PL214839B1 - Zastosowanie antagonisty gremliny do wytwarzania leku - Google Patents

Zastosowanie antagonisty gremliny do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL214839B1
PL214839B1 PL396553A PL39655302A PL214839B1 PL 214839 B1 PL214839 B1 PL 214839B1 PL 396553 A PL396553 A PL 396553A PL 39655302 A PL39655302 A PL 39655302A PL 214839 B1 PL214839 B1 PL 214839B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
glaucoma
bmp
cells
eye
human
Prior art date
Application number
PL396553A
Other languages
English (en)
Other versions
PL396553A1 (pl
Inventor
Abbot F. Clark
Robert J. Wordinger
Original Assignee
Alcon
Univ North Texas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon, Univ North Texas filed Critical Alcon
Publication of PL396553A1 publication Critical patent/PL396553A1/pl
Publication of PL214839B1 publication Critical patent/PL214839B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5041—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving analysis of members of signalling pathways
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonisty gremliny do wytwarzania leku do leczenia jaskry.
„Jaskra” jest grupą schorzeń upośledzających oko, które są główną przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku w Stanach Zjednoczonych i innych społeczeństwach rozwiniętych. Jaskra pierwotna z otwartym kątem przesączania („POAG”), najczęściej spotykana postać jaskry, charakteryzuje się degeneracją beleczkowania rogówkowo-twardówkowego, prowadząc do zaburzenia normalnej zdolności cieczy wodnistej oka do opuszczenia oka bez zawężenia przestrzeni (np. „kąta”) pomiędzy tęczówką a rogówką (Vaughan, D. i wsp., (1992)). Cechą charakterystyczną takiego zaburzenia w tym schorzeniu jest zwiększone ciśnienie śródgałkowe („IOP”), prowadzące do stopniowej utraty widzenia i ślepoty, jeśli nie jest leczone odpowiednio i we właściwym czasie.
Ocenia się, że choroba dotyka 0,4%-33% wszystkich dorosłych powyżej 40 roku życia (Leske, M. C. i wsp. (1986); Bengtsson, B. (1989); Strong, N. P. (1992)). Ponadto, częstość choroby rośnie wraz z wiekiem do ponad 6% u osób mających 75 lat i starszych (Strong, N. P., (1992)).
Ponieważ podniesione IOP jest łatwo mierzalną cechą jaskry, diagnozowanie choroby jest głównie prowadzone przez pomiar ciśnienia śródgałkowego (tonometria) (Strong, N. P. (1992); Greve, M. i wsp. (1993)). Niestety, ponieważ zakresy ciśnienia charakterystycznego dla jaskry i normalnego częściowo pokrywają się, takie metody mają ograniczoną wartość, chyba że przeprowadzi się wielokrotne odczyty (Hitchings, R. A., (1993); Tuck, M. W. i wsp. (1993); Vaughan, D. i wsp., (1992); Vernon, S. A., (1993)). Z tego względu, w celu poprawy dokładności diagnozy często przeprowadzane są dodatkowe sposoby, takie jak bezpośrednie badanie tarczy nerwu wzrokowego i określenie stopnia utraty pola widzenia u pacjenta (Greve, M. i wsp., (1993)).
Jaskra wpływa na trzy odrębne tkanki w oku. Podniesione IOP związane z POAG jest spowodowane morfologicznymi i biochemicznymi zmianami w utkaniu beleczkowym (TM) tkanki zlokalizowanej przy kącie pomiędzy tęczówką i rogówką. Większość odżywczej cieczy wodnistej oka wydostaje się z przedniej części oka przez TM. Stopniowa utrata komórek TM i tworzenie się pozakomórkowych złogów w TM oczu dotkniętych jaskrą prowadzi do podniesienia oporu wypływu wodnego (LutjenDrecoll and Rohen 1996; Rohen 1983; Rohen i wsp. 1993; Grierson and Calthorpe 1988), w ten sposób zwiększając IOP. Podniesione IOP, jak również inne czynniki, takie jak niedokrwienie, powodują zmiany zwyrodnieniowe w głowie nerwu wzrokowego (ONH) prowadząc do stopniowego wytworzenia zagłębienia w ONH (Varma and Minckler 1996; Hernandez and Gong 1996; Hernandez i wsp. 1990; Hernandez and Pena 1997; Morrison i wsp. 1990) i utraty komórek zwojów nerwowych siatkówki (Quigley i wsp. 2000; Quigley 1999; Quigley i wsp. 1995; Kerrigan i wsp. 1997) i aksonów. Szczegółowe mechanizmy molekularne odpowiedzialne za uszkodzenia TM, ONH i komórek zwojów nerwowych siatkówki związane z jaskrą są nieznane.
Obecne leczenie jaskry jest nakierowane na obniżanie IOP, głównego czynnika ryzyka dla rozwoju i postępowania jaskry. Te terapie obniżają IOP, lecz nie są bezpośrednio skierowane przeciw mechanizmom patogenezy i schorzenie nadal się rozwija. Przynajmniej połowa pacjentów z jaskrą pozostaje niezdiagnozowana i do chwili gdy zostanie u pacjentów rozpoznana jaskra, stracili oni już około 40% komórek zwojowych siatkówki. Zatem, potrzebne są metody wcześniejszego wykrywania i diagnozowania jaskry.
Biorąc pod uwagę znaczenie jaskry oraz przynajmniej częściowe niedostosowanie wcześniejszych sposobów diagnozowania, pożądane byłoby otrzymanie ulepszonego, bardziej precyzyjnego sposobu diagnozowania jaskry na wczesnych etapach. Ponadto, pożądane są czynniki terapeutyczne, które są skierowane przeciwko mechanizmom patogenezy jaskry.
Niniejszy wynalazek przezwycięża te i inne wcześniejsze ograniczenia w stanie techniki. Wynalazek dotyczy zastosowania antagonisty gremliny do wytwarzania leku do leczenia jaskry, przy czym antagonistą gremliny jest przeciwciało.
Figury
Fig. 1. Szlak sygnałowy białek morfogenezy kości.
Dimery białka morfogenetycznego kości (BMP) wiążą się z kompleksem błonowym składającym się z receptorów BMP 1 i 2, które są kinazami serynowo/treoninowymi. Regulatorowe Smad (Smadl/Smad5) zostają ufosforylowane i wiążą się z co-Smad (Smad 4). Ten wytworzony kompleks Smad wnika do jądra, gdzie łączy się/oddziaływuje z czynnikami transkrypcyjnymi (TF) i reguluje
PL 214 839 B1 ekspresję genów. Białka związane z BMP działają jako antagoniści BMP przez wiązanie BMP i zapobieganie oddziaływaniu BMP z receptorami BMP. Białkiem antagonistą jest także gremlina.
