＤＣを提供する。
第１４の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような治療方法で使用するための医薬の調製に、本明細書で定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを使用することを提供する。
下にさらに詳細に説明されているように、本明細書で定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣは、リンパ腫の治療の際、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与すると、一定型の用量規模及び治療サイクル長によるレジメでＡＤＣを投与した場合に観察される有効性及び／または毒性と比べて、有効性の向上及び／または毒性の低減が見られると本執筆者は推測した。
したがって、第１の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ１９－ＡＤＣを対象に、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
さらに、本明細書で定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣは、白血病の治療の際、分割投与レジメで投与すると、同等の用量のＡＤＣを単回用量として投与した場合に観察される有効性及び／または毒性と比べて、有効性の向上及び／または毒性の低減が見られると本執筆者は推測した。
したがって、第８の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ１９－ＡＤＣを対象に分割投与レジメで投与する前記方法を提供する。
これらの所見によって、上記のようなＣＤ１９－ＡＤＣのさらなる有用性が得られ、例えば、ＣＤ１９－ＡＤＣの毒性に対する感受性が高い患者群、または有効な治療を得るには、さらに多い用量のＣＤ１９－ＡＤＣを必要とする患者群に関連して使用する新たな治療状況が示唆される。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ
本明細書で使用する場合、「ＣＤ１９－ＡＤＣ」という用語は、抗体部分が抗ＣＤ１９抗体であるＡＤＣを指す。「ＰＢＤ－ＡＤＣ」という用語は、薬物部分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ウォーヘッドであるＡＤＣを指す。「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」という用語は、抗体部分が抗ＣＤ１９抗体であり、薬物部分がＰＢＤウォーヘッドであるＡＤＣを指す。
そのＡＤＣは、Ｌ－（ＤＬ）ｐという式のコンジュゲートを含んでよく、式中、ＤＬは、下記の式ＩまたはＩＩの基であり、
Figure 2022191244000001
Figure 2022191244000002
 式中、
Ｌは、ＣＤ１９に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在するときには、Ｒ１２は、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１－３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５－１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１－５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３－６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
Figure 2022191244000003
 Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ１２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
Figure 2022191244000004
 Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
Figure 2022191244000005
 Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在するときには、
Ｒ１２は、下記の基であって、
Figure 2022191244000006
 Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－４飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１－４アルキルアミド及びＣ１－４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方が、ニトリル及びＣ１－４アルキルエステルから選択されている基であり、
Ｒ６及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
そのＲ及びＲ’は独立して、任意に置換されたＣ１－１２アルキル基、Ｃ３－２０ヘテロシクリル基及びＣ５－２０アリール基から選択されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
Ｒ”は、Ｃ３－１２アルキレン基であり、その鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨもしくはＣ１－４アルキルである）、及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されており、
Ｒ６’はＲ６と、Ｒ７’はＲ７と、Ｒ９’はＲ９と同じ群から選択されており、
［式Ｉ］においては、
ＲＬ１’は、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１－４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３であり、Ｍは、製薬学的に許容可能な１価のカチオンである）から選択されており、
Ｒ２０及びＲ２１はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択されており、ＲＣは、キャッピング基であり、
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在するときには、Ｒ２は、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１－３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５－１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１－５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３－６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
Figure 2022191244000007
 Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
Figure 2022191244000008
 Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
Figure 2022191244000009
 Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在するときには、
Ｒ２は、下記の基であり
Figure 2022191244000010
 Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－４飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１－４アルキルアミド及びＣ１－４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方は、ニトリル及びＣ１－４アルキルエステルから選択されており、
［式ＩＩ］においては、
Ｒ２２は、下記の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂまたは式ＩＩＩｃの基であり、
（ａ）
Figure 2022191244000011
 （式中、Ａは、Ｃ５－７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－から選択されており、そのＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されており、ｎは、１～３であるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ２は、単結合である）
（ｂ）
Figure 2022191244000012
 （式中、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ及び非置換のＣ１－２アルキルから選択されている）
（ｃ）
Figure 2022191244000013
 （式中、Ｑは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’及びＮＲＮ－ＲＬ２’から選択されており、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択されている）
Ｘは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’、ＣＯ２－ＲＬ２’、ＣＯ－ＲＬ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＬ２’、ＮＨＮＨ－ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ－ＲＬ２’、
Figure 2022191244000014
 、
Figure 2022191244000015
 、
ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択されており、そのＲＮは、Ｈ及びＣ１－４アルキルを含む群から選択されており、
ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１０及びＲ１１はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｒ３０及びＲ３１はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ３０は、Ｈであり、Ｒ３１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ－ＲＬ１’またはＬ－ＲＬ２’は、下記の基であり、
Figure 2022191244000016
 式中、アスタリスクは、ＰＢＤへの結合位置を示しており、Ａｂは、抗体であり、Ｌ１は、切断性リンカーであり、Ａは、Ｌ１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ２は、共有結合であるか、または－ＯＣ（＝Ｏ）－と一体となって、自壊性リンカーを形成している。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｌ１は、酵素切断性である。
このようなＡＤＣは、ＣＤ１９発現がんの治療に有用であることが以前に示されている（例えば、ＷＯ２０１４／０５７１１７を参照されたい。この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される）。
「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」という用語には、ＷＯ２０１４／０５７１１７に記載されているいずれの実施形態も含めてよい。特に、好ましい実施形態では、本開示のＡＤＣは、下記の化学構造を有し得る。
Figure 2022191244000017
 式中、Ａｂは、ＣＤ１９抗体であり、ＤＡＲは、１～８である。
本開示の抗体は、配列番号１、２、３、４、５または６のいずれか１つによる配列を有するＶＨドメインを含んでよく、任意に、配列番号７、８、９、１０、１１または１２のいずれか１つによる配列を有するＶＬドメインをさらに含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ１９－ＡＤＣの抗体部分は、ｓ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ｈａｖｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ： 配列番号１の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号７の配列を有するＶＬドメイン、配列番号２の配列を有するＶＨドメイン、及び、配列番号８の配列を有するＶＬドメイン、配列番号３の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号９の配列を有するＶＬドメイン、配列番号４の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号１０の配列を有するＶＬドメイン、配列番号５の配列を有するＶＨドメイン、及び、配列番号１１の配列を有するＶＬドメイン、または配列番号６の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号１２の配列を有するＶＨドメインを含む抗体である。
好ましい実施形態では、本開示の抗体は、配列番号２による配列を有するＶＨドメインを含む。好ましい実施形態では、本開示の抗体は、配列番号８による配列を有するＶＬドメインを含む。
好ましい実施形態では、本開示の抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、そのＶＨドメインは、配列番号２の配列を有し、ＶＬドメインは、配列番号８の配列を有する。
ＶＨドメイン及びＶＬドメイン（複数可）は、ＣＤ１９と結合する抗体抗原結合部位を形成するように対をなしてよい。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含むインタクト抗体であり、そのＶＨ及びＶＬドメインは、配列番号２及び配列番号８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、配列番号１３の配列を有する重鎖、及び配列番号１４の配列を有する軽鎖を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１、κである。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＷＯ２０１４／０５７１１７に記載されているＲＢ４ｖ１．２抗体である。
一態様では、本開示の抗体は、本明細書に記載されているような抗体であって、下に記載されているように改変されている（またはさらに改変した）抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、本発明で開示されている抗体のヒト化型、脱免疫化型または表面再処理型である。
本開示の態様で用いる最も好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に後述されているようなＡＤＣＸ１９である。
ＡＤＣｘ１９
ＡＤＣｘ１９は、ヒトＣＤ１９に対するヒト化抗体が、切断性リンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ウォーヘッドに結合したものから構成される抗体薬物コンジュゲートである。ＡＤＣＸ１９の作用機序は、ＣＤ１９との結合に依存する。このＣＤ１９特異的抗体は、ＣＤ１９を発現している細胞に、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を導く。結合すると、ＡＤＣは、インターナライズされて、リソソームに輸送され、そのリソソームで、プロテアーゼ感受性リンカーが切断され、標的細胞内で、遊離ＰＢＤ二量体が放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接的な阻害、または関連する転写因子の相互作用の阻害のいずれかによって、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを変形させないとともに、ヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合性の架橋を形成し、それにより、有効期間を長くできる（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。ＤＮＡ複製フォークが、これらのＤＮＡ架橋部に到達すると、それらのＤＮＡ架橋部により、鎖が切断され、アポトーシスの誘導に至る。
ＡＤＣｘ１９は、下記の化学構造を有する。
Figure 2022191244000018
Ａｂは、ＲＢ４ｖ１．２抗体（配列番号２のＶＨ配列及び配列番号８のＶＬ配列を有する抗体）を表している。ＡＤＣｘ１９は、ＷＯ２０１４／０５７１１７（ＲＢ４ｖ１．２－Ｅ）に記載されているようにして合成し、そのＤＡＲ（薬物抗体比）は、典型的には２±０．３である。
ＣＤ１９との結合
本明細書で使用する場合、「ＣＤ１９と結合する」とは、本開示の抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日時：２０１１年１月７日午後０２：３０）のような非特異的なパートナーよりも高い親和性で、ＣＤ１９と結合することを指す目的で使用する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、生理的条件で測定した場合、その抗体のＢＳＡに対する結合定数（Ｋａ）よりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、１０４倍、１０５倍または１０６倍高い結合定数で、ＣＤ１９と結合する。本開示の抗体は、高い親和性で、ＣＤ１９と結合できる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、約１０－６Ｍ以下（１×１０－６以下、１×１０－７以下、１×１０－８以下、１×１０－９以下、１×１０－１０以下、１×１０－１１以下、１×１０－１２以下、１×１０－１３以下または１０－１４以下など）のＫＤで、ＣＤ１９と結合できる。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９のポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１７１５６９、バージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１（記録更新日時：２０１２年９月１０日午前１２：４３）に対応する。一実施形態では、ＣＤ１９のポリペプチドをコードする核酸は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１７８０９８、バージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０（記録更新日：２０１２年９月１０日午前１２：４３）に対応する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９のポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ１５３９１に対応する。
漸減型及び／または延長型の投与レジメ
「漸減型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルで投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量（以下では「開始用量」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルで投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量よりも多い投与レジメを述べる目的で用いられている。漸減型の投与レジメは、開始用量が、２回目以降の各治療サイクルで投与する総用量と同じである一定型の投与レジメ（下記の表１の「一定型」を参照）とは対照的である。
本明細書で使用する場合、「総用量」という用語は、１回の治療サイクル中の総ＡＤＣ投与量を述べる目的で用いられている。
対象の漸減型の投与レジメは、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回またはそれを超える回数の治療サイクルからなってよい。いくつかのケースでは、対象が、ＣＲを達成したら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、対象において、ＤＬＴが認められたら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、直前の治療サイクルの長さを超越して、投与を遅延させる必要がある場合に、投与レジメは、終了したものとみなす。
漸減型の投与レジメでは、投与レジメの最中に開始用量を低減するのは、１回以下、２回以下または３回以下であってよい。開始用量を２回以上低減するケースでは、各低減量は、同じ量であっても、異なる量であってもよい。総用量は、用量の低減前には、１回、２回、３回またはそれを上回る回数の治療サイクルで、一定に保ってよい（例えば、下記の表１を参照）。
Figure 2022191244000019
 表1
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、投与量を低減する。
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。
いくつかのケースでは、開始用量は、約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇまたは６００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、１１～２０μｇ／ｋｇ、２１～３０μｇ／ｋｇ、３１～４０μｇ／ｋｇ、４１～５０μｇ／ｋｇ、５１～６０μｇ／ｋｇ、６１～７０μｇ／ｋｇ、７１～８０μｇ／ｋｇ、８１～９０μｇ／ｋｇ、９１～１００μｇ／ｋｇ、１０１～１２０μｇ／ｋｇ、１２１～１４０μｇ／ｋｇ、１４１～１６０μｇ／ｋｇ、１６１～１８０μｇ／ｋｇ、１８１～２００μｇ／ｋｇ、２０１～２２０μｇ／ｋｇ、２２１～２４０μｇ／ｋｇ、２４１～２６０μｇ／ｋｇ、２６１～２８０μｇ／ｋｇ、２８１～３００μｇ／ｋｇ、３０１～３２０μｇ／ｋｇ、３２１～３４０μｇ／ｋｇ、３４１～３６０μｇ／ｋｇ、３６１～３８０μｇ／ｋｇ、３８１～４００μｇ／ｋｇ、４０１～４２０μｇ／ｋｇ、４２１～４４０μｇ／ｋｇ、４４１～４６０μｇ／ｋｇ、４６１～４８０μｇ／ｋｇ、４８１～５００μｇ／ｋｇ、５０１～５２０μｇ／ｋｇ、５２１～５４０μｇ／ｋｇ、５４１～５６０μｇ／ｋｇ、５６１～５８０μｇ／ｋｇまたは５８１～６００μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、用量の各低減時には、投与量を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または少なくとも９５％低減する。いくつかのケースでは、用量の低減時ごとに、投与量を約５０％低減する。
好ましくは、対象の治療中に開始用量を低減するのは、１回以下である。これらのケースでは、用量低減後の総用量は、以下、「低減用量」という。
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目の治療サイクルで、開始用量を投与し、２回目以降の治療サイクルで、低減用量を投与する。表１の「漸減型６」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれで、開始用量を投与し、３回目以降の治療サイクルのそれぞれで、低減用量を投与する。表１の「漸減型３」、「漸減型４」、「漸減型５」及び「漸減型７」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、低減用量は、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、１１～２０μｇ／ｋｇ、２１～３０μｇ／ｋｇ、３１～４０μｇ／ｋｇ、４１～５０μｇ／ｋｇ、５１～６０μｇ／ｋｇ、６１～７０μｇ／ｋｇ、７１～８０μｇ／ｋｇ、８１～９０μｇ／ｋｇ、９１～１００μｇ／ｋｇ、１０１～１２０μｇ／ｋｇ、１２１～１４０μｇ／ｋｇ、１４１～１６０μｇ／ｋｇ、１６１～１８０μｇ／ｋｇ、１８１～２００μｇ／ｋｇ、２０１～２２０μｇ／ｋｇ、２２１～２４０μｇ／ｋｇ、２４１～２６０μｇ／ｋｇ、２６１～２８０μｇ／ｋｇまたは２８１～３００μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、低減用量は、６０μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、低減用量は、約７０～８０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、７５μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間である。
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、３週間である。いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、６週間である。
「延長型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルの長さ（以下では「開始サイクル長」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルの長さよりも短い投与レジメを述べる目的で用いられている。延長型の投与レジメは、開始サイクル長が、２回目以降の各治療サイクルの長さと同じである一定型の投与レジメ（以下の表２の「一定型」を参照）とは対照的である。
対象の漸減型の投与レジメは、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回または３０回の治療サイクルからなってよい。いくつかのケースでは、対象が、ＣＲを達成したら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、対象において、ＤＬＴが認められたら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、直前の治療サイクルの長さを超越して、投与を遅延させる必要がある場合に、投与レジメは、終了したものとみなす。
延長型の投与レジメでは、投与レジメの最中に治療サイクル長を延長するのは、１回以下、２回以下または３回以下であってよい。サイクル長を２回以上延長するケースでは、延長の長さは毎回、同じであっても、異なってもよい。治療サイクルの長さは、その延長前には、１回、２回、３回またはそれを上回る回数の治療サイクルで、一定に保ってよい（例えば、以下の表２を参照）。
Figure 2022191244000020
 表２
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、治療サイクル長を延長する。
好ましくは、治療サイクルの１日目に、その用量を単回用量として投与する。したがって、例えば、上記の「一定型」投与レジメを開始する対象には、そのレジメを中止するまでは、１日目、２２日目、４３日目などに投与を行ってよい。
このパターンの後、上記の「延長型３」の投与レジメを開始する対象には、そのレジメを中止するまでは、１日目－（＋３週間）→２２日目－（＋３週間）→４３日目－（＋６週間）→８５日目－（＋６週間）→１２７日目などに投与を行ってよい。しかしながら、好ましくは、延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」を遅延して、短い治療サイクルのうちの最後のサイクルの「１日目」と、延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」の間の経過時間が、延長治療サイクルの長さと同じになるようにする。したがって、「延長型３」の投与レジメの好ましい投与パターンでは、対象には、そのレジメを中止するまで、１日目－（＋３週間）→２２日目－（＋３週間）→－（＋３週間遅延）→６４日目－（＋６週間）→１０６日目－（＋６週間）→１４８日目などに投与する。
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間である。
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間である。
いくつかのケースでは、サイクル長の各延長時には、治療サイクル長を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または少なくとも１００％延長する。いくつかのケースでは、サイクル長の各延長時には、治療サイクル長を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間延長する。
好ましくは、対象の治療中に治療サイクル長を延長するのは、１回以下である。これらのケースでは、治療サイクル長を延長した後の長さは、以下では「延長サイクル長」という。
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目の治療サイクルは、開始サイクル長であり、２回目以降の各治療サイクルは、延長サイクル長である。表２の「延長型４」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれは、開始サイクル長であり、３回目以降の各治療サイクルは、延長サイクル長である。表２の「延長型３」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
いくつかのケースでは、延長サイクル長は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間である。
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間である。いくつかのケースでは、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間であり、延長サイクル長は、６週間である。
投与レジメは、漸減させるか、延長するか、または漸減及び延長の両方を行ってもよい。
漸減型かつ延長型の投与レジメには、本明細書に記載されているようなそれらの要素の両方が組み込まれている。
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、投与量を低減し、及び／または治療サイクル長を延長する。
好ましくは、漸減型かつ延長型の投与レジメでは、対象の治療中に、開始用量を低減するのは、１回以下であり、治療サイクル長を延長するのは、１回以下である。
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、用量の低減及びサイクル長の延長を行う。すなわち、１回目の治療サイクルでは、開始用量及び開始サイクル長であり、２回目以降の各治療サイクルでは、低減用量及び延長サイクル長である。
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量の低減及びサイクル長の延長を行う。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれでは、開始用量及び開始サイクル長であり、３回目以降の各治療サイクルでは、低減用量及び延長サイクル長である。
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。
いくつかのケースでは、開始用量は、約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇまたは６００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、１１～２０μｇ／ｋｇ、２１～３０μｇ／ｋｇ、３１～４０μｇ／ｋｇ、４１～５０μｇ／ｋｇ、５１～６０μｇ／ｋｇ、６１～７０μｇ／ｋｇ、７１～８０μｇ／ｋｇ、８１～９０μｇ／ｋｇ、９１～１００μｇ／ｋｇ、１０１～１２０μｇ／ｋｇ、１２１～１４０μｇ／ｋｇ、１４１～１６０μｇ／ｋｇ、１６１～１８０μｇ／ｋｇ、１８１～２００μｇ／ｋｇ、２０１～２２０μｇ／ｋｇ、２２１～２４０μｇ／ｋｇ、２４１～２６０μｇ／ｋｇ、２６１～２８０μｇ／ｋｇ、２８１～３００μｇ／ｋｇ、３０１～３２０μｇ／ｋｇ、３２１～３４０μｇ／ｋｇ、３４１～３６０μｇ／ｋｇ、３６１～３８０μｇ／ｋｇ、３８１～４００μｇ／ｋｇ、４０１～４２０μｇ／ｋｇ、４２１～４４０μｇ／ｋｇ、４４１～４６０μｇ／ｋｇ、４６１～４８０μｇ／ｋｇ、４８１～５００μｇ／ｋｇ、５０１～５２０μｇ／ｋｇ、５２１～５４０μｇ／ｋｇ、５４１～５６０μｇ／ｋｇ、５６１～５８０μｇ／ｋｇまたは５８１～６００μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、低減用量は、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、１１～２０μｇ／ｋｇ、２１～３０μｇ／ｋｇ、３１～４０μｇ／ｋｇ、４１～５０μｇ／ｋｇ、５１～６０μｇ／ｋｇ、６１～７０μｇ／ｋｇ、７１～８０μｇ／ｋｇ、８１～９０μｇ／ｋｇ、９１～１００μｇ／ｋｇ、１０１～１２０μｇ／ｋｇ、１２１～１４０μｇ／ｋｇ、１４１～１６０μｇ／ｋｇ、１６１～１８０μｇ／ｋｇ、１８１～２００μｇ／ｋｇ、２０１～２２０μｇ／ｋｇ、２２１～２４０μｇ／ｋｇ、２４１～２６０μｇ／ｋｇ、２６１～２８０μｇ／ｋｇまたは２８１～３００μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間である。
いくつかのケースでは、延長サイクル長は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間である。
いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約７０～８０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間であり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。
いくつかの特に好ましいケースでは、開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約７０～８０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である（すなわち、このレジメでは、漸減させるが、延長しない）。
