MXPA04003697A - Proteinas morfogenicas de hueso (bmp), receptores de bmp y proteinas de enlace de bmp y su uso en el diagnostico y tratamiento de glaucoma. - Google Patents

Proteinas morfogenicas de hueso (bmp), receptores de bmp y proteinas de enlace de bmp y su uso en el diagnostico y tratamiento de glaucoma.

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Abstract

La presente invencion proporciona metodos y juegos para diagnosticar y tratar glaucoma.

Description

PROTEÍNAS ORFOGÉNICAS DE HUESO (BMP) , RECEPTORES DE BMP Y PROTEÍNAS DE ENLACE DE BMP Y SU USO EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE GLAUCOMA 1. Campo de la Invención La presente invención describe métodos y reactivos para diagnosticar y tratar glaucoma y desórdenes relacionados . 2. Descripción de la Técnica Relacionada Los "glaucomas" son un grupo de enfermedades, de debilitamiento de los ojos que son la causa principal de ceguera irreversible en los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas. El Glaucoma de Ángulo Abierto Primario ("POAG"), la forma más común de glaucoma, se caracteriza por la degeneración de la malla trabecular, que conduce a la obstrucción de la capacidad normal de humor acuoso y dejar el ojo sin cierre del espacio (v.gr., el "ángulo") entre el iris y la cornea (Vaugham, D. y col., (1992)). Una característica de dicha obstrucción en esta enfermedad es una presión intraocular aumentada ("IOP"), que resulta en pérdida visual progresiva y ceguera si no se trata apropiadamente y en una forma a tiempo. La enfermedad se calcula que afecta entre 0.4% y 3.3% de todos los adultos de más de 40 años de edad (Leske, M. C. y col. (1986); Bengtsson, B. (1989); Strong, N. P. (1992)) . Además, la prevalencia de la enfermedad se eleva con la edad a más de 6% de aquellos de 75 años de edad o mayores (Strong, N. P., (1992)) Debido a que la IOP aumentada es una característica fácilmente medible de glaucoma, el diagnóstico de la enfermedad se tamiza en gran parte mediante la medición de presión intraocular (tonometría) (Strong, N. P. (1992); Greve, M. y col. (1993)). Desafortunadamente, debido al traslape de escalas de presión de glaucomatosos y normal, estos métodos son de valor limitado a menos qué se obtengan múltiples lecturas (Higchings, R. A., (1993); Tuck, M. . y col. (1993); Vaughan, D. y col., (1992); Vernon, S. A., (1993)). Debido a esta razón, métodos adicionales, tales como examen director del disco óptico y determinación del grado de pérdida de campo visual de un paciente se conducen frecuentemente para mejorar la precisión del diagnóstico (Greve, M. y col., (1993)). El glaucoma afecta tres tejidos separados en el ojo. La IOP elevada asociada con POAG se debe a cambios morfológicos y bioquímicos en la malla trabecular (TM) , un tejido ubicado en un ángulo entre la córnea y el iris. La mayoría del humos acuoso nutritivo sale del segmento anterior del ojo a través de la TM. La pérdida progresiva de células de TM y la acumulación de desperdicio extracelular en la TM de ojos glaucomatosos conduce a resistencia aumentada al flujo saliente acuoso (Lutjen-Drecoll y Rohen 1996; Rohen 1983; Rohen y col. 1993; Grierson y Cathorpe (1988),. elevando de esta manera la IOP. La IOP elevada así como otros factores tales como isquemia, ocasionan cambios degenerativos en la cabeza de nervio óptico (ONH) conduciendo a "ensanchamiento" progresivo de la ONH (Varma y Minckler 1996; Hernández y Gong 1996; Hernández y col. 1990; Hernández y Pena 1997; Morrison y col. 1990) y pérdida de células de ganglio retinal ¡Quigley y col. 2000; Quigley y col. 1995; erringan y col. 1997) y axones. Los mecanismos moleculares detallados responsables de daño glaucomatoso a la TM, ONH, y las células de ganglio retinal son desconocidos. La terapia de glaucoma actual está dirigida a reducir la IOP, un factor de riesgo mayor para el desarrollo y progreso de glaucoma. Estas terapias bajan la IOP, pero no se dirigen de manera directa a los mecanismos patógenos, y la enfermedad continúa progresando. Cuando menos mitad de los pacientes con glaucoma están sin diagnosticar, y para el momento en que los pacientes son diagnosticados con glaucoma, ya han perdido aproximadamente 40% de sus células de ganglio retina. Por lo tanto, los métodos para detección y diagnóstico anticipado de glaucoma se necesitan. En vista de la importancia de glaucoma, y las insuficiencias cuando menos parciales de los métodos de diagnóstico anteriores, sería deseable tener un método mejorado, más preciso para diagnosticar glaucoma en sus etapas tempranas. Además, sería deseable tener nuevos . agentes terapéuticos que se dirijan a mecanismos patógenos glaucomatosos . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención supera estas y otras desventajas de la técnica anterior proporcionando métodos y juegos para el diagnóstico temprano de glaucoma, para tratar glaucoma y para la identificación de compuestos útiles en el tratamiento de glaucoma. En ciertas modalidades especificas, la invención proporciona un método para diagnosticar glaucoma en una muestra obtenida de una célula o fluido corporal detectando expresión alterada de un gene de miembro de familia de proteina morfógena de hueso. El método generalmente incluye los pasos de: a) obtener un tejido o muestra fluida de un: paciente que se sospecha que tiene glaucoma; b) extraer ADN de la muestra; c) obtener una pluralidad de imprimadores de PCR, en donde los imprimadores comprenden cada uno, una secuencia que consiste de 18 a 1547 nucleótidos contiguos de SEQ ID NO:l, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID N0:7, SEQ ID NO: 37, SEQ ID N0:39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47 o SEQ ID NO:53; d) amplificar regiones del ADN extraído utilizando los imprimadores para obtener un producto de PCR; e) resolver el producto de PCR; y f) identificar diferencias entre la secuencia del producto de PCR y la secuencia de gene normal; en donde una diferencia entre la secuencia amplificada y la secuencia de gene normal es diagnóstico de glaucoma. En general, los métodos de la invención pueden incluir obtener una muestra de un individuo y extraer ADN de la muestra. Los imprimadores de PCR seleccionados para miembros específicos de la familia de gene de BMP luego se utilizan para amplificar regiones relevantes del gene extraído para obtener un producto de PCR. El producto de PCR se resuelve mediante una técnica que identifica efectivamente diferencias de secuencia de ADN entre la forma normal y mutada del gene de familia de BMP específico que se está evaluando (el ADN extraído) . Las diferencias identificadas entre las secuencias son indicativas de glaucoma. El tejido o muestra fluida para uso en los métodos de la invención pueden ser sangre o células bucales. De manera típica, las secuencias de , imprimador tendrán una longitud de entre alrededor de 10, 15 o 18 nucleótidos a aproximadamente 20, o a alrededor de 30 nucleótidos. Las secuencias más largas, v.gr., 40, 50, 80, 90, 95, 100, aún hasta longitud completa, se prefieren .aún más para ciertas modalidades. Las longitudes de oligonucleótidos de cuando menos aproximadamente 18 a 20 nucleótidos se aceptan bien por aquellos de experiencia en el ramo como suficientes para permitir la hibridización suficientemente especifica de manera de ser útiles como una sonda molecular, como se describe por Lathe (1985), cuya referencia se incorpora específicamente en la presente como referencia para este propósito. De preferencia, la secuencia de nucleótido consistirá de 20 a 100 nucleótidos contiguos de SEQ ID NO:l, SEQ ID N0:3, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID N0:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, o SEQ ID NO: 53. También se contempla que las secuencias de imprimador pueden consistir en secuencias de cuando menos 10, 15 o 18 nucleótidos contiguos de las secuencias de genes receptores de BMP y de proteínas asociadas con BMP, las secuencias de los cuales se conocen. Las moléculas de ácido nucléico tienen dilatadores de 10, 18, 20, 30, 50, 60, 65 o aún hasta e incluyendo 100 nucleótidos aproximadamente, complementario a cualquiera de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO:5, SEQ ID NÓ:7, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:43, SÉQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 7, o SEQ ID NO: 53, tienen utilidad como sondas de hibridización. Los imprimadores o sondas que tienen una longitud de nucleótido de aproximadamente 18 nucleótidos se reconocen por aquellos de experiencia en el ramo que proporcionan hibridización altamente especifica a una secuencia de blanco. El tamaño total del fragmento, así como el tamaño de os dilatadores complementarios, dependerá finalmente del uso pretendido de aplicación del segmento de ácido nucléico particular. Los fragmentos menores generalmente encontrarán uso en modalidades de hibridización, en donde la longitud de la región complementaria se puede variar, tal como entre alrededor de 10, 18, .20 o 30 y aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90 o 100 nucleótidos, o aún longitud completa de conformidad con las . secuencias complementarias que se desee detectar. en modalidades específicamente preferidas, los imprimadores consistirán de secuencias contiguas de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO: 7, o SEQ ID NO: 53. En otras modalidades preferidas, los imprimadores consistirán de secuencias contiguas de genes receptores de BMP (descritos en diez Dijke y col. 1993; Astrom y col. 1999; Nohno y col. 1995, todos incorporados en la presente por referencia) o de genes asociados con BMP, tales como coordina (NCBI NM_029130>, gremilina ' (Murphy y col. 1999; McMahon y col. 2000), filistatina (NCBI NM_003892) o bambi (NCBI NM_005791). Más preferentemente, los imprimadores consistirán de secuencia contigua de SEQ ID NO: 3. En ciertos aspectos, cuando menos algunos de los imprimadores pueden incluir además una etiqueta detectable. En otras modalidades, la invención proporciona un método para tratar glaucoma administrando a un paciente en necesidad de la misma, una composición que comprende una secuencia que consiste de cuando menos · un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un agonista BMP23, un agonista BMP4, un agonista BMP5, un agonista B P7, y agonista Smad 1/5 contra, un antagonista de coordina, un antagonista de gremlina y un antagonista de folistatina. En aspectos adicionales, la presente invención proporciona un método para identificar un agente terapéutico para el tratamiento de glaucoma. Los agentes terapéuticos se pueden identificar, por ejemplo: a) obteniendo una primera composición que cómprende una población de células recombinantes que expresan BMP-2A, BMP4 , BMP-5, o BMP7 ; b) obtener una substancia candidato; c) incubar la composición y la substancia candidato; probar la composición para su capacidad de voltear las trayectorias de señalización de Smad inducidas por BMP y/o expresión de gene regulado por BMP; e identificar una substancia candidato que inhibe, o estimula, estos efectos corriente abajo de BMP. Otro aspecto de la invención son . juegos de diagnóstico que contienen secuencias de la presente invención y reactivos apropiados tales como una etiqueta detectable enlazada a una proteína, péptido o el propio anticuerpo. Alternativamente, la etiqueta detectable se puede enlazar a una segunda secuencia que hibridiza selectivamente a una secuencia de la invención. Las modalidades relacionadas incluyen juegos terapéuticos que incluyen formulaciones farmacéuticamente aceptables de ya sea las secuencias de ácido nucléico o secuencias de péptido o proteína descritas en ,1a presente. Estos juegos son útiles en la detección de expresión alterada de los genes de BMP y proteínas en muestras clínicas para el diagnóstico de glaucoma. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos forman parte de la presente especificación y se incluyen para, demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invención. La invención se puede entender mejor mediante referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de modalidades específicas presentadas en la presente. Figura 1. Secuencia de nucleótido y aminoácido de BMP2A. Figura 2. Secuencia de nucleótido y aminoácido de BMP4. Figura 3. Secuencia de nucleótido y aminoácido de BMP5.