Fig. 2. Ekspresja mRNA białek związanych z BMP w ludzkich komórkach TM.
Żel agarozowy barwiony bromkiem etydyny z produktami PCR z próbek cDNA pochodzącymi z analizy RT-PCR ludzkich komórek TM (ścieżki 1-5). L = markery par zasad. C = ścieżka kontroli ujemnej PCR. β-aktyna została użyta jako wewnętrzna kontrola dodatnia w RT-PCR.
Fig. 3. Ekspresja mRNA białka związanego z BMP w ludzkich komórkach blaszki sitowej i astrocytach ONH.
Żel agarozowy barwiony bromkiem etydyny z produktami PCR z próbek cDNA pochodzącymi z analizy RT-PCR komórek blaszki sitowej (LC) (ścieżki 1-7) i astrocytów ONH (ONA) (ścieżki 8-11). L = markery par zasad. C = ścieżka kontroli ujemnej PCR. β-aktyna została użyta jako wewnętrzna kontrola dodatnia w RT-PCR.
Fig. 4. Przedstawia zwiększoną ekspresję gremliny - antagonisty BMP (CKTSF1B1) w komórkach TM w jaskrze.
Ekspresję genów określano z użyciem mikromacierzy genów Affymetrix (Affymetrix gene chip
U133A).
Uważa się, że utkanie beleczkowe odgrywa istotną rolę w normalnym przepływie cieczy wodnistej oka i przypuszcza się, że jest głównym miejscem oporu odpływu w oczach dotkniętych jaskrą. Komórki ludzkiego utkania beleczkowego (HTM) są komórkami wyspecjalizowanymi, które wyściełają przewody odpływowe, którymi ciecz wodnista oka opuszcza oko. Zmieniona funkcja syntetyczna tych komórek może być włączona w patogenezę POAG, jaskry steroidowej i innych typów jaskry.
Pomimo lat intensywnych badań, szczegółowe procesy molekularne odpowiedzialne za uszkodzenia oka w jaskrze pozostają nieznane. Ostatnie badania zasugerowały, że czynniki wzrostowe mogą być ważne w utrzymywaniu normalnej homeostazy w tkankach ocznych związanych z jaskrą i zmiany w czynnikach wzrostowych/receptorach czynników wzrostowych mogą odgrywać rolę w patogenezie jaskry. Czynniki wzrostowe to bardzo duża rodzina polipeptydów, które kontrolują wzrost i różnicowanie komórek. Te cząsteczki mają różnorodny, specyficzny wobec komórek wpływ na ekspresję genów, skład i odkładanie się macierzy zewnątrzkomórkowej, organizację cytoszkieletu i regulację funkcji komórkowych. TM wytwarza bardzo różnorodne czynniki wzrostowe, receptory czynników wzrostowych (Tripathi i wsp. 1993a; Tripathi i wsp. 1993b; Tripathi i wsp. 1994a; Tripathi i wsp. 1994b; Wordinger i wsp. 1998; Wordinger i wsp. 1999) jak również neurotrofiny/czynniki neurotropowe i ich receptory (Liu i wsp. 2001; Wordinger i wsp. 2000). Astrocyty ONH i komórki blaszki sitowej, dwa rodzaje komórek głowy nerwu wzrokowego, wyrażają czynniki wzrostowe, neurotrofiny i ich receptory (Lambert i wps. 2001; Pena i wsp.1999). Ciecz wodnista oka zawiera również różnorodne czynniki wzrostowe obejmujące FGF2, EGF, TGF3, HGF (Tripathi i wsp. 1996; Tripathi i wsp. 1991; Tripathi i wsp. 1992; Hu i Ritch 2001) jak również neurotrofiny (Chundru i wsp. 2000). Podniesione poziomy TGF3-2 i HGF w cieczy wodnistej oka zostały opisane u pacjentów z POAG (Tripathi i wsp. 1994c; Inatani i wsp. 2001; Picht i wsp. 2001). Czynniki wzrostowe mogą być zaangażowane w jaskrę przez zmienianie normalnego rozwoju i/lub funkcjonowania TM i ONH.
Niniejszy wynalazek częściowo opiera się na stwierdzeniu, że białka morfogenetyczne kości (BMP) nie tylko wywołują kształtowanie się kości i chrząstki, lecz są wielofunkcyjnymi cytokinami mającymi szeroki zakres działań na liczne rodzaje komórek (Hogan 1996; Reddi 1997) i są wyrażane zarówno przez ludzkie utkanie beleczkowe (HTM) jak i komórki głowy nerwu wzrokowego (ONH) (Wordinger i wsp. 2002). BMP są przedstawicielami nadrodziny TGF3 i u człowieka znajduje się około 15-20 genów BMP, 3 receptory BMP i szereg białek związanych z BMP, które działają jako antagoniści BMP (Ymashita i wsp. 1996). BMP przekazują sygnał przez kompleks receptorowy składający się z BMPR-I i BMPR-II. Opisano, że przedstawiciele nadrodziny TGF3 i TGF3R (Agarwal i wsp. 1997; Lambert i wsp. 1997) i GDNF i GDNFR (Wordinger i wsp. 1999; Liu i wsp. 1999) są wyrażani zarówno przez komórki HTM jak i ONH.
BMP i receptory BMP są wyrażane w tkankach ocznych (Obata i wsp. 1999; You i wsp. 1999), ale dotychczasowe doniesienia skupiały się na rozwoju oka. Funkcja BMP jest istotna dla rozwoju oka, ponieważ docelowe rozbicie genów kodujących BMP u myszy prowadzi do ciężkich zaburzeń rozwojowych w siatkówce i soczewkach (Jena i wsp. 1997; Luo i wsp. 1995; Dudley i wsp. 1995). BMP-2, BMP-4 i BMP-7 są zaangażowane w rozwój siatkówki i soczewki (Jena i wsp. 1997; Furuta i Hogan 1998; Reddi 2000; Trousse i wsp. 2001). BMP-6 i BMP-7 również wydają się odgrywać rolę w ochronie neuronów przed uszkodzeniem spowodowanym hipoglikemią lub niedotlenieniem (Nonner i wsp. 2001;
PL 214 839 B1
Liu i wsp. 2001) i wykazano, że BMP2 zwiększa ekspresję neurotrofiny w komórkach zwojowych (Zhang i wsp. 1998). Heterozygotyczne myszy typu knock-out z haploidalnym niedoborem Bmp4 wykazują fenotypy oczne obejmujące dysgenezję tylnej komory, podniesione IOP i nieprawidłowości w nerwie wzrokowym (Chang i wsp. 2001). Opublikowano bardzo ograniczone informacje dotyczące roli BMP w ludzkim oku po narodzinach.