いくつかの特に好ましいケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である（すなわち、このレジメでは、漸減させるが、延長しない）。
いくつかの特に好ましいケースでは、本開示の投与レジメは、下記の表に示されているようなものであり、［＋２１］は、ＡＤＣの投与を行う医療従事者によって適切とみなされる多くの治療サイクル数にわたって、７５μｇ／ｋｇの低減用量を３週間おきに反復し得ることを示している。
Figure 2022191244000021
分割投与レジメ
「分割投与レジメ」という用語は、本明細書では、治療サイクル中に投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、治療サイクル中に、２回以上に分けた一連の用量で投与する投与レジメを述べる目的で用いられている。「分割用量」という用語は、本明細書では、治療サイクルにおいて投与するＡＤＣ総用量の一部であるＡＤＣ用量を示す目的で用いられている。治療サイクルで送達するすべての分割用量の合計は、総用量に等しい。分割投与レジメは、治療サイクルにおいて投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する「単回用量」投与レジメとは対照的である。
例えば、ＣＤ１９－ＡＤＣの単回用量投与レジメの例では、治療サイクル中に投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量の１００％を、３週間の治療サイクルの１日目に投与する。そして、そのサイクル全体を通じて、対象をモニタリングし、対象の奏効レベルを用いて、その治療サイクルを反復、中止または修正すべきかを判断する。対照的に、分割投与レジメは、３週間の治療サイクルの１日目に、治療サイクル中に投与するＡＤＣの総用量の３３％のみを投与し、さらに、８日目に３３％を投与し、１５日目に最後の３３％投与することを含み得る。
総投与用量は、いずれかの回数分の用量で分割してよく、その回数は、対象の臨床的な要件に従って定める。例えば、総投与用量は、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、またはそれを上回る回数分の用量に分割してよい。
各回の分割投与時のＣＤ１９－ＡＤＣ投与量は、同じであっても、異なってもよい。したがって、例えば、１００単位の総用量のＡＤＣを３分割の用量で送達するには、（１×５０単位、１×３０単位及び１×２０単位）または（３×３３ １／３単位）として送達してよい。好ましくは、すべての分割用量には、同じ量のＣＤ１９－ＡＤＣが含まれていてよく、すなわち、すべての分割用量は、等しい規模の用量である。
分割投与してから次の分割投与までの時間間隔は、前回の分割投与からその回の分割投与までの時間間隔と同じであっても、異なってもよい。好ましくは、分割投与してから次の分割投与までの時間間隔は、前回の分割投与からその回の分割投与までの時間間隔と同じである。すなわち、好ましくは、分割用量の投与は、治療サイクル全体を通じて等間隔である。このような定期的投与の例は、３週間（すなわち２１日間）の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、３分割した用量を投与するものである。
治療サイクルの長さは、ＣＤ１９－ＡＤＣの薬物動態（ＰＫ）及び対象の臨床的な要件に応じて変動し得る。治療サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間であってよい。好ましくは、治療サイクルは、３週間または６週間であり、３週間が特に好ましい。
治療サイクル中に投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量は、対象の臨床的な要件に従って変動し得る。例えば、総用量は、約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇまたは６００μｇ／ｋｇであってよい。いくつかのケースでは、総用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、１１～２０μｇ／ｋｇ、２１～３０μｇ／ｋｇ、３１～４０μｇ／ｋｇ、４１～５０μｇ／ｋｇ、５１～６０μｇ／ｋｇ、６１～７０μｇ／ｋｇ、７１～８０μｇ／ｋｇ、８１～９０μｇ／ｋｇ、９１～１００μｇ／ｋｇ、１０１～１２０μｇ／ｋｇ、１２１～１４０μｇ／ｋｇ、１４１～１６０μｇ／ｋｇ、１６１～１８０μｇ／ｋｇ、１８１～２００μｇ／ｋｇ、２０１～２２０μｇ／ｋｇ、２２１～２４０μｇ／ｋｇ、２４１～２６０μｇ／ｋｇ、２６１～２８０μｇ／ｋｇ、２８１～３００μｇ／ｋｇ、３０１～３２０μｇ／ｋｇ、３２１～３４０μｇ／ｋｇ、３４１～３６０μｇ／ｋｇ、３６１～３８０μｇ／ｋｇ、３８１～４００μｇ／ｋｇ、４０１～４２０μｇ／ｋｇ、４２１～４４０μｇ／ｋｇ、４４１～４６０μｇ／ｋｇ、４６１～４８０μｇ／ｋｇ、４８１～５００μｇ／ｋｇ、５０１～５２０μｇ／ｋｇ、５２１～５４０μｇ／ｋｇ、５４１～５６０μｇ／ｋｇ、５６１～５８０μｇ／ｋｇまたは５８１～６００μｇ／ｋｇである。
分割用量の規模は、治療サイクル中に投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量、総用量を分割する分割投与の回数、及び分割用量の相対的規模に左右されることになる。いくつかのケースでは、各回の分割用量は、等しい規模の用量である。いくつかのケースでは、分割用量は、約３μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、分割用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、１１～２０μｇ／ｋｇ、２１～３０μｇ／ｋｇ、３１～４０μｇ／ｋｇ、４１～５０μｇ／ｋｇ、５１～６０μｇ／ｋｇ、６１～７０μｇ／ｋｇ、７１～８０μｇ／ｋｇ、８１～９０μｇ／ｋｇ、９１～１００μｇ／ｋｇ、１０１～１１０μｇ／ｋｇ、１１１～１２０μｇ／ｋｇ、１２１～１３０μｇ／ｋｇ、１３１～１４０μｇ／ｋｇ、１４１～１５０μｇ／ｋｇ、１５１～１６０μｇ／ｋｇ、１６１～１７０μｇ／ｋｇ、１７１～１８０μｇ／ｋｇ、１８１～１９０μｇ／ｋｇまたは１９１～２００μｇ／ｋｇである。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、等分した分割用量として、治療サイクル全体を通じて等間隔で投与する。対象に週に１回投与するのが特に好ましい。好ましいケースでは、各回の分割用量は、４０～６０μｇ／ｋｇ（４５～５５μｇ／ｋｇなど）である。特に好ましいケースでは、各回の分割用量は、５０μｇ／ｋｇである。
いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を３週間の治療サイクルにわたって、３等分した分割用量で投与し、分割用量を週に１回投与する。例えば、３週間の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、分割用量を投与する。
治療する障害
本明細書に記載されている療法には、抗がん療法の有用性を有するものが含まれる。特には、特定の態様では、本開示の療法には、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素にコンジュゲートした抗体、すなわち、リンカーによって共有結合した抗体が含まれる。この薬物が抗体にコンジュゲートされていないと、ＰＢＤ薬は、細胞傷害作用を有する。したがって、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体へのコンジュゲートによって調節される。本開示の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、有効な用量の細胞傷害剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、選択性の向上、すなわち、治療域の拡大が実現し得る。
したがって、一態様では、本開示は、ＣＤ１９と結合する療法用ＡＤＣを投与することを含む療法であって、ＣＤ１９の発現に基づき、対象を選定することを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、療法で用いるための包装ＡＤＣであって、その療法が、その使用に適すると判断された対象で使用するのが好適である旨を明記したラベルを備える包装ＡＤＣを提供する。そのラベルには、その療法が、ＣＤ１９を発現している対象、すなわちＣＤ１９＋である対象での使用に適する旨を明記し得る。
そのラベルには、本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＡＤＣを投与する旨を明記し得る。そのラベルには、対象が、Ｂ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）のようなリンパ腫などの特定のタイプのがんである旨を明記し得、任意に、そのリンパ腫は、再発性または難治性である。ＮＨＬリンパ腫の例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）が挙げられる。
そのラベルには、本明細書に記載されているような分割投与レジメで、ＡＤＣを投与する旨を明記し得る。そのラベルには、対象が、血病などの特定のタイプのがんである旨を明記し得、任意に、そのＢ－ＡＬＬは、再発性または難治性である。白血病の例としては、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）、Ｂ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）が挙げられる。
本明細書に開示されている方法によって治療する増殖性疾患は、ＣＤ１９＋であってよい。しかしながら、本明細書に説明されているように、本開示の実施の際には、標的の位置（典型的には新生物）の細胞の少なくとも一部には、抗原が存在しないか、または細胞表面にわずかなレベルで存在することがある。例えば、標的新生物において、例えば、細胞の８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満または５％未満が、ＣＤ１９陽性であるに過ぎないことがある。その疾患が、Ｂ－ＡＬＬのような白血病であるいくつかのケースでは、ＣＤ１９＋とは、認可された臨床検査機関で評価した場合に、骨髄（穿刺液または生検標本）中の白血病芽球細胞の５％以上がＣＤ１９を発現していると判断されたものとして定義する。
いくつかのケースでは、ＣＤ１９＋ｖｅ細胞は、腫瘍浸潤細胞である。いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、血液癌であるか、または血液癌に存在する。いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、固形腫瘍であるか、または固形腫瘍に存在する。本開示における「固形腫瘍」には、下でさらに詳細に論じられているリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）のような固形血液癌が含まれると理解するものとする。
他の固形腫瘍は、ＣＤ－１９陽性細胞が浸潤している新生物（非血液癌を含む）であってもよい。
いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、悪性である。いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、転移性である。
本明細書に記載されている療法を用いて、増殖性疾患を治療し得る。「増殖性疾患」という用語は、インビトロまたはインビボにかかわらず、腫瘍性または肥大性成長のように、望ましくない過剰または異常な細胞の無用または無制御の細胞増殖に関するものである。
いずれかのタイプの細胞を治療してよく、肺、消化管（例えば、腸、大腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（ｌｉｖｅｒ）（肝臓（ｈｅｐａｔｉｃ））、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）（腎臓（ｒｅｎａｌ））、膀胱、膵臓、脳及び皮膚の細胞が挙げられるが、これらに限らない。
本開示の療法を用いて、例えば、腫瘍抗原の過剰発現によって特徴付けられる様々な疾患または障害を治療し得ることが企図されている。過剰増殖障害の例示的な状態としては、良性または悪性腫瘍、白血病、血液悪性腫瘍及びリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。他のものとしては、ニューロンの障害、グリア細胞の障害、星状グリア細胞の障害、視床下部の障害、腺の障害、マクロファージの障害、上皮の障害、間質の障害、胞胚腔の障害、炎症性の障害、血管形成の障害及び免疫の障害（自己免疫障害及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）が挙げられる。
概して、治療する疾患または障害は、がんのような過剰増殖性疾患である。本発明で治療するがんの例としては、がん、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限らない。さらに詳細には、このようながんの例としては、扁平上皮癌（例えば上皮性扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌または腹部癌（消化器癌を含む）、膵臓癌、神経膠肉腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、ならびに頭頸部がんが挙げられる。
治療の際に併用療法を用いてよい自己免疫疾患としては、リウマチ性障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などのループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、ならびに乾癬性関節炎など）、変形性関節症、自己免疫性消化器障害及び自己免疫性肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ならびにセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグ・ストラウス血管炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー肉芽腫症及び多発性動脈炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病及び自己免疫性多発神経障害など）、腎臓障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群及びベルジェ病など）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び皮膚ループスエリテマトーデスなど）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病及び自己免疫性溶血性貧血など）、アテローム性動脈硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び聴力損失など）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、そして、自己免疫性内分泌障害（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）のような糖尿病関連の自己免疫疾患、アジソン病、ならびに自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）など）が挙げられる。このような疾患のうち、より好ましいものとしては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎及び糸球体腎炎が挙げられる。
特に対象となる増殖性障害としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫、ならびに有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病が挙げられるが、これらに限らない。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ；９５（１）：８－１２］。
特定の態様では、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、または末梢性Ｔ細胞リンパ腫（未分化大細胞型リンパ腫及び血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫のサブタイプを含む）である。
本開示の疾患は、耐性、再発性または難治性であってよい。本明細書で使用する場合、再発性疾患は、過去に治療した腫瘍であって、従来の画像技術によって検出不能となった腫瘍が、再び検出可能になる状態を指し、難治性疾患は、抗腫瘍療法を行ったにもかかわらず、がんが成長し続ける状態を指す。
好ましくは、その増殖性疾患がリンパ腫であるときには、本明細書に記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメを採用する。例えば、増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のような非ホジキンリンパ腫であってよい。いくつかのケースでは、増殖性疾患は、再発性または難治性のＢ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）である。
好ましくは、その増殖性疾患が、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病であるときには、本明細書に記載されている分割投与レジメを採用する。いくつかのケースでは、増殖性疾患は、再発性または難治性のＢ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）である。いくつかのケースでは、増殖性疾患は、ＣＤ１９＋急性リンパ芽球性白血病である。
毒性の低減及び有効性の向上
リンパ腫
本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
いくつかのケースでは、毒性の低下は、用量レベル及びサイクル長が一定である投与レジメと比較して測定する。一定型の比較レジメの用量レベル及びサイクル長は、漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じであってよい。
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ１９－ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が発生した数として測定する。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＣＤ１９－ＡＤＣへの暴露前には見られなかったいずれかの事象、またはすでに見られていたが、ＣＤ１９－ＡＤＣへの暴露後に強度または頻度のいずれかが悪化したいずれかの事象として定義する。漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＡＥ発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＡＥ発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが１０回見られ、対応する漸減型及び／または延長型のレジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが５回見られる場合には、漸減型及び／または延長型のレジメでのＡＥ発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＡＥ発生数の５０％である。
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ１９－ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、重篤な有害事象（ＳＡＥ）が発生した数として測定する。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、死に至るか、直ちに生命を脅かすか、入院させる必要もしくはすでに入院している期間を延長する必要を生じるか、持続的もしくは顕著な障害／不能に至るか、または先天異常／出生時欠損であるいずれかの事象として定義する。選択的な処置またはプロトコールの順守のための入院は、ＳＡＥとみなさない。死に至ったり、生命を脅かしたり、または入院を必要としたりしない可能性のある重大な医学的事象は、適切な医学的判断に基づき、患者を脅かし得るか、またはこの定義に列挙されている転帰のうちの１つを予防するために、医学的もしくは外科的介入を必要とし得るときには、ＳＡＥとみなしてよい。このような医学的事象の例としては、救急処置室もしくは家庭での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院に至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が挙げられる。漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＳＡＥの発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＳＡＥの発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ１９－ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生した数として測定する。漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＤＬＴの発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＤＬＴの発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが１０回見られ、対応する漸減型及び／または延長型のレジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが５回見られる場合には、漸減型及び／または延長型のレジメでのＤＬＴの発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＤＬＴの発生数の５０％である。
ＤＬＴは、本明細書で使用する場合、下記の事象のうちのいずれかとして定義する。ただし、明らかに、基礎疾患または外来性の原因によるものを除く。
●血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
○グレード３または４の発熱性好中球減少症または好中球減少性感染
○グレード４の好中球減少症が７日超、継続している。
○グレード４の血小板減少症
○臨床的に有意な出血を伴うグレード３の血小板減少症、または血小板輸血を要するグレード３の血小板減少症
○グレード４の貧血
●非血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
○グレード４の腫瘍崩壊症候群（末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード３の腫瘍崩壊症候群は、ＤＬＴとしない。）
○グレード３以上のＡＥ（最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が４８時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。
○グレード３以上の過敏性反応（前投薬は問わない。）
○グレード２以上の皮膚潰瘍
上記の有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法も提供する。
いくつかのケースでは、この有効性の向上は、用量レベル及びサイクル長が一定である投与レジメと比較して測定する。一定型の比較レジメの用量レベル及びサイクル長は、漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じてあってよい。
いくつかのケースでは、有効性のレベルは、所定の総用量のＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した対象の割合（すなわち、疾患の安定［ＳＤ］、部分奏効［ＰＲ］または完全奏効［ＣＲ］のいずれかを達成した対象の割合）として測定する。少なくともＳＤを達成した対象の割合は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおいて少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した対象の割合の少なくとも１１０％（少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％または少なくとも２００％など）であり得る。
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメによって、５０人の対象で少なくともＳＤが見られ、対応する漸減型及び／または延長型のレジメによって、８０人の対象で少なくともＳＤが見られる場合には、漸減型及び／または延長型のレジメで少なくともＳＤを達成した対象の割合は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおいて少なくとも部分奏効［ＳＤ］を達成した対象の割合の１６０％である。
ＡＤＣによる治療に対する奏効の評価は、各治療サイクルが終わる前後、例えば、２１日の治療サイクルの１９日目（±３日）に採取した骨髄試料（穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本）に基づいてよい。ＡＤＣに対する対象の奏効は、下記のような２０１４ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｎｅｗ “Ｃｈｅｓｏｎ”Ｃｒｉｔｅｒｉａを使用）に従って、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤまたはＰＤとして分類してよい。
●完全奏効（ＣＲ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○ＬＤｉが１．５ｃｍ未満の結節性疾患
○節外疾患：見られない
○脾臓：萎縮～正常
○新たな病変は見られない。
○骨髄：形態は正常である。確定できない場合には、ＩＨＣで陰性である。
●部分奏効（ＰＲ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○結節性疾患：すべての標的病変のＳＰＤが、ベースラインから５０％以上短縮している。
○非標的の増大が見られない。
○脾臓：脾臓の肥大部分が、ベースラインから５０％超縮小している（値は１３ｃｍ超）。
○新たな病変は見られない。
●疾患の安定（ＳＤ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇結節性疾患：すべての標的病変のＳＰＤが、ベースラインから５０％超短縮している。
〇結節のＰＤの基準を満たしていない。
○非標的の進行が見られない。
○脾臓肥大の進行が見られない。
○新たな病変が見られない。
結節のＰＤの基準：
個々の結節／病変は、以下の場合には、異常としなければならない。
●ＬＤｉが１．５ｃｍ超であり、かつ
●ＰＰＤが最低値から５０％以上増大し、かつ
●ＬＤｉまたはＳＤｉが最低値から、下記のように増大している。
○２ｃｍ以下の病変では、０．５ｃｍ以上
○２ｃｍ超の病変では１．０ｃｍ以上
白血病
本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
いくつかのケースでは、毒性の低減は、総投与用量及び治療サイクルの長さが同じである単回用量投与レジメと比較して測定する。このような単回用量レジメでは、ＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する。
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ１９－ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が発生した数として測定する。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＣＤ１９－ＡＤＣへの暴露前には見られなかったいずれかの事象、またはすでに見られていたが、ＣＤ１９－ＡＤＣへの暴露後に強度または頻度のいずれかが悪化したいずれかの事象として定義する。分割投与レジメでのＡＥ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＡＥ発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが１０回見られ、対応する分割レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが５回見られる場合には、分割レジメでのＡＥ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＡＥ発生数の５０％である。
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ１９－ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、重篤な有害事象（ＳＡＥ）が発生した数として測定する。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、死に至るか、直ちに生命を脅かすか、入院させる必要もしくはすでに入院している期間を延長する必要を生じるか、持続的もしくは顕著な障害／不能に至るか、または先天異常／出生時欠損であるいずれかの事象として定義する。選択的な処置またはプロトコールの順守のための入院は、ＳＡＥとみなさない。死に至ったり、生命を脅かしたり、または入院を必要としたりしない可能性のある重大な医学的事象は、適切な医学的判断に基づき、患者を脅かし得るか、またはこの定義に列挙されている転帰のうちの１つを予防するために、医学的もしくは外科的介入を必要とし得るときには、ＳＡＥとみなしてよい。このような医学的事象の例としては、救急処置室もしくは家庭での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院に至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が挙げられる。分割投与レジメでのＳＡＥの発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＳＡＥの発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ１９－ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生した数として測定する。分割投与レジメでのＤＬＴ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＤＬＴ発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが１０回見られ、対応する分割レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが５回見られる場合には、分割レジメでのＤＬＴ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＤＬＴ発生数の５０％である。
ＤＬＴは、本明細書で使用する場合、下記の事象のうちのいずれかとして定義する。ただし、明らかに、基礎疾患または外来性の原因によるものは除く。
●血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
○好中球減少症及び／または血小板減少症のグレード３以上の事象、あるいはグレード４の貧血であり、サイクルの開始から６週間以上、低形成骨髄が継続し、残存白血病が認められない（すなわち、芽球細胞が５％未満である）もの。芽球細胞が５％未満である正形成骨髄のケースでは、グレード３以上の汎血球減少症を８週間伴うと、ＤＬＴとみなすことになる。
●非血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
〇グレード４の腫瘍崩壊症候群（末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード３の腫瘍崩壊症候群は、ＤＬＴとしない。）
〇グレード３以上のＡＥ（最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が４８時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。）
〇ＣＴＣＡＥグレード３以上の過敏性反応（前投薬は問わない。）
〇ＣＴＣＡＥグレード３以上の皮膚潰瘍
上記の有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
本開示は、対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法も提供する。
いくつかのケースでは、この有効性の向上は、総投与用量及び治療サイクルの長さが同じである単回用量投与レジメと比較して測定する。このような単回用量レジメでは、ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する。
いくつかのケースでは、有効性のレベルは、所定の総用量のＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合（すなわち、部分奏効［ＰＲ］、血球数の回復が不完全な完全奏効［ＣＲｉ］または完全奏効［ＣＲ］のいずれかを達成した対象の割合）として測定する。少なくともＰＲを達成した対象の割合は、対応する単回用量レジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の少なくとも１１０％（少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％または少なくとも２００％など）であり得る。
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメによって、５０人の対象で少なくともＰＲが見られ、対応する分割レジメによって、８０人の対象で、少なくともＰＲが見られる場合には、分割レジメによって、少なくともＰＲを達成した対象の割合は、対応する単回用量レジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の１６０％である。