Figura 4. Secuencia de nucleótido y. aminoácido de BMP7. Figura 5. Trayectoria de señalización de proteina mo fógena de hueso. Los dímeros de Proteina Morfógena de Hueso (BMP) se ligan a un complejo de membrana compuesto de receptores de BMP 1 y 2, que son quinasas de serina/treonina . Los Smdas regulatorios ( Smadl/Smad5 ) quedan fosforilados y se asocian con un co-Smad (Smad 4) . Este complejo de Smad resultante entra al núcleo en donde se asocia con factores de transcripción (TF) y regula la expresión de gene. Las proteínas asociadas con BMP actúan como antagonistas de BMP ligando BMPs e impidiendo la interacción de BMP con receptores de BMP. Figura 6. Expresión de BMP en células y tejidos de TM humano. El gel de agarosa manchado con bromuro de etidio de productos BMP PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de expresión de BMP en células de TM humano (pistas 1-5) y tejidos (pistas 6-7) . L = marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se utilizó beta-actina como un control interno de RT-PCR positivo. Figura 7. Expresión de receptor de BMP en células y tejidos de TM humano. Gel de agarosa manchado con bromuro de etidio o productos PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de expresión de receptor de BMP en . células TM humanas (pistas 1-5) y tejidos (pistas 6-7) . L= marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se usó beta-actina como un control interno de RT-PCR positivo. Figura 8. Expresión de BMP en astrocitos de ONH humano, tejidos de ONH, y astrocitos de cerebro humano. Gel de agarosa manchado con bromuro de etidio de productos PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de expresión BMP en astrocito de ONH humano (pistas 1-5), tejido de ONH (pista 6), y astrocitos de cerebro humano (pista 7). L = marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se utilizó beta-actina como un control interno de RT-PCR positivo. Figura 9. Expresión de BMP en lineas de célula cribrosa de lámina humana. Gel de agarosa manchado con bromuro de etidio de productos PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de células cibrosas de lámina humanas (pistas 1-9) . L = marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se usó beta-actina como un control interno de RT-PCR positivo. Figura 10. Expresión de receptor ' de' BMP en astrocitos de ONH humano, tejidos de ONH, y astrocitos de cerebro humano. Gel de agarosa manchado con bromuro de etidio de productos de PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de expresión de receptor de BMP en astrocitos de cabeza de nervio óptico humano (ONA) (pistas 1-5), tejido de ONH (pista 6), y astrocitos de cerebro humano (pista 7) . L = marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se usó beta-actina como un control de RT-PCR positivo. Figura 11. Expresión de receptor de BMP en lineas de célula cribrosa de lámina humanas. Gel de agarosa manchado con bromuro de etidio de productos PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de células cribrosa de lámina humana (pistas 1-9) . L = marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se usó beta-actina como un control de RT-PCR positivo. Figura 12.- Inmunomancha occidental de BMP y expresión de receptor de BMP en células TM humanas cultivadas, astrocitos de cabeza de nervio óptico (ONA), y células cribrosa de lámina. La detección quimioluminiscente de proteínas de BMP y receptores de BMP en células de malla trabecular humanas (pistas 1-2), astrocitos de ONH (pistas 3-4), y células cribrosa de lámina (pistas 5-6) . El tamaño de proteína indicado en kDa. Figura 13: Expresión de mRNA de proteína' asociada con BMP en células TM humanas. Gel de agarosa mánchado con bromuro de etidio para productos PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de células TM humanas (pistas 1-5) . L = marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se usó beta-actina como un control interno de RT-PCR positivo. Figura 14. Expresión de mRNA de proteína asociada con BMP en células cribrosa de lámina humana y astrocitos ONH. Gel de agarosa manchada con bromuro de etidio de productos PCR de muestras de cADN generadas de análisis de RT-PCR de células cribrosa de lámina (LC) (pistas 1-7) y astrocitos ONH (ONA) (pistas 8-11). L = marcadores de par de base. C = pista de control negativo de PCR. Se uso beta-actina como un control interno de RT-PCR positivo. Figura 15. Ilustra expresión aumentada de gremlina antagonista de BMP (C TSF1G1) en células de TM glaucomatosas . La expresión de gene se determinó usando disposiciones de gene Affymetrix (pastilla de gene Affymetrix U133A) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE MODALIDADES PREFERIDAS La malla trabecular se ha propuesto para jugar un papel importante en el flujo normal del humos acuoso, y se ha supuesto que es el sitio principal de resistencia a flujo saliente en ojos glaucomatosos . Las células de malla trabecular humanas (HTM) son células especializadas que alinean los canales de flujo de salida por los cuales sale del humor acuoso del ojo. La función sintética alterada de las células se puede involucrar en la patogénesis de POAG, glaucoma esteroide, y otros tipos de glaucoma. A pesar de años de intensa investigación, los mecanismos moleculares precisos responsables : de daño glaucomatoso al ojo no se conocen. La investigación reciente ha sugerido que factores de crecimiento pueden ser importantes al mantener homeóstasis normal en los tejidos oculares asociados con glaucoma, y alteraciones en factor de crecimiento/receptores de factor de crecimiento pueden jugar un papel en la patogénesis de glaucoma. Los factores de crecimiento son familia muy grande de polipéptidos que controlan el crecimiento de célula y diferenciación. Estas moléculas tienen una variedad de efectos específicos de célula en expresión de gene, composición de matriz extracelular y deposición, organización citosesquelética, y regulación de funciones celulares. La TM expresa una amplia variedad de factores de crecimiento, receptores de factor de crecimiento (Tripahi y col. 1993a; tripathi y col. 1993b; Tripathi y col, 1994a, Tripathi y col. 1994b; Wordinger y col. 1998; Wordinger y col. 1999) asi como factores de neutrotrofina/neurotróficos y sus receptores (Liu y col. 2001 Wordinger y col. 2000). Los astrocitos de ONH y células cribrosa de lámina, dos tipos de célula de la cabeza de nervio óptico, expresan factores de crecimiento, neurotrófinas y sus receptores (Lambert y col. ,2001; Pena y col. 1999) . El humor acuoso también contiene una variedad de factores de crecimiento incluyendo · FGF2, EGF, TGFbeta, HGF (Tripathi y col. 1996; Tripathi y col. 1991; Tripathi y col. 1992; Hu y Riten 2001) asi como neurotrofinas (Chundru y col. 2000). Los niveles elevados de humor acuoso TGFbeta-2 y HGF se han reportado en pacientes de POAG (tripathi y col. 1994c; Inatani y col. 2001; Picht y col. 2001). Los factores de crecimiento se pueden involucrar en glaucoma alterando el desarrollo normal y/o función de TM y ONH. La presente invención se desprende eh parte del reconocimiento de que las proteínas morfógenas de hueso (B Ps) no solamente inducen la formación de hueso y cartílago sino que son citoquinas multifuncionales que tienen una amplia gama de efectos sobre numerosos tipos de células (Hogan 1996; Reddi 1997) y se expresan por ambas células de malla trabecular humana (HTM) y de cabeza de nervio óptico (ONH) (Wordinger y col. 2002). Las BMPs son miembros de la superfamilia de TGFbeta, y hay aproximadamente 15-20 genes de BMPs en el hombre, 3 receptores de BMP, y un número de proteínas asociadas con BMP que funcionan como antagonistas de BMP (Yamashita y col. 1996). La señal de BMPs a través de un complejo receptor que consiste en BMPR-I y BMPR-II. Se ha reportado que miembros de superfamilia TGFbeta y TGFbetaR (Agarwal y col. 1997; Lambert y col. 1997) y GDNF y GDNFR (Wordinger y col. 1999; Liu y col. 1999) se expresan por ambas células HTM y ONH. Los receptores de BMPs y BMP se expresan en tejidos oculares (Obata y col. 1999, You y col. 1999), pero reportes anteriores se han enfocado en desarrollo ocular. La función de BMPs es importante en el desarrollo ocular puesto que la disrupción de meta de genes que codifican BMPs en ratones conduce a defectos de desarrollo severos en la retina y el cristalino (Jena y col.1997; Luo y col. 1995; ' Dudley y col. 1995). BMP-2, BMP-4 y BMP-7 están involucrados en el desarrollo del cristalino y retina {Jena y col. 1997; Furuta y Hogan 1998; Reddi 2000; Trousse y col. 2001). BMP-6 y BMP-7 también parecen jugar un papel al proteger neuronas de daño hipoglicémico o isquémico (Nonner y col. 2001; Liu y col. 2001), y BMP2 se ha mostrado que mejora la expresión de neurotrofina de célula de ganglio (Zhang y col. 1998). Ratones noqueados con heterozigos haploinsuficientes para Bmp4 tienen fenotipos oculares incluyendo disgenesisde segmento anterior, IOP elevada, y anormalidades ' del nervio óptico (Chang y col. 2001). Ha habido información muy limitada publicada con relación al papel de BMPs en el ojo postnatal humano. Mohán y colegas (1998) reportaron que receptores de BMP-2 y BMP-4 y BMP se expresaron en células de la córnea adulta y sugirieron que la función BMP podría incluir proliferación de queratocito corneo y apóptosis. You y colegas (1999) verificaron este estudio y también reportaron la expresión de BMP-3, BMP-5, y BMP-7 en ex vivo y epitelio y estromales córneas cultivadas. Reportaron que el nivel de transcripción de BMP fue superior en la estroma mientras que el nivel para receptores fue superior en células epiteliales córneas cultivadas. Utilizando RT-PCR, los presentes inventores descubrieron que receptores de mRNAs para BMPs, BMP BRMP-Ia, BMPR-IB y BMPR-II, asi como gremlina de proteínas de enlace de BMP, cordina, folistatina, y bambi, en HTM, líneas de célula cribosa de lámina (LC) y astrocito de ÓNH y tejidos ( ordinger y col. 2002). Los presentes inventores descubrieron además que las células HTM y ONH expresan proteínas BMP-2, BMP-4, BMP-5 y BMP-7. El glaucoma se diagnosticará mediante caracterización de cambios genéticos en genes de miembros de la familia de señalización de BMP. Como se utilizan en la presente, las frases "gene de miembro de familia de proteína morfógena de hueso" y "familia de señalización de BMP" se refieren a todos los receptores de BMPs, BMP y proteínas asociadas. El término "cambios genéticos" es bien conocido por aquellos expertos en el ramo. Existen numerosos ejemplos de enfermedades asociadas con cambios genéticos en genes específicos (por ejemplo, ver Cummings 1997; Strachan, y col. 1996; Jorde, y col. 1999). Los cambios genéticos en un gene específico, (v.gr., BMP) se pueden determinar utilizando una variedad de técnicas bien conocidas por aquellos expertos en el ramo, tales como SSCP, DGGE, ASO, RFLP, análisis heterodoble, CCM, TT y limpieza de RNase (ver Birren, y col. 1998) . El glaucoma puede ser ocasionado por expresión alterada de uno o más genes de la familia BMP en el ojo, que conduce a IOP elevada y/o neuropatía óptica glaucomatosa.