Mohan i współpracownicy (1998) donieśli, że BMP-2 i BMP-4 i receptory BMP są wyrażane w komórkach rogówki dorosłych i zasugerowali, że funkcja BMP może obejmować podziały i apoptozę keratocytów rogówki. You i współpracownicy (1999) zweryfikowali to badanie i również donieśli o ekspresji BMP-3, BMP-5 i BMP-7 w ex vivo i hodowanym nabłonku rogówki i komórkach stromy. Donieśli, że poziom transkrypcji dla BMP był wyższy w stromie, podczas gdy poziom dla receptorów był wyższy w hodowanych komórkach śródbłonka rogówki.
Stosując RT-PCR, niniejsi twórcy ujawnili również mRNA białek wiążących BMP: gremliny, chordyny, folistatyny i bambi w liniach komórek HTM, blaszki sitowej (LC) i astrocytów ONH i tkankach (Wordinger i wsp. 2002). Niniejsi twórcy ponadto stwierdzili, że komórki HTM i ONH wyrażają białka BMP-2, BMP-4, BMP-5 i BMP-7.
Jaskrę można zdiagnozować przez scharakteryzowanie zmian genetycznych w genach członków rodziny sygnałowej BMP. Jak tu przyjęto, wyrażenia „gen członka rodziny białek morfogenetycznych kości” i „rodzina sygnałowa BMP odnoszą się do wszystkich BMP, receptorów BMP i związanych białek. Określenie „zmiany genetyczne jest dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Istnieją liczne przykłady chorób związanych ze zmianami genetycznymi w określonych genach (na przykład patrz Cummings 1997; Strachan, i wsp. 1996; Jorde, i wsp. 1999). Zmiany genetyczne w określonym genie (np. BMP) mogą być określone różnorodnymi technikami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, takimi jak SSCP, DGGE, ASO, RFLP, analiza heterodupleksów, CCM, PTT i trawienie RNazą (patrz Birren i wsp. 1998).
Jaskra może być spowodowana przez zmienioną ekspresję jednego lub więcej genów rodziny BMP w oku, co prowadzi do podniesienia IOP i/lub neuropatii charakterystycznych dla jaskry. „Zmieniona ekspresja genu BMP” oznacza ekspresję produktu tego genu, która różni się od normalnej. Określenie może również odnosić się do zmian w sekwencji genu lub białka. Normalny gen BMP został dobrze scharakteryzowany (patrz powyżej) i opisano ekspresję BMP w różnych tkankach, w tym, TM i ONH. Zmiany genetyczne w regionie kodującym genów rodziny BMP mogą zmieniać funkcję tych białek. Zmiany genetyczne poza regionem kodującym mogą również prowadzić do jaskry.
Jak dobrze wiadomo specjalistom w dziedzinie, że „zmiany poza” regionem kodującym określonego genu są istotne w regulacji ekspresji genu. Na przykład, region powyżej (5') regionu kodującego większości genów jest znany jako region promotorowy, który „promuje” i reguluje ekspresję tego genu. Region promotorowy zawiera liczne sekwencje nukleotydowe rozpoznawane przez różnorodne czynniki transkrypcyjne i białka wiążące DNA, które są odpowiedzialne za aktywację lub represję ekspresji genu. Regiony poniżej (3') genu mogą określać poliadenylację produktu genu, w ten sposób regulując obróbkę RNA i translację produktu genu.
Zmienioną ekspresję genów BMP lub mutacje w sekwencji genów, które wskazują na jaskrę, można wykryć stosując techniki dobrze znane specjalistom w dziedzinie.
Czynnikiem terapeutycznym dla leczenia jaskry jest antagonista gremliny w postaci przeciwciała.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można podawać bezpośrednio do oka (na przykład, miejscowe krople do oczu lub maści; powoli uwalniające lek systemy terapeutyczne (inserty) w worku spojówkowym lub wszczepione obok twardówki lub wewnątrz oka; iniekcje okołooczne, dospojówkowe, pod torebkę Tenona, dokomorowe, do ciałka szklistego) lub pozajelitowo (na przykład: doustnie, dożylnie, podskórnie, domięśniowo, podanie przezskórne itp.) z wykorzystaniem metod dobrze znanych specjalistom w dziedzinie. Stwierdzono też, że preparaty zawierające antagonistę gremliny mogą być sformułowane w postaci systemów terapeutycznych (insertów) umieszczanych wewnątrz oka.
PL 214 839 B1
T a b e l a 1
Przedstawiciele rodziny BMP wyrażani w ludzkich TM i ONH
Przedstawiciel rodziny BMP Utkanie beleczkowe Głowa nerwu wzrokowego
BMP-2 + +
BMP-4 + +
BMP-5 + +
BMP-7 + +
BMPR-1A + +
BMPR-1B + +
BMPR-II + +
Chordyna + +
Gremlina + +
Folistatna + +
Bambi + +
Noggina - -
CER-1 - -
Poniżej przedstawiono przykład składu preparatu wytwarzanego zgodnie z wynalazkiem.
Miejscowa kompozycja do oczu % wagowe
Antagonista Gremliny 0,01-2
HPMC 0,5
Chlorek sodu 0,8
BAC 0,01
EDTA 0,01
NaOH/HCl do pH 7,4
Woda oczyszczona do 100 ml.
Następujące odnośniki, w zakresie, w jakim dostarczają przykładowych metodologicznych lub innych dodatkowych szczegółów do tych przedstawionych niniejszym, są specyficznie włączone niniejszym na drodze odniesienia.
PL 214 839 B1
Książki
Birren, i wsp., „Genome Analysis”, T. 2, (1998).
Clark A F, Browder S, Steely H T, Wilson K, Cantu-Crouch D,
McCartney M D, „Cell biology of the human lamina cribrosa”,
In Drance SM (red). Optic Nerve in Glaucoma. Kugler Publications, New York: str. 79-105 (1995b).
Cummings, Michael R., „Human Herredity”, Wyd. IV, (1997).
Grierson I, Calthorpe C M, „Characteristics of meshwork cells and age changes in the outflow system of the eye: their relevance to primary open angle glaucoma”. W: Mills K B (red). Glaucoma. Proceedings of the Fourth International Symposium of the Northern Eye Institute, Manchester, UK, New York, Pergamon: str. 12-31 (1988).
Hernandez M, Gong H, „Extracellular matrix of the trabecular meshwork and optic nerve head”. in Ritch R., Shields, M. B., Krupin, T. (reds). The Glaucomas, Wyd. II. St Louis: Mosby-Year; str. 213-249 (1996).