ＡＤＣによる治療に対する奏効の評価は、各治療サイクルが終わる前後、例えば、２１日の治療サイクルの１９日目（±３日）に採取した骨髄試料（穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本）に基づいてよい。ＡＤＣに対する対象の奏効は、下記の基準に従って、ＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲ、ＰＤまたはＮＲとして分類してよい。
●完全奏効（ＣＲ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇骨髄像において、芽球細胞が５％以下であり、アウエル小体のある芽球細胞が見られない。
〇好中球絶対数が１．０×１０９／Ｌ以上で、血小板数が１００×１０９／Ｌ以上である。
〇髄外疾患が見られない。
〇患者は、赤血球（ＲＢＣ）輸血の影響下にない。
●血球数の回復が不完全な完全奏効（ＣＲｉ）は、ＡＮＣの値が１．０×１０９／Ｌ未満であってよく、及び／または血小板の値が１００×１０９／Ｌ未満であってよい点を除き、すべてのＣＲ基準を満たすものとして定義する。
●部分奏効（ＰＲ）は、下記のそれぞれを満たすものとして定義する。
○好中球絶対数が１．０×１０９／Ｌ以上で、血小板数が１００×１０９／Ｌ以上である。
〇骨髄像において、骨髄芽球細胞の割合（％）が、ベースラインから５０％以上低下して、５％超、２５％以下のレベルになっているか、または骨髄像において、芽球細胞が５％未満で、アウエル小体が見られる。
●無奏効（ＮＲ）は、ＣＲ、ＣＲｉまたはＰＲを達成していないものとして定義する。
●疾患の進行（ＰＤ）は、以下のように定義する。
○ＣＲまたはＣＲｉの患者では、骨髄及び／または末梢血で芽球細胞が５％以上のレベルまで再出現したか、または髄外疾患の発現した初日
〇ＰＲの患者では、骨髄及び／または末梢血で芽球細胞が増加して、患者がＰＲの基準を満たさないようになった初日
患者の選定
特定のケースでは、対象は、治療を行う前に、（ａ）漸減型及び／または延長型の投与レジメ、あるいは（ｂ）分割投与レジメのいずれかによる治療に適する者として選定する。
好ましくは、対象は、リンパ腫であるか、リンパ腫と疑われているか、またはリンパ腫と診断されている場合に、記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメによる治療対象に選定する。例えば、そのリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のような非ホジキンリンパ腫であってよい。
好ましくは、対象は、白血病であるか、白血病であるか、白血病と疑われているか、または白血病と診断されている場合に、記載されている分割投与レジメによる治療対象に選定する。例えば、その白血病は、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）であってよい。
本明細書で使用する場合、治療に適するとみなされる対象は、治療の利益を得るか、または治療に対して奏功を示すと予想される対象である。対象は、がんであるか、がんと疑われているか、またはがんになるリスクがあってもよい。対象は、がんと診断されていてもよい。特には、対象は、リンパ腫であるか、リンパ腫と疑われているか、またはリンパ腫になるリスクがあってもよい。いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ１９を発現する浸潤細胞のように、ＣＤ１９を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞を有する固形癌であるか、この固形癌と疑われているか、またはこの固形癌になるリスクがあってもよい。
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ１９の発現の量またはパターンに基づいて選定する。いくつかのケースでは、選定は、細胞表面でのＣＤ１９の発現に基づいている。
いくつかのケースでは、該当する特定の組織、例えば、リンパ組織または腫瘍組織の試料で、該当する特定の組織でのＣＤ１９の発現を求める。いくつかのケースでは、例えば、血液、血漿、血清またはリンパ液などの循環体液の試料で、ＣＤ１９の全身での発現を求める。
いくつかのケースでは、対象は、試料におけるＣＤ１９の発現の存在によって、治療に適する者として選定する。これらのケースでは、ＣＤ１９の発現の見られない対象は、治療に適さないとみなしてよい。
別のケースでは、ＣＤ１９の発現のレベルを用いて、対象を治療に適する者として選定する。ＣＤ１９の発現レベルが閾値レベルを上回る場合に、対象は、治療に適すると判断する。
いくつかのケースでは、試料中の細胞におけるＣＤ１９＋の存在によって、その対象が、ＡＤＣを含む混合薬による治療に適していることが示される。別のケースでは、対象が治療に適していることを示すには、ＣＤ１９の発現量は、閾値レベルを上回らなければならない。いくつかのケースでは、ＣＤ１９の局在が、試料において、コントロールと比べて変化しているという観察結果によって、対象が治療に適していることが示される。
いくつかのケースでは、ＩＨＣによって判断した際に、リンパ節または節外部位から採取した細胞が、ＣＤ１９に対する抗体と反応する場合に、その対象は、治療に適する者として示される。
いくつかのケースでは、患者は、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％またはそれを超える割合が、ＣＤ１９発現する場合に、治療に適すると判断される。本明細書に開示されているいくつかのケースでは、患者は、試料中の細胞の少なくとも５％が、ＣＤ１９を発現する場合に、治療に適すると判断される。
いくつかのケースでは、患者は、ＡＤＣによる過去の単回用量の治療サイクルで、ＤＬＴが見られた場合には、治療に適すると判断される。
いくつかのケースでは、患者は、ＡＤＣによる過去の単回用量の治療サイクルで、ＡＤＣの誘導による毒性のいずれかの徴候が見られた場合には、治療に適すると判断される。
いくつかのケースでは、患者は、ＡＤＣの誘導による毒性に対する感受性が増大している場合には、適すると判断される。
いくつかのケースでは、患者は、その疾患が再発性または難治性である場合には、治療に適すると判断される。
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣによる治療の前に、神経学的診察を受ける。好ましくは、神経学的診察には、体力、感覚及び深部腱反射の検査が含まれる。
いくつかのケースでは、対象は、神経障害であるか、または最近、神経障害になった場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する。このような障害の例としては、ポリオ及び多発性硬化症が挙げられる。概して、対象の過去の病歴によって説明されるとともに、ＡＤＣによる治療に関連しないか、またはＡＤＣによる治療のリスク因子ではないことが知られている神経障害によっては、対象は、ＡＤＣによる治療に不適応とみなさない。このような障害の例は、脳梗塞のような過去の脳血管障害によるものと分かっている左半身脱力である。
本明細書で論じられているような神経障害は、多発神経根障害（急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）を含む）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、あるいは多発性神経根炎、ＧＢＳまたは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）であってよい。
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣの投与後に、神経学的診察を受ける。いくつかのケースでは、検査した神経学的パラメーターの何らかの変化を評価するために、ＡＤＣの投与後の対象の神経学的診察の結果を、ＡＤＣの投与前に得た結果と比較する。いくつかのケースでは、対象で神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。
本明細書で論じられているような神経毒性は、多発神経根障害（急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）を含む）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、あるいは多発性神経根炎、ＧＢＳまたは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）であってよい。
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣの毎回の投与後に、神経学的診察を受ける。いくつかのケースでは、検査した神経学的パラメーターの何らかの変化を評価するために、ＡＤＣの毎回の投与後の対象の神経学的診察の結果を、直近のＡＤＣ投与前に得た結果と比較する。いくつかのケースでは、検査した神経学的パラメーターの何らかの変化を評価するために、ＡＤＣの毎回の投与後の対象の神経学的診察の結果を、１回目のＡＤＣ投与前に得た結果と比較する。
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣの投与後に神経毒性が見られる場合に、神経学的診察を受ける。
いくつかのケースでは、対象が神経障害であるか、または対象で神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。例えば、対象で、グレード１以上の神経毒性（多発性神経根炎に関係があるか、またはその早期指標であるグレード１の神経毒性（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）など）が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるかまたは中断してよい。いくつかのケースでは、対象で、グレード２以上の神経毒性（例えば、グレード２の多発性神経根炎またはＧＢＳ）が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を恒久的に中止してよい。
有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
いくつかのケースでは、２回目以降の各治療サイクルで、対象に投与するＡＤＣの用量を低減することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる。いくつかのケースでは、２回目以降の各治療サイクルの長さを、例えば３週間のサイクルから６週間のサイクルに延長することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる。いくつかのケースでは、次の治療サイクルのたびに、対象に投与するＡＤＣの用量を低減し、次の治療サイクルのたびに、サイクル長を延長することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる。
いくつかのケースでは、毒性が解消されるまで、ＡＤＣによる治療を停止することによって、ＡＤＣによる治療を中断する。いくつかのケースでは、毒性がベースラインまで解消された後に、ＡＤＣによる治療を再開する。神経毒性が解消されるまで、対象を週に１回モニタリングしてよい。いくつかのケースでは、治療は、最長で３週間（２１日間）中断する。
例えば、いくつかのケースでは、対象は、グレード１以上の神経毒性（多発性神経根炎に関係があるか、またはその早期指標であるグレード１の神経毒性（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）など）が見られる場合に、神経学的診察を受ける。いくつかのケースでは、対象で、グレード１以上の神経毒性（例えばグレード１の多発性神経根炎またはＧＢＳ）が見られる場合には、毒性がベースラインまで解消された後に、ＡＤＣによる治療を再開する。神経毒性が解消されるまで、対象を週に１回モニタリングしてよい。
いくつかのケースでは、対象で、グレード２以上の神経毒性（例えばグレード２の多発性神経根炎またはＧＢＳ）が見られる場合には、ＡＤＣによる治療を恒久的に中止する。
いくつかのケースでは、対象は、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症であるか、最近その感染症になったか、またはその感染症になった病歴がある場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する。このような病原体の例としては、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、麻疹、インフルエンザＡ、ジカウイルス、チクングニヤウイルス、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉまたはエンテロウイルスＤ６８が挙げられる。
いくつかのケースでは、対象が、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症を経験したか、その感染症であるか、またはその感染症を得た場合には、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。このような病原体の例としては、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、麻疹、インフルエンザＡ、ジカウイルス、チクングニヤウイルス、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉまたはエンテロウイルスＤ６８が挙げられる。いくつかのケースでは、その感染症の症状が解消されてから少なくとも４週間後まで、ＡＤＣによる治療を中断する。
免疫関連疾患の例としては、関節リウマチ、全身性進行性硬化症［強皮症］、全身性ループスエリテマトーデス、シェーグレン症候群、自己免疫性血管炎［例えばウェゲナー肉芽腫症］が挙げられる。
いくつかのケースでは、対象で、グレード１以上の自己免疫毒性（例えば内分泌障害）が見られる場合には、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。
試料
本開示の試料は、前記対象から採取した多少の血液、対象の血液に由来する多少の血清（フィブリンクロット及び血液細胞の除去後に得られる、血液の流体部分を含み得る）、多少の膵液もしくは脊椎穿刺から得られる体液、組織試料もしくは生検標本、または単離細胞を含んでも、またはそれらに由来してもよい。
試料は、いずれかの組織または体液から採取し得る。特定のケースでは、試料は、前記対象から採取した組織試料、生検標本、切片または単離細胞を含んでも、またはそれらに由来してもよい。
特定のケースでは、試料は、組織試料である。試料は、がん性腫瘍組織のような腫瘍組織の試料であってよい。試料は、腫瘍生検によって得たものであってよい。いくつかのケースでは、試料は、リンパ病変試料またはリンパ節生検標本のようなリンパ組織試料である。いくつかのケースでは、試料は、皮膚生検標本である。
いくつかのケースでは、試料は、体液、より好ましくは、全身を循環する体液から採取する。したがって、試料は、血液試料またはリンパ液試料であってよい。いくつかのケースでは、試料は、尿試料または唾液試料である。
いくつかのケースでは、試料は、血液試料または血液由来の試料である。血液由来の試料は、対象の血液のうちの選択した画分、例えば、選択した細胞含有画分、血漿画分または血清画分であってよい。
選択した細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特には末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／または顆粒球及び／または赤血球（ＲＢＣ）を含み得る該当する種類の細胞を含んでよい。したがって、本開示による方法は、血液、白血球、末梢血単核球、顆粒球及び／または赤血球中のＣＤ１９のポリペプチドまたは核酸の検出を伴ってよい。
試料は、採取したての試料または保存試料であってよい。例えば、保存組織は、対象の１回目の診断から得たものであっても、または再発時の生検標本であってもよい。特定のケースでは、試料は、採取したての生検標本である。
対象の状態
本開示の対象は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類動物（例えばカモノハシ）、齧歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えばマウス）、ウサギ目動物（例えばウサギ）、鳥類（例えばトリ）、イヌ類（例えばイヌ）、ネコ科動物（例えばネコ）、ウマ科動物（例えばウマ）、ブタ類（例えばブタ）、ヒツジ類（例えばヒツジ）、ウシ類（例えばウシ）、霊長類動物、サル類（例えば、サルもしくは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル）またはヒトであってよい。
さらに、対象は、その発生形態のいずれか、例えば胎児であってよい。好ましい一実施形態では、対象は、ヒトである。「対象」、「患者」及び「個体」という用語は、本明細書では同義的に用いられている。
本発明で開示されているいくつかのケースでは、対象は、がんであるか、がんである疑いがあるか、またはがんのリスクがあると特定されている。本発明で開示されているいくつかのケースでは、対象は、すでにがんの診断を受けている。
対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫であるか、そのリンパ腫である疑いがあるか、そのリンパ腫のリスクがあると特定されているか、またはすでにそのリンパ腫の診断を受けていてよい。このような対象は好ましくは、本発明で開示されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで治療する。
対象は、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病であるか、その白血病である疑いがあるか、その白血病のリスクがあると特定されているか、またはすでにその白血病の診断を受けていてよい。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ；９５（１）：８－１２］。このような対象は好ましくは、本発明で開示されているような分割投与レジメで治療する。
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ１９＋発現浸潤Ｔ細胞を含む固形癌の診断を受けた者である。
対象は、そのがんに対する治療処置を受けているか、または受けたことがあってもよい。対象は、以前にＡＤＣＸ１９を投与されたことがあっても、なくてもよい。いくつかのケースでは、そのがんは、白血病または非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫である。
コントロール
いくつかのケースでは、対象におけるＣＤ１９の発現は、コントロールにおける標的の発現と比較する。コントロールは、染色の妥当性を裏付けたり、及び実験的なアーチファクトを特定したりするのに有用である。
いくつかのケースでは、コントロールは、対照試料または対照データセットであってよい。対照は、適性度が既知の対象から以前に採取した試料であってよい。対照は、対照試料の解析によって得たデータセットであってもよい。
コントロールは、標的分子が存在しているか、もしくは高レベルで発現していることが既知であるポジティブコントロール、または標的分子が存在しないか、または低レベルで発現していることが既知であるネガティブコントロールであってよい。
コントロールは、治療の利益を得ることが既知である対象に由来する組織の試料であってよい。その組織は、試験する試料と同じ種類の試料であってよい。例えば、対象から採取した腫瘍組織の試料を、治療に適することが既知である対象（以前に治療に対して奏効を示した対象など）から採取した腫瘍組織のコントロール試料と比較してよい。
いくつかのケースでは、コントロールは、試験試料と同じ対象から採取した試料であるが、正常であることが既知である組織の試料であってよい。したがって、対象から採取したがん性組織の試料を、非がん性組織試料と比較してよい。
いくつかのケースでは、コントロールは、細胞培養試料である。
いくつかのケースでは、試験試料は、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを求めるために、抗体とインキュベートする前に解析する。
いくつかのケースでは、アイソタイプコントロールを使用する。アイソタイプコントロールでは、標的特異的抗体と同じクラスの抗体であるが、試料と免疫反応しない抗体を使用する。このようなコントロールは、標的特異的抗体の非特異的な相互作用を識別するのに有用である。
本開示の方法には、試験結果が正確に解釈されるように、血液病理学者による形態及び免疫組織化学の解釈を含めてよい。本開示の方法には、発現のパターンが、予測パターンと相関することを確認することを含めてよい。例えば、ＣＤ１９の発現量を解析する場合、本開示の方法には、試験試料において、細胞質成分とともに、膜の染色として、発現が観察されることを確認することを含めてよい。本開示の方法には、ノイズに対する標的シグナルの比率が、閾値レベルを上回ることを確認することによって、特異的シグナルと非特異的なバックグラウンドシグナルをはっきり区別可能にすることを含めてよい。
治療方法
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、状態の治療に関しては、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、何らかの望ましい治療効果（例えば、状態の進行の阻害）が得られる治療及び療法に関するものであり、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の退縮、状態の改善及び状態の治癒が含まれる。予防手段（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））としての治療も含まれる。
「治療に有効な量」または「有効な量」という用語は、本明細書で使用する場合、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量であって、望ましい治療レジメンに従って投与したときに、何らかの望ましい治療効果をもたらすのに有効であり、合理的な効果／リスク比に釣り合う量に関するものである。概して、治療方法で、ＡＤＣの使用について記載されているときには、治療に有効な量でＡＤＣを使用することが意図されている。
実際の投与量、ならびに投与の速度及び時間的経過は、治療する状態の性質及び重症度に依存することになる。治療の処方、例えば、用量に関する判断は、一般的な医療従事者及びその他の医師が担う範囲内である。対象は、本発明で開示されている方法による治療を受ける適性を判断するための検査を受けた者であってもよい。本開示の治療方法は、対象が、本発明で開示されている方法を用いて、治療に適するか判断する工程を含んでよい。
同様に、「予防に有効な量」という用語は、本明細書で使用する場合、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量であって、何らかの望ましい予防効果をもたらすのに有効であり、望ましい治療レジメンに従って投与したときに、合理的な効果／リスク比に釣り合う量に関するものである。
本発明で開示されているのは、療法である。治療の必要な対象に、ＡＤＣを治療に有効な量、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与することを含む治療方法も提供する。
そのＡＤＣは、抗ＣＤ１９抗体を含んでよい。その抗ＣＤ１９抗体は、ＲＢ４ｖ１．２であってよい。そのＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでよい。そのＡＤＣは、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ、特にはＡＤＣＸ１９であってよい。そのＡＤＣは、ＷＯ２０１４／０５７１１７に開示されているＡＤＣであってよい。
本開示の治療は、治療する状態に応じて、ＡＤＣを単独で投与するか、またはさらに他の治療と組み合わせて同時または順次のいずれかで投与することを含んでよい。順次投与では、いくつかのケースでは、他の治療の前にＡＤＣを投与し、別のケースでは、他の治療の後にＡＤＣを投与する。治療及び療法の例としては、化学療法（例えば化学療法剤のような薬物を含む活性薬剤の投与）、免疫療法、手術及び放射性療法が挙げられるが、これらに限らない。
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学的な化合物である。化学療法剤の種類としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞障害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限らない。化学療法剤には、「標的療法」で用いられる化合物、チェックポイント阻害剤のようなイムノオンコロジー薬及び従来の化学療法剤が含まれる。
化学療法剤の例としては、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０－１０－９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス－ジアミン、ジクロロプラチナム（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ－８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３－９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ－１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子性剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア無添加）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパのようなアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（その合成アナログのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンを含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンのようなニトロソウレア、抗生物質のエンジインのような抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３－１８６）、ダイネミシン、ダイネミシンＡ、クロドロネートのようなビスホスホネート、エスペラミシン、ネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）のような代謝拮抗剤、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートのような葉酸アナログ、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリンアナログ、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤、フロリン酸のような葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラミン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金アナログ、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、イバンドロン酸塩、ＣＰＴ－１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸のようなレチノイド、ならびに上記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）またはＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）のように、薬剤を組み合わせたものを用いてもよい。
「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）のように、ホルモンが腫瘍に及ぼす作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルムスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のように、副腎におけるエストロゲンの産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン及びトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）のような抗アンドロゲン、（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）のようなタンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）のように、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、ＰＫＣα、Ｒａｆ及びＨ－Ｒａｓの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）のようなワクチン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような血管新生阻害剤、ならびに上記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体も含まれる。
「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような治療用抗体、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ－０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物コンジュゲートであるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
本開示のコンジュゲートと組み合わされる化学療法剤としての潜在的な治療能力を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルロチニブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ及びビシリズマブが挙げられる。
いくつかのケースでは、特に、ステロイド、イブルチニブ、デュルバルマブ、リツキシマブ及び／またはシタラビンと組み合わせて、ＡＤＣを対象に投与する。
ステロイドとの併用
本明細書に記載されているＡＤＣ投与レジメの開発においては、デキサメタゾンのようなステロイドの投与によって、対象から報告された毒性症状の頻度及び／または重症度が低減されたことが観察された。
したがって、好ましい実施形態では、デキサメタゾンのようなステロイドと組み合わせて、ＡＤＣを投与する。
好ましくは、このステロイドは、デキサメタゾンである。他の好適なステロイドは、グルココルチコイドのような副腎皮質ステロイドの類で見出されている。グルココルチコイドの例は、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、βメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾン及び酢酸デオキシコルチコステロンである。
具体的には、デキサメタゾンのようなステロイドと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する実施形態が企図されている。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する前、例えば、ＡＤＣを投与する少なくとも２時間前に、１回目の用量のステロイドを投与する。ＡＤＣを投与した翌日に、デキサメタゾンのようなさらなる用量のステロイドを対象に投与してよい。任意に、ＡＤＣを投与する前日に、デキサメタゾンのようなさらなる用量のステロイドを対象に投与してもよい。
ステロイドは、ＡＤＣを投与する前、例えば、ＡＤＣを投与する少なくとも２時間前、少なくとも６時間前、少なくとも１２時間前または前日に投与してよい。
いくつかの実施形態では、ＡＤＣを投与する前日に、１回目の用量のステロイドを投与する。そして、ＡＤＣを投与する日に、好ましくはＡＤＣを投与する前（ＡＤＣを投与する少なくとも２時間前など）に、２回目の用量のステロイドを投与してよい。続いて、ＡＤＣを投与した翌日に、３回目の用量のステロイドを投与してよい。治療サイクルごとにＡＤＣを１回以上投与することを含む投与レジメ（例えば分割投与レジメ）では、ステロイドは好ましくは、各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて投与する。
いくつかの実施形態では、ＡＤＣを投与する日に、好ましくはＡＤＣを投与する前（ＡＤＣを投与する少なくとも２時間前など）に、１回目の用量のステロイドを投与する。そして、ＡＤＣを投与した翌日に、２回目の用量のステロイドを投与する。治療サイクルごとにＡＤＣを１回以上投与することを含む投与レジメ（例えば分割投与レジメ）では、ステロイドは好ましくは、各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて投与する。
ステロイドは、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内注射、筋肉内注射もしくは髄腔内注射）、吸入または局所投与など、当該技術分野において知られているいずれかの方法で投与してよい。好ましくは、ステロイドは、経口投与する。
ステロイドは、様々な投与レジメで投与してよい。例えば、１日のステロイド投与量を単回用量、２分割用量、３分割用量または３分割超の分割用量として投与してよい。好ましくは、分割用量は、等しい規模の用量である。好ましくは、１日のステロイド投与量を２等分の分割用量として投与する。
ステロイドの各回の用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇまたは３０ｍｇであってよい。
ステロイドの各回の分割用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇまたは１５ｍｇであってもよい。
いくつかの実施形態では、（ｉ）ＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）ＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉｉ）ＡＤＣを投与した翌日に、デキサメタゾンを４ｍｇで１日２回、経口投与する。ステロイドは、ＡＤＣによる治療スケジュールにかかわらず、各サイクルの１週目の１日目に投与するＡＤＣのみに併せて投与する。