"Expresión de gene BMP alterado" significa expresión de este producto de gene que es diferente al normal. El término también se puede referir a alteraciones en la- secuencia del gene o proteína. El gene BMP normal se ha caracterizado bien (ver arriba), y la expresión de BMP se ha reportado en una variedad de tejidos, incluyendo el TM y ONH. Los cambios genéticos en la región de codificación de genes de la familia BMP pueden alterar la función de estas proteínas. Los cambios genéticos fuera de la región de codificación también pueden conducir a glaucoma. Es bien sabido por aquellos expertos en el ramo que "cambios fuera" de la región de codificación de un gene específico son importantes en la regulación de expresión de gene. Por ejemplo, la región corriente arriba (5') de la región de codificación de la mayoría de los genes se conoce como la región promotora que "promueve" y regula la' expresión de ese gene. La región promotor contiene numerosas secuencias de nucleótido reconocidas por varios factores de transcripción y proteínas de enlace de ADN que son responsables por la activación o represión de expresión de gene. Las regiones corriente abajo (3') del gene pueden determinar la poliadenilación del producto de gene, regulando de esta manera el procesamiento de RNA y traslación de producto de gene. La expresión alterada de genes BMP o mutaciones en la secuencia de los genes que es indicativa de glaucoma se puede detectar utilizando técnicas bien conocidas por aquellos de experiencia en el ramo. Por ejemplo, se contempla que un fragmento de ácido nucléico de casi cualquier longitud se puede emplear, con la longitud total de preferencia estando limitada por la facilidad de1 preparación y uso en el protocolo pretendido. Las secuencias de ácido nucléico descritas en la presente también pueden tener utilidad como sondas o imprimadores en modalidades de hibridización de ácido nucléico. Como tales, se contempla que segmentos de ácido nucleico que comprenden una región de secuencia que consiste en cuando menos una secuencia contigua de 14 nucleótidos de largo que tiene la misma secuencia que, o es complementaria a, una secuencia contigua de 14 nucleótidos de largo de BMP-2A (SEQ ID N0:1), BMP-4 (SEQ ID NO: 3), BMP-5 (SEQ ID ÑO: 5), BMP-7 (SEQ ID NO: 7), BMP-RIA (SEQ ID NO:37), BMP-RIB (SEQ ID NO:39), BMP-RII (SEQ ID NO:41), cordina (SEQ ID NO: 43), gremlina (SEQ ID NO: 45), folistatina (SEQ ID NO: 47), o bambi (SEQ ID NO:53) encontrará utilidad particular. Secuencias idénticas contiguas más largas o complementarias, v.gr., aquellas de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 100, 200, 500, 1000 nucleótidos (incluyendo todas las longitudes intermedias), y aún hasta las secuencias de longitud completa de aproximadamente 1547 nucleótidos (para BMP-2A), 1946 nucleótidos (para BMP-4), 2153 nucleótidos (para BMP-5) y 1878 nucleótidos (para BMP-7), 2932 nucleótidos (para BMP-RIA) , 2032 nucleótidos (para BMP-RIB) , 3611 nucleótidos (para BMP-RII), 3561 nucleótidos (para cordina) , 4049 nucleótidos (para gremlina), 1386 nucleótidos (para folistatina ) , y 1523' nucleótidos (para bambi) también serán de uso en ciertas modalidades. Se entenderá fácilmente que "longitudes intermedias", en este contexto, significa cualquier longitud entre las escalas mencionadas, tales como 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, etc.; 21, 22, 23, etc.; 30, 31, 32, etc.; 50, 51, 52, 53, etc.; 100, 101, 102, 103, etc.; 150, 151, 152, 153, etc.; incluyendo todos los enteros hasta las escalas de 200-500; 500-1,000; 1,000-2,000, hasta e incluyendo secuencias de 2,001, 2002, 2050, 2051, y las semejantes. La capacidad de estas sondas e imprimadores de ácido nucléico para hibridizar específicamente a · secuencias de codificación de BMP e imprimadores para ¦ amplificar específicamente secuencias de BMP les permitirán ser de uso al detectar la presencia de secuencias complementarias en una muestra determinada. Sin embargo, se prevén otros usos, incluyendo el uso de la información de secuencia para la preparación de imprimadores de especies imitantes, o imprimadores para uso al preparar otras construcciones genéticas . Las moléculas de ácido nucleico tienen regiones de secuencia que consisten en dilatadores de nucléotido contiguo de 10, 20, 30, 50, o aún de 100-200 nucleótidos aproximadamente, idénticos o complementarios a BMP-2A (SEQ ID ??:1), BMP4 (SEQ ID NO: 3), BMP-5 (SEQ ID NO: 5), BMP7 (SEQ ID NO:7), BMP-RIA (SEQ ID NO: 37), B P-RIB (SEQ ID NO: 39), BMP-RII (SEQ ID NO: 1), cordina (SEQ ID NO: 43), gremlina (SEQ ID NO:45), folistatina (SEQ IDNO:47), o bam i (SEQ ID NO:53) se contemplan particularmente como sondas de hibridización para uso en, v.gr., evaluación de SNP y , ensayos de hibridización de fase sólida, además de manchado sureño y norteño. Esto permitiría que genes estructurales o regulatorios de BMP se analizaran, tanto en' tejidos como células. El tamaño total de fragmento, así como el tamaño de los dilatadores complementarios, dependerá finalmente del uso pretendido de aplicación del segmento de ácido nucleico particular. Los fragmentos menores generalmente encontrarán uso en modalidades de hibridización, en donde la longitud de la región complementaria contigua se puede variar, tal como entre alrededor de 10 y aproximadamente 100 nucleótidos, pero dilatadores complementarios contiguos mayores de, hasta aproximadamente 1547 nucleótidos (para BMP-2A) , 1946 nucleótidos (para BMP-4), 2153 nucleótidos (para BMP-5) y 1878 nucleótidos (para BMF-7), 2932 nucleótidos (para B P-RIA) , 2032 nucleótidos (para BMP-RIB) , 3611 nucleótidos (para BMP-RII), 3561 nucleótidos (para cordina) , 4049 nucleótidos (para gremlina) , 1386 nucleótidos (para folistatina) , y 1523 nucleótidos (para bam i) se pueden usar, de conformidad con las secuencias de longitud complementaria que se desea detectar. El uso de una sonda de hibridización de aproximadamente 10-14 nucleótidos en longitud permite la formación de una molécula doble que es tanto estable como selectiva. Las moléculas que tienen secuencias complementarias contiguas sobre dilataciones mayores de 10 bases de longitud se prefieren generalmente, aún cuando, a fin de aumentar la estabilidad y selectividad del híbrido, y de esta manera mejorar la calidad y grado de moléculas híbridas especificas obtenidas, por lo general se preferirá diseñar moléculas de ácido nucleico que tienen dilataciones complementarias de gene de 15 a 20 nucleótidos 'contiguos, o aún más largas cuando se desee. Las sondas de hibridización se pueden seleccionar de cualquier porción de cualquiera de las , secuencias descritas en la presente. Todo lo que se requiere es revisar la secuencia expuesta en SEQ ID N0:1, SEQ ID NO: 3, .SEQ. ID N0:5, SEQ ID N0:7, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID N0:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:47 o SEQ ID NO:53 y seleccionar cualquier porción continua de la secuencia, de alrededor de 10 nucleotidos de longitud hasta e incluyendo la secuencia de longitud completa, que uno desee utilizar como una sonda o imprimador. La selección de secuencias de sonda e imprimador se puede regular por diversos factores, tales como por vía de ejemplo solamente, uno puede desear emplear imprimadores de hacia los términos de la secuencia total, o de los extremos de las secuencias de codificación de dominio funcional, a fin de amplificar ADN adicional. El proceso de seleccionar, y preparar un segmento de ácido nucleico que incluye una secuenciá contigua de dentro de BMP-2A (SEQ ID NO:l), BMP4 (SEQ ID NO: 3), BMP-5 (SEQ ID NO: 5), BMP7 (SEQ ID NO: 7), BMP-RIA (SEQ ID NO: 37), BMP-RIB (SEQ ID NO:39), BAMP-RII (SEQ ID NO:41), cordina (SEQ ID NO: 43), gremlina (SEQ ID NO: 45), folistatina (SEQ ID NO:47), o bambi (SEQ ID NO:53) se puede describir alternativamente como preparando un fragmento de ácido nucleico. Desde luego, los fragmentos también se pueden obtener mediante otras técnicas, tales como v^gr.,' mediante corte mecánico o mediante digestión de enzima de restricción. Segmentos de ácido nucleico pequeños o fragmentos se pueden preparar fácilmente, por ejemplo, sintetizando directamente el fragmento por medios químicos como se practica comúnmente utilizando un sintetizador de oligonucleótido automatizado. Asimismo, los fragmentos se pueden obtener mediante aplicación de tecnología de reproducción de ácido nucleico, tal como la tecnología PCR™ de la Patente de ' E.U.A. No. 4,683,202 y Patente de E.U.A. No. 4,682,195 (cada una incorporada en la presente como referencia), introduciendo secuencias seleccionadas en vectores recombinantes para producción de recombinante, y por otras técnicas de ADN recombinante generalmente conocidas por aquellos de experiencia en el ramo de la biología molecular,. Consecuentemente, las secuencias de nucleótido de la invención se pueden utilizar para su capacidad : para formar selectivamente moléculas dobles con dilataciones complementarias de genes de BMP o cADNs. Dependiendo de la aplicación pretendida, se deseará emplear grados variables de selectividad de hibridización para lograr grados variables de selectividad de sonda hacia secuencia de blanco. Para aplicaciones que requieren selectividad elevada, se deseará típicamente emplear condiciones relativamente estrictas para formar los híbridos, v.gr., se seleccionarán condiciones de sal relativamente baja y/o temperatura elevada, tál como se proporciona por 0.02M-0.15M de NaCl a temperaturas de 50°C a 70 °C. Estas condiciones selectivas toleran poca, si lo hacen, falta de coincidencia entre la sonda y la plantilla o cepa de blanco, y será particularmente apropiado para . examinar genes de BMP. Desde luego, para algunas aplicaciones, por ejemplo, en donde se desea preparar o identificar mutantes que emplean una cepa de imprimador mutante hibridizada a una plantilla inferior o cuando se busca aislar secuencias de codificación de BMP de especies relacionadas, equivalentes funcionales, o lo semejante, condiciones de hibridización menos estrictas se necesitarán típicamente a fin de permitir la formación del heterodoble. En estas circunstancias, se puede desear emplear condiciones tales como sal 0.15M-1.0M, a temperaturas que varían de 20°C a 55°C. Las especies de hibridización cruzada de esta manera se pueden identificar fácilmente como señales de hibridización positiva con respecto a hibridizaciones de control. en cualquier caso, generalmente se aprecia que las condiciones se pueden hacer más estrictas disminuyendo concentraciones de NaCl o mediante la adición de cantidades incrementantes de formamida, que sirve para desestabilizar el doble híbrido de la misma manera como temperatura aumentada. De esta manera, las condiciones de hibridización se pueden manipular fácilmente, y de esta manera generalmente serán un método de selección dependiendo de los resultados deseados. En ciertas modalidades, será ventajoso emplear secuencias de ácido nucleico de la presente invención en combinación con un medio apropiado, tal como una etiqueta, para determinar la hibridización. Se conoce úna amplia variedad de medios indicadores apropiados en el ramo, incluyendo fluorescente, radioactivo, enzimático u otros ligandos, tales como avidina/biotina, que son capaces de proporcionar una señal detectable. En modalidades preferidas, uno probablemente deseará emplear una etiqueta fluorescente o una etiqueta de enzima, tal como ureasa, fosfatasa alcalina o peroxidasa, en lugar de reactivos radioactivos u otros ambientalmente no deseables. En el caso de etiquetas de enzima, substratos indicadores colorimétricos se conocen que se pueden emplear para proporcionar un medio visible al ojo humano o espectrofotométricamente, para identificar hibridización especifica con muestras que contienen ácido nucleico complementario. En general, se pretende que las ¡sondas de hibridización descritas en la presente serán útiles como reactivos en hibridización por solución asi como en modalidades que emplean una fase sólida. En modalidades que involucran una fase sólida, el ADN (o RNA) de prueba se adsorbe o fija de otra manera a una matriz o superficie seleccionada. Este ácido nucleico de una sola cepa, fijo, luego se somete a hibridización especifica con sondas seleccionadas bajos condiciones deseadas. Las condiciones seleccionadas dependerán de las circunstancias particulares basadas en el criterio particular requerido (dependiendo por ejemplo, de los contenidos de G+C, tipo de ácido nucleico de banco, fuente de ácido nucleico, tamaño de sonda de hibridización, etc.). Después del lavado de la, superficie hibridizada de manera de remover moléculas de sonda no específicamente ligadas, se detecta la hibridización específica, o aún cuantificarse, por medio de la etiqueta. Se entenderá también que esta invención no está limitada al ácido nucleico particular y secuencias de aminoácido de BMP-2A (SEQ ID NO.