Jorde, i wsp., Mredical Genetics, Wyd. II, (1999). Lutjen-Drecoll E., Rohen J. W., „Morphology of aqueous outflow pathways in normal and glaucomatous eyes”, w: Ritch R., Shields, M. B., Krupin, T. (reds). The Glaucomas, Wyd. II. St Louis: Mosby-Year; str. 89-123 (1996).
Strachan, i wsp., Human Molecular Genetics, (1996).
Tripathi R C, Borisuth N S, Li, J, Tripathi B J, „Clinical implications of aqueous humor growth factors in glaucoma”, w: Ritch R., Shields, M. B., Krupin, T. (red.). The Glaucomas, Wyd. II. St Louis: Mosby-Year; str. 71-87 (1996).
Varma R, Minckler D, „Anatomy and pathophysiology of the retina and optic nerve ”. w: Ritch R., Shields, M. B., Krupin, T. (red.). The Glaucomas, Wyd. II. St Louis: Mosby-Year; str. 139-175 (1996).
Vaughan, D. i wsp., w: General Ophthalmology, Astrleton & Lange, Norwalk, Conn., str. 213-230 (1992).
Inne publikacje
Agarwal i wsp., IOVS 38(4):S563 (1997)
Agarwal R, Talati M, Lambert W, Clark A F, Wilson S E,
Agarwal N, Wordinger R J, „FAS-activatred apoptosis and other apoptosis mediators in human trabecular meshwork cells”, Exp. Eye Res. 68:583-590 (1999).
Astrom, A. K., Jin, D. Imamura, T., Roijer, E., Rosenzweig, B., Miyazono, K., ten Dijke, P., Stenman, G., Mamm. Genome 10(3):299-302 (1999).
Attisano L, Tuen Lee-Hoeflich S, „The Smads”, Genome Biol. 2: REVIEWS, 3010 (2001).
Bengtsson, B., Br. J. Ophthalmol. 73:483-487 (1989).
Chang B, Smith R S, Peters M, Savinova D V, Hawes N L, Zabalata A, Nusinowitz S, Martin J E, Davisson M L, Sepko C L, Hogan B M L, John S W M, „Haploinsufficient Bmp4 ocular phenotypes include anterior segment dysgenesis with elevatred intraocular pressure ”, BMC Genetics 2:18 (2001).
Chundru R K, Agarwal R, Wordinger R J, Whitson J T, „Detection of neurotrophins in human aqueous humor”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41:S236 (2000).
Clark A F, Kawase K, English-Wright S, Lane D, Steely H T, Yamamoto T, Kitazawa Y, Kwon Y H, Fingert J H, Swiderski R E, Mullins R F, Hageman G S, Alward W L M, Sheffield V C, Stone E M, „Expression of the glaucoma gene myocilin (MYOC) in the human optic nerve head ”, FASEB J. 15:1251-1253 (2001).
Clark A F, Lane D, Wilson K, Miggans S T, McCartney M D, „Inhibition of dexamethasoneinducred cytoskeletal changes in culturred human trabecular meshwork cells by tetrahydrocortisol ”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35:805-813 (1996).
Clark A F, Miggans S T, Wilson K, Browder S, McCartney M D, „Cytoskeletal changes in culturred human glaucoma trabecular meshwork cells”, J. Glaucoma 4:183-188 (1995c).
Clark A F, Steely H T, Dickerson J E, English-Wright S, Stropki K, McCartney M D, Jacobson N, Shepard A R, Clark J I, Matsushima H, Peskind E R, Leverenz J B, Wilkinson C W, Swiderski R E, Fingert J H, Sheffield V C, Stone E M, „Glucocorticoid induction of the glaucoma gene MYOC in human and monkey trabecular meshwork cells and tissues ”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:1769-1780 (2001b).
Clark A F, Wilson K, de Kater A W, Allingham R R, McCartney M D, „Dexamethasone-inducred ocular hypertension in perfusion-culturred human eyes”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:478-489 (1995a).
PL 214 839 B1
Clark A F, Wilson K, McCartney M D, Miggans S T, Kunkle M, Howe W, „Glucocorticoidinducred formation of cross-linkred actin networks in culturred human trabecular meshwork cells ”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35:281-294 (1994).
Dickerson J E, Steely H T, English-Wright S L, Clark A F, „The effect of dexamethasone on integrin and laminin expression in culturred human trabecular meshwork cells”, Exp. Eye Res. 66:731-738 (1998).
Dudley A T, Lyons K M, Robertson E J, „A requirement for bone morphogenicprotein-7 during development of the mammalian kidney and eye”, Genes Dev. 9:2795-2807 (1995).
Furuta Y, Hogan B L, „BMP4 is essential for lens induction in the mouse embryo”, Genes Dev. 12:3764-3775 (1998).
Greve, M. i wsp., Can. J. Ophthamol. 28:201-206 (1993). Giguere i wsp., Cell 46:645-652 (1986).
Hernandez M R, Andrzejewska W M, Neufeld A H, „Changes in the extracellular matrix of the human optic nerve head in primary open-angle glaucoma”, Am. J. Ophthalmol. 109:180-188 (1990). Hernandez M R, Pena J D, „The optic nerve head in glaucomatous optic neuropathy”, Arch Ophthalmol. 115:389-395 (1997).
Hitchings, R. A., Br. J. Ophthamol. 77:326 (1993).
Hogan B L, „Bone morphogenic proteins: multifunctional regulators of vertebrate development”, Genes Dev. 10:1580-1594 (1996).
Hu D N, Ritch R, „Hepatocyte growth factor is increasred in the aqueous humor of glaucomatous eyes”, J. Glaucoma 10:152-157 (2001).
Inatani M, Tanihara H, Katsuta H, Honjo M, Kido N, Honda Y, „Transforming growth factor beta 2 levels in aqueous humor of glaucomatous eyes”, Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 239:109-113 (2001).
Itoh i wsp., Eur. J. Biochem. 267:6954-6967 (2000).
Jena N, Martin-Scisdredos C, McCue P, Croce C Μ, „BMP7 nuli mutation in mice: developmental defects in skeleton, kidney, and eye”, Exp. Cell Res. 230:28-37 (1997).
Kawabata i wsp., Cytokine & Growth Factor Review, 9:49-61 (1998).
Kerrigan L A, Zack D J, Quigley H A, Smith S D, Pease M E, „TUNEL-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma”, Arch. Ophthalmol. 115:1031-1035 (1997).
Lambert i wsp., IOVS 38(4):S162 (1997).
Lambert W, Agarwal R, Howe W, Clark A F, Wordinger R J, „Neurotrophin and neurotrophin receptor expression by cells of the human lamina cribrosa”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42:2315-2323 (2001).
Leske, M. C. i wsp., Amer. J. Epidemiol. 113:1843-1846 (1986).
Liu i wsp., IOVS 40(4):S673 (1999).