いくつかの実施形態では、（ｉ）ＡＤＣを投与する日、ＡＤＣの少なくとも２時間前、及び（ｉｉ）ＡＤＣを投与した翌日に、デキサメタゾンを４ｍｇで１日２回、経口投与する。ステロイドは、ＡＤＣによる治療スケジュールにかかわらず、各サイクルの１週目の１日目に投与するＡＤＣのみに併せて投与する。
いくつかの実施形態では、（ｉ）ＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）ＡＤＣを投与する日、好ましくはＡＤＣの少なくとも２時間前、及び（ｉｉｉ）ＡＤＣを投与した翌日に、デキサメタゾンを８ｍｇで１日２回、経口投与する。ステロイドは、ＡＤＣによる治療スケジュールにかかわらず、各サイクルの１週目の１日目に投与するＡＤＣのみに併せて投与する。
いくつかの実施形態では、（ｉ）ＡＤＣを投与する日、好ましくはＡＤＣの少なくとも２時間前、及び（ｉｉ）ＡＤＣを投与した翌日に、デキサメタゾンを８ｍｇで１日２回、経口投与する。ステロイドは、ＡＤＣによる治療スケジュールにかかわらず、各サイクルの１週目の１日目に投与するＡＤＣのみに併せて投与する。
デキサメタゾン：
デキサメタゾン：
（ｉ）ＣＡＳ番号→５０－０２－２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照）
（ｉｉ）Ｕｎｉｑｕｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＵＮＩＩ）→７Ｓ５Ｉ７Ｇ３ＪＱＬ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ－ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照）
（ｉｉｉ）ＩＵＰＡＣ名→
（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン
（ｉｖ）構造→
Figure 2022191244000022
イブルチニブとの組み合わせ
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、イブルチニブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することが企図されている。
イブルチニブは、ＣＤ１９－ＡＤＣの前、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的にまたはＣＤ１９－ＡＤＣの後に、対象に投与してよい。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びイブルチニブは、併用的に投与する。例えば、いくつかのケースでは、イブルチニブの投与は、本明細書に記載されているＣＤ１９－ＡＤＣ投与レジメの治療サイクル１の１日目に開始する。
ＣＤ１９－ＡＤＣは、イブルチニブと組み合わせて投与するときには、好ましくは、２回のＱ３Ｗ（３週間おきに１回）治療サイクルからなる投与レジメで投与する。好ましくは、２回の治療サイクルのそれぞれの投与量は、同じである。あるいは、２回目の用量は、低減用量であってよく、すなわち、投与レジメは、本明細書に定義されているような漸減型の投与レジメであってよい。
イブルチニブと組み合わせて投与するときには、開始用量は、約６０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇであってよい。いくつかの実施形態では、イブルチニブと組み合わせて投与するときには、ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであってよい。
いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びイブルチニブは、順次に投与する。例えば、いくつかのケースでは、イブルチニブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後に開始する。
いくつかのケースでは、イブルチニブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療が完了したら中止する。しかしながら、典型的には、イブルチニブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する。いくつかのケースでは、イブルチニブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後、最長で１年間継続する。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとイブルチニブの併用による初期治療後に、ＣＲを達成した場合には、典型的には、それ以上はＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与しない。これらのケースでは、イブルチニブの投与は、典型的には、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後、最長で１年間継続する。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとイブルチニブの併用による初期治療後に、ＳＤまたはＰＲを達成した場合には、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与してもよい。これらのケースでは、イブルチニブの投与は、典型的には、ＣＤ１９－ＡＤＣとイブルチニブの併用による初期治療後も継続する。対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣによる初期治療の完了から３カ月以内に、ＣＲを達成していない場合には、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与してもよい。
そのさらなるＣＤ１９－ＡＤＣは、２回のＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与レジメで投与してよい。好ましくは、２回の治療サイクルのそれぞれの投与量は、同じである。あるいは、２回目の用量は、低減用量であってよく、すなわち、投与レジメは、本明細書に定義されているような漸減型の投与レジメであってよい。典型的には、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣは、イブルチニブによる治療と組み合わせて投与する。
イブルチニブは、ＱＤ（１日に１回）投与レジメで投与してよく、すなわち、イブルチニブは、１日に１回投与してよい。好ましくは、イブルチニブの投与量は、約５５０～５７０ｍｇ／日（約５６０ｍｇ／日など）である。１日当たりの低減用量は、約４２０ｍｇ／日及び約２８０ｍｇ／日であり、低減用量は、対象で、例えば治療関連毒性が見られる場合に投与してよい。
イブルチニブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与するいくつかのケースでは、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫のがんであるか、そのがんである疑いがあるか、そのがんのリスクがあると特定されているか、またはそのがんの診断を受けている。
イブルチニブ（イムブルビカ）：
（ｉ）ＣＡＳ番号→９３６５６３－９６－１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照）
（ｉｉ）Ｕｎｉｑｕｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＵＮＩＩ）→１Ｘ７０ＯＳＤ４ＶＸ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ－ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照）
（ｉｉｉ）ＩＵＰＡＣ名→１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン
（ｉｖ）構造→
Figure 2022191244000023
デュルバルマブとの組み合わせ
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、デュルバルマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することが企図されている。
デュルバルマブは、ＣＤ１９－ＡＤＣの前、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的にまたはＣＤ１９－ＡＤＣの後に、対象に投与してよい。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びデュルバルマブは、併用的に投与し、すなわち、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びデュルバルマブは、同じ治療サイクルの一部として投与する。いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びデュルバルマブは、治療サイクルの同じ日には投与しない。例えば、いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、治療サイクルの１日目に投与し、デュルバルマブは、治療サイクルの８日目に投与する。
ＣＤ１９－ＡＤＣは、デュルバルマブと組み合わせて投与するときには、好ましくは、２回のＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与レジメで投与する。好ましくは、２回の治療サイクルのそれぞれのＣＤ１９－ＡＤＣ投与量は、同じである。あるいは、２回目の用量は、低減用量であってよく、すなわち、投与レジメは、本明細書に定義されているような漸減型の投与レジメであってよい。
デュルバルマブは、ＣＤ１９－ＡＤＣと組み合わせて投与するときには、好ましくは、Ｑ３Ｗ投与レジメで投与する。いくつかの実施形態では、デュルバルマブの投与用量は、約１４００～１６００ｍｇである。デュルバルマブの投与用量は好ましくは１５００ｍｇである。
ＣＤ１９－ＡＤＣをデュルバルマブと組み合わせて投与するいくつかのケースでは、開始用量は、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、デュルバルマブと組み合わせて投与するときには、ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであってよい。
いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びデュルバルマブは、順次に投与する。例えば、いくつかのケースでは、デュルバルマブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後に開始する。
いくつかのケースでは、デュルバルマブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療が完了したら中止する。しかしながら、典型的には、デュルバルマブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する。いくつかのケースでは、デュルバルマブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後、最長で１年間継続する。
デュルバルマブは、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後に投与するときには、好ましくは、Ｑ４Ｗ投与レジメで投与する。いくつかの実施形態では、デュルバルマブの投与用量は、約１４００～１６００ｍｇである。デュルバルマブの投与用量は好ましくは１５００ｍｇである。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとデュルバルマブの併用による初期治療後に、ＣＲを達成した場合には、典型的には、それ以上はＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与しない。これらのケースでは、デュルバルマブの投与は、典型的には、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後、最長で１年間継続する。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとデュルバルマブの併用による初期治療後に、ＳＤまたはＰＲを達成した場合には、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与してもよい。これらのケースでは、デュルバルマブの投与は、典型的には、ＣＤ１９－ＡＤＣとデュルバルマブの併用による初期治療後も継続する。対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣによる初期治療の完了から３カ月以内に、ＣＲを達成していない場合には、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与してもよい。
そのさらなるＣＤ１９－ＡＤＣは、２回のＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与レジメで投与してよい。好ましくは、２回の治療サイクルのそれぞれの投与量は、同じである。あるいは、２回目の用量は、低減用量であってよく、すなわち、投与レジメは、本明細書に定義されているような漸減型の投与レジメであってよい。典型的には、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣは、デュルバルマブによる治療と組み合わせて投与する。
ＣＤ１９－ＡＤＣをデュルバルマブと組み合わせて投与するいくつかのケースでは、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のような非ホジキンリンパ腫のがんであるか、そのがんである疑いがあるか、そのがんのリスクがあると特定されているか、またはそのがんの診断を受けている。
デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６：
（ｉ）ＣＡＳ番号→１４２８９３５－６０－７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照）
（ｉｉ）Ｕｎｉｑｕｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＵＮＩＩ）→２８Ｘ２８Ｘ９ＯＫＶ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ－ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照）
（ｉｉｉ）ＶＨ配列
（外１）
Figure 2022191244000024
（ｉｖ）ＶＬ配列
（外２）
Figure 2022191244000025
リツキシマブとの組み合わせ
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、リツキシマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することが企図されている。
リツキシマブは、ＣＤ１９－ＡＤＣの前、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的にまたはＣＤ１９－ＡＤＣの後に、対象に投与してよい。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びリツキシマブは、併用的に投与する。例えば、いくつかのケースでは、リツキシマブ及びＣＤ１９－ＡＤＣの投与は、記載されているＣＤ１９－ＡＤＣ投与レジメの治療サイクル１の１日目に開始する。
いくつかのケースでは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びリツキシマブは、順次に投与する。例えば、いくつかのケースでは、リツキシマブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後に開始する。
リツキシマブは、Ｑ３Ｗ投与レジメで投与してよい。いくつかの実施形態では、リツキシマブの投与用量は、３２５～４２５ｍｇ／ｍ２である。好ましくは、リツキシマブの投与用量は、３７５ｍｇ／ｍ２である。
好ましくは、リツキシマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する場合には、開始用量は、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、リツキシマブと組み合わせて投与するときには、ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであってよい。
ＣＤ１９－ＡＤＣをリツキシマブと組み合わせて投与するいくつかのケースでは、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫のがんであるか、そのがんである疑いがあるか、そのがんのリスクがあると特定されているか、またはそのがんの診断を受けている。
ＣＤ１９－ＡＤＣをリツキシマブと組み合わせて投与するいくつかのケースでは、対象は、リツキシマブによる治療を受けているか、または受けたことがあってもよい。いくつかのケースでは、個体は、リツキシマブによる治療（またはさらなる治療）に対して難治性であってよい。個体が、リツキシマブによる治療を受けているか、または受けたことがある実施形態では、リツキシマブと組み合わせて、またはリツキシマブの投与を継続せずに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与してよい。
リツキシマブ：
（ｉ）ＣＡＳ番号→１７４７２２－３１－７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照）
（ｉｉ）Ｄｒｕｇｂａｎｋ参照番号→ＤＢ０００７３
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照）
（ｉｉｉ）Ｕｎｉｑｕｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ （ＵＮＩＩ）→４Ｆ４Ｘ４２ＳＹＱ６（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ－ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照）
（ｉｖ）重鎖配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＡＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
軽鎖配列：
ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
シタラビンとの組み合わせ
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、シタラビンと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することが企図されている。
シタラビンは、ＣＤ１９－ＡＤＣの前、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的にまたはＣＤ１９－ＡＤＣの後に、対象に投与してよい。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣ及びシタラビンは、併用的に投与する。
好ましい実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは、Ｑ３Ｗレジメで、好ましくは治療サイクルの２日目に投与する。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、２回の治療サイクルにわたって、開始用量で投与し、それ以降のサイクルでは、開始用量の５０％の低減用量で投与する。いくつかの実施形態では、開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約７０～８０μｇ／ｋｇである。好ましくは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇである。
好ましい実施形態では、シタラビンは、Ｑ３Ｗレジメで、好ましくは、各サイクルの１～５日目に１日に１分割用量で５分割した用量として投与する。好ましくは、シタラビンは、５等分した分割用量として投与する。分割用量は、約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２であってよい。
ＣＤ１９－ＡＤＣをシタラビンと組み合わせて投与するいくつかのケースでは、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫のがんであるか、そのがんである疑いがあるか、そのがんのリスクがあると特定されているか、またはそのがんの診断を受けている。
シタラビン：
（ｉ）ＣＡＳ番号→１４７－９４－４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照）
（ｉｉ）Ｕｎｉｑｕｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＵＮＩＩ）→０４０７９Ａ１ＲＤＺ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ－ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照）
（ｉｉｉ）ＩＵＰＡＣ名： ４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］ピリミジン－２－オン
（ｉｖ）構造→
Figure 2022191244000026
シタラビン及びリツキシマブとの組み合わせ
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、シタラビン及びリツキシマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することが企図されている。
シタラビン及びリツキシマブは、ＣＤ１９－ＡＤＣの前、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的にまたはＣＤ１９－ＡＤＣの後に、対象に投与してよい。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣ、シタラビン及びリツキシマブは、併用的に投与する。例えば、いくつかのケースでは、シタラビン、リツキシマブ及びＣＤ１９－ＡＤＣの投与は、記載されているＣＤ１９－ＡＤＣ投与レジメの治療サイクル１の１日目に開始する。
好ましい実施形態では、リツキシマブは、Ｑ３Ｗレジメで、好ましくは、治療サイクルの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、リツキシマブの投与用量は、３２５～４２５ｍｇ／ｍ２である。好ましくは、リツキシマブの投与用量は、３７５ｍｇ／ｍ２である。
好ましい実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは、Ｑ３Ｗレジメで、好ましくは、治療サイクルの２日目に投与する。好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、２回の治療サイクルにわたって、開始用量で投与し、それ以降のサイクルでは、開始用量の５０％の低減用量で投与する。いくつかの実施形態では、開始用量は、約１４０～１６０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約７０～８０μｇ／ｋｇである。好ましくは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇである。
好ましい実施形態では、シタラビンは、Ｑ３Ｗレジメで、好ましくは、各サイクルの１～５日目に１日に１分割用量で５分割した用量として投与する。好ましくは、シタラビンは、５等分した分割用量として投与する。分割用量は、約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２であってよい。
ＣＤ１９－ＡＤＣをリツキシマブ及びシタラビンと組み合わせて投与するいくつかのケースでは、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫のがんであるか、そのがんである疑いがあるか、そのがんのリスクがあると特定されているか、またはそのがんの診断を受けている。
ＣＤ１９－ＡＤＣをシタラビン及びリツキシマブと組み合わせて投与するいくつかのケースでは、対象は、リツキシマブによる治療を受けているか、または受けたことがあってもよい。いくつかのケースでは、個体は、リツキシマブによる治療（またはさらなる治療）に対して難治性であってよい。個体が、リツキシマブによる治療を受けているか、または受けたことがある実施形態では、リツキシマブと組み合わせて、またはリツキシマブの投与を継続せずに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与してよい。
具体的に企図されているのは、スピロノラクトンのような利尿剤と組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する実施形態である。その利尿剤は、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与されている対象であって、体重増加、浮腫または胸水が見られる対象に投与してよい。
具体的に企図されているのは、ＣＮＳ予防のための髄腔内投薬と組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する実施形態である。
本開示による組成物は好ましくは、医薬組成物である。本開示によるとともに、本開示に従って使用するためのものである医薬組成物は、活性成分、すなわち、コンジュゲート化合物に加えて、製薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知のその他の物質を含んでよい。このような物質は、無毒性でなければならず、活性成分の有効性を損なってはならない。担体またはその他の物質の正確な性質は、投与経路によって決まることになり、投与経路は、経口経路または注射による経路、例えば皮膚経路、皮下経路または静脈内経路であってよい。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤または液剤の形態であってよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含んでよい。液体医薬組成物は概して、水、石油系、動物油、植物油、鉱油または合成油のような液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースもしくはその他のサッカリド溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコールを含めてよい。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含んでよい。
静脈内注射、皮膚注射、皮下注射または罹患部位への注射のためには、活性成分は、パイロジェンフリーであり、好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容可能な水溶液の形態となる。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液のような等張性ビヒクルを用いて、好適な溶液を充分に調製できる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／またはその他の添加剤を含めてよい。
用量
ＡＤＣ及びそれらの活性成分を含む組成物の適切な用量が、対象によって変動し得ることは当業者には明らかであろう。最適な用量の決定には概して、治療効果のレベルと、いずれかのリスクまたは有害な副作用をつり合わせることを含むことになる。選択する用量レベルは、様々な要因によって決まることになり、その要因としては、具体的な化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用する他の薬物、化合物及び／または物質、状態の重症度、ならびに対象の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態及び過去の病歴が挙げられるが、これらに限らない。化合物の投与量及び投与経路は最終的には、医師、獣医または臨床医の裁量にゆだねられることになるが、概して、あまり危険または有害な副作用が起きずに、所望の作用をもたらす局所濃度が作用部位で得られるように、用量を選択することになる。
特定の態様では、ＡＤＣの用量は、対象から採取した試料中のＣＤ１９の発現によって決定する。したがって、試料中のＣＤ１９の発現のレベルまたは局在性によって、高用量または低用量のＡＤＣが必要とされることを示し得る。例えば、ＣＤ１９の高い発現レベルによって、高用量のＡＤＣが適することを示し得る。いくつかのケースでは、ＣＤ１９の高い発現レベルによって、ＡＤＣに加えて、別の薬剤を投与する必要性を示し得る。例えば、化学療法剤と併せて、ＡＤＣの投与を行う。ＣＤ１９の高い発現レベルによって、より積極的な療法の必要性を示し得る。
概して、各活性化合物の好適な用量は、１日当たり、対象の体重１ｋｇにつき約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合には、親化合物をベースに投与量を算出するので、実際の使用重量は、比例的に増加する。
いくつかの状況では、体表面積（ＢＳＡ）のような体格パラメーターに基づいて、用量を標準化する方が、体重に基づいて標準化するよりも、ＡＤＣの薬物動態（クリアランス速度など）の対象間でのばらつきが考慮される。これらの状況では、体格パラメーターを用いて用量レベルを算出する方が、正確な用量が得られる。
したがって、いくつかの態様では、対象へのＡＤＣの投与量は、対象の体格に対して標準化する（すなわち、対象の体重に対して標準化するのではない）。いくつかのケースでは、対象へのＡＤＣの投与量は、対象の体表面積（ＢＳＡ）に対して標準化する。好ましくは、ＡＤＣの用量は、（例えば、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３３，Ｉｓｓｕｅ ６，１ Ｊｕｎｅ ２００３，Ｐａｇｅｓ ３０９－３１３、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｊｊｃｏ／ｈｙｇ０６２に開示されているように）デュボイス式を用いて、ＢＳＡに対して標準化する。
抗体
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で用いられており、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、インタクト抗体（「完全長」抗体とも記載されている）及び抗体断片（ただし、所望の生物学的活性、例えば、第１の標的タンパク質に結合する能力を示すことを条件とする）（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）を網羅する。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体であってよく、またはウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマもしくはラクダのような他の種に由来してもよい。
抗体は、免疫系によって産生されるタンパク質であって、特異的な抗原を認識して、それに結合できるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は概して、複数の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される数多くの結合部位（エピトープともいう）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、対応する抗体を２つ以上有し得る。抗体は、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、対象とする標的の抗原またはその一部と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含んでよく、このような標的としては、がん細胞、または自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限らない。免疫グロブリンは、いずれかのタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）もしくはサブクラス、またはアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［Ｇ１ｍ１以外のいずれかのアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２及びＫｍ３）の免疫グロブリン分子であることができる。免疫グロブリンは、ヒト、マウスまたはウサギ由来を含め、いずれかの種に由来するものであることができる。