-l), BMP4 (SEQ ID N0:3), BMP-5 (SEQ IDNO:5), BMP7 (SEQ ID NO: 7), BMP-RIA (SEQ ID NO: 37), BMP-RIB (SEQ ID NO: 39), BMP-RII (SEQ ID NO: 41)', cordina {SEQ ID NO: 43), gremlina (SEQ ID NO: 5), folistatína (SEQ ID NO:47), o bambi (SEQ ID NO:53). Los vectores recombinantes y segmentos de ADN aislados por lo tanto pueden incluir variablemente las regiones de codificación de BMP mismas, regiones corriente arriba o corriente abajo de los genes, regiones de codificación que llevan alteraciones o modificaciones seleccionadas en la región de codificación básica, o pueden codificar polipéptidos mayores que sin embargo incluyen regiones de codificación de BMP o pueden codificar proteínas biológicamente funcionales equivalentes o polipéptidos que tienen secuencias de aminoácido variable. Los segmentos de ADN de la presente invención abarcan proteínas de BMP y polipéptidos equivalentes biológicamente funcionales. Dichas secuencias se pueden presentar como una consecuencia de redundancia de codón y equivalencia funcional que se sabe que ocurren naturalmente dentro de las secuencias de ácido nucleico y las proteínas así codificadas. Alternativamente, proteínas o polipéptidos funcionalmente equivalentes se pueden crean a través de la aplicación de tecnología de ADN recombinante, en la que los cambios en la estructura de proteína se puede hacer por ingeniería, basados en consideraciones de las propiedades de los aminoácidos que se están intercambiando. Los cambios diseñados por el hombre se pueden introducir a través de la aplicación de técnicas de mutagenesis dirigidas a sitio, v.gr., para introducir mejoras a la antigenicidad de la proteína o para probar imitantes de BMP a fin de examinar actividad de enlace en el nivel molecular. El agente terapéutico para el tratamiento de glaucoma puede ser: un péptido o proteína, un péptido mimético, un oligonucleótido u oligonucleótido derivado, o molécula pequeña semejante a droga, todo lo cual afecta uno o más aspectos de las trayectorias de BMP ocular. Los agentes terapéuticos preferidos son aquellos que son: (1) agonistas de BMP2, BMP4 , BMP5 o BMP7; (2) antagonistas dé cordina, gremlina, folistatina, o bambi; y/o (3= agonistas de Smadll, Smad5 y/o Smad . El agente se puede entregar directamente al ojo (por ejemplo: gotas o ungüentos oculares tópicos; dispositivos de liberación lenta en el fondo de saco o implantados adyacentes a la esclera o dentro del ojo; perioculares, , subTenones, intracameral o inyecciones intravítrea) o parenteralmente (por ejemplo: oralmente; inyecciones intravenosas, subcutáneas o intramusculares, entrega dermal; etc.) utilizando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en el ramo. Los siguientes son ejemplos de posibles formulaciones modalizadas por esta invención. (a) Formulación ocular tópica % en peso Agente que aumenta la expresión BMP-4 ocular 0.01 - 2 HPMC 0.5 Cloruro de sodio 0.8 BAC 0.01% EDTA 0.01 NaOH/HCl qs pH 7.4 Agua purificada qs 100 rnL (b) Formulación ocular tópica % en peso Antagonista de gremlina 0.01 - 2 HPMC 0.5 Cloruro de sodio 0.8 BAC 0.01 ' EDTA 0.01 NaOH/HCl qs pH 7.4 Agua purificada qs 100 mL (c) Formulación ocular tópica % en peso agonista de Smad 1/5 0.01 - 2 HPMC 0.5 Cloruro de sodio 0.8 BAC 0.01 EDTA 0.01 NaOH/HCl qs pH 7.2 Agua purificada qs 100 mL Se contempla además que los compuestos de la invención se podrían formular en dispositivos de inserción intraocular. A. Ensayo para agentes terapéuticos Esta invención también es útil para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos contra glaucoma que están involucrados en la trayectoria de señalización de BMP (ver la Figura 5) . Los ligandos de BMP selectivos se enlazan a receptores de serina/treonina quinasa de BMP tipo I y tipo II (BMP-RI y BMP-RII) y transducen señal a través de proteínas Smad. La señal de BMP se propaga mediante Smads a través de interacciones de proteína-proteína y proteína-ADN (Attisano y Tuen Lee-Hoeflich 2001). El Smad 1 y Smad 5 regulatorios se activan (a través de fosforilación)' mediante receptores de BMP enlazados a ligando (von Bubnoff y Cho 2001). Estos Smads regulatorios luego interactúan con Smad 4 para formar un complejo heteromérico que trasloca al núcleo. Este complejo es capaz de activar o reprimir la transcripción de genes selectivos que reconocen este complejo de transcripción, dependiendo de cuales cofactores nucleares están presentes. La trayectoria de señalización de BMP/Smad se regula negativamente mediante varios mecanismos. Ciertas proteínas de enlace de BMP (tales como gremlina, BAMBI, o folistatina) se ligan a BMPs e inhiben su interacción con receptores de BMP. Además, hay proteínás de Smad inhibitorias (v.gr., Smad 6 y Smad 7), que se ligan e inactivan receptores de BMP. (Kowabata y col. 1998; Itoh y col. 2000; Miyazono 2000) . Los presentes inventores han descubierto que las células TM humanas, astrocitos ONH y células cribrosa de lámina expresan mensaje y proteína para el complejo receptor de BMP. De esta manera, estas células podrían responder a ligandos de BMP endógenos. Diversos métodos se pueden utilizar para descubrir nuevos agentes terapéuticos contra glaucoma, y estas técnicas son bien conocidas por aquellos expertos en el ramo. Por ejemplo, péptido o agentes miméticos de péptido que actúan como agonistas o inhibidores de BMPs se pueden descubrir a través de modelación molecular de estructuras recéptoras de BMP/BMP (Nickel y col. 2001) . La transducción de señal de BMP involucra seleccionar juegos de proteínas Smad (Kawabata y col. 1998; Itoh y col. 2000; Attiseno y col.2000). Seleccionar agonistas de BMP y agonistas de Smad se puede descubrir utilizando ensayos basados en célula. La célula de prueba debe expresar los receptores de BMP apropiados y poseer la trayectoria de señalización de BMP apropiada. Debido a que uno de los efectos principales de señalización de BMP es la alteración de expresión de gene, ±os agonistas de BMP y agonistas de Smad se pueden descubrir mediante tamizado para genes inducidos por BMP. La inducción de genes regulados por BMP también se puede ensayar mediante niveles de cuantificación de mRNA utilizando RT-PCR cuantitativa ( ang y col. 2001), microdisposiciones de ADN, o construcciones de gene de reporte. Existen inhibidores naturales de señalización de BMP, las proteínas de enlace de BMP (también conocidas como proteínas asociadas a BMP), tales como cordina, gremlina y folistatina. antagonistas de los inhibidores de proteína se pueden descubrir utilizando ensayos de enlace de ligando. Por ejemplo, los agentes de prueba se pueden añadir a gremlina purificada recómbinante, y esos agentes que se ligan a gremlina se identifican utilizando una variedad de técnicas conocidas por aquellos expertos en el ramo. Para determinar si estos agentes son antagonistas de gremlina, se usa un ensayo basado ' en célula similar al arriba descrito. Se contempla que cualesquiera modelos de tamizado conocidos in vitro e in vivo se pueden usar en conjunción con la presente invención para identificar nuevas terapias, de glaucoma dirigidas a la familia de genes de BMP. Estos modelos son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo y su práctica se ha hecho rutina. Los péptidos pequeños o miméticos de péptido se pueden diseñar basados en conocimiento de estructura/función del BMP, BMPR, y/o productos de gene de proteina de enlace de BMP. Los ensayos de enlace de ligando se pueden utilizar para detectar moléculas pequeñas que se ligan a BMPs, BMPRs, o proteínas de enlace de BMP. Los ensayos basados en célula pueden ver los efectos de diversos agentes en trayectorias de señalización de BMP. Las líneas de célula de entrada que contienen promotores de gene de familia de BMP acoplados a un gene reportero se pueden generar para buscar agentes que alteran la expresión de gene de miembro de familia de BMP. Estos ensayos se pueden utilizar para identificar tanto moléculas agonistas como antagonistas. Los ensayos ex vivo, . tales como perfusión de segmentos anteriores cultivados de ojos humanos (Clark y col. 1995a, Pang y col. 2000), se pueden utilizar para examinar los efectos de agentes en IOP y en ¦ señalización de BMP en tejido de TM. Los modelos roedores de glaucoma se pueden generar utilizando técnicas bien conocidas para crear cepas transgénicas de miembro de familia de BMP estable, de caída, o de entrada de ratones y ratas. Estos modelos roedores se pueden utilizar para tamizar agentes que alteran los fenotipos semejantes a glaucoma (v.gr., tonometría para evaluar efectos sobre IOP, histología para evaluar efectos en neurología óptica glaucomatosa) . B. Juegos La presente invención proporciona métodos, composiciones y juegos para la detección temprana de glaucoma. Los juegos pueden contener un segmento de ácido nucleico que codifica un polipéptido o proteína de BMP. El juego puede contener además reactivos para detectar una interacción entre una muestra y un ácido nucleico o péptido de la presente invención. El reactivo proporcionado puede estar etiquetado radio-, fluorescente- o enzimáticamente. El juego puede contener un agente radioetiquetado conocido capaz de ligarse o interactuar con un ácido nucleico o péptido o proteína de la presente invención. El reactivo del juego se puede proporcionar como una solución líquida, fijada a un soporte sólido o como un polvo seco. De preferencia, cuando el reactivo se proporciona en una solución líquida, la solución líquida es una solución acuosa. De preferencia, cuando el reactivo proporcionado se fija a un soporte sólido, el sop'orte sólido puede ser medio de cromatografía, una placa de prueba que tiene una pluralidad de pozos, o una placa de microscopio. Cuando el reactivo proporcionado es un polvo seco, el polvo se puede reconstituir mediante la adición de un solvente estable, que se puede proporcionar.