Liu Y, Belayev L, Zhao W, Busto R, Saul I, Alonso O, Ginsberg M D, „The effect of bone morphogenic protein-7 (BMP-7) on functional recovery, local cerebral glucose utilization and blood flow after transient focal cerebral ischemia in rats”, Brain Res. 905:81-90 (2001).
Liu X, Lambert W, Agarwal R, Talati M, Cross W, Clark A F, Wordinger R J, „Human trabecular meshwork cells express the ciliary neurotrophic factor (CNTF) tripartate receptor complex”, Exp. Eye Res. 72:711-717 (2001).
Luo G, Gofmann C, Bronckers A L, Sohocki M, Bradley A, Karsenty G, „BMP-7 is an inducer of nephrogenesis, and is also requirred for eye development and skeletal patterning”, Genes Dev. 9:2808-2820 (1995).
McMahon, R., Murphy, M., Clarkson, M., Taal, M., Mackenzie, H. S., Godson, C., Martin, F., Brady, H. R., J. Biol. Chem. 275(14):9901-9904 (2000).
Miyazono, J. Cell Science, 113:1101-1109 (2000).
Mohan R R, Kim W J, Mohan R R, Chen L, Wilson S E, „Bone morphogenic proteins 2 and 4 and their receptors in the adults human cornea”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39:2626-2636 (1998).
Morrison J C, Dorman-Pease M E, Dunkelberger G R, Quigley H A, „Optic nerve head extracellular matrix in primary optic atrophy and experimental glaucoma”, Arch. Ophthalmol. 108:1020-1024 (1990).
Murphy, M., Godson, C., Cannon, S., Kato, S., Mackenzie, H. S., Martin, F., Brady, H. R., J. Biol. Chem. 27 4(9):58 30-58 34 (1999).
PL 214 839 B1
Nickel J, Dreyer M K, Kirsch T, Sebold W, „The crystal structure of BMP-2:BMPR-IA complex and the generation of BMP-2 antagonists”, J. Bone & Joint Surgery 83-A (sustrl 1):S1-S7 (2001).
Nohno, T., Ishikawa, T., Saito, T., Hosokawa, K., Noji, S., Wolsing, D. H., Rosenbaum, J. S., J. Biol. Chem. 270(38):22522-22526 (1995).
Nonner D, Barrett E F, Kaplan P, Barrett J N, „Bone morphogenic proteins (BMP6 and BMP7) enhance the protective effect of neurotrophins on culturred septal cholinergic neurons during hypoglycemia”, J. Neurochem. 77:691-699 (2001).
Obata H, Kaji Y, Yamada H, Kato M, Tsuru T, Yamashita H, „Expression of tranfsorming growth factor-beta superfamily receptors in rat eyes”, Acta. Ophthalmol. Scand. 77:151-156 (1999).
Pang I-H, McCartney M D, Steely H T, Clark A F, „Human ocular perfusion organ culture: a versatile ex vivo model for glaucoma research”, J. Glaucoma 9:468-479 (2000).
Pena J D, Taylor A W, Ricard C S, Vidal I, Hernandez M R, „Transforming growth factor beta isoforms in human optic nerve heads”, Br. J. Ophthalmol. 83:209-218 (1999).
Picht G, Welge-Luessen U, Grehn F, Lutjen-Drecoll E, „Transforming growth factor beta 2 levels in the aqueous humor in different types of glaucoma and the relation to filtering bleb development”, Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 239:199-207 (2001).
Quigley H A, McKinnon S J, Zack D J, Pease ME, Kerrigan- Baurrind L A, Kerrigan D F, Mitchell R S, „Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blockred by acute IOP elevation in rats”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41:3460-3466 (2000).
Quigley H A, „Neuronal death in glaucoma”, Prog. Retin. Eye Res . 18:39-57 (1999).
Quigley H A, Nickells R W, Kerrigan L A, Pease M E, Thibault D J, Zack D J, „Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:774-786 (1995).
Rreddi A H, „Bone morphonegetic proteins: an unconventional astrroach to isolation of first mammalian morphogens”, Cytokine Growth Factor Rev. 8:11-20 (1997).
Rreddi A H, „Bone morphogenic proteins and skeletal development: the kidney-bone connection”, Prediatr. Nephrol. 14:598-601 (2000).
Rohen J W, „Why is intraocular pressure elevatred in chronic simple glaucoma Anatomical considerations”. Ophthalmology 90:758-765 (1983).
Steely H T, Browder S L, Julian M B, Miggans S T, Wilson K L, Clark A F, „The effects of dexamethasone on fibronectin expression in culturred human trabecular meshwork cells”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 33: 2242-2250 (1992).
Steely H T, English-Wright S L, Clark A F, „Similarity of protein expression in trabecular meshwork and lamina cribrosa: implications for glaucoma”, Exp. Eye Res. 70:17-30 (2000).
Strong, N. P., Ophthal. Physiol. Opt.12:3-7 (1992). ten Dijke, P. P., Ichijo, H., Franzen, P., Schulz, P., Saras, J., Toyoshima, H., Heldin, C. H., Miyazono, K., Oncogene 8(10):2879-2887 (1993).
Tripathi R C, Borisuth N S, Kolli S P, Tripathi B J, „Trabecular cells express receptors that bind TGF-beta I and TGF-beta 2: a qualitative and quantitative characterization”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34:260-263 (1993b).
Tripathi R C, Borisuth N S, Tripathi B J, „Detection, quantification, and significance of basic fibroblast growth factor in the aqueous humor of man, cat, dog and pig”, Exp. Eye Res. 54:447-454 (1992).
Tripathi R C, Borisuth N S, Tripathi B J, Fang V S, „Analysis of human aqueous humor for epidermal growth factor”, Exp. Eye Res . 53:407-409 (1991).
Tripathi R C, Chan W F, Li J, Tripathi B J, „Trabecular cells express the TFG-beta 2 gene and secrete the cytokine”, Exp. Eye Res. 58:523-528 (1994a).
Tripathi R C, Li J, Borisuth N S, Tripathi B J, „Trabecular cells of the eye express messenger RNA for transforming growth factor-beta I and secrete this cytokine”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34:2562-2569 (1993a).
Tripathi R C, Li J, Chan W F, Tripathi B J, „Aqueous humor in glaucomatous eyes contains an increasred level of TFG-beta 2”, Exp. Eye Res. 59:723-727 (1994c).
Tripathi R C, Li J, Tripathi B J, „Immunolocalization of bFGF in the trabecular meshwork and detection of its mRNA in trabecular cells”, Exp. Eye Res. 58:503-507 (1994b).
Trousse F, Esteve P, Botenta P, „BMP4 mrediates apoptotic cell death in the developing chick eye”, J. Neurosci. 21:1292-1301 (2001).