「抗体断片」は、完全長抗体の一部、概して、その抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びｓｃＦｖ断片、ダイアボディ、線状抗体、Ｆａｂ発現ライブラリーによって作製される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片、一本鎖抗体分子、ならびに抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、天然に生じる考え得る変異であって、微量で存在し得る変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原部位に誘導される。さらに、異なる決定基（エピトープ）に誘導される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単一の決定基に誘導される。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入しない状態で合成し得る点で有益である。「モノクローナル」という修飾語によっては、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴が示されており、いずれかの特定の方法によって、抗体を作製する必要があると解釈すべきではない。例えば、本開示に従って使用するモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって初めて説明されたハイブリドーマ法によって作製してよく、または組み換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）によって作製してもよい。モノクローナル抗体は、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載されている技法を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離するか、または完全ヒト免疫グロブリン系を有するトランスジェニックマウスから単離してもよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、「キメラ」抗体が含まれ、キメラ抗体では、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である一方で、その鎖（複数可）の残部が、別の種に由来するか、または別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の対応する配列と同一または相同であり、ただし、所望の生物学的活性を示すことを条件とする（ＵＳ４８１６５６７及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）。キメラ抗体には、ヒト以外の霊長類動物（例えば旧世界ザルまたは猿人類）に由来する可変ドメインの抗原結合配列、及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体が含まれる。
本明細書における「インタクト抗体」は、ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然の配列の定常ドメイン（例えばヒトの天然の配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであってよい。インタクト抗体は、抗体のＦｃ領域（天然の配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指す「エフェクター機能」を１つ以上有してよい。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑの結合、補体依存性細胞障害、Ｆｃ受容体の結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、及びＢ細胞受容体、すなわちＢＣＲのような細胞表面受容体のダウンレギュレーションが挙げられる。
インタクト抗体は、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭという５つの主なクラスがあり、これらのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２にさらに分けることができる。抗体のそれぞれ異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。免疫グロブリンのそれぞれ異なるクラスのサブユニットの構造及び三次元構造は、周知である。
以下では、本開示の原理を説明する実施形態及び実験について、添付の図面を参照しながら論じていく。
配列 配列 Ｒａｍｏｓ－ｅ２２２皮下モデル－マウス異種移植 ＮＡＬＭ－６腫瘍細胞接種モデル－マウス異種移植 患者及び用量ごとの全抗体及びＡＤＣｘ１９の、時間経過に対する濃度（サイクル１）
本開示には、明らかに許容不能であるか、または明らかに回避される場合を除き、記載されている実例及び好ましい特徴を組み合わせたものが含まれる。
本明細書で用いられている、節の見出しは、構成上のためのものに過ぎず、記載されている主題を限定するものと解釈すべきてはない。
以下では、添付の図面を参照しながら、本開示の実例及び実施形態を例として示す。さらなる実例及び実施形態は、当業者には明らかであろう。本明細書で言及されている文書はいずれも、参照により本明細書に援用される。
添付の請求項を含め、本明細書全体を通じて、文脈上別段の解釈を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形表現は、示されている整数、工程、整数群または工程群を含むが、いずれの他の整数、工程、整数群または工程群も除外しないことを示すと理解するものとする。
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、文脈上明らかに別に解すべき場合を除き、複数の言及物が含まれることに留意するものとする。本明細書では、「約」を付した特定の下限値、及び／または「約」を付した特定の上限値として、範囲が表されていることがある。このような範囲が述べられているときには、別の実施形態には、その特定の下限値及び／またはその特定の上限値が含まれる。同様に、「約」という先行詞を用いることによって、値が近似値として述べられているときには、その特定の値によって別の実施形態が形成されると理解するものとする。
いくつかの実施形態
リンパ腫
本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ１９－ＡＤＣを対象に、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約１２０μｇ／ｋｇを３週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き６週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量かつ延長したサイクル長で継続することになる。
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約１５０μｇ／ｋｇを３週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き６週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量かつ延長したサイクル長で継続することになる。
いくつかの好ましいケースでは、その投与レジメは、約１４０～１６０μｇ／ｋｇを３週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７０～８０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量で継続することになる。
いくつかの特に好ましいケースでは、その投与レジメは、約１５０μｇ／ｋｇを３週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７５μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量で継続することになる。
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約２００μｇ／ｋｇを６週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き６週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量で継続することになる。
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約２００μｇ／ｋｇを６週間おきに１サイクルにわたり投与し、その後、２回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き６週間おきに治療を行う（１回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、１回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量で継続することになる。
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約４５μｇ／ｋｇを３週間おきに、最大４回の治療サイクルにわたり投与し、その後、３週間おきに約３０μｇ／ｋｇまたは約２０μｇ／ｋｇ（２０～３０μｇ／ｋｇなど）の低減用量で、引き続き治療を行うことを含む。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を１回の治療サイクルのみ投与した後に、用量を低減する。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を２回の治療サイクルのみ投与した後に、用量を低減する。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を３回の治療サイクルのみ投与した後に、用量を低減する。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を４回の治療サイクル投与した後に、用量を低減する。
好ましくは、別段の定めのない限り、ＣＤ１９－ＡＤＣを単回用量として、各サイクルの１日目に投与する。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣｘ１９である。
好ましくは、増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）である。その疾患は、再発性または難治性であってよい。
好ましくは、対象は、ヒトである。
好ましくは、本明細書に記載されているように、デキサメタゾンと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する。
イブルチニブとの組み合わせ
イブルチニブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは好ましくは、２回の等しいＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与レジメで投与する。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、約６０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇである。
イブルチニブは好ましくは、ＱＤレジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する。イブルチニブの用量は好ましくは約５６０ｍｇ／日である。
好ましくは、イブルチニブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとイブルチニブの併用による初期治療後に、ＣＲを達成した場合には、好ましくは、それ以上はＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与しない。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとイブルチニブの併用による初期治療後に、ＳＤまたはＰＲを達成した場合には、好ましくは、イブルチニブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する。対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣによる初期治療の完了から３カ月以内に、ＣＲを達成していない場合には、好ましくは、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与する。
好ましくは、そのさらなるＣＤ１９－ＡＤＣは、上記のように、２回の等しいＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与レジメで、イブルチニブと組み合わせて投与する。
デュルバルマブとの組み合わせ
デュルバルマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは好ましくは、２回の等しいＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与レジメで投与する。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇである。
デュルバルマブは好ましくは、Ｑ３Ｗレジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する。デュルバルマブの用量は好ましくは約１５００ｍｇである。
Ｑ３Ｗレジメで併用的に投与するときには、好ましくは、Ｑ３Ｗサイクルの１日目にＣＤ１９－ＡＤＣを投与し、デュルバルマブをＱ３Ｗサイクルの８日目に投与する。
好ましくは、デュルバルマブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する。ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後に投与するときには、デュルバルマブは好ましくは、Ｑ４Ｗ投与レジメで投与する。デュルバルマブの投与用量は好ましくは約１５００ｍｇである。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとデュルバルマブの併用による初期治療後に、ＣＲを達成した場合には、好ましくは、それ以上はＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与しない。
対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣとデュルバルマブの併用による初期治療後に、ＳＤまたはＰＲを達成した場合には、好ましくは、デュルバルマブの投与は、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する。対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣによる初期治療の完了から３カ月以内に、ＣＲを達成していない場合には、好ましくは、さらなるＣＤ１９－ＡＤＣを対象に投与する。
好ましくは、そのさらなるＣＤ１９－ＡＤＣは、上記のように、２回の等しいＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与レジメで、デュルバルマブと組み合わせて投与する。
リツキシマブとの組み合わせ
リツキシマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与するいくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは、約１４０～１６０μｇ／ｋｇを３週間おきに２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７０～８０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む投与レジメで投与する。
リツキシマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与するいくつかの好ましい実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは好ましくは、約１５０μｇ／ｋｇで３週間おきに２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７５μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む投与レジメで投与する。
リツキシマブは好ましくは、Ｑ３Ｗレジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与し、例えば、両方とも、各治療サイクルの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、リツキシマブの用量は、約３２５～４２５ｍｇ／ｍ２である。リツキシマブの用量は、好ましくは 約３７５ｍｇ／ｍ２である。
シタラビンとの組み合わせ
シタラビンと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与するいくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは、約１４０～１６０μｇ／ｋｇで３週間おきに２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７０～８０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む投与レジメで投与する。
シタラビンと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与するいくつかの好ましい実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは好ましくは、約１５０μｇ／ｋｇで３週間おきに２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７５μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む投与レジメで投与する。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、各Ｑ３Ｗ治療サイクルの２日目に投与する。
シタラビンは好ましくは、Ｑ３Ｗレジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する。好ましくは、シタラビンは、各サイクルの１～５日目に１日に１分割用量で５等分した用量として投与する。その分割用量レベルは、１分割用量当たり約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２であってよい。
シタラビン及びリツキシマブとの組み合わせ
シタラビン及びリツキシマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与するいくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは、約１４０～１６０μｇ／ｋｇで３週間おきに２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７０～８０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む投与レジメで投与する。
シタラビン及びリツキシマブと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与するいくつかの好ましい実施形態では、ＣＤ１９－ＡＤＣは好ましくは、約１５０μｇ／ｋｇで３週間おきに２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７５μｇ／ｋｇの低減用量、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む投与レジメで投与する。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、各Ｑ３Ｗ治療サイクルの２日目に投与する。
リツキシマブは好ましくは、Ｑ３Ｗレジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する。いくつかの実施形態では、リツキシマブの用量は、約３２５～４２５ｍｇ／ｍ２である。リツキシマブの用量は好ましくは 約３７５ｍｇ／ｍ２である。
好ましくは、リツキシマブは、各Ｑ３Ｗ治療サイクルの１日目に投与する。
シタラビンは好ましくは、Ｑ３Ｗレジメで、ＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する。好ましくは、シタラビンは、各サイクルの１～５日目に１日に１分割用量で５等分した用量として投与する。その分割用量レベルは、１分割用量当たり約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２であってよい。
白血病
分割用量を対象に週に１回、例えば、２１日（３週間）の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に投与する分割投与レジメが具体的に企図されている。
好ましくは、各回の分割用量は、等しい規模の用量であり、すなわち、各回の分割用量によって、同じ量のＣＤ１９－ＡＤＣを対象に送達する。
好ましくは、各回の分割用量は、４０～６０μｇ／ｋｇ（４５～５５μｇ／ｋｇなど）である。特に好ましいケースでは、各回の分割用量は、５０μｇ／ｋｇである。
好ましくは、ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣｘ１９である。
好ましくは、対象は、ヒトである。
好ましくは、増殖性疾患は、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病である。その疾患は、再発性または難治性であってよい。
このタイプの分割投与レジメを使用して、ＡＬＬのような血液癌を治療することが、特に対象となる実施形態である。好ましくは、そのＡＬＬは、ＣＤ１９＋であり、再発性または難治性の型であってよい。
好ましくは、本明細書に記載されているように、デキサメタゾンと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する。
開示の陳述
リンパ腫
１．対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ１９－ＡＤＣが、Ｌ－（ＤＬ）ｐという式のコンジュゲートを含み、式中、ＤＬが、下記の式ＩまたはＩＩの基であり、
Figure 2022191244000027
Figure 2022191244000028
 式中、
Ｌが、ＣＤ１９に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在するときには、Ｒ１２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１－３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５－１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１－５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３－６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
Figure 2022191244000029
 式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ１２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
Figure 2022191244000030
 式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
Figure 2022191244000031
 Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在するときには、
Ｒ１２が、下記の基であって、
Figure 2022191244000032
 Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－４飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１－４アルキルアミド及びＣ１－４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方が、ニトリル及びＣ１－４アルキルエステルから選択されている基であり、
Ｒ６及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
そのＲ及びＲ’が独立して、任意に置換されたＣ１－１２アルキル基、Ｃ３－２０ヘテロシクリル基及びＣ５－２０アリール基から選択されており、
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
Ｒ”が、Ｃ３－１２アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨもしくはＣ１－４アルキルである）、及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Ｙ及びＹ’が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されており、
Ｒ６’がＲ６と、Ｒ７’がＲ７と、Ｒ９’がＲ９と同じ群から選択されており、
［式Ｉ］においては、
ＲＬ１’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１１ａが、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１－４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３であり、Ｍは、製薬学的に許容可能な１価のカチオンである）から選択されており、
Ｒ２０及びＲ２１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ２０が、Ｈ及びＲＣから選択されており、ＲＣが、キャッピング基であり、
Ｒ２１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在するときには、Ｒ２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１－３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５－１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１－５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３－６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
Figure 2022191244000033
 Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
Figure 2022191244000034
 Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
Figure 2022191244000035
 Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在するときには、
Ｒ２が、下記の基であり、
Figure 2022191244000036
 Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－４飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１－４アルキルアミド及びＣ１－４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方は、ニトリル及びＣ１－４アルキルエステルから選択されており、
［式ＩＩ］においては、
Ｒ２２が、下記の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂまたは式ＩＩＩｃの基であり、
（ａ）
Figure 2022191244000037
 （式中、Ａは、Ｃ５－７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－から選択されており、そのＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されており、ｎは、１～３であるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ２は、単結合である）
（ｂ）
Figure 2022191244000038
 （式中、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ及び非置換のＣ１－２アルキルから選択されている）
（ｃ）
Figure 2022191244000039
 （式中、Ｑは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’及びＮＲＮ－ＲＬ２’から選択されており、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択されている）
Ｘが、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’、ＣＯ２－ＲＬ２’、ＣＯ－ＲＬ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＬ２’、ＮＨＮＨ－ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ－ＲＬ２’、
Figure 2022191244000040
 、
Figure 2022191244000041
 、
ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択されており、そのＲＮが、Ｈ及びＣ１－４アルキルを含む群から選択されており、
ＲＬ２’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１０及びＲ１１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ１０が、Ｈであり、Ｒ１１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｒ３０及びＲ３１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ３０が、Ｈであり、Ｒ３１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されている前記方法。
２．そのＣＤ１９－ＡＤＣを対象に漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与する、第１の陳述に記載の方法。
３．そのＣＤ１９－ＡＤＣが、下記の化学構造を有し、
Figure 2022191244000042
 式中、Ａｂが、ＣＤ１９抗体であり、ＤＡＲが、１～８である、第１または第２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
４．Ａｂが、配列番号２の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号８の配列を有するＶＬドメインを含む、第１～第３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
５．Ａｂが、配列番号１３の配列を有する重鎖、及び配列番号１４の配列を有する軽鎖を含む、第１～第４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６．そのＣＤ１９－ＡＤＣが、ＡＤＣｘ１９である、第１～第５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
７．その投与レジメの最中に、ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量を２回以下低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８．その投与レジメの最中に、ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量を１回以下低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９．１回目の治療サイクルの後に、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０．２回目の治療サイクルの後に、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１．３回目の治療サイクルの後に、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２．４回目の治療サイクルの後に、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１３．対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１４．その開始用量が、４０～５０μｇ／ｋｇ（約４５μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１５．その開始用量が、少なくとも６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１６．その開始用量が、約６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１７．その開始用量が、少なくとも９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１８．その開始用量が、約９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１９．その開始用量が、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２０．その開始用量が、約１２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２１．その開始用量が、少なくとも１５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２２．その開始用量が、約１４０～１６０μｇ／ｋｇ（１５０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２３．その開始用量が、少なくとも２００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２４．その開始用量が、約２００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２５．その低減用量が、開始用量の約５０％である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２６．その低減用量が、約６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２７．その低減用量が、約７０～８０μｇ／ｋｇであり、任意に、その低減用量が、７５μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２８．その低減用量が、１５～３５μｇ／ｋｇ（約２０μｇ／ｋｇまたは約３０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２９．各治療サイクルが、同じ長さである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３０．各治療サイクルが、３週間である、第２９の陳述に記載の方法。