En modalidades todavía adicionales, la presente invención se relaciona con métodos de diagnóstico y juegos asociados para el diagnóstico de glaucoma. Se propone que los péptidos y ácidos nucleicos asociados con BMP de la invención se pueden emplear para detectar polimorfismos o mutaciones en los ácidos nucleicos de BMP de muestras de paciente. En general, estos métodos incluirán obtener primero una muestra que se sospecha que contiene dicho polimorfismo o mutación, poner en contacto la muestra con un péptido o ácido nucleico de la presente invención, según sea el caso, bajo condiciones efectivas para permitir la formación de un complejo, y luego detectar la presencia del complejo . En general, la detección de formación de complejo es bastante bien conocida en el ramo y se puede lograr a través de la aplicación de numerosos acercamientos. Por ejemplo, la presente invención contempla la 'aplicación de ELISA, RIA, técnicas de fluorescencia indirecta y lo semejante. Por lo general, la formación de complejo se detectará a través del uso de una etiqueta, tal como una radioetiqueta o una etiqueta de enzima (tal como 'fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano, o lo semejante) . Desde luego, se pueden encontrar ventajas adicionales a través del uso de un ligando de enlace secundarios. Los siguientes ejemplos son representativos de las técnicas empleadas por los inventores al llevar a cabo aspectos de la presente invención. Se debe observar que mientras que estas técnicas son de ejemplo de modalidades preferidas para la práctica de la invención, aquellos expertos en el ramo, en la luz de la presente exposición, reconocerán que se pueden hacer numerosas modificaciones sin abandonar el espíritu y alcance pretendido de ia invención. Ejemplo 1 Cultivo de célula: Células TM humanas y células ONH se generaron de ojos donadores como se describe (Steely y col. 1992; Steely y col. 2000; Wilson y col. 1993; Clark y col. 1994; Clark y col. 2001a; Clark y col. 2001b; Dickerson y col. 1998; Wordinger y col. 1998; Wordinger y col. 2000; Wordinger y col. 2002; Lambert y col. 2001; Agarwal y col. 1999; Liu y col. 2001). Las ¦ células TM se desarrollaron de explantes de TM de donadores que varían en edad de 6 días a 90 años. Los astrocitos de cabeza de nervio óptico humana y células de cribrosa de lámina (LC) se generaron de cabezas de nervio óptico cuidadosamente disectadas (donadores de edad de 2 días a 90 años) y se caracterizaron de conformidad con reportes previos (Lambert y col. 2001; Clark y col. 1995a). Las células se desarrollaron a confluencia en los siguientes medios: medio de Ilam FIO (JRH Biosciences, lenexa, KS) que contiene 10% de suero bovino fetal (HyClone, Logan, UT) y antibióticos..
(Gibco BRL-Life Technologies, Grand Island, NY) para células TM; medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, HyClone) i que contiene 10% de FBS para células LC; y medio de crecimiento de astrocito (AGM, Clonetics, San Diego, CA) que contiene 5% de FBS para astrocitos de ONH. RT-PCR: Tejidos humanos de TM y ONH también se disectaron de ojos donadores (Wordinger y col. 1998; Wang y col. 2001). El RNA total se extrajo de las células de TM y ONH y tejidos utilizando extracción de TRIzol (Gibco BRL-Life Technologies), y cADN preparado mediante transcripción reversa usando procedimientos convencionales ' (Wordinger y col. 1998; Wordinger y col. 1999; Wordinger y col. 2000; Wordinger y col. 2002). Los imprimadores de PCR se diseñaron utilizando el programa de software Oligos 4.0 (ver pares de imprimador en el Cuadro 1). Todos los pares de imprimador se diseñaron de manera que la amplificación de secuencias de ADN genómicas potencialmente contaminadas produjera productos de mRNA PCR que fueran substancialmente mayores que lo esperado, debido a que las secuencias de intron que se cortaron durante el procesamiento de RNA se incluirían en ADN genómico. Los imprimadores PCR de beta-actina AGGCCAACCGCGAGAAGATGAC (corriente arriba) y GAAGTCCFAGGGCGACGTAGCAC (corriente abajo) con una temperatura de recocido de 55°C proporcionaron un producto de PCR de 350 bp. Las reacciones de PCR se corrieron como se describe (Wordiner y col. 1998; ordinger y col. 1999; Wordinger y col. 2000; Lambert y col. 2001; Wordinger y col. 2002) utilizando Taq Start Antibody Hot Start con las siguientes condiciones de ciclo: 2 minutos a 94°C, 2 minutos a 92°C, y 40 ciclos de 30 segundos a la temperatura de recocido óptima, extensión durante 90 segundos a 72°C y desnaturalización durante 45 segundos a 92°C. Los productos de PCR amplificados se examinaron mediante electroforesis horizontal en geles de agarosa al 1.5%. Para asegurar la especificidad de los productos RT-PCR, se realizó análisis de mancha del sur con sondas diseñadas utilizando Oligoi 4.0 que se hibridizaron a una región dentro del producto PCR amplificado. Los productos PCR se pusieron en secuencia para verificar la especificidad de las reacciones dé PCR. El Cuadro 2 enumera los miembros de la familia de BMP que se expresan en TM y ÓNH humana. Cuadro 1. Pares de Imprimador de PCR, Temperatura de Recocido y Tamaño de Amplimero de BMPs Nombre Número de Imprimador de PCR Imprimador de PCR Tamaño determina- corriente arriba corriente abajo de ción ' Ampl (bp) BMP-2A NM_001200 ACTGCGGTCTCCTAAA GCTGACCTGAGTGCCT 657 GGTCGA (SEQ ID ¦ GCGAT {SEQ ID NO: NO: 9) 10) BMP-4 NM 001202 GAATGCTGATGGTCGT AGACTGAAGCCGGTA 348 TTTTATTATG (SEQ AAGAT (SEQ ID ID NO: 11) NO: 12) BMP-5 M 021073 AAGAGGACAAGAAGG GTAGAGATCCAGCATA 303 ACTAAAAATAT (SEQ AAGAGAGGT (SEQ ID ID NO:13) NO:14) BMP-7 M 001719 AGCCCGGGTAGCGCGT GCGCCGGTGGATGAA 202 AGAG (SEQ ID NO: GCTCGA (SEQ ID 15) NO:16) BMPR-1A NM 004329 TAAAGGTGACAGTACA TCTATGATGGCAAAGC 298 CAGGAACA (SEQ ID AATGTCC (SEQ ID NO: 17) NO:18) BMPR-1B NM 001203 TACAAGCCTGCCATAA ATCATCGTGAAACAAT 211 GTGAAGAAGC (SEQ AATGTCC (SEQ ID ID NO:19) NO:20) BMPR-II NM 001204 TCCTCTCATCAGCCAT AGTTACTACACATTCT 457 TTGTCCTTTC (SEQ ATCCGTCTG , (SEQ ID ID NO:21) NO:22) Cordina AF209930 CTCTGCTCACTCTGCA CCGGTCACCATCAAAA 198 (CHRD) CCTG (SEQ ID NO: TCATAG (SEQ ID 23) NO:24) Gremlina NM_013372 ATCAACCGCTTCTGTT ATGCAACGACACTGCT 197 (CKTSF1 ACGG (SEQ ID TCAC (SEQ ID Bl) NO:25) NO : 26 Follis- NM 06350 TGCCACCTGAGAAAGG ACAGACAGGCTCATCC . 201 tatina CTAC (SEQ ID TTAG (SEQ ID ' ( FST ) N0.27) NO:28) Nogina M_005450 CACTACGACCCAGGCT CTCCGCAGCTTCTTGC 212 (NOG) TCAT (SEQ ID NO: TTAG (SEQ ID NO: 29) 30) CER-1 NM_005454 ATAGTGAGCCCTTCCC AATGAACAGACCCGC 294 ACCT (SEQ ID NO: ATTTC (SEQ ID 33) NO:34) MA M_005791 GATCGCCACTCCAGCT GGGCACGGCAATGAC 471 (BAMBI) ACATC (SEQ ID C (SEQ ID NO:36) NO:35) Cuadro 2: Miembros de Familia de BMP Expresados en TM y ONH Humana Miembro de Familia de BMP Malla Trabecular Cabeza de Nervio Óptico BMP-2 + + BMP- 4 + + BMP-5 + + BMP-7. + + BMPR-IA + ¦+ BMPR-IB + '+* BMPR-II + + Cordina + ' + Gremlina + + Folistatina + + Bam i + + Nogina CER-1 Inmunomanchado occidental. Se extrajo proteína de células cultivadas usando tampón de lisis, y las proteínas se separaron mediante electroforesis de gel de poliacrilamida de desnaturalización antes de transferencia electróforética a membranas de nitrocelulosa (Lambert y col. 2001). Las membranas se bloquearon con 5% de leche {para BMPs) o 3% de gelatina (para BMPRs) y se incubaron con los siguientes anticuerpos primarios: BMP2, BMP4 , BMP5, BMP7 todos de Santa Cruz, Santa Cruz, CA) , o BMP-RIA, BMP-RIB, BMP-RII (de Jackson Immuno Research, West Grove, PA) . Las membranas se lavaron, se incubaron con anticuerpos secundarios , (peroxidasa de IgG-rábano contra ratón de cabra para BMPs, Santa cruz; peroxidasa de anticabra-rábano de mono para receptores de BMP, Jackson Immuno Research) , y se desarrollaron utilizando el sistema de inmunodetección por quimioluminiscencia de WesternBreeze (Invitrogen, Carlsbad, CA) . El expresión de BMPs, BMPRs mRNA en células y tejidos TM humanos: Productos de amplificación dé pares de imprimadores esparados para BMP-2, BMP-4, BMP-5 y BMP-7 en células y tejidos humanos se muestran en la Figura 6. Las manchas del sur utilizando sondas específicas verificaron que estos fueron los productos de PCR esperados. Todas las lineas de célula y tejido TM humanos expresaron mensaje para BMP-2, BMP-4, y BMP-7. Sin embargo, el mensaje para BMP-5 fue bajo a indetectable en muestras de tejido TM humano (Figura 6, pistas 6 y 7) . Las reacciones de control sin cADN no resultaron en productos de amplificación indicando que los reactivos e imprimadores estaban libres de contaminación de ADN o RNA (Figura 6, pista C) . La Figura 7 muestra los productos de amplificación de tamaño esperado para pares de imprimadores de BMP-RIA, BMP-RIB, y BMP-RII en células y tejidos de TM humano. Todas las células y tejidos de TM humano expresaron mensaje para los complejos receptores de BMP. Manchas del sur utilizando sondas especificas verificaron que estos eran los productos de PCR esperados. Un producto de amplificación alternativo (350 bp) se detectó en la reacción de BMP-RII PCR. El producto de amplificación alternativo estuvo presente en todas las células y tejidos TM humanos. Esta banda alternativa se está identificando actualmente para determinar si es una forma rebanada alternativa del receptor. Las reacciones de control sin cADN no resultaron en productos de amplificación (Figura 7, pista C) indicando que los ' reactivos e imprimadores estuvieron libres de contaminación de ADN o RNA. Expresión de BMP y mRNa de receptor de BMP en células y tejidos de ONH humanos: Los productos de amplificación de tamaño esperado para pares de imprimadores de BMP-2, BMP-4, BMP-5 y BMP-7 en astrocitos de ONH humano y tejidos de ONH se muestran en la Figura 8. Todos los astrocitos de ONH y tejido de ONH expresaron mensaje para el BMP receptivo. Los astrocitos de cerebro humano se utilizaron como una linea de células de control positivo. Las manchas del sur utilizando sondas especificas verificaron que estos eran los productos de PCR esperados. Con la excepción de BMP-2, todos los otros MPB se expresaron mediante astrocitos de cerebro humano (figura 8,' pista 7). Las reacciones de control sin cADN no resultaron en productos de amplificación (Figura 8, pista C) indicando que los reactivos e imprimadores estuvieron libres de contaminación de ADN o RNA. La Figura 9 muestra los productos de amplificación de tamaños esperados para pares de imprimadores de BMP-2, BMP-4, BMP-5 y BMP-7 en células Le humanas cultivadas. Todas las lineas de célula LC expresaron mensaje para cada BMP. Las manchas del sur utilizando sondas específicas -verificaron que estos eran los productos PCR esperados. Las reacciones de control sin cADN no resultaron en productos de amplificación (Figura 9, pista C) indicando que los reactivos e imprimadores estuvieron libres de contaminación de ADN o RNA. Los productos de amplificación de tamaño , esperado para pares de imprimadores de BMP-RIA, BMP-RIB, y BMP-RII en astrocitos de ONH humano y tejidos de ONH se muestra en la Figura 10. Todas las lineas de célula de astrocito de ONH y tejidos expresaron mensaje para BMP-RIA y BMP-RIB. Las manchas del sur usando sondas especificas verificaron que estos eran los productos PCR esperados. Con la excepción de tejido ONH (Figura 10, pista 6), RMP-RII se expresó por todas las lineas de célula de astrocito ONH. El mensaje para todos los receptores de BMP (Figura 10, pista 7) se expresó por la linea de célula de astrocito de cerebro humano que sirvió como un control positivo. Parece que hay una discrepancia en la presión de BMP-RII en tejido ONH y lineas de célula ONH. La expresión reducida en tejido ONH puede reflejar un bajo nivel de expresión. Las reacciones de control sin cADN no resultó en productos de amplificación (Figura 5, pista C) indicando que los reactivos e imprimadores estabán libres de contaminación de ADN o RNA. La Figura 11 muestra los productos de amplificación de tamaño esperado para pares de imprimadores BMP-RIA, BMP-RIB, y BMP-RII en células LC humanas cultivadas. Todas las lineas de célula LC expresaron mensaje para cada receptor de BMP. Las manchas del sur utilizando sondas especificas verificaron que estos eran los productos PCR esperados. Las reacciones de control sin cADN no- resultaron productos de amplificación (Figura 11, pista C) indicando que los reactivos e imprimadores estuvieron libres de contaminación de ADN o RNA. Expresión de proteínas de BMP y proteínas receptoras de BMP en TM humano y células y tejidos ONH: La Figura 12 representa detección de inmunomancha quimioluminiscente de proteínas BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-RIA, BMP-RIB y BMP-RII en TM humano y células y tejidos ONH. Todas las líneas de célula estudiadas expresaron las proteínas BMP respectivas. Las proteínas BMP se detectaron en líneas de célula de los siguientes pesos moleculares: 54-56 kDa para BMP-2, 25-27 kDa para BMP-4, 55.57 kDa para BMP-5, y 77 kDa para BMP-7. Se detectaron múltiples bandas para BMP-2 y BMP-4, que muy probablemente representan formas glicosiladas y parcialmente glicosiladas de estos BMPs como se ve en otros estudios. Sin embargo, no se hicieron estudios de glicosilación de modo que están más allá del alcance de este estudio. Las proteínas receptoras de BMP se detectaron en líneas de célula a pesos moleculares: 38 kDa para BMP-RIA, 64 kDa para BMP-RIB, y 57 kDa para BMP-RII. Se detectaron múltiples bandas para BMP-RIB y BMP-RII en las células TM, que muy probablemente representan formas glicosiladas, y parcialmente glicosiladas como se ve en otros estudios. Los niveles de expresión de proteínas para los receptores de BMP parecieron ser inferiores en las células TM comparadas con células ONH. Por ejemplo, no se detectó BMP-RII en células TM y BMP-RIB estuvo grandemente reducido.