PL 214 839 B1
Tuck, M. W. i wsp., Ophthal. Physiol. Opt. 13:227-232 (1993). Vernon, S. A., Eye 7:134-137 (1993).
Von Bubnoff A, Cho K W, „Intracellular BMP signaling regulation in vertebrates: pathway or network” Dev. Biol. 239:1-14 (2001).
Wang W-H, McNatt L G, Shepard A R, Jacobson N, Nishimura D Y, Stone E M, Sheffield V C, Clark A F, „Optimal procredure for extracting RNA from human ocular tissues and expression profiling of the congenital glaucoma gene FOXCl using quantitative RT-PCR”, Molecular Vision 7:89-94 (2001).
Wilson K, McCartney M D, Miggans S T, Clark A F, „Dexamethasone inducred ultrastructural changes in culturred human trabecular meshwork cells”, Current Eye Research 12:783-793 (1993).
Wordinger i wsp., IOVS 40(4):S504(1999a).
Wordinger R J, Agarwal R, Talati M, Fuller J, Lambert W,
Calrk A F, „Expression of bone morphogenic proteins (BMP), BMP receptors, and BMP associatred proteins in human trabecular meshwork and optic nerve head cells and tissues”, Molec.
Vision 8:241-256 (2002).
Wordinger R J, Clark A F, Agarwal R, Lambert W, McNatt L, Wilson S E, Qu E, Fung BK-K, „Culturred human trabecular meshwork cells express functional growth factor receptors”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39: 1575-1589 (1998).
Wordinger R J, Clark A F, Agarwal R, Lambert W, Wilson S E, „Expression of alternatively splicred growth factor receptor isoforms in the human trabecular meshwork”, Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. 40:242-247 (1999b).
Wordinger R J, Lambert W, Agarwal R, Talati M, Clark A F, „Human trabecular meshwork cells secrete neurotrophins and express neurotrophin receptors (Trk)”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
41:3833-3841 (2000).
Yamashita H, Ten Dijke P, Heldin C H, Miyazono K, „Bone morphogenic protein receptors”, Bone 19:569-574 (1996).
You L, Kruse F E, Pohl J, Tcker H E, „Bone morphogenic proteins and growth and differentiation factors in the human cornea”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:296-311 (1999).
Zhang D, Mehler M F, Song Q, Kessler J A, „Development of bone morphogenic protein receptors in the nervous system and possible roles in regulating trkC expression”, J. Neurosci. 18:33143326 (1998).

Claims (1)

  1. Zastosowanie antagonisty gremliny do wytwarzania leku do leczenia jaskry, przy czym antagonistą gremliny jest przeciwciało.
PL396553A 2001-10-31 2002-10-31 Zastosowanie antagonisty gremliny do wytwarzania leku PL214839B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33485201P 2001-10-31 2001-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL396553A1 PL396553A1 (pl) 2012-01-30
PL214839B1 true PL214839B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=23309139

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL396553A PL214839B1 (pl) 2001-10-31 2002-10-31 Zastosowanie antagonisty gremliny do wytwarzania leku
PL02373863A PL373863A1 (pl) 2001-10-31 2002-10-31 Białka morfogenetyczne kości (BMP), receptory BMPi białka wiążące BMP i ich zastosowanie w diagnozowaniu i leczeniu jaskry

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02373863A PL373863A1 (pl) 2001-10-31 2002-10-31 Białka morfogenetyczne kości (BMP), receptory BMPi białka wiążące BMP i ich zastosowanie w diagnozowaniu i leczeniu jaskry

Country Status (15)

Country Link
US (5) US7405192B2 (pl)
EP (2) EP1440159B1 (pl)
JP (2) JP4255382B2 (pl)
KR (4) KR20100013352A (pl)
CN (2) CN1685055A (pl)
AT (1) ATE349554T1 (pl)
BR (1) BR0213738A (pl)
CA (1) CA2463143A1 (pl)
DE (1) DE60217152T2 (pl)
ES (1) ES2278079T3 (pl)
MX (1) MXPA04003697A (pl)
PL (2) PL214839B1 (pl)
RU (3) RU2336902C2 (pl)
WO (1) WO2003055443A2 (pl)
ZA (1) ZA200402662B (pl)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE349554T1 (de) 2001-10-31 2007-01-15 Alcon Inc Knochen-morphogene proteine (bmp), bmp-rezeptoren und bmp-bindungsproteine und ihre verwendung bei der diagnose und behandlung des glaukoms
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
JP4705469B2 (ja) * 2003-05-28 2011-06-22 武田薬品工業株式会社 抗ｂａｍｂｉ抗体、及びそれを含有する大腸癌及び肝臓癌の診断剤又は治療剤
CA2475769C (en) * 2003-08-28 2018-12-11 Veridex, Llc Colorectal cancer prognostics
ZA200603619B (en) 2003-11-06 2008-10-29 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
US9045553B2 (en) 2004-05-27 2015-06-02 Acceleron Pharma, Inc. Cerberus/Coco derivatives and uses thereof
CA2567810A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Acceleron Pharma Inc. Cerberus/coco derivatives and uses thereof
EP3088004B1 (en) 2004-09-23 2018-03-28 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
AU2006289667A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Apollo Life Sciences Limited Noggin and chimeric molecules thereof
RU2314535C1 (ru) * 2006-07-05 2008-01-10 Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ диагностики начальной стадии открытоугольной глаукомы
JP2010501188A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 アルコン リサーチ， リミテッド ＩＯＰに関連した病態の処置のためのグレムリンのＲＮＡｉ媒介阻害
US8642031B2 (en) 2006-11-02 2014-02-04 Acceleron Pharma, Inc. Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof
US10059756B2 (en) 2006-11-02 2018-08-28 Acceleron Pharma Inc. Compositions comprising ALK1-ECD protein
KR101581961B1 (ko) 2006-11-02 2016-01-04 악셀레론 파마 인코포레이티드 Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도
WO2008073351A2 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Acceleron Pharma Inc. Uses of cerberus, coco and derivatives thereof
CA2723449C (en) 2008-05-02 2020-01-21 Acceleron Pharma Inc. Methods and compositions based on alk1 antagonists for modulating angiogenesis and pericyte coverage
CA2727915C (en) 2008-07-15 2016-04-26 Genentech, Inc. Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds
CA2809819A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Centrose, Llc Extracellular targeted drug conjugates
RU2012117719A (ru) 2009-10-16 2013-11-27 Зе Скрипс Ресеч Инститьют Индукция плюрипотентных клеток
US20130089560A1 (en) * 2010-03-17 2013-04-11 Oncomed Pharmaceuticals Inc Bone morphogenetic protein receptor binding agents and methods of their use
TWI540136B (zh) 2010-04-15 2016-07-01 梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
WO2011156328A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