３１．各治療サイクルが、６週間である、第２９の陳述に記載の方法。
３２．約２００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを２回の６週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第３１の陳述に記載の方法。
３３．約２００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを１回の６週間の治療サイクルで投与してから、
その１回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第３１の陳述に記載の方法。
３４．約１４０～１６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から３週間後に、それ以降の７０～８０μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始し、
任意に、約１５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から３週間後に、それ以降の７５μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始する、第３０の陳述に記載の方法。
３５．その投与レジメの最中に、治療サイクルの長さを２回以下延長する、第１～第２７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
３６．その投与レジメの最中に、治療サイクルの長さを１回以下延長する、第１～第２７または第３１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
３７．１回目の治療サイクルの後に、治療サイクルの長さを延長する、第１～第２７または第３５～第３６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
３８．２回目の治療サイクルの後に、治療サイクルの長さを延長する、第１～第２７または第３５～第３７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
３９．対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、サイクル長を延長する、第１～第２７または第３５～第３８の陳述のいずれか１つに記載の方法。
４０．延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」を遅延して、短い治療サイクルのうちの最後のサイクルの「１日目」と、延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」の間の経過時間が、延長治療サイクルの長さと同じになるようにする、第１～第２７または第３５～第３９の陳述のいずれか１つに記載の方法。
４１．その開始サイクル長が、３週間である、第１～第２７または第３５～第４０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
４２．その延長サイクル長が、６週間である、第１～第２７または第３５～第４１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
４３．約１５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第４２陳述に記載の方法。
４４．約１２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第４２陳述に記載の方法。
４５．そのＣＤ１９－ＡＤＣを単回用量として投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４６．治療サイクルの１日目に、ＣＤ１９－ＡＤＣの用量を投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４７．その増殖性疾患が、ＣＤ１９＋ｖｅ細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４８．その対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の開始前に、その増殖性疾患であると診断されている、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４９．その疾患が、Ｂ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５０．ＣＤ１９の発現に基づき、治療の対象を選定する工程を含む、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５１．新生物細胞の少なくとも５％が、ＣＤ１９を発現する場合に、対象を選定する、第５０の陳述に記載の方法。
５２．その増殖性疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫、ならびに有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５３．その増殖性疾患が、Ｂ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５４．その増殖性疾患が、耐性、再発性または難治性である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５５．その対象が、ヒトである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５６．そのＣＤ１９－ＡＤＣを静脈内投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５７．ＣＤ１９－ＡＤＣと組み合わせて、化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行請求項に記載の方法。
５８．その化学療法剤が、チェックポイント阻害剤である、第５７の陳述に記載の方法。
５９．そのチェックポイント阻害剤が、イブルチニブである、第５７の陳述に記載の方法。
６０．そのイブルチニブをＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する、第５９の陳述に記載の方法。
６１．そのイブルチニブをＱＤ投与レジメで投与する、第５９または第６０のいずれか１つ陳述に記載の方法。
６２．イブルチニブの投与量が、５６０ｍｇ／日、４２０ｍｇ／日または２８０ｍｇ／日である、第５９～第６１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６３．イブルチニブの投与量が、５６０ｍｇ／日である、第５９～第６１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６４．ＣＤ１９－ＡＤＣを対象に２回のＱ３Ｗサイクルで投与する、第５９～第６３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６５．その２回の３週間の治療サイクルのそれぞれのＣＤ１９－ＡＤＣの投与量が同じである、第６４の陳述に記載の方法。
６６．ＣＤ１９－ＡＤＣの用量が、約６０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１４０～１６０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇである、第５９～第６５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６７．イブルチニブの投与を、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する、第５９～第６６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６８．ＣＤ１９－ＡＤＣを対象に、さらに２回の３週間の治療サイクルで投与する、第６４～第６７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６９．対象が、最初の２回の３週間の治療サイクルの完了から３カ月後に、ＣＲを達成しなかった場合に、そのさらに２回のＣＤ１９－ＡＤＣの治療サイクルを投与する、第６８の陳述に記載の方法。
７０．その対象が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫であるか、その非ホジキンリンパ腫である疑いがあるか、その非ホジキンリンパ腫のリスクがあると特定されているか、またはその非ホジキンリンパ腫の診断を受けている、第５９～６９の陳述のいずれか１つに記載の方法。
７１．その化学療法剤が、デュルバルマブである、第５７の陳述に記載の方法。
７２．そのデュルバルマブをＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する、第７１の陳述に記載の方法。
７３．そのデュルバルマブをＱ３Ｗ投与レジメで投与する、第７１または第７２のいずれか１つの陳述に記載の方法。
７４．デュルバルマブの用量が、１５００ｍｇである、第７１～第７３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
７５．ＣＤ１９－ＡＤＣを対象に２回の３週間の治療サイクルで投与する、第７１～第７４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
７６．その２回の３週間の治療サイクルのそれぞれのＣＤ１９－ＡＤＣの投与量が同じである、第７５の陳述に記載の方法。
７７．ＣＤ１９－ＡＤＣの用量が、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１４０～１６０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇである、第７１～第７６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
７８．デュルバルマブの投与を、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後も継続する、第７１～第７７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
７９．ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の完了後に、そのデュルバルマブをＱ４Ｗ投与レジメで投与する、第７８の陳述に記載の方法。
８０．ＣＤ１９－ＡＤＣを対象に、さらに２回の３週間の治療サイクルで投与する、第７５～第７９陳述のいずれか１つに記載の方法。
８１．対象が、最初の２回の３週間の治療サイクルの完了から３カ月後に、ＣＲを達成しなかった場合に、そのさらに２回のＣＤ１９－ＡＤＣの治療サイクルを投与する、第８０の陳述に記載の方法。
８２．その対象が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫であるか、その非ホジキンリンパ腫である疑いがあるか、その非ホジキンリンパ腫のリスクがあると特定されているか、またはその非ホジキンリンパ腫の診断を受けている、第５９～第６９の陳述のいずれか１つに記載の方法。
８３．その化学療法剤が、リツキシマブである、第５７の陳述に記載の方法。
８４．そのリツキシマブをＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する、第８３の陳述に記載の方法。
８５．そのリツキシマブをＱ３Ｗ投与レジメで投与する、第８３または第８４のいずれか１つの陳述に記載の方法。
８６．リツキシマブの投与用量が、３２５～４２５ｍｇ／ｍ２であり、
任意に、リツキシマブの投与用量が、３７５ｍｇ／ｍ２である、第８３～第８５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
８７．ＣＤ１９－ＡＤＣの用量が、約９０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１４０～１６０μｇ／ｋｇまたは約１５０μｇ／ｋｇである、第８３～第８６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
８８．その対象が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫であるか、その非ホジキンリンパ腫である疑いがあるか、その非ホジキンリンパ腫のリスクがあると特定されているか、またはその非ホジキンリンパ腫の診断を受けている、第８３～第８７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
８９．その化学療法剤が、シタラビンである、第５７の陳述に記載の方法。
９０．そのシタラビンをＣＤ１９－ＡＤＣと併用的に投与する、第８９の陳述に記載の方法。
９１．ＣＤ１９－ＡＤＣを各Ｑ３Ｗ治療サイクルの２日目に投与する、第８９または第９０のいずれか１つの陳述に記載の方法。
９２．そのシタラビンをＱ３Ｗ投与レジメで投与する、第８９～第９１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
９３．そのシタラビンを各サイクルの１～５日目に１日に１分割用量で５分割した用量として投与する、第９２の陳述に記載の方法。
９４．シタラビンの各回の分割用量が、１００ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２または４００ｍｇ／ｍ２である、第９３の陳述に記載の方法。
９５．対象が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫であるか、その非ホジキンリンパ腫である疑いがあるか、その非ホジキンリンパ腫のリスクがあると特定されているか、またはその非ホジキンリンパ腫の診断を受けている、第８９～第９４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
９６．第８４～第８８の陳述のいずれか１つに記載されているように、リツキシマブとさらに組み合わせて、そのシタラビンを投与する、第８９～第９５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
９７．ＣＤ１９－ＡＤＣの前、ＣＤ１９－ＡＤＣと同時またはＣＤ１９－ＡＤＣの後に、その化学療法剤を対象に投与する、第５７の陳述または第５８の陳述に記載の方法。
９８．ステロイドと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９９．そのＡＤＣと同じ日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第９８の陳述に記載の方法。
１００．そのＡＤＣの少なくとも２時間前に、１回目の用量のステロイドを投与する、第９９の陳述に記載の方法。
１０１．そのＡＤＣの翌日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第９８または第９９のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１０２．そのＡＤＣの前日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第９８の陳述に記載の方法。
１０３．そのＡＤＣと同じ日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第１０２の陳述に記載の方法。
１０４．そのＡＤＣの少なくとも２時間前に、２回目の用量のステロイドを投与する、第１０３の陳述に記載の方法。
１０５．そのＡＤＣの翌日に、３回目の用量のステロイドを投与する、第１０３または第１０４のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１０６．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、ステロイドまたは複数用量のステロイドを投与する、第９８～第１０５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１０７．そのステロイドを経口投与する、第９８～第１０６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１０８．ステロイドの各回の用量が、８ｍｇである、第９８～第１０７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１０９．ステロイドの各回の用量が、１６ｍｇである、第９８～第１０８の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１１０．各回の用量のステロイドを２等分の分割用量として投与する、第９８～第１０９の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１１１．各回の分割用量が、４ｍｇである、第９８～第１１０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１１２．各回の分割用量が、８ｍｇである、第９６～第１１１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１１３．そのステロイドが、デキサメタゾンである、第９６～第１１２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１１４．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇまたは８ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第９８の陳述に記載の方法。
１１５．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇまたは８ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第９８の陳述に記載の方法。
１１６．ＡＤＣと同じ日に投与するデキサメタゾンを、ＡＤＣの少なくとも２時間前に投与する、第１１４及び第１１５のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１１７．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、そのデキサメタゾンを投与する、第１１４～第１１５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１１８．その漸減型及び／または延長型の投与レジメの毒性が、用量レベル及びサイクル長が一定である単回用量投与レジメよりも低く、任意に、その比較レジメの一定の用量レベル及びサイクル長が、その漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１９．その漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＴＥＡＥの発生数が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＴＥＡＥの発生数の５０％以下である、第９８の陳述に記載の方法。
１２０．その漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＳＡＥの発生数が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＳＡＥの発生数の５０％以下である、第１１９の陳述に記載の方法。
１２１．その漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＤＬＴの発生数が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＤＬＴの発生数の５０％以下である、第９８の陳述に記載の方法。
１２２．その漸減型及び／または延長型の投与レジメの有効性が、用量レベル及びサイクル長が一定である投与レジメよりも高く、任意に、その比較レジメの一定の用量レベル及びサイクル長が、その漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２３．その漸減型及び／または延長型の投与レジメで少なくともＰＲを達成した対象の割合が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の少なくとも１５０％である、第１２２の陳述に記載の方法。
１２４．その対象が、ＡＤＣによる治療の前に、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２５．その対象が、ＡＤＣの投与後に、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２６．その対象が、ＡＤＣの投与後に毎回、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２７．ＡＤＣの投与後に、対象で神経毒性が見られる場合に、その対象が、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２８．その神経学的診察が、体力、感覚及び／または深部腱反射の検査を含む、第１２４～第１２７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１２９．対象が神経障害であるか、または対象で神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１３０．その対象で、グレード１の神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、または中断する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１３１．その対象で、グレード２の神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を恒久的に中止する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１３２．２回目以降の各治療サイクルで、対象に投与するＡＤＣの用量を低減することによって、及び／または２回目以降の各治療サイクルの長さを延長することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる、第１２９～第１３１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３３．第１～第１２９の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、その対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になったか判断することを含み、その対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になった場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する方法。
１３４．第１～第１３２の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、その対象が、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症であるか、または最近、その感染症になったか判断することを含み、その対象が、そのような感染症及び／または免疫関連疾患であるか、または最近、そのような感染症及び／または免疫関連疾患になった場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断することを含む方法。
１３５．その神経障害または神経毒性が、多発神経根障害、急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、または多発性神経根炎、ＧＢＳもしくは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（上行感覚消失及び／または運動衰弱など）である、第１２７～第１３４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３６．その神経障害または神経毒性が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）である、第１２５～第１３２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３７．対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法。
１３８．対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法。
１３９．第１～第１３８の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、該当する組織でＣＤ１９を発現する治療対象を選定することを含む方法。
１４０．該当する組織の試料中の細胞の少なくとも５％が、ＣＤ１９を発現する場合に、対象を選定する、第１３９の陳述に記載の方法。
１４１．その該当する組織が、リンパ組織または腫瘍組織である、第１３９及び第１４０のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１４２．その対象で、ＣＤ１９－ＡＤＣの一定型の用量及びまたは一定型のサイクル長の投与レジメにおいて、ＤＬＴが見られた、第１３９～第１４１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１４３．第１～第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣと併せて、第１～第９２の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ１９－ＡＤＣを投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書を含む包装医薬品。
１４４．第１～第６の陳述のいずれかで１つ定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを含む第１の医薬、及び任意に
第１～第１３６の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ１９－ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
１４５．第１～第６の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣであって、第１～第１３６の陳述のいずれか１つの方法で使用するためのＣＤ１９－ＡＤＣ。
１４６．任意に製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、第１～第６の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを含む医薬組成物であって、第１～第１３６の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬組成物。
１４７．第１～第１３６の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬の調製に、第１～第６の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを使用すること。
白血病
１．対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ１９－ＡＤＣを対象に分割投与レジメで投与し、
そのＣＤ１９－ＡＤＣが、Ｌ－（ＤＬ）ｐという式のコンジュゲートを含み、式中、ＤＬが、下記の式ＩまたはＩＩの基であり、
Figure 2022191244000043
Figure 2022191244000044
 式中、
Ｌが、ＣＤ１９に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在するときには、Ｒ１２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１－３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５－１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１－５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３－６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
Figure 2022191244000045
 Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ１２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
Figure 2022191244000046
 Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
Figure 2022191244000047
 Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在するときには、
Ｒ１２が、下記の基であって、
Figure 2022191244000048
 Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－４飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１－４アルキルアミド及びＣ１－４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方が、ニトリル及びＣ１－４アルキルエステルから選択されている基であり、
Ｒ６及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
そのＲ及びＲ’が独立して、任意に置換されたＣ１－１２アルキル基、Ｃ３－２０ヘテロシクリル基及びＣ５－２０アリール基から選択されており、
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
Ｒ”が、Ｃ３－１２アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨもしくはＣ１－４アルキルである）、及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Ｙ及びＹ’が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されており、
Ｒ６’がＲ６と、Ｒ７’がＲ７と、Ｒ９’がＲ９と同じ群から選択されており、
［式Ｉ］においては、
ＲＬ１’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１１ａが、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１－４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３であり、Ｍは、製薬学的に許容可能な１価のカチオンである）から選択されており、
Ｒ２０及びＲ２１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ２０が、Ｈ及びＲＣから選択されており、ＲＣが、キャッピング基であり、
Ｒ２１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在するときには、Ｒ２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１－３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５－１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１－５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３－６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
Figure 2022191244000049
 Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
Figure 2022191244000050
 Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
Figure 2022191244000051
 Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１－３飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在するときには、
Ｒ２が、下記の基であり、
Figure 2022191244000052
 Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－４飽和アルキル、Ｃ２－３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１－４アルキルアミド及びＣ１－４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方は、ニトリル及びＣ１－４アルキルエステルから選択されており、
［式ＩＩ］においては、
Ｒ２２が、下記の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂまたは式ＩＩＩｃの基であり、
（ａ）
Figure 2022191244000053
 （式中、Ａは、Ｃ５－７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－から選択されており、そのＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されており、ｎは、１～３であるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ２は、単結合である）
（ｂ）
Figure 2022191244000054
 （式中、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ及び非置換のＣ１－２アルキルから選択されている）