Expresión de BMP asociado con mRNAs de proteina en células TM humanas cultivadas y en células ONH cultivadas: Los productos de amplificación de tamaño esperado para pares de imprimador de proteina asociada de BMP en lineas de célula TM humana se muestran en la figura 13. Las líneas de célula TM humana expresaron mensaje para DRM (gremlina) , cordina, folistatina, y NMA (BAMBI). Las manchas del sur usando sondas específicas verifican que estos eran los productos PCR esperados. No hubo diferencia aparente en expresión de mensaje entre las líneas de célula. Todas las células TM humanas examinadas fallaron en expresión mRNA para las proteínas asociadas con BMP nogina y Cer-1. Las reacciones de control sin cADN no resultaron en productos de amplificación indicando que los reactivos e imprimadores estuvieron libres de contaminación de ADN o RNA. Los productos de amplificación de tamaño esperado para pares de imprimador de proteína asociada con BMP en astrocitos de ONH y líneas de célula LC se muestran en la Figura 14. Todos los astrocitos ONH y líneas de ' célula LC expresaron mensaje para DRM (gremlina) , folistatina y NMA (BAMBI) . Las manchas del sur usando sondas específicas verificaron que estos eran los productos PCR esperados. La mayoría de células LC y astrocitos ONH expresaron mensaje para cordina. Todos los astrocitos ONH humanos y células LC examinadas fallaron en expresar mRNA para las proteínas asociadas con BMP nogina y Cer-1. Las reacciones de control sin cADN no resultaron en productos de amplificación indicando que los reactivos e imprimadores estuvieron libres de contaminación de ADN y RNA. La Figura 15 muestra expresión incrementada para la gremlina antagonista de B (CKTSF1G1) en células TM glaucomatosas . La expresión de gene se determinó usando disposiciones de gene de Affymetrix (Affymetrix gene chip U133A) . Todas las composiciones y/o métodos descritos y reivindicados en la presente se pueden hacer y ejecutar sin experimentación indebida en la luz de la presente exposición. Mientras que las composiciones y métodos de esta invención se han descrito en términos de modalidades preferidas, será evidente a aquellos expertos en el ramo que se pueden aplicar variaciones a las composiciones y/o métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método descrito en la presente sin abandonar el concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que están química y estructuralmente relacionados se pueden substituir por los agentes descritos en la presente para lograr resultados similares. Todas estas , substituciones y modificaciones evidentes a aquellos expertos en el ramo se considera que están dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define mediante las reivindicaciones anexas . Referencias Las siguientes referencias, hasta el grado en que proporcionan detalles de procedimiento de ejemplo u otros suplementarios a aquellos expuestos en la presente, se incorporan específicamente en la presente por referencia. Libros. Birren, y col., GENOME ANALYSIS, Vol . 2 (1998). Clark AF, Browder S, Steely HT, Wilson K, Cantu-Crouch D. McCarneyMD, "Cellebiology of thei human lamina cribrosa," en Drance SM (ed) . OPTIC NVERVE IN GLAUCOMA. Kugler Publications, New York, pág. 79-105 (1995b). Cummings, Michael R., . HUMAN HEREDITY, cuarta edición, (1997). Grierson I, Calthorpe CM, "Characteristics of meshwork cells and age changes in the outflow system of the eye: their relevance to primary open angle glaucoma". En Mills KB (ed). GLUCOMA. PROCEEDINGS 0F( THE FOURTH INTERNATIONAL SYMPOSIUM OF THE NORTHERN EYE INSTITUTE, Manchester, UK, New York, Pergamon: pág. 12-31 (1988) . Hernández M, Gong H, "Extracellular 1 matrix of the trabecular meshwork and optticnerve head." En Ritch R. , Shields, M.B., Kruptin, T . (eds) . THE FLAUCOMAS, 2a. ed. St.Louis: Mosby-Year; pág. 213-249 (1996). Jorde, y col., MEDICAL GENETICS, Segunda Edición, (1999). Lutjen-Drecoll E., Rohen J.W., "Mor'phology of aqueous outfiow pathways in normal and glaucomatous eyes, " en Ritch R. , Shields, M.B., Kruptin, T. (eds). THE FLAUCOMAS, 2a ed. St Louis: Mosby-Year, pág. 89-123 (1996). Strachan, y col., HUMAN MOLECULAR GENETICS, 1996).
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ggccatgatg gccggggcca tgccttgacc cgacgccgga gggccaagcg tagccctaag 1320 catcactcac agcgggccag gaagaagaat aagaactgcc ggcgccactc gctctatgtg 1380 gacttcagcg atgtgggctg gaatgactgg attgtggccc caccaggcta ccaggccttc 1440 tactgccatg gggactgccc ctttccactg gctgaccacc tcaactcaac caaccatgcc 1500 attgtgcaga ccctggtcaa ttctgtcaat tccagtatcc ccaaagcctg ttgtgtgccc 1560 actgaactga gtgccatctc catgctgtac ctggatgagt atgataaggt ggtactgaaa 1620 aattatcagg agatggtagt agagggatgt gggtgccgct gagatcaggc agtccttgag 1680 gatagacaga tatacacacc acacacacac accacataca ccacacacac acgttcccat 1740 ccactcaccc acacactaca cagactgctt' ccttatagct ggacttttat ttaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa atggaaaaaa tccctaaaca ttcaccttga ccttatttat gactttacgt 1860 gcaaatgttt tgaccatatt gatcatatat tttgacaaaa tatatttata actacgtatt 1920 aaaagaaaaa aataaaatga gtcatt 1946 <210> 4 <211> 408 <212> PRT <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 4 Met lie Pro Gly Asn Arg Met Leu Met Val Val Leu Leu Cys Gln Val 1 5 10 15 Leu Leu Gly Gly Ala Ser His Ala Ser Leu lie 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tttaatttat cttcactcag caccaagggc ccccgacact ccactcctgc 3480 tgcccctgag ctgagcagag tcattattgg agagttttgt atttattaaa acatttcttt 3540 ttcagtcaaa aaaaaaaaaa a 3561 <210> 44 <211> 94 <212> PRT <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 44 Met Pro Ser Leu Pro Ala Pro Pro Ala Pro Leu Leu Leu Leu Gly Leu 1 S 10 15 Leu Leu Leu Gly Ser Arg Pro Ala Arg Gly Ala Gly Pro Glu Pro Pro 20 25 30 Val Leu Pro lie Arg Ser Glu Lys Glu Pro Leu Pro Val Arg Gly Ala 35 40 45 Ala Gly Cys Thr Phe Gly Gly Lys Val Tyr Ala Leu Asp Glu Thr Trp 50 55 60 <210> 45 <211> 4049 <212> ADN <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 45 accctgctgc gacaaggccc aaccgggggc gggaggaggt ag caagagg aaatacctga agcgagactg cagccgctta ttctgttacg aggccagaag ccctcaggtg gaaaagagag gtagtttaga actctctgca taggggtggg aa aatcaa 1620 aaacckcaga ggctgaaatt cctaatacct ttcctttatc gtggttatag tcagctcatt 1680 tccattccac tatttcccat aatgcttctg agagccacta acttgattga taaagatcct 1740 gcctctgctg agtgtacctg acagtaagtc taaagatgar agagtttagg gactactctg 18O0 ttt agcaag aratattktg ggggtctttt tg t taact a tgtcagga gattgggcta 1860 ragagaagac gacgagagta aggaaataaa gggrattgcc tctggctaga gagtaagtta 1920 ggtgttaata cctggtagaa a gtaaggga tatgacctcc ctttctttat gtgctcactg 1980 aggatctgag gggaccctgt taggagagca tagcatcatg atgtattagc tgttcatctg 2040 ctactggttg gatggacata actattgtaa ctattcagta tttactggta ggcactgtcc 2100 tctgattaaa ct ggcctac tggcaatggc tacttaggat tgatctaagg gccaaagtgc 2160 agggtgggtg aactttattg tactttggat ttggttaacc tgttttcttc aagcctgagg 2220 t tatatac aaactccctg aatactcttt ttgccttgta tcttctcagc ctcctagcca 2280 agtcctatgt aatatggaaa acaaacactg cagacttgag attcagttgc cgatcaaggc 2340 tctggcattc agagaaccct tgcaactcga gaagctgttt ttatttcgtt tttgttttga 2400 tccagtgctc tcccatctaa caactaaaca ggagccattt caaggcggga gatattttaa 2460 acacccaaaa tg gggtct gat ttcaaa cttttaaact cactactgat gattctcacg 2520 ctaggcgaat ttgtccaaac acatagtgtg tgtgttttgt atacactgta tgaccccacc 2580 ccaaatcttt gtattgtcca cattctccaa caa aaagca cagagtggat ttaattaagc 2640 acacaaatgc taaggcagaa ttttgagggt gggagagaag aaaagggaaa gaagctgaaa 2700 atgtaaaacc acaccaggga ggaaaaatga cattcagaac cagcaaacac tgaatt ctc 2760 ttgttgtttt aactctgcca caagaatgca atttcgttaa tggagatgac ttaagttggc 2820 agcagtaatc ttcttttagg agcttgtacc acagtcttgc acataagtgc agatttggct 2880 caagtaaaga gaatttcctc aacactaact tcactgggat aatcagcagc gtaactaccc 2940 taaaagcata tcactagcca aagagggaaa tatctgttct tcttactgtg cctatattaa 3000 gactagtaca aatgtggtgt gtcttccaac tctcattgaa aatgccatat ctataccata 3060 ttttattcga gtcactgatg atgtaatgat atattttttc attattatag