US20120121615A1 (en) 2010-11-17 2012-05-17 Flygare John A Alaninyl maytansinol antibody conjugates
JP5987053B2 (ja) 2011-05-12 2016-09-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド フレームワークシグネチャーペプチドを用いて動物サンプルにおける治療抗体を検出するための多重反応モニタリングｌｃ−ｍｓ／ｍｓ法
HRP20151374T1 (hr) 2011-10-14 2016-01-15 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
WO2013130093A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds
US9631011B2 (en) 2012-03-15 2017-04-25 Snu R&Db Foundation Gremlin-1 antibody
SMT201900017T1 (it) 2012-10-12 2019-02-28 Medimmune Ltd Coniugati pirrolobenzodiazepina-anticorpo
DK2906296T3 (en) 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US10736903B2 (en) 2012-10-12 2020-08-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-anti-PSMA antibody conjugates
CA2941485C (en) 2012-10-12 2018-06-12 Philip Wilson Howard Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PL2906253T3 (pl) 2012-10-12 2019-02-28 Adc Therapeutics Sa Koniugaty pirolobenzodiazepina-przeciwciało anty-psma
SI2906251T1 (en) 2012-10-12 2018-01-31 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
BR112015014669B1 (pt) 2012-12-21 2023-09-26 Medimmune Limited Compostos pirrolobenzodiazepinas, conjugados compreendendo os mesmos e uso destes para tratar uma doença proliferativa
US9567340B2 (en) 2012-12-21 2017-02-14 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
AU2014244245C1 (en) 2013-03-13 2018-04-19 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
NZ710746A (en) 2013-03-13 2018-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2014230735B2 (en) 2013-03-13 2018-03-15 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
SG10201707518YA (en) 2013-03-14 2017-10-30 Regeneron Pharma Human antibodies to grem 1
CA2918139A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
RU2689388C1 (ru) 2013-12-16 2019-05-28 Дженентек, Инк. Пептидомиметические соединения и их конъюгаты антител с лекарственными средствами
WO2015095212A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
JP6895254B2 (ja) 2013-12-16 2021-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペプチド模倣化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート
EP3166624B1 (en) 2014-07-09 2020-06-03 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treating rotator cuff conditions
JP6531166B2 (ja) 2014-09-10 2019-06-12 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
US10149913B2 (en) 2014-09-12 2018-12-11 Genentech, Inc. Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AR101844A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos y conjugados modificados genéticamente con cisteína
CR20170099A (es) 2014-09-17 2017-07-19 Genentech Inc Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de anticuerpos-disulfuro de las mismas
MX379396B (es) 2014-11-25 2025-03-11 Adc Therapeutics Sa Conjugados de pirrolobenzodiazepina y anticuerpo.
AU2015358532C1 (en) 2014-12-03 2020-10-29 Genentech, Inc. Quaternary amine compounds and antibody-drug conjugates thereof
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
EP3322481A4 (en) 2015-07-16 2019-03-06 Mayo Foundation for Medical Education and Research TREATMENT OF ROTATOR COIL DRESSES
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
KR101921784B1 (ko) * 2015-10-13 2018-11-23 사회복지법인 삼성생명공익재단 그램린-1을 코딩하는 뉴클레오타이드 또는 그램린-1을 유효성분으로 포함하는 안 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CN105807065B (zh) * 2016-03-16 2018-10-02 沈慧勇 BMP2和Noggin联合使用在制备强直性脊柱炎诊断试剂盒中的应用
JP6943872B2 (ja) 2016-03-25 2021-10-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重全抗体及び抗体複合体化薬物定量化アッセイ
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CN118436801A (zh) 2016-05-20 2024-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
US20170370906A1 (en) 2016-05-27 2017-12-28 Genentech, Inc. Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates
WO2017214024A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Genentech, Inc. Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
WO2018031662A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof
CN106086229B (zh) * 2016-08-26 2019-08-16 广东省农业科学院动物科学研究所 鸡生长性状相关的分子标记及其鉴别方法和应用
JP7050770B2 (ja) 2016-10-05 2022-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗体薬物コンジュゲートの調製方法
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
SMT202100543T1 (it) 2017-02-08 2021-11-12 Adc Therapeutics Sa Coniugati pirrolobenzodiazepina-anticorpo
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SMT202200490T1 (it) 2017-04-18 2023-01-13 Medimmune Ltd Coniugati di pirrolobenzodiazepina
US20200129637A1 (en) 2017-04-20 2020-04-30 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
EP3638373B1 (en) 2017-06-14 2024-09-04 ADC Therapeutics SA Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
CN111065638B (zh) 2017-08-18 2021-04-09 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂䓬缀合物
IL302943A (en) 2017-09-20 2023-07-01 Ph Pharma Co Ltd Thylanstatin analogs
CN108531608B (zh) * 2018-01-24 2020-06-30 华南农业大学 Bmp6基因作为黑山羊产羔数性状的分子标记
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
JP7708662B2 (ja) 2018-10-24 2025-07-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト コンジュゲート化された化学的分解誘導物質および使用方法
WO2020090705A1 (ja) 2018-10-31 2020-05-07 千寿製薬株式会社 網膜神経節細胞死抑制剤
JP2022513198A (ja) 2018-12-10 2022-02-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｃ含有タンパク質への部位特異的コンジュゲーションのための光架橋性ペプチド
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
US12209099B2 (en) 2019-03-15 2025-01-28 Medimmune Limited Azetidobenzodiazepine dimers and conjugates comprising them for use in the treatment of cancer
CN113811605B (zh) * 2019-05-15 2024-09-27 诺和诺德股份有限公司 从人多能干细胞获得眼野祖细胞的方法
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联
TW202432187A (zh) 2022-12-23 2024-08-16 美商建南德克公司 小腦蛋白降解劑結合物及其用途
CN121263210A (zh) 2023-04-17 2026-01-02 沛科生物公司 抗体和抗体-药物偶联物以及使用方法和合成工艺及中间体
WO2026006688A2 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Firefly Bio, Inc. Degrader antibody conjugates and uses thereof
WO2026006689A2 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Firefly Bio, Inc. Bcl-xl degrader antibody conjugates and uses thereof
CN119386159B (zh) * 2024-12-31 2025-04-22 温州医科大学 一种mRNA-多肽复合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041538A (en) * 1987-08-28 1991-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Mammalian follistatin