（ｃ）
Figure 2022191244000055
 （式中、Ｑは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’及びＮＲＮ－ＲＬ２’から選択されており、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択されている）
Ｘが、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’、ＣＯ２－ＲＬ２’、ＣＯ－ＲＬ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＬ２’、ＮＨＮＨ－ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ－ＲＬ２’、
Figure 2022191244000056
 、
Figure 2022191244000057
 ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択されており、そのＲＮが、Ｈ及びＣ１－４アルキルを含む群から選択されており、
ＲＬ２’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１０及びＲ１１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ１０が、Ｈであり、Ｒ１１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｒ３０及びＲ３１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ３０が、Ｈであり、Ｒ３１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されている前記方法。
２．そのＣＤ１９－ＡＤＣが、下記の化学構造を有し、
Figure 2022191244000058
 式中、Ａｂが、ＣＤ１９抗体であり、ＤＡＲが、１～８である、第１の陳述に記載の方法。
３．Ａｂが、配列番号２の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号８の配列を有するＶＬドメインを含む、第１及び第２のいずれか１つの陳述に記載の方法。
４．Ａｂが、配列番号１３の配列を有する重鎖、及び配列番号１４の配列を有する軽鎖を含む、第１～第３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
５．そのＣＤ１９－ＡＤＣが、ＡＤＣｘ１９である、第１～第４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
６．治療サイクル中に投与するＣＤ１９－ＡＤＣの総用量を、治療サイクル中に、２回以上に分けた一連の用量として投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７．ＣＤ１９ ＡＤＣの分割用量を、治療サイクル全体を通じて等間隔で投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８．分割用量のＣＤ１９－ＡＤＣを対象に週に１回投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９．治療サイクルの長さが、３週間である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０．治療サイクルの長さが、６週間である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１．分割用量のＣＤ１９－ＡＤＣを週に１回、３週間の治療サイクルで投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２．分割用量のＣＤ１９－ＡＤＣを、３週間の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１３．総用量約１０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１４．総用量約２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１５．総用量約３０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１６．総用量約４０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１７．総用量約５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１８．総用量約６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１９．総用量約７０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２０．総用量約８０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２１．総用量約９０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２２．総用量約１００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２３．総用量約１２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２４．総用量約１４０～１６０μｇ／ｋｇ（約１５０μｇ／ｋｇなど）のＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２５．総用量約２００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２６．総用量約２５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２７．総用量約３００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２８．総用量約３５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
２９．総用量約４００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３０．総用量約４５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３１．総用量約５００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３２．総用量約５５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３３．総用量約６００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３４．総用量１～１０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３５．総用量１１～２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３６．総用量２１～３０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３７．総用量３１～４０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３８．総用量４１～５０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
３９．総用量５１～６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４０．総用量６１～７０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４１．総用量７１～８０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４２．総用量８１～９０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４３．総用量９１～１００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４４．総用量１０１～１２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４５．総用量１２１～１４０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４６．総用量１４１～１６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４７．総用量１６１～１８０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４８．総用量１８１～２００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
４９．総用量２０１～２２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５０．総用量２２１～２４０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５１．総用量２４１～２６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５２．総用量２６１～２８０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５３．総用量２８１～３００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５４．総用量３０１～３２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５５．総用量３２１～３４０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５６．総用量３４１～３６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５７．総用量３６１～３８０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５８．総用量３８１～４００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
５９．総用量４０１～４２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６０．総用量４２１～４４０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６１．総用量４４１～４６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６２．総用量４６１～４８０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６３．総用量４８１～５００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６４．総用量５０１～５２０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６５．総用量５２１～５４０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６６．総用量５４１～５６０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６７．総用量５６１～５８０μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６８．総用量５８１～６００μｇ／ｋｇのＣＤ１９－ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
６９．分割用量が、約１０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７０．分割用量が、約２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７１．分割用量が、約３０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７２．分割用量が、約４０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７３．分割用量が、約５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７４．分割用量が、約６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７５．分割用量が、約７０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７６．分割用量が、約８０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７７．分割用量が、約９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７８．分割用量が、約１００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
７９．分割用量が、約１１０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８０．分割用量が、約１２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８１．分割用量が、約１３０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８２．分割用量が、約１４０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８３．分割用量が、約１５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８４．分割用量が、約１６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８５．分割用量が、約１７０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８６．分割用量が、約１８０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８７．分割用量が、約１９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８８．分割用量が、約２００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
８９．分割用量が、１～１０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９０．分割用量が、１１～２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９１．分割用量が、２１～３０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９２．分割用量が、３１～４０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９３．分割用量が、４１～５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９４．分割用量が、５１～６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９５．分割用量が、６１～７０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９５ａ．分割用量が、約４０～６０μｇ／ｋｇ（約４５～５５μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９６．分割用量が、７１～８０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９７．分割用量が、８１～９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９８．分割用量が、９１～１００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
９９．分割用量が、１０１～１１０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１００．分割用量が、１１１～１２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０１．分割用量が、１２１～１３０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０２．分割用量が、１３１～１４０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０３．分割用量が、１４１～１５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０４．分割用量が、１５１～１６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０５．分割用量が、１６１～１７０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０６．分割用量が、１７１～１８０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０７．分割用量が、１８１～１９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０８．分割用量が、１９１～２００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１０９．各回の分割用量におけるＣＤ１９－ＡＤＣの量が、同じである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１０．その増殖性疾患が、ＣＤ１９＋ｖｅ細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１１．その対象が、ＣＤ１９－ＡＤＣによる治療の開始前に、その増殖性疾患であると診断されている、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１２．その疾患が、ＣＤ１９＋ＡＬＬである、第１１１の陳述に記載の方法。
１１３．ＣＤ１９の発現に基づき、治療の対象を選定する工程を含む、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１４．新生物細胞の少なくとも５％が、ＣＤ１９を発現する場合に、対象を選定する、第１１３の陳述に記載の方法。
１１５．その増殖性疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫、ならびに有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ－ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性（Ｐｈ－ＡＬＬ）など）のような白血病である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１６．その増殖性疾患が、ＣＤ１９＋ＡＬＬである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１７．その増殖性疾患が、耐性、再発性または難治性である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１８．その対象が、ヒトである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１１９．そのＣＤ１９－ＡＤＣを静脈内投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２０．ＣＤ１９－ＡＤＣと組み合わせて、化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行請求項に記載の方法。
１２１．ＣＤ１９－ＡＤＣの前、ＣＤ１９－ＡＤＣと同時またはＣＤ１９－ＡＤＣの後に、その化学療法剤を対象に投与する、第１２０の陳述に記載の方法。
１２２．ステロイドと組み合わせて、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１２３．そのＡＤＣと同じ日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第１２２の陳述に記載の方法。
１２４．そのＡＤＣの少なくとも２時間前に、１回目の用量のステロイドを投与する、第１２３の陳述に記載の方法。
１２５．そのＡＤＣの翌日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第１２３または第１２４のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１２６．そのＡＤＣの前日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第１２２の陳述に記載の方法。
１２７．そのＡＤＣと同じ日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第１２６の陳述に記載の方法。
１２８．そのＡＤＣの少なくとも２時間前に、２回目の用量のステロイドを投与する、第１２７の陳述に記載の方法。
１２９．そのＡＤＣの翌日に、３回目の用量のステロイドを投与する、第１２７または第１２８のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１３０．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、ステロイドまたは複数用量のステロイドを投与する、第１２２～第１２９の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３１．そのステロイドを経口投与する、第１２２～第１３０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３２．ステロイドの各回の用量が、８ｍｇである、第１２２～第１３１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３３．ステロイドの各回の用量が、１６ｍｇである、第１２２～第１３２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３４．各回の用量のステロイドを２等分の分割用量として投与する、第１２２～第１３３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３５．各回の分割用量が、４ｍｇである、第１２２～第１３４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３６．各回の分割用量が、８ｍｇである、第１２２～第１３５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３７．そのステロイドが、デキサメタゾンである、第１２２～第１３６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１３８．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第１２２の陳述に記載の方法。
１３９．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第１２２の陳述に記載の方法。
１４０．ＡＤＣと同じ日に投与するデキサメタゾンを、ＡＤＣの少なくとも２時間前に投与する、第１３８及び第１３９のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１４１．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、そのデキサメタゾンを投与する、第１３８～第１４０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１４２．分割投与レジメの毒性が、同じ総投与用量及び同じ治療サイクル長である単回用量投与レジメよりも低い、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１４３．分割投与レジメでのＴＥＡＥの発生数が、単回用量レジメにおけるＴＥＡＥの発生数の５０％以下である、第１４２の陳述に記載の方法。
１４４．分割投与レジメでのＳＡＥの発生数が、単回用量レジメにおけるＳＡＥの発生数の５０％以下である、第１４２の陳述に記載の方法。
１４５．分割投与レジメでのＤＬＴの発生数が、単回用量レジメにおけるＤＬＴの発生数の５０％以下である、第１４２の陳述に記載の方法。
１４６．分割投与レジメの有効性が、同じ総投与用量及び同じ治療サイクル長である単回用量投与レジメよりも高い、先行陳述のいずれかに記載の方法。
１４７．分割投与レジメで少なくともＰＲを達成した対象の割合が、単回用量レジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の少なくとも１５０％である、第１４６の陳述に記載の方法。
１４８．対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法。
１４９．対象へのＣＤ１９－ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ１９－ＡＤＣを投与することを含む方法。
１５０．第１～第１４１陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、該当する組織でＣＤ１９を発現する治療対象を選定することを含む方法。
１５１．該当する組織の試料中の細胞の少なくとも５％が、ＣＤ１９を発現する場合に、対象を選定する、第１５０の陳述に記載の方法。
１５２．その該当する組織が、リンパ組織または腫瘍組織である、第１５０及び第１５１のいずれか１つの陳述に記載の方法。
１５３．その対象で、ＣＤ１９－ＡＤＣの単回用量投与レジメにおいて、ＤＬＴが見られた、第１５０～第１５２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
１５４．第１～第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣと併せて、第１～第１５１の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ１９－ＡＤＣを投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書を含む包装医薬品。
１５５．第１～第５の陳述のいずれかで１つ定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを含む第１の医薬、及び任意に、
第１～第１５１の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ１９－ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
１５６．第１～第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣであって、第１～第１５１の陳述のいずれか１つの方法で使用するためのＣＤ１９－ＡＤＣ。
１５７．任意に製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、第１～第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを含む医薬組成物であって、第１～第１５１の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬組成物。
１５８．第１～第１５１の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬の調製に、第１～第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ１９－ＡＤＣを使用すること。
実施例１：ＡＬＬ患者におけるＡＤＣｘ１９の薬物動態
再発性または難治性のＢ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）である４８人の患者に、少なくとも１用量のＡＤＣｘ１９を投与した（１５μｇ／ｋｇで４人、３０μｇ／ｋｇで４人、６０μｇ／ｋｇで４人、９０μｇ／ｋｇで５人、１２０μｇ／ｋｇで１２人、１５０μｇ／ｋｇで３人、及び２００μｇ／ｋｇで１７人）。１２０μｇ／ｋｇ及び２００μｇ／ｋｇでのコホートを拡大して、これらの用量レベルで見られる早期の有効性シグナルをさらに検討した。
明らかになった安全性、薬物動態及び有効性のデータによって、１２０μｇ／ｋｇ以上の用量では、３週間おきの反復投与が、充分な忍容性を示さないか、または不要であることが示唆されている。１２人の患者（１０人がＤＬＢＣＬ、１人がＦＬ、及び１人がＭＣＬ）を１２０μｇ／ｋｇで治療したところ、４人の患者が完全寛解（ＣＲ）を達成し、２人が部分寛解（ＰＲ）を達成した。６人の奏効患者には、ＡＤＣｘ１９を３～７回注入し、これらの患者のうちの４人で、有害事象（疲労感（２）、浮腫（３）、筋肉の痛み（２）、発疹（１）、ＧＧＴ及びアルカリホスファターゼの増加（１））により、少なくとも１用量を遅延させた。このコホートにおいては、２人の患者は、有害事象により、治療を中止した（いずれもＣＲを達成した）。
１５０μｇ／ｋｇでは、３人の最初の患者には、２サイクルまたは３サイクルのいずれかでＡＤＣＴｘ１９を投与した後、副作用により、投与の遅延が必要となり、最終的には、毒性がなかなか解消されなかったため、試験から除外された。
２００μｇ／ｋｇのコホートで治療した（３週間おきにその用量を投与した）最初の６人の評価可能な患者は、サイクル２の終了時（２回目の投与後）の１回目の再病期診断で、ＣＲ（５）またはＰＲ（１）を達成した。しかしながら、すべての患者で、サイクル２の終了時（４人の患者）またはサイクル３の終了時（１人の患者）に、毒性の徴候がいくらか見られた。２００μｇ／ｋｇのコホートで治療した最初の３人の患者での最初の２サイクルの薬物動態プロファイルによって、２００μｇ／ｋｇの用量レベルでのＡＵＣ及びＣｍａｘが、それよりも低用量で見られるＡＵＣ及びＣｍａｘよりも有意に高いことが示された。サイクル１の終了時のトラフ濃度は、５００～１０００ｎｇ／ｍｌの範囲と見られる。
明らかになった安全性プロファイルに鑑みると、今後、１２０μｇ／ｋｇ以上の用量の対象では、投与レジメを修正して、本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメになるようにすることが提案される。特には、下記の漸減型及び延長型の投与レジメを使用することになる。
Ａ．１２０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｂ．１５０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｃ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに、２サイクル投与する。サイクル２の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｄ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに投与する。サイクル１の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル１での注入から６週間後に開始する）。
Ｅ．１５０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、３週間おきに、７５μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から３週間後に開始する）。
１日目に単回用量を投与する３週間の治療サイクルの完全な臨床試験プロトコールは、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖで公開されており、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの固有識別子はＮＣＴ０２６６９０１７である（２０１７年４月２５日更新）。
実施例２：漸減型及び／または延長型の投与プロトコールの概要
適応
いずれかの確立された療法が無効であったか、もしくその療法に不耐であるか、または治験医の意見において、他の治療選択肢が利用不可能である再発性または難治性のＢ細胞系非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）の患者
Ｄｏｓｅ Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＤＥＳＣ）が、試験のパート２で、パート１から明らかになった有効性及び忍容性プロファイルに基づき、どの組織学的サブタイプを調べるか判断することになる。
Ｂ細胞ＮＨＬは、以下のものとして定義する。
・びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
・濾胞性リンパ腫（ＦＬ）
・慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）
・マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
・辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＣＬ）
・バーキットリンパ腫（ＢＬ）
・リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症［ＷＭ］）
目的
一次的な目的：
－再発性または難治性のＢ細胞系ＮＨＬの患者におけるＡＤＣｘ１９の安全性及び忍容性を評価し、適宜、最大耐用量（ＭＴＤ）を定める（パート１）。
－パート２（拡大）のためのＡＤＣｘ１９の推奨用量（複数可）を定める。
－パート２（拡大）において、パート１で推奨された用量レベル（複数可）で、ＡＤＣｘ１９の安全性及び忍容性を評価する。
二次的な目的：
－全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）及び全生存率（ＯＳ）によって測定した場合のＡＤＣｘ１９の臨床活性を評価する。