tagaatattt 3120 ttatggcaag atatttgtgg tcttgatcat acctattaaa ataatgccaa acaccaaata 3180 tgaattttat gatgtacact ttgtgcttgg cattaaaaga aaaaaacaca catcctggaa 3240 gtctgtaagt tgttttttgt tactgtaggt cttcaaagtt aagagtgtaa gtgaaaaatc 3300 tggaggagag gataatttcc actgtgtgga atgtgaatag t aaatgaaa agttatggtt 3360 atttaatgta attattactt caaatccttt ggtcactgtg at ttcaagca tgttttcttt 3420 ttctccttta tatgactttc tctgagt gg gcaaagaaga agctgacaca ccgtatgttg 3480 ttagagtctt ttatctggtc aggggaaaca aaa ttgac ccagctgaac atgtcttcct 3540 gagtcagtgc ctgaatc tt att tttaaa ttgaacgttc ct taaaggt t aacatttcta 3600 aagcaatat aagaaagact ttaaatgtta tt tggaaga ct tacgatgc atgtatacaa 3660 acgaatagca gataatgatg actagttcac acataaagtc cttttaagga gaaaatctaa 3720 aatgaaaagt ggataaacag aacatttata agtgatcagt taatgcctaa gagtgaaagt 3780 agttccactg acattcctca agatatttaa tatcaactgc attatgtatt atgtctgctt 3840 aaaCcatCCa aaaacggcaa agaattatat agactatgag gtacctCgcC gtgtaggagg 3900 atgaaagggg agttgatagt ctcataaaac taatttggct tcaagtttca tgaatctgta 3960 actagaattt aattttcacc ccaataatgt tctatatagc ctttgctaaa gagcaactaa 4020 taaattaaac ctattctttc aaaaaaaaa 4049 <210> 46 <211> 184 <212> PRT <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 46 Mee Ser Arg Thr Ala Tyr Thr Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Gly 1 S io 1S Thr Leu Leu Pro Ala Ala Glu Gly Lys Lys Lys Gly Ser Gln Gly Ala 20 25 30 lie Pro Pro Pro Asp Lys Ala Gln His Asn Asp Ser Glu Gln Thr Gln 35 40 45 Ser Pro Gln Gln Pro Gly Ser Arg Asn Arg Gly Arg Gly Gln Gly Arg 50 55 60 Gly Thr Ala Met Pro Gly Glu Glu Val Leu Glu Ser Ser Gln Glu Ala SS 70 75 80 Leu His Val Thr Glu Arg Ly3 Tyr Leu Lys Arg Asp Trp Cys Lys Thr 85 90 95 Gln Pro Leu Lys Gln Thr lie His Glu Glu Gly Cys Asn Ser Arg Thr 100 105 110 lie lie Asn Arg Phe Cys Tyr Gly Gln Cys Asn Ser Phe Tyr lie Pro 115 120 125 Arg His lie Arg Lys Glu Glu Gly Ser Phe Gln Ser Cys Ser Phe Cys 130 135 140 Lys Pro Lys Lys Phe Thr Thr Met Met Val Thr Leu Asn Cys Pro Glu 145 150 155 160 Leu Gln Pro Pro Thr Lys Lys Lys Arg Val Thr Arg Val Lys Gln Cys 165 170 175 Arg Cys lie Ser lie Asp Leu Asp 180 <211> 1386 <212> ¾DN <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 47 gctcctcgcc ccgcgcctgc ccccaggatg gtccgcgcga ggcaccagcc gggtgggctt 60 tgcctcctgc tgctgctgct ctgccagttc atggaggacc gcagtgccca ggctgggaac 120 tgctggctcc gtcaagcgaa gaacggccgc tgccaggtcc tgtacaagac cgaactgagc 180 aaggaggagt gctgcagcac cggccggctg agcacctcgt ggaccgagga ggacgtgaat 240 gacaacacac tcttcaagtg gatgattttc aacgggggcg cccccaactg catcccctgt 300 aaagaaacgt gtgagaacgt ggactgtgga cctgggaaaa aatgccgaat gaacaagaag 360 aacaaacccc gctgcgtctg cgccccggat tgttccaaca tcacctggaa gggtccagtc 420 tgcgggctgg atgggaaaac ctaccgcaat gaatgtgcac tcctaaaggc aagatgtaaa 480 gagcagccag aactggaagt ccagtaccaa ggcagatgta aaaagacttg tcgggatgtt 540 ttctgtccag gcagctccac atgtgtggtg gaccagacca ataatgccta ctgtgtgacc 600 tgtaatcgga tttgcccaga gcctgcttcc tctgagcaat atctctgtgg gaatgatgga 660 gtcacctact ccagtgcctg ccacctgaga aaggctacct gcctgctggg cagatctatt 720 ggattagcct a gagggaaa gtgtatcaaa gcaaagtcct gtgaagatat ccagtgcact 780 ggtgggaaaa aatgtttatg ggatttcaag gttgggagag gccggtgttc cctctgtgat 840 gagctgtgcc ctgacagtaa gtcggatgag cctgtctgtg ccagtgacaa tgccacttat 900 gccagcgagt gtgccatgaa ggaagctgcc tgctcctcag gtgtgctact ggaagtaaag 960 cactccggat cttgcaactg aatctgcccg taaaacctga gccattgat cttcagaact 1020 ttctgcagtt tttgacttca tagattatgc tttaaaaaat tttttttaac ttattgcata 1080 acagcagatg ccaaaaacaa aaaaagcatc tcactgcaag tcacataaaa atgcaacgct 1140 gtaatatggc tgtatcagag ggctttgaaa acatacactg agctgcttct gcgctg gt 1200 tgtccgtatt taaacaacag ctcccctgta ttcccccatc tagccatttc ggaagacacc 1260 gaggaagagg aggaagatga agaccaggac tacagct c ctatatcttc tattctagag 1320 tggtaaactc tctataagtg ttcagtgttc acatagcctt tgtgcaaaaa aaaaaaaaaa 1380 1386 <210> 48 <211> 317 <212> PRT <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 48 Met Val Arg Ala Arg His Gln Pro Gly Gly Leu Cys Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Cys Gln Phe Met Glu Asp Aty Ser Ala Gln Ala Gly Asn Cys 20 25 30 Trp Leu Arg Gln Ala Lys Asn Gly Arg Cys Gln Val Leu Tyr Lys Thr 35 40 45 Glu Leu Ser Lys Glu Glu Cys Cys Ser Thr Gly Arg Leu Ser Thr Ser 50 55 60 Trp Thr Glu Glu Asp Val Asn Asp Asn Thr Leu Phe Lys Trp Met -lie 65 70 75 ' 80 Phe Asn Gly Gly Ala Pro Asn Cys lie Pro Cys Lys Glu Thr Cys Glu 85 90 95 Asn Val Asp Cys Gly Pro Gly Lys Lys Cys Arg Met Asn Lys Lys Asn loo ios no Lys Pro Arg Cys Val Cys Ala Pro Asp Cys Ser Asn lie Thr Trp Lys 115 120 125 Gly Pro Val Cys Gly Leu Asp Gly Lys Thr Tyr Arg Asn Glu Cys Ala 130 135 140 Leu Leu Lys Ala Arg Cys Lys Glu Gln Pro Glu Leu Glu Val Gln Tyr 145 150 155 160 Gln Gly Arg Cys Lys Lys Thr Cys Arg Asp Val Phe Cys Pro Gly Ser 165 170 175 Ser Thr Cys val Val Asp Gln Thr Asn Asn Ala Tyr Cys Val Thr Cys 180 185 190 Asn Arg lie Cys Pro Glu Pro Ala Ser Ser Glu Gln Tyr Leu Cys Gly 195 200 205 Asn Asp Gly Val Thr Tyr Ser Ser Ala Cys His Leu Arg Lys Ala Thr 210 215 220 Cys Leu Leu Gly Arg Ser lie Gly Leu Ala Tyr Glu Gly Lys Cys lie 225 230 235 240 Lys Ala Lys Ser Cys Glu Asp lie Gln Cys Thr Gly Gly Lys Lys Cys 245 250 255 Leu Trp Asp Phe Lys Val Gly Arg Gly Arg Cys Ser Leu Cys Asp Glu 260 265 270 Leu Cys Pro Asp Ser Lys Ser Asp Glu Pro val Cys Ala Ser Asp Asn 275 280 285 Ala Thr Tyr Ala Ser Glu Cys Ala Met Lys Glu Ala Ala Cys Ser Ser 290 295 300 Gly Val Leu Leu Glu al Lys His Ser Gly Ser Cys Asn 305 310 315 <210> 49 <211> 699 <212> ADN <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 49 atggagcgct gccccagccc aggggtcacc ctctacgccc tggtggtggt cctggggctg 60 cgggcgacac cggccggcgg ccagcacCac ccccacatcc gcccggcacc cagcgacaac 120 ctgcccctgg tggacctcat cgaacaccca gaccctacct ttgaccccaa ggaaaaggat 180 ctgaacgaga cgctgctgcg ctcgctgctc gggggccact acgacccagg cttcatggcc 240 acctcgcccc ccgaggaccg gcccggcggg ggcgggggtg cagctggggg cgcggaggac 300 ctggcggagc tggaccagct gctgcggcag cggccgtcgg gggccatgcc gagcgagatc 360 aaagggctag agttctccga gggcttggcc cagggcaaga agcagcgcct aagcaagaag 420 ctgcggagga agttacagat gtggctgtgg tcgcagacat tctgccccgt gctgtacgcg 480 tggaacgacc cgggcagccg cttttggccg cgctacgtga aggtgggcag ctgcttcagt 540 aagcgctcgt gctccgtgcc cgagggcatg gtgtgcaagc cgtccaagtc cgtgcacctc 600 acggtgctgc ggtggcgctg tcagcggcgc gggggccagc gctgcggctg gattcccatc 660 cagtacccca tcatttccga gtgcaagtgc tcgtgctag 699 <210> 50 <211> 232 <212> PRT <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 50 Met Glu Arg Cys Pro Ser Leu Gly Val Thr Leu Tyr Ala Leu Val Val 1 5 10 15 Val Leu Gly Leu Arg Ala Thr Pro Ala Gly Gly Gln His Tyr Leu His 20 25 30 lie Arg Pro Ala Pro Ser Asp Asn Leu Pro Leu Val Asp Leu lie Glu 35 40 45 His Pro Asp Pro lie Phe Asp Pro Lys Glu Lys Asp Leu Asn Glu Thr 50 55 60 Leu Leu Arg Ser Leu Leu Gly Gly His Tyr Asp pro Gly Phe Met Ala 65 70 75 80 Thr Ser Pro Pro Glu Asp Arg Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Gly 85 90 95 Gly Ala Glu Asp Leu Ala Glu Leu Asp Gln Leu Leu Arg Gln Arg Pro 100 105 110 Ser Gly Ala Mee Pro Ser Glu lie Lys Gly Leu Glu Phe Ser Glu Gly 115 120 - 125 ¦ Leu Ala Gln Gly Lys Lys Gln Arg Leu Ser Lys Lys Leu Arg Aro Lvs 130 135 140 Leu Gln Met Trp Leu Trp Ser Gln Thr Phe Cys Pro Val Leu Tyr Ala 145 "0 155 * 160 Trp Aan Asp Leu Gly Ser Arg Phe Trp Pro Arg Tyr Val Lys Val Gly Cys Phe Ser Lys Arg Ser Cys Ser Val Pro Glu Gly Met Val Cys 180 185 190 Lys Pro Ser Lys Ser Val His Leu Thr Val Leu Arg Trp Aro Cys Gln 195 200 205 Arg Arg Gly Gly Gln Arg Cys Gly Trp lie Pro lie Gln Tyr Pro lie 210 215 220 lie Ser Glu Cys Lys Cys Ser Cys 225 71n <210> 51 <211> 804 <212> ADN <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 51 atgcatctcc tcttatttca gctgctggta ctcctgcctc taggaaagac cacacggcac 60 caggatggcc geeagaatca gagttctctt tcccccgtac tcctgccaag gaatcaaaga 120 gagcttccca caggcaacca tgaggaagct gaggagaagc cagatctgtt tgtcgcagtg 180 ccacaccttg tagccaccag ccctgcaggg gaaggccaga ggeagagaga gaagatgctg 240 tccagat tg gcaggttctg gaagaag ct gagagagaaa tgcatccatc caggga tca 