IT1224795B (it) * 1988-12-01 1990-10-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso dell'acetil d-carnitina nel trattamento terapeutico del glaucoma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento
RU2107512C1 (ru) * 1991-06-05 1998-03-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Фармацевтическая композиция для остеоиндукции, способ генерации новой кости
US5364884A (en) * 1993-01-21 1994-11-15 Baylor College Of Medicine Arginine compounds as ocular hypotensive agents
JPH10511840A (ja) * 1994-04-29 1998-11-17 クリエイティブ バイオモレキュールズ，インコーポレイテッド 形態形成タンパク質特異細胞表面レセプターおよびその使用
US5606043A (en) * 1994-11-03 1997-02-25 The Regents Of The University Of California Methods for the diagnosis of glaucoma
US5846770A (en) * 1994-11-22 1998-12-08 Genetics Institute, Inc. DNA molecules encoding human chordin
US5856094A (en) * 1995-05-12 1999-01-05 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of detection of neoplastic cells
US6040431A (en) * 1995-06-07 2000-03-21 Stryker Corporation Single chain analogs of the TGF-β superfamily (morphons)
JP2000507911A (ja) * 1995-08-31 2000-06-27 ロンザ アーゲー ジヒドロキシピリミジン誘導体の製造方法
WO1998020131A1 (en) * 1996-11-08 1998-05-14 University Of Iowa Research Foundation Glaucoma-associated protein and corresponding nucleic acid and their therapeutic and diagnostic uses
AU5244998A (en) * 1996-11-15 1998-06-03 Creative Biomolecules, Inc. Morphogen-induced regeneration of sense perceptory tissues
AU728438B2 (en) * 1996-12-05 2001-01-11 Abbot F. Clark Methods for diagnosing glaucoma and discovering anti-glaucoma drugs
US5989885A (en) * 1997-01-10 1999-11-23 Myriad Genetics, Inc. Specific mutations of map kinase 4 (MKK4) in human tumor cell lines identify it as a tumor suppressor in various types of cancer
US6613563B1 (en) * 1997-03-14 2003-09-02 Selective Gentics, Inc. Viral vectors with modified tropism
US6207450B1 (en) * 1998-04-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Glaucoma therapeutics and diagnostics based on a novel human transcription factor
RU2139538C1 (ru) * 1998-10-28 1999-10-10 Научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН Способ прогнозирования прогрессирования глаукомы
JP2002537775A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 ハイバージェン・リミテッド 糖尿病性腎症を提示する役割を有する遺伝子の同定
RU2155346C1 (ru) * 1999-03-24 2000-08-27 МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Способ прогнозирования развития катаракты у больных первичной глаукомой
WO2000061774A2 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Human Genome Sciences, Inc. Bone morphogenic proteins
JP2002543777A (ja) * 1999-05-07 2002-12-24 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ
CA2387696A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Human Genome Sciences, Inc. 48 human secreted proteins
EP2322226A3 (en) * 1999-07-21 2011-08-17 Omeros Corporation Solutions and methods for inhibition of pain, inflammation and cartilage degradation
WO2002077006A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Human Genome Sciences, Inc. Bone morphogenic protein polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US20030092019A1 (en) * 2001-01-09 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia
EP1383771A1 (en) 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
ATE349554T1 (de) * 2001-10-31 2007-01-15 Alcon Inc Knochen-morphogene proteine (bmp), bmp-rezeptoren und bmp-bindungsproteine und ihre verwendung bei der diagnose und behandlung des glaukoms
CN101023429B (zh) 2004-07-02 2010-09-01 斯特拉斯鲍公司 用于处理晶片的方法和系统

Also Published As

Publication number Publication date
US20120059049A1 (en) 2012-03-08
ATE349554T1 (de) 2007-01-15
DE60217152D1 (de) 2007-02-08
KR100996226B1 (ko) 2010-11-24
US20100204086A1 (en) 2010-08-12
JP2005518788A (ja) 2005-06-30
ZA200402662B (en) 2006-07-26
US7405192B2 (en) 2008-07-29
AU2002364946A1 (en) 2003-07-15
EP1440159A4 (en) 2005-04-13
EP2053135A1 (en) 2009-04-29
WO2003055443A3 (en) 2004-03-25
US7744873B2 (en) 2010-06-29
CA2463143A1 (en) 2003-07-10
JP2008301834A (ja) 2008-12-18
KR20110032003A (ko) 2011-03-29
RU2008122296A (ru) 2009-12-10
JP4255382B2 (ja) 2009-04-15
US8389496B2 (en) 2013-03-05
EP1440159B1 (en) 2006-12-27
RU2004116308A (ru) 2005-03-27
US20050118585A1 (en) 2005-06-02
PL373863A1 (pl) 2005-09-19
KR20040054726A (ko) 2004-06-25
MXPA04003697A (es) 2005-04-08
KR101072867B1 (ko) 2011-10-17
BR0213738A (pt) 2006-11-21
RU2012120343A (ru) 2013-11-27
CN1966725A (zh) 2007-05-23
WO2003055443A2 (en) 2003-07-10
KR20100127891A (ko) 2010-12-06
KR20100013352A (ko) 2010-02-09
DE60217152T2 (de) 2007-10-31
EP1440159A2 (en) 2004-07-28
PL396553A1 (pl) 2012-01-30
ES2278079T3 (es) 2007-08-01
US20030134308A1 (en) 2003-07-17
HK1069851A1 (en) 2005-06-03
CN1685055A (zh) 2005-10-19
US20080194515A1 (en) 2008-08-14
US8063013B2 (en) 2011-11-22
RU2336902C2 (ru) 2008-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214839B1 (pl) Zastosowanie antagonisty gremliny do wytwarzania leku
Wordinger et al. Expression of bone morphogenetic proteins (BMP), BMP receptors, and BMP associated proteins in human trabecular meshwork and optic nerve head cells and tissues
Bainbridge et al. A peptide encoded by exon 6 of VEGF (EG3306) inhibits VEGF-induced angiogenesis in vitro and ischaemic retinal neovascularisation in vivo
Dolan et al. Diabetic nephropathy: renal development gone awry?
US11291684B2 (en) Treatment of glaucoma
US7723301B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising an anti-teratogenic compound and applications of the same
WO2018212708A1 (en) Treatment of glaucoma
EP1738767A1 (en) Bone morphogenic proteins (BMP), BMP receptors and BMP binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma
AU2002364946B2 (en) Bone morphogenic proteins (BMP), BMP receptors and BMP binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma
HK1069851B (en) Bone morphogenic proteins (bmp), bmp receptors and bmp binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma
Liu Myocilin regulation by brain-derived neurotrophic factor and transforming growth factor beta2 in normal and glaucomatous human trabecular meshwork cells
Morello et al. Wnt Signaling Regulates Striatal Axon Extension and Fasciculation during Development
BR112019024087B1 (pt) Uso de sulfato de dextrano ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratamento, inibição ou prevenção de glaucoma