－ＡＤＣｘ１９（全抗体、薬物抗体比［ＤＡＲ］≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付ける。
－ＡＤＣｘ１９による治療の前、治療中及び治療の後に、血中抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価する。
有効性評価
サイクル３及び５の１日目の６日前以内に、疾患の評価を行い、その後は、病状が進行するまで、３サイクルおきに（すなわち、サイクル８、１１、１４など）、または臨床適応される場合には、これよりも頻繁に疾患の評価を行うことになる。すべての後続評価では、疾患の部位を特定するスクリーニングで用いるのと同じ方法を一様に用いる必要がある。ＰＥＴ－ＣＴが陽性である場合には、臨床適応されない限りは、その後の診断的ＣＴ及びＭＲＩは不要である。スクリーニング時のＰＥＴ－ＣＴ検査が陰性であった場合には、ＰＥＴ－ＣＴは不要である。
投与頻度を低下させたとともに、６週間のスケジュールに従っている患者では、疾患の評価は、サイクル１の１日目から約６週間後及び１２週間後に行い、その後は、少なくとも１２週間おきに行う必要がある。これらの患者の再病期診断には、±６日の時間枠があることがわかる。
治療に対する患者の奏効は、２０１４ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａに基づき、治験医によって、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、疾患の安定（ＳＤ）または疾患の進行（ＰＤ）として定めることになる。
ＰＫ評価
実証済みの生物分析方法による測定値を用いて、ＡＤＣＴ－４０２（全抗体、ＤＡＲ≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドＳＧ３１９９のＰＫプロファイルを評価することになる。ＰＫプロファイルには、標準的なＰＫパラメーター（例えば最高血中濃度［Ｃｍａｘ］、Ｃｍａｘ到達時間［Ｔｍａｘ］）の定量値を含めることになる。
試験では、様々な時点に、下記の薬力的評価及びその他の診査評価を行うことになる。
－ＣＤ１９タンパク質の発現に関する免疫組織化学（同意している患者の保存腫瘍組織または治療前の腫瘍生検標本）
－ＡＤＣｘ１９に対するＡＤＡの血清中レベル
－ＡＤＣｘ１９による治療の前、治療中及び治療後の末梢ＷＢＣ集団及びＣＤマーカーパネル発現（ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２）の解析（米国のみ）
－ＡＤＣｘ１９及び遊離ウォーヘッドの血清中濃度を求めることになる。ＱＴ間隔も測定することになる。
安全性評価
安全性は、有害事象（ＡＥ）の評価、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、ＡＥによる治療中止、用量制限毒性（複数可）（ＤＬＴ）、定期的な１２誘導心電図（ＥＣＧ）の記録、身体診察、バイタルサイン測定値、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ならびに試験中の様々な時点に得た血液学、凝固パネル、妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）、生化学及び尿検査の結果に基づき評価することになる。有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
製品の用量及び投与方法
ＡＤＣｘ１９は、ＰＢＤ－コンジュゲートヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体（ＤＡＲ≧１）、ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体（ＤＡＲ＝０）及びＳＧ３２４９を含む滅菌製剤である。ＡＤＣｘ１９は、１０ｍＬの使い捨てガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル１本当たり約１６ｍｇのＡＤＣｘ１９を含む（送達可能体積：５ｍｇ／ｍＬで、３．２ｍＬ及び追加の過充填分０．３ｍＬ）。
患者には、サイクル１の１日目に、ＡＤＣｘ１９を１時間、静脈内（ＩＶ）注入することになる。１回目の注入後、ＡＤＣｘ１９で、充分な忍容性が示された場合には、治験医の裁量で、その患者の２回目以降のサイクルで、注入期間を３０分まで短縮し得る。
用量漸増デザイン
パート１では、３＋３の試験デザインによる漸増用量でのＡＤＣＴ－４０２による治療に、患者を割り当てる。ＡＤＣＴ－４０２の初回用量は、１５μｇ／ｋｇ（用量レベル１）となり、最大許容用量は、３００μｇ／ｋｇとなる。
評価するさらなる用量レベル及びスケジュールには、下記のものが含まれる。
Ａ．１２０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｂ．１５０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｃ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに、２サイクル投与する。サイクル２の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｄ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに投与する。サイクル１の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル１での注入から６週間後に開始する）。
Ｅ．１５０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）
１５μｇ／ｋｇ（用量レベル１）での試験に登録する第１の患者は、試験において第２の患者を治療する前に、７日間、ＡＥの発生について観察する必要がある。用量漸増時のＤＬＴ観察期間は、１サイクルである。
各用量レベルにおいて、最初の３人の患者で、そのレベルにおいてＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。３人の患者のうちの１人で、ＤＬＴが見られる場合には、追加の患者を最大で３人、それと同じ用量レベルで治療するものとする。その追加の３人の患者で、その用量レベルにおいて、ＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。しかしながら、追加した３人の患者の１人以上で、ＤＬＴが見られる場合には、その用量レベルで、さらなる患者の試験を開始することはせず、直前の用量をＭＴＤとして定める。したがって、ＭＴＤは、最初の３人の治療患者で、ＤＬＴが認められないか、または最初の６人の治療患者でＤＬＴが認められるのが、１人以下である最大用量レベルとして定義する。
ＭＴＤをうまく定められるように、試験では、安全性及び早期中止について継続的にモニタリングすることになる。
用量拡大デザイン
パート２（拡大）では、導き出された安全性、有効性及び薬物動態データに基づき、パート１で特定した、ＡＤＣＴ－４０２の用量レベル（複数可）及び／またはスケジュール（複数可）に、患者を割り当てることになる。
パート２（拡大）での集団は、活性シグナル及びパート１で観察された安全性の両方に基づき、特定の組織像に限定し得る。
さらに、パート２で評価する用量レベル及びスケジュールには、パート１に関して上記したようなレジメＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを含めてよい。
実施例３：ＡＤＣｘ１９による治療の安全性及び有効性試験の概要
試験デザイン
実証済みの電気化学発光免疫測定法を用いて、ＰＢＤコンジュゲートＡｂの血清中濃度を求めた。ＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．３、条件付一次近似）を用いて、母集団ＰＫ法によって、データを解析した。
ベイズのＰＫ解析では、２－コンパートメントオープンモデル及びゼロ次注入速度とともに、両辺を対数変換するアプローチを採用した。曲線下面積（ＡＵＣ）値は、個々の患者の事後ベイズ推定値から推定した。
各種共変量要因がＰＫ変動に及ぼす影響を評価し、その要因には、年齢、性別、人種、体表面積（ＢＳＡ）、肥満度指数、体重、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ビリルビン、クレアチニンクリアランス及びヘモグロビン（Ｈｂ）を含めた。
いずれかのグレードのＴＥＡＥに関する早期（サイクル１）及び晩期（全サイクル）ＴＥＡＥの最大重症度、貧血、血小板、好中球、Ｈｂ、疲労感、浮腫及び胸水とともに、ＰＫ暴露値の傾向を図によって検討した。
ＡＵＣならびにデモグラフィック要因（年齢、性別、体重、ＢＳＡ及び最大Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐステータス）に伴う、下記の二値結果変数の確率に関して、ロジスティック回帰を用いて、明らかな傾向を定量的に評価した。
－グレード３以上の最大重症度ＴＥＡＥ
－グレード３以上の血小板減少
－グレード１以上の浮腫または胸水．
用量及びＰＫと、ベースラインの腫瘍サイズからの最大変化との関連性を求めて、暴露値と活性（少なくとも５０％低減、完全奏効及び部分奏効）の潜在的な関係を特定した。
結果
患者の特徴
７７人の患者（男性５３人、女性２４人）に関するデータ（１１３８件の観察結果を含む）を母集団ＰＫモデルに含めた。
最終母集団ＰＫモデル
最終母集団ＰＫモデルパラメーターは、下記の表に示されている。
薬物の血清中濃度の観察結果と推定値の間には、強い相関が見られた。暴露値、及び関連する対象間変動度は、用量とともに向上した。見かけ終末相半減期値は、大きかったが、変動は中程度であった。
反復投与では、中度の薬物蓄積が見られた。
ＢＳＡは、分布容積に有意に作用した。
他の有意な共変量は特定されなかった。
Figure 2022191244000059
 ＢＳＡ：体表面積、ＣＬ：全身クリアランス、ＣＶ：変動係数、ＩＩＶ：各薬物動態項目の個人間変動、Ｑ１：コンパートメント間クリアランス、ＳＥ：標準誤差、Ｖｃ：中央コンパートメントの分布容積、Ｖｐ：末梢コンパートメントの分布容積
曝露値と安全性の関係
ＰＢＤコンジュゲートＡｂの曝露値（ＡＵＣ）の増大は、サイクル１において、グレード３以上の血小板減少の確率と関連していた（ｐ＝０．００６７）とともに、サイクル１及び全サイクルの最中に、グレード３以上のいずれのＴＥＡＥとも関連していた（いずれもｐ＝０．０３１）（下記の表を参照）。グレード３以上のいずれのＴＥＡＥにおいても、男性の方が、女性よりも、感受性が高いようであった。グレード１以上の浮腫または胸水の確率とともに、ＡＵＣが増大する視覚的傾向が明らかであった。
Figure 2022191244000060
曝露値と有効性の関係
ＡＤＣｘ１９の用量増加は、客観的奏効の確率の上昇と有意に関連していた（ｐ＝０．０４３９）。
ＰＢＤコンジュゲートＡｂの曝露値（ＡＵＣ）の増大は、客観的奏効の確率の上昇と有意に関連していた（ｐ＝０．０２９２）。
結論
線形２－コンパートメントモデルを用いて、ＡＤＣｘ１９の投与後のＰＢＤコンジュゲートＡｂのＰＫプロファイルを記述した。
ＢＳＡは、分布容積の有意な共変量であった。
ＰＢＤコンジュゲートＡｂ暴露値（ＡＵＣ）と、グレード３以上のＴＥＡＥ（サイクル１及び全サイクル）及びサイクル１におけるグレード３以上の血小板減少の発生数の間には、有意な正の相関が観察された。
グレード３以上のＴＥＡＥの頻度は、持続的投与とともに高くなったことから、投与サイクル数の制限によって、重篤な有害事象の割合が制御されるとみられる。
重篤な有害事象に関しては、男性の方が、女性よりも感受性が高い可能性がある。
ＡＵＣと、グレード１以上の浮腫または胸水には、関連のある傾向が明らかになった。
暫定的な有効性評価によって、ｑ３ｗスケジュールで投与したときのＡＤＣｘ１９の有意な用量応答性及び暴露量応答性の関係が示された。
実施例４：マウス異種移植インビボモデルにおけるＡＤＣｘ１９による治療の有効性
Ｒａｍｏｓ－ｅ２２２皮下モデル
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験の１日目には、８週齢かつ１１７．５～２５．６グラムの体重（ＢＷ）範囲であった。
腫瘍移植日に、Ｒａｍｏｓ細胞を対数増殖期に回収し、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。各試験マウスの右側腹部に、１×１０７個のＲａｍｏｓ細胞（０．１ｍＬの懸濁液）を皮下移植することによって、異種移植を開始し、腫瘍の体積が、１００～１５０ｍｍ３の標的範囲に近づくのに応じて、腫瘍をモニタリングした。腫瘍では、ノギスを用いて、２つの寸法を測定し、体積は、下記の式を用いて算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２
式中、ｗは、腫瘍の幅であり、ｌは長さであり、単位はｍｍである。１ｍｇが、腫瘍体積１ｍｍ３に相当すると想定して、腫瘍重量を推定し得る。
腫瘍移植から１３日後（試験１日目とした）に、それらのマウスを群分けし、その各群は、１０匹のマウスから構成させ、個々の腫瘍体積は１０８～１７２ｍｍ３であり、群の平均腫瘍体積は、１２０ｍｍ３であった。いずれの薬剤も、尾静脈注射によって、１日目に１回、体重２０グラム当たり０．２ｍＬの投与体積（１０ｍＬ／ｋｇ）（各個体マウスの体重に合わせて秤量した）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。ノギスを用いて、週に２回、腫瘍を測定し、その腫瘍が、２０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達した時点、または試験の終了時のうちの早い方で、各マウスを安楽死させた。
１つのマウス群では、１日目に、１ｍｇ／ｋｇのＡＤＣｘ１９を単回用量として投与した（ｑｄ×１）。
別の２群では、同じ用量のＡＤＣｘ１９を３分割の用量、すなわち、それぞれ０．３３ｍｇ／ｋｇを３回の用量で投与した。１つの群では、それらの用量を１週間間隔で投与し（ｑｗｋ×３）、第２の群では、それらの用量を４日間隔で投与した（ｑ４ｄ×３）。
分割用量を投与したいずれの群でも、２０日目あたりから、腫瘍サイズが着実に成長したことが観察された。対照的に、１日目に単回用量を投与した群では、試験終了まで、有意な腫瘍塊は見られなかった（図２を参照）。
ＮＡＬＭ－６腫瘍細胞接種モデル
ヒトＢ細胞白血病ＮＡＬＭ－６を静脈内異種移植モデルとして使用した。腫瘍細胞の接種には、継代１２代目のＮＡＬＭ－６培養液を使用した。接種細胞の生存率は、９０％であった。
実験の開始時には、成体の雌ＮＯＧマウスは、５～８週齢で、平均体重は１７．２ｇであった。７日間の馴化期間後、インビトロ継代から得た１ｘ１０７個の腫瘍細胞を各雌ＮＯＧマウスに静脈内接種した（０日目）。
ＮＡＬＭ－６の接種から３日後に、治療を開始した。体重を週に３回測定し、すべてのマウスの全身の健康状態を毎日チェックした。
後足の麻痺が見られたか及び／または体重が２０％以上減少したら、各マウスを殺処分し、死体解剖を行った。試験は、９０日目に終了した。
一方のマウス群では、１日目に、１ｍｇ／ｋｇのＡＤＣｘ１９を単回用量として投与した（ｑｄ×１）。
もう一方の群では、同じ用量のＡＤＣｘ１９を３分割の用量、すなわち、それぞれ０．３３ｍｇ／ｋｇを３回の用量で、４日間隔で投与した（ｑ４ｄ×３）。
分割用量を投与した群では、試験の終わりに近づくにつれて、一部の個体が死亡したことが観察された。対照的に、１日目に単回用量を投与した群では、試験の終わりに近づくにつれて死亡することはなかった（図３を参照）。
実施例５：ＡＬＬ患者におけるＡＤＣｘ１９の薬物動態
３つの用量コホート（１５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇ）を構成する再発性または難治性のＢ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）の１９人の患者に、１日目に単回用量を投与する３週間の治療サイクルを用いて、ＡＤＣｘ１９を投与した。
７人の患者（１５μｇ／ｋｇにおけるｎ＝４、３０μｇ／ｋｇにおけるｎ＝２、６０μｇ／ｋｇにおけるｎ＝１）から得た予備的な薬物動態（ＰＫ）情報によって、患者間変動が示されている。大半の患者で、濃度は、定量下限近くであったとともに、ＰＫパラメーターを認識できなかった。それらの患者では、経過時間の初期において、薬物の速やかな消失が明らかになった。ＣＲを示した患者では、サイクル２によって、他の患者よりも消失が遅いことが明らかに認められた。
１日目に単回用量で投与する３週間の治療サイクルの完全な臨床試験プロトコールは、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに公開されており、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ固有識別子はＮＣＴ０２６６９２６４である（２０１７年２月２１日更新）。
実施例６：分割用量プロトコールの概要
適応
再発性または難治性のＢ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）の患者であって、いずれかの確立された療法が無効であったか、もしくはその療法に不耐であるか、または他の治療選択肢が利用不可能である患者。
目的
一次的な目的：
－再発性または難治性Ｂ－ＡＬＬの患者において、ＡＤＣｘ１９の安全性及び忍容性を評価し、最大耐用量（ＭＴＤ）を決定する（パート１）。
－パート２（拡大）のためのＡＤＣｘ１９推奨用量を決定する。
－パート２（拡大）において、パート１で推奨した用量レベルで、ＡＤＣｘ１９の安全性及び忍容性を評価する。
二次的な目的：
試験のパート１及びパート２の二次的な目的は、以下のとおりである。
－治療に対する患者の奏効（完全奏効［ＣＲ］、血球数の回復が不完全なＣＲ［ＣＲｉ］、部分奏効［ＰＲ］、疾患の進行［ＰＤ］、無奏効［ＮＲ］）、ならびに全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、全生存率（ＯＳ）及び無増悪生存率（ＰＦＳ）の決定値に基づき、ＡＤＣｘ１９の臨床活性を評価する。
－ＡＤＣｘ１９（全抗体、薬物抗体比［ＤＡＲ］≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付ける。
－ＡＤＣｘ１９による治療の前、治療中及び治療後に、血清中のＡＤＣｘ１９に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価する。
有効性評価
ＡＤＣｘ１９による治療に対する奏効の評価は、骨髄試料（穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本）に基づくことになる。ＡＤＣｘ１９の活性は、ＡＤＣｘ１９に対する患者の奏効を、本明細書に定義されているようなＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲ、ＰＤまたはＮＲとして、治験医が評価したものに基づき、評価することになる。
ＰＫ評価
ＡＤＣｘ１９（全抗体、ＤＡＲ≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドのＰＫプロファイルを主としてサイクル１及び２において評価することになる。ＰＫプロファイルには、標準的なＰＫパラメーター（例えば、最高血中濃度［Ｃｍａｘ］、Ｃｍａｘ到達時間［Ｔｍａｘ］）の決定値が含まれることになる。試験の様々な時点に、下記のＰＤ及びその他の診査評価を行うことになる。
－骨髄穿刺液から単離した単核球（ＭＮＣ）及び全血（ＷＢ）中のＣＤ１９及びその他のＣＤマーカー発現のフローサイトメトリー評価（中央検査室によって、ＡＤＣｘ１９による治療の前に採取した試料において、遡及的に試験する）
－ＡＤＣｘ１９による治療前、治療中及び治療後の、ＡＤＣｘ１９に対するＡＤＡの血清中レベル
－ＡＤＣｘ１９による治療前、治療中及び治療後（サイクル１及び２）の、ＷＢにおけるフローサイトメトリーによる、末梢ＷＢＣ集団及びＣＤマーカーパネル発現（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２）の解析
－ＡＤＣｘ１９及び遊離ウォーヘッドの血清中濃度、ＱＴ間隔
－骨髄におけるフローサイトメトリーによるＭＲＤの測定
安全性評価
安全性は、ＡＥ、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、ＡＥによる治療中止、ＤＬＴ（本明細書に定義されているようなもの）、血清中サイトカインの測定値、定期的な１２誘導心電図（ＥＣＧ）の記録、身体診察、バイタルサインの測定、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ならびに血液学、生化学、凝固パネル、妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）及び尿検査の結果に基づき、評価することになる。有害事象は、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０９－５４１０）に従って判定することになる。
製品の用量及び投与方法
ＡＤＣｘ１９は、ＰＢＤコンジュゲートヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体（ＤＡＲ≧１）、ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体（ＤＡＲ＝０）及びＳＧ３２４９を含む滅菌製剤である。ＡＤＣｘ１９は、１０ｍＬの使い捨てガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル１本当たり約１６ｍｇのＡＤＣｘ１９を含む（送達可能体積：５ｍｇ／ｍＬで、３．２ｍＬ及び追加の過充填分０．３ｍＬ）。患者には、サイクル１の１日目に、ＡＤＣｘ１９を１時間、静脈内（ＩＶ）注入することになる。１回目の注入後に、ＡＤＣｘ１９で、充分な忍容性が示された場合には、治験医の裁量で、その患者の２回目以降のサイクルで、注入期間を３０分まで短縮し得る。
治験製品の投与スケジュールは、以下のとおりである。
患者に、ＡＤＣｘ１９を３週間（２１日）の各治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に（週に１回［ＱＷ］）投与することになる。
患者は、試験期間を通じて同じ治療スケジュールを維持することになる。
患者がＣＲ／ＣＲｉを達成したら、明らかになった安全性、有効性及びＰＫプロファイルに基づき、ＤＥＳＣによって、頻度または用量を調整し得る。
試験では、明らかになった安全性、有効性及び／またはＰＫプロファイルについて継続的にモニタリングし、ＱＷスケジュールを維持するか、３週間おきの（Ｑ３Ｗ）スケジュールに戻すか、または他の投与レジメンを試験するのが適切であるのかをＤＥＳＣが判断することになる。
用量漸増デザイン
３＋３デザインに従って、用量の漸増（パート１）を行う。ＡＤＣｘ１９の初回用量は、１５μｇ／ｋｇ（用量レベル１）となり、最大許容用量は、６００μｇ／ｋｇとなる。
用量漸増時のＤＬＴ観察期間は、１サイクルとなる。患者は、各用量レベルに順次に移行することになる。
各用量レベルにおいては、そのレベルで、最初の３人の患者でＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。３人の患者のうちの１人で、ＤＬＴが認められる場合には、追加の患者を最大で３人、それと同じ用量レベルで治療するものとする。その用量レベルで、その追加した３人の患者でＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。しかしながら、追加した３人の患者の１人以上で、ＤＬＴが見られる場合には、その用量レベルで、さらなる患者を追加することはせず、直前の用量をＭＴＤと定める。したがって、ＭＴＤは、最初の３人の治療患者で、ＤＬＴが認められないか、または最初の６人の治療患者でＤＬＴが認められるのが、１人以下である最大用量レベルとして定義する。
パート１の際、用量漸増運営委員会（ＤＥＳＣ）は、用量漸増プロセスの一部として、その時点の用量レベル未満の用量での登録を拡大し得る。ＰＲ（以上）を達成した患者が、少なくとも１人いることを場合のみに、追加の患者を低減用量レベルで加えてよい。１０人の患者のうち、３人以上がＰＲ以上を達成しない限りは、いずれの用量レベルでも、治療できる患者は、合計１０人以下である。
用量拡大の際には、患者は、用量漸増時に用いたのと同じＤＬＴ基準を用いて、安全性についてモニタリングすることになる。治療期間中に、３０％超の患者で、試験の用量漸増相でＤＬＴを定める基準を満たす安全性事象が見られる場合には、拡大コホート（複数可）での登録を中断し、試験データを再検討して、さらなる登録を行う前に、追加のモニタリングまたはその他の措置（用量レベルの変更など）を評価すべきか判断し得る。
実施例７：ＡＤＣｘ１９による治療の安全性及び有効性試験の概要
試験デザイン
米国での第１相オープンラベル多施設用量漸増試験（パート１）及び用量拡大試験（パート２）では、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの患者を登録している。
パート１では、最大耐用量（ＭＴＤ）を求めるために、３＋３の用量漸増デザインによる治療に、患者を割り当てる。ＡＤＣｘ１９の初期用量は、１５μｇ／ｋｇ（用量レベル１）であった。３週間おきに治療する患者では、２１日の各サイクルの１日目に、週に１回のレジメンに割り当てた患者では、１日目、８日目及び１５日目に、ＡＤＣｘ１９を静脈内注射する。
パート２では、パート１によって推奨された用量で、ＡＤＣｘ１９の安全性、忍容性、ＰＫ及び臨床活性をさらに評価することになる。完全奏効は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
－骨髄像において見られる芽球細胞が５％以下である。
－好中球絶対数が１．０×１０９／Ｌ以上で、血小板数が１００×１０９／Ｌ以上である。
－髄外疾患が見られない。
－患者は、赤血球輸血の影響下にない。
Figure 2022191244000061
結果
患者の特徴
２０１７年１０月３０日の時点で、２９人のＢ－ＡＬＬ患者（男性１８人、女性１１人）をＡＤＣｘ１９で治療した。
患者は、事前に化学療法を中央値で２回（最小値１回、最大値１２回）受けていた。１１人（３７．９％）の患者は、事前に同種幹細胞移植を受けていた。３週間に１回（ｑ３ｗ）による１５０μｇ／ｋｇの最大評価用量まで、用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されなかった。直近の治療コホートには、ＡＤＣｘ１９を５０μｇ／ｋｇの用量で、週に１回投与した。
ＰＫデータ
ＰＫデータによって、２１日の治療サイクルの終了時よりもかなり前に、ＰＢＤコンジュゲート抗体の濃度が定量可能レベル未満の５．０ｎｇ／Ｌ、全抗体の濃度が、定量可能レベル未満の２０ｎｇ／Ｌになったことが示されている（図４を参照）。ＰＢＤ二量体の濃度は、経過時間の全体にわたり、測定可能レベルを大きく下回ったことから、週に１回の投与への変更の正当性が認められた。
安全性データ
ＤＬＴは観察されなかった。２９人の患者中、２８人（９６．６％）によって、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が報告され、合わせて２６５件のＴＥＡＥが報告された。１２人（４１．４％）の患者で、ＡＤＣｘ１９に関連する可能性があるかまたは可能性が高いとみなされた有害事象が報告された。特に多く見られたＴＥＡＥは、以下のものである。
－悪心（ｎ＝９）
－疲労感（ｎ＝７）
－発熱性好中球減少症（ｎ＝７）
－頭痛（ｎ＝７）
２９人の患者中、２４人（８２．８％）でグレード３以上のＴＥＡＥが報告され、発熱性好中球減少症（ｎ＝７）及び好中球数減少（ｎ＝４）が特に多く見られた（下記の表を参照）。
２人の患者で、致命的な転帰のＴＥＡＥ（肺感染症及び敗血症）が見られ、いずれも、１２０μｇ／ｋｇ ｑ３ｗ投与群の患者であった。４人の患者で、投与の遅延または低減に至ったＴＥＡＥが見られたが、治療の中止に至ったＴＥＡＥは見られなかった。７人の患者で肝臓毒性事象が報告され、１人の患者で、（高ビリルビン血症により）投与の遅延に至った。サイクル１の最中を含め、４人の患者でグレード３の肝臓毒性事象が見られ、いずれも、可逆性で（期間の中央値［範囲］：１１．５日［５～３６日］）、静脈閉塞性疾患とは関係がなかった。を含め、注入に伴う反応が３件見られ、注入に伴うグレード２の反応が１件、サイトカイン放出症候群が１件、及びグレード１の頻脈が１件含まれた。
まだ、ＭＴＤには至っていない。
好ましい項ごとのグレード３以上のＴＥＡＥ（安全性解析セット、用量の単位：ｕｇ／ｋｇ）：
Figure 2022191244000062
有効性データ
２人の患者が、３０μｇ／ｋｇ ｑ３ｗの用量で、５回の治療サイクルの後、及び１２０μｇ／ｋｇ ｑ３ｗの用量で、２回の治療サイクルの後に、微小残存病変（ＭＲＤ）の見られない完全奏効を達成した。
いずれの奏効者も、以前にブリナツモマブを投与されていた。
３人目の患者は、１５０μｇ／ｋｇ ｑ３ｗの用量で、ＭＲＤ陽性の状態の完全奏効を達成した。
４人目の患者は、１５０μｇ／ｋｇ ｑ３ｗの用量で、血球数奏効が不完全で髄外疾患の進行を伴う完全骨髄奏効を達成した。
結論
Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ患者におけるこの第１相試験では、ＡＤＣｘ１９単剤は、ＤＬＴの見られない状態で、充分な忍容性を示したとともに、重度の前治療を行った集団で、ＭＲＤ陰性の完全寛解が２例見られた。
週に１回のレジメンのためのＭＴＤを見出すために、用量全量を継続していく。
ＡＤＣｘ１９の忍容性、安全性、ＰＫ及び活性をさらに評価するために、試験のパート２における用量拡大相が計画されている。

Claims (16)

  1. ＣＤ１９－抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及びリツキシマブを含む、対象の増殖性疾患を治療するための、医薬組成物であって、前記ＣＤ１９－ＡＤＣは、ＣＤ１９に結合する抗体に結合したピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体を薬剤として含み、前記ＣＤ１９－ＡＤＣの薬物／抗体（Ａｂ）比（ＤＡＲ）が、１～８であり、かつ、前記ＣＤ１９－ＡＤＣは、前記対象に、複数の治療サイクルを含む用量が低減される投与レジメで投与される、医薬組成物。
  2. ＰＢＤ二量体は、以下の式Ｉ
    Figure 2022191244000063
     （式中、
    ＲＬ１’は、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
    （ｉ）Ｒ２０及びＲ２１はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または、（ｉｉ）ＲＣは、キャッピング基であり、かつ、Ｒ２１は、ＯＨであり；
    ｍは０又は１であり、かつ、
    Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在する場合、Ｒ２は、メチルであり；
    Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在する場合、Ｒ２は、水素、又は
    Figure 2022191244000064
     であり；
    Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ１２は、メチルであり；
    Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、Ｒ１２は水素、又は
    Figure 2022191244000065
     ある）
    で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 抗体は、配列番号２で表されるアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号８で表されるアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. ＰＢＤは、以下の式
    Figure 2022191244000066
     （式中、
    ＲＬ１’は、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーである）
    で表される、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. ＣＤ１９－ＡＤＣには、以下の構造
    Figure 2022191244000067
     で表される構造があり、ここで、Ａｂは、
    配列番号２で表されるアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号８で表されるアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. １回目又は２回目の治療サイクルの後に、ＣＤ１９－ＡＤＣの用量が低減される、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、投与レジメにおいて、一回低減される、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、約１２１μｇ／ｋｇ～約１８０μｇ／ｋｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. ＣＤ１９－ＡＤＣの開始用量は、約１４０μｇ／ｋｇ～約１６０μｇ／ｋｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 治療サイクルは各々３週間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. ＣＤ１９－ＡＤＣの用量は、２回目の治療サイクルの後に低減される、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. ＣＤ１９－ＡＤＣの用量は、約５０％に低減される、請求項１又は９に記載の医薬組成物。
  13. リツキシマブの投与量は、約３７５～４２５ｍｇ／ｍ２である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. リツキシマブの投与量は、約３７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. リツキシマブは、Ｑ３Ｗ（３週間おきに１回）投与レジメで投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの非ホジキンリンパ腫のがんであるか、がんであると疑われているか、その危険性があると同定されているか、またはそのような診断を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
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