300 gatagtgagc ccttcccacc tgggacccag tccctcatcc ageegataga tggaa gaaa 360 atggagaaat ctcctcttcg ggaagaagcc aagaaattct ggcaccactt catgttcaga 420 aaaactccgg cctctcaggg ggtcatettg cccatcaaaa gccatgaagt acattgggag 480 acctgcagga cagtgccctt cagccagact ataacccacg aaggctgtga aaaagtagtt 540 gttcagaaca acctttgctt tgggaaatgc gggt tgttc attttcctgg agc gcgcag 600 cactcccata cctcctgctc tcactgtttg cctgccaagt tcaccacgat gcacttgcca 660 ctgaactgca ctgaactttc ctccgtgatc aaggtggtga tgctggtgga ggagtgccag 720 tgcaaggtga agacggagca tgaagatgga cacaLcctac atgctggctc ccaggat ec 7T0 t tatcccag gag ttcagc ttga 804 <210> 52 <211> 267 <212> PRT <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 52 Met Hie Leu Leu Leu Phe Gln Leu Leu Val Leu Leu Pro Leu Gly Lys 1 5 10 15 Thr Thr Arg Kis Gln Asp Gly Arg Gln Asn Gln Ser Ser Leu Ser Pro 20 25 30 Val Leu Leu Pro Arg Asn Gln Arg Glu Leu Pro Thr Gly Asn His Glu 35 40 45 Glu Ala Glu Glu Lys Pro ?e? Leu Phe Val Ala Val Pro His Leu Val 50 55 60 Ala Thr Ser Pro Ala Gly Glu Gly Gln Arg Gln Arg Glu Lys Met Leu 65 70 75 B0 Ser Arg Phe Gly Arg Phe Trp Lys Lys Pro Glu Arg Glu Met His Pro 85 90 95 Ser Arg Asp Ser Asp Ser Glu Pro Phe Pro Pro Gly Thr Gln Ser Leu 100 105 110 lie Gln Pro lie Asp Gly Met Lys Met Glu Lys Ser Pro Leu Arg Glu 115 120 125 Glu Ala Lys Lys Phe Trp His Hie Phe Met Phe Arg Lys Thr Pro Ala 130 135 140 Ser Gln Gly Val lie Leu Pro lie Lys Ser His Glu Val His Trp Glu 145 ISO 1S5 160 Thr Cys Arg Thr Val Pro Phe Ser Gln Thr lie Thr His Glu Gly Cys 165 170 175 Glu Lys Val Val Val Gln Asn Asn Leu Cys Phe Gly Lys Cys Gly Ser 180 185 190 Val His Phe Pro Gly Ala Ala Gln His Ser His Thr Ser Cys Ser His 195 200 205 Cys Leu Pro Ala Lys Phe Thr Thr Met His Leu Pro Leu Asn Cys Thr 210 215 220 Glu Leu Ser Ser Val lie Lys al Val Met Leu Val Glu Glu Cys Gln 225 230 235 240 Cys Lys Val Lys Thr Glu Glu Asp Gly His lie Leu His Ala Gly 245 250 255 Ser Gln Asp Ser Phe lie Pro Gly Val Ser Ala 260 265 <210> 53 <211> 1523 <212> ADN <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 53 ctggcgcggg cgggagctgc ggcgga acc cttgcgtgct gtggagaccc tactctcttc 60 gctgagaacg gccgctagcg gggactgaag gccgggagcc cactcccgac ccggggctag 120 cgtgcgtccc tagagtcgag cggggcaagg gagccagtgg ccgccgacgg gggaccggga 180 aac tttctg ggctcctggg cgcgccctgt agccgcgctc catgctccgg cagcggcccg 240 aaacccagcc ccgccgctga cggcgcccgc cgctccgggc agggcccatg ccctgcgcgc 300 tccgggggtc gCaggctgcc gccgagccgg ggctccggaa gccggcgggg gcgccgcggc 360 cgtgcggggc gtcaatggat cgccactcca gctacatctt catctggctg cagctggagc 420 tctgcgccat ggccgtgctg ctcaccaaag gtgaaattcg atgctactgt gatgctgccc 480 actgtgtagc cactggttat atgtgtaaat ctgagctcag cgcctgcttc tctagacttc 540 ttgatcctca gaactcaaat tccccactca cccatggctg cctggactct cttgcaagca 600 cgacagacat ctgccaagcc aaacaggccc gaaaccactc tggcaccacc atacccacat 660 tggaatgctg tcatgaagac atgtgcaatt acagagggct gcacgatgtt ctctctcctc 720 ccaggggtga ggcctcagga caaggaaaca ggtatcagca tgatggtagc agaaacctta 780 tcaccaaggt gcaggagctg acttcttcca aagagttgtg gttccgggca gcggtcattg 840 ccgtgcccat tgctggaggg ctgattttag tgttgcttat tatgttggcc ctgaggatgc 900 ttcgaagtga aaataagagg ctgcaggatc agcggcaaca gatgctctcc cgtttgcact 960 acagct tca cggacaccat tccaaaaagg ggcaggttgc aaagttagac t ggaatgca 1020 tggtgccggt cagtgggcac gagaactgct gtctgacctg tgataaaatg agacaagcag 1080 acctcagcaa cgataagatc ctctcgcttg ttcactgggg catgtacagt gggcacggga 1140 agctggaat cgtatgacgg agtcttatct gaactacact tactgaacag c gaaggcc 1200 ttttgagttc tgctggacag gagcacttta tctgaagaca aactcattta accacctttg 1260 agagacaaaa tgacctctgc aaacagaatc ttggatattt cttctgaagg attatttgca 1320 cagacttaaa tacagttaaa tgtgttattt gcttttaaaa t aaaaag caaagagaag 1380 actttgtaca cactgtcacc agggttattt gcatccaagg gagctggaat tgagtaccta 1440 aataaacaaa aatgtgccct atgtaagct ctacatcttg atttattgta aagatttaaa 1S00 agaaatatat atattttgtc tga 1523 <210> 54 <211> 260 <212> PRT <213> homo sapiens <400> SEQ ID NO: 54 Met Asp Arg His Ser Ser Tyr lie Phe lie Trp Leu Gln Leu Glu Leu 1 5 10 1S Cys Ala Met Ala Val Leu Leu Thr Lys Gly Glu lie Arg Cys Tyr Cys 20 25 30 Asp Ala Ala His Cys Val Ala Thr Gly Tyr Met Cys Lys Ser Glu Leu 35 40 45 Ser Ala Cys Phe Ser Arg Leu Leu Asp Pro Gln Asn Ser Asn Ser Pro 50 55 60 Leu Thr His Gly Cys Leu Asp Ser Leu Ala Ser Thr Thr Asp lie Cys 65 70 75 80 Gln Ala Lys Gln Ala Arg Asn His Ser Gly Thr Thr lie Pro Thr Leu 85 90 9S Glu Cys Cys His Glu Asp Met Cys Asn Tyr Arg Gly Leu His Asp Val 100 IOS 110 Leu Ser Pro Pro Arg Gly Glu Ala Ser Gly Gln Gly Asn Arg Tyr Gln 115 120 125 Hia Asp Gly Ser Arg Asn Leu lie Thr Lye Val Gln Glu Leu Thr Ser 130 135 140 Ser Lys Glu Leu Trp Phe Arg Ala Ala Val lie Ala Val Pro lie Ala 145 150 155 160 Gly Gly Leu lie Leu Val Leu Leu lie Met Leu Ala Leu Arg Met Leu 165 170 175 Arg Ser Glu Asn Lys Arg Leu Gln Asp Gln Arg Gln Gln Met Leu Ser 180 185 190 Arg Leu His Tyr Ser Phe His Gly His His Ser Lys Lys Gly Gln Val 195 200 205 Ala Lys Leu Asp Leu Glu Cys Met Val pro Val ser Gly His Glu Asn 210 215 220 Cys Cys Leu Thr Cys Asp Lys Met Arg Gln Ala Asp Leu Ser Asn Asp 225 230 235 240 Lys lie Leu Ser Leu al His Trp Gly Met Tyr Ser Gly His Gly Lys 245 250 255 Leu Glu Phe Val 260

Claims (7)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. - Un método para diagnosticar glaucoma en una muestra obtenida de una célula o fluido corporal detectando la expresión alterada de un gene de miembro de familia formogénica de hueso, el método comprendiendo los pasos de: g) obtener un tejido o muestra de fluido de un paciente que se sospecha que tiene glaucoma; h) extraer ADN de la muestra; i) obtener una pluralidad de imprimadores de PCR, en donde los imprimadores comprenden cada uno una secuencia que consiste de 18 a 1547 nucleótidos contiguos de SEQ ID N0:1, SEQ ID NO:3 SEQ ID N0:5, SEQ ID NO:7r SEQ ID NO:37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO:45 SEQ ID NO:47 o SEQ ID NO:53, j ) amplificar regiones del ADN extraído utilizando los imprimadores para obtener un producto PCR; k) resolver el producto PCR; y 1) identificar diferencias entre la secuencia del ADN extraído amplificado y la secuencia del imprimador; en donde una diferencia entre la secuencia amplificada y el imprimador es diagnóstico de glaucoma.
  2. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la muestra de tejido o fluido es sangre o células bucales .
  3. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde los imprimadores comprenden secuencias que consisten de 20 a 100 nucleótidos contiguos de SEQ ID NO:l, SEQ IDN0:3, SEQ ID N0:5, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:47, o SEQ ID NO:53.
  4. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde los imprimadores comprenden secuencias que consisten en de 20 a 50 nucleótidos contiguos de SEQ ID NO:3.
  5. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el producto PCR se resuelve mediante SSCP, DGGE, ASO o RFLP.
  6. 6.- Un método para tratar glaucoma que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, una composición que comprende una secuencia que consiste de cuando menos un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en un agonista de BMP2, un agonista de BMP4, un agonista de BMP5, un agonista de BMP7, un agonista de Smad 5/5, un antagonista de cordina, un antagonista de gremlina y un antagonista de folistatina.
  7. 7.- Un método para identificar un agente terapéutico para el tratamiento de glaucoma, el método comprendiendo: obtener una primera composición que comprende una población de células recombinantes que expresan BMP-2A, BMP4 , BMP-5, o BMP7; obtener un substancia candidato; incubar la composición y la substancia candidato; probar la composición para su capacidad en cambiar en trayectorias de señalización de Smad inducido por BMP, o expresión de gene regulado por BMP; y identificar una substancia candidato que inhibe, o estimula, trayectorias de Smad inducidas por BMP o expresión de gene regulada por BMP.
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